CZ204898A3 - Tetrahydroimidazo /2,1-a/iso- chinolinové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents
Tetrahydroimidazo /2,1-a/iso- chinolinové deriváty a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ204898A3 CZ204898A3 CZ982048A CZ204898A CZ204898A3 CZ 204898 A3 CZ204898 A3 CZ 204898A3 CZ 982048 A CZ982048 A CZ 982048A CZ 204898 A CZ204898 A CZ 204898A CZ 204898 A3 CZ204898 A3 CZ 204898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrahydroimidazo
- isoquinoline
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- FRWLUUVHISZFNT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical class C1C=C2C=CC=CC2=C2N1CCN2 FRWLUUVHISZFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 24
- -1 C4-6cycloalkenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- XICYCTYGBYOVDK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 XICYCTYGBYOVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CVCGZYFSGAJVBC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 CVCGZYFSGAJVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- RETJOGNUXHHHCL-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=NCCN2CC1C1=CC=CC=C1 RETJOGNUXHHHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- JWSYJEHNJAOQFD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-methyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWSYJEHNJAOQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLSXJYOTJCTQSG-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 6-(4-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 VLSXJYOTJCTQSG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- ZZBKOYJVZCZEKF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 ZZBKOYJVZCZEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQGJTQCDZZWAGF-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 QQGJTQCDZZWAGF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethylazanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound NCCN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYTYXIMVWASQMB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-methyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=C(F)C=C1 QYTYXIMVWASQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DARBPFSIFWEVMR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 DARBPFSIFWEVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJAZVXUPZQSZKI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FJAZVXUPZQSZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLNPRRTOGJLIE-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalene-2-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 BGLNPRRTOGJLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFXKRNIAWHFJN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane 2-oxide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C)(C)COP(O)(=O)O1 HNFXKRNIAWHFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JVUFRYOBPMEEPM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-naphthalen-2-yl-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3(C4=CC=CC=C4C(=O)O3)C)=CC=C21 JVUFRYOBPMEEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037213 Psychomotor retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000028270 inhibition of dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000023046 narcolepsy-cataplexy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky _Předkládaný vynález se týká některých tetrahydroimidazo[2, l-a]isochinolinových derivátů, způsobů pro jejich přípravu, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a jejich použití v terapii, zejména při léčbě deprese.
Dosavadní stav techniky
Deprese je běžným, vážným a život ohrožujícím onemocněním a její účinky jsou přetrvávající a oslabující.
Starší antidepresiva první generace, včetně imipraminu a amitriptylinu, mají škodlivé kardiovaskulární a anticholinergní vedlejší účinky, které mohou vést k závažné toxicitě při předávkování a ke špatné spolupráci pacienta. Novější léky druhé generace dostupné od poloviny 70-let, jako jsou atypická antidepresiva a inhibitory vychytávání serotoninu (SSRI), mají vlastní charakteristické vedlejší účinky, které zahrnují poruchy spánku, gastrointestinální příznaky, sexuální problémy a úzkost. Lithium je spojeno s různými vedlejšími účinky, které často vedou ke špatné spolupráci pacienta a k následnému relapsu. V současnosti dostupné alternativy k lithiu, jako je karbamazepin a valproat, nejsou účinější než je lithium a mají zvláštní rys hematologické a hepatální toxicity, v příslušném pořadí.
Vzhledem k nedostatkům antidepresiv trvá hledání nových činidel. Nyní byla objevena nová skupina léčiv, které kromě inhibice vychytávání serotoninu také inhibují vychytáváni noradrenalinu a dopaminu.
* * · »··· * · · · • * * · · · ··· ··· • * · · · · · ··· ··· »» ··· ·· ··
Soudí se, že inhibice vychytávání dopaminu vede k rychlému zlepšení nálady, což činí sloučeniny vhodnými pro akutní zmírnění příznaků deprese. Toto je považováno za významnou výhodu vzhledem k jiným antidepresivům, jako jsou blokátory vychytávání serotoninu a noradrenalinu, které mají opožděný nástup účinku -o-dva—nebo—v-í-ce—týdnů----Kromě toho, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vzhledem k jejich schopnosti blokovat vychytávání dopaminu, nižší sedativní účinek než dříve známé sloučeniny, a proto jsou vhodnější pro léčbu pacientů s psychomotorickou retardací. Proto povede širší farmakologicky profil sloučeniny podle předkládaného vynálezu k výrobě antidepresiv, která budou mít rychlejší nástup . účinku, širší spektrum účinnosti a výhodně redukovaný profil vedlejších účinků. Také se soudí, že tyto sloučeniny budou zejména výhodné při léčbě ve vyšším věku, při léčbě resistentních a bipolárně depresivních pacientů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity pro léčbu Parkinsonovi nemoci, obesity, úzkostných poruch, centrální bolesti, závislosti a negativních příznaků u pacientů se schizofrenií a pro léčbu mnoha dalších 2de uvedených onemocnění.
Podstata vynálezu
Proto podle jednoho aspektu předkládaný vynález obsahuje sloučeniny vzorce (I) :
• · •
• ftft · • ftft ftftft ft ft ftft ftft • ♦' · • ftftftft • · · ft · · ftft ftft*
R1, R2 a R3 mohou být stejné nebo odlišné a každý z nich představuje jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující: vodík, Ciealkyl, C3_gcykloalkyl, Cigalkoxy,
C alkylthio, C cykloalkenyl, C alkenyl, C alkinyl a halogen;
R\ Rs, Rs a R7 mohou být stejné nebo odlišné a každý z nich je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, C_L_galkoxyCi_galkyl, C4_6cykloalkenyl, C2 6alkenyl, C2_galkinyl, C3_ecykloalkyl a Cl_6alkyl;
n j e 1 nebo 2;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty pro použití v terapii.
V dalším aspektu vynález obsahuje sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty pro použití v léčbě nebo prevenci deprese nebo jakéhokoliv jiného onemocnění nebo poruchy, která je zde uvedena.
Jak je zde použito, znamená termín alkyl jako skupina nebo část skupiny alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Počet atomů uhlíku v alkylové skupině (nebo v jakékoliv jiné skupině definované dále) je uveden v předponě, například C alkyl znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku. Takové alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, • ft * * * • 4 ··· • ft • ft ftft ·♦· ft ftft • ·· • fl · ft fl • a ftft isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl a neohexy1. Termín C alkylthio zahrnuje methylthio, ethylthio a propylthio skupiny.
Termín alkenylová skupina zahrnuje skupiny, které mohou být v
E- nebo v Z- forměliěBo-j_e'j'řch-směsi—a-k-teré---pokučLobsahuj.í_ alespoň tři atomy uhlíku - mohou být rozvětvené. Příklady jednotlivých alkenylových skupin zahrnují vinyl, allyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, neohaxenyl a 1-methyl-2-propenyl. Termíny alkoxy a alkinyl mají význam v oboru známý a zahrnují přímé a rozvětvené řetězce. Příklady alkoxy skupin jsou methoxy a ethoxy skupiny a příklady alkinylových skupin jsou ethinyl, propinyl a butinyl.
Termíny cykloalkyl a cykloalkenyl mají, jak jsou zde použity, význam v oboru známý a zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklobuteny1, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentydienyl, cyklohexyl, cyklohexenyl a cyklohexadienyl.
Termín halogen znamená chlor, brom, fluor a jod.
Substituent kruhu R1, pokud je přítomen na fenylové skupině (A), může být umístěn v jakékoliv jedné nebo více z pozic 2, 3,
4, 5 nebo 6. Konkrétní příklady takových substituentů kruhu zahrnují 4-chlor nebo 4-fluor. Příklady vícečetných substituentů zahrnují 3-chlor, 4-fluor a 3,4-dichlor.
Substituent kruhu R1, pokud je přítomen na naftylové skupině . (Β), může být umístěn v jakékoliv jedné nebo více z pozic 1, a 4.
Substituenty kruhu R2 a R3 mohou být umístěny v jakékoliv jedné nebo více pozic, které jsou dostupné.
0 • 0 0 0 «
0··. 0 0 0
0 ·' 0 · 0 « 0 0 0 0 0« 000 *· 00
0
Je jasné, že některé ze sloučeniny vzorce (I) a jejích solí a solvatu mohou obsahovat jedno nebo více center chirality a mohou existovat jako stereoizomery včetně diastereomerů a enantiomerů.
Předkládaný vynález zahrnuje ve svém rozsahu výše uvedené stereoizomery a každé jednotlivé (R) a (S) enantiomery sloučenin vzorce (I) a jejich soli-ňěBĎšcjlva'tů—které-j-sou—vý-znamně-_ prosté, t.j. obsahující méně než 5%, lépe méně než 2% a nejlépe méně než 1% druhého enantiomerů a směsi takových enantiomerů v jakýchkoliv poměrech včetně racemických směsí obsahujících v podstatě stejná množství dvou enantiomerů.
Pro terapeutické účely jsou soli sloučenin vzorce (I) ty adiční soli s kyselinami, ve kterých je kyselina farmaceuticky přijatelná. Nicméně, soli s kyselinami, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být také použity, například v přípravě nebo přečištění farmaceuticky přijatelných sloučenin. Všechny soli, ať farmaceuticky přijatelné nebo nepřijatelné, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Soli podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné adiční solí s kyselinami odvozené od anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová, a soli odvozené od organických kyselin, jako je kyselina vinná, octová, trifluoroctová, citrónová, jablečná, mléčná, maleinová (cis-butendioová), malonová, fumarová, benzoová, askorbová, propionová, glykolová, glukonová, jantarová a methansulfonová a arylsulfonová, například p-toluensulfonová. Výhodné soli podle předkládaného vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou, ščavelovou, fumarovou a maleinovou.
Solvaty podle předkládaného vynálezu zahrnují hydráty.
* · • ftft • 4 • ftftft « ft • ft • ft ftft· t ftft • # 4 • ftft • · • * ftft
Sloučenina (rac) -6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin a způsoby pro její výrobu jsou popsány v J. Org.
Chem. 35 (4): 1178 - 1180 <1970). V důsledku toho není žádná ochrana zamýšlena pro sloučeninu jako takovou.
Tak podle dalšího as'p'ektu-předk-1-ádaný—vy-ná-l-ez-obsahuj.e_ sloučeninu vzorce (I) jak je definována výše, s podmínkou, že sloučenina není (rac)-6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin.
Následující sloučeniny vzorce (I), buď s podmínkou, nebo bez ní, představují výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu:
(i) X je (A).
(ii) R* 1 * znamená jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující: vodík, C=L_salkyl a halogen, výhodně je R1 ve 4-pozici {kde Xje (A)).
(iii) R3, R4 * *, Rs, Re a R7 jsou každý vodík.
(iv) n je 1.
(v) X, R1, R3, R4, Rs, Rs a R7 jsou stejné jak je definováno v bodech (i) až (iv) výše; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty.
Zejména výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu, u kterých bylo zjištěno, še jsou použitelné pro léčbu deprese, jsou:
(rac)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin;
{-)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin;
(+)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin;
(rac)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-a] isochinolin;
• » « » · ·« ♦ • · · * · · » · · • · ·
Ί • 4 *
{-)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin;
( + )-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Předkládaný vynález dále obsahuje způsob pro léčbu živočichů, například savců včetně lidí, trpících nebo náchylných k depresi nebo jakémukoliv zde uvedenému onemocnění, který obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu.
V ještě dalším aspektu předkládaný vynález obsahuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci deprese nebo jakéhokoliv z výše uvedených onemocnění nebo poruch.
Depresivní stavy, při jejichž léčbě jsou sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty zejména užitečné, jsou ty,, které jsou klasifikovány jako afektivní onemocnění v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Fourth Edition-Revised, American Psychiatrie Association, Washington, D.C. (1994), včetně poruch nálady, jiných specifických afektivních onemocnění a bipolárních a depresivních onemocnění, která nejsou dále specifikována.
Další použití sloučenin vzorce (I) nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo solvatu v terapií u lidí zahrnují léčbu následujících stavů:
- úzkostných poruch, včetně fobických neuros, panických neuros, post-traumatických stresových poruch a akutních stresových poruch;
- poruch s deficitem pozornosti;
1· ·» ··· · » · t • · · · ··· · · · t * · · · · · « ·«· ·*· * · · · · · « ··· ··· ··· »* ··
- poruch příjmu potravy, včetně obezity, mentální anorexie a bulimie;
- poruch osobnosti, včetně hraničních poruch osobnosti;
- schizofrenie a jiných psychotických onemocnění, včetně schizo-afektivních onemocnění, dilusních onemocnění, dlouhodobých psychot i ckýeh onemocněnít~z áchva-tQvých-pS-ycho.t.i.c_kých onemocnění a psychotických onemocnění;
- syndromu narkolepsie-kataplexie;
- poruch sexuálních;
- poruch spánku.
Množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. nebo solvatu, též zde označované jako aktivní složka, které je nutné pro dosažení terapeutického účinku, se bude samozřejmě lišit podle konkrétní sloučeniny, způsobu podání, věku a zdravotního stavu pacienta a určité poruchy.nebo onemocnění, která je léčena.
Vhodná denní dávka pro jakékoliv 2 výše uvedených onemocnění je v rozmezí od 0,01 do 125 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta (například člověka) a den, výhodně je v rozmezí od 0,1 do 50 mg na kg tělesné hmotnosti a den a nejlépe je v rozmezí od 0,25 do 25 mg na kg tělesné hmotnosti a den. Požadovaná dávka může být podána jako jedna, dvě, tři, čtyři, pět nebo více dělených dávek podaných ve vhodných intervalech v průběhu dne.
Ačkoliv je možné, aby byla aktivní složka podána samostatně, je výhodné, aby byla podána jako farmaceutický prostředek. V souladu s tím předkládaný vynález dále obsahuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvat, spolu s jejím farmaceuticky přijatelným nosičem a volitelně s dalšími terapeutickými činidly. Nosič musí být přijatelný ve smyslu • · ♦ · · · · • · · »fl · fl· · • · ·· fl·*··· • · ♦ flfl fl· · · · fl· ·· kompatibility s dalšími složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro jeho příjemce.
Prostředky zahrnují ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální, lokální (včetně třansdermálního, bukálního a šubringuálníhoj·^-vaginá-l-ní—nebo-pa-r ent &rá 1 ní _(.v.č.e.t ně___ subkutánního, intramuskulárního, intravenosního, intradermálního a intravitreálního) podání. Prostředky mohou být připraveny způsoby, které jsou dobře známé v oboru farmacie, například pomocí metod, které jsou popsány v Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Co., 1990, viz zejména Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Takové způsoby obsahují krok asociování aktivní složky s nosičem, který tvoří jedna nebo více dalších přísad.
Takové další přísady zahrnují ty, které jsou v oboru běžné, jako ?
jsou plnidla, pojivá, ředidla, činidla podporující rozpadavost, kluzná činidla, barviva, chučová korigens a smáčivá činidla.
Prostředky vhodné pro orální podání mohou být ve formě diskrétních jednotek, jako jsou pilulky, tablety nebo kapsle, které každá obsahují předem určené množství aktivní složky; jako prásky nebo granule; jako roztoky nebo suspenze. Aktivní složka může být také ve formě bolusu nebo pasty, nebo může být obsažena v liposomech, nebo v jiných prostředcích, které umožňují zpomalené uvolňování aktivní složky.
Prostředky pro rektální podání mohou být ve formě čípků nebo rektálních nálevů.
Pro parenterální podání zahrnují vhodné prostředky vodné nebo nevodné sterilní injekce. Prostředky mohou být ve formě jednotkových dávek nebo ve formě zásobníku pro více dávek, například ve formě uzavřených lékovek nebo ampulek, a mohou být «0 00 0·»» * 0 0 ·' 0 0« »00« • 0 0 0 · 0 0 0000 0 · 0» 0 00 000000 0 0 0 0 0 0 0
00* 000 00 000 00 00 skladovány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje před použitím přidání pouze sterilního kapalného nosiče, například vody.
Prostředky vhodné pro podání nasální inhalací zahrnují jemné prášky nebo kapénkové prostředky, které mohou být vyrobeny vytvořeny pdino~cí~t-l-akovaných-ae-r0SQ-l-ů-,—rozprašovačů nebo_ insuflatorů s odměřitelným dávkováním.
Předkládaný vynález dále obsahuje následující způsoby pro přípravu sloučenin vzorce (I).
V následujícím popisu mají symboly X, R1, R2, R3, Rd, R5, Rs a R7 stejný význam, jak je definován pro vzorec (I)., pokud není uvedeno jinak.
Podle prvního obecného způsobu A mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce (II)
s ethylendiaminem, nebo jeho derivátem nebo chemickým ekvivalentem. Například mohou být použity mono- soli ethylendiaminu s různými organickými a anorganickými kyselinami, výhodně ethylendiamin-p-toluensulfonat (1:1). Reakce může být provedena za přítomnosti rozpouštědla a při zvýšené teplotě, nebo typicky v tavenině při teplotě přibližně 200 °C.
Meziprodukty obecného vzorce (II) mohou být připraveny tvorbou laktonu reakcí sloučeniny vzorce (III) (lil)
COOH ft
0 • 0 ft»”
0ft * · · · ft ft · · 00 · «ftftft ft ft « ft ft ·· 000 000 ft···· · · ftftft ftftft 00 ·*· 0* ·· s vhodným organokovovým činidlem, jako je lithiové nebo zinkové činidlo, a výhodně Gringardovo činidlo, odvozené, například, od CH ~LX, kde Lx je vhodná odštěpitelná skupina, napříkad halogen, jako je chlor nebo brom. Výhodně'je použit methylmagnesiumchlorid nebo bromid za přítomnosti polárního rozpouštědla jako je hexan, ďíětfiy l_e't her~nebo-1e t-r ahy dr o řu-r an-,—při—t ep 1 o.t.ě_me z i -40 °C až 120 °C, obyčejně při teplotě zpětného toku.
Sloučeniny vzorce (III) mohou být připraveny způsoby, které jsou popsány v literatuře, nebo mohou být získány komerčně.
Podle druhého obecného způsobu B mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) syntetizovány cyklizací meziproduktů obecného vzorce (IV) za přítomnosti dehydratačního činidla nebo katalyzátoru, kterým je kyselina, výhodně koncentrovaná kyselina sírová, při vyšších teplotách jako je například 50 °C.
Meziprodukty vzorce (IV) mohou být výhodně připraveny redukcí ketonu vzorce (V) pomocí technik, které jsou odborníkům v oboru známé. Vhodná redukční činidla zahrnují hydridy, jako je alkylborohydrid lithný, hydrid lithno-hlinitý nebo boran nebo substituované borany. Reakce může být provedena v aprotickém rozpouštědle jako je diethylether a/nebo tetrahydrofuran. Jiným vhodným hydridem je borohydrid sodný v polárním rozpouštědle jako je alkohol při teplotě -30 - 100 °C.
aa • i • aaa • · * • · a aa aa a ·· ··
Tyto sloučeniny obecného vzorce (V) mohou být získány reakcí meziproduktů (VI) s vybraným fenacylhalogenidem, výhodně po chránění trifenylmethylchloridem před reakcí, což vede ke vzniku monoalkylované sloučeniny (V) .
Meziprodukty (VI) jsou snadno dostupné nebo mohou být získány reakcí vhodně substituovaných benzonitrilů s ethylendiaminem, nebo jeho derivátem nebo chemickým ekvivalentem, s nebo bez rozpouštědla při zvýšených teplotách.
Jednotlivé enantiomery sloučenin vzorce (I) mohou být získány ze směsi stereoizomerů získané jednou ze sekvencí reakcí popsaných výše, pomocí jakýchkoliv technik, které jsou v oboru dobře známé. Například pomocí technik popsaných v Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel a S.H. Wilen, Kapitola 7, 1994. Konkrétně mohou být získány konverzí na diastereomery metodami jako je tvorba soli s opticky aktivními kyselinami, po které následuje separace složky diastereomerů frakční krystalizaci nebo diferenciální absorpcí pomocí kolon naplněných chirálním materiálem, například pomocí preparativní chirální kapalinové nebo plynové chromatografie.
Pokud je žádoucí získání jednotlivého enantiomerů, pak může být zbývající frakce po frakční krystalizaci, která se skládá hlavně z druhého enantiomerů, nebo druhý získaný enantiomer, racemizována vhodnou baží jako je hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid při různých teplotách, obyčejně při pokojové teplotě a potom může být vzniklá racemická směs ještě jednou rozdělena za zisku požadované sloučeniny.
• · to · · · · « ···· · ·* * » · · · ··* ··* *toé · ·· ·♦· ·· ·♦
Konečné 6-aryl-2,3,5,6-tetrahydroimidazol[2,1-a]isochinoliny mohou být izolovány jako takové nebo mohou byt přeměněny na jakoukoliv požadovanou adiční sůl s kyselinou nebo derivát. Nej častěji je upřednostňována adiční sůl odvozená od farmaceuticky přijatelné kyseliny jako je kyselina
-—ch-l-Q-rovodíková____ky.sel.ina_š_tsayelová nebo kyselina fumarová. Pokud je to nutné nebo žádoucí, může být po jednom nebo více procesech popsaných výše proveden jeden nebo více z dalších stupňů v libovolném pořadí:
(i) odstranění jakékoliv zbývající chránící skupiny;
(ii) přeměna sloučeniny vzorce (I) nebo její chráněné formy na další sloučeninu vzorce (I) nebo její chráněnou formu;
(iii) přeměna sloučeniny vzorce (I) nebo její chráněné formy na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvat sloučeniny vzorce (I) nebo její chráněné formy;
(iv) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu sloučeniny vzorce (I) nebo její chráněné formy na sloučeninu vzorce (I) nebo její chráněnou formu;
(v) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu sloučeniny vzorce (I) nebo její chráněné formy na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvat vzorce (I) ;
(vi) pokud je sloučenina vzorce (I) získána jako směs (R) a (S) enantiomerů, tak rozdělení směsi za zisku požadovaného enantiomeru.
Předkládaný vynález dále obsahuje všechny nové meziprodukty a zejména sloučeniny vzorců (II), IV) a (V). Konkrétní meziprodukty podle předkládaného vynálezu zahrnují:
3-(4-chlorfenyl)-3-methyl-l(3H)-isobenzofuranon;
3-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l(3H)-isobenzofuranon; a
3-(4-methylfenyl)-3-methyl-l(3H)-isobenzofuranon.
Následující příklady jsou míněny jako ilustrativní a nikterak • 0 0««« * 0 0 * · φ · 0 »0 · · · Φ
0 · · · · ··· • 0 0 · 0
000 ·« ·* neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: 3-(4-chlorfenyl)-3-methyl-l(3H)-isobenzofuranon
Během 30 minut se roztok 130 g 2-(4-chlorbenzoyl)benzoové kyseliny v 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu přidá po kapkách pod dusíkem do 900 ml míšeného 3M roztoku methylmagnesiumchloridu v bezvodém tetrahydrofuranu. Po dokončení přidání se reakční směs udržuje při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. Potom se ochladí v ledové lázni na pokojovou teplotu a pomalu se přidá 1 1 vodného 2N roztoku kyseliny sírové a potom 600 ml toluenu.
Organická vrstva se separuje a promyje se solankou, suší se a odpaří se ve vakuu. Při destilaci z baňky do baňky (0,1 mm Hg/160 °C) se získá 60 g 3-(4-chlorfenyl)-3-methyl-l<3H)isobenzofuranon jako žlutého oleje. M.S. (C.l.) (M/Z): 260 (M +
H) *.
Podobným způsobem se připraví:
- 3-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l(3H)-isobenzofuranon, M.S. (C.l.) (M/Z): 243 (Μ + H)*, výchozím materiálem je
2-(4-fluorbenzoyl)benzoová kyselina,
- 3-(4-methylfenyl)-3-methyl-l(3H)-isobenzofuranon, M.S. (C.l.) (M/Z): 239 (Μ + H)*, výchozím materiálem je
2-(4-methylbenzoyl)benzoová kyselina,
- 3-(2-naftyl)-3-methyl-l(3H)-isobenzofuranon, M.S. (C.l.) (M/Z): 275 (Μ + H)*, výchozím materiálem je 2-(2-naftoyl)benzoová kyselina.
Příklad 2: (rac)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, l-a] isoChinolin-hydrochlorid b a ♦ · · · · ·
4’4 ww-ww »• · · 4*4»
4' «44 4 4 4 4
4 4 4 4 444 444
4« 44
444 44 4#
Směs 60 g 3-(4-chlorfenyl) -3-methyl-l (3H)-isobenzofuranonu a 2 57 g ethylendiamid-p-toluensulfonatu (166 ml ethyl end i amidu se zpracuje se 470 g kyseliny p-toluensulfonové a krystalizuje se z 2-propanolu) se zahřeje na 200 °C a nechá se při této teplotě přes noc. Reakční směs se nechá zchladnout1 a přidá se 850 ml vodného—l—N-roz-toku—chlorovodíku___Vzniklá směs se extrahuje s 600 ml chloroformu. Organická vrstva se promyje 700 ml vodného IN roztoku hydroxidu draselného, suší se a odpaří se ve vakuu.
Zbytek se krystalizuje z 1:3 směsí diethyletheru a hexanu při -20 °C za zisku 46 g (rac)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-a]isochinolinu jako žluté pevné sloučeniny. Hydrochloridová sůl se připraví přidáním roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu za zisku (rac)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6tetrahydroimidazo[2, l-a] isochinolin-hydrochloridu, teplota tání 230 °C.
Podobným způsobem se připraví:
- (rac)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,l-a]isochinolin-(Z)-2-butendioat (1:1), teplota tání 164 °C, výchozím materiálem je 3-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l(3H)- isobenzofuranon,
- (rac)-2,3,5,6- tetrahydro-6-(4-methylfenyl)imidazo[2,l-a]isochinolin-(Z)-2-butendioat (1:1), teplota tání 152 °C, výchozím materiálem je 3-(4-methylfenyl)-3-methyl-l (3H) -isobenzofuranon,
- (rac)-2,3,5,6- tetrahydro-6-(2-naf tyl) imidazo [2, l-a] isochinolin-(E)-2-butendioat (1:1), teplota tání 216 °C, výchozím materiálem je 3-(2-naftyl)-3-methyl-l (3H) - isobenzofuranon.
Příklad 3: (-)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, l-a] -isochinolin-(E)-2-butendioat (1:1)
0, 0« »»»W w» • 9 11 iii 1111 v · «0·»· · *' 4 ě · «0 0 00 000000 1 0 1 0 0 · 0
111 911 19 119 H 91
Do 40 g 6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolinu se přidá 300 ml ethanolu a 30 ml vody spolu se 77 g ( + ) -2-hydroxy-4- (2-methoxyfenyl) - 5,5-dimethyl-1, 3,2-dioxafosforinan-2-oxidu. Směs se zahřívá za vzniku čirého roztoku. Potom se ochladí na pokojovou teplotu a míchá se po dobu 'dal~ší—hodi-nv—Vv-t-vořená-P.e.vná látka se odfiltruje a rekrystalizuje se ze směsi 200 ml ethanolu a 20 ml vody za zisku 31 g sloučeniny, která reaguje s IN vodným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje se diethyletherem. Roztok s diethyletherem se suší, odpaří se a zbytek se krystalizuje z hexanu za zisku 9 g (-)-6 - (4-chlorfenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-a] - isochinolinu jako bílé sloučeniny v pevné formě se zjištěným nadbytkem enantiomeru vyšším než 99%. Celkem 8 g (-)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5, 6-tetrahydroimidazo [2,1-a]-isochinolinu a 3,3 g kyseliny (E)-2-butendioové se rozpustí ve 100 ml horkého 2-propanolu a nechá se ochladit na pokojovou teplotu. Filtrací se izoluje (-) -6-(4-chlorfenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]-isochíňolin-(E)-2-butendioat (1:1), teplota tání 184 °C.
Příklad 4: (+)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]-isochinolin-(E)-2-butendioat (1:1)
Zbývající výchozí kapalina získaná v příkladu 3 se odpaří ve vakuu a zahřívá se ve směsi IN vodného hydroxidu draselného a toluenu. Toluenová vrstva se separuje a odpaří se ve vakuu za zisku 25 g (+)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-a]isochinolinu obohaceného o (+)-enantiomer. Toto množství se rozpustí v 200 ml ethanolu a 20 ml vody spolu se 45 g (-)-2-hydroxy-4- (2-methoxyfenyl) -5,5-dimethyl-l, 3,2-dioxafosforinan-2-oxidu. Směs se zahřívá za vzniku čirého roztoku. Po ochlazení na pokojovou teplotu se vysráží bílá pevná substance, která se odfiltruje a rekrystalizuje se ze směsi ethanol/voda 10:1.
Získaná pevná substance se rozdělí mezí IN vodný hydroxid
J.1L·
<,· draselný a diethylether. Roztok s diethyletherem se odpaří a zbytek se krystalizuje z hexanu za zisku 7 g ( + )-6-(4chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroímidazo[2,1-a] - isochinolinu jako bílé sloučeniny v pevné formě se zjištěným nadbytkem enantiomerů vyšším než 99%. (E)-2-butendioat (1:1) se připraví postupem popsaným-v-př-í-k-l-adu—3-,—teplota_tání_!.8.1_lC_._
Příklad 5: (rac)-6- (4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]-isochinolin
Ve 100 ml bezvodého dimethysulfoxidu se rozpustí 14 g 6- (4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] -isochinolin bohatého na (+)-enantiomer s nadbytkem enantiomerů vyšším než 87%. Do tohoto roztoku se přidá 6 g hydroxidu draselného ve formě prášku a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a diethylether a organická vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří se za zisku 12 g (rac)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimida2o[2,1-a] -isochinolinu.
Příklad 6: (-)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,l-a]-isochinolin-(E)-2-butendioat (1:1)
Celkem 1,5 g (rac)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]-isochinolinu se separuje chirální HPLC s 95:5 směsí hexanrethanol obsahující 0,2% diethylamin, za použití Chiracel™ OJ 50x2 cm kolony, pří teplotě 52 °C a průtoku 10 ml/min. Přibližně každých 18 minut se injikuje 120 mg (2 x 950 μΐ) ,
Frakce eluující v 29,6 minutě se kombinují a odpaří se do sucha při redukovaném tlaku za zisku 600 mg sloučeniny, která se přemění na její (E)-2-butendioat (1:1) adicí jednoho ekvivalentu kyseliny (E)-2-butendioové v methanolu za zisku (-)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] -isochinolin-(E)-2-butendioatu (1:1), enantiomerová čistota > 99,5%, teplota • fe fefefefe • fefe · fe · fe fe fe·· ·· fe fe • fe • fe·· • fe tání 205 °C.
Příklad 7: { + )-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo- [2,1-a] -isochinolin- (E) -2-butendioat (1:1)
Druhé frakce chirální HPLC separace popsané v příkladu 6, e-l-uu-j-í-c-í—v—38-m-i-nutě—se-komhinu-ti_a odpaří Se do sucha__ při redukovaném tlaku za zisku 590 mg sloučeniny, která se přemění na její (E)-2-butendioat (1:1) adicí jednoho ekvivalentu kyseliny (E)-2-butendioové v methanolu za zisku 600 mg (+)-6-(4-fluorfenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-a] -isochinolin-(E)-2-butendioatu (1:1), enantiomerová čistota > 99,5%, teplota tání 205 °C.
Příklad 8: In vitro aktivita
Měření blokády vychytávání dopaminu (DUP), serotoninu (SUP) a noradrenalinu (NUP) se provede pomocí techniky popsané v Neuropharmacology svazek 27, č. 3, str. 251 - 260, 1988 a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1, dále.
Tabulka 1
| Příklad | NUP (pKi) | SUP (pKi) | DUP (pKi) |
| 2a | 7,9 | 7,4 | 7,15 |
| 4 | 8,15 | 7,0 | 7,2 |
| 3 | 8,1 | 7,3 | 7,15 |
| 2b | 7,65 | 7,5 | 6,5 |
| 7 | 7,75 | 6,25 | 6,45 |
| 6 | 7,5 | 7,9 | 6,6 |
| 2C | 7,75 | 6,9 | 7,05 |
'.ί*
Claims (6)
1. Tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolinové deriváty vzorce (I) kde X je skupina (A) nebo (B)
R1, R2 a R3 mohou být stejné nebo odlišné a každý z nich představuje jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující: vodík, Ciealkyl, C3_ecykloalkyl, Cisalkoxy, Ci-ealkylthio, C4_ecykloalkenyl, C2_salkenyl, C2_ealkinyl a halogen;
r4, Rs, Rs a R7 mohou být stejné nebo odlišné a každý z nich je vybrán ze skupiny zahrnující: vodík, C;L_salkoxyC;L_6alkyl, C4_ecykloalkenyl, C2_ealkenyl, C2_fialkinyl, C3_ecykloalkyl a Cx_6alkyl;
n j e 1 nebo 2;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvaty pro použití v terapii.
2. Sloučenina podle nároku l pro použití v léčbě deprese.
• · * · • · ί 9 »·· ···
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde X je (A) .
4. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků l až 3, kde R1 znamená jeden nebo více substituentů vybraných 2e skupiny zahrnující: vodík, Ciealkyl a halogen a výhodně je R1 ve 4-pozici.
-
5—S-l-ouČen-i-na-podle—jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde R41, R5, R6 a R7 jsou každý vodík.
6. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde n je 1.
7. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 vybraná z:
(rac)-6-{4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochínolinu;
(-)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochínolinu;
{+)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochínolinu;
(rac)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochínolinu;
(-)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochínolinu;
(+)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroímidazo[2,1-a]isochínolinu;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvatů.
8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvat podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 spolu s jejím farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. Použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli něbo solvatu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci deprese.
*· ·· · ···
0«
0»·· 0 ·
0, 0« 0 0 0
0 0 • 0 0
10. Sloučenina vzorce (I) kde X je skupina (A) nebo (B)
R1, R2 a R3 mohou být stejné nebo odlišné a každý z nich představuje jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující: vodík, C^^alkyl, C3_gcykloalkyl, C^^alkoxy, C^alkylthio, C^cykloalkenyl, C2_ealkenyl, C2_galkinyl a halogen;
R4, Rs, R6 a R7 mohou být stejné nebo odlišné a každý z nich je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Ci_galkoxyCx_6alkyl, C4_6cykloalkenyl, C2_6alkenyl, Cz_ealkinyl, C36cykloalkyl a C.^alkyl;
n je 1 nebo 2;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvat;
s podmínkou, že sloučenina není (rac)-6-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin.
11. Sloučenina vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 3 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvat;
s podmínkou, že sloučenina není (rac)-6-fenyl-2,3,5,622 • * · · · · · * ··· ··· ·* ··* • * · »
Ht ··· • 9 ♦ « · ·
-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin.
.12. Sloučenina vybraná z:
(rac)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]‘isochinolinu;
_(-)-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolinu;
( + )-6-(4-chlorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-a]isochinolinu.;
(rac)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolinu;
(-).-6- (4-f luorf enyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-a] isochinolinu;
{+)-6-(4-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolinu;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvatů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201950 | 1997-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ204898A3 true CZ204898A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ293265B6 CZ293265B6 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=8228485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982048A CZ293265B6 (cs) | 1997-06-26 | 1998-06-26 | Tetrahydroimidazo [2,1-a]izochinolinové deriváty a farmaceutický prostředek |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994366A (cs) |
| EP (1) | EP0887349B1 (cs) |
| JP (1) | JP4339939B2 (cs) |
| KR (1) | KR100540317B1 (cs) |
| CN (1) | CN1139589C (cs) |
| AR (1) | AR013132A1 (cs) |
| AT (1) | ATE209649T1 (cs) |
| AU (1) | AU737924B2 (cs) |
| BR (1) | BR9802286A (cs) |
| CA (1) | CA2241469C (cs) |
| CZ (1) | CZ293265B6 (cs) |
| DE (1) | DE69802624T2 (cs) |
| DK (1) | DK0887349T3 (cs) |
| ES (1) | ES2169471T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018059A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801451A3 (cs) |
| ID (1) | ID20494A (cs) |
| IL (1) | IL124914A (cs) |
| NO (1) | NO311028B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330722A (cs) |
| PL (1) | PL190281B1 (cs) |
| PT (1) | PT887349E (cs) |
| RU (1) | RU2204560C2 (cs) |
| SG (1) | SG66484A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801175A1 (cs) |
| TW (1) | TW513411B (cs) |
| ZA (1) | ZA985559B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20060653A1 (es) * | 2004-08-31 | 2006-09-27 | Glaxo Group Ltd | Derivados triciclicos condensados como moduladores del receptor 5-ht1 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3624093A (en) * | 1970-03-10 | 1971-11-30 | American Home Prod | 5,6-disubstituted-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-{8 2,1-{60 {9 isoquinolin-6-ols |
| US4100165A (en) * | 1975-06-17 | 1978-07-11 | Sandoz, Inc. | Imidazo [2,1-a]isoquinolines |
-
1998
- 1998-06-15 IL IL12491498A patent/IL124914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 TW TW087109737A patent/TW513411B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 NZ NZ330722A patent/NZ330722A/xx unknown
- 1998-06-22 SG SG1998001482A patent/SG66484A1/en unknown
- 1998-06-22 TR TR1998/01175A patent/TR199801175A1/xx unknown
- 1998-06-23 CA CA002241469A patent/CA2241469C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-23 ES ES98202076T patent/ES2169471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-23 PT PT98202076T patent/PT887349E/pt unknown
- 1998-06-23 EP EP98202076A patent/EP0887349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-23 AT AT98202076T patent/ATE209649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 DK DK98202076T patent/DK0887349T3/da active
- 1998-06-23 DE DE69802624T patent/DE69802624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 AU AU73196/98A patent/AU737924B2/en not_active Ceased
- 1998-06-25 NO NO19982952A patent/NO311028B1/no unknown
- 1998-06-25 CN CNB981031846A patent/CN1139589C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 KR KR1019980024044A patent/KR100540317B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 HU HU9801451A patent/HUP9801451A3/hu unknown
- 1998-06-25 ZA ZA985559A patent/ZA985559B/xx unknown
- 1998-06-25 US US09/104,563 patent/US5994366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 ID IDP980913A patent/ID20494A/id unknown
- 1998-06-25 BR BR9802286-5A patent/BR9802286A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-25 AR ARP980103061A patent/AR013132A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-25 RU RU98112179/04A patent/RU2204560C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 CZ CZ19982048A patent/CZ293265B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 PL PL98327053A patent/PL190281B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 JP JP18031198A patent/JP4339939B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-06 HK HK99102885A patent/HK1018059A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2293728C2 (ru) | Производные тетрагидроизохинолина, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ингибирования синаптического захвата допамина и способ лечения | |
| US7612090B2 (en) | Aryl and heteroaryl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof | |
| US20060111395A1 (en) | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin | |
| US20060111396A1 (en) | 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin | |
| CZ174297A3 (en) | Xanthine derivatives, process of their preparation and medicaments containing thereof | |
| JP6755950B2 (ja) | ラクタム化合物誘導体およびその応用 | |
| JP3130040B2 (ja) | アリールモルホリン化合物、製造方法および使用 | |
| JP2873076B2 (ja) | 複素環薬剤化合物及びその調製法と用途 | |
| CZ204898A3 (cs) | Tetrahydroimidazo /2,1-a/iso- chinolinové deriváty a farmaceutický prostředek | |
| US7163949B1 (en) | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof | |
| KR20200097694A (ko) | 통증 및 통증 관련 상태를 치료하기 위한 신규한 알콕시아미노 유도체 | |
| CN111343978A (zh) | 新型盐 | |
| MXPA98005243A (en) | Derivatives of tetrahidroimidazo [2,1-a] isoquinol | |
| JPS6140247A (ja) | フエニルエチルアミノプロピオフエノン誘導体 | |
| JPH03287587A (ja) | ピリジルピロロチアゾール誘導体及びその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090626 |