JP3130040B2 - アリールモルホリン化合物、製造方法および使用 - Google Patents

アリールモルホリン化合物、製造方法および使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬として有用な新規アリールモルホリン
化合物、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を
含有する医薬組成物およびそれらの調製方法、これらの
化合物を医薬として使用すること、ならびに新規化学中
間体およびその製造に関するものである。
下記式（Ｉ）で表される新規モルホリン化合物および
その塩が、抗うつ病活性を有することが見出だされた： 式中、ＲおよびR1はそれぞれ、水素またはフッ素のどち
らかであり、そしてR2は水素またはメチルである。
この活性は、抗うつ病活性の評価に係わり薬理学分野
で採用されており、広く認められている技術、例えばげ
っ歯類動物におけるテトラベナジン誘導鎮静試験により
証明された。これらの化合物は、いかなる治療有効投与
量範囲においても、痙擧誘発（proconvulsant）活性を
実質的に有していないという利点を有する。
構造式（Ｉ）は、全ての幾何学的異性体および光学異
性体におよび、これらを包含するものと理解されるべき
である。
式（Ｉ）に包含される好適化合物には、下記の化合物
がある： （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（３−フルオロ
フェニル）−3,5−ジメチルモルホリン （2S,3S,5R）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）−
3,5−ジメチルモルホリン （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（３−フルオロ
フェニル）−3,4,5−トリメチルモルホリン （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（４−フルオロ
フェニル）−3,5−ジメチルモルホリン （2R,3R,5S）−２−（４−フルオロフェニル）−3,5
−ジメチルモルホリン （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（2,3−ジフル
オロフェニル）−3,5−ジメチルモルホリン （2S,3S,5R）−２−（３−フルオロフェニル）−3,4,
5−トリメチルモルホリン （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（４−フルオロ
フェニル）−3,4,5−トリメチルモルホリンおよび （2S,3S,5R）−２−（４−フルオロフェニル）−3,5
−ジメチルモルホリン およびその塩、特にその医薬として許容される塩。
上記初めの２種の化合物（それらの塩を含む）は特に
好ましい。式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩
は、類似構造を有する化合物の製造に関して当技術で公
知の方法により合成することができ、この点に関して
は、これらに制限されないものとして下記の標準学術書
を例として挙げることができる： ｉ）「プロテクティブ グループ イン オルガニック
ケミストリイ」（Protective Groups in Organic Che
mistry）、マコーミイ（J.F.W.MacOmie）著、プレナム
プレス（Plenum Press）（1973）、ISBN−０−306−3
0717−O; ii）「コンペンジウム オブ オルガニック シンテテ
ィック メソード」（Compendiun of Organic Syntheti
c MethOds）、ハリソンおよびハリソン著（I.T.Harriso
n and S..Harrison）、ウイレイ−インターサイエンス
（Wiley Interscience）、第Ｉ巻（1971）、ISBN−０−
471−35550−X;第II巻（1974）、ISBN−０−471−35551
−8;および第III巻［ヘゲダスおよびウエード（L.S.Heg
edus and L.Wade）著］（1977）、ISBN−０−471−3675
2−4;および iii）ロッドの「ケミストリイ オブ カーボン コン
パウンド」（Rodd's Chemistry of Carbon Compaund
s"）、第２版、エルセビアー出版社（Elsevier Publish
ing Company）。
従って、式（Ｉ）で表される化合物は、式（II）： （式中、Ｒ、R1およびR2は式（Ｉ）に関して定義されて
いるとおりである） で表される化合物を、溶媒、例えばジクロロメタン中
で、０℃において脱水剤、例えば硫酸により処理する
か、あるいは110−160℃において溶融状態で、ｐ−トル
エンスルホン酸と反応させることにより、製造すること
ができる。
式（Ｉ）において、R2がメチルである化合物はまた、
式（Ｉ）において、R2が水素である相当する化合物を、
例えば50−100℃において、水性ホルムアルデヒドおよ
びぎ酸を用いて;50−100℃において、アセトニトリル中
でヨウ化メチルを使用して；ホルミル化および引き続く
還元により；およびまたルイス酸、例えばボロトリフル
オライドエーテレートの存在の下で、ジアゾメタンと反
応させることにより；製造することができる。
式（II）で表される化合物は、式（III）： （式中、Ｒ、R1およびR2は式（Ｉ）に関して定義されて
いるとおりである） で表される化合物を、テトラヒドロフラン中の95％エタ
ノールまたはジボラン中で、温和な還元剤、例えばホウ
水素化ナトリウムまたはその他の適当な還元剤を使用し
て、選択的に還元することによって製造することができ
る。
式（III）で表されるモルホリノール化合物は、相当
するキラリティを有する下記式（IV）（式中、R2は式
（Ｉ）に関して定義されているとおりである）で表され
る化合物を適当な溶媒、例えばアセトニトリル、エタノ
ール、メタノールまたはジクロロメタン中で、塩基、例
えば2,6−ルチジンの存在の下に、下記式（Ｖ）［式
中、ＲおよびR1は式（Ｉ）に関して定義されているとお
りであり、そしたＬは脱離性原子または基、例えばハロ
（例えば、ブロモ、クロロまたはヨウドである）］で表
される化合物と反応させることによって製造することが
できる： この反応は好ましくは、20−40℃の範囲の温度におい
て行なうことができる。
この方法で、ラセミ体化合物（IV）、すなわちd1−２
−アミノ−１−プロパノールを使用すると、式（III）
の（＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）ラセミ体化合物が生成
され、他方Ｒ−２−アミノ−１−プロパノールは、（2
S,3S,5R）化合物を選択的に生成させ、そしてまたＳ−
２−アミノ−１−プロパノールは、（2R,3R,5S）化合物
を選択的に生成させることは明白なことである。
さらにまた、上記方法において、式（III）の（＋
−）−（2R＊,3R＊,5S＊）ラセミ体化合物は、式（Ｉ）
の（＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）ラセミ体化合物をもた
らし、（2S,3S,5R）化合物および（2R,3R,5S）化合物
（III）はまた同様に、それぞれ（2S,3S,5R）および（2
R,3R,5S）の化合物（Ｉ）をもたらすものと理解され
る。
式（Ｉ）および式（III）で表される（2S,3S,5R）お
よび（2R,3R,5S）化合物はまた、相当する（＋−）−
（2R＊,3R＊,5S＊）ラセミ体化合物の分割により、選択
的に得ることができる。この分割は、適当な溶媒、例え
ば水性エタノール中で光学活性酸、例えば（＋）−また
は（−）−酒石酸あるいは（＋）−または（−）−ジベ
ンゾイル−Ｌ−またはＤ−酒石酸１水和物を使用して、
（＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）ラセミ体化合物のジアス
テレオマー塩を生成させ、次いでこのジアステレオマー
塩を再結晶させ、そしてモルホリン／モルホリノール遊
離塩基を単離することによって達成することができる。
式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの医薬として
許容される塩は、うつ病であると診断されたヒトにおけ
るうつ病の処置に使用することができ、この処置は、式
（Ｉ）で表される化合物およびそれらの医薬として許容
される塩の抗うつ病有効、無毒性量（投与量）を、好ま
しくは単位用量形態で投与することからなる。
式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの医薬として
許容される塩による処置が特に有効であるうつ症状は、
ダイナグノスティック アンド スタチスティカル マ
ニュアル オブ メンタル オブ ディスオーダー（Di
agnostic and Statistical Manual of Disorders）、３
版−リバイスド、アメリカン プシキアトリック アソ
シエーション（American Psychiatric Association）、
ワシントン（Washinton）,D.C.（1987）（DSM−III−
Ｒ）において、情動障害があるものとして分類されてい
る症状であり、この症状には、情緒障害（DSM−III−R,
296.2X−296.6X）、その他の病的障害（301.13および30
0.40）、別段には特定されていない二極性およびうつ性
障害（296.70および311.00）が含まれる。
ヒトの治療における、これらの化合物およびその塩の
その他の用途には、下記の症状が含まれる；記載されて
いる場合に、この分類は、DSM−III−Ｒに従うものであ
る： 不安障害、これには恐怖神経症（300.00,300.21,300.
22,300.23および300.29）、不安神経症（300.01,300.02
および300.30）、および外傷後ストレス障害（309.89）
が含まれる； 注意力欠落障害（314.00および314.01）； 食事障害、これには食欲不振神経症（307.10）および
過食症（307.51）が含まれる； 人格障害、これには境界線的人格障害（301.83）が含
まれる； 性的機能不全、これには性欲低下障害（302.71）、女
性性覚醒障害 または男性勃起障害（302.72）、女性オルガニズム抑制
（302.73）または 男性オルガニズム抑制（302.74）、早発精液症（302.7
5）、性感異常（302.76）、膣疼（302.51）、および別
段の特徴のない性的機能不全（302.70）が含まれる； 頭痛、これには片頭痛、筋肉痙擧および混合頭痛（す
なわち片頭痛と筋肉痙擧との合併症）が含まれる； ナルコレプシー−カタレプシー症候群、この症状の特
徴は、しばしば睡眠発作の形態をとる過剰睡眠（ナルコ
レプシー）、感情の発現を伴って生じる短期間の筋肉緊
張性の喪失（これは、しばしば１分よりも短い間、持続
する）（カタレプシー）を伴う、うわべの押さえられな
い、通常約15分間またはそれ以下の時間持続する睡眠要
求エピソードにある。
本発明の化合物およびその塩はまた、ヒトの下記の医
療に使用することができる： 不法な薬物乱用の中止に際して、引き続いて生じる禁
断症状の軽減； モルヒネまたは類似の麻薬性鎮痛剤により誘発される
痛覚消失の強化； 催眠誘発性ベンゾジアゼピン トランキライザーの投
与後の機能減退および低下の防止；上記化合物またはそ
の塩とこのようなベンゾジアゼピンとの組み合わせ投与
が適する処置には、ａ）機能上の減退もしくは低下が望
ましくない場合における不安症およびうつ症の合併症の
処置、およびまたｂ）機能上の減退もしくは低下が望ま
しくない場合における不安症の処置、が含まれる； ベンゾジアゼピン トランキライザーの投与後の記憶
障害の防止； エタノール飲用後の急激に損なわれる精神的機能の回
復； プロラクチン放出または分泌の抑制、例えば分娩後乳
汁分泌の抑制における、または高プロリン血症およびプ
ロラクチン感受性乳癌から生じる無月経症、高プロリン
血症および乳汁分泌過多症におけるプロラクチン放出ま
たは分泌の抑制； 良性老化に伴う記憶喪失またはその他の記憶障害。
上記指示のそれぞれに係わり、式（Ｉ）で表される化
合物またはその塩（塩基として見積もる）の非経口投与
（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に好適な薬用
量は、0.05−10mg/体重kg/日の範囲にある。最も好適な
薬用量は、0.25−5mg/体重kg/日の範囲にある。
経口、直腸、局所（口腔および舌下を含む）または経
皮投与方式の場合には、式（Ｉ）で表される化合物また
はその塩（塩基として見積もる）の好適な薬用量は、0.
25−20mg/体重kg/日の範囲にあり、最も好適な薬用量
は、0.5−10mg/体重kg/日の範囲にある。
実際の薬用量は多くの臨床上の因子、例えば摂取者の
年齢およびまた対象症状およびその重篤度に依存するも
のと理解する。
経口、直腸または局所（口腔および舌下を含む）投与
の場合の、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（塩
基として見積もる）の好適単位用量は、2.5−200mgの範
囲にあり、さらに好ましい単位用量は、５−150mgの範
囲にあり、最も好適な単位用量は、10−100mgの範囲に
ある。
非経口投与（以下、筋肉内および静脈内を含む）の場
合には、好適単位用量は、１−125mgの範囲にあり、さ
らに好ましい単位用量は、2.5−100mgの範囲にあり、最
も好適な単位用量は、５−50mgの範囲にある。
上記用量はいづれも、塩基としての重量であるが、式
（Ｉ）で表される化合物は、その医薬として許容される
塩の形態で投与すると好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は好ましく
は、一日四回投与されるが、処置される患者および医師
の判断により変えることができる。
活性化合物、すなわち式（Ｉ）で表される化合物また
はその医薬として許容される塩は、化学物質それ自体と
して単独で投与することができるが、式（Ｉ）で表され
る化合物（またはその医薬として許容される塩）を、調
剤用の許容される担体とともに含有する医薬組成物とし
て存在させると好ましい。
この担体は、組成物中のその他の成分と適合し、かつ
またその摂取者にとって有害ではないという観点て、許
容されるものでなければならない。
活性成分が組成物の５−95重量％を占めていると好ま
しい。
これらの組成物は、経口、直腸または局所（口腔およ
び舌下を含む）投与、非経口投与（以下、筋肉内および
静脈内を含む）、あるいは経皮投与に適するものを包含
する。
これらの組成物は、単位用量形態で好ましく提供する
ことができ、そしてまた調剤技術で公知の方法のいづれ
かによって調製することができる。これらの方法はいず
れも、活性化合物を一種または二種以上の補助成分を構
成する担体と一緒に合わせる工程を包含する。一般に、
これらの組成物は液状担体または微粉砕した固体担体あ
るいはその両方と活性成分とを均一にかつまた緊密に混
和し、必要に応じて、この生成物を成形することにより
調製される。
経口投与に適する本発明の組成物は、予め定められた
量の活性成分をそれぞれ含有する、分離した単位、例え
ばカプセル、錠剤または糖衣錠として、マイクロカプセ
ル封入形態または時間放出性形態を含む顆粒または粉末
として、あるいは水性液体または非水性液体中の溶液ま
たは懸濁液、例えばシロップ、エレキシル、エマルジョ
ンまたはドロートとして、提供することができる。
錠剤は、場合により、一種または二種以上の補助成分
とともに、圧縮または成形することにより製造すること
ができる、圧縮錠剤は適当な機械で圧縮することにより
提供され、この場合には、活性成分は自由流動性、例え
ば顆粒または粉末であり、場合により結合剤、崩壊剤、
滑剤、界面活性剤または分散剤と混合する。成形錠剤
は、粉末状活性成分およびいずれか適当な担体からな
り、適当な機械で成形することにより製造する。
直腸投与に適する組成物は、慣用の担体、例えばカカ
オ脂、水素添加した脂肪または水素添加した脂肪カルボ
ン酸を用いて座薬として提供することができる。
口内に、例えば口腔内または舌下に、局所投与するの
に適する組成物には、風味付与した基剤、例えば庶糖と
アラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含
有するトローチ剤およびゼラチンとグリセリンまたは庶
糖とアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含有するペ
ストリーが含まれる。
非経口投与に適する組成物は好ましくは、活性成分の
無菌水性溶液からなり、この溶液は好ましくは意図する
服用者の血液と等張にする。この種の組成物は、単位用
量容器または多回用量容器、例えば密封したアンプルま
たはバイアル中に入れて提供することができ、これらは
使用の直前に、無菌の液状担体、例えば水を添加するだ
けを要する凍結乾燥状態で保存することができる。別様
には、活性化合物をリポソームの形態で提供することも
できる。
経皮投与に適する組成物は、使用者の皮膚と密に接触
して、延長した時間にわたり留めるのに適する、分離し
た貼布剤として提供することができる。このような貼布
剤は適当には、１）緩衝されていてもよい水性溶液、
２）接着剤中に溶解および（または）分散されている、
あるいは３）ポリマー中に分散されている、活性成分を
含有するものであり、活性成分の適当濃度は、約１％−
35％、好ましくは約３％−15％（重量／重量）の範囲で
ある。一つの特定の例として、ファーマス−チカル リ
サーチ（Pharmceutical Research）,3（６）,318（198
6）に一般的に記載されているような、電気的移送また
はイオントホレシス（iontophoresis）によって、活性
成分を貼布剤から放出させることもできる。
本発明の組成物は、上記成分に加えて、稀釈剤、風味
付与剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、
保存剤（酸化防止剤を含む）などをさらに含有すること
ができる。医薬として使用する場合に、式（Ｉ）で表さ
れる化合物の塩は、医薬的に許容されるものであるべき
であるが、医薬的に許容されない塩も、相当する遊離塩
基の生成に、またはその医薬的に許容される塩の生成
に、適当に使用することができ、このような塩もまた本
発明の範囲に包含される。
このような医薬的に許容される塩には、下記の酸から
生成される線が含まれるが、これらに制限されるもので
はない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サリ
チル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、マロン
酸、コハク酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸、スルファミン酸、エタンスルホ
ン酸およびベンゼンスルホン酸。
発行済み特許明細書、US−Ａ−4803200には、広い範
囲にわたるジアルキルアミン化合物、そのチオール類縁
体およびその1,4−オキサジン縮合誘導体が記載されて
おり、式（Ｉ）の化合物はこの中に包含される。この特
許にはまた、それらの化合物を動物、特に牛、羊、山
羊、馬、バッファロー、鹿などの動物におけるウイルス
感染、特に輸送熱を起こすウイルス感染に対する戦いに
おける使用が開示されている。このUS−Ａ明細書にはま
た、その目的化合物のある種が製造されたことが記載さ
れており、また下記の刊行物にはこれらの化合物が抗腫
瘍剤であることが報告されている： アール．イー．ラッツおよびアール．エス．マーフェ
イによるジェイ．アム．ケミ．ソシ．（R.S.Lutz and
R.S.Murphey,J.Am.Chem.Soc.）,71,478（1949）、 アール．イー．ラッツおよびジェイ．ダブュリュー．
ベーカーによるジェイ．オルグ．ケミ．（R.S.Lutz and
J.W.Baker,J.Org.Chem.）,21,49（1956）、および アール．イー．ラッツ、ジェイ．エイ．フリークおよ
びアール．エス．マーフェイによるジェイ．アム．ケ
ミ．ソシ．（R.S.Lutz,J.A.Freek andR.S.Murphey,J.A
m.Chem.Soc.）,70,2015（1948）。
上記US−Ａ明細書それ自体、または上記刊行物で、特
に確認されている化合物の中で、本発明の式（Ｉ）の中
に包含される化合物はない。
前記記載から、種々の態様の中で、特に本発明が下記
の態様を提供するものであることは明白である： （１）上記定義のとおりの式（Ｉ）で表される化合物お
よび上記したとおりのそれらの製造方法； （２）上記定義のとおりの医薬組成物および上記したと
おりのそれらの調製方法； （３）ヒトおよび動物の医療、特にヒトにおけるうつ病
の処置に使用するための式（Ｉ）で表される化合物およ
びその医薬として許容される塩； （４）ヒトにおけるうつ病の処置用の医薬の製造に、式
（Ｉ）で表される化合物およびその医薬として許容され
る塩を使用するすること； （５）式（Ｉ）で表される化合物およびその医薬として
許容される塩を投与することからなる、ヒトにおけるう
つ病の処置方法； （６）新規化学中間体化合物およびそれらの上記製造方
法。
以下の例は、本発明を説明するものであり、いかなる
点でも、本発明を制限するものではない。
例１ （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（３−フルオロフ
ェニル）−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩 ジオキサン（300ml）中の３′−フルオロプロピオフ
ェノン（Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,W153233）
（61g、0.4モル）の溶液に、ジオキサン（200ml）中の
ジオキサンジブロマイド（99g、0.4モル）の溶液を加え
た。［このジオキサンジブロマイド溶液は、ジオキサン
（200ml）中に臭素（64g、0.4モル）を添加することに
よって製造される］。この反応混合物を、室温で１時間
攪拌し、水で稀釈し、次いでジクロロメタンにより抽出
した。この有機層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥
させ（炭酸カリウム）、次いで減圧の下に濃縮し、粗製
の２−ブロモ−３′−フルオロプロピオフェノン（103
g）を得た。
アセトニトリル（150ml）中の２−ブロモ−３′−フ
ルオロプロピオフェノン（46.2g、0.2モル）の溶液に、
アセトニトリル（100ml）中のd1−２−アミノ−１−プ
ロパノール（Aldrich Chemical Co,Milwaukee,W15323
3）（16.5g、0.22モル）および2,6−ルチジン（23.6g、
0.22モル）の溶液を加えた。生成する混合物を室温で72
時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固形物を少量
のアセトニトリルにより、次いで乾燥ジエチルエーテル
により洗浄し、乾燥させ、（＋−）−（2R＊,3R＊,5
S＊）−3,5−ジメチル−２−（３−フルオロフェニル）
−２−モルホリノール臭化水素酸塩29.6gを得た。
50−50エタノール−水（200ml）中の（＋−）−（2R
＊,3R＊,5S＊）−3,5−ジメチル−２−（３−フルオロ
フェニル）−２−モルホリノール臭化水素酸塩（29.6
g、0.097モル）の溶液に、０℃において、水（200ml）
中のホウ水素化ナトリウム（14.6g、0.387モル）の溶液
を加えた。生成する混合物を、室温で16時間攪拌し、濃
塩酸で処理し、次いで減圧の下に濃縮した。この残留物
を水に溶解し、塩基性にし（50％水性水酸化ナトリウ
ム）、次いでジクロロメタンにより抽出した。この有機
層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（炭酸カリ
ウム）、次いで減圧の下に濃縮し、（1R＊,2S＊）−２
−［［（1RS）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］
アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）プロパノール
23.6gを白色固形物として得た。
濃H2SO4（75ml）に、０℃において、ジクロロメタン
（100ml）中の（1R＊,2S＊）−２−［［（1RS）−２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ］−１−（３−
フルオロフェニル）プロパノール（21.6g、0.095モル）
の溶液を加えた。生成する混合物を、室温で16時間攪拌
し、氷水で稀釈した。この水性相を40％水性水酸化ナト
リウムにより塩基性にし、次いでジエチルエーテルによ
り抽出した。このジエチルエーテル層を集め、ブライン
により洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次いで減
圧の下に濃縮し、粗製生成物を遊離塩基として得た。こ
の粗製生成物をジエチルエーテル中に溶解し、次いでエ
タノール性塩化水素により処理した。エタノール−ジエ
チルエーテル混合物から再結晶させ、（＋−）−（2
R＊,3R＊,5S＊）−２−（３−フルオロフェニル）−3,5
−ジメチルモルホリン塩酸塩17.7gを白色固形物として
得た；融点:268−269℃。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ0.98（d,3H,CH3）、1.22（d,3
H,CH3）,3.42（広い多重線、2H,CH）,3.62（dd,1H,CH2,
J＝11.09,11.61）,4.02（dd,1H,CH2,J＝3.12,11.91）,
4.44（d,1H,CH,J＝9.92）,7.15−7.49（芳香族H's）,9.
46および10.00（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H17ClFNO（m.w.245.724）に係り、計算値:
C,58.65％;H.6.97％;N,5.70％．実測値:C,58.72％;H,7.
01％;N,5.68％． 例２ （2S,3S,5R）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）−3,5
−ジメチルモルホリン塩酸塩 ３′,4′−ジフルオロプロピオフェノン（Alfa Produ
cts,Denvers,MA01923）（90.5g、0.53モル）に、ジオキ
サン（500ml）中のジオキサンジブロマイド（131.4g、
0.53モル）を加えた。この反応混合物を、例１と同様に
仕上げ処理し、粗製２−ブロモ−３′,4′−ジフルオロ
プロピオフェノン（130.5g）を得た。
アセトニトリル（100ml）中の２−ブロモ−３′,4′
−ジフルオロプロピオフェノン（47.3g、0.19モル）の
溶液に、アセトニトリル（50ml）中のＲ−２−アミノ−
１−プロパノール（Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,W
153233）（15g、0.20モル）および2,6−ルチジン（23.6
g、0.22モル）を加えた。この反応混合物を、例１と同
様に仕上げ処理し、（2S,3S,5R）−２−（3,4−ジフル
オロフェニル）−3,5−ジメチル−２−モルホリノール
臭化水素酸塩26.9gを得た。
水中の（2S,3S,5R）−２−（3,4−ジフルオロフェニ
ル）−3,5−ジメチル−２−モルホリノール臭化水素酸
塩（4.85g、0.015モル）を溶液を、40％水性水酸化ナト
リウムにより塩基性にし、次いでジエチルエーテルによ
り抽出した。このジエチルエーテル層を集め、ブライン
により洗浄し、乾燥させ（炭酸カリウム）、次いで減圧
の下に濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をエーテ
ル中に溶解し、次いでエタノール性塩化水素により処理
した。この塩酸塩を、エタノール−ジエチルエーテル混
合物から再結晶させ、（2S,3S,5R）−２−（3,4−ジフ
ルオロフェニル）−3,5−ジメチルモルホリノール塩酸
塩3.26gを白色固形物として得た；融点:223−225℃（分
解）。
元素分析:C12H16ClF2NO2（m.W.279.71）に係り 計算
値:C,51.52％;H,5.77％;N,5.01％．実測値:C,51.54％;
H,5.80％;N,4.98％．〔α〕D 20＝＋42.16゜（ｃ＝0.67
6,無水エタノール） 50−50エタノール−水（300ml）中の（2S,3S,5R）−
２−（3,4−ジフルオロフェニル）−3,5−ジメチル−２
−モルホリノール臭化水素酸塩（25.4g、0.078モル）の
溶液に、０℃において、水（120ml）中のホウ水素化ナ
トリウム（11.9g、0.31モル）の溶液を加えた。生成す
る混合物を、室温で16時間攪拌した。この反応混合物
を、濃塩酸で処理し、次いで減圧の下に濃縮した。この
残留物を水に溶解し、塩基性にし（40％水性水酸化ナト
リウム）、次いでジクロロメタンにより抽出した。この
有機層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（炭酸
カリウム）、ジクロロメタン（500ml）中の（1R,2S）−
１−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［［（1R）−
２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ］プロパノ
ールの溶液を得た。この溶液50mlを、減圧の下に濃縮
し、遊離塩基1.9gを白色固形物として得た。この遊離塩
基を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いでエタノール
性塩化水素により処理した。この塩酸塩を、エタノール
−ジエチルエーテル混合物から再結晶させ、（1R,2S）
−１−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［［（1R）
−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ］プロパ
ノール塩酸塩1.1gを白色固形物として得た；融点:116−
117℃。
元素分析:C12H18ClF2NO2（m.w.281.73）に係り 計算
値:C,51.16％;H,6.44％;N,4.97％．実測値:C,51.06％;
H,6.48％;N,4.95％．〔α〕D 20＝−29.0゜（95％エタノ
ール）． 濃H2SO4（100ml）に、ジクロロメタン（100ml）中の
（1R,2S）−１−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−
［［（1R）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミ
ノ］プロパノール（17.1g、0.07モル）の溶液を加え
た。この反応混合物を、例１と同様に仕上げ処理し、粗
製反応生成物を遊離塩基として得た。この粗製生成物を
ジエチルエーテル中に溶解し、次いでエタノール性塩化
水素により処理した。この塩酸塩を、エタノール−ジエ
チルエーテル混合物から再結晶させ、（2S,3S,5R）−２
−（3,4−ジフルオロフェニル）−3,5−ジメチルモルホ
リン塩酸塩9.2g（理論量の49.8％）を白色固形物として
得た；融点:318゜；〔α〕D 20＝＋24.6゜（ｃ＝0.710,9
5％エタノール）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ0.96（d,3H,CH3）,1.20（d,3H,
CH3）,3.42（広い多重線、2H,CH）,3.59（dd,1H,CH2,J
＝10.94,11.67）,4.01（dd,1H,CH2,J＝2.97,11.72）,4.
40（d,CH,J＝9.81）,7.21−7.58（芳香族H's）,9.36お
よび9.95（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H16ClF2NO（m.w.263.71）に係り 計算値:
C,54.65％;H,6.12％;N,5.31％．実測値:C,54.74％;H,6.
15％;N,5.30％． 下記の例３−13の化合物を、上記例１および２に記載
の方法と同様の方法を使用して、相当する出発物質から
合成した。（2R,3R,5S）化合物の場合には、Ｓ−２−ア
ミノ−１−プロパノール（Aldrich Chemical Co,Milwau
kee,W153233）を使用した。
例３ （2S,3S,5R）−２−（３−フルオロフェニル）−3,5−
ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:324−325℃；〔α〕D
20＝＋20.9゜（ｃ＝0.721,95％エタノール）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ0.97（d,3H,CH3）,1.21（d,3H,
CH3）,3.41（広い多重線、2H,CH）,3.58（dd,1H,CH2,J
＝10.94,11.72）,4.01（dd,1H,CH2,J＝2.97,11.87）,4.
42（d,1H,CH,J＝9.96）,7.15−7.48（芳香族H's）,9.42
および9.98（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H17ClFNO（m.w.245.72）に係り 計算値:
C,58.66％;H,6.97％;N,5.70％．実測値:C,58.72％;H,7.
00％;N,5.66％． 例４ （2R,3R,5S）−２−（３−フルオロフェニル）−3,5−
ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:323−325℃；〔α〕D
20＝−23.1゜（ｃ＝0.671,95％エタノール）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ0.98（d,3H,CH3）,1.22（d,3H,
CH3）,3.43（広い多重線、2H,CH）,3.63（dd,1H,CH2,J
＝10.98,11.72）,4.02（dd,1H,CH2,J＝3.08,11.71）,4.
44（d,1H,CH,J＝9.81）,7.17−7.49（芳香族H's）,9.46
および10.01（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H17ClFNO（m.w.254.72）に係り 計算値:
C,58.66％;H,6.97％;N,5.70％．実測値:C,58.74％;H,7.
01％;N,5.71％． 例５ （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（２−フルオロフ
ェニル）−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:228
−230℃。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.01（d,3H,CH3）,1.22（d,3H,
CH3）,3.46（広い多重線、2H,CH）,3.66（dd,1H,CH2,J
＝10.94,12.15）,4.04（dd,1H,CH2,J＝3.04,11.65）,4.
78（d,1H,CH,J＝9.96）,7.20−7.55（芳香族H's）,9.45
および9.95（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H17ClFNO（m.w.254.72）に係り 計測値:
C,58.66％;H,6.97％;N,5.70％．実測値:C,58.78％;H,7.
02％;N,5.66％． 例６ （2R,3R,5S）−２−（４−フルオロフェニル）−3,5−
ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:299−300℃；〔α〕
Ｄ 20.5＝−24.9゜（ｃ＝0.708,95％エタノール）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ0.96（d,3H,CH3）,1.22（d,3H,
CH3）,3.42（広い多重線、2H,CH）,3.62（dd,1H,CH2,J
＝10.94,11.72）,4.01（dd,1H,CH2,J＝3.08,11.72）,4.
41（d,1H,CH,J＝9.96）,7.17−7.47（芳香族H's）,9.42
および9.96（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H17ClFNO（m.w.245.72）に係り 計算値:
C,58.66％;H,6.97％;N,5.70％．実測値:C,58.73％;H,7.
00％;N,5.66％． 例７ （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（2,3−ジフルオ
ロフェニル）−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:
285−286℃。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.04（d,3H,CH3）,1.23（d,3H,
CH3）,3.41（広い多重線、2H,CH）,3.69（dd,1H,CH2,J
＝11.17,11.92）,4.04（dd,1H,CH2,J＝3.32,11.93）,4.
84（d,1H,CH,J＝9.96）,7.21−7.53（芳香族H's）,9.58
および10.05（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H16ClF2NO（m.w.263.71）に係り 計算値:
C,54.65％;H,6.12％;N,5.31％．実測値:C,54.57％;H,6.
14％;N,5.27％． 例８ （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（3,4−ジフルオ
ロフェニル）−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:
256−257℃。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ0.98（d,3H,CH3）,1.21（d,3H,
CH3）,3.46（広い多重線、2H,CH）,3.61（dd,1H,CH2,J
＝10.94,11.72）,4.01（dd,1H,CH2,J＝3.09,11.72）,4.
42（d,1H,CH,J＝9.97）,7.22−7.59（芳香族H's）,9.42
および10.02（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H16ClF2NO（m.w.263.71）に係り 計算値:
C,54.65％;H,6.12％;N,5.31％．実測値:C,54.73％;H,6.
15％;N,5.25％． 例９ （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（3,5−ジフルオ
ロフェニル）−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:
331−334℃（昇華）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.00（d,3H,CH3）,1.22（d,3H,
CH3）,3.39（広い多重線、2H,CH）,3.63（dd,1H,CH2,J
＝10.94,11.87）,4.01（dd,1H,CH2,J＝3.12,11.76）,4.
46（d,1H,CH,J＝9.92）,7.11−7.31（芳香族H's）,9.52
および10.16（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H16ClF2NO（m.w.263.71）に係り 計算値:
C,54.65％;H,6.12％;N,5.31％．実測値:C,54.57％;H,6.
12％;N,5.28％． 例10 （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−3,5−ジメチル−２−
（2,4,5−トリフルオロフェニル）モルホリン塩酸塩；
融点:260−263℃。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.02（d,3H,CH3）,1.21（d,3H,
CH3）,3.47（広い多重線、2H,CH）,3.65（dd,1H,CH2,J
＝11.09,11.91）,4.03（dd,1H,CH2,J＝3.32,12.11）,4.
75（d,1H,CH,J＝9.92）,7.56−7.73（芳香族H's）,9.45
および10.01（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H15ClF2NO（m.w.281.71）に係り 計算値:
C,51.16％;H,5.37％;N,4.97％．実測値:C,51.26％;H,5.
40％;N,4.98％． 例11 （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:
254−256℃。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.01（d,3H,CH3）,1.22（d,3H,
CH3）,3.42（広い多重線、2H,CH）,3.66（dd,1H,CH2,J
＝11.09,11.91）,4.02（dd,1H,CH2,J＝3.32,11.96）,4.
76（d,1H,CH,J＝9.96）,7.12−7.63（芳香族H's）,9.45
および10.05（HClおよびNH）． 元素分析:C12H16ClF2NO（m.w.263.71）に係り 計算値:
C,54.65％;H,6.12％;N,5.31％．実測値:C,54.60％;H,6.
15％;N,5.32％． 例12 （2S,3S,5R）−２−（４−フルオロフェニル）−3,5−
ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:298−299℃；〔α〕
Ｄ 20.5＝＋25.0゜（ｃ＝0.814,95％エタノール）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ0.95（d,3H,CH3）,1.21（d,3H,
CH3）,3.42（広い多重線、2H,CH）,3.61（dd,1H,CH2,J
＝10.99,11.67）,4.01（dd,1H,CH2,J＝2.93,11.67）,4.
40（d,1H,CH,J＝9.97）,7.17−7.47（芳香族H's）,9.40
および9.92（広い、2H,HClおよびNH）． 元素分析:C12H17ClFNO（m.w.245.72）に係り 計算値:
C,58.66％;H,6.97％;N,5.70％．実測値:C,58.72％;H,7.
01％;N,5.67％． 例13 （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点:238
−240℃。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ0.98（d,3H,CH3）,1.24（d,3H,
CH3）,3.41（広い多重線、2H,CH）,3.68（dd,1H,CH2,J
＝11.13,11.87）,3.99（dd,1H,CH2,J＝3.34,12.06）,4.
48（d,1H,CH,J＝9.98）,7.16−7.46（芳香族H's）,9.75
（広い、1H,HClまたはNH）．その他のプロトンはスペク
トルに含まれない。
元素分析:C12H17ClFNO（m.w.245.72）に係り 計算値:
C,58.66％;H,6.97％;N,5.70％．実測値:C,58.75％;H,6.
99％;N,5.69％． 例14 （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（３−フルオロフ
ェニル）−3,4,5−トリメチルモルホリン塩酸塩 95％ギ酸（2.5ml、0.069モル）に、（＋−）−（2
R＊,3R＊,5S＊）−２−（３−フルオロフェニル）−3,5
−ジメチル モルホリン（例１）（4.1g、0.0196モル）
および37％水性ホルムアルデヒド（2.2ml、0.076モル）
を加えた。この混合物を、水蒸気浴上で15時間加熱し、
1N塩酸により処理し、次いで減圧の下に濃縮した。この
残留物を水中に取り、ジエチルエーテルにより洗浄し、
次いでこのエーテル抽出液を捨てた。水性相は、40％水
酸化ナトリウムにより塩基性にし、次いでジエチルエー
テルにより抽出した。このエーテル層を集め、ブライン
で洗浄し、乾燥させ（炭酸カリウム）、次いで減圧の下
に濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をエーテルに
溶解し、次いでエーテル性塩酸により処理した。この塩
酸塩をエタノール−ジエチルエーテル混合物から再結晶
させ、（＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（３−フル
オロフェニル）3,4,5−トリメチルモルホリン塩酸塩3.9
3gを白色固形物として得た。
融点:188−191℃ NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.04（d,3H,CH3）,1.30（d,3H,
CH3）,2.82（d,3H,N−Me）,3.48（広い多重線、2H,C
H）,3.78（dd,1H,CH2,J＝11.18,12.26）,4.01（dd,1H,C
H2,J＝3.52,12.50）,4.56（d,CH,J＝9.96）,7.33−7.38
（芳香族H's）,11.2（広い、1H,HCl）． 元素分析:C13H19ClFNO（m.w.259.74）に係り 計算値:
C,60.11％;H,7.37％;N,5.39％．実測値:C,60.21％;H,7.
42％;N,5.37％． 下記の例15−21の化合物は、上記例14に記載の方法と
同様の方法を使用して、相当する出発物質から製造し
た： 例15 （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（２−フルオロフ
ェニル）−3,4,5−トリメチルモルホリン ４−トルエ
ンスルホネート 融点:161−163℃。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.05（d,3H,CH3）,1.26（d,3H,
CH3）,2.28（S 3H,ArMe）;2.92（S,3H,N−Me）;3.55
（広いm,2H,CH）;3.66（dd,1H,CH2,J＝11.13,12.22）,
4.09（dd,1H,CH2,J＝3.02,12.38）,4.76（d,1H,CH,J＝1
0.12）,7.10−7.52（芳香族H's）,9.55（広い、S,1H,SO
3H）． 元素分析:C20H26FNO4S（m.w.395.49）に係り 計算値:
C,60.74％;H,6.63％;N,3.54％．実測値:C,60.83％;H,6.
67％;N,3.54％． 例16 （2S,3S,5R）−２−（３−フルオロフェニル）−3,4,5
−トリメチルモルホリン塩酸塩；融点:192−194℃；
〔α〕Ｄ 20.5＝＋35.4゜（ｃ＝0.713,95％エタノー
ル）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.07（d,3H,CH3）,1.31（d,3H,
CH3）,2.82（d,3H,N−Me）;3.51（広いm,2H,CH）;3.79
（dd,1H,CH2,J＝10.94,12.65）,4.02（dd,1H,CH2,J＝3.
67,12.55）,4.61（d,1H,CH,J＝9.96）,7.17−7.51（芳
香族H's）,11.23（広い、S,1H,HCl）． 元素分析:C13H19ClFNO（m.w.259.75）に係り 計算値:
C,60.11％;H,7.37％;N,5.39％．実測値:C,60.06％;H,7.
40％;N,5.37％． 例17 （2R,3R,5S）−２−（４−フルオロフェニル）−3,4,5
−トリメチルモルホリン塩酸塩；融点:193−194℃； 〔α〕D 20＝−38.9゜（ｃ＝0.703,95％エタノール）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.05（d,3H,CH3）,1.30（d,3H,
CH3）,2.83（d,3H,N−Me）;3.48（広いm,2H,CH）,3.78
（dd,1H,CH2,J＝10.98,12.70）,4.02（dd,1H,CH2,J＝3.
56,12.54）,4.58（d,1H,CH,J＝9.96）,7.17−7.49（芳
香族H's）,11.09（広い、S,1H,HCl）． 元素分析:C13H19ClFNO（m.w.259.75）に係り 計算値:
C,60.11％;H,7.37％;N,5.39％．実測値:C,59.87％;H,7.
42％;N,5.35％． 例18 （＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−3,4,5−トリメチルモルホリン；融点:72−74
℃。
NMR−1H:（CDCl3）δ0.84（d,3H,CH3）,1.05（d,3H,C
H3）,2.23（広いm,1H,CH）;2.32（S,3H,N−Me）;2.44
（広いm,1H,CH）,3.45（dd,1H,CH2,J＝10.94,10.98）,
3.81（dd,1H,CH2,J＝3.32,11.33）;4.10（d,1H,CH,J＝
9.18）,7.35−7.01（芳香族H's）， 元素分析:C13H18FNO（m.w.223.29）に係り 計算値:C,6
9.93％;H,8.12％;N,6.27％．実測値:C,69.87％;H,8.14
％;N,6.25％． 例19 （2S,3S,5R）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）−3,
4,5−トリメチルモルホリン塩酸塩；融点:228−229℃；
〔α〕D 20＝＋35.9゜（ｃ＝0.691,95％エタノール）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.08（d,3H,CH3）,1.31（d,3H,
CH3）,2.81（d,3H,N−Me）,3.50（広いm,2H,CH）,3.80
（dd,1H,CH2,J＝10.64,12.53）,4.02（dd,1H,CH2,J＝3.
55,12.54）;4.65（d,1H,CH,J＝10.16）,7.23−7.58（芳
香族H's）,11.35（広い、S,1H,HCl）． 元素分析:C13H18ClF2NO（m.w.277.44）に係り 計算値:
C,56.22％;H,6.53％;N,5.04％．実測値:C,56.22％;H,6.
57％;N,4.98％． 例20 （2S,3S,5R）−２−（４−フルオロフェニル）−3,4,5
−トリメチルモルホリン塩酸塩；融点:193−194℃；
〔α〕Ｄ 20.5＝＋38.1゜（ｃ＝0.674,95％エタノー
ル）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.05（d,3H,CH3）,1.31（d,3H,
CH3）,2.82（d,3H,N−Me）,3.49（広いm,2H,CH）,3.79
（dd,1H,CH2,J＝10.74,12.65）,4.01（dd,1H,CH2,J＝3.
71,12.70）;4.60（d,1H,CH,J＝9.96）,7.17−7.50（芳
香族H's）,11.21（広い、S,1H,HCl）． 元素分析:C13H19ClFNO（m.w.259.75）に係り 計算値:
C,60.11％;H,7.37％;N,5.39％．実測値:C,60.02％;H,7.
39％;N,5.38％． 例21 （2R,3R,5S）−２−（３−フルオロフェニル）−3,4,5
−トリメチルモルホリン塩酸塩；融点:193−194℃；
〔α〕D 20＝−35.0゜（ｃ＝0.696,95％エタノール）。
NMR−1H:（DMSO−d6）δ1.07（d,3H,CH3）,1.31（d,3H,
CH3）,2.82（d,3H,N−Me）,3.52（広いm,2H,CH）,3.80
（dd,1H,CH2,J＝10.94,12.50）,4.02（dd,1H,CH2,J＝3.
60,12.54）;4.62（d,1H,CH,J＝9.96）,7.17−7.51（芳
香族H's）,11.26（広い、S,1H,HCl）． 元素分析:C13H19ClFNO（m.w.259.75）に係り 計算値:
C,60.11％;H,7.37％;N,5.39％．実測値:C,60.22％;H,7.
39％;N,5.41％． 例22 抗テトラベナジン試験 ベルニエール等（Vernier et.al.）の方法［ファース
ト ハーネマン シンポジウム オン プシコソマティ
ック メジシン（First Hahnemann Symposium on Psych
osomatic Medicine）、ノジムおよびモイヤー（Nodiman
d Moyer）著、リーおよびフェビガー出版社（pub.Lea a
nd Febiger）,Philadel phia,1962］の変法を使用し
て、テトラベナジン誘発鎮静の防止を評価した。
一群12匹のCD1雄マウスのそれぞれに、生理塩類溶液
中の式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩を、あるいは生
理塩類溶液のみを、腹腔内注射した（i.p.）。30分後
に、マウスのそれぞれに、テトラベナジン塩酸塩の溶液
を、注射した（i.p.、35mg/kg）。テトラベナジンの注
射後の30分の時点で、探索挙動のレベルに係わり観察
し、ベルニエール等により定められた特殊尺度を修正し
て評価した。ED50として第１表に示した結果は、被験動
物の50％で、テトラベナジンの効果を逆転させるのに要
する被験化合物の量である。
例23 組成物： A.錠剤 成分 １錠当たりの量 式（Ｉ）表される化合物 （塩基として計算） 50mg 乳糖 85mg コーンスターチ 50mg 微粉砕シリカゲル 10mg ポリビニルピロリドン 5mg 乳糖、コーンスターチおよび式（Ｉ）表される化合物
を一緒に混合し、結合剤（アルコール性溶液中のポリビ
ニルピロリドン）により顆粒にし、顆粒を形成する。こ
の顆粒を16−20メッシュのふるいに通し、次いで空気乾
燥させ、微粉砕シリカゲルにより滑らかにし、次いで錠
剤に圧縮する。所望により、フィルムコートを施すこと
ができる。
B.カプセル錠 成分 １カプセル当たりの量 式（Ｉ）表される化合物 （塩基として計算） 50mg 乳糖 125mg コーンスターチ 125mg 上記成分を混合し、２部式硬質ゼラチンカプセルに充
填する。
C.非経口溶液 式（Ｉ）表される化合物 25mg （医薬として許容される 塩として計算） （塩基として計算） 注射用無菌水 全量を1.0mlにする量 式（Ｉ）で表される化合物の医薬として許容される塩
を無菌条件の下に、無菌水に溶解し、1.0mlにする。こ
の溶液を、単位用量の密封無菌アンプルまたは多回用量
の無菌バイアルに充填する。組成物を多回用量容器に収
納する場合には、静菌剤、例えば0.2−0.5％（重量／容
量）のフェノールの添加が好ましい。
D.座薬 式（Ｉ）表される化合物の塩酸塩（塩基として計算し
て、50mg）を軟化させた、または溶融したカカオ脂と混
合し、型中で冷却し、成形することにより座薬を形成す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボスウェル，グラディ，エバン アメリカ合衆国27511 ノース カロラ イナ州ケイリー，セルウィン レーン 1235 (72)発明者 ケリー，ジェームズ レロイ アメリカ合衆国27614 ノース カロラ イナ州ラレイ，レブン ロック ドライ ブ 10928 (56)参考文献 特開 昭58−103377（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−24578（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 265/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 式中、ＲおよびR1はそれぞれ、水素またはフッ素のどち
    らかであり、そしてR2は水素またはメチルである、で表
    される化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の（＋−）−（2R＊,3R＊,
    5S＊）ラセミ体およびその塩。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の（2S,3S,5S）化合物およ
    びその塩。
  4. 【請求項４】請求項１に記載の（2R,3R,5S）化合物およ
    びその塩。
  5. 【請求項５】（＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（３
    −フルオロ フェニル）−3,5−ジメチルモルホリンお
    よびその塩。
  6. 【請求項６】（2S,3S,5R）−２−（3,4−ジフルオロフ
    ェニル）−3,5−ジメチルモルホリンおよびその塩。
  7. 【請求項７】請求項１−６のいずれか一項に記載の化合
    物の塩。
  8. 【請求項８】請求項１−６のいずれか一項に記載の化合
    物の医薬として許容される塩。
  9. 【請求項９】請求項１−６のいずれか一項に記載の化合
    物の塩酸塩。
  10. 【請求項１０】請求項１−６のいずれか一項に記載の化
    合物あるいはその活性成分として医薬的に許容される塩
    からなり、許容される調剤用担体を含有するヒトにおけ
    る精神的障害を処置するための医薬組成物。
  11. 【請求項１１】請求項１−６のいずれか一項に記載の化
    合物あるいはその活性成分として医薬的に許容される塩
    からなり、許容される調剤用担体を含有するヒトにおけ
    るうつ病を処置するための医薬組成物。
  12. 【請求項１２】経口投与に適する、請求項10または11に
    記載の組成物。
  13. 【請求項１３】カプセル剤または錠剤の形態である、請
    求項12に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】組成物用諸成分を混合することからな
    る、請求項10−13のいずれか一項に記載の組成物の調製
    方法。
  15. 【請求項１５】式（Ｉ）： 式中、ＲおよびR1はそれぞれ、水素またはフッ素のどち
    らかであり、そしてR2は水素またはメチルである、で表
    される化合物およびその塩の製造方法であって、 ａ）化合物（II）： 式中、Ｒ、R1およびR2は式（Ｉ）に係わり定義されてい
    るとおりである、に相当する化合物を環化させる；ある
    いは ｂ）R2がメチルである場合に、式（Ｉ）において、R2が
    水素である相当する化合物をメチル化する；あるいは ｃ）（2S,3S,5R）化合物および（2R,3R,5S）化合物を製
    造する場合に、相当する（＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）
    ラセミ体を分割する、ことからなり、所望により、次い
    で生成物をその遊離塩基に、またはその塩に変換する、
    上記製造方法。
  16. 【請求項１６】（＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）ラセミ体
    またはその塩を製造するための、請求項15に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】（2S,3S,5R）化合物またはその塩を製造
    するための、請求項15に記載の方法。
  18. 【請求項１８】（2R,3R,5S）化合物またはその塩を製造
    するための、請求項15に記載の方法。
  19. 【請求項１９】（1R＊,2S＊）−２−［［（1RS）−２−
    ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ］−１−（３−
    フルオロフェニル）プロパノールを環化させることによ
    り、（＋−）−（2R＊,3R＊,5S＊）−２−（３−フロオ
    ロフェニル）−3,5−ジメチルモルホリンを製造する、
    請求項15のａ）に記載の方法。
  20. 【請求項２０】（1R,2S）−１−（3,4−ジフルオロフェ
    ニル）−２−［［（1R）−２−ヒドロキシ−１−メチル
    エチル］アミノ］プロパノールを環化させることによ
    り、（2S,3S,5R）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）
    −3,5−ジメチルモルホリンを製造する、請求項15の
    ａ）に記載の方法。
  21. 【請求項２１】生成物を、塩として単離する、請求項15
    −20のいずれか一項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】生成物を、その医薬として許容される塩
    として単離する、請求項15−20のいずれか一項に記載の
    方法。
  23. 【請求項２３】生成物を、塩酸塩として単離する、請求
    項15−20のいずれか一項に記載の方法。
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