HU219458B

HU219458B - 2-Fenil-3,5-dimetil-morfolin-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az előállításukra alkalmas eljárások

Info

Publication number: HU219458B
Application number: HU9303000A
Authority: HU
Inventors: Grady Evan Boswell; James Leroy Kelley; Nariman Bomanshaw Mehta
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd.
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1992-04-22
Publication date: 2001-04-28
Also published as: CA2108967C; JPH06506675A; FI934680A; IE921260A1; WO1992018489A1; GB9108629D0; CA2108967A1; JP3130040B2; PT100415A; FI934680A0; EP0583271B1; DE69227583T2; PT100415B; ATE173252T1; HU9303000D0; US5760224A; EP0583271A1; DK0583271T3; AU668863B2; ES2124256T3

Abstract

A találmány fenil-morfolin-származékokra, ezeket a származékokathatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint azelőállításukra alkalmas eljárásokra vonatkozik. A találmány szerintifenil-morfolin-származékok (I) általános képletében – R és R1jelentése hidrogénatom vagy fluoratom; és – R2 jelentése hidrogénatomvagy metilcsoport. A találmány szerinti készítmények az ember- ésállatgyógyászatban egyaránt felhasználhatók, de elsősorban különbözőelmebetegségekben szenvedő vagy depressziós állapotban levő emberekgyógykezelésére javallottak. ŕ

Description

A találmány fenil-morfolin-származékokra, ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó készítményekre, valamint előállításukra alkalmas eljárásokra vonatkozik.

Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új morfolinszármazékok - beleértve azok összes geometriai és optikai izomeijeit, valamint sóit is - depresszióellenes hatásúak. Ezt a hatást számos, a depresszióellenes aktivitás meghatározására a farmakológiai szakemberek körében elteijedten alkalmazott eljárással igazoltuk, például olyan módon, hogy tetrabenazin alkalmazása mellett rágcsálókon vizsgáltuk a szedatív hatást. Előnyös, hogy ezek a vegyületek nem ingerük jelentős mértékben a mozgásszerveket, gyakorlatilag mentesek minden görcsokozó aktivitástól, ha a gyógykezelésekhez szükséges dózisokban alkalmazzuk őket. Az új morfolinszármazékok (I) általános képletében R és R¹jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, R² jelentése pedig hidrogénatom vagy metilcsoport.

Az (I) általános képletű morfolinszármazékok közül különösen jó eredménnyel lehet alkalmazni a következőket:

- (+-)-(27?*, 37?*, 5ő*)-2-(3-fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin;

- (25, 35, 57?)-2-(3,4-difluor-fenil)-3,5-dimetilmorfolin;

- (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-2-(3-fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-morfolin;

- (+-)-(27?*, 37?*, 5S*)-2-(4-fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin;

- (27?, 37?, 55)-2-(4-fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfoün;

- (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-2-(2,3-difluor-fenil)-3,5dimetil-morfolin;

- 25, 35, 57?)-2-(3-fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-morfolin;

- (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-2-(4-fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-morfolin; és

- (25, 35, 57?)-2-(4-fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin.

A felsorolt vegyületeket sóik - elsősorban gyógyászati szempontból elfogadható sóik - alakjában is előnyösen lehet alkalmazni. Különösen az első két vegyületet célszerű alkalmazni, adott esetben sóik alakjában is.

Az (I) általános képletű morfolinszármazékokat és sóikat a hasonló szerkezetű vegyületek előállítására a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával lehet szintetizálni. A szintézissel kapcsolatban - csupán néhány példát idézve - a következő szakirodalmi helyekre hivatkozunk:

i) J. F. W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry (Védőcsoportok a szerves kémiában), Plenum Press, 1973, ISBN 0-306-30717-0;

ii) I. T. Hamson és S. Hamson: Compendium of Organic Methods, Wiley-Interscience, 7., 1971, ISBN 0-471-35550-X; 77., 1974, ISBN 0-471-35551-8;

iii) L. S. Hegedűs és L. Wade: Compendium of Organic Methods Wiley-Interscience, 777., 1977, ISBN 0-471-36752-4; és iv) Ródd: Chemistry of Carbon Compounds, második kiadás, Elsevier Publishing Company.

így az (I) általános képletű morfolinszármazékokat elő lehet állítani olyan módon, hogy megfelelő (II) általános képletű vegyületeket - a (II) általános képletben R, R¹ és R² jelentése az (I) képlet értelmezésekor megadott - valamilyen oldószerben - például diklórmetánban - 0 °C-on valamilyen dehidratálószerrel - például kénsavval - ciklizáljuk vagy olvadékfázisban 110-160 °C-on p-toluolszulfonsawal reagáltatjuk.

Azokat a morfolinszármazékokat, amelyek (I) általános képletében R² jelentése metilcsoport, elő lehet állítani úgy is, hogy metilezzük a megfelelő, R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket; vagy a vegyületeket formilezzük - a formilezést például vizes formaldehidoldattal és hangyasavval 50-100 °C-on hajtjuk végre -, majd redukáljuk; vagy a vegyületeket valamilyen Lewis-sav - például bór-trifluorid-éterát - jelenlétében diazo-metánnal reagáltatjuk.

A (II) általános képletű vegyületeket olyan morfolinolszármazékok szelektív hidrogénezésével lehet előállítani, amelyek (III) általános képletében R, R¹ és R²jelentése az (I) általános képlet értelmezésekor megadott. A szelektív redukálást enyhe hatású redukálószerekkel, például nátrium-bór-hidriddel (95 v%-os etanolban), diboránnal (tetrahidrofuránban) vagy más, megfelelő redukálószerrel valósítjuk meg.

A (III) általános képletű morfolinolszármazékokat úgy lehet előállítani, hogy - célszerűen 20-40 °C hőmérsékleten - reagáltatjuk a megfelelő kiralitású (IV) képletű vegyületet megfelelő oldószerben - például acetonitrilben, etanolban, metanolban vagy diklór-metánban - valamilyen bázis, például 2,6-lutidin - jelenlétében olyan vegyületekkel, amelyek (V) általános képletében R, R> és R² jelentése az (I) általános képlet értelmezésekor megadott, L pedig valamilyen kilépő atom vagy csoport, például halogénatom, így brómatom, klóratom vagy jódatom.

Megjegyezzük, hogy abban az esetben, ha racém (IV) képletű vegyületből, vagyis dl-2-amino-l-propanolból indulunk ki, (III) általános képletű (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-racemát keletkezik, míg az 7?-2-amino-l-propanol (25, 35, 57?)-származékokat, az 5-2-amino-lpropanol pedig (27?, 37?, 55)-származékokat szolgáltat szelektíven.

Utalunk arra is, hogy a (III) általános képletű (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-racemátokból - a már ismertetett módon - végül is (I) általános képletű (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-racemátok keletkeznek, míg a (25, 35, 57?) és a (27?, 37?, 55) izomériájú (III) általános képletű vegyületekből kiindulva - az eddigiekkel összhangban - (I) általános képletű (25, 35, 57?)- és (27?, 37?, 55)-származékokat kapunk az említés sorrendjének megfelelően.

Az (I) és a (III) általános képletű (25, 35, 57?)-, valamint (27?, 37?, 55)-izomereket is elő lehet állítani a megfelelő (+, -)-(27?*, 37?*, 55*)-racemátok optikailag aktív komponenseikre való szétválasztásával. Ezt a szétválasztást meg lehet oldani szokásos módon: a racemá2

HU 219 458 Β tokból megfelelő oldószerben - például vizes etanolban - diasztereomer sókat képezünk valamilyen optikailag aktív savval - például (+)- vagy (-)-borkősavval, illetve (+)- vagy (-)-dibenzoil-L- vagy -D-borkősav-monohidráttal, majd ezt követően a megfelelő diasztereomer sót kikristályosítjuk, és a morfolin/morfolinol szabad bázist elkülönítjük.

Az (I) általános képletű morfolinszármazékokkal és azok gyógyászatilag elfogadható sóival kezelni lehet depressziós állapotban levő embereket. A kezelés abból áll, hogy a depresszió ellen hatásos, ugyanakkor azonban nem mérgező mennyiségben (dózisban) - célszerűen egységdózis formájában - adagolunk (I) általános képletű vegyületeket, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sók alakjában.

A találmány szerinti morfolinszármazékok és azok sói elsősorban azoknak a depressziós állapotoknak a kezelésére alkalmasak, amelyek a Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders című kiadvány 3. (átdolgozott) kiadványában (American Psychiatric Association, Washington, D. C., 1987) (DSM-III-R) a kedélyállapottal kapcsolatos rendellenességek között szerepelnek, beleértve a hangulatzavarokat (DSM-III-R, 296.2X-296.6X), valamint a máshol nem szerepeltetett bipoláris és depressziós rendellenességeket (296.70 és 311.00).

Az embergyógyászatban a találmány szerinti morfolinszármazékoknak és azok sóinak más felhasználási lehetőségei is vannak. így például alkalmazni lehet ezeket a vegyületeket a következő állapotok kezelésére azzal a megjegyzéssel, hogy amennyiben feltüntettünk osztályozási jelzetet, az a DSM-III-R szerint elfogadott megjelölés:

- szorongásos rendellenességek, beleértve a fóbiás neurózisokat (300.00, 300.21, 300.22, 300.23 és 300.29), a félelemérzetben megnyilvánuló neurózisokat (300.01, 300.02 és 300.30), valamint a sérüléseket követő stressz által okozott zavart (309.89);

- figyelemhiányban megnyilvánuló rendellenességek (314.00 és 314.01);

- étkezéssel kapcsolatos rendellenességek (beleértve az idegi alapon álló étvágytalanságot (307.10) és a farkasétvágyat (307.51);

- személyiségzavarok, beleértve az elmebetegséggel határos személyiségzavarokat (301.83);

- szexuális zavarok, beleértve a szexuális vágy csökkenésében megnyilvánuló zavart (302.71), a nők szexuális felizgulása vagy a férfiak merevedése terén jelentkező zavarokat (302.72), a nők orgazmusának gátoltságát (302.73), a férfiak orgazmusának gátoltságát (302.74), a korai magömlést (302.75), a nőknél közösülés alkalmával jelentkező fájdalomérzetet (302.76), a hüvelygörcsöt (306.51) és a máshová be nem sorolt szexuális zavarokat (302.70);

- fejfájásban megnyilvánuló zavarok, beleértve a migrént, az izom-összehúzódás miatti fejfájást, valamint a vegyes eredetű fejfájásokat, például a migrénes + izom-összehúzódásos fejfájást;

- narkolepsziás-kataplexiás tünetcsoport, vagyis olyan állapot, amelyet gyakran alvási rohamokban megnyilvánuló túlzott aluszékonyság (narkolepszia), valamint azzal egyidejűleg jelentkező, rövid ideig, rendszerint legfeljebb egy percig tartó izomtónus-vesztési időszakok jellemeznek (katalepszia), amely érzelemnyilvánítással párosul (az alvási rohamok, rendszerint mintegy 15 perces vagy annál rövidebb időszakokban jelentkeznek, amelyekben a beteg úgy érzi, hogy múlhatatlanul szüksége van alvásra).

A találmány szerinti (I) általános képletű morfolinszármazékokat még további célokra is fel lehet használni az embergyógyászatban:

- a káros mennyiségű drogfogyasztás szüneteltetésekor jelentkező elvonási tünetek enyhítésére;

- a morfin vagy hasonló opiát érzéstelenítőszerek hatásának fokozására például végső stádiumban levő rákos betegek gondozása és kezelése esetén;

- álmosságot kiváltó benzodiazepin nyugtatószerek adagolását követően a funkcionális gátlás és az álmosság megakadályozására [a találmány szerinti vegyületeket vagy azok sóit abban az esetben javallott benzodiazepinszármazékokkal együttesen adagolni, ha a) egyidejűleg jelentkező szorongást és depressziót kell kezelni olyan helyzetekben, amelyekben a funkcionális gátlás vagy az álmosság nem kívánatos, illetve b) szorongásos betegek kezelésekor olyan esetekben, amikor a funkcionális gátlás vagy az álmosság nem kívánatos];

- benzodiazepinszármazékok alkalmazását követően a memóriavesztés megakadályozására;

- etanolfogyasztás következményeként akut módon károsodott mentális funkció helyreállítása érdekében;

- a prolaktin felszabadulásának vagy elválasztásának megakadályozására például a szülést követő tejelválasztás leállítása érdekében vagy a megnövekedett prolaktinszint miatt fellépő galaktorrhoea, hiperprolaktinaemia és amenorrhoea, továbbá a prolaktinra érzékeny emlőrák kezelésére; és

- egyes szenilitást állapotokkal összefüggő emlékezetvesztésben és más memóriazavarokban szenvedő betegek kezelésére.

Az (I) általános képletű morfolinszármazékokat és azok sóit eddig említett javallatok mindegyike esetén 0,05-10 mg/kg testtömeg napi dózisban (ez sók esetében bázisegyenértékre vonatkozik) célszerű adagolni parenterális alkalmazás esetén, beleértve a bőr alá, az izomba és a vénába fecskendezett injekciókat. Legelőnyösebb az (I) általános képletű morfolinszármazékokat 0,25-5 mg/kg testtömeg napi dózisban adagolni.

Abban az esetben, ha az (I) általános képletű morfolinszármazékokat szájon keresztül adagoljuk (beleértve a szájban, illetve a nyelv alatt tartandó készítmények adagolását is), végbélen keresztül juttatjuk be a szervezetbe, vagy helyileg, illetve bőrön keresztül alkalmazzuk, a napi dózis (sók esetében bázisegyenérték3

HU 219 458 Β ben kifejezve) 0,25-20 mg/kg testtömeg, célszerűen 0,5-10 mg/kg testtömeg.

Ezzel kapcsolatban megjegyezzük, hogy a dózisok pontos megállapítása számos klinikai tényező figyelembevételével történik, amelyekre példaként a kezelt személy korát, a kezeim kívánt betegség jellegét és súlyosságát említjük meg.

Abban az esetben, ha az (I) általános képletű morfolinszármazékokat vagy azok sóit szájon keresztül adagoljuk (beleértve a szájban, illetve a nyelv alatt tartandó készítmények adagolását is), végbélen keresztül juttatjuk be a szervezetbe vagy helyileg alkalmazzuk, az egységdózis célszerűen 2,5-200 mg, még célszerűbben 5-150 mg, legcélszerűbben 10-100 mg. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű morfolinszármazékokat vagy azok sóit parenterálisan alkalmazzuk (például bőr alá, izomba vagy vénába injektáljuk), az egységdózis célszerűen 1-125 mg, még célszerűbben 2,5-100 mg, legcélszerűbben pedig 5-50 mg. (Sók alkalmazása esetén az egységdózist mindkét változatban a bázisegyenérték alapján állapítjuk meg.)

Az eddig említett összes dózisértéket a bázisok tömegére vonatkoztatva adtuk meg, de ezzel kapcsolatban megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű morfolinszármazékokat célszerű gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában alkalmazni.

Az (I) általános képletű morfolinszármazékokat, illetve azok sóit célszerű napjában négyszer alkalmazni. Ezzel kapcsolatban azonban megjegyezzük, hogy az alkalmazások gyakorisága változhat a kezelendő személytől és az orvosi mérlegeléstől fiiggően.

Annak ellenére, hogy van arra lehetőség, hogy a hatóanyagokat - például az (I) általános képletű morfolinszármazékokat vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit - önmagukban mint nyers vegyi anyagokat alkalmazzuk, célszerű őket gyógyszerkészítmények formájában a szervezetbejuttatni. Ezek a találmány szerinti gyógyszerkészítmények gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagok mellett tartalmazzák az (I) általános képletű morfolinszármazékokat vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit.

A hordozóanyagnak olyan értelemben kell elfogadhatónak lennie, hogy összeférhetőnek kell lennie a gyógyászati készítmény többi komponensével, és nem szabad káros hatást gyakorolnia arra a személyre, akit a gyógyászati készítménnyel kezelünk.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények esetében a megfelelő hatóanyag-tartalom 5-95 m%.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak a szájon keresztül beadható készítmények (beleértve a szájban és a nyelv alatt tartandó kiszerelési formákat is), továbbá a végbélen keresztül, a helyileg, a bőrön keresztül és a parenterálisan adagolható készítmények; az utóbbiak lehetnek például bőr alá, izomba vagy vénába fecskendezhető injekciók.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények megfelelő kiszerelési formája lehet az egységdózis. A készítményeket bármilyen, a gyógyszeriparban ismert eljárással előállíthatjuk. Az összes eljárásnak van egy olyan műveleti lépése, amelyben a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több kiegészítő komponenst tartalmazó hordozóanyaggal társítjuk. Általában úgy járunk el, hogy a gyógyászati készítmények előállításakor a hatóanyagokat cseppfolyós vagy finom eloszlású hordozóanyagokkal (vagy a kétféle hordozóanyagokból készített keverékekkel) tökéletesen és bensőségesen összekeverjük, majd - amennyiben szükséges - az így kapott termékeket formázzuk.

Az orális alkalmazásra megfelelő, találmány szerinti gyógyászati készítményeket ki lehet szerelni olyan diszkrét egységek - például kapszulák, ostyák, tabletták és pasztillák - formájában, amelyek mindegyike egy előre meghatározott mennyiségben tartalmaz hatóanyagot. Kiszerelhetjük továbbá ezeket a készítményeket por vagy granulátum formájában is - beleértve a mikrokapszulázott és a hatóanyagot időben elnyújtva leadó kiszerelési formákat is -, vizes vagy nem vizes folyadékkal készített oldat vagy szuszpenzió formájában

- például szirupként -, valamint elixír, emulzió vagy egyszerre beveendő nagy adag formájában.

A tablettákat komprimálással vagy sajtolással lehet előállítani, adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával. A komprimált tablettákat megfelelő gépek segítségével lehet előállítani a szabadon folyó formában

- például por alakban vagy granulátumok formájában levő, adott esetben kötőanyaggal, szétesést elősegítő adalékanyaggal, csúsztatóanyaggal, inért hígítóanyaggal felületaktív anyaggal és/vagy diszpergálóanyaggal összekevert hatóanyagból. Porított hatóanyag és megfelelő hordozóanyag keverékét tartalmazó sajtolt tablettákat erre a célra alkalmas gépen végzett sajtolással lehet előállítani.

Rektálisan alkalmazható készítményként alkalmasak a megfelelő hordozóanyagokkal - például kakaóvajjal, hidrogénezett zsírokkal vagy hidrogénezett zsírsavakkal - készült kúpok.

A szájban helyi kezelésre alkalmazható készítmények - például a szájban tartandó vagy nyelv alá helyezendő készítmények, beleértve a gyógycukrokat is - a hatóanyagokat ízesített formában, például szacharózzal, akácmézzel vagy tragakantmézgával együtt tartalmazzák, a pasztillákban pedig a hatóanyagok mellett olyan anyagok vannak, mint például a zselatin, a glicerin vagy a szacharóz és az akácméz.

A parenterális alkalmazáshoz megfelelő készítmények a hatóanyagot olyan steril vizes kompozíciók formájában tartalmazzák, amelyek célszerűen azonos ozmotikus nyomásúnak (izotóniások) a kezelni szándékozott személy vérével. Ezeket a készítményeket ki lehet szerelni egységdózisokat vagy többszörös dózisokat tartalmazó edényekben - például leforrasztott ampullákban az üvegcsékben - és tárolni lehet fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban. A liofilizált készítményhez közvetlenül a felhasználás előtt csak a steril folyadékból álló hordozóanyagot kell hozzáadni, például a vizet. Alternatív megoldásként számításba jöhet a hatóanyag kiszerelése liposzómák formájában.

A bőrön keresztüli alkalmazáshoz megfelelő készítmények olyan diszkrét, bőrre tapasztott lemezkék lehetnek, amelyek alkalmasak arra, hogy hosszú ideig megmaradjanak a bőrfelületen, és közben bensőségesen

HU 219 458 Β érintkezzenek az epidermisszel. Ezek a bőrre tapasztható lemezkék a hatóanyagot

- adott esetben pufferolt, vizes oldat formájában;

- valamilyen ragasztóanyagban feloldva és/vagy diszpergálva; vagy

- valamilyen polimerben diszpergálva tartalmazzák mintegy 1-35 m%-ban, célszerűen mintegy 3-15 m%-ban. Létezik olyan speciális megoldás is, amely szerint a bőrre tapasztható lemezkékből a hatóanyag elektrotranszport vagy iontoforézis révén válik szabaddá, amint azt egy szakirodalmi helyen általánosságban ismertetik [Pharmaceutical Research, 3, 6. 318 (1986)].

A találmány szerinti gyógyászati készítmények a most ismertetett komponenseken kívül egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak, például megfelelően kiválasztott hígítóanyagokat, pufferanyagokat, ízesítőszereket, kötőanyagokat, szétesést elősegítő adalékokat, felületaktív anyagokat, sűrítőanyagokat, csúsztatóanyagokat és konzerválóanyagokat, beleértve az antioxidánsokat is.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti készítményeket gyógyászati célra állítjuk elő, a bennük hatóanyagként felhasznált, (I) általános képletű morfollnszármazékokból előállított sók csak gyógyászati szempontból elfogadható sók lehetnek. Gyógyászati szempontból nem elfogadható sókat is felhasználhatunk azonban a megfelelő szabad bázisok előállításához vagy gyógyászati szempontból elfogadható sók készítéséhez, ezért a fiziológiai szempontból kifogásolható sók, valamint azok előállítása és felhasználása is a találmány tárgyához tartozik.

A gyógyászati szempontból elfogadható sókra példaként - de semmiképpen nem korlátozó szándékkal megemlítjük a sósavval, a hidrogén-bromiddal, a kénsavval, a salétromsavval, a foszforsavval, a szalicilsavval, a p-toluolszulfonsavval, a borkősavval, a citromsavval, a metánszulfonsawal, a maleinsawal, a hangyasawal, a malonsawal, a borostyánkősavval, az izetionsavval, a laktobionsavval, a 2-naftalinszulfonsawal, a szulfaminsawal, az etánszulfonsawal és a benzolszulfonsavval alkotott sókat.

A 4 803 200 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nagyon különböző dialkanolamin-származékokat ismertetnek azok tiol-analogonjaival, valamint 1,4-oxazinnal képzett kondenzációs termékeikkel együtt. Ezek között a vegyületek között megtalálhatók az (I) általános képletű morfolinszármazékok is, amelyekről az olvasható az említett szabadalmi leírásban, hogy vírusokkal fertőzött állatok gyógykezelésére használhatók. Az állatok közül elsősorban az emlősöket - például a szarvasmarhákat, a kecskéket, a lovakat, a bölényeket és a szarvasokat a betegségek közül pedig a „shipping fever”-rel összefüggő vírusos fertőzéseket említik meg, továbbá közük azokat a szakirodalmi helyeket, amelyek daganatellenes hatóanyagnak minősítenek néhányat a találmány tárgyát képező vegyületek közül, és eljárásokat ismertetnek ezeknek a vegyületeknek az előállítására:

- R. E. Lutz és R. S. Murphey: J. Am. Chem. Soc., 71, 478 (1949);

- R. E. Lutz és J. W. Baker: J. Org. Chem., 21, 49 (1956); és

- R. E. Lutz, J. A. Freek és R. S. Murphey: J. Am. Chem. Soc., 70, 2015 (1948).

Az (I) általános képletű vegyületek köréből nem neveznek meg külön egyetlen vegyületet sem az említett amerikai egyesült államokbeli leírásban, sem a felsorolt szakirodalmi helyeken.

Az eddigiekből megállapítható, hogy a találmány lehetőséget nyújt különböző vegyületek és készítmények előállítására, valamint ezeknek a vegyületeknek és készítményeknek a felhasználására. Egyebek között a következőkről van szó:

a) az (I) általános képletű vegyületek és azok sóinak korábban már meghatározott köréről, valamint azokról a korábban már ismertetett eljárásokról, amelyekkel elő lehet állítani ezeket a vegyületeket;

b) a korábban már ismertetett gyógyászati készítményekről és az azok előállítására alkalmas, korábban már ugyancsak ismertetett eljárásokról;

c) az ember- vagy állatgyógyászatban alkalmazható (I) általános képletű vegyületekről és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóiról, különös tekintettel a depressziós emberek gyógykezelésére.

A következő példákkal részletesebben ismertetjük a találmányt, amelyet azonban ezek a példák semmilyen vonatkozásban sem korlátoznak.

1. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3-Fluor-fenil)-3,5-dimetilmorfolin-hidroklorid előállítása g (0,4 mól) 3’-Fluor-propiofenont (Aldrich Chemical Co., Wilwaukee, WI 53233) feloldottunk 300 ml dioxánban, majd az így keletkezett oldathoz hozzáöntöttük 99 g (0,4 mól) dioxán-dibromid 200 ml dioxánnal készült oldatát. (A dioxán-dibromid-oldatot úgy készítettük el, hogy 200 ml dioxánhoz 64 g (0,4 mól) brómot adtunk.) A reakcióelegyet 1 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd vízzel felhígítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, káliumkarbonáttal megszárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon 103 g nyerstermék formájában kaptuk meg a 2-bróm-3’-fluor-propiofenont.

150 ml acetonitrilben feloldottunk 46,2 g (0,2 mól) 2-bróm-3’-fluor-propiofenont, majd az így keletkezett oldathoz hozzáöntöttünk egy olyan oldatot, amely 100 ml acetonitrilben 16,5 g (0,22 mól) dl-2-amino-lpropanolt (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) és 23,6 g (0,22 mól) 2,6-lutidint tartalmazott. Az így kapott elegyet 72 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén.

A reakcióelegyet leszűrtük, a szilárd anyagot először kis mennyiségű acetonitrillel, majd száraz dietil-éterrel mostuk. Szárítás után 29,6 g mennyiségben kaptuk meg a (+-)-(27?*, 37?*, 5S*)-3,5-dimetil-2-(3-fluor-fenil)-2morfolinol-hidrobromidot.

Etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyének 200 mijében feloldottunk 29,6 g (0,097 mól) (-1—)-2R*, 37?*, 5S*)-3,5-dimetil-2-(3-fluor-fenil-2-morfolinol-hidro5

HU 219 458 Β bromidot, majd az így kapott oldathoz 0 °C-on hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 200 ml vízben 14,6 g (0,387 mól) nátrium-bór-hidridet tartalmazott. A keletkezett elegyet 16 óra hosszat kevertettük a kömyzet hőmérsékletén, majd koncentrált savoldattal kezeltük, és csökkentett nyomáson bepároltuk.

A bepárlási maradékot feloldottuk vízben, 50 m%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, kálium-karbonáttal megszárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. így fehér színű, szilárd anyagként 23,6 g mennyiségben kaptuk meg az (15*, 25*)-2-[[(155)-2-hidroxi-lmetil-etil]-amino]-l-(3-fluor-fenil)-propanolt.

ml koncentrált kénsavhoz 0 °C-on hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 100 ml diklór-metánban

21.6 g (0,095 mól) (ÍR*, 25*)-2-[[(15S)-2-hidroxi-lmetil-etil]-amino]-l -(3-fluor-fenil)-propanolt tartalmazott. Az így keletkezett elegyet 16 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd jeges vízzel felhígítottuk. A vizes fázist 40 m%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, és dietil-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres fázisokat egyesítés után vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfáttal megszárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így szabad bázis formájában kapott nyers reakcióterméket dietil-éterben feloldottuk, és dietil-éteres sósavoldattal kezeltük. Etanolt és dietil-étert tartalmazó elegyekból végzett átkristályosításokkal fehér, szilárd anyagként

17.7 g mennyiségben kaptuk meg a (+-)-(2R*, 3R*, 55*)-2-(3-fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 268-269 °C.

NMR-Ή (DMSO-d₆) δ:

0,98 (d, 3H, CH₃); 1,22 (d, 3H, CH₃); 3,42 (széles multiplett, 2H, CH); 3,62 (dd, 1H, CH₂, J= 11,09; 11,61); 4,02 (dd, 1H, CH₂, J=3,12; 11,91); 4,44 (d, 1H, CH, J=9,92); 7,15-7,49 (aromás hidrogénatomok); 9,46 és 10,00 (széles, 2H, HC1 és NH).

Az elemanalízis eredményei a C₁₂H₁₇C1FNO összegképletre (molekulatömeg: 245,724):

C,m% H, m% N,m%

- számított értékek: 58,65 6,97 5,70,

- mért értékek: 58,72 7,01 5,68.

2. példa (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin-hidroklorid előállítása

500 ml dioxánban feloldottunk 131,4 g (0,53 mól) dioxán-dibromidot, majd az így kapott oldatot hozzáadtuk 90,5 g (0,53 mól) 3’,4’-difluor-propiofenonhoz (Alfa Products, Danvers, MA 01923). A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgoztuk fel, és így 130,5 g nyers 2-bróm-3’,4’-difluor-propiofenont kaptunk.

100 ml acetonitrilben feloldottunk 47,3 g (0,19 mól) 2-bróm-3’,4’-difluor-propiofenont, majd az így kapott oldathoz hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 50 ml acetonitrilben 16 g (0,20 mól) R-2-amino1-propanolt (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl 53233) és 23,6 g (0,22 mól) 2,6-lutidint tartalmazott.

A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgoztuk fel. Ilyen módon 26,9 g (2S, 3S, 55)-2-(3,4difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinoI-hidrobromidot kaptunk.

4,85 g (0,015 mól) (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-difluorfenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrobromidot feloldottunk vízben, majd a keletkezett oldatot 40 m%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, és dietiléterrel extraháltuk. A dietil-éteres fázisokat egyesítés után vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, kálium-karbonáttal megszárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A bepárlási maradékként kapott szabad bázist dietil-éterben feloldottuk, majd az oldathoz dietil-éteres sósavoldatot adtunk. Az így keletkezett hidrokloridsót etanol és dietil-éter elegyeiből átkristályosítva 3,26 g mennyiségben kaptuk meg a (25, 35, 55)-2-(3,4difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrokloridot fehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 223-225 °C (bomlás közben).

Az elemanalízis eredményei a C₁₂H₁₆C1F₂NO₂összegképletre (molekulatömeg: 279,71):

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 51,52 5,77 5,01,

- mért értékek: 51,54 5,80 4,98.

[α]$= +42,16° (c=0,676; abszolút etanol).

Etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyének 300 mijében feloldottunk 25,4 g (0,078 mól) (25, 35, 55)-2(3,4-difluor-fenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol-hidrobromidot, majd az így keletkezett oldathoz 0 °C-on hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 120 ml vízben 11,9 g (0,31 mól) nátrium-bór-hidridet tartalmazott. Az így kapott elegyet 16 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd koncentrált sósavoldat hozzáadása után csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A bepárlási maradékot vízben feloldottuk, 40 m%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, kálium-karbonáttal megszárítottuk, és ilyen módon 500 ml (15,25)-1-(3,4difluor-fenil)-2-[[(15)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]propanol-oldatot kaptunk, amelyben diklór-metán az oldószer. Ebből az oldatból 50 ml-t csökkentett nyomáson bepároltunk. Ilyen módon 1,9 g mennyiségben szabad bázist kaptunk fehér színű, szilárd anyag formájában. A szabad bázist feloldottuk dietil-éterben, majd a keletkezett oldathoz dietil-éteres sósavoldatot öntöttünk. A keletkezett hidrokloridsót etanol és dietil-éter elegyeiből átkristályosítottuk. így fehér színű, szilárd anyag formájában 1,1 g mennyiségben kaptuk meg az (15, 25)-1 -(3,4-difluor-fenil)-2-[[( 1 R)-2-hidroxi-1 -metil-etil]-amino]-propanol-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 116-117 °C.

Az elemanalízis eredményei a C₁₂H₁₈C1F₂NO₂összegképletre (molekulatömeg: 281,73):

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 51,16 6,44 4,97,

- mért értékek: 51,06 6,48 4,95.

[a]$=-29,0° (95%-os etanol).

Koncentrált kénsavoldathoz (100 ml) hozzáöntöttünk egy olyan oldatot, amely 100 ml diklór-metánban

HU 219 458 Β

17,1 g (0,07 mól) (ÍR, 25)-1-(3,4-difluor-fenil)-2-[(lR)2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]-propanolt tartalmazott. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozva szabad bázis formájában kaptuk meg a nyersterméket, amelyet dietil-éterben feloldottunk, majd az így keletkezett oldathoz dietil-éteres sósavoldatot öntöttünk. A keletkezett hidrokloridsót etanol és dietil-éter elegyeiből átkristályosítottuk. így 49,8%-os hozammal fehér színű, szilárd anyag formájában 9,2 g mennyiségben kaptuk meg a (25, 35, 57?)-2-(3,4-difluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 318 °C.

[a]²n = +24,6° (c=0,710; 95%-os etanol).

NMR-Ή (DMSO-d₆) δ:

0,96 (d, 3H, CH₃); 1,20 (d, 3H, CH₃); 3,42 (széles multiplett, 2H, CH); 3,59 (dd, 1H, CH₂, J=10,94; 11,67); 4,01 (dd, 1H, CH₂, J=2,97; 11,72); 4,40 (d, CH, J=9,81); 7,21-7,58 (aromás gyűrűben lévő hidrogénatomok); 9,36 és 9,95 (széles, 2H, HC1 és NH).

Az elemanalízis eredményei a C₁₂H₁₆C1F₂NO öszszegképletre (molekulatömeg: 263,71):

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 54,65 6,12 5,31,

- mért értékek: 54,74 6,15 5,30.

A következő (3-13.) példák szerinti vegyületeket a már ismertetett 1. és 2. példának megfelelően állítottuk elő alkalmas kiindulási anyagok felhasználásával. 5-2amino-1-propánok (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl 53233) használtunk fel olyan esetekben, amikor (25, 3R, 55)-származékokat állítottunk elő.

3. példa (2S, 3S, 5R)-2-(3-Fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolinhidroklorid előállítása Olvadáspont: 324-325 °C;

[a]j?=+20,9° (c=0,721; 95%-os etanol).

NMR-Ή (DMSO-d*) δ:

0,97 (d, 3H, CH₃); 1,21 (d, 3H, CH₃); 3,41 (széles multiplett, 2H, CH), 3,58 (dd, 1H, CH₂, J= 10,94;

11,72); 4,01 (dd, 1H, CH₂, J=2,97; 11,87); 4,42 (d, 1H, CH, J=9,96); 7,15-7,48 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,42 és 9,98 (széles, 2H, HC1 és NH);

Az elemanalízis eredményei a C₁₂H₁₇C1FNO öszszegképletre (molekulatömeg: 245,72):

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 58,66 6,97 5,70,

- mért értékek: 58,72 7,00 5,66. ⁴

4. példa (2R, 3R, 5S)-2-(3-Fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolinhidroklorid előállítása Olvadáspont: 323-325 °C;

[a]²D°=-23,l° (c=0,671; 95%-os etanol).

NMR-Ή (DMSO-d₆) δ:

0,98 (d, 3H, CH₃); 1,22 (d, 3H, CH₃); 3,43 (széles multiplett, 2H, CH); 3,63 (dd, 1H, CH₂, J=10,98;

11,72); 4,02 (dd, 1H, CH₂, J=3,O8; 11,71); 4,44 (d, 1H, CH, J=9,81); 7,17-7,49 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,46 és 10,01 (széles, 2H, HC1 és NH).

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 58,66 6,97 5,70,

- mért értékek: 58,74 7,01 5,71.

5. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(2-Fluor-fenil)-3,5-dimetilmorfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 228-230 °C;

NMR-Ή (DMSO-d₆) δ:

1,01 (d, 3H, CH₃); 1,22 (d, 3H, CH₃); 3,46 (széles multiplett, 2H, CH); 3,66 (dd, 1H, CH₂, J=10,94; 12,15); 4,04 (dd, 1H, CH₂, J=3,04; 11,65); 4,78 (d, 1H, CH, J=9,96); 7,20-7,55 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,45 és 9,95 (széles, 2H, HC1 és NH).

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 58,66 6,97 5,70,

- mért értékek: 58,78 7,02 5,66.

6. példa (2R, 3R, 5S)-2-(4-Fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolinhidroklorid előállítása Olvadáspont: 299-300 °C;

[α](5=-24,9° (c=0,708; 95%-os etanol).

NMR-Ή (DMSO-d₆) δ:

0,96 (d, 3H, CH₃); 1,22 (d, 3H, CH₃); 3,42 (széles multiplett, 2H, CH); 3,62 (dd, 1H, CH₂, J=10,94;

11,72); 4,01 (dd, 1H, CH₂, J=3,08; 11,72); 4,41 (d, 1H, CH, J=9,96); 7,17-7,47 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,42 és 9,96 (széles, 2H, HC1 és NH).

C,m% H, m% N,m%

- számított értékek: 58,66 6,97 5,70,

- mért értékek: 58,73 7,00 5,66.

7. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(2,3-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 285-286 °C;

NMR-Ή (DMSO-d₆) δ:

1,04 (d, 3H, CH₃); 1,23 (d, 3H, CH₃); 3,41 (széles multiplett, 2H, CH); 3,69 (dd, 1H, CH₂, J=ll,17; 11,92); 4,04 (dd, 1H, CH₂, J=3,32; 11,93); 4,84 (d, 1H, CH, J=9,96); 7,21-7,53 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,58 és 10,05 (széles, 2H, HC1 és NH).

Az elemanalízis eredményei a C₁₂H₁₆C1F₂NO összegképletre (molekulatömeg: 263,71):

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 54,65 6,12 5,31,

- mért értékek: 54,57 6,14 5,27.

8. példa (+-)-(2R*, 3R*. 5S*)-2-(3,4-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 256-257 °C;

NMR-Ή (DMSO-d₆) δ:

0,98 (d, 3H, CH₃); 1,21 (d, 3H, CH₃); 3,46 (széles multiplett, 2H, CH); 3,61 (dd, 1H, CH₉, J= 10,94;

HU 219 458 Β

11,72); 4,01 (dd, 1H, CH₂, J=3,09; 11,72); 4,42 (d, 1H, CH, J=9,97); 7,22-7,59 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,42 és 10,02 (széles, 2H, HCl és NH).

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 54,65 6,12 5,31,

- mért értékek: 54,73 6,15 5,25.

9. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3,5-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 331-334 °C (szublimálás közben); NMR-'H (DMSO-d₆) δ:

1,00 (d, 3H, CH₃); 1,22 (d, 3H, CH₃); 3,39 (széles multiplett, 2H, CH); 3,63 (dd, 1H, CH₂, J= 10,94; 11,87); 4,01 (dd, 1H, CH₂, J=3,12; 11,76; 4,46 (d, 1H, CH, J=9,92); 7,11-7,31 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,52 és 10,16 (széles, 2H, HCl és NH).

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 54,65 6,12 5,31,

- mért értékek: 54,57 6,12 5,28.

10. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-3,5-Dimetil-2-(2,4,5-trifluorfenilflmorfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 260-263 °C;

NMR-'H (DMSO-ds) δ:

1,02 (d, 3H, CH₃); 1,21 (d, 3H, CH₃); 3,47 (széles multiplett, 2H, CH); 3,65 (dd, 1H, CH₂, J=11,09; 11,91); 4,03 (dd, 1H, CH₂, J=3,32; 12,11); 4,75 (d, 1H, CH, J=9,92); 7,56-7,73 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,45 és 10,01 (széles, 2H, HCl és NH).

Az elemanalízis eredményei a C₁₂H₁₅C1F₃NO öszszegképletre (molekulatömeg: 281,71):

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 51,16 5,37 4,97,

- mért értékek: 51,26 5,40 4,98.

11. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S⁴)-2-(2,4-Difluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 254-256 °C;

NMR-Ή (DMSO-dé) δ:

1,01 (d, 3H, CH₃); 1,22 (d, 3H, CH₃); 3,42 (széles multiplett, 2H, CH); 3,66 (dd, 1H, CH₂, J=11,09; 11,91); 4,02 (dd, 1H, CH₂, J=3,32; 11,96); 4,76 (d, 1H, CH, J=9,96); 7,12-7,63 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,54 és 10,05 (HCl és NH).

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 54,65 6,12 5,31,

- mért értékek: 54,60 6,15 5,32.

12. példa (2S, 3S, 5R)-2-(4-Fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolinhidroklorid előállítása

Olvadáspont: 298-299 °C;

[α]²ο°·⁵=+25,0° (c=0,814; 95%-os etanolban).

NMR-Ή (DMSO-d₆) δ:

0,95 (d, 3H, CH₃); 1,21 (d, 3H, CH₃); 3,42 (széles multiplett, 2H, CH); 3,61 (dd, 1H, CH₂, J=10,99; 11,67); 4,01 (dd, 1H, CH₂, J=2,93; 11,67); 4,40 (d, 1H, CH, J=9,97); 7,17-7,47 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,40 és 9,92 (széles, 2H, HCl és NH).

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 58,66 6,97 5,70,

- mért értékek: 58,72 7,01 5,67.

13. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(4-Fluor-fenil)-3,5-dimetilmorfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 238-240 °C;

NMR-Ή (DMSO-d₆)ö:

0,98 (d, 3H, CH₃); 1,24 (d, 3H, CH₃), 3,41 (széles multiplett, 2H, CH); 3,68 (dd, CH₂, H= 11,13; 11,87); 3,99 (dd, 1H, CH₂, J=3,34; 12,06); 4,48 (d, 1H, CH, J=9,78); 7,16-7,46 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,75 (széles, 1H, HCl vagy NH); egyéb, a spektrumban nem szereplő proton.

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 58,66 6,97 5,70,

- mért értékek: 58,75 6,99 5,69.

14. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3-Fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-morfolin-hidroklorid előállítása

2,5 ml (0,069 mól) 95 m%-os hangyasavhoz hozzáadtunk 4,1 g (0,0196 mól) 1. példa szerinti (+-)-(27?*, 3R*, 5S*)-2-(3-fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolint és 2,2 ml (0,076 mól) 37 m%-os vizes formaldehidoldatot. Az így kapott elegyet gőzfürdőn tartottuk 15 óra hosszat, 1 N sósavoldattal kezeltük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A bepárlási maradékot felvettük vízzel, dietil-éterrel mostuk, és az éteres extraktumot hulladékként kezeltük. A vizes fázist 40 m%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, és dietil-éterrel extraháltuk. Az éteres fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, kálium-karbonáttal megszárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így kapott szabad bázist dietil-éterben feloldottuk, és dietiléteres sósavoldattal kezeltük. A keletkezett hidrokloridsót etanol és dietil-éter elegyéből kikristályosítottuk. Ilyen módon fehér színű, szilárd anyag formájában 3,93 g mennyiségben kaptuk meg a (+-)-(2/?*, 37?*, 5S*)-2-(3-fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-morfolin-hidrokloridot, amely 188-191 °C-on olvad.

NMR-Ή (DMSO-d_ó)6:

1,04 (d, 3H, CH₃); 1,30 (d, 3H, CH₃); 2,82 (d, 3H, N-Me); 3,48 (széles multiplett, 2H, CH); 3,78 (dd, 1H, CH₂, J=ll,18; 12,26); 4,01 (dd, 1H, CH₂, J=3,52; 12,50); 4,56 (d, CH, J=9,96); 7,33-7,38 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 11,2 (széles, 1H, HCl).

HU 219 458 Β

Az elemanalízis eredményei a C₁₃H₁₉C1FNO öszszegképletre (molekulatömeg: 259,74):

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 60,11 7,37 5,39,

- mért értékek: 60,21 7,42 5,37.

A következő (15-21.) példák szerinti vegyületeket a 14. példában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból.

15. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(2-Fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-morfolin-4-toluolszulfonát előállítása Olvadáspontja: 161-163 °C;

NMR-'H (DMSO-d₆) δ:

1,05 (d, 3H, CH₃); 1,26 (d, 3H, CH₃); 2,28 (S, 3H,

ArMe); 2,92 (S, 3H, N-Me); 3,55 (széles m, 2H, CH); 3,66 (dd, 1H, CH₂, J= 11,13; 12,22); 4,09 (dd, 1H, CH₂, J=3,02; 12,38); 4,76 (d, 1H, CH, J= 10,12); 7,10-7,52 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 9,55 (széles, S, 1H, SO₃H).

Az elemanalízis eredményei a C₂₀H₂₆FNO₄S öszszegképletre (molekulatömeg: 395,49):

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 60,74 6,63 3,54,

- mért értékek: 60,83 6,67 3,54.

16. példa (2S, 3S, 5R)-2-(3-Fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-rnorfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 192-194 °C;

[a]²[?= +35,4° (c=0,713; 95%-os etanolban).

NMR-Ή (DMSO-d₆)ö:

1,07 (d, 3H, CH₃); 1,31 (d, 3H, CH₃); 2,82 (d, 3H,

N-Me); 3,51 (széles m, 2H, CH); 3,79 (dd, 1H, CH₂, J= 10,94; 12,65); 4,02 (dd, 1H, CH₂, J=3,67; 12,55); 4,61 (d, 1H, CH, J=9,96); 7,17-7,51 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 11,23 (széles, S, 1H, HC1).

Az elemanalízis eredményei a C₁₃H₁₉C1FNO öszszegképletre (molekulatömeg: 259,75):

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 60,11 7,37 5,39,

- mért értékek: 60,06 7,40 5,37.

17. példa (2R, 3R, 5S)-2-(4-Fluor-fenil)-3,4,5-trimetilmorfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 193-194 °C;

[a]²D“=-38,9° (c=0,703; 95%-os etanolban). NMR-'H (DMSO-dé) δ:

1,05 (d, 3H, CH₃); 1,30 (d, 3H, CH₃); 2,83 (d,

3H, N-Me); 3,48 (széles m, 2H, CH); 3,78 (dd, 1H, CH₂, J=10,98; 12,70); 4,02 (dd, 1H, CH₂, J=3,56; 12,54); 4,58 (d, 1H, CH, J=9,96); 7,17-7,49 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 11,09 (széles, S, 1H, HC1).

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 60,11 7,37 5,39,

- mért értékek: 59,87 7,42 5,35.

18. példa (+-)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(4-Fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-motfolin előállítása Olvadáspont: 72-74 °C;

NMR-Ή (CDClj) δ:

0,84 (d, 3H, CH₃); 1,05 (d, 3H, CH₃); 2,23 (széles m, 1H, CH); 2,32 (S, 3H, N-Me); 2,44 (széles m, 1H, CH); 3,45 (dd, 1H, CH₂, J= 10,94; 10,98); 3,81 (dd, 1H, CH₂, J=3,32; 11,33); 4,10 (d, 1H, CH, J=9,18); 7,35-7,01 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok).

Az elemanalízis eredményei a C₁₃H₁₈FNO összegképletre (molekulatömeg: 223,29):

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 69,93 8,12 6,27,

- mért értékek: 69,87 8,14 6,25.

19. példa (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-Difluor-fenil)-3,4,5-trimetil-morfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 228-229 °C;

[ayg=-35,9° (c=0,691; 95%-os etanolban). NMR-'H (DMSO-d₆) δ:

1,08 (d, 3H, CH₃); 1,31 (d, 3H, CH₃); 2,81 (d, 3H,

N-Me); 3,50 (széles m, 2H, CH); 3,80 (dd, 1H, CH₂, J= 10,64; 12,53); 4,02 (dd, 1H, CH₂, J=3,55; 12,54); 4,65 (d, 1H, CH, J= 10,16); 7,23-7,58 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 11,35 (széles, S, 1H, HC1).

Az elemanalízis eredményei a C₁₃H₁₈C1F₂NO öszszegképletre (molekulatömeg: 277,44):

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 56,22 6,53 5,04,

- mért értékek: 56,22 6,57 4,98.

20. példa (2S, 3S, 5R)-2-(4-Fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-morfolin-hidroldorid előállítása Olvadáspont: 193-194 °C;

[α]$·⁵=+38,1° (c=0,674; 95%-os etanolban). NMR-Ή (DMSO-d₆) δ:

1,05 (d, 3H, CH₃); 1,31 (d, 3H, CH₃); 2,82 (d, 3H,

N-Me); 3,49 (széles m, 2H, CH); 3,79 (dd, 1H, CH₂, J=10,74; 12,65); 4,01 (dd, 1H, CH₂, J=3,71; 12,70); 4,60 (d, 1H, CH, J=9,96); 7,17-7,50 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 11,21 (széles, S, 1H, HC1).

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 60,11 7,37 5,39,

- mért értékek: 60,02 7,39 5,38.

21. példa (2R, 3R, 5S)-2-(3-Fluor-fenil)-3,4,5-trimetil-morfolin-hidroklorid előállítása Olvadáspont: 193-194 °C [a]$=-35,0° (c=0,696; 95%-os etanolban). NMR-‘H (DMSO-d₆)Ő:

1,07 (d, 3H, CH₃); 1,31 (d, 3H, CH₃); 2,82 (d, 3H,

N-Me); 3,52 (széles m, 2H, CH); 3,80 (dd, 1H, CH₂,

HU 219 458 Β

J= 10,94; 12,50); 4,02 (dd, 1H, CH₂, J=3,60; 12,54); 4,62 (d, 1H, CH, J=9,96); 7,17-7,51 (aromás gyűrűben levő hidrogénatomok); 11,26 (széles, S, 1H, HCl).

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 60,11 7,37 5,

- mért értékek: 60,22 7,39 5,41.

22. példa

Antitetrabenazinteszt

Vemier és munkatársai módszerének [First Hahnemann Symposium on Psychosomatic Medicine, Nodim and Moyer (Lea és Febiger közlésében), Philadelphia, 1962] módosított változatával mértük, hogy különböző találmány szerinti (I) általános képletű morfolinszármazékok milyen mértékben gátolják a tetrabenazint szedatív hatásának kifejtésében.

Tizenkét hím CDl-es egérből álló csoportok minden tagjának beadtunk intraperitoneálisan (ip.) valamelyik (I) általános képletű vegyület fiziológiás sóoldatban feloldott hidrokloridsóját vagy csak magát a fiziológiás sóoldatot. Harminc perc elteltével az egerek mindegyikébe tetrabenazin-hidroklorid-oldatot injektáltunk (ip.) 35 mg hatóanyag/kg testtömeg dózisban. A tetrabenazin injektálását követő 30 perc elteltével minden egyes egérnél kiértékeltük Vemier és munkatársai önkényesen megállapított skálájának módosított változatával a kereséssel kapcsolatos magatartást. Az eredményeket az I. táblázatban ED₅₀-értékekben adtuk meg. Az ED₅₀-érték megadja a vizsgált vegyületre vonatkozóan azt a mennyiséget, amely a kísérleti állatok 50%-ánál túlkompenzálja a tetrabenazin hatásait.

1. táblázat

A vegyület megjelölése	ED_5o (mg/kg) (ip.)
1. példa szerinti (HCl)	4
2. példa szerinti (HCl)	8
6. példa szerinti (HCl)	10
7. példa szerinti (HCl)	4
12. példa szerinti (HCl)	6
13. példa szerinti (HCl)	4
14. példa szerinti (HCl)	8
16. példa szerinti (HCl)	8
18. példa szerinti	6
23. példa Készítmények előállítása A) Tabletták előállítása
A komponensek	A komponensek
megnevezése	mennyisége tablettánként
	(mg)

(I) általános képletű vegyület (bázisra számítva)

A komponensek A komponensek megnevezése mennyisége tablettánként (mg)

Laktóz 85

Kukoricakeményítő 50

Mikronos méretre őrölt szilikagél 10

Poli(vinil-pirrolidon) 5

A laktózt, a kukoricakeményítőt és az (I) általános képletű vegyületet összekeveijük, és kötőanyag [alkoholos poli(vinil-pirrolidon)-oldat] segítségével granuláljuk. A granulátumokat 16-20 mesh finomságú szöveten átszitáljuk, majd levegőn megszárítjuk, mikronméretűre őrölt szilikagélt adunk hozzá csúsztatóadalékként, és tablettákat komprimálunk a granulátumokból. A tablettákat vékony réteggel be is vonhatjuk, amennyiben szükség van rá.

B) Kapszulák készítése

A komponensek A komponensek megnevezése mennyisége kapszulánként (mg) (I) általános képletű vegyület (bázisra számítva) 50

Laktóz 125

Kukoricakeményítő 125

A felsorolt komponenseket összekeveijük, majd két részből álló, keményzselatinból készült kapszulákba töltjük a keveréket.

C) Parenterális oldat készítése

A komponensek A komponensek megnevezése mennyisége (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában 25 mg (bázisra számítva)

Injekciók készítéséhez megfelelő steril víz az 1 ml-hez szükséges mennyiségben

Az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sóját steril körülmények között feloldjuk annyi steril vízben, hogy a végtérfogat 1,0 ml legyen. Az így előállított oldatot leforrasztott steril ampullában egységdózisként, vagy steril üvegcsében több adagot tartalmazó formában szerelhetjük ki. Abban az esetben, ha a készítményt több adagot tartalmazó edényben szereljük ki, célszerű valamilyen bakteriosztatikum - például 0,2-0,5 m/v % fenol - alkalmazása is.

D) Kúpok készítése

Az (I) általános képletű vegyület hidrokloridsójából 50 mg bázisnak megfelelő mennyiséget összekeverünk 250 mg meglágyított vagy megolvasztott kakaóvajjal, majd az így kapott keverékből öntőformákban végzett megdermesztéssel kúpokat formázunk.

HU 219 458 Β

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű morfolinszármazékok, amelyek képletében

- R és R¹ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom; és

- R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint az (1) általános képletű morfolinszármazékok sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (+-)-(27?*, 37?*, 55*)racemátok, valamint azok sói.
3. Az 1. igénypont szerinti (25, 35, 57?)-származékok, valamint azok sói.
4. Az 1. igénypont szerinti (27?, 37?, 57?)-származékok, valamint azok sói.
5- (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-2-(3-Fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin és annak sói.
6. (25, 35, 57?)-2-(3,4-Difluor-fenil)-3,5-dimetilmorfolin és annak sói.
7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti morfolinszármazékok sói.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti morfolinszármazékok gyógyászati szempontból elfogadható sói.
9. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti morfolinszármazékok hidrokloridsói.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve emberek gyógykezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve emberek mentális zavarainak kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve depressziós állapotban levő emberek kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
13. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1. igénypont szerinti morfolinszármazékokat vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak egyikét gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák.
14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmények orális alkalmazáshoz megfelelő kiszerelési formában.
15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmények kapszulák vagy tabletták formájában kiszerelve.
16. Eljárás (I) általános képletű morfolinszármazékok, valamint azok sóinak előállítására - az (I) általános képletben

- R és R¹ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom; és

- R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) ciklizáljuk a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, R¹ és R² jelentése az (I) általános képlet értelmezésekor megadott; vagy

b) abban az esetben, ha R² metilcsoport, metilezzük azokat a megfelelő vegyületeket, amelyek (I) általános képletében R² jelentése hidrogénatom; vagy

c) (25, 35, 57?)-származékok és (27?, 37?, 55)-származékok előállítása esetén komponenseikre bontjuk a megfelelő (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-racemátokat, és a komponenseket elválasztjuk egymástól, majd - kívánt esetben - az a)-c) eljárásváltozatok bármelyike szerint előállított szabad bázisokat sókká, illetve a sókat szabad bázisokká alakítjuk át.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-racemátok vagy azok sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
18. A 16. igénypont szerinti eljárás (25, 35, 57?)származékok vagy azok sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
19. A 16. igénypont szerinti eljárás (27?, 37?, 5S)származékok vagy azok sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
20. A 16. igénypont szerinti a) eljárás (+-)-(27?*, 37?*, 55*)-2-(3-fluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin vagy annak valamelyik sója előállítására, azzal jellemezve, hogy (ÍR*, 2S*)-2-{[(17?5)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino} -1 -(3-fluor-fenil)-propanolt ciklizálunk.
21. A 16. igénypont szerinti a) eljárás (25, 35, 57?)2-(3,4-difluor-fenil)-3,5-dimetil-morfolin vagy annak valamelyik sója előállítására, azzal jellemezve, hogy (17?, 25)-1 -(3,4-difluor-fenil)-2- {[(17?)-2-hidroxi-1 metil-etil]-amino} -propánok ciklizálunk.
22. A 16-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított vegyületet só formájában különítjük el.
23. A 16-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható só formájában különítjük el.
24. A 16-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított vegyületet hidrokloridsó formájában különítjük el.