CH626366A5 - Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines - Google Patents

Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines Download PDF

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CH626366A5
CH626366A5 CH844376A CH844376A CH626366A5 CH 626366 A5 CH626366 A5 CH 626366A5 CH 844376 A CH844376 A CH 844376A CH 844376 A CH844376 A CH 844376A CH 626366 A5 CH626366 A5 CH 626366A5
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pyrrolo
preparation
lower alkyl
dihydro
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CH844376A
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Joshua Rokach
Joseph George Atkinson
Clarence Stanley Rooney
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Merck & Co Inc
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepinen. Diese Verbindungen 25 können als pharmazeutische Mittel zur Skelettmuskelentspannung und als Beruhigungsmittel verwendet werden.
Während der letzten Jahre erhielten sogenannte tricycli-sche Verbindungen, wie z. B. Amitriptylin, Cyclobenzaprin, Nortriptylin und Protriptylin Bedeutung als zentralwirksame 30 pharmakologische Mittel. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen zur Verfügung, welche eine Aktivität zur Entspannung von Skelettmuskeln und als Beruhigungsmittel zeigen.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfin- 35 dung, Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
chch7ch9n^
^ R
45
bzw. von Salzen dieser Verbindungen sowie von cis-transgeo-metrischen Isomeren in reiner Form oder in Mischung bereitzustellen, wobei in dieser Formel die punktierte Linie zwischen 50 den Stellungen 5 und 6 eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet, n 3,2 oder 1 ist, m 4, 3,2 oder 1 bedeutet, und wobei X und Y unabhängig voneinander die folgende Bedeutung haben:
(1) Wasserstoff, 55
(2) ein Halogenatom, nämlich Chlor, Brom, Fluor oder Jod,
(3) eine Niederalkanoylgruppe und insbesondere eine Alka-noylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Acetyl-gruppe, eine Pentanoylgruppe oder eine 2-Methylpropanoyl-gruppe, 60
(4) eine Niederalkylgruppe und besonders eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die entweder gerad oder verzweigt ist, wie z. B. eine Methylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Pentylgruppe,
(5) eine Alkoxycarbonylgruppe und insbesondere C1-C5- 65 Alkoxycarbonyl,
(6) eine Hydroxyniederalkylgruppe und insbesondere Hydroxy-Ci -C3-alkyl,
(7) eine perhalogenierte Niederalkylgruppe und insbesondere eine perhalogenierte Niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Koh-lenstoffatome aufweist, wie z. B. die Trifluormethylgruppe,
(8) eine Niederalkoxygruppe und insbesondere eine Niederalkoxygruppe, die 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z. B. die Methoxygruppe oder die Propoxygruppe,
(9) eine Cyanogruppe,
(10) eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe und insbesondere eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Trifluormethylthiogruppe,
(11) eine Niederalkylthiogruppe und insbesondere eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methylthiogruppe oder die Propylthiogruppe,
(12) eine Niederalkylsulfonylgruppe und insbesondere eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methylsulfonylgruppe oder die Isopropylsulfonylgruppe,
(13) eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe und insbesondere eine perhalogenierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Trifluormethylsulfonyl-gruppe,
(14) eine Niederalkylsulfinylgruppe und insbesondere eine Alkinylsulfinyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methylsulfinylgruppe,
(15) eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe und insbesondere eine perhalogenierte Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Trifluormethylsulfinyl-gruppe,
(16) eine Aminogruppe,
(17) eine Niederalkanoylaminogruppe und insbesondere eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Acetylamino- oder Pentanoylaminogruppe,
(18) eine Niederalkylaminogruppe und insbesonders eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(19) eine Di-(niederalkyl)-aminogruppe und insbesonders eine Di-(alkyl)-aminogruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
(20) eine Hydroxygruppe,
(21) eine N-Niederalkylcarbamoylgruppe und insbesondere eine N-Alkylcarbamoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(22) eine N,N-Di-(niederalkyi)-carbamoylgruppe und insbesondere eine N,N-Di-(alkyl)-carbamoylgruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
(23) eine Nitrogruppe,
(24) eine Di-(niederalkyl>sulfamoylgruppe, und insbesondere eine Di-(alkyl)-sulfamoylgruppe, die in beiden Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
(25) eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe und insbesonders eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sowie
(26) eine N-Niederalkylcarbamoyloxygruppe und insbesondere eine Alkylcarbamoyloxygruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und R1 und R2 unabhängig voneinander eine Niederalkylgruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe und insbesondere eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Niedercycloalkylgruppe und insbesonders eine Cycloal-kylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R1 und R2 bilden miteinander zusammen mit dem Stickstoff, an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe, eine 1-Pyrroli-dylgruppe oder eine 4-Morpholinylgruppe.
In bevorzugten Verbindungen ist n 1 oder 2 und X befindet sich in 2- und/oder 3-Stellung, oder X bedeutet Wasserstoff.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel
626366
(x')
i bzw. deren Salze und cis-trans-geometrische Isomere in reiner Form oder-als Mischung, worin R1, R2, m und n sowie die punktierte Linie weiter oben definiert sind und X' und Y' die gleiche Bedeutung wie X und Y haben, aber an Stelle der Cyanogruppe eine Formylgruppe steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen weisen die folgende
Formel auf y
worin X und Y wie oben definiert sind und R1 und R2 eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in welchen einer der beiden Substituenten X und Y Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff, eine Cyanogruppe bzw. eine Formylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hergestellt werden. Derartige pharmazeutisch annehmbare Salze werden gewöhnlich nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt und sind beispielsweise folgende Säureadditionssalze: Hydrochlorid, Maleat, Sulfat, Phosphat, Zitrat, Tartrat, Succi-nat und ähnliche. Diese pharmazeutisch annehmbaren Salze sind im allgemeinen in ihrer Wirksamkeit der freien Amino-form äquivalent, wenn man berücksichtigt, dass gleiche stö-chiometrische Mengen angewandt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen existieren als cis-trans-geometrische Isomere und sie sind nach üblichen Trenntechniken auf trennbar. Derartige Isomere, und zwar in reiner Form oder als Mischung können nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die oben beschriebenen neuen Pyrrolobenzaz'epine, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, als Mittel zur Entspannung der Skelettmuskeln angewandt werden können, um Muskelspasmen oder ähnliche Muskelanomalien, die aufgrund von Verletzungen entstehen oder mit diesen zusammenhängen sowie aufgrund von Krankheiten oder welche spontan, ohne bekannten Grund auftreten, angewandt werden können. Muskelspasmen, Spastizität und verwandte klinische Unregelmässigkeiten, welche eine Muskelhyperaktivität oder einen gesteigerten Muskeltonus mit sich bringen, betreffen einen grossen Bevölkerungsanteil. Derartige klinische Unregelmässigkeiten, welche zur Muskelhyperaktivität führen, schliessen auch die cerebral bedingte Spastizität ein, welche aufgrund von Hirnverletzungen oder Tumoren auftreten können. Eine andere verwandte Störung ist die cerebrale Lähmung. Andere klinische Störungen, welche eine tonische Skelettmuskelhyper-aktivität mit sich bringen, sind die Parkinsonsche Krankheit, Muskelstarre, Muskelspasmen mit traumatischem Ursprung einschliesslich Kreuzbein- und Lendenwirbel (Iow-back) und Halswirbeldorn-Syndrome, viele orthopädische Deformierun-gen, arthritische Zustände, Muskelentzündung (Myositis), Verletzungen aufgrund des Peitschenschlag-Phänomens, Frakturen, Verrenkungen, Krämpfe, Ischias und Bandscheibenverletzungen. Gegenwärtig werden eine Vielzahl von Medikamenten verwendet, um klinische Störungen zu lindern oder zu korrigieren, die zu Muskelhyperaktivität einschliesslich Muskelspasmen, Spastizität und Muskelstarre sowie den damit verbundenen Schmerzen führen. Aber die Verabreichung dieser verschiedenen Materialien wird unglücklicherweise von Nebenwirkungen begleitet sowie von Toxizität und/oder dem Fehlen einer Spezifität, welche deren Anwendbarkeit einschränken. Gegenwärtig besteht ein unbefriedigtes Bedürfnis nach einer Medikation, welche hoch spezifische auf Muskelhyperaktivität wirksam ist, welche mit verschiedenen klinischen Störungen zusammenhängt, die oral oder parenteral verabreicht werden kann und wobei diese Medikamente minimale Nebenwirkungen oder Kontraindikationen aufweisen.
Bei der Behandlungsweise und bei der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten, sei festgestellt, dass die genaue Ein-heitsdosierungsform und der Dosierungsspiegel von der Krankheitsgeschichte des Individuums, welches behandelt werden muss, abhängen und dementsprechend bleibt dies dem behandelnden Therapeuten überlassen. Im allgemeinen stellen die genannten Verbindungen den gewünschten Effekt der Skelettmuskelentspannung (Relaxation) her, wenn sie in einer Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Jede übliche pharmazeutische Form kann angewandt werden, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Elixiere und wässrige Suspensionen, die etwa 0,1 bis etwa 30,0 mg dieser Verbindungen pro kg Körpergewicht täglich zur Verfügung stellen. Dementsprechend enthalten Tabletten, die zwei- bis viermal pro Tag verabreicht werden, geeigneterweise etwa 0,5 bis etwa 75,0 mg der neuen Verbindungen; jedoch besteht ein bevorzugter Bereich der Einheitsdosierung in Form von Tabletten, der von etwa 2,0 bis etwa 40,0 mg der beschriebenen Verbindungen pro Tablette reicht. Sterile Lösungen für die Injektion, die etwa 1 bis etwa 30,0 mg der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen pro Dosis enthalten und welche 2 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden, stellen geeignete Verabreichungsformen dar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind auch Beruhigungsmittel. Für diese Anwendungsform können die Verbindungen in der gleichen Weise und in der gleichen Dosierung angewandt werden, wie dies oben für die Anwendung als Muskelrelaxans angegeben ist.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Pyrro-lobenzazepine zur Verfügung zu stellen, die als skelettmuskel-entspannende Mittel und als Beruhigungsmittel nützlich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
(x)
(y)
m
/
ho ch0ck-ch0n
4
5
10
5
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5 626366
einer Dehydratisierung unterwirft und erhaltene Verbindungen Nickelaluminium-Legierung in Ameisensäure behandelt und gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden
Die neuen Verbindungen der Formel IA werden erfin- Salze überführt.
dungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben Das erfindungsgemässe Verfahren ist nachfolgend schemabeschrieben, Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen 5 tisch dargestellt. In diesem Reaktionsschema ist auch die Hermindestens einer der Reste X oder Y die Cyanogruppe ist und Stellung der im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten anschliessend die genannte Verbindung der Formel I mit einer Ausgangsverbindungen der Formel II enthalten.
wobei in diesem Reaktionsschema Xa und Ya gleich definiert 35 kylorthoameisensäureester bis zur Rückflusstemperatur wäh-sind wie X und Y aber unter Ausschluss der Bedeutung der For- rend 2 bis 8 Stunden erhitzt und anschliessend das so erhaltene mylgruppe. Das Keton-Ausgangsmaterial kann mit einem Grig- Produkt mit einem Alkalimetallborhydrid-Reagenz reduziert. nard-Reagenz der Formel R1R2N(CH2)îMg(Halo) in einem Die Dialkylaminoverbindungen werden vorzugsweise her-
Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Äther oder ähnlichen, bei gestellt, indem man reduktive Alkylierung der entsprechenden einer Temperatur von etwa -10 °C bis zur Temperatur des Sie- 40 Amine mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmitdens unter Rückfluss während von etwa 10 Minuten bis etwa 10 tels, wie z. B. Natriumcyanoborhydrid, Wasserstoff in Gegen-Stunden behandelt werden, wodurch man das 11-Hydroxy-l 1- wart eines Edelmetallkatalysators oder Erhitzen auf Rückfluss alkylierte Zwischenprodukt erhält, welches anschliessend erfin- mit Ameisensäure wie bei der Eschweiler-Clarke-Reaktion, dungsgemäss dehydratisiert wird. Für die Dehydratisierung anwendet.
verwendet man vorzugsweise Säuren oder Säurederivate, wie 45 Die Alkanoylamino-Verbindungen können hergestellt wer-z. B. Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure, den, indem man das entsprechende Amin mit einem Alkanoyl-
Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Trichlor- anhydrid bei 20 bis 50 °C, vorzugsweise in der Gegenwart einer essigsäure, Phosphoroxychlorid mit einem tertiären Amin und organischen Base wie z. B. Pyridin behandelt.
ähnliche. Die bevorzugten Temperaturen liegen im Bereich Formylpyrrolobenzazepine werden erfindungsgemäss her-
von etwa 0 bis etwa 100 °C, und man arbeitet gewöhnlich wäh- 50 gestellt, indem man eine entsprechende erhaltene Cyanover-rend etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, um das Endprodukt, bindung mit einer Nickel-Aluminiumlegierung in Ameisennämlich die Pyrrolobenzazepine zu erhalten. Die Grignard- säure, vorzugsweise wässrige Ameisensäure in einem Tempera-Reaktion und die anschliessende Dehydratisierung, die oben turbereich von 50 °C bis zur Temperatur des Rückflusses wäh-beschrieben wurden, sind im wesentlichen identisch mit denje- rend 30 Minuten bis 5 Stunden, reduziert.
nigen Reaktionsschritten, die in den US-Patentschriften Nrn. 55 Alkyl- und Di(alkyl)carbamoyl-Verbindungen können aus 3 014 911,2 951 082,3 428 677,3 428 735,3 454 643 und 3 499 037 den entsprechenden Carboxylverbindungen hergestellt wer-offenbart sind. den, indem man das Säurechlorid herstellt und sodann mit
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten einem Alkylamin oder einem Dialkylamin in einem inerten ' Nitro-pyrrolobenzazepine können als Zwischenprodukte zur organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid oder ähn-Herstellung der entsprechenden Amino-, Alkylamino-, Dialkyl- 60 lichem bei —20 °C bis Rückflusstemperatur behandelt bis die amino- und Alkanoylamino-pyrrolobenzazepine verwendet Reaktion vollständig ist.
werden. Alkoxycarbonylverbindungen können hergestellt werden,
Diese Amino-Verbindungen werden z. B. hergestellt, indem indem man entsprechende Carboxyverbindungen in einem nie-man die Nitroverbindungen über einem Edelmetallkatalysator, deren Alkohol in Gegenwart einer starken Mineralsäure wie vorzugsweise Palladium auf Kohle, in einem niederen Alkohol 65 z. B. Chlorwasserstoffsäure auf 50 °C bis zur Temperatur des reduziert. Rückflusses während 1 bis 8 Stunden erhitzt.
Die Alkylamino-Verbindungen können hergestellt werden, Neue Verbindungen, welche einen Trifluormethylthio- oder indem man die entsprechende Aminoverbindung in einen Trial- einen Alkylthiosubstituenten im Benzolring aufweisen, können
626366
6
auch hergestellt werden, indem man die entsprechenden Jododer Brom Verbindungen mit Trifluormethylthiokupfer (hergestellt durch Reaktion von Kupferpulver mit Bis(trifluormethyl-thio)-Quecksilber) oder einem Kupfer (I)-Alkylsulfid in einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylform-amid, Chinolin oder Hexamethylphosphoramid, bei 50 °C bis 200 °C während 0,5 bis 24 Stunden umsetzt.
Bevorzugte Ausgangsverbindungen weisen die folgende Formel auf:
30
(Ce^3»V
In bevorzugten neuen, erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen ist einer der beiden Substituenten X und Y Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Cyano oder eine Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die weiter oben beschriebenen Ketone, welche als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II verwendet werden können, werden nach folgenden detailliertbeschriebenen Präparaten hergestellt:
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Gruppe A
6,11 -Dihydro-5H-pyrrolo[2,1 -b][3]benzazepine
Präparat 1: 35
Herstellung 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-l 1-on
Schritt A : Herstellung von l-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbo-xylsäure und l-(2-Phenäthyl)-4-cyanopyrrol-2-carboxylsäure.
Methode A: Herstellung von l-(2-Phenäthyl)pyrrol-2-carbo-xylsäure.
10,0 g MethylpyrroI-2-carboxylat in 100 ml Dimethylform-amid (DMF) wurden portionenweise mit Natriumhydrid (2,21 g) bei 25 °C behandelt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurden 11,52 g Styroloxyd zugesetzt und die Mischung wurde auf 115 °C während einer Stunde erhitzt. Die so erhaltene Mischung wurde in 600 ml Eiswasser eingegossen und mit zweimal je 100 ml Äther extrahiert. Die wäss-rige Phase wurde auf pH 1 mit 6-normaler Salzsäure angesäuert, um das Produkt auszufällen, welches durch Filtration gesammelt wurde, anschliessend wurde das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es zeigte einen Schmelzpunkt von 183 bis 185 °C.
Ungesättigte Säure, nämlich trans-l-Styrylpyrrol-2-carbo-xyl-säure, 24,4 g, wurde in 200 ml Äthanol suspendiert bei 1 g 10% Palladium auf Kohle anwesend war und man hydrierte unter 3 Atmosphären Wasserstoffdruck bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet war. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Produkt, nämlich l-(2-PhenäthyI)-pyrrol-2-carboxylsäure durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten und es zeigte einen Schmelzpunkt von 124 bis 125 °C.
Methode B:
Herstellung von l-(2-Phenäthyl)4-cyanopyrrol-2-carboxylsäure
Zu 75 g Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid wurden schrittweise 84 g 2-Phenäthylbromid und 63,5 g 2-Carbo-methoxy-4-cyanopyrroI zugefügt. Die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 85 °C während 4 Stunden erwärmt und anschliessend wurde in 1000 ml Wasser eingegossen und extrahierte mit 3 mal je 1000 ml Äther. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, ûbèr Magnesiumsulfat getrocknet, anschliessend filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml frisch destilliertem 5 Äther behandelt und der zurückbleibende Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man 82,8 g (77%) l-(2-Phenäthyl)-2-carbo-methoxy-4-cyanopyrrol erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 109-110 °C zeigte.
Eine Mischung aus 80,3 g l-(2-Phenäthyl)-2-carbomethoxy-io 4-cyanopyrrol, 23,3 g Kaliumhydroxyd und 900 ml Äthanol wurde auf 75 °C während 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde sodann zur Trocknen eingedampft und der Rückstand wurde in 1000 mi Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 6-normaler HCl auf pH 1 angesäuert, wodurch l-(2-Phenäthyl)4-cyanopyr-15 rol-2-carboxylsäure ausfiel. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 72 g (95%) erhielt, die einen Schmelzpunkt von 195 bis 195,5 °C zeigte.
Unter Anwendung der in Präparat 1, Schritt A beschriebe-20 nen Verfahrensweise, können die am Kern substituierten l-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carboxylsäuren der Tabelle I erhalten werden, wenn die angegebenen molaren Äquivalente anstelle von Styroloxid (B) oder 2-Phenäthylhalogenid (D) oder Methylpyr-rol-2-carboxylat (C) aus Präparat 1 angewandt werden:
50
55
b ch2ch2-
wobei Z Jodid, Bromid,
Tosylat oder Mesylat bedeutet
/ 626366
Tabelle I
Verbin- Phenyl-Reagenz Pyrrol-Reagenz, C Produkt, A Schmelzpunkt dung (Y)m BoderD (X)n (Y)m(X)n in°C
1.
H
(B)
4-S02N(CH3)2
4-S02N(CH3)2
2.
H
(B)
4-S02CH3
4-SO2CH3
3.
H
(B)
4-S02CH(CH3)2
4-S02CH(CH3)2
4.
H
(B)
4-SO2CF3
4-S02CF3
5.
H
(D)
4-CN
4-CN
195-195,i
6.
H
(B)
4-COOC2H5
4-COOC2H5
7.
H
(D)
4-NO2
4-NO2
8.
H
(B)
4-COCH3
4-COCH3
9.
H
(B)
4-CF3
4-CFs
10.
O
n
(B)
H
4'-OCONHCH3
II
4'-0-C-NHCH3
11.
4' -NH-COOCH3
(B)
H
4'-NHCOOCH3
12.
4'-CH3
(B)
H
4'-CTh
13.
H
(D)
4,5-Bn
4,5-Br2
178-179
14.
H
(D)
4-Br
4-Br
15.
H
(D)
4-C1
4-Ci
117-120
16.
H
(D)
5-CN
5-CN
17.
H
(D)
3,4,5-Bn
3,4,5-Bn
182-184
18.
H
(B)
4-SCF3
4-SCF3
123-125
19.
H
(B)
4-CON(CH3)2
4-CON(CH3)2
20.
H
(D)
4-CH3-3,5-Br2
4-CH3-3,5-Br2
21.
4' -NH-COCH3
(D)
3,4,5-Bn
4'-NHCOCH3-3,4,5-Bn
22.
H
(D)
4-CHO
4-CHO
23.
4'-CH(CH3)2
(D)
H
4'-CH(CH>)2
24.
4'-SCH>
(D)
H
4'-SCH3
25.
3\4'-(CH3)2
(D)
4-CN
3',4'-(CH3)2-4-CN
26.
4'-OH
(D)
4-CN
4'-OH-4-CN
27.
4'-OCH3
(D)
4-CN
4'-OCH3-4-CN
Schritt B:
Herstellung von l-(2-Phenäthyl-2,3-dibrompyrrol-5-carboxyl-säurechlorid
Zu einer Lösung von l-(2-Phenäthyl)pyrrol-2-carboxylsäure (105 g, 0,49 Mol) in Essigsäure 750 ml) wurden 156 g Brom während 30 Minuten bei 25 °C zugefügt. Sodann wurde 100 ml Ameisensäure zugefügt und die Reaktionsmischung wurde in Eis gekühlt, wodurch man eine Ausbeute von 66 g (0,18 Mol) l-(2-Phenäthyl>2,3-dibrom-pyrrol-5-carboxylsäure erhielt, nachdem man das Lösungsmittel entfernt hatte. Erhitzen der so erhaltenen Säure in einem Überschuss an Thionylchlorid während einer Stunde ergab das Säurechlorid in nahezu quantitativer Ausbeute, nachdem man das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt hatte, und mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet hatte.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1, 40 Schritt B, aber unter Anwendung von Chlor anstelle von Brom, wurde l-(2-Phenäthyl)-2,3-dichlor-5-pyrrol-carboxylsäure erhalten.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1 Schritt B wurden die mono- und dibromierten Säurechloride, 45 die in der Tabelle II angegeben sind, erhalten, wenn eine äquivalente Menge der geeigneten freien Säure aus Tabelle I die in Präparat 1 Schritt B angewandte 1 -(2-Phenäthyl)-py rrol-2-car-boxylsäure ersetzt und wenn entweder 1 oder 2 Äquivalente Brom mit dieser Verbindung umgesetzt werden.
(Br)
1) Br2
> (Y)
COOH
2) SOCI2
Tabelle!!
Ausgangsmaterial
(Y)m
Äquivalente (Br)n aus:
Brom
Präparat 1A
H
1
4-Br
Tabelle 1(12)
4'-CH3
2
4,5-Br2
Tabelle 1(10)
4'-OCONHCH3
2
4,5-Br2
Tabelle 1(11)
4'-NHCOOCH3
2
4,5-Bn
Tabelle 1(23)
4'-CH(CHS)2
2
4,5-Br2
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1, 60 Schritt B, aber unter Auslassung des Halogenierungsschrittes, werden die entsprechenden Säurechloride erhalten, wenn die l-(2-Phenäthyl)-pyrroI-2-carboxylsäure in Präparat 1 Schritt B durch eine äquivalente Menge der freien Säuren ersetzt wird, die in Tabelle I aufgeführt sind.
65
Schritt C:
Herstellung von 2,3-Dibrom-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ3]benzazepin-l 1-on
626366
8
Zu einer Lösung von H2-Phenäthyl)-4,5-dibrompyrrol-2-carboxylsäurechlorid (40 g, 0,102 Mol) in 800 ml sym-Tetrachlor-äthan mit einer Temperatur von 140 °C wurden 40 g (0,30 Mol) Aluminiumchlorid zugefügt. Nach 3 Minuten wurde die Reaktionslösung in Eis gekühlt, über 2000 g Eis gegossen und während 10 Minuten gerührt, anschliessend filtriert und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert und die organischen Phasen vereinigt. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet n und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein dunkles Öl (29 g) erhielt, welches auf Silicagel chromatographiert wurde,
indem man mit Benzol eluierte und in 50-ml-Fraktionen aufteilte. Die Fraktionen 5 bis 13 wurden vereinigt, man dampfte ein und erhielt 20,3 g (0,057 Mol) 2,3-Dibrom-6,l l-dihydro-5H-pyrroIo-[2,l-bI3]benzazepin-l l-on mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132 °C.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1, Schritt C, aber unter Ersatz von l-(2-Phenäthyl)4,5-dibrompyr-rol-2-carboxylsäurechlorid durch eine äquimolare Menge der Säurechloride, die gemäss Präparat 1, Schritt B, hergestellt worden waren, wurden die 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b][3]benzazepin-l 1-one, die in der Tabelle III aufgeführt sind, nach folgendem Verfahren hergestellt:
coc1
Tabelle III
Verbindung
(Y)m
(X)„
Schmelzpunkt in °C
1
H
2-S02N(CH3)2
2
H
2-SO2CH3
3
H
2-S02CH(CH3)2
4
H
2-SO2CF3
5
H
2-CN
146-147
6
H
2-CO2C2H5
7
H
2-no2
8
H
2-COCH3
9
H
2-CF3
10(113)
9-OCONHCH3
2,3-Br2
11(114)
9-NHCOOCH3
2,3-Br2
12(112)
9-CH3
2,3-Br2
13
H
2,3-Br2
130-132
14(111)
H
2-Br
101-103
15
H
2-C1
100-105-
16
H
3-CN
130-131
17
H
1,2,3-Bn
150-155
18
H
2-SCF3
19
H
2-CON(CH3)2
20
H
l,3-Br2-2-CH3
21
9-NHCOCH3
1,2,3-Bn
22
H
2-CHO
23(116)
9-CH(CH3)2
2,3-Br2
24(115)
9-SCH3
2,3-Bn
25
8,9-(CH3)2
2-CN
26
9-OH
2-CN
27
9-OCH3
2-CN
28
H
2,3-Ch
25
30
35
Fussnote: Die Nummern der Verbindungen, die in Tabelle III beschrieben sind, entsprechen den Nummern der Ausgangsmaterialien, die in Tabelle I beschrieben sind, aus welchen sie hergestellt wurden, wenn dies nicht anders angegeben ist. Beispielsweise wurde die Verbindung Nr. 5 der Tabelle III aus der Verbindung Nr. 5 der Tabelle I hergestellt. Die Verbindung 12 wurde aus der Verbindung 2 der Tabelle II hergestellt.
Schritt D:
Herstellung von 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]-benzazepin-11-on
Eine Suspension aus 25 g (0,070 Mol) 2,3-Dibrom-6,l 1-dihy-dro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on in 200 ml Äthanol, die 25 ml Triäthylamin und 1 g 10% Palladium auf Aktivkohle enthielt, wurde unter einem Druck von drei Atmosphären Wasserstoff hydriert, wodurch man 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 54 bis 55 °C nach Entfernung des Katalysators, Umkristallisieren aus Petroläther und Trocknen im Vakuum zeigte. Die gleiche Verbindung wird ebenfalls erhalten, indem man das 2,3-Dichlor-keton und das 1,2,3-Tribromketon der Hydrogenolyse unterwirft.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1 Schritt D, aber unter Ersatz der 2,3-Dibrom-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l 1-one, die dort angewandt wurden, durch eine äquimolare Menge der halogenierten Ketone, die in Tabelle III aufgeführt sind, wurden Ketone erhalten, die in der Tabelle IV aufgeführt sind.
Tabelle IV
50
Ausgangsmaterial
60
Tabelle
Verbindung-Nr.
(Y)m
(X)n
III
10
9-OCONHCH3
H
III
11
9-NH-COOCH3
H
III
12
9-CH3
H
III
14
H
H
III
23
9-CH(CH3)2
H
III
20
H
2-CH3
III
21
9-NH-COCHj
H
III
24
9-SCH3
H
65
Präparat 2:
Herstellung von 2-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,lbI33-ben-zazepin-ll-on
9
626366
Zu einer Lösung von 73,6 g l-(2-Phenäthyl)4-cyanopyrrol-2-carboxylsäurechlorid in 850 ml Tetrachloräthan, die bei 140 °C gehalten wurde, wurden während einer Zeitspanne von 2 Minuten 114 g Aluminiumchlorid zugefügt Die so erhaltene Lösung wurde bei 140 °C während 4 Minuten gerührt und sodann über 2000 g Eis gegossen und die Mischung wurde während 10 Minuten weiter gerührt. Sodann wird abfiltriert, um unlösliches teerartiges Material zu entfernen, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, welches mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt wird und schliesslich wäscht man mit 500 ml Wasser und mit Portionen zu 200 ml l-normaler Natri-umbicarbonatlösung, bis die wässrigen Waschphasen basisch bleiben. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhält. Dieser Rückstand kristallisiert nach Behandlung mit 300 ml Äther leicht. Die Kristalle werden abfiltriert und an Luft getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 57,2 g (90%) an 2-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benza-zepin-1 l-on erhält, das einen Schmelzpunkt von 146 bis 147 °C aufweist.
Präparat 3:
Herstellung von 2-Formyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,lb][3]-benzazepin-ll-on
222 mg 2-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzaze-pin-1 l-on und 222 mg Nickel-Aluminiumlegierung in 2 ml 75%iger Ameisensäure werden während 1 Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbo-natlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockenen eingedampft. Zugabe von Äther führt zur Kristallisation und die Kristalle werden abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 125 mg (56%) 2-Formyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on erhält, welches einen Schmelzpunkt von 135 bis 136 °C zeigt.
Präparat 4:
Herstellung von 2-Carbamoyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on
30 g (0,135 Mol) 2-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on in 100 ml konzentrierter Chlorwasser-stoffsäure und 100 ml Essigsäure wurden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wurde 500 ml Wasser aufgegossen und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung aus welcher während der Extraktion sich Kristalle abschieden, wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und durch Filtrieren erhielt man 2-Carbamoyl-6,l 1-dihydro-l 1-oxo-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin in einer Ausbeute von 27 g (83%) mit einem Schmelzpunkt von 228 °C.
Präparat 5:
Herstellung von 6,11-Dihydro-l l-oxo-5H-pyrrolo[2,l-b][3]ben-zazepin-2-carboxylsäure
Zu 27 g (0,112 Mol) 2-Carbamoyl-6,l l-dihydro-pyrrolo[2,l- • b][3]-benzazepin-l l-on in 300 ml 50%iger Schwefelsäure, die bei 50 °C gehalten wurde, wurden langsam 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser zugefügt. Am Ende der Zugabe wurde der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wçdurch man eine Ausbeute von 24 g (89%) an 6,11-Dihydro-ll-oxopyrrolo[2,l-b][3]-benzazepin-2-carboxylsäure erhielt, die einen Schmelzpunkt von 187 bis 290 °C zeigte.
Präparat 6:
Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-6,l l-dihydro-5H-pyr-
rolo[2,l-bX3]-benzazepin-l l-on Schritt A:
Herstellung von 2-Chlorcarbonyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on
24 g (99 mMole) 6,11-Dihydro-l l-oxo-pyrroIo[2,l-b][3]ben-zazepin-2-carboxylsäure in 100 ml Thionylchlorid wurden während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äther behandelt. Filtration und Lufttrocknung ergab 23 g (89%) 2-Chlorcarbonyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-1 l-on mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148,5 °C.
Schritt B:
Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-6,l l-dihydro-5H-pyr-rolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on
Es wurde wasserfreies Dimethylamin durch eine Suspension von 2-Chlorcarbonyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b][3]benzazepin-l l-on (23 g), 88,5 mMol in 100 ml Methylenchlorid durchperlen gelassen. (Bemerkung: Die Einführung von Dimethylamin bewirkte, dass die Mischung unter Rückfluss kochte und dieses Kochen unter Rückfluss war beendigt,
sobald alles Säurechlorid umgesetzt war. Dies dauerte etwa eine Stunde und anschliessend wurde eine vollständige Lösung erhalten.)
Die Reaktionsmischung wurde sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Man dampfte zur Trockne ein und behandelte mit Äther und nach Filtrieren und Luftrocknen erhielt man eine Ausbeute von 20 g (84%) an 2-Dimethy lcarbamoyl-6,11 -dihydro-5 H-pyrrolo[2,1 ][3]benzaze-pin-1 l-on, das einen Schmelzpunkt von 148 bis 149,5 °C zeigte.
Präparat 7 :
Herstellung von 6,1 l-Dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyr-rolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on
25,5 g (0,11 Mol) 6,11-Dihydro-l l-oxo-5H-pyrrolo-[2,l-b][3]benzazepin-2-carboxy!säure in 300 ml Methanol, das mit Chlorwassergas gesättigt war, wurden unter Rückfluss erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde (dies benötigte etwa 4 Stunden).
Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst und sodann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, filtriert und luftgetrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 23,5 g (85%) 6,11-Dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyrrolo[2,1 -b][3]benzazepin-1 l-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 125 bis 127 °C zeigte.
Präparat 8:
Herstellung von 2-Triflormethylthio- und 3-Trifluormethylthio-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on
9,6 g (48,7 mMol) 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bX3]benzaze-pin-1 l-on wurden in Pyridin (20 ml) und Chloroform (50 ml) gelöst und mit Trifluormethylsulfenylchlorid (12 g, 86,6 mMol) in Chloroform (50 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 3 Stunden belassen. Die Mischung wurde sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 16,2 g eines schwarzen Öles enthielt.
Das Öl wurde an 800 g Silicagel adsorbiert und man eluierte anschliessend mit Petroläther-Äther im Verhältnis von 3:1 (v/v), wodurch man eine Ausbeute von 8,4 g (57,7%) an 3-Trifluorme-thylthio-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on, das einen Schmelzpunkt von 95 bis 95,5 °C zeigte.
Die Elution mit Äther ergab eine Ausbeute von 4,2 g (28,8%) an 2-Trifluormethylthio-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benza-zepin-1 l-on mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 78 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626366
10
Präparat 9:
Herstellung von 6,1 l-Dihydro-l-trifluormethyI-(und -3-trifluor-methyl>5H-pyrrolo[2,1 -b][3]benzazepin-l 1 -on
Eine Mischung aus 8,9 g von 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l- 5 t>I3]benzazepin-l l-on, 30 g Trifluormethyljodid, 20 ml Pyridin und 30 Acetonitril wurde mit einer 450 Wattlampe während 18 Stunden bestrahlt. Die Mischung wurde sodann zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und man erhielt ein 10 Öl. Das Öl wurde nochmals mit 25 g Trifluormethyljodid in Pyridin/Acetonitril behandelt und während 12 Stunden bestrahlt. Eindampfen zur Trockene, Extrahieren mit Äther, Filtration und Eindampfen zur Trockene ergab einen kristallinen Rückstand. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatogra- 15 phiert, indem man mit Benzol eluierte. Die Fraktion 1 aus der Kolonne ergab 3,5 g Produkt, das mit Spuren an 2-Trifluorme-thylisomeren verunreinigt war. Die Fraktion 2 ergab 900 mg reines 6,1 l-Dihydro-3-trifluormethyl-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benza-zepin-11 -on mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 93 °C. 20
Nochmalige Chromatographie der Fraktionen 3 bis 5 ergab reines 6,ll-Dihydro-l-trifluormethyl-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benza-zepin-1 l-on mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103 °C.
Präparat 10:
Herstellung von 6,11 -Dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo[2,l -bX3]benzazepin-l l-on
1,0 g 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-l l-on wurden in 20 ml Methylenchlorid erhitzt und es wurden 2,66 g Aluminiumchlorid unter Kühlen zugegeben. Bei Zimmertemperatur wurde in kleinen Portionen 720 mg Pentanoylchlorid zugefügt. 15 Minuten nach beendigter Zugabe wurde die Mischung auf Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, gesammelt und getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 1,18g (85%) 6,11-Dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 135 bis 136 °C zeigte. Die Chromatographie an Silicagel und Elution mit Benzol und 5% (Volumen pro Volumen) Essigsäureäthylester in Benzol erhöhte den Schmelzpunkt auf 137 bis 138 °C.
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie in Präparat 10 beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von Pentanoylchlorid durch die Säurechloride, die in der Tabelle V angegeben sind, wurden die Acyl-Pyrrolobenzazepi-none die ebenfalls in der Tabelle V angegeben sind, nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt:
xc1
Tabelle V
Produkt-Schmelzpunkt (°C)
O
-C-CHJ
o
-C-CH(CHÎ)I -S02N(CH3)2*
160-161
124-126 134-137
* Die Reaktion wurde in Nitromethan bei Rückflusstemperatur 45 während 20 Minuten ausgeführt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 10, jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 100 bis 130 °C mit einem Überschuss an Alkanoylchlorid als Lösungsmittel und ohne Aluminiumchlorid, wurden Mischungen aus 2- und 3-Alka- 50 noylketonen erhalten, welche nach chromatographischer Trennung an Silicagel die Alkanoylketonprodukte ergaben, die in Tabelle V angeführt sind, sowie in Präparat 10 als auch die entsprechenden 3-Pentanoyl-, 3-Acetyl- und 3-Isobutyroylverbin-dungen.
line Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und man erhielt eine Ausbeute von 62,0 g (95%) 7-Nitro-3,4-dihydro-isocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230 °C. Nach Umkristallisieren aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 230 bis 232 °C.
Schritt B:
Herstellung von 7-Amino-3,4-dihydro-isocarbostyril
Das Produkt aus Schritt A (20 g) wurde über 2,0 g 10%igem Palladium auf Kohle in 350 ml Methanol hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther suspendiert und auf einem Filter gesammelt, wodurch man eine Ausbeute von 15,7 g (93%) 7-Amino-3,4-dihydroisocarbostyril, das einen Schmelzpunkt von 123 bis 125 °C zeigte.
Präparat 11 :
Herstellung von 9-Jod-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benza-repin-1 l-on
Schritt A :
Herstellung von 7-Nitro-3,4-dihydro-isocarbostyril
Rauchende Salpetersäure (17 ml) wurden zu 670 ml konzen-rierter Schwefelsäure bei 0 °C zugefügt. 50 g 3,4-Dihydroiso-:arbostyril wurden portionsweise zugefügt, während man die Temperatur unterhalb 0 °C hielt. Nach 30 Minuten bei 0 °C rarde die Lösung auf 8 Liter Eiswasser gegossen. Der kristal-
Schritt C:
Herstellung von 7-Jod-3,4-dihydro-isocarbostyril
Eine Lösung aus 690 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 1,62 g 7-Amino-34,4-dihydro-isocarbostyril in 4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 12 ml Wasser tropfenweise zugefügt. Nach etwa 15 Minuten bei 0 bis 5 °C wurde eine Lösung von 1,7 g Kaliumjodid in 1 ml Wasser zugefügt und die Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Sodann wurden 20 ml Aceton zugefügt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde und anschliessend bei 50 bis 60 °C während einer weiteren Stunde belassen. Die Mischung wurde sodann zur Trockene eingeengt. Der Rück-65 stand wurde in Wasser aufgenommen, mit Chloroform extrahiert, das Extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingeengt und man erhielt 2,0 g (73%) 7-Jod-3,4-dihydro-isocarbo-styril.
55
60
11
626366
Schritt D:
Herstellung von 2-Aminoäthyl-5-jodbenzoesäurehydrochlorid
Eine Mischung aus 1,0 g der 7-Jodverbindung aus Schritt C und 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden in einem Druckkessel während 30 Stunden auf 145 °C erhitzt. Die Lösung wurde sodann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther suspendiert und man sammelte 950 mg (80%) 2-Aminoäthyl-5-jodbenzoesäure-hydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 200 bis 20 °C zeigte.
Schritt E:
Herstellung von 2-(2-Pyrrol-l-yl)äthyl-5-jodbenzoesäure
Eine Mischung aus 12,1 g des Produktes aus Schritt D 6,48 g von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, 180 ml Wasser und 30 ml Essigsäure wurde bei 55 °C während 2 Stunden gerührt und sodann bei Zimmertemperatur über Nacht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer 0,5%igen (Gewicht pro Volumen) Natriumhydroxylösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Cyclohexan behandelt und die Feststoffe wurden gesammelt, wodurch man 8,1 g (58%) 2-(2-Pyrrol-l-yl)-äthyl-5-jodbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 95 °C erhielt.
Schritt F:
Herstellung von 9-Jod-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b][3]benza-zepin-ll-on
Eine Mischung aus 1 g des Produktes aus Schritt E und 20 ml Polyphosphatester wurden während 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde sodann in Eis gekühlt und mit 75 ml Wasser vermischt. Die Mischung wurde sodann mit Benzol extrahiert und das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt, wodurch man 500 mg 9-Jod-6,l l-dihydro-5H-pyrroio[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on erhielt, das nach Umkristallisieren aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 120 bis 122 °C zeigte.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 11 in den Schritten C, D, E und F, aber unter Ersatz von Kaliumjodid in Schritt C durch eine äquimolare Menge von Kupfer(I)-chlo-rid, wurde 9-Chlor-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzaze-pin-1 l-on hergestellt.
Präparat 12:
Herstellung von 9-Trifluormethylthio-6,l l-dihydro-5H-pyr-rolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on
Eine Mischung aus 2,4 g des Jodketones (aus Präparat 11) 5,14 g Kupfer (Elektrolytkupfer in Pulverform), 9,0 g Bis(triflu-ormethylthio)quecksilber und 20 ml Dimethylformamid wurde gerührt und auf einem Wasserbad während 5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde im Eisbad gekühlt, mit 75 ml Benzol behandelt und tropfenweise mit 50 ml 10%iger Natriumhydro-xydlösung versetzt. Nach einer Stunde Verweilzeit bei Zimmertemperatur wurde die Mischung filtriert, indem man Diatomeenerde als Filterhilfsmittel verwendete und es wurde mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolfraktionen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wodurch man 2,0 g (90%) 9-Trifluormethylthio-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 81 bis 83 °C zeigte.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 12, jedoch unter Ersatz des Kupferstaubes und des Bis-(trifluor-methylthio)-quecksilbers, das verwendet wurde, wurde eine äquimolare Menge von Kupfer(I)-methylsulfid bzw. Kupfer(I)-isopropylsulfid angewandt und man erhielt 9-Methylthio-6,l 1-
dihydro-5H-pyrrolo[2,l -bI3]benzazepin-l 1 -on.
Präparat 13:
Herstellung von 9-Nitro-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]ben-zazepin-ll-on
Unter Verwendung der Verfahrensweise von Präparat 11, Schritte D, E und F, jedoch unter Ersatz von 7-Jod-3,4-dihydro-isocarbostyril, das in Schritt D angewandt wurde, wurde eine äquimolare Menge 7-Nitro-3,4-dihydro-isocarbostyril verwendet. Dementsprechend waren die Produkte folgende:
Schritt D:
2-Aminoäthyl-5-nitrobenzoesäure; Schmelzpunkt 230-232 °C. Schritt E:
2-(2-Pyrrol-l-yl>äthyl-5-nitrobenzoesäure; Schmelzpunkt 147 bis 149 °C.
Schritt F:
9-Nitro-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on; Schmelzpunkt 190 bis 192 °C.
Präparat 14:
Herstellung von 9-Methylamino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l -b][3]benzazepin-l l-on
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 11, Schritt B, jedoch unter Ersatz von 7-Nitro-3,4-dihydro-isocarbo-styril durch eine äquimolare Menge 9-Nitro-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on, wird 9-Amino-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167 °C erhalten.
Präparat 1 S.Herstellung von 9-Methylamino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on
Eine Lösung von 9-Amino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b][3]benzazepin-l l-on in Triäthylorthoameisensäureester (2,14 g; 10 mMol in 80 ml) wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und im Eisbad gerührt, während Natriumborhydrid (0,88 g) 0,024 Mol während einer Zeitspanne von 10 Minuten zugefügt wird. Die Mischung wird während einer Zeit von 2 Stunden weiter gerührt. Nach Einengen des Äthanols wird der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wodurch man 9-Methylamino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b][3]benzazepin-l l-on erhielt.
Präparat 16:
Herstellung von 9-Dimethylamino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on
Zu einer Lösung von 9-Amino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b][3]benzazepin-l l-on (2,1 g; 10 mMol) und 4 ml (50 mMol) 37%iger wässriger Formaldehydlösung in 15 ml Acetonitril werden 1 g (16 mMol) Natriumcyanborhydrid zugefügt. Es tritt eine heftige exotherme Reaktion auf und es scheidet sich ein schwarzer Rückstand ab. Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt und dann wird Eisessig tropfenweise zugesetzt, bis die Lösung gegenüber feuchtem pH-Papier neutral reagiert. Während weiterer 2 Stunden wird weiter gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Base und mit Wasser gewaschen, schliesslich über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Die Elution mit Chloroform ergibt 9-Dimethylamino-6,ll-dihydro-5H-pyr-rolo[2,l-b]benzazepin-l l-on als dunkelbraunes Öl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626366
12
Präparat 17 :
Herstellung von 9-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]ben-zazepin-1 l-on
Eine Mischung von 1 g9-Jod-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-t>I3]benzazepin-l l-on, 1 g Kupfer(I)-cyanid und 5 ml Dimethyl- 5 formamid wird unter Rühren auf Rückfluss während 5 Stunden erhitzt. Die Mischung wird sodann in eine Lösung aus 4 g Eisend Il)-chloridhydrat in 25 ml 2-normaIer Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Nach Rühren bei 60 °C während 30 Minuten wird die so erhaltene Mischung dreimal mit je 50 ml Essigsäure- io äthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und man erhält 9-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b][3]benzazepin-11-on. . i5
Präparat 18:
Herstellung von 9-Trifluormethylsulfinyl-6,l l-dihydro-5H-pyr-rolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on
Eine Lösung von 3 g 9-TrifIuormethylthio-6,11 -dihydro-5H- 20 pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on in 25 ml Essigsäure, welche 3 ml 50%iges Wasserstoffperoxyd enthält, wird bei 25 °C während 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 100 ml Äthylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird dann zweimal mit je 25 ml 5%iger Soda- 25 lösung gewaschen, getrocknet und schliesslich eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt 9-Trifluormethylsulfinyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bX3]ben-zazepin-ll-on.
Unter Anwendung der in Präparat 18 beschriebenen Ver- 30 fahrensweise, jedoch unter Ersatz von 9-Trifluormethylthio-6,1 l-dihydro-5H-benzazepin-l l-on durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 9-Methylthio- oder 9-Isopropylthio-verbindungen, wurden 9-Methylsulfinyl-6,l l-dihydro-5H-pyr-rolo[2,l-bI3]benzazeptin-l l-on und 9-IsopropylsuIfinyl-6,l 1- 35 dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-l l-on herstellt.
Präparat 19:
Herstellung von 9-Trifluormethylsulfony 1-6,1 l-dihydro-5H-pyr-rolo[2,l-bI3]benzazepin-ll-on 40
Eine Lösung aus 2 g 9-Trifluormethylsulfinyl-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on in 20 ml Essigsäure,
welche 5 ml 90%iges Wasserstoffperoxyd enthielt, wurde während 4 Tagen bei 25 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde sodann abgedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Methy- 45 lenchlorid gelöst. Nach Waschen der organischen Phase mit zwei Portionen zu je 25 ml 1-normaler Sodalösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wodurch man 9-TrifIuormethylsulfonyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhält. 50
Unter Anwendung der in Präparat 18 angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 9-Trifluormethylthio-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-l l-on durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 9-Methylthio- oder 9-Iso-propylthioverbindungen, wurden 9-Methylsulfonyl-6,l 1-dihy- 55 dro-5H-pyrroio-[2,l-bI3]benzazepin-l l-on und 9-Isopropylsul-fonyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on hergestellt.
Präparat 20:
1 Herstellung von 9-Formyl-6,l l-dihydro-5H-pyrro!o[2,l60
t>X3]benzazepin-l l-on
Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Präparat 3, jedoch unter Ersatz der 2-Cyanoverbindung, die dort verwendet wurde, durch eine äquimolare Menge 9-Cyano-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin, wird 9-FormyI-6,l 1-dihydro-5H-pyrroIo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhalten.
Präparat 21:
Herstellung von 9-TrifluormethyI-6,l l-dihydro-5H-pyrroIo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on
Eine Mischung aus 5 g des 9-Jodketones, 25 g Trifluormethyljodid, 9 g Elektrolytkupfer und 150 ml Dimethylformamid wird in einem rostfreien Stahlbehälter unter Schütteln während 12 Stunden bei 140 °C erhitzt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Chromatographie ergab die erwünschte Verbindung, nämlich 9-Trifluormethyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-l l-on.
Herstellung der Ausgangsmaterialien der Gruppe B 1 lH-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepine
Präparat 22:
Herstellung von 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-1 l-on Schritt A:
Herstellung von trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol
Eine Mischung aus 5 g Natriumhydrid und 15 g Methyl-4-cyanopyrrol-2-carboxylat in 75 ml Dimethylformamid wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Sodann wurden 16 g Styroloxyd zugefügt und man erhitzte während 6 Stunden auf 110 °C. Die Mischung wurde sodann in 300 ml Wasser eingegossen und zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Stickstoff durchgespült und mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und mit Äther gewaschen, wodurch man 6,4 g reines trans-24-Cyano-N-styrylpyrrol mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196 °C (unter Decarboxylierung) erhielt.
Das Natriumhydrid, das im obigen Schritt angewandt wurde, kann durch eine äquimolare Menge Kalium4-butoxyd ersetzt werden.
Schritt B:
Herstellung von cis-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol
Eine Lösung von 50 mg trans-2-Carboxy4-cyano-N-styryl-pyrrol in 1 ml Acetonitril wurde während 45 Minuten mit einer 450-Watt-Lampe bestrahlt. Die Lösung wurde sodann zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt und das Produkt wurde gesammelt und luftgetrocknet,
wodurch man 37 mg cis-2-Carboxy4-cyano-N-styrylpyrroI erhielt, das einen Schmelzpunkt von 166 bis 168 °C zeigte.
Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen in Präparat 22, Schritte A und B beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von Methyl4-cyanopyrrol-2-carboxylat und Styroloxyd, die im obigen Schritt A angewandt wurden, durch äquimolare Mengen der Methylpyrrolcarboxylate und Styroloxyde, die in der Tabelle I aufgeführt sind, werden die trans- und cis-N-Styrylpyrrol-2-carboxylsäuren, die ebenfalls in Tabelle I angeführt sind, nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt.
13
626366
+
H*k ^
m
J3r<x>n cooh
Tabelle I
Verbindung
(Y)m
(X)n
1
H
H
2
H
4-SCFa
3
4'-Cl
H
5
4'-SCF3
H
6
4'-CN
H
7
H
4-COCH(CH3)2
8
H
4-SChN(CH3)2
9
H
4-C1
10
4'-Br
H
11
H
4-NCh
12
4'-OCH3
H
13
4'-CF3
H
Schritt C.Herstellung von 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]-benzazepin-
11-on
Eine Lösung aus 35 mg cis-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyr-20 rol in 0,5 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 45 |xl Tri-fluoressigsäureanhydrid behandelt und während 5 Minuten gerührt. Sodann wurden 45 u Zinn(IV)-chlorid zugefügt und die Mischung wurde während 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde sodann in Wasser eingegossen, mit Ammoniumhydro-25 xyd neutralisiert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Behandlung des Rückstandes mit 0,5 ml Essigsäureäthylester und Filtrieren ergab 2-Cyano-l lH-pyrrolo[2,l][3]benzazepin-l l-on, welches einen 30 Schmelzpunkt von 197 °C zeigte.
Unter Anwendung der in Präparat 22, Schritt C angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von cis-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol durch äquimolare Mengen der cis-Styryl-35 pyrrole aus Tabelle I, wurden die 11 H-Pyrrolo[2,l-b][3]benzaze-pin-11 -one hergestellt, die in der Tabelle II zusammengestellt sind, indem man folgende Reaktion ausführte:
(X)
n
m m
hooc
0
Tabelle II
Verbindung
Ausgangsmaterial
Produkt
(y)m
(X)n
(Y)m
(X)„
1
H
H
H
Ha
2
H
4-SCF3
H
2-SCF3
3
4'-Cl
H
9-C1
H
4
4'-SCF3
H
9-SCF3
H
5'
4'-CN
H
9-CN
H
6
H
4-COCH(CH3)2
H
2-COCH(CH3)2
7
H
4-S02N(CH3)2
H
2-S02N(CH3)2
8
H
4-S02CH(CH3)2
H
2-S02CH(CH3)2
9
H
4-C1
H
2-C1
10
4'-Br
H
9-Br
H
(Schmelzpunkt
210-214 °Czers.)
11
H
4-no2
H
2-no2
12
4'-OCH3
H
9-OCH3
H
13
4'-CF3
H
9-CF3
H
Fussnote:3 Schmelzpunkt 113-114 °C.
626366
14
Präparat 23:
Herstellung von 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin-11-on
Schritt A : 5
Herstellung von trans-4-Cyano-N-styrylpyrrol-2-carbonyl-chlo-rid
Eine Mischung aus 2,4 g trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styryl-pyrrol (aus Präparat 22) und 10 ml Thyonylchlorid wird während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt, zur Trockene eingeengt, io mit 1 ml Toluol behandelt und zur abermaligen Trockene eingeengt, wodurch man 2,45 g (95%) trans-4-Cyano-N-styryl-pyr-rol-2-carbonyl-chIorid erhält, das ein Schmelzpunkt von 119 bis 121 °C zeigt.
15
Schritt B:
Herstellung von 4-Cyano-N-(l,2-dichlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonyl-chlorid
Eine Lösung aus 256,5 mg trans-4-Cyano-N-styrylpyrrol-2-carbonylchlorid in 5 ml Chloroform wurde mit 1 mMol Chlor 20 das in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst war, behandelt. Nach 15 Minuten wurde zur Trockene eingeengt, mit 5 ml Tetrachlorkohlenstoff behandelt und abermals zur Trockene eingeengt, wodurch man 317 mg (94%) öliges 4-Cyano-N-(l,2-di-chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonyl-chlorid erhielt. 25
SchrittC:
Herstellung von 2-Cyano-5,6-dichlor-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on:
231 mg Aluminiumchlorid wurden in einem Schuss zu einer 30 Mischung von 160 mg 4-Cyano-N-(l,2-dichlor-2-phenyl-äthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid und 0,5 ml Tetrachloräthan zugefügt, welche bei 140 °C gehalten wurde. Nach 4 bis 5 Minuten wurde die Mischung gekühlt, 15 ml Wasser wurden zugefügt und die Mischung wurde mit 4 Portionen zu je 10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 10 g Silicagel chromatographiert, indem man mit Benzol/Essigsäureäthylester (3:1 V/V) eluierte. Die erste Fraktion ergab 47 mg (33%) 2-Cyano-5,6-dichlor-6,l 1-dihy-dro-5H-[2,l-bI33benzazepin-l l-on mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 223 °C.
Schritt D:
Herstellung von 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-11-on
Chromdichlorid, das unter Stickstoff aus 30 mg Chrom einer Korngrösse entsprechend 0,149 mm lichter Maschenweite (100 mesh US Standardsieb) und 1,1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in 0,4 ml Wasser hergestellt wurde, wurde zu 20 mg 2-Cyano-5,6-dichlor-6,l l-dihydro-5H-pyr-rolo[2,l-bI3]-benzazepin-l l-on in 0,1 ml Aceton bei 70 °C zugegeben. Die Mischung wurde in 5 ml Wasser eingegossen und mit 3x je 3 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt und man erhielt 13 mg (86%) 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on mit einem Schmelzpunkt von 197 °C.
Indem man der Verfahrensweise folgte, wie sie im wesentlichen im Präparat 23, Schritte A, B, C und D, beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styryIpyr-rol, wie es in Schritt A angewandt wurde, durch ein trans-2-Car-boxy-N-styrylpyrrol, die in der Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden die Carbonylchloride, N(l,2-Dichlor-2-phenyläthyl)pyrrol-carbonylchloride, 5,6-Dichlor-ketone, und 11 H-Pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on, die in der Tabelle 3 zusammengestellt sind, nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt:
n
ClOC
Tabelle III
(Y)m
(X)„
H
2-C1
H
2-S02N(CH3)2
H
2-SChCH(CH3)z
H
2-NCh
H
2-COCH(CH3)2
H
S-SChCH3
Präparat 24:
Herstellung von 2-Cyano-l lH-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-11-on:
Methode 1 :
Schritt A:
Herstellung von Methyl-4-cyano-N-phenacylpyrrol-2-carboxy-lat
Eine Mischung aus 2 g Methyl 4-Cyanopyrrol-2-carboxylat, 2,7 g Caliumcarbonat, 2,7 g Phenylacylbromid und 15 ml Dimethylformamid wurde während 30 Minuten auf 100° erhitzt. Die Mischung wurde sodann auf 200 ml Wasser gegossen und 2 x mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther behandelt und man erhielt 3 g (84%) Methyl-4-Cyano-N-phenylacylpyrrol-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 172 °C.
15 626366
Schritt B:
Herstellung von 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl-pyrrol-2-car-bonylchlorid
Eine Mischung aus 277 mg Methyl 4-Cyano-N-phenacylpyr-5 rol-2-carboxylat, 0,2 ml 6 N Hydroxydlösung und 5 ml Äthanol wurde während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt und die Mischung wurde sodann zur Trockene eingeengt und der Rückstand betrug 298 mg.
Der Rückstand wurde in 5 ml wässrigem Äthanol aufge-io nommen (1:1 V/V) und mit 40 mg Natriumborhydrid beLZim-mertemperatur während 30 Minuten behandelt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand (351 mg) wurde mit 2 ml Phosphoroxychlo-rid und 400 mg Phosphorpentachlorid behandelt und auf 110 °C 15 während 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde sodann zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde in 25 ml Chloroform gelöst, 2x mit je 20 ml Wasser gewaschen und zur Trok-kene eingeengt. Der Rückstand wurde an 5 g Silicagel chroma-tographiert, indem man mit Benzol/Essigsäureäthylester (1:1 20 V/V) eluierte. In einem des geeigneten Eluates erhielt man 277 mg öliges 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)pyrroI-2-carbo-nylchlorid, dessen kernmagnetisches Resonanzspektrum und Infrarotspektrum die Struktur bestätigten.
Unter Anwendung der im Präparat 24, Methode 1, Schritte 25 A und B angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmateriales, das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von Methylpyrrol-2-carboxylaten, die in der Tabelle 4 aufgeführt sind, in Schritt A dieser Synthese, wurden die N-(2-Chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchloride, die 3o ebenfalls in der Tabelle IV angegeben sind, nach folgender Verfahrensweise hergestellt:
n
CDC1
Tabelle IV
(Y)m
(X)
H
4-C1
H
4-S02N(CHs)2
H
4-S02CH(CH3)2
H
4-N02
H
4-COCH(CH3)2
Methode 2:
Schritt A:
Herstellung von 4-Cyano-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carboxylsäurelacton
Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Präparat 23, 60 Schritt A, jedoch unter Ersatz von Natriumhydrid, das dort angewandt wurde, durch eine katalytische Menge K.alium-4-butoxyd, wurde 4-Cyano-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carboxylsäurelacton hergestellt.
65 Schritt B:
Herstellung von 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl-pyrrol-2-car-bonylchlorid
Eine Mischung aus 0,54 g des Lactones aus Präparat 24,
626366
16
Methode 2, Schritt A, 1 g Phosphorpentachlorid und 5 ml Phos-phoroxychlorid wurde während 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde dreimal durch Vakuumdestillation mit Toluol behandelt und man erhielt einen Rückstand von 0,54 g (93%) 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)-pyrroI-2-carbo-nylchlorid.
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie im Präparat 24, Methode B, Schritte A und B beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von Methyl 4-Cyanopyrrol-2-carboxylat, das in Schritt A angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge der Methyl-Pyrrol-2-carboxylate, die in Tabelle IV angegeben sind, wurden die N-(2-Chlor-2-phenyl-äthyl)pyrrol-2-carbonylchloride, die ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt sind, unter Anwendung des folgenden Verfahrens hergestellt:
(Y).
m
A
C10C
Schritt C:
Herstellung von 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,1 -b][3]-benzazepin-11-on
Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen die gleiche ist wie im Präparat 23, Schritt C, beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmateriales, das dort verwendet wird, durch eine äquimolare Menge von 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid, wird 6-Chlor-2-cyano-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]benzazepin-l l-on hergestellt. Dieses Material wurde in 5 ml Äthanol gelöst, welches zwei Kügelchen Kaliumhydroxyd enthielt, und während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde abge-
C1
(x)
dampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloro-3o form verteilt. Das Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt und man erhielt 109 mg Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wurde an 10 g Silicagel chromatographiert, indem man mit Benzol/Essigsäureäthylester (3:1 V/V) eluierte und dadurch erhielt man 2-Cyano-l 1H-35 pyrrolo[2,lbX3]benzazepin-l l-on mit einem Schmelzpunkt von 197 °C.
Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Präparat 24, Schritt C, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmateriales, das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von Car-40 bonylchloriden der Tabelle IV, wurden die Ketone der Tabelle V nach folgender Verfahrensweise hergestellt:
n
1) Alci.
Cl-C
II 0
2) koh
Tabelle V
(Y)m (X)
H 2-C1
H 2-S02N(CHJ)2
H 2-S02CH(CH3)2
H 2-NOÎ
H 2-COCH(CHJ)2
Präparat 25:
Herstellung von 3-Trifluormethylthio-l lH-pyrrolo[2,l-b][3]ben-zazepin-1 l-on
Eine Mischung aus 100 mg 11 H-Pyrrolo[2,l-bJ3]benzaze-pin-1 l-on, 100 mg Pyridin und 1,5 ml Chloroform und 1 mgTri-
fluormethylsulfenylchlorid wurde nach 200 Minuten Reaktions-55 zeit bei 45 °C in Wasser eingegossen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand ergab nach Umkristallisieren aus Äther 124 mg 3-Trifluormethylthio-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benza-60 zepin-1 l-on mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 137,5 °C.
Präparat 26:
Herstellung von 2-Pentanoyl-l 1 H-pyrrolo[2,l -b][3]benzazepin-11-on
65 1,0 g 1 lH-Pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und 2,66 g Aluminiumchlorid wurden unter Kühjen zugefügt. Bei Zimmertemperatur wurde sodann in kleinen Mengen 720 mg Pentanoylchlorid zugefügt.
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15 Minuten, nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung auf Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, gesammelt und getrocknet, wodurch man 2-Pentanoyl-l lH-pyrrolo[2,l-b][3]benzaze-pin-1 l-on erhielt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen die gleiche war wie in Präparat 20, jedoch unter Ersatz von Pentanoylchlorid, das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen Isobutyrylchlorid oder Dimethylsulfamoyl-chlorid, wurde 2-Isobutyroyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-1 l-on hergestellt. Im letzteren Fall wurde die Reaktion in Nitro-methan bei Rückflusstemperatur ausgeführt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Präparat 26, jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 100 bis 130 °C mit einem Überschuss an Alkanoylchlorid als Lösungsmittel und ohne Aluminiumchlorid, wurden Mischungen aus den 2- und 3-Alkanoylketonen hergestellt, welche nach chromatographischer Trennung an Silicagel die Alkanoylketonprodukte ergaben, die im Präparat 26 angegeben sind, so wie auch die entsprechenden 3-Pentanoyl- und 3-Isobutyroyl-Verbindungen.
Präparat 27:
Herstellung von 2-Carbamoyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b][3]benzaze-pin-ll-on:
30 g (0,135 Mol) 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-1 l-on in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure wurden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wurde auf 500 ml Wasser gegossen und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und man filtrierte, wodurch man 2-Carbamoyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-
I l-on erhielt.
Präparat 28:
Herstellung von 2-Carboxy-l lH-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-11-on
Zu 27 g (0,112 Mol) 2-Carbamoyl-l lH-pyrrolo[2, l-b][3]ben-zazepin-1 l-on in 300 ml 50%iger Schwefelsäure bei einer Reaktionstemperatur von 500 °C wurden langsam 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser zugefügt. Am Ende der Zugabe wurde der Feststoff, der sich gebildet hatte, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 2-Carboxy-l lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhielt.
Präparat 29:
Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-l lH-pyrrolo[2,1-bJ3]benzazepin-l l-on Schritt A:
Herstellung von 2-Chlorcarbonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b][3]benza-zepin-1 l-on
24 g (99 mMol) 11 H-l l-Oxo-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-2-carboxyl in 100 ml Thyonylchlorid wurden während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äther behandelt. Filtration und Lufttrocknung ergaben 2-Chlorcarbonyl-
II H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on.
Schritt B:
Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-l 1 H-pyrrolo-[2,l-bI3]benzazepin-l l-on
Pulverfreies Dimethylamin wird durch eine Suspension von 23 g (88,5 mMol) 2-Chlorcarbonyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]-benza-zepin-1 l-on in 100 ml Methylenchlorid durchperlen gelassen. (Bemerkung: Die Einführung von Dimethylamin bewirkt, dass die Mischung unter Rückfluss kocht und dieses Kochen unter Rückfluss hört auf, wenn das gesamte Säurechlorid umgesetzt ist.)
Die Reaktionsmischung wird sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft zur Trockene ein, behandelt mit Äther, filtriert und trocknet an der Luft, wodurch man 2-Dimethylcarbamoyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhält
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 29, Schritt B, jedoch unter Ersatz von Dimethylamin, das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge Methylamin, wurde 2-Methylcarbamoyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-
I l-on hergestellt.
Präparat 30:
Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-l lH-pyrrolo[2,l-b][3]ben-zazepin-1 l-on
25,5 g (0,11 Mol) 11-Oxo-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-2-carboxylsäure in 300 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde unter Rückfluss erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Dies war nach vier Stunden der Fall.
Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit verdünnter Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen und sodann mit Wasser gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, filtriert und luftgetrocknet, wodurch man 2-Methoxycarbonyl-
II H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhielt.
Präparat 31:
Herstellung von 9-Trifluormethylthio-l lH-pyrrolo[2,l-b][3]ben-zazepin-ll-on
Eine Mischung aus 42,56 g Trifluormethylthio-Quecksilber, 17,27 g 9-Brom-l lH-pyrrolo[2,l-bI3]-benzazepin-l l-on, 28 g elektrolytischem Kupferstaub, 98 ml Chinolin und 84 ml Pyridin wird gerührt und auf 195 °C während 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wird mit 400 ml 6n Chlorwasserstoffsäure und 400 ml Benzol geschüttelt. Die organische Phase wird fünfmal mit je 300 ml 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen und schliesslich fünfmal mit je 300 ml Wasser. Anschliessend trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zur Trockene ein. Dadurch erhält man 9-Trifluormethylthio-l lH-pyrrolo[2,l-b][3]benzaze-pin-ll-on.
Präparat 32:
Herstellung von 2-Formyl-l lH-pyrroIo[2,l-bX3]benzazepin-11-on
222 mg 2-Cyano-l lH-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on und 222 mg Nickel-Aluminium-Legierung in 2 ml 75%iger Ameisensäure werden während 1 Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.
Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann mit 5%iger Natriumbicarbo-nat-Lösung und schliesslich wieder mit Wasser. Sodann trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Die Zugabe von Äther bewirkt die Kristallisation, und die Kristalle werden abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man 2-Formyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on erhält.
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie im Präparat 32 beschrieben ist, jedoch unter Anwendung des Ausgangsmateriales 9-Cyano-l 1 H-pyrrolo-[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on anstelle der 2-Cyano-Verbindung, wird 9-Formyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l l-on erhalten.
Präparat 33:
Herstellung von 9-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-11-on
Eine Mischung aus 1 gBromo-llH-pyrrolo[2,l-b][3]benza-zepin-1 l-on, 1 g Kupfer(I)-Cyanid und 5 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung
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wird sodann in eine Lösung aus 4 g Eisen(III)-Chloridhydrat in 25 ml 2n Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach Rühren der so erhaltenen Mischung bei 60 °C während 30 Minuten wird dreimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die organischen Phasen werden 3mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der getrockneten Lösung ergibt 9-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]ben-zazepin-1 l-on.
Präparat 34:
Herstellung 2-Hydroxymethyl-l lH-pyrroIo[2,l-bI3]benza-zepin-ll-on
Eine Lösung von 2,23 g 2-Formyl-l 1 H-pyrrolo-[2,l -bJ3]ben-zazepin-11 H-on und 95 mg Natriumborhydrid in 20 ml Äthanol wird bei 25 °C während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, wonach man das Rohprodukt aus dem anorganischen Material extrahiert. Nach Chromatographie an Silicagel wird 2-Hydroxymethyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhalten.
Präparat 35:
Herstellung von 2-Trifluoromethyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]benza-zepin-1 l-on
In einem versiegelten Druckkessel, der mit «Hasteloy-C» ausgekleidet ist, wird eine Mischung aus 10 g 2-Carboxy-l 1H-pyrroIo[2,l-bI3>benzazepin-l l-on und 15 g Schwefeltetrafluo-rid auf 100 °C während 4 Stunden erhitzt und dann noch auf 130 °C während 4 Stunden. Der Druckkessel wird anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt und vorsichtig geöffnet (es entstehen giftige Dämpfe). Die Inhaltsstoffe des Kessels werden mit 200 ml Äther extrahiert und die Ätherlösung wird heftig mit 200 ml In Natriumchloridlösung während 6 Stunden gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird an Silicagel chromatogra-phiert, wodurch man 2-Trifluormethyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on erhält.
Präparat 36:
Herstellung von 9-Methylthio-l lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-11-on
Eine Mischung aus 27 g 9-Bromo-l 1 H-pyrrolo-[2,l-bI3]ben-zazepin-1 l-on, 15 g Kupfer(I)-Methylsulfid, 170 ml Chinolin und 15 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden gerührt, wobei die Temperatur 195 °C beträgt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und sodann in 500 ml 6n Chlorwasserstoffsäure, die 300 g gegossenes Eis enthält, gegossen. Die so erhaltene Mischung wird mit 3x je 20Q ml Benzol extrahiert, welches dann filtriert wird, um unlösliches schwarzes Material zu entfernen. Die Benzolextrakte werden mit 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen bis die wässrige Schicht sau-3er bleibt, und anschliessend wäscht man mit 100 ml Wasser, :rocknet über Natriumsulfat und dampft ein, wodurch man )-Methylthio-l 1 H-pyrrolo[2,l-b]benzazepin-l l-on erhält.
Folgt man der oben angegebenen Verfahrensweise vom Präparat 36, ersetzt jedoch das Kupfer(I)-Methylsulfid durch <.upfer(I)-Isopropylsulfid, wird 9-Isopropylthio-l 1-H-pyrrolo-2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhalten.
3räparat37:
Herstellung von 2-Trifluormethylsulfinyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]->enzazepin-ll-on
Eine Lösung von 3 g 2-Trifluormethylthio-l lH-pyrrolo[2,l->I3]benzazepin-l l-on in 25 ml Essigsäure, welche 3 ml 50%iges Vasserstoffperoxyd enthält, wird bei 25 °C während 6 Stunden ;erührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rück-tand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird x mit je 25 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt 2-Trifluormethylsulfinyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on.
Unter Verwendung der im Präparat 37 angegebenen Ver-5 fahrensweise, jedoch mit der Ausnahme, dass als Ausgangsmaterial 9-Methylthio-llH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on angewandt wird, erhält man 9-Methylsulfinyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on.
In ähnlicher Weise führt bei Anwendung der im Präparat 37 io angegebenen Arbeitsweise das Ausgangsmaterial 9-Isopropyl-thio-11 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on zu 9-Isopropylsulfi-nyl-11 H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on.
Präparat 38:
15 Herstellung von 2-Trifluormethylsulfonyl-l 1 H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-l l-on
Eine Lösung aus 2 g 2-Trifluormethylsulfinyl-l 1 H-pyr-rolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on in 20 ml Essigsäure, welche 5 ml 9%iges Wasserstoffperoxyd enthält, wird bei 25 °C während 4 20 Tagen gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen.
Nach Waschen der organischen Lösung mit 2x je 25 ml In Natriumcarbonatlösung wird getrocknet und abgedampft und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man 25 erhält dadurch 2-Trifluormethylsulfonyl-l 1 H-pyrroIobenzaze-pin-ll-on.
Unter Anwendung der im Präparat 38 angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 9-Methylsulfinyl-1 lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on als Ausgangsmaterial, 30 wird 9-Methylsulfonyl-l 1 H-pyrrolo-[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhalten.
In gleicher Weise wird bei Anwendung der im Präparat 38 angegebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 9-Iso-propylsulfinyl-11 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on als Aus-35 gangsmaterial 9-IsopropylsuIfonyl-llH-pyrrolo[2,l-bX3]benza-zepin-11 -on erhalten.
Präparat 39:
Herstellung von 9-Hydroxy-l lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-4o 11-on
Äthanthiol (1,62 g, 10 mMol) wird in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und man gibt diese Lösung zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,5 g einer 50%igen öligen Dispersion) in trok-kenem Dimethylformamid (5 ml). Die Mischung wird gerührt, 45 bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, und sodann wird 9-Methoxy-l lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-ll-on (2,26 g, 10 mMol) zugesetzt. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 0,2 n Salzsäure angesäuert und mit so Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 9-Hydroxy-l lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-1 l-on erhält.
55 Präparat 40:
Herstellung von 9-Carbamoyl-l 1 H-pyrrolo[2,l -bI3]benzazepin-11-on
30 g (0,135 Mol) 9-Cyano-l lH-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-1 l-on in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 6o 100 ml Essigsäure werden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann giesst man auf 500 ml Wasser und extrahiert kontinuierlich mit Methylenchlorid. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und filtriert, wodurch man 9-Carbamoyl-l lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhält.
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Präparat 41 :
Herstellung von 9-Carboxy-l lH-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-11-on
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Zu 27 g (0,112 Mol) 9-Carbamoyl-l lH-pyrrolo[2,l-I3]ben-zazepin-1 l-on in 300 ml 50%iger Schwefelsäure, die bei 50 °C gehalten wird, werden langsam 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser zugefügt. Am Ende der Zugabe wird der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 9-Carboxy-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on erhält.
Präparat 42:
Herstellung von 9-Äthoxycarbonyl-amino-l lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on
Zu 96 g (0,4 Mol) 9-Carboxy-l 1 H-pyrrolo[2,l-bl3]benzaze-pin-1 l-on in 500 ml Äthanol werden nach und nach 52 g (0,52 Mol) Triäthylamin und 112 g (0,40 Mol) Diphenylphosphorazid zugegeben. Es wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird die Mischung auf Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert, mit 1 n Natriumhydroxydlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man nach Abdampfen 1,70 g eines Rückstandes erhält, der an Silicagel chromatographiert wird. Elution mit Methylenchlorid ergibt 9-Äthoxycarbonyl-amino-l 1 H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzaze-pin-ll-on.
Präparat 43:
Herstellung von 9-Amino-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-l-on
Zu 2,80 g(10 mMol) 9-Äthoxycarbonylamino-l lH-pyr-rolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on in 100 ml Äthanol werden 10 ml 2 n Kaliumhydroxidlösung zugefügt. Man kocht unter Rückfluss während 42 Stunden. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen bleibt ein dunkler Rückstand zurück, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Elution mit 10%igem Methanol in Chloroform ergibt 9-Amino-1 lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on, welches sich beim Stehenlassen langsam zersetzt.
Präparat 44:
Herstellung von 9-Methylamino-l 1 H-pyrrolo[2,l-bX3]benzaze-pin-1 l-on
Eine Lösung von 9-Amino-l lH-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-1 l-on in Triäthylorthoameisensäureester (2,17 g, 10 mMol in 80 ml) wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und auf einem Eisbad gerührt, während Natriumborhydrid (0,88 g, 0,024 Mol) während einer Zeitspanne von 10 Minuten zugesetzt werden. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt. Nach Einengen des Äthanols wird der Rückstand in Essigsäure-Äthylester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wodurch man 9-Methylamino-l 1 H-pyr-rolo[2,l-bJ3]benzazepin-l l-on in Form eines braunen, amorphen Feststoffes erhält.
Präparat 45:
Herstellung von 9-Dimethylamino-l lH-pyrrolo[2,l-bI3]benza-zepin-1 l-on
Zu einer Lösung von 2,1 g ( 10 mMol) 9-Amino-11 H-pyr-rolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on und 4 ml (50 m Mol) 37%iger wässriger Formaldehydlösung in 15 ml Acetonitril wird 1 g (16 mMol) Natriumcyanborhydrid zugefügt. Eine heftige und exotherme Reaktion tritt auf und es scheidet sich ein dunkler Rückstand aus. Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt und sodann wird Eisessig tropfenweise zugefügt, bis die Lösung gegenüber nassem pH-Papier neutral regiert. Man rührt während weiterer 2 Stunden. Es werden sodann die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Base und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Elution mit Chloroform ergibt 9-Dimethylamino-l 1 H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-1 l-on in Form eines dunkelbraunen Öles.
5
Präparat 46:
Herstellung von 9-Acetamido-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin-11-on
2,1 g (11,4 mMol) 9-Amino-l 1 H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin-io 11-on werden in 15 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur während 19 Stunden behandelt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Silicagel chromatographiert. Elution mit Chloroform ergibt 9-Acetamido-l 1H-15 pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsge-mässe Herstellung von 1 HR'R^AminopropylidenJ-pyrrolop,!-bI3]benzazepin nach dem beschriebenen Verfahren.
20
Beispiel 1 :
Herstellung von 1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,l 1-dihydro-
5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin
Schritt A :
25 Herstellung von 11-Hydroxy-l l-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin
Zu einer Lösung von 16 g (0,081 Mol) 6,1 l-Dihydro-5H-pyr-roIo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on in 300 ml Tetrahydrofuran (THF) werden 150 ml 1,ON-Lösungvon3-Dimethylaminopro-3o pylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugefügt. Nach dem Rühren während 40 Minuten bei Eisbad-Temperatur und während 1,5 Stunden bei 25 °C wird der Hauptanteil des Lösungsmittels unterhalb von 45 °C unter Anwendung verminderten Druckes abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 ml Methy-35 lenchlorid gelöst und das Grignard-Addukt wird hydrolisiert, indem man tropfenweise 15 ml Wasser unter Kühlen auf einem Eisbad zufügt. Die Methylenchloridlösung wird abdekantiert und der gelatinöse Niederschlag wird 3 x mit je 80 ml kochendem Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte 40 werden mit Wasser gewaschen und sodann unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man nach Umkristallisieren aus Äthanol 11-Hydroxy-l l-(3-dimethylaminopropyl)-6,l 1-dihy-dro-5H-pyrrolo-{2,l-bI3]-benzazepin erhält, welches einen Schmelzpunkt von 68 bis 70 °C aufweist.
45
Schritt B:
Herstellung von 1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin
Es wird Chlorwasserstoffgas durch eine Lösung von 4,8 g so (0,17 Mol) 11-Hydroxy-l l-(3-dimethyIaminopropyl)-6,l 1-dihy-dro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin in 70 ml Chloroform bei 0 °C während 5 Minuten durchgeleitet. Die so erhaltene dunkle Mischung wird während weiterer 5 Minuten gerührt und sodann wäscht man mit 6-molarer Natriumhydroxidlösung, 55 wodurch man nach Abdampfen des Chloroforms 4,3 g 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin in Form eines Öles erhält. Dieses wird in ein kristallines Oxalat übergeführt, indem man eine Lösung von 266 mg der freien Base in 5 ml Äthanol zu einer Mischung von 60 90 mg Oxalsäure und 2 ml Äthanol zufügt und den so gebildeten Niederschlag durch Filtration sammelt und an der Luft trocknet. Der Schmelzpunkt dieser Substanz ist 140 bis 165 °C (unter Zersetzung).
Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Beispiel 1, es Schritt B, kann das System 1, nämlich Chlorwasserstoff-Chloro-form, das hier angewandt wurde, durch 2. Trifluoressigsäurean-hydrid-Chloroform, durch 3. Trifluoressigsäure, durch 4. Oxalsäure in Äthanol, durch 5. Phosphoroxychlorid-Pyridin, 6. durch
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Trichloressigsäure-Äthanol, 7. durch Essigsäure oder 8. durch Ameisensäure ersetzt werden.
Folgt man der Verfahrensweise vom Beispiel 1 und den Schritten A und B, ersetzt jedoch 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin-l l-on in Schritt A durch eine äquimolare Menge eines Ketons, das in Tabelle A angegeben ist, werden
20
die 11-Hydroxy-l HS-R^.RVaminopropy^e.l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin und 1 l-^-R'a.RVaminopropyli-den)-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bX3]benzazepin hergestellt, die ebenfalls in Tabelle A angegeben sind, wobei die Reaktion 5 nachfolgendem Formelschema abläuft:
i
CH(CH,)0N
2 2 \ 2 xir a
(ii b)
Tabelle A
R'a R2« (Ya)m (X„)n Wasserab- S.M.P.
spaltendes (°C)
Mittel Oxalatsalz d. Verb. II (a)
5
ch3
ch3
H
6
ch3
chs
H
7
ch3
ch3
H
8
ch3
ch3
H
9
cha ch3
H
10
ch3
ch3
H
11
chs ch3
H
12
chs ch3
H
13
ch3
ch3
H
14
cha ch3
H
15
chs ch3
H
16
17
2-SOzN(CH3)2
2-CN
2-co2ch3
2-C1
2-co2h
2-conh2
2-scf3
3-scf3
2-CON(CH3)2
3-cf3 O
1
1
chs ch3
H
2-CCH(ch3>2
II o
II
2-C(CH2)3ch3 1
128-136 211-215 115 (dee.) 142-160 223-231 (Zersetzung)* 190 (Zers.)* 161 (Zers.) 174 (Zers.) 167 (Zers.) 155-159
120-125
115-132 (Zers.)
21
626366
R'n
R2,,
(Y)„)„.
(X„)n
Wasserabspaltendes Mittel
S.M.P.
(°C)
Oxalatsalz d. Verb. H (a)
19
cm
CHa
H
2-SO2CH3
1
20
CHs
CHa
H
2-S02CH(CHa)2
1
21
CH3
CHa h
2-SO2CF3
2
22
CH3
CHa
H
2-CO2C2H5
1
23
ch3
CHa h
2-no2
3
24
CH3
CHa
H
2-COCHa
1
25
CH3
CHa h
2-CFa
1
26
ch3
CHa
9-OCONHCHa
2,3-Bn
4
27
CH3
CHa
9-NHCOOCHa
2,3-Br2
4
28
CH3
CHa
9-CHa
2,3-Br2
7
29
CHs
CHa
H
2,3-Br2
1
6
CHa
CHa h
2-Br
4
7
CH3
CHa h
3-CN
180-185 (Zers.)
8
CHs
CHa h
1,2,3-Bra
5
9
ch>
CHa h
l,3-Br2-2-CHa
6
10
CH3
CHa
9-NHCOCHa
1,2,3-Bra
1
11
CH3
CHa
9-CH(CHa)2
2,3-Br2
4
12
CH3
CHa
9-SCHa
2,3-Br2
4
13
CHa
CHa
8,9-(CH3)2
2-CN
7
14
ch3
CHa
9-OH
2-CN -
4
15
CH3
CHa
9-OCHa
2-CN
4
16
CH3
CHa
H
2,3-Ck
5
17
ch3
CHa
9-OCONHCH3
h
4
18
CH3
CHa
9-NHCOOCH3
H
4
19
CHs
CHa
9-CHa h
4
20
CHa
CHa
9-CH(CHa)2
h
4
21
CHa
CHa h
2-CHa
7
22
CHa
CHa
9-NHCOCHa
H
4
23
CHa
CHa
9-SCH3
h
4
24
CHa
CHa
9-SCH(CHa)2
H
4
25
CHa
CHa h
1-CFa
5
26
CHa
CHa h
3-CO(CH2)4h
1
27
[2,l-bI3] [2,l-bI3] H
3-COCHa
1
28
CHa
CHa h
3-COCH(CHa)2
1
29
CHa
CHa
9-1
h
4
30
CHa
CHa
9-SCFa
H
4
6
CHa
CHa
9-no2
h
1
7
CHa
CHa
9-nh2
H
1
8
CHa
CHa
9-NHCH3
h
1
9
CHa
CHa
9-N(CHa)2
H
1
10
CHa
CHa
9-CN
h
8
11
CHa
CHa-
9-SOCFa
H
4
12
CHa
CHa
9-SOCHa
H
4
13
CHa
CHa
9-SOCH(CHa)2
H
4
14
CHa
CHa
9-SO2CF3
H
1
15
CHa
CHa
9-SO2CH3
h
1
16
CHa
CHa
9-S02CH(CHa)2
H
1
17
CHa
CHi
9-C1
h
4
18
CHa
CHa
9-SCH(CHa)2
H
7
19
C2H5
CHa
H
2-CN
1
20
-(CHz)4-
h
H
4
21
—(CH2)5-
H
2-CO(CH2)3CHa
1
22
23
—(ÇH2)20(CH2)2—
-<J H
9-CN h
H
2-CN
1 1
24
H -CH=CH2
H
2-CN
1
25
CHa
CHa
9-CFa
H
1
26
CHa
CHa h
3-SO2CH3
1
27
CHa
CHa
H
2-SOCH3
1
28
CHa
CHa
9-Br h
4
29
CHa
CHa
9-F
h
4
155-158
150-160 (Zers.)
180-185 (Zers.)
127-130
160-170 (Zers.)
155-165 (Zers.)
175-177 (Zers.)
160-165 (Zers.)
200-204 142-147
* Hydrochloridsalz
626366
22
Beispiel 2:
Herstellung von 2-Cyano-l H3-dimethylaminopropyliden)-l 1-H-pyrrolo[2,l -bI3]benzazepin Schritt A :
Herstellung von 2-Cyano-l l-(3-dimethylaniinopropyl)-l 1-hydroxy-11 H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin
Eine Mischung aus 4 g 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo[2,l-bJ3]benza-zepin-1 l-on in 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 20 ml Tetrahydrofuran, welches 28,40 mMol (3-Dimethyl-amino)propylmagnesiumchlorid enthält, behandelt, während man die Temperatur bei 25 °C hält. 10 Minuten, nachdem die Zugabe vollständig ist, werden 2 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird in 200 ml Methylenchlorid eingegossen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Einengen zur Trockene ergibt 3,3 g (60%) eines festen Rückstandes von 2-Cyano-l l-(3-dimethylaminopropylM 1-hydroxy-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]benza-zepin, welches einen Schmelzpunkt von 123 bis 126 °C zeigt.
Schritt B:
Herstellung von 2-Cyano-l l-(3-dimethylaminopropylidene)-11 H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin
Eine Mischung aus 2,8 g der 11-HydroxyVerbindung in 50 ml Chloroform wird mit Chlorwasserstoffgas während 5 Minuten behandelt, während man die Temperatur bei 25 °C hält. Die Mischung wird mit 2N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und 2x mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit
Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt, wodurch man 2,4 g eines Öles erhält.
Das Öl wird in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 1,0 g Oxalsäure behandelt. Nach 4 Stunden bei Zimmertemperatur und 5 stehenlassen über Nacht im Kühlschrank werden die Feststoffe gesammelt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man 2,7 g 2-Cyano-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-11 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepinoxalat erhält, welches einen Schmelzpunkt von 185 bis 187 °C zeigt.
io Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 2, Schritt B, kann man das System Chlorwasserstoff/Chloroform (1), das dort verwendet wurde, durch folgende Systeme ersetzen: 2. Trifluoressigsäureanhydrid-Chloroform, 3. Trifluoressig-säure, 4. Oxalsäure in Äthanol, 5. Phosphoroxychlorid-Pyridin, i5 6. Trichloressigsäure-Äthanol, 7. Essigsäure oder 8. Ameisensäure.
Folgt man der Verfahrensweise gemäss Beispiel 2, Schritte A und B, ersetzt jedoch 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b][3]benzaze-pin-1 l-on, welches in Schritt A angewandt wurde, durch eine 20 äquimolare Menge der Ketone, die in der Tabelle B aufgeführt sind, werden 11-Hydroxy-l 1 -(S-R^.RVaminopropyl-l 1 H-pyr-rolo[2,l-bI3]benzazepine und 1 l-(3-R1u,R2u-Aminopropyliden)-11 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin erhalten, die ebenso in der Tabelle B aufgeführt sind, wobei der Reaktionsablauf dem fol-25 genden Reaktionsschema gehorcht:
I
(Y )
am
I(b>
II(b)
NîJ-
-V»
f-
23
Tabelle B
626366
R'«
R2« (Ya)n
(XA
Wasser- S.M.P.(°C) abspalten- Oxalatsalz des der Verbin-Mittel dung II(a)
5
ch3
CHs
H
H
4
6
CHs ch3
H
2-SCF3
4
7
CHs
CHs
9-Cl
H
4
8
CHs ch3
9-SCFs
H
4
9
CHs ch3
9-CN
H
8
10
CHs ch3
H
2-COCH(CHs)2
1
11
CHs ch3
H
2-S02N(CHs)2
1
12
CHÎ
ch3
H
2-S02CH(XCHs)2
1
13
ch3
ch3
H
2-C1
1
14
ch3
ch3
9-br
H
4
15
ch3
ch3
H
2-N02
3
16
ch3
CHs
9-OCHs
H
4
17
ch3
ch3
H
3-SCF3
1
18
ch3
CHs
H
2-CO(CH2)sCHs
1
19
ch3
CHs
H
3-CO(CH2)sCH3
1
H
H2)sCH3
20
CHs
CHs
H
3-OCH(CHs)2
1
21
CHs
CHs
H
2-CON(CH3)2
1
22
ch3
CH3
H
2-COOCHs
1
23
ch3
ch3
H
2-CH2OH
7
24
ch3
CHs
H
2-CFs
1
25
ch3
CHs
9-SCH3
H
4
26
ch3
CHs
9-SCH(CH3)2
H
4
27
ch3
CHs
H
2-SOCFs
4
28
ch3
CHs
9-SOCH3
H
4
29
ch3
CH3
9-SOCH(CH3)2
H
4
30
ch3
CHs
H
2-S02CFs
2
6
ch3
CHs
9-S02CHs
H
1
7
ch3
CHs
9-S02CH(CHs)2
H
1
8
ch3
CHs '
9-OH
H
4
9
ch3
ch3
9-COOC2Hs
H
1
10
ch3
ch3
9-NH2
H
1
11
ch3
ch3
9-NHCHs
H
1
12
ch3
CHs
9-N(CHs)2
H
1
13
ch3
ch3
9-NHCOCHs
H
4
14
C2H5
CHs
H
2-CN
1
15
- (CH2K
H
H
4
16
-(CH2)s
-
H
2-CO(CH2)sCHs
1
17
-(CH2)20(CH2)2~
9-CN
H
8
18
ch3
CHs
H
2-S02CH3
1
19
ch3
CHs
9-CFs
H
1
20
ch3
CHs
9-Cl
2-CN
1
21
ch3
CHs
9-1
H
4
22
ch3
CHs
9-F
H
4
100 (Zers.)
185-188 (Zers.) 110 (Zers.) 157-160 (Zers.)
217-219 (Zers.)
Beispiel 3 55
Herstellung von 2-Formyl-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11 -dihydro-5H-pyrrolo[2,1 -bI3]benzazepin
0,62 g 2-Cyano-l l-(3-dimethylaminopropyl)-l l-hydroxy-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin und 6,2 g Nickel-Alumi-nium-Legierung (Verhältnis 1 :l ) in Pulverform, hergestellt von 60 BDH Chemicals Ltd., Pool, England, in 50 ml 75%iger Ameisensäure werden während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die dunkelrote Suspension wird gekühlt, filtriert, um unlösliche Anteile zu entfernen, mit Ameisensäure gewaschen und zur Trockene eingedampft. Die Ausbeute des roten Öles ist 3,4 g 65 (57%) und das Öl kristallisiert beim Kühlen langsam aus. Das Oxolatsalz von 2-Formyl-l l-(dimethylaminopropyliden)-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bJ3]-benzazepin wird hergestellt,
indem man das obige Produkt in einem minimalen Volumen Äthanol löst und tropfenweise eine gesättigte äthanolische Lösung von Oxalsäure zufügt. Die so erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet und man erhält 2-Formyl-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-6,l l-dihydro-5H-pyr-rolo[2,l-b][3]benzazepinoxalat mit einem Schmelzpunkt von 161 °C (unter Zersetzung).
Wenn man 2-Cyano-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin als Ausgangsmaterial anwendet, gelangt man zum selben Produkt.
Wendet man im wesentlichen die gleiche Arbeitsweise an, wie sie im Beispiel 3 beschrieben ist, ersetzt jedoch das Ausgangsmaterial, das dort angewandt wird, durch eine äquimolare Menge an 2-Cyano-l l-(3-dimethylaminopropyl)-l 1-
626366
24
hydroxy-11 H-pyrrolo[2,l-bI3]-benzazepin oder 2-Cyano-l l-(3-dimethyl-
aminopropylidenM lH-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin, so wird 2-Formyl-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin erhalten, welches ein kristallines Oxolatsalz 5 mit einem Schmelzpunkt von 185 °C (unter Zersetzung) bildet.
Folgt man der im Beispiel 3 angeführten Verfahrensweise im wesentlichen, ersetzt jedoch das Ausgangsmaterial, das dort angewandt wird, durch eine äquimolare Menge von 9-Cyano-1 l-(3-dimethylaminopropyliden)-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l- 10 bJ3]benzazepin oder 9-Cyano-l 1-hydroxy-l l-(3-dimethylamino-propyl>6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin, so erhält man 9-Formyl-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin, das das kristalline Oxalatsalz ergibt, welches einen Schmelzpunkt von 148-152 °C (Zerset- 15 zung) aufweist.
In ähnlicher Weise wird durch Anwendung von 9-Cyano-l 1-(3-dimethylaminopropylidenH 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin oder des Carbinol-Z wischenproduktes als Ausgangsmaterial 9-Formyl-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-l 1 H-pyrrolo[2,l- 20 bJ3]benzezepin erhalten.
Beispiel 4
Auftrennung der Isomeren von 1 l-(3-Dimethylaminopropyli-den>6,l l-dihydro-5H-pyrro!o[2,l-b][3]benzazepin 25
Zu einer Lösung von 24 g (0,0775 Mol) 11-hydroxy-l l-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b][3]-ben-zazepin in 35 ml Äthanol wurde eine Lösung von 7,8 g (0,086 Mol) Oxalsäure in 90 ml Äthanol bei 25 °C während 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde sodann während 16 Stunden 30 bei 25 °C gerührt und das unlösliche Oxalat durch Filtration entfernt, was eine Ausbeute von 22,7 g (0,064 Mol) rohes Oxalat des Isomeren I ergab. Umkristallisieren aus 150 ml heissem Wasser ergab 15,4 g Oxalat des Isomeren I mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189 °C, der bei weiterem Umkristallisieren 35 sich nicht mehr veränderte.
Das Filtrat aus dem Rohisomeren I wurde durch Basisstellen aufgearbeitet und man erhielt 4,18 g (0,016 Mol) rohes Isomer II als freie Base. Zu einer Lösung dieser rohen freien Base in 80 ml Methanol wurden 1,41 g (0,016 Mol) Oxalsäure zuge- 40 fügt und die so erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle bei Rückflussbedingungen während 5 Minuten behandelt. Die Lösung wurde sodann filtriert, eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml Acetonitril aufgenommen und mit Aktivkohle bei Rückflusstemperatur während 5 Minuten 45 behandelt. Diese Aktivkohlebehandlung wurde zweimal wiederholt und die Lösung wurde sodann abgedampft und es blieb ein halbfester Rückstand zurück, welcher in 100 ml Methanol gelöst wurde. Die Methanollösung wurde eingedampft und das so erhaltene Öl wurde in 20 ml Acetonitril gelöst, mit Impf- 50 kristallen angeimpft und 5 °C belassen. Die so erhaltenen Kristalle wurden pulverisiert, filtriert, mit Acetonitril gewaschen und schliesslich mit Äther, wodurch man 2,68 g (0,0075 Mol) des isomeren Oxalates II erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 110 bis 120 °C zeigte. 55
Jedes Isomer war zumindest 90% rein, wie dies durch ker-magnetische Resonanzanalyse gezeigt werden konnte.
Beispiel 5
Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren 60 von 2-Formyl-6,l 1-dihydro-l l-(3-dimethylaminopropyüden)-5H-pyrrolo[2,1 -bI3]benzazepin
3,2 g von 2-Formyl-6,l 1-dihydro-l l-(3-dimethylaminopropy-liden)-5H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin wurden an 300 g Silicagel adsorbiert und es wurde eluiert, indem man 2% Methanol Chlo- 65 roform verwendete und in Fraktionen von 10 ml auftrennte. Das erste Isomer erschien zwischen den Fraktionen 70 und 109 Abdampfen des Lösungsmittels von diesen Fraktionen ergab
0,8 g eines Öles, welches sich beim Stehen verfestigte. Dies war das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105 °C. Diese Verbindung ist das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104-105 °C. Sie ergibt das kristalline Oxalatsalz, welches unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 198-200 °C aufweist. Zwischen den Fraktionen 110 und 159 erschien eine Mischung von zwei Isomeren in einer Menge von 1,62 g, und schliesslich wurden 0,49 g des Isomeren II erhalten, indem man die Fraktionen 60 bis 210 zur Trockene eindampfte. Das kristalline Oxalatsalz des Isomeren II wurde erhalten (Schmelzpunkt 204-206 °C unter Zersetzung).
Der Unterschied zwischen den zwei Isomeren wurde am besten im kernmagnetischen Resonanzspektrum gesehen. Für das Isomere I absorbierte das Formylproton bei 9,56 ppm und die Protonen der N-(CH3)2-Gruppierung bei 2,10 ppm; für das Isomer II adsorbierte das Formylproton bei 9,61 ppm und die Protonen der N-(CH3)2-Gruppierung bei 2,20 ppm.
Indem man die hier angegebene Verfahrensweise des Beispiels 5 im wesentlichen wiederholt, jedoch anstelle der 2-For-mylverbindung eine äquimolare Menge eines Pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepins, welches in anderen Beispielen sowie in den Tabellen A und B beschrieben sind, anwendet, werden die entsprechenden geometrischen Isomeren erhalten.
Beispiel 6
Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-l l-(3-dimethyIaminopropyliden)-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo[2,1 -bJ3]benzazepin
7,6 g (25,3 mMol) einer Mischung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin wurden an 1,4 kg Silicagel (75-250 Mikron) unter Verwendung von 3% (v/v) Methanol in Chloroform als Eluiermittel chromatographiert und man sammelte Fraktionen von jeweils 80 ml:
(a) Fraktionen 1-6:3,4 g (EHsomer "
(b) Fraktionen 7-20:3,0 g Isomerenmischung
(c) Fraktionen 21 -24:1,3 g (Z)-Isomer
Die Fraktion (b) wurde abermals an 600 g Silicagel, wie weiter oben beschrieben, chromatographiert und man erhielt:
(d) Fraktion 1:0,92 g (E)-Isomer
(e) Fraktionen 2-3:0,82 g Isomerenmischung
(f) Fraktionen 4-6:0,65 g Isomerenmischung
(g) Fraktionen 7-12:0,73 g (Z)-Isomer
Die kombinierten Fraktionen wurden nochmals an 900 g Silicagel durch Eluieren mit 2% (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min.) chromatographiert, wobei man 3,4 g (E)-Isomer (>99,9% rein) als hellgelbes Öl erhielt. Das Hydrogen-Maleat-salz hat einen Schmelzpunkt von 134-135 °C.
Die vereinigten Fraktionen (c) und (g) wurden an 800 g Silicagel durch Eluieren mit 3% (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min) nochmals chromatographiert und man erhielt 0,4 g (Z)-Isomer (>99,9% rein). Das Hydrogen-Maleatsalz hatte einen Schmelzpunkt von 138-139 °C.
Beispiel 7
Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-l 1 H-pyrrolo[2,l-b][3]benzazepin
26 g (87 Mol) der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-l 1-(3-dimethylaminopropyliden)-l 1 H-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin wurden an 1500 g Silicagel (75-250 Mikron) durch Eluieren mit 2% (v/v) Methanol in Chloroform chromatographiert und man erhielt:
(a) Fraktion 1:2,4 g (E)-Isomer (>99,9% rein)
(b) Fraktion 2:9,0 g Isomerenmischung (50/50)
(c) Fraktion 3:2,26 g Isomerenmischung (16% (E)/84% (Z))
(d) Fraktion 4:4,4 g (Z)-Isomer (98-99% rein)
(e) Fraktion 5:5,6 g (Z)-Isomer (>99,9% rein)
25
626366
Die Fraktion (b) wurde nochmals an 900 g Silicagel chromatographiert und man erhielt:
(f) Fraktion 1:2,55 g (E)-Isomer (>99,9% rein)
(g) Fraktion 2:2,7 g Isomerenmischung
(h) Fraktion 3:2,0 g (Z)-Isomer (>9,9% rein) 5 Die Fraktion (f) kristallisierte beim Stehen und man kristallisierte 300 mg aus 2 ml Hexan um. Dabei erhielt man 110 mg freie Base von (E)-[9-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-
1 lH-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin] Schmelzpunkt 75 °C. Das Hydrogen-Maleatsalz hatte einen Schmelzpunkt von io
117-118°C.
Das Hydrogen-Maleatsalz von (Z) [9-Chlor-l l-(3-dimethyla-minopropyliden)-! lH-pyrrolo[2,l-bI3]benzazepin] hatte einen Schmelzpunkt von 130-132 °C.
Nach dem Verfahren, wie es im wesentlichen in den Beispielen 5,6 oder 7 beschrieben ist, aber unter Ersatz der dort verwendeten Verbindungen durch eine äquimolekulare Menge beliebiger Pyrrolo[2,l-bI3]benzazepine, wie sie in den Beispielen 1-4 sowie in den Tabellen A und B beschrieben sind, erhält man die entsprechenden geometrischen Isomeren.

Claims (20)

    626366 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) chch~ch-n
  1. (1) eine Niederalkylgruppe,
    (1) ein Wasserstoff a tom,
    (1) eine Niederalkylgruppe,
    (1) ein Wasserstoffatom,
  2. (2) eine Niederalkenylgruppe oder
    (2) ein Halogenatom,
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die als Isomerengemisch vorliegen, durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren auftrennt
    (2) eine Niederalkenylgruppe oder
    (2) ein Halogenatom,
    2 2V
    bzw. deren Salze, wobei die punktierte Linie in der Formel eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet, n 3,2 oder 1 ist, m 4,3,2 oder 1 ist und wobei X und Y unabhängig voneinander
  3. (3) eine Niedercycloalkylgruppe bedeuten, oder
    R1 und R2 miteinander und zusammen mit dem Stickstoff-
    626 366
    atom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe,
    eine 1-Pyrrolidylgruppe oder eine4-Morpholinylgruppe bilden, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste X' oder Y' Formyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I 5 herstellt, in welcher mindestens einer der Reste X oder Y oder Y Cyano ist und anschliessend die genannte Verbindung der Formel I mit einer Nickelaluminium-Legierung in Ameisensäure behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. i o
    (3) eine Formylgruppe,
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das (EHsomer herstellt.
    (3) eine Niedercycloalkylgruppe bedeuten oder
    R1 und R2 miteinander und zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe,
    eine l-Pyrrolidylgruppe oder eine 4-MorphoIinylgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel einer Dehydratisierung unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
    (3) eine Niederalkanoylgruppe,
  4. (4) eine Niederalkanoylgruppe,
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    (4) eine Alkoxycarbonylgruppe,
  5. (5) eine Niederalkylgruppe,
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-l lH-pyr-*rolo[2,l-bI3]benzazepin herstellt.
    (5) eine Niederalkylgruppe, 25
  6. (6) eine Alkoxycarbonylgruppe,
    (6) eine Hydroxy-Niederalkylgruppe,
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
    dass man erhaltene Verbindungen der Formel II, die als Isomerengemisch vorliegen, durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    (7) eine Hydroxy-Niederalkylgruppe,
    (7) eine perhalogenierte Niederalkylgruppe,
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, i: dass man Isomerengemisch von 2-Formyl-6,l 1-dihydro-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-bX3]-benzazepin durch Chromatographie auftrennt.
    (8) eine perhalogenierte Niederalkylgruppe,
    (8) eine Niederalkoxygruppe,
  9. (9) eine Niederalkoxygruppe,
    (9) eine Cyanogruppe,
  10. (10) eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe,
    10 dass man 9-Chlor-6,l 1-dihydro-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,l-bJ3]benzazepin herstellt.
    (10) eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe, 30
  11. (11) eine Niederalkylthiogruppe,
    (11) eine Niederalkylthiogruppe,
  12. (12) eine Niederalkylsulfonylgruppe,
    (12) eine Niederalkylsulfonylgruppe,
  13. (13) eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe,
    (13) eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe,
  14. (14) eine Niederalkylsulfinylgruppe,
    (14) eine Niederalkylsulfinylgruppe,
  15. (15) eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe,
    15 6. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
    (I A)
    chch2ch2n
    V
    45
    50
    60
    (II)
    ho ch2ch2ch2n
    R
    bzw. deren Salze, wobei die punktierte Linie in der Formel eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbin-dung bedeutet, n 3,2 oder 1 ist, m 4,3,2 oder 1 ist und wobei X' und Y' unabhängig voneinander
    ■ (15) eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe, 35
  16. (16) eine Aminogruppe,
    (16) eine Aminogruppe,
  17. (17) eine Niederalkanoylaminogruppe,
    (17) eine Niederalkanoylaminogruppe,
  18. (18) eine Niederalkylaminogruppe,
    (18) eine Niederalkylaminogruppe,
  19. (19) eine Aminogruppe, die mit zwei Niederalkylgruppen substituiert ist,
    (20) eine Hydroxygruppe,
    (21) eine Carbamoylgruppe, die am Stickstoffatom mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist,
    (22) eine N,N-Dialkylcarbamoylgruppe, wobei die Alkylsub-stituenten Niederalkylgruppen sind,
    (23) eine Nitrogruppe,
    (24) eine Dialkylsulfamoylgruppe, wobei die Alkylgruppen Niederalkylgruppen sind,
    (25) eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe sowie
    (26) eine N-Alkylcarbamoyloxygruppe, wobei der Alkylan-teil ein Niederalkylanteil ist, und
    R1 und R2 unabhängig voneinander
    (19) eine Aminogruppe, die mit zwei Niederalkylgruppen substituiert ist, 40
    (20) eine Hydroxygruppe,
    (21 ) eine Carbamoylgruppe, die am Stickstoffatom mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist,
    (22) eine N,N-DialkyIcarbamoylgruppe, wobei die Alkylsub-stituenten Niederalkylgruppen sind,
    (23) eine Nitrogruppe,
    (24) eine Dialkylsulfamoylgruppe, wobei die Alkylgruppen Niederalkylgruppen sind,
    (25) eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe sowie
    (26) eine N-Alkylcarbamoyloxygruppe, wobei der Alkylan-teil ein Niederalkylanteil ist, und
    R1 und R2 unabhängig voneinander
  20. 20
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