JPS60255781A - ラクトン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 れを製造する方法及び医薬品及び農業におけるその用途
に関する。

本発明によれば式（１） 〔式中Ｒ’Ｆｉ水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル
であり、 Ｒ”　＃′ｉ水素又はハロゲンであり、Ｒ３け水素又は
メチルであり、 Ｒ４は−０（ＣＨＩ　）ａ　Ｃｏｔ　Ｈ，−０（ＣＨｔ
）ｂ　Ｍ、　Ｃ０ｔＨ又けそのエステル又はアミド誘導
基（式中ａは１〜６の整数であり、ｂは２〜７の整数で
ありそしてＭはヒドロキシ、Ｃ，ａアルコキシ又はなっ
て５又け６員環を形成する）である）であり、そして ｎけ１又け２である） の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

好ましくけＲ’？ｔメタ位にある。

好壕しくけａは１でありそしてｂは２である。

特に好ましい化合物はＲｊがメチルであるものである。

好ましくけｎｔｉｌであみ。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる地は製薬上許容し
うる酸例えば塩酸、臭化水素Ｗ？、オルトりんｍ、ａ酸
、メタンスルホン翫、トルエンスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳酸、くえん酸、フマール酸、りんご酸、こ
はく酸、サリチル酸又はアセチルサリチル酸と形成され
る酸付加塩を含む。

式（１）の化合物の好ましいエステルはＲ４が−ＣＯ，
Ｈ又は−０（Ｃ）ｈ　）　ａ　ＣＯｔ　Ｈである化合物
のｃ、−ｅアルキルエステルである。特に好捷しいエス
テルはメチル及びエチルエステルである。

式（１）の化合物の好捷しいアミドけＲ′が式−ＣＯＮ
Ｒ”Ｒ６又は−０（Ｃ１（ｔ）ａ　ＣＯＮＲ’Ｒ’　（
式中Ｒ１１及びＲ６は式（１）において知定した通りで
ある）の群へ転換さねたものである。

ＲＪがメチルのとき式（Ｉ）の什合暫ｌ目込において１
個及び２俵の星印によりマークさｈ−た２　（１／ｉの
無対様の炭素押子を治する。十ね一故こわらの化合物け
４種の文体異性体の形で存在する。本発明は仙の立体眉
性体から独Ｎｒシていようとも又は任意の割合・で他の
立体異性体と混合していようとも式（１）の化合物のす
べ−Ｃの立体異性体を含み快つ１例えは鏡傳・異性体の
ラセミ体混合物を勿含する。

式（１）の１べ１の化合物の給対配歓は笹来行われ１い
るｘ　−１＜結晶学技法によりめらｈよう。

ｌｈＫ好ましい態様では本発明は 匂−（２−（２−１３−クロロフェニル）−６−Ａキソ
モルホリノ）プロヒル〕フェノキン酢酸メナルエステル
； ４−（２−（２−フェニル−６−オキソモルホリノ）フ
ロピル〕安息香酸メチルエステル；そしてＮ、Ｎ−ジメ
テル−４−（２−（２−（３−クロロツー［ニル）−６
−オキソモルホリノ）フロビル〕フェノキシアセトアミ
ド； 又はその製薬」二￥＋容しうる塩 よりなるＢ１から選ばｌする化合物を祈供する。

本発明は又式Ｑｌ） （式中Ｒ１，Ｒ：　Ｒ２，Ｒ４及びｎは式（１）Ｋおい
て規定した通りでありセしてＲ’ｌはＣ１−６アルキル
基又は水素である） の化合物又はその塩を環化しそして任意に次に形成され
た弐〇）の化合物をその製薬上許容しうみ塩へ転換して
もよい ことよりなる式（１）の化合物又はその製夕・十許容し
うる塩を製造する方法を桔供する。

環化工程はラクトン形成に＃常用いらｈる条件下で行わ
ｈよう。例えば式（ＩＩ）の化合物は常温でジエチルエ
ーテル中の塩化水素による処理により式（１）の化合物
へ転換されよう。

式（ＩＩ）の化合物は十ね自体式（ＩＩＩ）（式中Ｒ１
、Ｂ、１．　Ｒ３，Ｒ４及びｎけ式（■）ＶＣオイて規
定したａｔｔである）のアミンを式（ｍＶ）ＸＣＨ，Ｃ
Ｏ２Ｒ’　（ＩＶ） （式中Ｒ’ｌは式（ＩＩ）　において却定しｆｔ辿りで
ありセしてＸけハロゲン好筺しくけ臭素である）の化合
物によりアルキル化することにより製造さｈよう。

アルキル化反応は炭酸カリウムの存在下＊；ｍ度で好ま
しくは還流下溶媒好咬しくけブタノン中で行わｈよう。

式（１）又は（ＩＩ）の化合物の塩は遼切な酸により式
（１）又Ｆｉ（ｎ）の化合物を処理することによし製造
されそして従来行わわている方法により回収さｆ］よう
。

式（ｎ）のイビ合物又はその塩は新坤な中間体でありそ
してそれ自体本発明の他の態様を形成する。

式帽）及び（ＩＶ）の化合物は周知の化合物でめるか又
は周知の方法又は周知の方法に類似の方法によ抄周知の
化合物から製造づれうる０ 式（１）の化合物は例えば適当な溶媒例えばメタノール
又は酢酸エチル又はその混合物からの分別晶出により鏡
像異性体のジアステレオ異性体の組に分離されよう。こ
のようにして得らねた鏡像異性体の組は通常行われてい
るやり方例えば分割剤としての光学的活性酸の使用によ
り個々のステレオ異性体へ分離されよう。

分割剤として用いらねうる好適な光学的活性酸はエヌ・
エル０アリンジヤー（Ｎ−Ｌ、Ａｔｔｉｎｇｅｒ）及び
ダブリュー・エル・エリール（Ｗ、Ｌ　Ｅｔｉ　ｅｌ）
細「トピックス参イン・ステレオケミストリー（Ｔｏｐ
ｉｃｓ　ｉｎ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　
６巻、ワイリー・インターサづｘ　ｙ　ｘ　（Ｗｉ　ｌ
ｅｙ　工ｎｔｅｒ−ｓｃｉｅｎｃｅ）（１９７１年）に
記載さり、ｚいるい文武（Ｉ）の化合物のすべての鏡像
異性体は周知の配置の光学的に純粋な原料を用いる文体
特異性合成により得られよう。

式（１）の化合物又はその製薬上許容される塩（以下「
医薬」とする）は純粋な医薬として投力砦れようが医薬
は又製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物として投
与されることが好ましい。

従って本発明は文武（１）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩とそれに対する製薬上許容しうる担体とよりガ
る製薬組成物を提供する。

本明細裏において用語「製薬組成物」及び「製薬上許容
しうる」はヒト及び家畜の両者の用途に関する組成物及
び成分を包含する。

通常本発明の組成物は他の経路例えば注射による投与用
の組成物も又考えられるが経口投与用に調整されよう。

経口投与用Ｋ特に適した組成物は単位投与形例えば錠剤
及びカプセルである。仙の固定化した単位投与形例えば
パックに入れられた粉末も文月いられよう。

従来の製薬上のやり方に従って担体は希釈剤、賦形剤、
崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香料などよりなろう
。

それ故典型的な担体は微結晶セルローズ、でん粉、ナト
リウムでん粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムラウリルサルフェート、しよ糖などの如き剤
よ抄なる。

最も好適には組成物は単位投与の形で提供されよう。こ
の単位投与は普通０．１〜１０００ηの医薬さらに普通
には０１〜５００１１Ｆ−ｔＬで好ましくは０．１〜２
５０１１Ｐよりなるだろう。

他の態様において本発明は活性な治療用化合物としての
用途用の式（１）の化合物を提供する。

本発明はさらに有効且非毒性量の式（１）の化合物又は
その製薬上許容しうる塩を高血糖症のヒト又はヒト以外
の動物に投与することよりなるヒト又はヒト以外の動物
の高血糖症を治療する方法を折供する。

本発明は又有効且非毒性量の式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩を肥満しまたヒト又はヒト以外の動
物に投与することよりなるヒト又はヒト以外の動物にお
ける肥満症を治療する方法を提供する。

好都合Ｉ／Ｃは医薬は前記の製薬紹或物として投与され
そしてこれは本発明の特別な態様を形成する。

高血糖症又は肥満症のヒトを治療するのに医薬Ｖｉ７０
Ｋｆの成人についての毎日の全投与量が一般に約０．１
〜６０００岬そしてさらに通常約１〜１５００岬である
やゆ方で１日１〜６回前述の如き投与物で採取されよう
。

高血糖症又は肥満症の動物特にイヌを治療するには医薬
は約０．０２５岬／Ｋｆ〜２５Ｍｆ／紛例えば０．１岬
／麺／−２０岬／Ｋｆで通常１日１〜２回経口で投与さ
れよう。

仙の態様において本発明は又有効且非毒性量の式（＋）
の化合物又はその獣医学上許容しうる塩を家畜へ投与す
ることよりなる家畜の体重増加を改善する及び／又は飼
料利用効率を改善する及び／又はやせた体重を増加する
方法を提供する。

式（１）の化合物及びその獣医学上許容しうる塩は上述
の方法で任意の家畜に投与されようがそれらは特に家き
ん殊に七面鳥、鶏、牛、豚及び山羊の体重増加及び／又
は飼料効率及び／又はやせた体重の改善に適している。

前述の方法において式（１）の化合物及びその獣医学上
許容しうる塩は通常経口で投与されるが非経口の投与態
様例えば注射又は潅流も又考えられる。

適当には化合物は家畜に提供される飼料又は飲み水で投
与される。好都合にはこれらは毎日の全飼料摂取ｊｌの
１０−”　ＰＰｍ〜５００ｐｐｍさらに一３１通には０
．０１ｐｐｍ〜２５０ｐｐｍ好適には１１００ｐｐ以下
で飼料により投与される。

用いられる特別な処方は勿論投与の態様に依存しようが
選はれた投与の絆様で好都合に用いられるものであろう
。

飼料における投与では医薬は好都合には好適な担体と紹
合わせてプレミックスとして処方される。

従って本発明は又獣医学上許容しうる担体と糾合わせた
式（１）の（１合物又はその獣医学上許容しうる塩より
なる獣医学上許容しうるプレミックス処方を提供する。

好ｉ商な担体は不活性々従来用いられている剤例えば粉
末状でん粉である。他の従来用いらｈている飼料プレミ
ックス担体も文月いられよう。

式（１）の化合物が任意の上述の投方景範囲で杵与これ
るときどＸ７な轡性学上の効果も示されていない、、 〔実施例〕 本発明は下記の実施例に関して説明づれよう。

実施例において式（１）の置換基は下記の表に示される
。

実施例１ （ＲＲ，５Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニ
ル）−６−オキソモルホリノ）プロピル〕フェノキシ酢
酸メチルエステル塩酸壌 メチルブロモアセテート（５＋＋＋／）をフタノー２−
オン（７０ｄ）中の（ＲＲ，５Ｓ）−Ｎ　−Ｃ２−（４
−カルボメトキシメトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エ
タンアミン臭化水素酸塩（２，４Ｆ）及び無水炭酸カリ
ウム（５Ｆ）の懸濁液に加えた。

混合物を３時間激しく攪拌しつつ還流上煮沸した。

混合物を冷却しセして濾過後溶媒及び過剰のメチルブロ
モアセテートを真空下除去した。ジエチルエーテル中の
残存した油をエーテル性塩化水素により処理してジクロ
ロメタン・ジエチルエーテルによみ結晶化後表題化合物
（融点１９１〜１９５℃）を得た。

ＩＨｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯｄｏ） １．１５（３Ｈ，ｄ）：　２．５−２．８５（ＩＨ，ｄ
）；　３．１０−４．１０　（ＩＯＨ。

コンフレックス）；　４．７５（２Ｈ，ｓ）；６．１５
（ＩＨ，ｄ）：６．８５（２Ｈ，ｄ）；　７．１５（２
Ｈ，ｄ）：　７．５（４Ｈ，コンプレックス）。

実施例２ （ＲＲ，５Ｓ）４−（２−（２−フェニル−６−オキソ
モルホリノ）プロピル〕安息香酸メチルエステル塙酸塩 表題化合物（融点１７４〜９℃）（ジクロロメタン拳ジ
エナルエーテル）は実施例ＩＫ記軟されたのと同様なや
り方で（ＲＲ，５Ｓ）−Ｎ　−（２−（４−カルボメト
キシフェニル）−１−メナルエチル〕−２−ヒドロギシ
−２−フェニルエタンアミンへミフマラートから製造さ
れた。

’Ｈｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄａ） １．２０（３Ｈ，ｄ　）　：　２．８−３１　（ＩＨ，
コンプレックス）；３．４５−４．７０（ＩＯＨ，コン
プレックス）：６．１５（ＩＨ。

ｄｄ）ニア、３０−７．６５（７Ｈ，コンプレックス）
；７．８−８．１　（２Ｈ，ｄ　）。

実施例３ （ＲＲ，５Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−
（３−クロロフェニル）−６−オキソ−モルホリノ）プ
ロピル〕フェノキシアセトアミド塩酸塩表題化合物（融
点２０４〜２０８℃）（ジクロロメタン・酢酸エチル）
を実施例１に記載−ｙｈたのと同様な方法で（ＲＲ，５
Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ジメチルアミノカルボニルメト
キシフェニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロフェニル）エタンアミンから製Ｂさ
ｈ＋〇”ｌ（ｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ２０　’
１１．２０　（３Ｈ，ｄ　）、　２．５−４．４　（５
Ｈ，コンプレックス）。

２．９（３Ｈ，ｓ）、　３．０（３Ｈ，ｓ　）、　４．
３０（２）１．、　ｓ）。

４．８０（２Ｈ，ｓ）、６．２（ＩＨ，ｄ）、６．８５
（２Ｈ，ｄ）。

７．１５　（２Ｈ，ｄ　）、　７．５　（４）］、コン
プレックス）。

〔効果〕

化合物の有効性の証明 （ａ）抗高血糖症活性 体重的２５ｆのメスＣＦＬＰマウスを研究前２４時間断
食させた。研究する化合物を６匹のマウスのそれぞれに
水溶液として経口投与した。３０分後面液のサンプル（
１０μｔ）を血糖の分析のために尾から採った。、との
血液サンプルの秤取直後グルコース（ｘｐ／Ｋｐ体重）
をそれぞれのマウスに皮下投与した。６匹のマウスには
対照として水を与えた。血液のサンプルを次ｆｆ　１２
　（１分間３０分の間隔で十ねそれのマウスから得た。

任意の時間間隔で水を与えらｈた対照のマウスに比べて
血糖の顕著な（ｐ＜０．０５）　減少を生じた化合物を
活性と考えた。グルコースの投与後２時間以上の血糖曲
線の下の領域を七ねそれの化合物について計算しそして
対照動物の値と比べた。

実施例Ｎｏ、　投与量　面糖曲線下の領域１　１　５０ ２２・５　１２ ３　１　５２ （ｂ）エネルギー消費の効果 マウスのエネルギー消費に対する化合物の効果は下記の
方法により証明された。

体重的２４ｆのメスＣＦＬＰマウスに実験前及び実験中
に飼料及び水を自由に力えた。化合物１モル当り１モル
の塩酸の添加により化合物を水ＶＣ溶解しそしてこれら
の溶液を１２匹のマウスのそれぞれに８・口投与した。

さらに他の１２匹のマウスには水を経口投与した。マウ
スを９気が通る箱に入れ箱を出る空気の酸素含有量を測
定した。マウスのエネルギー消費をジエ争ビー・ド・ブ
イ・ワイアー（Ｊ、　Ｂ、　ｄｅＶ、Ｗｅｉｒ）ｒジエ
ｅフィシオル（Ｊ、Ｐｈｙａｉｏｔ、）Ｊ（ロンドン）
１０９．１〜９（１９４９）に記載された原胛に従って
投与後３時間について箱を出る空気の容積及びその酸素
含有量から計勢した。

実施例Ｎｏ、　投与量　平均エネルギー消費（Ｗ／Ｋｆ
Ｐ、０．）　（ｏ〜３時間）１　２２．７　１５６ ２　１９・５　１３９ ３　２３．４　１３３ 代理人　弁理士　秋　沢　政　光 イ１訃１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１） 〔式中Ｒ’　Ｖｉ水素、ハロゲン又はトリフルオロメチ
   ルであり、 Ｒ１け水素又はハロゲンであり、 Ｒｊけ水素又はメチルであり、 Ｒ’ｉｌｔ　０（ＣＨｔ）ａｃＯｔＨ，０（ＣＨｔ　）
   ｂＭ、−ｃｏｔＨ又はそのエステル又はアミド誘導基（
   式中ａけ１〜６の整数であり、ｂは２〜７の整数であり
   そし、てｉけヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ又になっ
   て５又Ｆｉ６員環を形成する）である）であり、そして ｎは１又は２である〕 の化合物またはその製薬上許容し得る塩（２）　Ｒ’　
   がメタ位にある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
   。 （３）ａが１であるか又Ｆｉｂが２である特許請求の範
   囲第（１）又は（２）項記載の化合物。 （４）　Ｒ”がメチルである特許請求の範囲第（］）〜
   （３）項の伺りか一つの項記載の化合物。 （５）ｎが１である特許請求の範囲第（１）〜（４）項
   の何れか一つの項記載の化合物。 （６）化合物が４−（２−（２−（３−クロロフェニル
   ）−６−オキソモルホリノ）プロピル〕フェノキシ酢酸
   メチルエステル； ４−（２−（２−フェニル−６−オキソモルホリノ）プ
   ロピル〕安息香酸メチルエステル；Ｎ、Ｎ−ジメチル−
   ４−（２−（２−（３−クロロフェニル）−６−オキソ
   モルホリノ）プロピル〕フェノキシアセトアミド； 又はそれらの製薬上許容しうる塩である特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。 （７）化合物が４−（２−（２−（３−クロロフェニル
   ）−６−オキソモルホリノ）プロヒル〕フェノキン酢酸
   メチルエステル又はその製薬上許容しうる塩である特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物０ （８）化合ヤ・；が４−（２−（２−フェニル−６−オ
   キソモルホリノ）プロピル〕安息香酸メチルエステル又
   はその製薬上許容しうる塩である特許請求の範囲第（１
   ）頓記載の化合物。 （９）化合物がＮ、Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−（
   ３−クロロフェニル）−６−オキソモルホリノ）プロピ
   ル〕フェノキシアセトアミド又けその製薬上許容しうる
   塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物５、 （ｌＯ）弐〇） ＣＯＩＲ’ （式中Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ番及びｎは式（＋）
   　［オイ−１（規定された辿りでありセしてＲ７けＣＩ
   　−６アルキル基又は水素である） の化合物又はその塩を環化しそして任意に次に形成され
   た式（＋）の化合物をその製薬上許容しうる塩へ転換し
   てもよいことよりなる特許請求の範囲第１項記載の式（
   １）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方
   法。 （１１）式（ｎ） Ｃｏ、Ｒ’ （式中Ｒ’、　ＩＩ”、　Ｒ’、　Ｒ’及びｎけ特許請
   求の範囲第（１）項の式（１）に関して規定された通り
   でありそしてＲｑＨＣ，−６フルキル基又は水素である
   ）の化合物又はその塩。 （１２）式（１）の什２合物又はその製薬上許容しうる
   塩とそれに対する製薬上許容しうる担体とよりなふ製薬
   組成物。 （１３）化合物が活性の治療用物質として用いられる特
   許請求の範囲第（１）項記載の式（１）の化合物。 （１４）化合物がヒト又はヒト以外の動物の高廂糖症の
   治療に用いられる特許請求の範囲第（１）　ｉ記載の式
   中の化合物。 （１５）化合物がヒト又はヒト以外の１％物の肥満の治
   療に用いられる特許請求の範囲第（１）項記載の式％式
   ％ （１６）有効な非毒性量の式（１）の化合物又はその獣
   医学上許容しうる塩を家畜に投与することよりなる家畜
   の重量増加を改善する及び／又は飼料の利用効率を改善
   する及び／又はやせた体重を増加する方法。 （１７）獣へ掌上許容しうる担体と組合せた式（１）の
   化合物又はその獣医学上許容しうる塩よりなる獣医学上
   許容しうるプレミックス組成物、。