DE69802624T2 - Tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolinderivate - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte Tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinolin-Derivate, auf Verfahren zu deren Herstellung, auf pharmazeutische Formulierungen, die diese enthalten und auf deren Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere bei der Behandlung von Depressionen.
• Die Depression ist häufige, ernsthafte und lebensbedrohliche Störung und ihre Wirkungen sind persistierend und schwächend.
• Die älteren Antidepressiva der ersten Generation, einschliesslich Imipramin und Amitriptylin haben nachteilige kardiovaskulare und anticholinerge Nebenwirkungen, was bei einer Überdosierung zu schwerwiegender Toxizität und zu schlechter Compliance durch die Patienten führt. Die neueren Medikamente der zweiten Generation, die seit Mitte der 70er Jahre erhältlich sind, wie beispielsweise die atypischen Antidepressiva und die Inhibitoren der Serotonin-Aufnahme (SSRIs), haben ihr eigenes spezifisches Nebenwirkungsmuster, das Schlafstörungen, gastrointestinale Symptome, sexuelle Probleme und Unruhe einschliesst. Lithium zeigt verschiedene nachteilige Nebenwirkungen, die oft zu einer schlechten Compliance und anschliessendem Rückfall führen. Die gegenwärtigen Alternativen zu Lithium, Carbamazepin und Valproat sind nicht wirksamer als Lithium und bergen eine zusätzliche Last hämatologischer beziehungsweise hepatitischer Toxizität.
• Imidazo[2,1-a]isoquinolin-Derivate, die eine heteroaromatische Gruppe und eine Hydroxygruppe an der 5-Position besitzen, sind in dem US-Patent 4,100,165 (W. L. Houlihan) als Verbindungen offenbart, die sich als anorektische und als antidepressive Agenzien eignen.
• Aufgrund der Nachteile antidepressiver Medikamente, setzt sich die Suche nach neuen Agenzien fort. Eine neue Gruppe von Medikamenten wurde nachgewiesen, die ausser der Inhibition der Serotonin-Wiederaufnahme auch die Wideraufnahme von Noradrenalin und Dopamin hemmen.
• Von der Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme wird angenommen, dass sie eine schnelle Stimmungsverbesserung bewirkt, was das Medikament für eine akute Besserung der Depressionssymptome geeignet macht. Dies wird als wesentliche Vorteil gegenüber bekannten Antidepressiva wie den Serotonin- und Noradrenalinhemmern angesehen, die einen verzögerten Wirkungseintritt von zwei oder mehr Wochen aufweisen.
• Darüber hinaus sind die vorliegenden Verbindungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit die Dopaminwiederaufnahme zu blocken, weniger Sedativ als die Verbindungen des Stands der Technik und daher für die Behandlung von Patienten mit psychomotorischer Retardation geeigneter. Daher resultiert das breitere pharmakologische Profil der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Antidepressiva, die eine kurze Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung, ein breiteres Wirkungsspektrum und ein vorteilhaft reduziertes Nebenwirkungsprofil besitzen. Es wird auch angenommen, dass diese Verbindungen besonders wirksam bei der Behandlung von älteren Menschen, behandlungsresistenten und bipolardepressiven Patienten ist.
• Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, Fettsucht, Angststörungen, zentralem Schmerz, Abhängigkeit und den negativen Symptomen schizophrener Patienten sowie einer Anzahl weiterer, hier genannter Störungen angewendet werden.
• Daher stellt die vorliegende Erfindung gemäss einem Aspekt die Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
• worin X eine Gruppe (A) oder (B) ist;
• R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen oder mehrere Substituenten darstellen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;- &sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkylthio, C&sub4;- &sub6;Cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkynyl und einem Halogen;
• R4, R5, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin; &sub6;Alkoxy C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub4;&submin;&sub6;Cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkynyl, C&sub3;&submin;&sub6;cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl;
• n 1 oder 2 ist;
• oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie ist.
• In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate für die Verwendung zur Behandlung oder Prävention von Depressionen oder einer der hier aufgeführten Erkrankungen oder Störungen verwendet.
• Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe eine unverzweigte oder verzweigte Kettenalkylgruppe. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe (oder in einer der unten definierten Gruppen)wird durch ein Präfix angezeigt, zum Beispiel bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-6 C- Atomen. Solche Alkylgruppen schliessen Methyl, Ethyl, i- Propyl, n-Propyl, N-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl und Neohexyl ein. Die Bezeichnung C&sub1;&submin;&sub6;Alkylthio schliesst Methylthio, Ethylthio und Propylthio ein.
• Bezugnahmen auf Alkenylgruppen schliessen Gruppen ein, die in der E- oder Z-Form oder Mischungen davon sein können und die, wenn sie mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten, verzweigt sein Können. Beispiele von speziellen Alkenylgruppen schliessen Vinyl, Allyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Neohexenyl und 1-Methyl-2-propenyl ein. Die Bezeichnungen Alkoxy und Alkynyl haben die von dem Fachmann verstandene Bedeutung und schliessen unverzweigte und verzeigte Ketten ein. Beispiele von Alkoxygruppen schliessen Methoxy und Ethoxy ein und Beispiele von Alkynylgruppen schliessen Ethynyl, Propynyl und Butynyl ein.
• Wie hierin verwendet haben die Bezeichnungen Cycloalkyl und Cycloalkenyl die dem Fachmann bekannte Bedeutung und schliessen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclobutenyl, Cyclobenzyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und Cyclohexadienyl ein.
• Die Bezeichnung Halogen schliesst Chlor, Brom, Fluor und Iod ein.
• Ringsubstituent R¹ in der Phenylgruppe (A) anwesend, kann in einer oder mehrerer der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6- Position sein. Spezielle Beispiele von Einzelringsubstituenten schliessen 4-Chlor- oder 4-Fluorein. Beispiele multipler Substituenten schliessen 3-Chlor-, 4-Fluor- und 3,4-Dichlor- ein.
• Ringsubstituent R¹, wenn in der Naphthylgruppe (B) vorhanden, kann sich in einer oder mehrerer der 1-, 4- oder 4- Positionen sein.
• Ringsubstituenten R² und R³ können in einer oder mehrerer der Positionen verfügbar sein.
• Es wird vorgezogen, dass einige der Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze und Solvate ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und als Stereoisomere einschliesslich Diastereomere und Enantiomere existieren. Die vorliegende Erfindung schliesst die zuvorgenannten Stereoisomere sowie jedes der Enantiomere (R) und (5) der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze und Solvate ein, die im wesentlichen frei sind von, d. h. die weniger als 5%, vorzugsweise weniger als 2%, insbesondere weniger als 1% des anderen Enantiomers und Mischungen solcher Enantiomere in jedem Verhältnis einschliesslich razemischer Mischungen enthalten, mit im wesentlichen gleichen Mengen der beiden Enantiomere.
• Für therapeutische Anwendungen sind Salze der Verbindungen der Formel (I) solche Säureadditionssalze, die pharmazeutisch annehmbar sind. Jedoch können Salze, die pharmazeutisch nicht annehmbar sind, ebenfalls Verwendung finden, zum Beispiel bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch annehmbaren Verbindung. Alle Salze, ob pharmazeutisch annehmbar oder nicht, gehören in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
• Erfindungsgemässe Salze schliessen pharmazeutisch annehmbare Salze ein, die von Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure stammen und solche, die von organischen Säuren wie Weinsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Maleinsäure (cis-Bernsteinsäure), Malonsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Glukonsäure, Bernsteinsäure und Methansulphonsäure und Arylsulphonsäure, zum Beispiel p- Toluensulphonsäuren. Bevorzugte erfindungsgemässe Salze schliessen Salzsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und Maleinsäureadditionsalze ein.
• Die erfindungsgemässen Solvate schliessen Hydrate ein.
• Die Verbindung (rac)-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin und Verfahren zu dessen Herstellung werden in einer synthetischen Studie im J. Org. Chem. 35, (4), 1178- 11180, (1970) beschrieben. Daher ist für die genannte Verbindung als solche kein Schutz beantragt.
• Daher stellt die Erfindung die Verbindungen mit der Formel (I), wie oben definiert zur Verfügung, jedoch mit der Einschränkung, dass die Verbindung nicht (rac)-6-Phenyl- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinolin ist.
• Die folgenden Verbindungen der Formel (I), entweder mit oder ohne die genannte Einschränkung, sind die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
• (i) X ist (A).
• (ii) R¹ stellt einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl und einem Halogen dar, vorzugsweise ist R&sub1; in der 4er-Position (wenn X (A) ist)).
• (iii) R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; sind jeweils Wasserstoff.
• (iv) n ist 1.
• (v) X, R¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; sind wie in den Punkten(i) bis (iv) beschrieben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
• Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung, von denen festgestellt wurde, dass sie für die Behandlung von Depressionen geeignet sind, sind:
• (rac)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;
• (1) -6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;
• (+)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;
• (rac)-6-(4-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;
• (-)-6-(4-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;
• (+)-6-(4-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1a]isoquinolin;
• und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
• Die vorliegende Erfindung schliesst weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines Tieres, zum Beispiel eines Säugetieres einschliesslich des Menschen ein, das oder der an einer Depression oder einer der zuvorgenannten Störungen leidet oder anfällig dafür ist. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon.
• In noch einem weiteren Aspekt stellt vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Salz davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Depression oder einer der zuvor erwähnten Störungen zur Verfügung.
• Depressive Stadien, bei denen die Verbindungen der Formel (I) besonders wirksam ist, sind solche, die als affektive Störungen in dem Diagnostischen und Statistischen Handbuch für Mentale Störungen (American Psychiatric Association, Washington, D. C. (1994) klassifiziert sind, einschliesslich der Stimmungsschwankungen, anderen spezifischen affektiven Störungen und bipolare und depressive Störungen, die nicht näher spezifiziert sind.
• Andere Verwendungen der Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in der Humantherapie schliessen die folgenden Zustände ein:
• - Angststörungen, einschliesslich phobischer Neurosen, Panikneurosen, Angstneurosen, posttraumatische Stressstörungen und akute Stressstörungen.
• - Aufmerksamkeitsstörungen.
• - Essstörungen, einschliesslich Fettsucht, Anorexia nervosa und Bulimie.
• - Persönlichkeitsstörungen, einschliesslich grenzgradige Persönlichkeitsstörungen.
• - Schizophrenie oder andere psychotische Störungen, einschliesslich schizoaffektive Störungen, desillusionierende Störungen, geteilte psychotische Störung, kurze psychotische Störung und psychotische Störungen.
• - Narkolepsie-Kataplexysyndrom.
• - Substanzbezogene Störungen.
• - Sexualfunktionsstörungen.
• - Schlafstörungen.
• Die Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, hier auch als Wirkstoff bezeichnet, die zum Erzielen einer therapeutischen Wirkung notwendig ist, wird selbstverständlich bei den verschiedenen Verbindungen, der Art der Verabreichung, dem Alter und Zustand des Patienten und der speziellen zu behandelnden Störung variieren.
• Ein geeignete tägliche Dosierung für jede der obengenannten Störungen wird in dem Bereich von 0,01 bis 125 mg pro kg Körpergewicht des Patienten (z. B. eines Menschen) pro Tag und am meisten bevorzugt in dem Bereich von 0,25 bis 25 mg Körpergewicht pro Tag liegen. Die gewünschte Dosis kann als eine, zwei drei, vier oder fünf Subdosen dargereicht werden, die während des Tages in geeigneten Intervallen verabreicht werden.
• Obwohl es möglich ist, ist dass der Wirkstoff allein verabreicht wird, wird bevorzugt sie in Form einer pharmazeutischen Formulierung zu verabreichen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls mit anderen therapeutischen Agenzien umfasst. Der Träger muss "annehmbar" im Sinne ebener Verträglichkeit mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung sein und sich nicht nachteilig auf den Patienten auswirken.
• Formulierungen schliessen solche ein, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschliesslich transdermale, buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschliesslich subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale und intravitreale) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können mittels in der Pharmazie gut bekannter Verfahren hergestellt werden, z. B. unter Verwendung der in Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. Ausg., Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmazeutische Präparate und ihre Herstellung). Solche Verfahren schliessen den Schritt ein, bei dem der Wirkstoff mit dem Trägerstoff in Kontakt gebracht wird, der ein oder mehrere Zusatzstoffe darstellt. Solche Zusatzstoffe schliessen die herkömmlichen im Stand der Technik beschriebenen wie Füllstoffe, Bindemittel, Lösungsmittel, Zerfallstoffe, Gleitmittel, Farbstoffe, Geschmacksagenzien und Befeuchtungsmittel ein.
• Formulierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Pillen, Tabletten oder Kapseln präsentiert werden, die jeweils eine vorherbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Puder oder Granulat; als eine Lösung oder Suspension. Der Wirkstoff kann auch als Bolus oder Paste dargereicht werden oder kann in Liposomen enthalten sein oder in anderen Formulierungen, die eine langsame Abgabe des Wirkstoffes ermöglichen.
• Formulierungen für eine rektale Verabreichung können als Suppositorium oder Enema dargereicht werden.
• Für eine parenterale Verabreichung schliessen geeignete Formulierungen wässrige und nicht wässrige sterile Injektionen. Die Formulierungen können in Einzeldosen- oder Mehrfachdosisbehältern dargereicht werden; z. B. als versiegelte Gefässe und Ampullen und können in gefriergetrocknetem (lyophilisierten) Zustand aufbewahrt werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägermittels, z. B. Wasser vor dem Gebrauch erfordert. Formulierungen, die für eine Verabreichung mittels nasaler Inhalation geeignet sind, schliessen feine Stäube oder Nebel ein, die mittels abgemessenen Dosen von unter Druck stehenden Aerosolen, Verneblern oder Pulververstäubern hergestellt werden.
• Die vorliegende Erfindung schliesst weiterhin die folgenden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
• In der folgenden Beschreibung haben die Symbole X, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die Bedeutung, die ihnen in der Formel (I) zugeschrieben wurde, ausser es werden andere Angaben gemacht.
• Gemäss einem ersten allgemeinen Verfahren A, können die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) hergestellt werde, in dem Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
• Ethylendiamin oder einem Derivat oder einem chemischen Äquivalent davon reagieren. Zum Beispiel können die Monosalze von Ethylendiamin mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, vorzugsweise Ethylendiamin - p-Toluolsulfonat (1 : 1). Die Reaktion kann in Gegenwart von einem Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden oder typischerweise in einer Schmelze bei einer Temperatur von ungefähr 200ºC.
• Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)können mittels Laktonbildung durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III)
• mit einem geeigneten organometallischen Salz hergestellt werden, wie beispielsweise einem Lithium- oder Zinkreagenz und vorzugsweise mit einem Grignard-Agenz, das zum Beispiel von CH&sub3;-L¹ stammt, worin L eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen wie ein Chlor- oder Bromatom ist. Vorzugsweise werden Methylmagnesiumchlorid oder Bromid in Anwesenheit eines apolaren Lösungsmittels wie Hexan, Diethylether oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von ungefähr -40ºC bis 120ºC im Allgemeinen unter Rückflusstemperaturen verwendet.
• Verbindungen der Formel (III) können mittels in der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden oder sind käuflich erhältlich.
• Nach einem zweiten allgemeinen Verfahren (B) können die Verbindung der Formel (I) durch Ringbildung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (IV) in Anwesenheit eines dehydrierenden Agenz oder Säurekatalysator, vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen von beispielsweise 50ºC hergestellt werden.
• Zwischenprodukte der Formel (IV) leicht durch Reduktion eines Ketons der Formel (V) mittels dem Fachmann bekannten hergestellt werden. Geeignete reduzierende Agenzien schliessen Hydride wie beispielsweise Lithiumalkylborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Boran oder substituierte Borane. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethylether und/oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Andere geeignete Hydride schliessen Natriumborhydrid in einem polaren Lösungsmittel wie ein Alkohol bei einer Temperatur von -30ºC bis 100ºC ein.
• Diese Verbindungen der allgemeine Formel (V) können durch die Reaktion eines Zwischenprodukts (VI) mit einem Phenacylhalid nach Wahl, vorzugsweise nach einem Schutz durch Triphenylmethylchlorid vor der Reaktion erhalten werden, was in monoalkylierten Produkten (V) resultiert.
• Die Zwischenprodukte (VI) sind leicht erhältlich oder können durch Reaktion von geeigneten substituierten Benzonitrilen mit Ethylendiamin oder einem Derivat oder einem chemischen Äquivalent davon erhalten werden, mit oder ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen.
• Die einzelnen Enatiomere der Verbindungen der Formel (I) können aus Mischungen von Stereoisomeren erhalten werden, die ihrerseits von einer der oben beschriebenen Abfolgen unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren erhalten werden. Zum Beispiel können Verfahren verwendet werden, die in Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel und S. H. Wilen, Kapitel 7, 1994 beschrieben werden. Insbesondere können sie durch Konversion in Diastereomere durch Verfahren wie Salzbildung mit optisch aktiven Säuren, gefolgt von einer Trennung der Diastereomere durch fraktionierende Kristallisation oder durch differentielle Absorption unter Verwendung von mit chiralem Material gepackten Säulen, zum Beispiel durch präparative chirale Flüssig- oder Gaschromatographie erhalten werden.
• Wo immer ein Enantiomer in der verbleibenden Fraktion nach der fraktionierenden Kristallisation verbleibt, hauptsächlich aus dem anderen Enatiomer bestehend oder dem anderen erhaltenen Enatiomer, kann dies mit Hilfe einer geeigneten Base wie Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid bei verschiedenen Temperaturen, im Allgemeinen bei Raumtemperatur razemisiert werden und das daraus resultierende Razemat kann noch einmal gelöst werden, um die Ausbeute zu erhöhen.
• Die endgültigen 6-Aryl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinoline können als solche isoliert werden oder sie können in jedes gewünschte Säurezusatzsalz oder Derivat überführt werden. Im allgemeinen wird ein Additionssalz, das aus einer pharmazeutisch annehmbaren Säure wie Salzsäure, Oxalsäure oder Fumarsäure resultiert, bevorzugt.
• Wo notwendig oder erwünscht können sich im Anschluss an einen oder mehrere der oben beschriebenen Prozesse einer oder mehrere der folgenden Schritte in jedweder Reihenfolge durchgeführt werden:
• (i) Entfernen aller verbliebenen Schutzgruppe(n);
• (ii) Überführen der Verbindung der Formel (i) oder einer geschützten Form davon in eine weitere Verbindung der Formel (I) oder in eine geschützte Form davon;
• (iii) Überführen einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat einer Verbindung der Formel (I) oder eine geschützte Form davon;
• (iv) Überführen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats einer Verbindung der Formel (I) oder eine geschützte Form davon in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat einer Verbindung der Formel (I);
• (v) Wenn die Verbindung der Formel (I) als Mischung aus (R) - und (S)-Enatiomeren erhalten wird, Auflösen der Mischung, um das gewünschte Enantiomer zu erhalten.
• Die vorliegende Erfindung schliesst weiterhin alle neuen Zwischenprodukte und insbesondere die Verbindungen der Formeln (II), (IV) und (V) ein. Spezielle Zwischenprodukte gemäss der vorliegenden Erfindung schliessen ein:
• 3-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1(3H)-isobenzfuranon;
• 3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1(3H)-isobenzfuranon; und
• 3-(4-Methylphenyl)-3-methyl-1(3H)-isobenzfuranon.
• Die folgenden Beispiele sind als Illustration vorgesehen und sollen den Umfang der Erfindung auf keine Weise einschränken.
Beispiel 1: 3-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1(3H)-isobenzoburanon
• Über einen Zeitraum von 30 Minuten wurde eine Lösung aus 130 g 2-(4-Chlorbenzoyl)benzoesäure in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Stickstoff zu 900 ml einer gerührten 3 M- Methylmagnesiumchloridlösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Zugabe würde das Reaktionsgemisch bei Refluxtemperatur für 1. Stunde gehalten. Danach wurde sie in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und 1 l einer wässrigen 2 N Schwefelsäurelösung wurde langsam hinzugefügt, gefolgt von 600 ml Toluol. Die organische Phase wurde getrennt, mit Salzlauge gewaschen und in vacuo getrocknet und verdampft. Die Destillation von Kolben zu Kolben (0,133 bar [0,1 mm Hg)]/160ºC) ergaben 60 g 3-(4- Chlorphenyl)-3-methyl-1(3H)-isobenzoburanon als gelbes ÖL: M.S. (C.I.) (M/Z): 260 [M + H]&spplus;.
• In gleicher Weise werden hergestellt:
• -3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1(3H)-isobenzoburanon M.S. (C.I.) (M/Z): 243 [M + H]&spplus;, ausgehend von 2-(4-Fluorbenzoyl)benzolsäure.
• -3-(4-Methylphenyl)-3-methyl-1(3H)-isobenzoburanon M.S. (C.I.) (M/Z): 239 [M + H]&spplus;, ausgehend von 2-(4-Methylbenzoyl)benzolsäure.
• -3-(4-Naphtyl)-3-methyl-1(3H)-isobenzoburanon M.S. (C.I.) (M/Z): 275 [M + H]&spplus;, ausgehend von 2-(2-Naphtoyl)benzoesäure.
Beispiel 2: (rac)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolinchlorhydrat
• Ein Gemisch aus 60 g 3-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-1(3H)- isobenzoburanon und 257 g Ethylendiamin p-toluolsulfonat (166 ml Ethylendiamin behandelt mit 470 g p-Toluolsulfonsäure und aus 2-Propanol kristallisiert) wurde auf 200ºC erhitzt und bei dieser Temperatur über Nacht gehalten. Das Reaktionsgemisch liess man abkühlen und 850 ml einer wässrigen 1 N Chlorhydratlösung wurden dazu gegeben. Die resultierende Mischung wurde mit 600 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 700 ml einer wässrigen 1 N Kaliumhydroxidlösung gewaschen, in vacuo getrocknet und verdampft. Der Rest wurde aus einer 1 : 3 Mischung von Diethylether und Hexan bei -20ºC auskristallisiert, um 46 g von (rac)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin als gelben Feststoff zu ergeben. Das Chlorhydratsalz wurde durch Zugabe einer Salzsäurelösung in Methanol hergestellt, was (rac)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinolinhydrochlorid, Schmelzpunkt 230ºC, ergibt.
• In gleicher Weise werden hergestellt:
• -(rac)-6-(4-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin(Z)-2-butendioat(1 : 1)salz, Schmelzpunkt 164ºC; ausgehend von 3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1(3H)- isobenzoburanon.
• -(rac)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-methylphenyl)imidazo[2,1- a]isoquinolin(Z)-2-butendioat(1 : 1)salz, Schmelzpunkt 152ºC; ausgehend von 3-(4-Methylphenyl)-3-methyl-1(3H)- isobenzoburanon.
• -(rac)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-(4-naphtyl)imidazo[2,1-a]iso- quinolin(E)-2-butendioat(1 : 1)salz, Schmelzpunkt 216ºC; ausgehend von 3-(2-Naphtyl)-3-methyl-1(3H)-isobenzoburanon.
Beispiel 3: (-)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]iso- quinolin(E)-2-butendioat(1 : 1)salz.
• Zu 40 g C-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin wurden 300 ml Ethanol und 30 ml Wasser zusammen mit 77 g von (+)-2-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl- 1,3,2-dioxaphosphorinan 2-oxid zugegeben. Die Mischung wurde erhitzt, was eine klare Lösung ergab. Dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und für eine weitere Stunde gerührt. Der gebildete Feststoff wurde filtriert und aus einer Mischung von 200 ml Ethanol und 20 ml Wasser rekristallisiert, um 31 g eines Produkts zu ergeben, das mit einer wässrigen 1 N Kaliumhydroxidlösung behandelt wurde und mit Diethylether extrahiert wurde. Die Diethyletherlösung wurde getrocknet, verdampft und der Rest aus Hexan kristallisiert, um 9 g (-)-6- (4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]iso-quinolin als weissen Feststoff mit einem nachgewiesenen enantiomerischen Überschuss grösser als 99% zu ergeben. Ein Total von 8 g von (-)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-a]iso-quinolin und 3,3 g von (E) -2- Butendisäure wurden in 100 ml heissem 2-Propanol gelöst und bis auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Durch Filtration wurden 10,9 g (-)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-a]iso-quinolin(E)-2-butendioat(1 : 1) salz mit einem Schmelzpunkt von 184ºC isoliert.
Beispiel 4: (+)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]iso- quinolin(E)-2-butendioat(1 : 1) salz
• Die verbleibende Mutterflüssigkeit, die in Beispiel 3 gewonnen wurde, wurde in vacuo verdampft und in einer Mischung von 1 N Kaliumhydroxid und Toluen erhitzt. Die Toluolschicht wurde getrennt und in vacuo verdampft, um 25 g des (+)- Enantiomer angereicherten 6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinolin zu liefern. Diese Menge wurde in 200 mh Ethanol und 20 ml Wasser zusammen mit 45 g (-)-2-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinan 2-oxid gelöst. Die Mischung wurde erhitzt, es ergab eine klare Lösung. Nach dem Herabkühlen auf Raumtemperatur präzipitierte ein weisser Feststoff, der abgefiltert und aus Ethanol/Wasser 10 : 1 rekristallisiert wurde. Der gewonnene Feststoff wurde zwischen wässrigem Kaliumhydroxid und Diethylether getrennt. Die Diethyletherlösung wurde verdampft und der Rest aus Hexan kristallisiert, um 7 g (+)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-a]iso-quinolin als weissen Feststoff mit einem nachgewiesenen enantiomerischen Überschuss von grösser als 99% zu liefern. Das (E)-2-Butendioat (1 : 1)salz wurde, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. Schmelzpunkt bei 181 ºC
Beispiel 5: (rac)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]iso- quinolin
• In 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 14 g des (+)-Enantiomer angereicherten 6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-a]iso-quinolin mit einem nachgewiesenen enantiomerischen Überschuss von grösser als 87% gelöst. Zu dieser Lösung wurden 6 g pulverisiertes Kaliumhydroxid zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Diethylether getrennt und die organische Schicht mit Salzlauge gewaschen, getrocknet und verdampft, um 12 g (rac)-6-(4- Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]iso-quinolin zu ergeben.
Beispiel 6: (-)-6-(4-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]iso- quinolin (E)-2-butendioat (1 : 1)-Salz
• Insgesamt 1,5 g (rac)-6-(4-Chlorphenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-a]iso-quinolin wurde mittels chiraler HPLC mit einer 95 : 5-Mischung aus Hexanethanol, 0,2% Diethylamin enthalten unter Verwendung einer ChiracelTM OJ 50 · 2 cm Säule getrennt, bei einer Temperatur von 52ºC und eine Durchfluss von 10 ml/min. Ungefähr alle 18 Minuten wurden 120 mg (2 · 950 ul) injiziert. Die bei 29,6 Minuten eluierenden Fraktionen wurden vereint und bis zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft, um. 600 mg einer Verbindung zu ergeben, die in sein (E)-2-Butendioat (1 : 1)-Salz durch Addition eines Äquivalents von (E)-2-Butendionsäure in Methanol überführt wurde, um (-)-6-(4-Fluorphenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-a]iso-quinolin (E)-2-butendioat (1 : 1)- Salz zu ergeben mit einer Enantiomer-Reinheit > 99,5%, bei 205ºC schmelzend.
Beispiel 7: (+)-6-(4-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]iso- quinolin (E)-2-butendioat (1 : 1)-Salz
• Die zweiten Fraktionen der chiralen HPLC-Trennung, die unter Beispiel 6 beschrieben wurde und die bei 38 Minuten eluiert wurden, wurden vereint und bis zur Trockne unter reduziertem Druck evaporiert, um 590 mg einer Verbindung zu ergeben, die in ihr (E)-2-Butendioat (1 : 1)-Salz durch Zugabe eines Äquivalents von (E)-2-Butendionsäure in Methanol überführt wurde, um 600 mg (+)-6-(4-Fluorphenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-a]iso-quinolin (E)-2-butendioat (1 : 1)- Salz zu ergeben mit einer Enantiomeren-Reinheit von > 99,5%, bei 205ºC schmelzend.
Beispiel 8: In vitro-Aktivität
• Messungen der Dopamin- (DUP), Serotonin- (SUP) und Noradrenalin- (NUP)Wiederaufnahmeblockade wurde unter Anwendung der in Neuropharmacology Bd. 37, Nr. 3, S. 251-260, 198Bdurchgeführt und die Ergebnisse in Tabelle 1 unten dargestellt. Tabelle 1

Claims (12)

1. Eine Verbindung der Formel (T):

worin X eine Gruppe (A) oder (B) bedeutet

R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, ein oder mehrere Substituenten ausgewählt von Wasserstoff, C&sub1;&submin; &sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkylthio, C&sub4;&submin; &sub6;cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkynyl und Halogen bedeuten;

R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind von Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;AlkoxyC&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub4;&submin; &sub6;cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkynyl, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl und C&sub1;&submin; &sub6;Alkyl;

n 1 oder 2 bedeutet;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung in einer Therapie.

2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung von Depression.

3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin X (A) bedeutet.

4. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ ein oder mehrere Substituenten ausgewählt von Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl und Halogen bedeuten, und R¹ vorzugsweise in der 4- Position ist.

5. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff bedeuten.

6. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin n 1 bedeutet.

7. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 ausgewählt von:

(rac)-6-(4-Chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a] isoquinolin;

(-)-6-(4-Chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

(+)-6-(4-Chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

(rac)-6-(4-Fluorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

(-)-6-(4-Fluorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

(+)-6-(4-Fluorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.

8. Pharmazeutische Zubereitung umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zusammen mit einem dafür pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Depression.

10. Eine Verbindung der Formel (I):

worin X eine Gruppe (A) oder (B) bedeutet

R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, ein oder mehrere Substituenten ausgewählt von Wasserstoff, C&sub1;&submin; &sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkylthio, C&sub4;&submin; &sub6;Cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkynyl und Halogen bedeuten;

R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind von Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;AlkoxyC&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub4;- &sub6;cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;Alkynyl, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl und C&sub1;&submin; &sub6;Alkyl;

n 1 oder 2 bedeutet;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon;

unter dem Vorbehalt, dass die Verbindung nicht (rac)-6- Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinolin bedeutet.

11. Eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 3 bis 6 definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon;

unter dem Vorbehalt, dass die Verbindung nicht (rac)-6- phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinolin bedeutet.

12. Eine Verbindung ausgewählt von:

(rac)-6-(4-Chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

(-)-6-(4-Chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

(+)-6-(4-Chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

(rac)-6-(4-Fluorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

(-)-6-(4-Fluorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

(+)-6-(4-Fluorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- a]isoquinolin;

und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.