JPH06506675A

JPH06506675A - アリールモルホリン化合物、製造方法および使用

Info

Publication number: JPH06506675A
Application number: JP4508053A
Authority: JP
Inventors: メタ，ナリマン，ボマンショウ; ボスウェル，グラディ，エバン; ケリー，ジェームズ　レロイ
Original assignee: ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1992-04-22
Publication date: 1994-07-28
Anticipated expiration: 2016-01-31
Also published as: CA2108967C; FI934680A; IE921260A1; WO1992018489A1; GB9108629D0; CA2108967A1; JP3130040B2; PT100415A; FI934680A0; EP0583271B1; DE69227583T2; HU219458B; PT100415B; ATE173252T1; HU9303000D0; US5760224A; EP0583271A1; DK0583271T3; AU668863B2; ES2124256T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アリールモルホリン化合物、製造方法および使用本発明は、医薬として育用な新規アリールモルホリン化合物、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物およびそれらの調製方法、これらの化合物を医薬として使用すること、ならびに新規化学中間体およびその製造に関するものである。

下記式（＋）で表される新規モルホリン化合物およびその塩が、抗うつ病活性を有することが見出だされた二式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ、水素またはフッ素のどちらかであり、モしてＲ２は水素またはメチルである。

この活性は、抗うつ病活性の評価に係わり薬理学分野で採用されており、広く認められている技術、例えばげっ歯頚動物におけるテトラベナジン誘導鎮静試験により証明された。これらの化合物は、いかなる治療有効投与量範囲においても、痙彎誘発（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）活性を実質的に有していないという利点を有する。

構造式〇）は、全ての幾何学的異性体および光学異性体におよび、これらを包含するものと理解されるべきである。

式（１）に包含される好適化合物には、下記の化合物フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン（＋−）　−（２Ｒ”　、３Ｒ”　、５Ｓ ”　）−２−（３−フルオロフェニル）−３，４，５−トリメチルモルホリン（＋−）　−（２Ｒ”　、３Ｒ”　、５Ｓ”　）−２−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）　−２−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン（＋−）−（２Ｒ”　、３Ｒ”　、５Ｓ”　’）−２−（２゜３−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン（２３，３Ｓ、５Ｒ）　−２−（３−フルオロフェニル）−３，４，５−トリメチルモルホリン（＋−）　−（２Ｒ”　、３Ｒ”　、５Ｓ”　’）−２−（４− フルオロフェニル）−３，４，５−）ジメチルモルホリンおよび（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリンおよびその塩、特にその医薬として許容される塩。

上記初めの２種の化合物（それらの塩を含む）は特に好ましい。式（１）で表される化合物およびそれらの塩は、類似構造を有する化合物の製造に関して当技術で公知の方法により合成することができ、この点に関しては、これらに制限されないものとして下記の標準学術書を例として挙げることができる：ｌ）「ブロテクティプ　グループ　イン　オルガニツクケミストリイＪ　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、マコーミイ（Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭａｃＯｍｉｅ）著、プレナム　プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）（１９７３）、Ｉ　Ｓ　ＢＮ−０−３０６−３０７１７−０；自）「コンベンジラム　オブ　オルガニック　シンテテイック　メソードＪ　（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｎ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、ハリソンおよびハリソン著（１，Ｔ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ　ａｎｄ　Ｓ、、Ｈａｒｒｉｓｏｎ）、ライレイ−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ　［ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、第１巻（１９７１）、ｌ５ＢＮ−０−４７１−３５５５０ −Ｘ　。

第１ｔ巻（１９７４）、ｌ５ＢＮ−０−４７１−３５５５１−８；および第１１１巻［ヘゲダスおよびウエード（Ｌ、Ｓ、Ｈｅｇｅｄｕｓ　ａｎｄ　Ｌ、Ｗａｄｅ）著］　（１９７７）、ｌ５ＢＮ−０−４７１−３６７５２−４、および１１１）ロッドの［ケミストリイ　オブ　カーボン　コンパウンドＪ　（Ｒｏｄｄ’ｓ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐａｕｎｄｓ”）　、第２版、エルセピア−出版社（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）。

従って、式（１）で表される化合物は、式（ＩＤ　：（式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）で表される化合物を、溶媒、例えばジクロロメタン中で、０°Ｃにおいて脱水剤、例えば硫酸により処理するか、あるいは１１０−１６０°Ｃにおいて溶融状態で、ｐ−）／レニンスルホン酸と反応させることにより、製造することができる。

式（１）において、Ｒ１がメチルである化合物はまた、式（Ｉ）において、Ｒ１が水素である相当する化合物を、例えばｓ　ｏ　−ｔ　ｏ　ｏ　’ｃにおいて、水性ホルムアルデヒドおよびぎ酸を用いて：５０−１００°Ｃにおいて、アセトニトリル中でヨウ化メチルを使用して：ホルミル化および引き続く還元により；およびまたルイス酸、例えばボロトリフルオライドエーテレートの存在の下で、ジアゾメタンと反応させることにより；製造することができる。

式（１１）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）：（式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は式（１）に関して定義されているとおりである）で表される化合物を、テトラヒドロフラン中の９５％エタノールまたはジポラン中で、温和な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムまたはその他の適当な還元剤を使用して、選択的に還元することによって製造することができる。

式（ＩＩＩ）で表されるモルホリノール化合物は、相当するキラリティを有する下記式（ｍ　（式中、Ｒ１は式（１）に関して定義されているとおりである）で表される化合物を適当な溶媒、例えばアセトニトリル、エタノール、メタノールまたはジクロロメタン中で、塩基、例えば２，６−ルチジンの存在の下に、下記式（Ｖ）［式中、ＲおよびＲ１は式（１）に関して定義されているとおりであり、そしたしは脱離性原子または基、例えばハロ（例えは、ブロモ、クロロまたはヨウドである）コで表される化合物と反応させることによって製造することができるこの反応は好ましくは、２０−４０°Ｃの範囲の温度において行なうことができる。

この方法で、ラセミ体化合物（ＩＶ）、すなわちｄｌ−２−アミノ−１−プロパツールを使用すると、式は明白なことである。

さらにまた、上記方法において、式（ＩＩＩ）の（十−）式（Ｉ）および式（［ＩＤで表される（２盈、３旦。

５旦）および（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）化合物はまた、相当するＣ＋−’）−（２旦９．３旦０．５旦０）ラセミ体化合物の分割により、選択的に得ることができる。この分割は、適当な溶媒、例えば水性エタノール中で光学活性酸、例えば（＋）−または（−）−酒石酸あるいは（＋）−または（−）−ジベンゾイル−Ｌ− またはＤ−酒石酸！水和物を使用して、（＋−）−（２Ｒ’　。

を生成させ、次いでこのジアステレオマー塩を再結晶させ、そしてモルホリン１丑ルホリノール遊離塩基を単離することによって達成することができる。

式（１）て表される化合物およびそれらの医薬として許容される塩は、うつ病であると診断されたヒトにおけるうつ病の処置に使用することができ、この処置は、式（１）で表される化合物およびそれらの医薬として許容される塩の抗うつ病有効、無毒性量（投与量）を、好ましくは単位用量形聾て投与することからなる。

式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの医薬として許容される塩による処置か特に有効であるうつ症状は、ダイナグツスティック　アンド　スタチステイカル　マニュアル　才ブ　メンタル　才ブ　ディスオーダー（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、３版−リパイスト、アメリカン　ブシキアトリック　アップニージョン（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）、ワシントン（Ｗａｓｈｉｎｔｏｎ）、　Ｄ、　Ｃ，（１９８７）（ＤＳＭ−１１１−Ｒ）において、情動障害があるものとして分類されている症状であり、コノ症状には、情緒障害（ＤＳＭ−Ｉｌｌ−Ｒ，２９６，２Ｘ−２９６゜６Ｘ）　、（−（７）他の病的障害（３０１，１３おヨヒ３００．４０）、別段には特定されていない二極性およびうつ性障害（２９６，７０および３１１．００）が含まれる。

ヒトの治療における、これらの化合物およびその塩のその他の用途には、下記の症状が含まれる；記載されている場合に、この分類は、ＤＳＭ−［Ｉ　Ｉ−Ｒに従うものである：不安障害、これには恐怖神経症（３００，００，３００，２１，３００゜２２、３００．２３および３００．２９）　、不安神経症（３００，０１，３００，０２および３００．３０）　、および外傷後ストレス障害（３０９，８９）が含まれる；食症（３０７，５１）が含まれる。

性覚醒障害または男性勃起障害（３０２，７２）、女性オルガニズム抑制（３０２，７３）または男性オルガニズム抑制（３０２，７４）、早発精液症（３０２，７５）、性感異常（３０２，７６）、腟疼（３０２，５１）、および別段の特徴のない性的機能不全（３０２，７０）が含まれる。

頭痛、これには片頭痛、筋肉痙彎および混合頭痛（すなわち片頭痛と筋肉痙彎との合併症）が含まれる；ナルコレブシーー力タレブシー症候群、この症状の特徴は、しばしば睡眠発作の形態をとる過剰睡眠（ナルコレブシー）、感情の発現を伴って生じる短期間の筋肉緊張性の喪失（これは、しばしば１分よりも短い間、持続する）（カタレプシー）を伴う、うわへの押さえられない、通常約１５分間またはそれ以下の時間持続する睡眠要求エピソードにある。

本発明の化合物およびその塩はまた、ヒトの下記の医療に使用することかできる：不法な薬物乱用の中止に際して、引き続いて生じる禁断症状の軽減；モルヒネまたは類似の麻薬性鎮痛剤により誘発される痛覚消失の強化：催眠誘発性ベンゾジアゼピン　トランキライザーの投与後の機能減退および低下の防止；上記化合物またはその塩とこのようなベンゾジアゼピンとの組み合わせ投与が適する処置には、ａ）機能上の減退もしくは低下が望ましくない場合における不安症およびうつ症の合併症の処置、およびまたｂ）機能上の減退もしくは低下が望ましくない場合における不安症の処置、が含まれる；ベンゾジアゼピン　トランキライザーの投与後の記憶障害の防止；エタノール飲用後に急激に損なわれる精神的機能の回復；プロラクチン放出または分泌の抑制、例えば分娩後乳汁分泌の抑制における、または高プロリン血症およびプロラクチン感受性乳癌から生じる無月経症、高プロリン血症および乳汁分泌過多症におけるプロラクチン放出または分泌の抑制。

良性老化に伴う記憶喪失またはその他の記憶障害。

上記指示のそれぞれに係わり、式（１）で表される化合物またはその塩（塩基として見積もる）の非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に好適な薬用量は、０．０５−１０　ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある。最も好適な薬用量は、０．２５−５　ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある。

経口、直腸、局所（口腔および舌下を含む）または経皮投与方式の場合には、式（１）で表される化合物またはその塩（塩基として見積もる）の好適な薬用量は、０゜２５−２０　ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にあり、最も好適な薬用量は、０．５−１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある。

実際の薬用量は多くの臨床上の因子、例えば摂取者の年齢およびまた対象症状およびその重篤度に依存するものと理解する。

経口、直腸または局所（口腔および舌下を含む）投与の場合の、式（１）で表される化合物またはその塩（塩基として見積もる）の好適単位用量は、２．５−２００ｍｇの範囲にあり、さらに好ましい単位用量は、５−１５０ｍｇの範囲にあり、最も好適な単位用量は、１０−１００＠ｇの範囲にある。

非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内を含む）の場合には、好適単位用量は、１−１２５ｍｇの範囲にあり、さらに好ましい単位用量は、２．５−１００ｍｇの範囲にあり、最も好適な単位用量は、５−５０ｍｇの範囲にある。

上記用量はいづれも、塩基としての重量であるが、式（１）で表される化合物は、その医薬として許容される塩の形態で投与すると好ましい。

式（ｒ）で表される化合物またはその塩は好ましくは、−日四回投与されるが、処置される患者および医師の判断により変えることができる。

活性化合物、すなわち式（１）で表される化合物またはその医薬として許容される塩は、化学物質それ自体として単独で投与することができるが、式（１）で表される化合物（またはその医薬として許容される塩）を、調剤用の許容される担体とともに含有する医薬組成物として存在させると好ましい。

この担体は、組成物中のその他の成分と適合し、かつまたその摂取者にとって有害ではないという観点で、許容されるものでなければならない。

活性成分か組成物の５−９５ｆｆｉ量％を占めていると好ましい。

これらの組成物は、経口、直腸または局所（口腔および舌下を含む）投与、非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、あるいは経皮投与に適するものを包含する。

これらの組成物は、単位用量形態で好ましく提供することができ、そしてまた調剤技術で公知の方法のいづれかによって調製することができる。これらの方法はいずれも、活性化合物を一種または二種以上の補助成分を構成する担体と一緒に合わせる工程を包含する。一般に、これらの組成物は液状担体または微粉砕した固体担体あるいはその両方と活性成分とを均一にかっまた緊密に混和し、必要に応じて、この生成物を成形することにより調製される。

経口投与に適する本発明の組成物は、予め定められた量の活性成分をそれぞれ含有する、分離した単位、例えばカプセル、錠剤または糖衣錠として、マイクロカプセル封入形態または時間放出性形態を含む顆粒または粉末として、あるいは水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液、例えばシロップ、エレキシル、エマルジョンまたはドロートとして、提供することができる。

錠剤は、場合により、一種または二種以上の補助成分とともに、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は適当な機械で圧縮することにより提供され、この場合には、活性成分は自由流動性、例えば顆粒または粉末であり、場合により結合剤、崩壊剤、滑剤、界面活性剤または分散剤と混合する。

成形錠剤は、粉末状活性成分およびいずれか適当な担体からなり、適当な機械で成形することにより製造する。

直腸投与に適する組成物は、慣用の担体、例えばカカオ脂、水素添加した脂肪または水素添加した脂肪カルボン酸を用いて座薬として提供することかできる。

口内に、例えば口腔内または舌下に、局所投与するのに適する組成物には、風味付与した基剤、例えば庶糖とアラヒアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含有するトローチ剤およびゼラチンとグリセリンまたは庶糖とアラヒアゴムなとの基剤中に活性成分を含有するペストリーか含まれる。

非経口投与に適する組成物は好ましくは、活性成分の兼菌水性溶液からなり、この溶液は好ましくは意図する服用者の血液と等張にする。この種の組成物は、単位用量容器または多回用量容器、例えば密封したアンプルまたはバイアル中に入れて提供することができ、これらは使用の直前に、無菌の液状担体、例えば水を添加するだけを要する凍結乾燥状態で保存することができる。別様には、活性化合物をリポソームの形態で提供することもてきる。

経皮投与に適する組成物は、使用者の皮膚と密に接触して、延長した時間にわたり留めるのに適する、分離した貼布剤として提供することかできる。このような貼布剤は適当には、ｌ）緩衝されていてもよい水性溶液、２）接着剤中に溶解および（または）分散されている、あるいは３）ポリマー中に分散されている、活性成分を含有するものであり、活性成分の　適当濃度は、約１％−３５％、好ましくは約３％−１５％（重量／重量）の範囲である。一つの特定の例として、ファーマスーチカル　リサーチ　（Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、３（６）、３１８（１９８６）に一般的に記載されているような、電気的移送またはイオントホレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）によって、活性成分を貼布剤から放出させることもできる。

本発明の組成物は、上記成分に加えて、稀釈剤、風味付与剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などをさらに含有することかできる。医薬として使用する場合に、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、医薬的に許容されるものであるべきであるか、医薬的に許容されない塩も、相当する遊離塩基の生成に、またはその医薬的に許容される塩の生成に、適当に使用することかでき、このような塩もまた本発明の範囲に包含される。

このような医薬的に許容される塩には、下記の酸から生成される塩が含まれるか、これらに制限されるものではない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、マロン酸、コハク酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、スルファミン酸、エタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸。

発行済み特許明細書、ＵＳ−Ａ−４８０３２００ｉ：ｌ；ｔ、広い範囲にわたるジアルキルアミン化合物、そのチオール類縁体およびそのｌ、４−オキサジン縮合誘導体が記載されており、式（Ｉ）の化合物はこの中に包含される。

この特許にはまた、それらの化合物を動物、特に牛、羊、山羊、馬、バッファロー、鹿などの動物におけるウィルス感染、特に輸送熱を起こすウィルス感染に対する戦いにおける使用が開示されている。このＵＳ−Ａ明細書にはまた、その目的化合物のある種が製造されたことが記載されており、また下記の刊行物にはこれらの化合物が抗腫瘍剤であることが報告されている：アール、イー、ラップおよびアール、ニス、マーフェイによるジェイ、アム、ケミ、ソシ、（Ｒ，Ｓ、Ｌｕｔｚ　ａｎｄＲ，Ｓ、　Ｍｕｒｐｈｅｙ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、　７１．４７８（１９４９）、アール、イー、ラップおよびジエイ、ダブユリュー。

ベーカーによるジェイ、オルグ、ケミ、（Ｒ，Ｓ、Ｌｕｔｚ　ａｎｄＪ、　Ｗ、　Ｂａｋｅｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、　２１．４９　（１９５６）　、およびアール、イー、ラップ、ジエイ、エイ、フリークおよびアール、ニス、マーフエイによるジエイ、アム、ケミ。

ソソ、（Ｒ，Ｓ、Ｌｕｔｚ、Ｊ、Ａ、Ｆｒｅｅｋ　ａｎｄＲ，Ｓ、Ｍｕｒｐｈｅｙ、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）、　７０．２０１５（１９４８）。

上記ＵＳ−Ａ明細書それ自体、または上記刊行物で、特に確認されている化合物の中で、本発明の式（１）の中に包含される化合物はない。

前記記載から、種々の態様の中で、特に本発明が下記の態様を提供するものであることは明白である：（１）上記定義のとおりの式（１）で表される化合物および上記したとおりのそれらの製造方法；（２）上記定義のとおりの医薬組成物および上記したとおりのそれらの調製方法：（３）ヒトおよび動物の医療、特にヒトにおけるうつ病の処置に使用するための式（１）で表される化合物およびその医薬として許容される塩；（４）ヒトにおけるうつ病の処置用の医薬の製造に、式（１）で表される化合物およびその医薬として許容される塩を使用するすること；（５）式（１）で表される化合物およびその医薬として許容される塩を投与することからなる、ヒトにおけるうつ病の処置方法；（６）新規化学中間体化合物およびそれらの上記製造方法。

以下の例は、本発明を説明するものであり、いかなる点でも、本発明を制限するものではない。

例１Ｃ＋−）−（２Ｒ”、３Ｒ”、５Ｓ”）−２−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩ジオキサン（３００ｍｌ）中の３′−フルオロプロピオフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗ１５３２３３）（６１ｇ１０．４モル）の溶液に、ジオキサン（２００ｍｌ）中のノオキサンジブロマイド（９９ｇ、０．４モル）の溶液を加えた。［このジオキサンジブロマイド溶液は、ジオキサン（２００ｍｌ）中に臭素（６４ｇ、０．４モル）を添加することによって製造される］。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、水で稀釈し、次いでジクロロメタンにより抽出した。この有機層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（炭酸カリウム）、次いで減圧の下に濃縮し、粗製の２−ブロモ −３′−フルオロプロピオフェノン（１０３ｇ）を得た。

アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の２−ブロモ−３′−フルオロプロピオフェノン（４６，２ｇ、０．２モル）の溶液に、アセトニトリル（１００ｍｌ）中のｄｉ−２−アミノ−１−プロパツール（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ。

Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、　Ｗ１５３２３３）　（１６，５ｇ、　０．２２モル）および２．６−ルチジン（２３，６ｇ、０．２２モル）の溶液を加えた。生成する混合物を室温で７２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固形物を少量のアセトニトリルにより、次いで乾燥ジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥させ、（＋−）−（２Ｒ”　、３Ｒ”　、５Ｓ”　）−３，５−ツメチル−２−（３−フルオロフェニル）−２−モルホリノール臭化水素酸塩２９．６ｇを得た。

５０−５０エタノール−水（２００ｍｌ）中の（十−）−（２Ｒ’、３Ｒ”、５Ｓ”）−３，５−ジメチル−２−（３−フルオロフェニル）−２−モルホリノール臭化水素酸塩（２９，６ｇ、０．０９７モル）の溶液に、０°Ｃにおいて、水（２００ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（１４，６ｇ、０．３８７モル）の溶液を加えた。生成する混合物を、室温で１６時間攪拌し、濃塩酸で処理し、次いで減圧の下に濃縮した。この残留物を水に溶解し、塩基性にしく５０％水性水酸化ナトリウム）、次いでジクロロメタンにより抽出した。この有機層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（炭酸カリウム）、次いで減圧の下に濃縮し、（１尺１．２旦”）−２−［［（ｌｌ５）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルコアミノ］−１−（３−フルオロフェニル）プロパツール２３．６ｇを白色固形物として得た。

濃Ｈ２Ｓｏ、（７５ｍｌ）に、０°Ｃにおいて、ジクロロミノ］−１−（３−フルオロフェニル）プロパツールｏ、ｏｑり（２１，６ｇ、嚇＊皐÷４モル）の溶液を加えた。生成する混合物を、室温で１６時間攪拌し、氷水で稀釈した。

この水性相を４０％水性水酸化ナトリウムにより塩基性にし、次いでジエチルエーテルにより抽出した。このジエチルエーテル層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、次いで減圧の下に濃縮し、粗製生成物を遊離塩基として得た。この粗製生成物をジエチルエーテル中に溶解し、次いでエタノール性塩化水素により処理した。エタノール−ジエチルエーテル混合物）−２−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩１７．７ｇを白色固形物として得た；融点：２６８−２６９°ＣＯＮＭＲ−’Ｈ：　（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ０．９８　（ｄ、　３Ｈ，ｃｕｔ）、　１．２２　（ｄ。

３Ｈ，ＣＬ）、　３．４２　（広い多重線、２Ｈ，ＣＨ）、　３．６２　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨ２，Ｊ＝１１．０９．１１．６１）、　４．０２　（ｄｄ、　１８．　Ｃ１，、Ｊ・３．１２゜１１．９１）、　４．４４　（ｄ、　ＩＩ（、ＣＭ、　Ｊ＝９．９２）、　７．１５−７．４９　（芳香族Ｈ’ｓ）、　９．４６および１０．００　（広い、２Ｈ，ＨＣＩおよびＮＨ）。

元素分析：　Ｃ，ｔｌ（、、ＣＩＦＮＯ（叱ｗ、　２４５．７２４）に係り　北！竺：　Ｃ，５８，６５％；Ｈ，６，９７％；Ｎ、５．７０％、実測値：Ｃ，５８゜７２％、Ｈ，７，旧％、Ｎ、５．６８％。

例２（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩３’、４’−ジフルオロプロピオフェノン（ＡｌｆａＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｄｅｎｖｅｒｓ、ＭＡＯ１９２３）　（９０，５ｇ、０．５３モル）に、ジオキサン（５００ｍｌ）中のジオキサンジブロマイト（１３１，４ｇ、０．５３モル）を加えた。この反応混合物を、例１と同様に仕上げ処理し、粗製２−ブロモ−３’、４’−ジフルオロプロピオフェノン（１３０，５ｇ）を得た。

アセトニトリル（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−３′。

４′−ジフルオロプロピオフェノン（４７，３ｇ、０．１９モル）の溶液に、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の旦−２−アミノ−１−プロパツール（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、。

Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、　Ｗ１５３２３３）　（１５ｇ、０．２０モル）および２．６−ルチジン（２３，６ｇ、０．２２モル）を加えた。

この反応混合物を、例１と同様に仕上げ処理し、（２Ｓ。

３Ｓ、５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２− モルホリノール臭化水素酸塩２６６９ｇを得た。

水中の（２Ｓ、３３．５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５− ジメチル−２〜モルホリノール臭化水素酸塩（４，８５ｇ、　０．０１５モル）の溶液を、４０％水性水酸化ナトリウムにより塩基性にし、次いでジエチルエーテルにより抽出した。このジエチルエーテル層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（炭酸カリウム）、次いで減圧の下に濃縮し、遊離塩基を得た。

この遊離塩基をエーテル中に溶解し、次いでエタノール性塩化水素により処理した。この塩酸塩を、エタノール−ジエチルエーテル混合物から再結晶させ、（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３゜５−ジメチルモルホリノール塩酸塩３．２６　ｇを白色固形物として得た；融点：２２３−２２５°Ｃ（分解）。

元素分析＋　Ｃ１，Ｈ，ＩＣＩＰ２ＮＯ２（ｍ、　Ｗ、　２７９．７１）に係り　計算値：　Ｃ，５１，５２％、　Ｈ，５，７７％、Ｎ、５．０１％、実測値：Ｃ，５１゜５４％、Ｈ，５，８０％、　Ｎ、　４．９８％、　〔α）　ｏ　”＝＋　４２．１６°（Ｃｍ０．６７６、無水エタノール）５０−５０エタノール−水（３００ｍｌ）中の（２Ｓ。

３Ｓ、５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）＝３．５−ジメチル−２− モルホリノール臭化水素酸塩（２５，４ｇ、　０．０７８モル）の溶液に、０° Ｃにおいて、１λＯ水（≠＋４　ｍ　ｌ）中のホウ水素化ナトリウム（１１，９ｇ、０．３１モル）の溶液を加えた。生成する混合物を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、濃塩酸で処理し、次いて減圧の下に濃縮した。この残留物を水に溶解し、塩基性にしく４０％水性水酸化ナトリウム）、次いてジクロロメタンにより抽出した。この有機層を集め、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（炭酸カリウム）、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の（ＩＲ，２Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル’）−２−［［（ＩＲ）−２−ヒドロキソ−１−メチルエチル］アミノ］プロパツールの溶液を得た。この溶液５０ｍ１を、減圧の下に濃縮し、遊離塩基１．９　ｇを白色固形物として得た。この遊離塩基を、ジエチルエーテル中に溶解し、次いでエタノール性塩化水素により処理した。この塩酸塩を、エタノール −ジエチルエーテル混合物から再結晶させ、（ＩＲ。

ミノ］プロパツール塩酸塩１．１　ｇを白色固形物として得た：融点：１１６− １１７℃。

元素分析：　Ｃｌ２Ｈ＋ｍＣＩｈＮ（ｈ　Ｃｍ、　Ｌ　２８１．７３）に係り　計算貴　Ｃ，５１，１６％、　Ｈ，６，４４９６、Ｎ、　４．９７％、実測値：　Ｃ，５１゜０６８６：Ｈ，６，４８％、Ｎ、４．９５９６．　（α〕、　”＝ −２９，０°　（９５９６エタノール）。

濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍ１）に、ジクロロタン（１０メチルエチル〕アミノ］プロパツール（１７，１ｇ、０．０７モル）の溶液を加えた。この反応混合物を、例１と同様に仕上げ処理し、粗製反応生成物を遊離塩基として得た。この粗製生成物をジエチルエーテル中に溶解し、次いてエタノール性塩化水素により処理した。この塩酸塩を、エタノール−ジエチルエーテル混合物から再結晶させ、（２Ｓ、３３，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩９．２ｇ（理論量の４９．８％）を白色固形物として得た；融点：３１８°Ｃ：　（α）　ｏ　”＝＋　２４．６°　（Ｃｍ０．７１０．　９５％エタノール）。

ＮＭＲ−’Ｉ（：　（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ０．９６　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨ，）、　１．２０　（ｄ。

３Ｈ，ＣＨｓ）、　３．４２　（広い多重線、２）１．　ＣＨ）、　３．５９　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＩ２．　Ｊ＝１０．９４．１１．６７）、　４．０１　（ｄｄ、　Ｉｔ（、ＣＨ２，Ｊ＝２．９７゜１１．７２）、　４．４０　（ｄ、　ＣＨ，Ｊ＝９．８１）、　７．２１−７．５８　（芳香族Ｈ’ｓ）、　９．３６および９．９５（広い、２Ｈ，ＨＣＩおよびＮＨ）。

元素分析：Ｃ１２旧ｓ　ＣＩＦＪＯ（ｍ、　ｗ、　２６３．７１）に係り　計算値：　Ｃ，５４，６５％、Ｈ，６，１２％；Ｎ、５．３１％、実測値：　Ｃ，５４゜７４％；　Ｈ，６，１５％、Ｎ、５．３０％。

下記の例３−１３の化合物を、上記例１および２に記載の方法と同様の方法を使用して、相当する出発物質から合成した。（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）化合物の場合には、Ｃｏ　、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗ１５３２３３）を使用した。

例３（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点：３２４−３２５°Ｃ；　（ｃｒ）　ｏ　”＝＋　２０．９ °　（ｃ＝０．７２１゜９５％エタノール）。

ＮＭＲ−’Ｈ：　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ０．９７　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、　１．２１　Ｃｄ。

３Ｈ，ＣＨＩ）、　３．４１　（広い多重線、２８．　ＣＨ）、　３．５８　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＩ（、、Ｊ＝ＩＯ，９４，１１，７２）、　４．０１　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨ，、Ｊ・２．９７゜１１．８７）、　４．４２　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．９６）、　７．１５−７．４８　（芳香７２％、Ｈ，７，００％、Ｎ、５．６６％。

例４（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩：融点：３２３　３２５’Ｃ；　Ｃａ）　ｏ　”＝　２３．１°　（Ｃ＝０．６７１゜９５％エタノール）。

ＮＭＲ−’Ｈ・（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ０．９８　（ｄ、　３Ｈ，Ｃ）ｌｓ）、　１．２２　（ｄ。

３Ｈ，ＣＨ，）、　３．４３　（広い多重線、２Ｈ，Ｃ）ｌ）、　３．６３　（ｄｄ、　Ｉ）ｌ。

ＣＨ，、Ｊ＝ＩＯ，９８，１１，７２）、　４．０２　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨ，、Ｊ・３．０８゜１１．７１）、　４．４４　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．８１）、　７゜１７−７．４９　（芳香族Ｈ’ｓ）、　９．４６および１０．０１（広い、２Ｈ，ＨＣＩおよびＮＨ）。

元素分析：ｉ社会ｉ幹Ｃ＋ｔ）ｌ＋ｔｃｌＦＮＯ（Ｌ　ＩＦ、　２５４．７２）　Ｇ：係り　計算値：　Ｃ，５８，６６９６、Ｈ，６，９７％　、　Ｎ、５．７０９６．寒μ＊：　Ｃ，５８，７４％；Ｈ，７，０１％、　Ｎ、　５．７１％。

例５Ｃ＋−）−（２尺０，３旦０，５旦”　）−２−（２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩：融点：２２８−２３０℃。

ＮＭＲ＝Ｈ：　（ＤＩＪＳＯ−ｄｉ）δ　１．０１　（ｄ、　３８．　Ｃ１，）、　１．２２　（ｄ。

３）ｆ、　ＣＨ，）、　３．４６　（広い多重線、２Ｈ，ＣＨ）、　３．６６　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨＩ、　Ｊ＝１０．９４．１２．１５＞、　４．０４　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨＩ、　Ｊ＝３．０４゜１１．６５）、　４．７８　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．９６）、　７．２０〜７．５５　（芳香族Ｈ’ｓ）、　９．４５および９．９５（広い、２Ｈ，ＨＣＪおよびＮＨ）。

例６（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点コ２９９−３００°Ｃ；　（（Ｚ）　Ｄ　”−’＝−２４，９°　（ｃ＝０．７０８．９５％エタノール）。

ＮＭＲ−’Ｉ（：　ＣＤＭＳＯ−ｄ＠）δ０．９６　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨ婁）、　１．２２　（ｄ。

３Ｈ，ｃＨｓ）、　３．４２　（広い多重線、２Ｈ，ＣＨ）、　３．６２　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨｚ、　Ｊ＝１０．９４．１１．７２）、　４．０１　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨｔ、　Ｊ＝３．０８゜１１．７２）、　４．４１　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．９６）、　７．１７−７．４７　（芳香族Ｈ’ｓ）、　９．４２および９．９６（広い、２Ｈ，ＨＣＩおよびＮＨ）。

７３％、　Ｈ，７，００９６；　Ｎ、　５．６６％。

例７（＋−）　−（２Ｒ”、３Ｒ”、５Ｓ”）−２−（２゜３−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点：２８５−２８６℃。

ＮＭＲ−’Ｈ：　（ＤＭＳＯ−ｄ、）６１．０４　（ｄ、　３１（、ＣＨ，）、　１．２３　（ｄ。

３Ｈ，ＣＨ，）、　３．４１　（広い多重線、２Ｈ，ＣＨ）、　３．６９　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨＩ、　Ｊｌｌ、１７．１１．９２）、　４．０４　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨｚ、　Ｊ＝３．３２゜１１．９３）、　４．８４　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．９６）、　７．２１〜７．５３　（芳香族Ｈ’ｓ）、　９．５８および１０．０５　（広い、２Ｈ，ＨＣＩおよびＮＨ）。

５７９６　；　Ｈ，６，１４％：　Ｎ、　５．２７％。

例８（＋−）−（２Ｒ’、３Ｒ”、５Ｓ”）−２−（３゜４−ジフルオロフェニル） −３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩：融点：２５６−２５７℃。

ＮＭＲ−’Ｈ：　（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ０．９８　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、　１．２１　（６゜３Ｈ，Ｃ１ｈ）、３．４６　（広い多重線、２Ｈ，ＣＨ）、　３．６１　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨ２，Ｊ＝ＩＯ，９４，１１，７２）、　４．０１　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨｚ、　Ｊ・３．０９゜１１．７２）、　４．４２　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ−９，９７）、　７．２２−７．５９　（芳香族Ｈ’ｓ）、　９．４２および１０．０２　（広い、２Ｈ，ＨＣＩおよびＮＨ）。

７３％　；Ｈ，６，１５％　、Ｎ、５．２５％。

例９（＋−）　−（２Ｒ”　、　３Ｒ”　、　５Ｓ”　）　−２−（３゜５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩：融点：３３１−３３４° Ｃ（昇華）。

ＮＭＲ−’Ｈ：　（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　１．００　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨＩ）、　１．２２　（ｄ。

３Ｈ，ＣＨｓ）、　３．３９　（広い多重線、２８．　ＣＨ）、　３．６３　（ｄｄ、　１１（。

ＣＨ，、Ｊ＝１０．９４．１１．８７）、　４．０１　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨＩ、　Ｊ＝３．１２゜１１．７６）、　４．４６　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．９２）、　７．１１−７．３１　（芳香族Ｈ’ｓ）、　９．５２および１０．１６　（広い、２Ｈ，ＨＣＩおよびＮＨ）。

５７％；Ｈ，６，１２％；Ｎ、５．２８％。

例１０（＋−）−（２Ｒ”　、３Ｒ０，５Ｓ”　）−３，５−ジメチル−２−（２，４，５−４リフルオロフエニル）モルホリン塩酸塩；融点：２６０−２６３℃。

３Ｈ，ＣＨＩ）、　３．４７　（広い多重線、２Ｈ，ＣＨ）、　３．６５　（ｄｄ、　１８゜Ｃ）Ｉｔ、Ｊ’１１．０９．１１９Ｊ）、４．０３　（ｄｄ、ＩＨ，ＣＨＩ−Ｊ＝３．３２゜１２．１１）、　４．７５　（ｄ、　ＩＨ，ＣＢ、　Ｊ＝９．９２）、　７．５６−７．７３　（芳香族Ｉ’ｓ）、　９．４５および１０．０１　（広い、２Ｈ，ＨＣＩおよびＮＨ）。

２６％、Ｈ，５，４０％、Ｎ、４．９８％。

例１１（＋−）−（２二８．３旦０，５各”　）−２−（２゜４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点：２５４−２５６℃。

ＮＭＲ−’Ｈ：　（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　１．０１　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨＩ）、　１．２２　（ｄ。

３Ｈ，ＣＨｓ）、　３．４２　（広い多重線、２Ｈ，ＣＨ）、　３．６６　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨ，、Ｊ＝１１．０９．１１．９１）、　４．０２　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨ，、Ｊ・３．３２゜１１．９６）、　４．７６　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．９６）、　７．１２−７．６３　（芳香族Ｈ’　ｓ）、　９．４５および１０．０５　（ｌ（ＣＩおよびＮ）Ｉ）。

６０９６　、　Ｈ，６，１５％、　Ｎ、　５．３２％。

例１２（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩；融点＝２９８−２９９°Ｃ；　（α）　ｏ　′。’＝＋　２５．０°　（ｃ＝０．８１４．９５９４エタノール）。

３Ｈ，ＣＨｓ）、　３．４２　（広い多重線、２Ｈ，ＣＨ）、　３．６１　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨＩ、Ｊ＝１０．９９．１１．６７）、４．０１　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨＩ、Ｊ＝２．９３゜１１．６７）、　４．４０　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．９７）、　７．１７−７．４７　（芳香族Ｈ’ｓ）、　９．４０および９．９２（広い、２Ｈ，ＨＣＩおよびＮＨ）。

７２％；Ｈ，７，０１％、Ｎ、５．６７％。

例１３（＋−）−（２旦”、３Ｒ”、５Ｓ”　）−２−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩：融点：２３８−２４０″ｃＯＮＭＲ−’Ｈ：　（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　６０．９８　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨＩ）、　１．２４　（ｄ。

３Ｈ，ＣＨｓ）、　３．４１　（広い多重線、２Ｈ，ＣＨ）、　３．６８　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨ２，Ｊ＝Ｉ１．１３．１１．８７）、　３．９９　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＩ（１，Ｊ＝３．３４゜１２．０６）、　４．４８　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．９８）、　７．１６−７．４６　（芳香族Ｉ’ｓ）、　９．７５　（広い、ＩＩ（、ＨＣＩまたはＮＨ）、その他のプロトンはスペクトルに含まれない。

７５％、Ｈ，６，９９％、　Ｎ、　５．６９％。

例１４（＋−）−（２旦９，３足３．５旦”　）−２−（３−フルオロフェニル）−３，４，５−１−ジメチルモルホリン塩酸塩９５％ギ酸（２，５ｍＬ　０．０６９　％ル）　ニ、（＋−）　−（２Ｒ”　、３Ｒ”　、５Ｓ”　）−２−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル　モルホリン（例１）（４，１ｇ、０．０１９６モル）および３７％水性ホルムアルデヒド（２，２ｍｌ、０．０７６モル）を加えた。この混合物を、水蒸気浴上て１５時間加熱し、ＩＮ塩酸により処理し、次いで減圧の下に濃縮した。この残留物を水中に取り、ジエチルエーテルにより洗浄し、　次いでこのエーテル抽出液を捨てた。水性相は、４０９６水酸化ナトリウムにより塩基性にし、次いでジエチルエーテルにより抽出した。このエーテル層を集め、ブラインで洗浄し、乾燥させ（炭酸カリウム）、次いで減圧の下に濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解し、次いでエーテル性塩酸により処理した。この塩酸塩をエタノール−ジエチルエーテル混合物から再結晶させ、（十−）エニル）−３，４，５−）ジメチルモルホリン塩酸塩３゜９３ｇを白色固形物として得た。

融点：１８８−１９１°Ｃ０３Ｈ，ＣＨ２）、　２．８２　（ｄ、　３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、　３．４８　（広い多重線、２）１．　ＣＨ）、　３．７８　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨ，、Ｊ＝１１．１８．１２．２６）、　４．０１（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＬ、　Ｊ・３．５２．１２．５０）、　４．５６（ｄ、　ＣＨ，Ｊ・９．９６）。

７．３３−７．３８　（芳香族Ｈ’ｓ）、　１１．２　（広い、ＩＨ，ＨＣＩ）。

２１９６　、　Ｈ，７，４２％；Ｎ、５．３７％。

下記の例１５−２１の化合物は、上記例１４に記載の方法と同様の方法を使用して、相当する出発物質から製造した：例１５（＋−）−（２旦０，３尺０．５旦”　）−２−（２−フルオロフェニル）−３，４，５−トリメチルモルボリン　４−トルエンスルホネート　融点：ｌ６ｌ− １６３″ｃＯＮＭＲ−’Ｈ：　（ＤＡＪＳＯ−ｄ、）　δ１．０５　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨｊ）、　１．２６　（ｄ。

３Ｈ，ＣＨ，）、　２．２８　（Ｓ　３Ｈ，ＡｒＭｅ）　；　２．９２　（Ｓ、　３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）　；３．５５（広イｍ、　２Ｈ，ＣＨ）　；　３．６６　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨ，、Ｊ＝１１．１３゜１２．２２）、　４．０９　（ｄｄ、　１８．　ＣＨ２，Ｊ＝３．０２．１２．３８）、　４．７６（ｄ。

ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝ＩＯ，１２）、　７．１０−７．５２　（芳香族Ｈ’　ｓ）、　９．５５　（広い、Ｓ、　ＩＨ，ＳＯ，Ｈ）。

８３％；Ｈ，６，６７％；　Ｎ、　３．５４％。

例１６（２旦、３旦、５尺）−２−（３−フルオロフェニル）−３，４，５−トリメチルモルホリン塩酸塩；融点：１９２−１９４°Ｃ：　（（２）　ｏ　”＝＋　３５．４°（Ｃ＝０．７１３．９５％エタノール）。

ＮＭＲ−’Ｈ：　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　６１．０７　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨＩ）、　１．３１　（ｄ。

３Ｈ，ＣＨｓ）、　２．８２　（ｄ、　３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）　；　３．５１　（広いｍ、　２Ｈ，ＣＨ）　；３．７９　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ１，、Ｊ＝１０．９４．１２．６５）、　４．０２　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨ，、Ｊ＝３．６７、１２．５５）、　４．６１　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ１，Ｊ＝９．９６）、　７゜１７−７．５１　（芳香族Ｈ’　ｓ）、　１１．２３　（広し１、Ｓ、　ＩＨ，ＨＣＩ）。

０６％、Ｈ，７，４０％；　Ｎ、　５．３７％。

例１７（２に、３に、５旦）−２−（４−フルオロフェニル）−３，４，５−）リメチルモルホＩＪン塩酸塩；融点：１９３−１９４℃；〔α）　ｏ　””−３８，９°　（ｃ＝０．７０３．９５％エタノ３Ｈ，ＣＨ，）、　２．８３　（ｄ、　３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）　；　３．４８　（広し１ｍ、　２Ｈ，ＣＨ）。

３．７８　（ｄｄ、　１）１．　ｃＨｔ、　Ｊ＝ｌＯ，９８，１２，７０）、　４．０２　（ｄｄ、　ＩＨ。

ＣＨｌ、　Ｊ＝３．５６．１２．５４）、　４．５８　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｊ＝９．９６）、　７゜１７−７．４９　（芳香族Ｈ’Ｓ）、　１１．０９（広Ｕ）、Ｓ、　ＩＨ，ＨＣＩ）。

８７％、Ｈ，７，４２％：Ｎ、５．３５％。

例１Ｂ（＋−）−（２Ｒ”　、３Ｒ”　、５Ｓ”　）−２−（４−フルオロフェニル） −３，４，５−）ＩＪメチルモルホン：融点ニア２−７４°Ｃ０ＣＨＩ）、　２．２３　（広いｍ，　ＩＨ．　ＣＨ）：　２．３２　（Ｓ．　３Ｈ．　Ｎ−Ｍｅ）　；　２。

４４（広いｍ．　１）１．　ＣＨ）、３．４５（ｄｄ，　ＩＨ．　ＣＨｔ．　Ｊ＝１０．９４．　１０。

９８）、３．８１　（ｄｄ．　ＩＨ．　ＣＨ．、Ｊ＝３．３２．　１１．３３）　；　４．１０　（ｄ。

ＩＨ．　ＣＨ．　Ｊ・ｔａ．ｌｓ＞、　７．３ｓ−７．６ｔ　（芳香族Ｈ’　ｓ）。

％；Ｈ，８．１４％．Ｎ，６．２５％。

例１９（２Ｓ．３Ｓ．５Ｒ）−２−　（３．４−ジフルオロフェニル）−３．４．５− ）リメチルモルホリン塩酸塩；融点：２２８−２２９℃；　（α）　ｏ　”＝＋３５．　９°　（Ｃ＝０．６９１．９５％エタノール）。

ＮＭＲ−’Ｈ　：　（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ　１．０８　（ｄ．　３Ｈ．　ＣＨｓ）、　１．３１　（ｄ。

３１（、　ＣＨ．）、　２．８１　（ｄ，　３Ｈ．　Ｎ−Ｍｅ）、　３．５０　（広い０１．　２Ｈ，ＣＩ）。

３、８０　（ｄｄ．　ＩＨ．　ＣＨｔ，　Ｊ＝ＩＯ．６４．　１２．５３）、　４．０２　（ｄｄ．　ＩＨ。

ＣＨａ．　Ｊ＝３．５５，　１２．５４）　；　４．６５　（ｄ，　ＩＨ，　ＣＩ，　Ｊ＝１０．１６）。

７、２３−７．５８　（芳香族Ｉ’ｓ）、　１１．３５（広い、Ｓ．　ＩＨ．　ＨＣＩ）。

２２％；Ｈ．６．５７％；Ｎ．４．９８％。

例２０（２３．３３．５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３．４．５−トリメチルモルホリン塩酸塩；融点：１９３−１９４°Ｃ；〔α）　Ｄ””＝＋３８．　１’　（ｃ＝０．６７４．９５％エタノール）。

ＮＭＲ−’Ｈ　：　（ＤＭＳＯ−ｄｌ）　δ　１．０５　（ｄ．　３１（、ＣＨＩ）、１．３１　（ｄ。

３Ｈ．　ＣＨＩ）、　２．８２　（ｄ，　３８．　Ｎ−Ｍｅ）、３．４９　（広いｍ，　２８，ＣＩ）。

３、７９　（ｄｄ．　ＩＨ．　Ｃ１．、Ｊ＝１０．７４．　１２．６５）、４．０１　（ｄｄ．　ＩＨ。

ｃＨｔ．　Ｊ＝３．７１．　１２．７０）　；　４．６０　（ｄ．　１）！，　ＣＨ，　Ｊ＝９．９６）、　７。

１７−７、５０　（芳香族Ｈ’ｓ）、　１１．２１　（広い、Ｓ．　ＩＨ，　ＨＣＩ）。

０２９６　；　Ｈ，７．３９％．Ｎ，５．３８％。

例２１（２足，３に，５旦）−２−　（３−フルオロフェニル）−３．４．５−トリメチルモルホリン塩酸塩；融点：１９３−１９４℃：〔α）　ｏ　”　”−　３５．　０°（Ｃ＝０．６９６．９５％エタノール）。

ＮＭＲ−’Ｆ（　：　（ＤＭＳＯ−ｄｌ）δ　１．０７　（ｄ．　３１（、　ＣＨｓ）、　１．３１　（ｄ。

３８、　ＣＨｓ）、　２．８２　（ｄ．　３Ｈ．　Ｎ−Ｍｅ）、３．５２　（広いｍ，　２Ｈ．ＣＨ）。

３、８０　（ｄｄ，　ＩＨ．　ＣＨ．、　Ｊ＝１０．９４，　１２．５０）、　４．０２　（ｄｄ．　１）１。

ＣＨ２．　Ｊ＝３．６０，　１２．５４）　；　４．６２　（ｄ，　ＩＨ，　Ｃ）１．　Ｊ＝９．９６）、　７。

１７−７、５１　（芳香族Ｈ’ｓ）、　１１．２６　（広い、Ｓ，　ＩＨ．　ＨＣＩ）。

元素分析：　Ｃ＋Ｊ＋＊ＣＩＦＮＯ　（叱ｗ．　２５９．７５）に係り　ｕ値：　Ｃ．６０．１１％．Ｈ，７．３７％＋Ｎ．５．３９％．実測値：　Ｃ．６０。

２２％．Ｈ，７．３９％．Ｎ，５．４１％。

例２２抗テトラベナジン試験ベルニエール等（Ｖｅｒｎｉｅｒ　、ｅｔ．　ａｌ．　）の方法［ファーストハーネマン　シンポジウム　オン　ブシコソマテイツクメジシン（Ｆｉｒｓｔ　Ｈａｈｎｅｍａｎｎ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎＰｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　、ノジムおよびモイヤー（Ｎｏｄｉｍａｎｄ　Ｍａｙｅｒ）著、リーおよびフェビガー出版社（ｐｕｂ．　Ｌｅａ　ａｎｄ　Ｆｅｂｉｇｅｒ）、Ｐｈｉｌａｄｅｌ　ｐｈｉａ．１９６２　］の変法を使用して、テトラベナジン誘発鎮静の防止を評価した。

一群１２匹のＣＤＩ雄マウマウスれぞれに、生理塩類溶液中の式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩を、あるいは生理塩類溶液のみを、腹腔内注射した（ｉ．ｐ．）。

３０分後に、マウスのそれぞれに、テトラベナジン塩酸塩の溶液を、注射した（ｉ．ｐ、、３　５ｍｇ／ｋｇ）。テトラベナジンの注射後の３０分の時点で、探索挙動のレベルに係わり観察し、ベルニエール等により定められた特殊尺度を修正して評価した。ＥＤｉ。とじて第１表に示した結果は、被験動物の５０％で、テトラベナジンの効果を逆転させるのに要する被験化合物の量である。

第１表マウスにおける抗テトラベナジン活性例２　（ＨＣＩ）　８例６　（ＨＣＩ）　１　０例７　（ＨＣＩ）　４例１２　（ＨＣＩ）　６例１３　（ＨＣＩ）　４例１４　（ＨＣＩ）　８例１６　（ＨＣＩ）　８例１８６例２３組成物：Ａ１錠剤式（１）表される化合物（塩基として計算）　５０ａ＋ｇ乳糖　８５ｍｇコーンスターチ　５０ｍｇ微粉砕シリカゲル　１０ｍｇポリビニルピロリドン　５ｍｇ乳糖、コーンスターチおよび式（１）表される化合物を一緒に混合し、結合剤（アルコール性溶液中のポリビニルピロリドン）により顆粒にし、顆粒を形成する。この顆粒を１６−２０メツシユのふるいに通し、次（膚で空気乾燥させ、微粉砕シリカゲルにより滑らかにし、次いで錠剤に圧縮する。所望により、フィルムコートを施すことができる。

Ｂ、カプセル剤式（１）表される化合物（塩基として計算）　５０ｍｇ乳糖　１２５ｍｇコーンスターチ　１２５ｍｇ上記成分を混合し、２部式硬質ゼラチンカプセルに充填する。

Ｃ１非経口溶液式（１）表される化合物　２５＋ｎｇ（医薬として許容される　（塩基として計算）塩として計算）注射用無菌水　全量を１．　Ｏｉｆにする量式（１）表される化合物の医薬として許容される塩を無菌条件の下に、無菌水に溶解し、１．０ｍｌにする。この溶液を、単位用量の密封無菌アンプルまたは多回用量の無菌バイアルに充填する。

組成物を多回用量容器に収納する場合には、静菌剤、例えば０．２−０．５％（重量／容量）のフェノールの添加か好ましい。

Ｄ、座薬式（１）表される化合物の塩酸塩（塩基として計算して、５０ｍｇ）を軟化させた、または溶融したカカオ脂と混合し、型中で冷却し、成形することにより座薬を形成する。

国際調査報告国際調査報告ＧＢ　９２００７３３フロントページの続き（７２）発明者　ケリー、ジェームズ　レロイアメリカ合衆国２７６１４　ノース　カロライナ州うレイ、レブン　ロック　ドライブ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ、水素またはフッ素のどちらかであり、そしてＲ２は水素またはメチルである、で表される化合物およびその塩。
２．請求項１に記載の（＋−）−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）ラセミ体およびその塩。
３．請求項１に記載の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）化合物およびその塩。
４．請求項１に記載の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）化合物およびその塩。
５．（十−）−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（３−フルオロ　フェニル） −３，５−ジメチルモルホリンおよびその塩。
６．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリンおよびその塩。
７．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物の塩。
８．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物の医薬として許容される塩。
９．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物の塩酸塩。
１０．ヒトの医療処置に使用するための、請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物あるいはその医薬として許容される塩。
１１．ヒトにおける精神的障害の処置に使用するための、請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物あるいはその医薬として許容される塩。
１２．ヒトにおけるうつ病の処置に使用するための、請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物あるいはその医薬として許容される塩。
１３．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物あるいはその医薬として許容される塩の、ヒトの医療処置用の医薬の調製のための使用。
１４．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物あるいはその医薬として許容される塩の、ヒトにおける精神的障害用の医薬の調製のための使用。
１５．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物あるいはその医薬として許容される塩の、ヒトにおけるうつ病処置用の医薬の調製のための使用。
１６．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物あるいはその医薬として許容される塩を、許容される調剤用担体を含有する医薬組成物。
１７．経口投与に適する、請求項１６に記載の組成物。
１８．カプセル剤または錠剤の形態である、請求項１７に記載の組成物。
１９．組成物用諸成分を混合することからなる、請求項１６−１８のいづれか一項に記載の組成物の調製方法。
２０．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ、水素またはフッ素のどちらかであり、そしてＲ２は水素またはメチルである、で表される化合物およびその塩の製造方法であって、ａ）化合物（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）に係わり定義されているとおりである、に相当する化合物を環化させる；あるいはｂ）Ｒ２がメチルである場合に、式（Ｉ）において、Ｒ２が水素である相当する化合物をメチル化する；あるいはｃ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）化合物および（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）化合物を製造する場合に、相当する（＋−）−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）ラセミ体を分割する、ことからなり、所望により、次いで生成物をその遊離塩基に、またはその塩に変換する、上記製造方法。
２１．（＋−）−（２Ｒ＊，３Ｒ＊．５Ｓ＊）ラセミ体またはその塩を製造するための、請求項２０に記載の方法。
２２．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）化合物またはその塩を製造するための、請求項２０に記載の方法。
２３．（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）化合物またはその塩を製造するための、請求項２０に記載の方法。
２４．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−［［（１ＲＳ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）プロパノールを環化させることにより、（＋−）−（２Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリンを製造する、請求項２０のａ）に記載の方法。
２５．（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ］プロパノールを環化させることにより、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルモルホリンを製造する、請求項２０のａ）に記載の方法。
２６．生成物を、塩として単離する、請求項２０−２５のいづれか一項に記載の方法。
２７．生成物を、その医薬として許容される塩として単離する、請求項２０−２５のいづれか一項に記載の方法。
２８．生成物を、塩酸塩として単離する、請求項２０−２５のいづれか一項に記載の方法。
２９．請求項２０−２８のいづれか一項に記載の方法により製造される、請求項２０に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
３０．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物あるいはその医薬として許容される塩の治療有効量を、ヒトに投与することからなる、ヒトにおける精神的障害を処置する方法。
３１．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物あるいはその医薬として許容される塩の治療有効量を、ヒトに投与することからなる、ヒトにおけるうつ病を処置する方法。
３２．上記化合物あるいはその塩を経口投与する、請求項３０および３１のどちらかに記載の方法。
３３．上記化合物あるいはその塩を、調剤用の許容される担体とともに投与する、請求項３０に記載の方法。
３４．上記化合物あるいはその塩を、経口消化されるカプセル剤または錠剤の形態で投与する、請求項３３に記載の方法。
３５．例１−１１を特に引用して、本明細書に実質的に記載されている請求項１ −６のいづれか一項に記載の化合物およびその塩。
３６．請求項１−６のいづれか一項に記載の化合物およびその塩の製造に係わり、例１−２１を特に引用して実質的に記載されている方法。
３７．例２３を特に引用して、本明細書に実質的に記載されている医薬組成物。