PT100415B

PT100415B - Novas morfolinas de accao farmaceutica, e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100415B
Application number: PT100415A
Authority: PT
Inventors: James Leroy Kelley; Mariman Bomanshaw Meht Boswell
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1992-04-22
Publication date: 1999-08-31
Also published as: CA2108967C; JPH06506675A; FI934680A; IE921260A1; WO1992018489A1; GB9108629D0; CA2108967A1; JP3130040B2; PT100415A; FI934680A0; EP0583271B1; DE69227583T2; HU219458B; ATE173252T1; HU9303000D0; US5760224A; EP0583271A1; DK0583271T3; AU668863B2; ES2124256T3

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a novas morfolinas de utilidade em medicina, a processos para a sua prepara ção, a formulações farmacêuticas que os contêm e à respectiva preparação, à utilização destes compostos em medicina e a no vos intermediários químicos que a eles conduzem e à respectiva preparação.

Descobriu-se que novos compostos de morfolina representados pela fórmula (I)

J.M.

em que

R e R são cada um deles hidrogénio ou fluor e R é hidrogénio ou metilo, bem como os respectivos sais, possuem actividade antidepressiva como se demonstrou por técnicas largamente aceites usuais em farmacologia para a determinaçaõ da actividade antidepressiva, por exemplo o teste da sedação induzida pela tetrabenazina em roedores. Estes compostos têm a vantagem de não produzir estimulação de locomoção em grau significativo e estão praticamente isentos de actividade proconvulsiva na gama das dosagens terapêuticas .

Deve entender-se que a fórmula (I) abrange to dos os isómeros geométricos e ópticos.

Os compostos preferênciais de fórmula (I) são: y £ (+)-(2-R , 3R , 55* )-2-(3-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-difluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina (±)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3-fluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina (+)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina (2R, 3R, 5S)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina (+)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(2,3-difluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina (2S, 3S, 5R)-2-(3-fluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina (+)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(4-fluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina e (2S, 3S, 5R)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina, bem como os respectivos sais, em particular os sais farmacologi_ camente aceitáveis, preferindo-se muito em especial os dois pri meiros mencionados (juntamente com os respectivos saís).

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem sintetizar-se de acordo com métodos conhecidos da especia lidade, usuais para a preparação de compostos de estrutura análoga, referindo-se a este propósito, a título de ilustração,os seguintes textos básicos:

i)

Protective Groups in Organic Chemistry” ed. J. F. W.

McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0;

ii) Compendium of Organic Synthetic Methods” ed I.T.Harrison and S. Harrison, Wiley-Interscience, Vol. I(1971)ISBN 0-471-35550-X, Vol. II(1974)ISBN 0-471-35551-8 and III(ed L.S. Hegedus and L. Wade) (1977)ISBN 0-471-36752; e iii) Rodd*s ”Chemistry of Carbon Compounds” second edition-Elsevier Publishing Company.

Deste modo, os compostos de fórmula (I) podem preparar-se por ciclização do composto correspondente de fórmula (II)

(II)

SH^CHCH^OH em que R, R e R se definem como na fórmula (I), por tratamento com um agente desidratante, tal como ácido sulfúrico, num solvente como cloreto de metileno, a 0’C, ou por reacção com ácido p-toluenossulfónico numa mistura fundida a 110-16O°C.

Os compostos de fórmula (I) em que R é metilo podem também preparar-se por metilação do composto corres2 pondente de fórmula (I) em que R é hidrogénio, usando por exemplo uma solução aquosa de formaldeído e ácido fórmico a 50-100°C; iodeto de metilo em acetonitrilo a 50-100°C; efectuando uma formilação seguida por redução; e por reacção com diazometano na presença de um ácido de Lewis, tal como eterato de trifluoreto de boro.

Os compostos de fórmula (II) podem preparar-

mula (III)

(III) em que R, R e R se definem como na fórmula (I), usando um agente redutor moderado, tal como boro-hidreto de sódio em etanol a 95 1 ou diborano em tetra-hidrofurano, ou qualquer outro agente redutor apropriado.

Os morfolinois de fórmula (III) podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (IV) com a qualida de apropriada, com um composto de fórmula (V), ch₃çhch₂oh

NHR² (IV)

(V) em que R, R e R se definem como na fórmula (I) e L é um grupo ou átomo rejeitado, tal como halogénio (p. ex. bromo,

cloro ou iodo), num solvente adequado como acetonitrilo, etanol, metanol ou cloreto de metileno, na presença de uma base, por exemplo, 2,6-lutidina. É conveniente efectuar a reacção a uma temperatura o„ na gama de 20 a 40 C.

É evidente que, segundo o método descrito, a utilização de um composto (IV) racémico, isto é, dl-2-amíno-1-propanol, dará origem ao racemato (+)-(2R*;3R*,5S*) de fór mula (III), enquanto que um R-2-amino-1-propanol conduzirá selectivamente ao composto (2S, 3S, 5S) e um S-2-amino-1-propanol conduzirá selectivamente ao composto (2.R, 3R, 5S).

É ainda evidente que um racemato (+)-(2R*,3R*, 5S*) de fórmula (III) conduzirá segundo o método acima descrito, ao racemato (+)-(2R*,3R*,5S*) de fórmula (I), enquanto que os compostos (2S, 3S,5S) e (2R,3R,5S) de fórmula (III) darão origem aos compostos (2S,3S,5R) e (2R,3R,5S) de fórmula (I), respectivamente.

Os compostos (2S,3S,5R) e (2R,3R>5S) de fórmula (I) e fórmula (III) podem também obter-se selectivamen te por relação do respectivo racemato (+)-(2R*,3R*,5S*). Esta técnica pode executar-se do modo convencional formando os sais diastereoméricos deste último com um ácido opticamente activo, por exemplo o ácido (+) ou (-)-tartárico ou o mono-hidrato do ácido (-)-dibenzoil-L- ou D-tartárico, num solvente apropriado, por exemplo etanol aquoso, seguido por recristali zação do respectivo sal diastereomérico e isolamento da base livre morfolina/morfolinol.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmacologicamente assimiláveis podem ser usados no tratamento da depressão em seres humanos sofrendo dessa doença, consistindo o tratamento na administração de uma quantidade (dose) antidepresslva efectiva, não tóxica, de preferência numa forma de dosagem unitária, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacologicamente aceitável.

Os estados depressivos em cujo tratamento os compostos e os sais depressivos acima referidos são particular

mente úteis, são os classificados como desordens afectivas no Diagnostic and Statistical Manual of Menthal Disorders”, 3^ Edição, revista, American Psychiatric Assooiation, Washington,

D.C. (1987) (DSM-III-R), incluindo distúrbios de disposição (DSM-III-R, 296.2 x a 296.6 x), outras desordens afectivas específicas (301.13 β 300.40) e desordens bipolares e depressivas não especificadas de outro modo (296.70 e 311.00).

Outras utilizações destes compostos e sais em terapia humana incluem 0 tratamento dos seguintes estados clí nicos, cujas classificações (quando indicadas) são as adaptadas no DSM-III-R:

- distúrbios de ansiedade, incluindo sensores de fobia (300.00, 300.21, 300.22, 300.23 e 300.29), sensores de ansiedade (300.01, 300.02 e 300.30) e distúrbios de stress pós-traumática (309.89) distúrbios de dificuldade de atenção (314.00 e 314.01) perturbações de apetite, incluindo anorexia nervosa (3O7.IO) e bulimina (307.51) perturbações de personalidade, incluindo a doença de personalidade marginal (301.83) disfunções sexuais, incluindo distúrbios de desejo sexual hipoactivo (302.71), perturbações da libido sexual feminina ou da erecção masculina (302.72), inibição do orgasmo feminino (302.73), inibição do orgasmo masculino (302.74), ejaculação precoce (302.75), dispareunia (302.76), gaginismo (306.51) e disfunção sexual sem outra especificação (302.70) dores de cabeça, incluindo enxaqueca, dores de cabeça de contracção muscular e mistas (isto é, combinações de enxaqueca com contracção muscular) síndroma de narcolepsia-catalepsia, um estado clínico caracterizado por sonolência excessiva (narcolepsia) tomando frequentemente a forma de ataques de sono, episódios de uma aparente necessidade irresistível de dormir, durante normalmente eerca de quinze minutos ou menos, juntamente com breves períodos (normalmente de duração inferior a um minuto) de perda de toxicidade muscular (ca· talepsia), ocorrendo em associação com expressões emocionais .

Os compostos e sais acima referidos podem ainda usar-se em medicina humana:

para aliviar os sintomas resultantes da interrupção do abuso ilícito de drogas para potenciar o efeito analgésico da morfina ou outro analgésico opiáceo análogo, por exemplo na manutenção e tratamento de pacientes cancerosos em fase terminal para impedir o enfraquecimento funcional e a sonolência subsequentes à administração de tranquilizantes de benzodlazepina que provocam sonolência; indicações adequadas para administração concomitante de um composto ou sal de acordo com a invenção de uma benzotiazepina incluem: a) tratamento de ansiedade e depressão mistas em situações em que o enfraquecimento funcional e a sonolência são indesejáveis, e b) tratamento de ansiedade em situações em que o enfraquecimento funcional ou a sonolência são indesejáveis para impedir a perda de memória a seguir à administração de um tranquilizante de benzodiazepinas para restaurar o funcionamento neutral enfraquecido após a ingestão de etanol para suprimir a libertação ou secreção de prolactina, por exemplo na supressão do aleitamento pós parto ou no trata mento de galactorreia, hiperprolactínémia, amnorreia resultante de hiperprolactínémia e cancro de mama sensíve à prolactina para tratar a perda de memória e outras deficiências de memória associadas ao início da sensibilidade.

Para cada uma das indicações anteriores, a dosagem preferencial para administração parenteral (incluindo sub-cutânea, intramuscular e intravenosa) de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal (calculada em função da base) si tua-se na gama de 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem mais preferencial é de 0,25 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporar por dia.

Para o modo de administração oral, rectal, tó pica (incluindo bocal e sublingual) ou transdermal, a dosagem preferencial de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal (calculada em função da base ) situa-se na gama de 0,25 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal por dia, enquanto que a dosagem mais preferencial é de 0,5 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por dia.

Deve entender-se que a dosagem precisa dependente de vários factores clínicos, por exemplo da idade do paci ente e da sua condição e gravidade.

A unidade de dosagem preferencial de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal (calculada em função da base) para administração oral, rectal ou tópica (incluindo bo cal e sublingual) situa-se na gama de 2,5 mg a 200 mg, preferindo-se uma dosagem unitária na gama de 5 mg a 150 mg e muito em especial na gama de 10 mg a 100 mg. Para administração pa renteral (incluindo substância intramuscular e intravenosa) a unidade de dosagem preferencial situa-se na gama de 1 mg a 125 mg, preferindo-se uma dosagem unitária na de 2,5 mg a 100 mg e muito em especial na gama de 5 mg a 50 mg.

Todas as doses acima referidas exprimem em termos de peso da base, embora se administre de preferência um composto de fórmula (I) na forma de um seu sal farmacologicamente aceitável.

Um composto de fórmula (I) ou um seu sal administra-se de preferência quatro vezes ao dia, embora isso possa variar de acordo com o paciente a tratar e a prescrição médica.

Embora seja possível administrar-se o ingrediente activo, isto é, o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacologicamente aceitável, isoladamente como composto químico puro, é preferível apresentá-lo como uma formulação farmacêutico constituída por um composto de fórmula (I) (ou um seu sal farmacologicamente aceitável) em conjunto com um veículo adequado.

veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e ser inofensivo para o paciente.

É conveniente o ingrediente activo constituir 5 a 95 1 em peso da formulação.

.As formulações são todas as adequadas para administração oral, rectal, tópica (incluindo bocal e sublingual), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa) ou transdermal.

As formulações podem ser convenientemente apresentadas numa forma de dosagem unitária e podem preparar-se por qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade farmacêutica. Todos estes métodos incluem o passo de associação do ingrediente activo como o veículo constituído por um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações preparam-se associando uniforme e intimamente o ingrediente activo com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou com ambos, dando-se depois, se necessário, forma ao produto.

As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem apresentar-se como unidades discretas tais como cápsulas, drageias, comprimidos ou pastilhas, contendo cada uma uma quantidade predeterminada activo;

na forma de pés ou grânulos incluindo formas microencapsuladas ou de libertação retardada; ou como suspensões ou soluções num líquido aquoso ou não aquoso, tal como um xarope, um elixir, uma emulsão ou uma beberragem.

Um comprimido pode rpreparar-se por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes aces sórios. Os comprimidos de compressão podem preparar-se por prensagem numa máquina adequada, estando o ingrediente activo numa forma livre com um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, desintegrante, lubrificante, diluente iner te, agente tensio-activo ou dispersante. Os comprimidos moldados , constituídos por uma mistura do ingrediente activo pulverizado com um veículo adequado, podem preparar-se por moldagem num aparelho apropriado.

As formulações adequadas para administração rectal podem apresentar-se como supositórios com um veículo convencional tal como manteiga de cacau, gorduras hidrogenadas ou ácidos carboxílicos gordos hidrogenados.

As formulações adequadas para administração tópica na cavidade bocal, por exemplo oral ou sublingual, losengos constituídos pelo ingrediente activo numa base aromatizada como sacarose e acácia ou tragacanto, ou pastilhas constituídas pelo ingrediente activo numa base como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

As formulações adequadas para administração parenteral incluem, por conveniência, uma preparação aquosa estéril do ingrediente activo, de preferência isotónica como o sangue do paciente a que se destina. As formulações podem apresentar-se em recipientes unidose ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem armazenar-se num estado liofilizado, sendo apenas necessário adicionar o veículo líquido esterilizado, por exemplo água, imediatamente antes da utilização. Uma possibilidade alternativa é a apresentação do ingre diente activo na forma de liposomas.

As formulações adequadas para administração transdermal podem apresentar-se como pachos discretos adaptados de forma a permanecerem em contacto íntimo com a epiderme do paciente durante um período de tempo prolongado. Estes pachos contêm o ingrediente activo 1) numa solução aquosa, eventualmente tamponizada, 2) dissolvido e/ou disperso num adesivo ou 3) disperso num polímero, sendo a concentração adequada do in grediente activo na gama de cerca de 1 a 35 1o, de preferência de 3 a 5 1 (em peso). Uma possibilidade particular é a libertação do ingrediente activo do bacho por electrotransporte ou iontoforese, como descrito na generalidade em Pharmaceutioal Research, 3 (6), 318 (1986).

Para além dos ingredientes acima mencionados, as formulações de acordo com a invenção podem ainda conter um ou mais ingredientes acessórios apropriados como diluentes tampões, agentes aromatizantes, ligantes, desintegrantes,agentes tansioactivos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e análogos. Para utilização medi, cinal , os sais dos compostos de fórmula (I) devem ser farmacologicamente aceitáveis, embora se possam utilizar sais farmacologicamente inaceitáveis para preparar as bases livres correspondentes ou sais farmacologicamente aceitáveis, e estão por iss< abrangidos no âmbito da presente invenção.

Os sais farmacologicamente aceitáveis incluem embora nãõ exclusivamente, os preparados a partir dos seguintes ácidos: clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, salicílico, p-toluenossulfónico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, maleico, fórmico, malónico, succínico, isetiónico, lactobiónico, naftaleno-2-sulfónico, sulfâmico, etanossulfónico e benzenossulfónico.

A patente US-A-4 803 200 descreve uma larga classe de dialcanolaminas, tiol-análogos e seus derivados por condensação com 1 ,4-oxazina, que abrangem os compostos morfolínicos de fórmula (I) desta invenção, e refere o seu uso no combate de infecções virais em animais, especialmente mamíferos como bovinos, carneiros, cabras, cavalos, búfalos, viados e espécies afins, em especial de infecções virais associadas com a febre aftosa.

A referida patente US-A refere ainda que certos destes compostos se prepararam erevelaram-se ser agentes anti-tumor, como descrito nas seguintes artigos:

R.E.Lutz and R.S. Murphey in J.Am. Chem. Soc. 71,

478 (1949),

R.E. Lutz J.W. Baker in J.Orq. Chem. 21, 49 (1956), e

R.E. Lutz, J.A. Freek and R.S. Murphey in J, Am. Chem. Soc. 70, 2015 (1948).

Nenhum dos compostos específicos da paten te US-A ou dos artigos referidos está no âmbito dos compostos de fórmula (I).

Deve entender-se daqui em diante que, nos seus vários aspectos, a presente invenção se refere, inter alia

a) a compostos de fórmula (I), como acima definidos, e aos respectivos sais, bem como aos métodos para a sua preparação, como acima descrito,

b) a formulações farmacêuticas, como acima definidas, bem como a métodos para a sua preparação, como descrito acima,

c) . a compostos de fórmula (I) e aos seus sais farmacologica- mente .aceitáveis, para utilização em medicina humana ou veterinária, em particular no tratamento da depressão em seres humanos,

d) à utilização de compostos de fórmula (I) e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o tratamento da depressão em seres humanos,

e) a um processo para o tratamento da depressão em seres humanos, caracterizado por se administrar um composto de fór mula (I) ou um seu sal farmacologicamente aceitável,

f) a novos intermediários químicos, bem como a métodos para a sua preparação, como acima descrito.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenção sem oontudo a limitarem em qualquer dos seus aspectos.

Exemplo 1: Cloridrato de (+)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

A uma solução de 3’-fluoropropiofenona (Aldrich Chemical Co., Milwankee, WI 53233) (6lg; 0,4 mole) em dioxano (330 ml) adicionou-se uma solução de dibrometo de dioxano (99 g; 0,4 mole) em dioxano (200 ml). [A solução de brometo de dioxano preparou-se por adição de bromo (64 g; 0,4mole) a dioxano (200 ml)]. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente, diluiu-se com água e extraiu-se com cloreto de metileno. Combinaram-se as fases orgânicas, la varam-se com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se (com carbonato de potássio) e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se 2-bromo-3’-fluoropropiofenona impura (103 g).

A uma solução de 2-bromo-3’-fluoropropiofenona (46,2 g; 0,2 mole) em acetonitrilo (150 ml) adicionou-se uma solução de dl-2-amino-1-propanol (Aldrich Chemicol Co., Milwaakee, WI53233) (16,5 g'; 0,22 mole) e 2,6-lutidina (23,6 g; 0,22 mole) em acetonitrilo (100 ml). Agitou-se a mistura resultante durante 72 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se o sólido com uma pequena quantidade de acetonitrilo seguido por éter dietílilo seco e secou-se, obtendo-se 29,6 g de bromidrato de (I)-(2R*, 3R*,5S*)-3,5-dimetil-2-(3-fluorofenil)-2-morfolinoi, (29,69; 0,097 mole) em etanol/água 50:50 (200 ml) adicionou-se uma solução de boro-hidreto de sódio (14,6 g; 0,387 mole) em água (200 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura resultante durante 16 horas à temperatura ambiente, tratou-se com ácido clorídrico concentrado e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água, alcalinizou-se com uma solução aquosa de -hidróxido de sódio a 50 $) e extraiu-se com cloreto de metileno. Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se (com carbonato de potássio) e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se

23,6 de (1R*, 2S*)-2-[[(1RS-2-hidroxi-1-metiletil]-amino]-1-(3-fluorofenil)propanol, na forma de um sólido branco.

A ácido sulfúrico concentrado (75 ml) adicionou-se uma solução de (1R* , 2S*)-2-[[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-1-(3-fluorofenil)propanol (21,6 g; 0,095 mole) em cloreto de metileno (100 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura resultante durante 16 horas à temperatura ambiente e diluiu-se com água gelada. Alcalinizou-se a fase aquosa com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 40 $ e extraiu-se com éter dietílico. Combinaram-se as fases de éter etílico, lavaram-se com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se (com sulfato de sódio) e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se o produto da reacção impura, na forma da base livre. Dissolveu-se o produto bruto em éter dietílico e tratou-se com cloreto de hidrogénio em éter. Por recristalização em misturas de etanol/éter dietílico obtiveram-se 17,7 g de cloridrato de (+)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina, como um sólido branco de ponto de fusão 268-269 C .

NMR-¹H: (DMSO-dg) 0,98 (d, 3H, CH^, 1,22 (d, 3H, CH₃),

3,42 (multipleto, largo, 2H, CH), (dd, 1H, CE^, J= = 11,09, 11,61), 4,02 (dd, 1H, CH₂, J = 3,12, 11,91)

4,44 (d, 1H, CH, J = 9,92), 7,15-7,49 (Hi’s aromáticos), 9,46 e 10,00 (largo, 2H, HC1 e NH).

Análise elementar: Calculado para C^H^CIFNO (PM 245,724); C, 58,55%; H, 6,97% 5 N, 5,79%. Encontrado: C, 58,72 H, 7,01% ; N, 5,68

Exemplo 2: Cloridrato de (2S, 3S, 5S)-2-(3,4-difluorofenil-dimetilmorfolina

A 3',4’-difluoropropiofenona (Alfa Products ,Danvers, MA 01923) (90,5 g; 0,53 mole) adicionou-se uma solução de dobrometo de dioxano (131,4 g; 0,53 mole) em dio14 xano (500 ml). Tratou-se a mistura reaccional como no Exemplo 1, obtendo-se 2-bromo-3’,4’-difluoropropiofenona bruta (130,5

g) ·

A uma solução de 2-bromo-3’,4’-difluoropropiofenona (47,3 g; 0,19 mole) em acetonitrilo (100 ml) adi cionou-se uma solução de R-2-amino-1-propanol (Aldrich Chemical Co., Milwantee, WI53233) (15 g; 0,20 mole) e 2,6-butidina (23,6 g; 0,22 mole) em acetonitrilo (50 ml). Tratou-se a mistura reaccional como no exemplo 1, obtendo-se 26,9 g de bro midrato de (25, 35, 5R)—2-(3,4-difluorofenil)-3,5-dimetil-2-morfolinil.

Alcalinizou-se uma solução de bromidrato de (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-difluorofenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol (4,85 g; 0,015 mole) em água com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 40 ? e extraiu-se com éter dietílico. Combinaram-se as fases etéreas, lavaram-se com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se (com carbonato de potássio) e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se a base livre. Dissolveu-se a base livre em éter e tratou-se com cloreto de hidrogénio etéreo. 0 sal cloridrato recristalizou-se de mistura etanol/éter dietílico, obtendo-se 3,26 g de cloridrato de (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-difluorofenil)-3,5-dimetil-2-morfolinol, na forma de um sólido branco de ponto de fusão 223-225°C (com decomposição ).

Análise elementar: Calculado para θ-|2^1β ^^-^2^θ2 279,71 );

C, 51,52 $ ; H, 5,77% ; N, 5,01%. Encontrado: C, 51,54% ; H, 5,80 $ ; N, 4,98 °f>. = + 42,16° (c = 0,676, etanol absoluto).

A uma solução de bromidrato de (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-difluorofenil)-3,5-dimetil-2-morfolinil (25,4 g; 0,078 mole) em etanol/água 50:50 (300 ml) adicionou-se uma solução de boro-hidreto de sódio (11,9 g; 0,31 mole) em água (120 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura resultante durante 16 horas à temperatura ambiente . Tratou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água, alcalinizou-se (com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 40 í) e extraiu-se com cloreto de metileno. Combinaram-se as fases orgânicas,lavaram-se com uma solução de cloreto de sódio e secaram-se (com carbonato de potássio), obtendo-se uma solução de (1R, 2S)-1-(3,4-difluorofenil)-2-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil]aminojpropanol em cloreto de metileno (500 ml). Concentraram-se 50 ml da solução, sob pressão reduzida, obtendo-se 1,9 g da base livre na forma de um sólido branco. Dissolveu-se a base livre em éter dietílioo e tratou-se com cloreto de hidrogénio etéreo. 0 sal cloridrato recristalizou-se de etnaol/éter dietílioo, obtendo-se 1,1 g de cloridrato de (1R, 2S)-1-(3,4-difluorofenil)-2-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]propanol na forma de um sólido branco de ponto de fusão 116-117°C.

Análise elementar; Calculado para C^gCIF^NO^ (PM 281,73); C, 51,16% ; H, 6,44 $ ; N, 4,97 %· Encontrado; C, 51,06% ; H, 6,48% ; N, 4,95%. [<]²° = -29,0° (95 % etanol).

A ácido sulfúrico concentrado (100 ml) adicionou-se uma solução de (1R, 2S)-1-(3,4-difluorofenil)-2-[ [ ( 1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]propanol (17,1 g; 0,07 mole) em cloreto de metileno (100 ml). Tratou-se a mistura reaccional como no exemplo 1, obtendo-se o produto reaccional bruto na forma de base livre. Dissolveu-se o produto bruto em éter dietílico e tratou-se com cloreto de hidrogénio etéreo. 0 sal cloridrato recristalizou-se de misturas etanol/éter dietílico, obtendo-se 9,2 g (49,8 % do rendimento teórico) de cloridrato (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-difluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina, na forma de um sólido branco de ponto de fusão 318°C. [^]²⁰ = ₊ 24,6° (c = 0,710; etanol a 95 .

NMR-¹H; (DMSO-dg) / 0,96 (d, 3H, CH^, 1,20 (d, 3H, CH ) ,

3,42 (multipleto largo, 2H, CH), 3,59 (dd, 1H, CH₂, J = 10,94

11,67), 4,01 (dd, 1H, CH₂, J = 2,97, 11,72), 4,40 (d, CH,

J = 9,81), 7,21-7,58 (fi’s aromáticos), 9,36 e 9,95 (largo,

2H, HC1 e NH)

Análise elementar; Calculado para C^H^CIF^NO 263,71 ); C, 54,65% ; H, 6,12 $ ; N, 5,31%. Encontrado: C, 54,74%;

H, 6,15% ; N, 5,30%.

Os compostos seguintes, dos exemplos 3-13, sintetizaram-se a partir dos reagentes de partida apropri ados, utilizando processos análogos aos descritos nos exemplos 1 e 2 anteriores. Nq caso dos compostos (2R, 3R, 5S) empregou-se S-2-amino-1-propanol (Aldrich Chemical Co., Milwankee, WI53233).

Exemplo 3: Cloridrato de (2S, 3S, 5R)-2-(3-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de Fusão 324-325°C. = + 20,9° (c = 0,721; etanol a 95

NMR-¹H : (DMSO-dg) j0,97 (d, 3H, CH ), 1,21 (d, 3H, CH ),

3.41 (multipleto, largo, 2H, CH), 3,58 (dd, 1H, CH₂, J = = 10,94. 11,72), 4,01 (dd, 1H, CH₂, J = 2,97, 11,87),

4.42 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,15-7,48(h's aromáticos) 9,42 e 9,98 (largo, 2H, HC1 e NH).

Análise elementar; Calculado para C^H CIFNO (PM 245,72);

C, 58,66% ; H, 6,97% ; N, 5,70%. Encontrado: C, 58,72% H, 7,0055 ; N, 5,66%.

Exemplo 4; Cloridrato de (2R, 3R, 5S)-2-(3-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de fusão: 323-325°C. [νίβ²⁰ = - 23,1° (c = 0,671; etanol a 95

NMR-¹H: (DMSO-dg) / 0,98 (d, 3H, CH) , 1,22 (d, 3H, ClÇ,

3.43 (multipleto, largo 2H, CH), 3,63 (dd, 1H, CH₂, j = 10,98,

11,72), 4,02 (dd, 1H, CH₂ = 3,08, 11,71), 44,4 (d, 1H, CH, J=

9,81), 7,17-7,49 (H’s aromáticos), 3,46 e 10,01 (largo, 2H,

HC1 e NH)

Análise elementar: Calculado para C^₂H₁ CIFNO(PM 245,72);

C, 58,66 ; H, 6,97% ; N, 5,70%. Encontrado: C, 58,74%:

H, 7,01% ; N, 5,71 %.

Exemplo 5: Cloridrato de (+)-(2R*, 3R*j 5S*)-2-(2-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de fusão: 228-230°C.

NMR-¹H : (DMSO-dg) J* 1,01 (d, 3H, CHg), 1,22 (d, 3H, CH^,

3,46 (multipleto largo, 2H, CH), 3,66 (dd, 1H, CH₂ , J = 19,94,

12,15), 4,04 (dd, 1H, CH₂, J = 3,04, 1 1,65), 4,78 (d, 1H,

CH, J = 0,9’6), 7,20-7,55 (H’s aromáticos), 9,45 e 9,95 (largo

2H, HC1 e NH)

Exemplo 6: Cloridrato de (2R, 3R, 5S)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de fusão: 299-300°C. Ιχΐρ²⁰’⁵ = -14,9° (c = 0,708;

etanol a 95 %)

NMR-¹H; (DMSO-dg)0,96 (d, 3H, CH^), 3,42 (multiplex largo

2H, CH), 3,62 (dd, 1H, CH₂, J = 10,94, 11,72), 4,41 (d, 1H,

CH, J =. 9,96), 7,17-7,47 (H’s aromáticos ), 9,42 e 9,96 (lar go, 2H, HC1 e NH)

Análise elementar : Calculado para C^H^CIFNO (PM 245,72):

C, 58,66% ; H, 6,97% ; N, 5,70%. Encontrado: C, 58,73 %

H, 7,00% ; N, 5,66

Exemplo 7: Cloridrato de (+)-(2R? 3R*, 5S*)-2-(2,3-difluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de fisão: 285-286°C

NMR-¹H : (DMSO-dg) cA 1,04 (d, 3H, CH^, 1,23 (d, 3H, CH^, =

3,41 (multipleto largo, 2H, CH), 3,69 (dd, 1H, CH₂, J = 11,17,

11,92), 4,04 (ddj_1H, CH₂, J « 3,32, 11,93), 4,84 (d, 1H,

CH, J = 9,96), 7,21-7,53 (H’s aromáticos), 9,58 e 10,05 (largo, 2H, HC1 e NH)

Análise elementar: Calculado para c^2^Hig^CIF2^N0 (^FM 263,72,

C, 54,65% ; H, 6,12% ; N, 5,31%· Encontrado: C, 54,57%, H, 6,14% ; N, 5,27%.

Exemplo 8: Cloridrato de (+)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3,4-difluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de fusão: 256-257°C

NMR ¹H: (DMSO-dg) / 0,98 (d, 3H, CH^, 1,21 (d, 3H, CHg),

3,46 (multipleto, largo, 2H, CH), 3,61 (dd, 1H, CH₂, J =10,94

11,72), 4,01 (dd, 1H, CH₂, J = 3,09, 11,72); 4,42 (d, 1H,

CH, J = 9,97), 7,22-7,59 (H’s aromáticos), 9,42 e 10,02 (largo 2H, HC1 e NH)

Análise elementar; Calculado para ₂H,|^CIF₂N0(PM) 263,71 ); C, 54,65% ; H, 6,12% ; N, 5,31%· Encontrado: C, 54,63 H, 6,15 N, 5,25%.

Exemplo 9 = Cloridrato de (+)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3,5-difluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de fusãêi: 331-334°C (sublimado)

NMR-¹H : . (DMSO-dg) £ 1,00 (d, 3H, CH₃), 1,22 (d, 3H, CH ),

3,39 (multipleto largo, 2H, CH), 3,63 (dd, 1H, CH₂, J = = 10,94, 11,87), 4,01 (dd, 1H, CH₂, J = 3,12, 11,76), 4,46 (d, 1H, CH, J = 9,92), 7,11-7,31 (H’s aromáticos), 9,52 e

10,16 (largo, 2H, HC1 e NH).

Análise elementar: Calculado para C₁₂H CIF₂N0 (PM 263,711); C, 54,65% ; H, 6,12% ; N, 5,31%. Encontrado: C, 54,57$;

H, 6,12% ; N, 5,28$.

Exemplo 10:: Cloridrato de ( + )-(2R*, 3R*, 5S)-3,5-dlmetil19

-2-(2,4,5-trifluorofenil)morfolina

Ponto de fusão: 260-263°C.

NMR-¹H : (DMSO-dg) J 1,02 (d, 3H, CH3), 1,21 (d, 3H, ClÇ,

3,47 (multipleto largo, 2H, CH), 3,65 (dd, 1H, CH₂, J = 11,09, 11,91), 4,03 (dd, 1H, CH₃ , J = = 3,32, 12,11) 4,75 (d, 1H, CH, 9,92), 7,56

-7,73 (H’s aromáticos), 9,45 e 10,01 (largo, 2H, HC1 e NH)

Análise elementar: Calculado para C^H^CIF^NO (PM 281 71): C, 51,16% ; H, 5,37% ; N, 4,97%

Encontrado: C, 51,26% ; H, 5,40% ; N, 4,98%.

Exemplo 11 : Cloridrato de (+)-(2R*, 3R*, 5R*)-2-(2,4-difluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de fusão: 254-256°C

NMR-¹H : (DMSO-d^) £ 1,01 (dd, 3H, CH^, 1,22, 3H, CH ),

3,42 (multipleto largo, 2H, CH),

3,66 (dd, 1H-CH₂, J = 11,09, 11,91), 4,02 (dd, 1H, CH₂, J = 3,32, 11,96), 4,76 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,12-7,63 (H’s aromáticas), 9,54 e 10,05 (HCI e NH)

Análise elementar

Calculado para C,_OH CIF NO (PM 263 71),

I ο- Ί 5

C, 54,65% ; H, 6,12% ; N, 5,31 %.

Encontrado

C, 54,60% ; H, 6,15 %; N, 5,32%.

Exemplo 12 : Cloridrato de (2S, 8S 5R)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de Fusão: 298-299°C [odp²⁰’⁵ = + 25,0° (c = 0,814; etanol a 95 %).

NMR-¹H : (DMSO-dg) <$0,95 (d, 3H, CH^; 1,21 (d, 3H, CH^,

3,42 (multipleto largo, 2H, CH), 3,61 (dd, 1H, CH₂,

J = 10,99, 11,67), 4,01 (dd, 1H, CH₂, J = 2,93,

11,67), 4,40 (d, 1H, CH, J = 9,97), 7,17, 7,47 (H’s aromáticos), 9,40 e 9,92 (largo, 2H, HC1 e NH)

Análise elementar : Calculado para C^H CIFNO (PM 245 72);

C, 58,66%; H, 6,97% ; N, 5,707o.

Encontrado:

Exemplo 13:

Cloridrato de (+)-(2R*, 3R*·, 5_*)-2-(4-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina

Ponto de fusão: 238-240QC.

(dd, 1H, 12,06), cos) , incluídos (DMSO-dg) / 0,98 (d, 3H, CH₂),

3,41 (multipleto largo, 2H, CH),

CH₂, J = 11,13, 11,87), 3,99 (dd, 1H, CH₂ J

4,48 (d, 1H, CH, J = 9,78),

9,75 (largo, 1H, HC1 ou NH), no espectro

3,41 (d, 3H, CH ),

3,68 = 3,34,

7,16-7,46 (H’s aromátioutros protões não estão

Análise elementar: Calculado

Encontrado:

Exemplo 14:

para C^H CIFNO (PM 245 72):

; H, 6,97%; N, 5,707«.

6,99 7; N, 5,69.

Cloridrato de (+)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3-fluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina

A ácido fórmico a 95 7 (2,5 ml; 0,069 mole) adicionou-se ( + )-(2R*, 3R*, 5S_*)-2-(3-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina (exemplo 14) (4,1 g; 0,0196 mole) e formaldeído aquoso a 37°C (2,2 ml; 0,076 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional num banho de vapor durante 15 horas, tratou-se com ácido clorídrico 1N e concentrou-se sob pressão reduzida. Tomou -se o resíduo em água e lavou-se com éter dietílico e rejeitouse o extrato etéreo. Alcalinizou-se a fase aquosa com uma solu ção de hidróxido de sódio a 40 $ e extraiu-se com éter dietílico. combinaram-se as fases etéreas, lavaram-se com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se (com carbonato de potássio) e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se a base livre em éter e tratou-se com cloreto de hidrogénio etéreo. Recris21

talizou-se o sal cloridrato de misturas de etanol/éter dietílico, obtendo-se 3,93 g de cloridrato de (+)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3-fluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina, na forma de um sólido branco.

Ponto de fusão: 188-191°C.

NMR-¹H: (DMSO-dg) <5 1,04 (d, 3H, CH^, 1,30 (d, 3H, CH ) ,

2,82 (d, 3H, N-Me), 3,49 (largo multipleto),(2H, CH), 3,78 (dd, 1H, CH₂, J = 11,18, 12,26), 4,01 (dd,

1H, CH₂, J = 3,52, 12,50), 4,56 (d, CH, J = 9,96), 7,33

-7,38 (H’s aromáticos), 11,2 (largo, 1H, CHI).

Análise elementar: Calculado para C^H^CFNIO (PM 259 74);

C, 60,11% ; H, 7,37% ; N, 5,39%.

Encontrado : C, 60·,21$ ; H, 7,42 ; N, 5,37%·

Os compostos seguintes dos exemplos 15-21, prepararam-se a partir dos reagentes iniciais apropriados, utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 14 anterior.

Exemplo 15: 4-toluenossulfonato de ( + )-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(2-fluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina

Ponto de fusão: 161-163°C

NMR-¹H: (DMSO-dg) £ 1,05 (d, 3H, CH^, 1,26 (d, 3H, CH₃,

2,28 (S, 3H, ArMe); 2,92 (S, 3H, N-Me); 3,55 (largo, m, 2H, CH); 3,66 (dd, 1H, CH₂, J = = 11,13, 12,22), 4,09 (dd, 1H, CH₂, J = 3,02, 12,38), 4,76 (d, 1H, CH,J = 10,12), 7,10-7,52 (H’s aromáticos),

9,55 (largo, S, 1d, SO^).

Análise elementar: C, 60,83$; H, 6,67$ ; N, 3,54$.

Exemplo 16: Cloridrato de (2S, 3S, 5R)-2t*(3-fluorofenil)-3,4,5

-trimetilmorfolina

Ponto de fusão: 192—194°C[ = + 35,4° (c = 0,713; etanol a 95$)

NMR-¹H

(DMSO-dg) tf 1,07 (d, 3H, CH^, 1,30 (d, 3H, CH^ ,

2,82 (d, 3H, N-Me); 3,51 (largo m, 2H, CH) ; 3,79 (dd, 1H, CH₂, J = 10,94, 12,65), 4,02 (dd, 1H,

CH₂, J = 3-67, 12,55), 4,61 (d, 1H, CH, J = 9,96); 7,17-7,51 (H’s aromáticos) 11,32 (largo, S, 1H,HC1)

Análise elementar: Calculado para C^H^gCIFNO ²^9 75);

C, 60,11% ; H, 7,37% ; N, 5,39% ; Encontrado: C, 60,06% ; H, 7,40% ; N, 5,37%.

Exemplo 17 : Cloridrato de (2R, 3R, 5S)-2-(4-fluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina

Ponto de fusão: 193-194°C. [^¾²° = -38,9° (c = 0,703; etanol a 95 %).

Análise elementar: Calculado para C^H^CIFNO (PM 259 75);

C, 60,11% ; H, 7,37 %; N, 5,39% ; Encontrado : C, 59,87% ; H, 7,42% ; N, 5,35%.

Exemplo 18 : Cloridrato de (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-difluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina

Ponto de fusão: 228-229°C. [<Χ]ρ²θ = + 35,9° (c = 0,691; etanol a 95 %)

NMR-¹H : (CDC1₃) ^0,84 (d, 3H, CH₃), 1,05 (d, 3H, CH^,

2,23 (largo, m, 1H, CH); 2,23 (S, 3H, N-Me);

2,44 (largo, m, 1H, CH), 3,45 (dd, 1H, CH₂, J = = 10,94, 10,98), 3,81 (dd, 1H, CH₂, J = 3,32, 11,33); 4,10 (d, 1H, CH, J = 9,18), 7,35-7,01 (H’s aromáticos).

Análise elementar : Calculado para C^H^gFNO (PM 223.75): C, 69,93% ; H, 8,12% ; N, 6,27%.

Encontrado : C, 69,87% ; H, 8,14% ; N, 6,25%.

Exemplo 19 :

Cloridrato de (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-difluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina

Ponto de fusão:

228-229 C. _ ₊ (_c _ o,691; etanol a 95%).

= 23 =

NMR-¹H : (DMSO-ύθ) cf 1,08 (d, 3H, CHg), 1,31 (d, 3H, CHg),

2.81 (d, 3H, N-Me), 3,50 (largo m, 2H, CH),

3,80 (dd, 1H, CH₂,J = 10,64, 12,53), 4,02 (cdd, 1H, CH₂, J = 13,55, 12,54), 4,65,(d, 1H, CH, J = 10,16),

7,23-7,58 (H’s aromáticos), 11,35 (largo, S, 1H, HC1) .

Análise elementar : Calculado para C^^H18^CIF2^N® (PM 277 44); C, 56,22/« ; H, 6,53% ; N, 5,047.

Encontrado; C, 56,22 7; H, 6,577 5 N, 4,987.

Exemplo 20 : Cloridrato de (2S, 33, 5R)-2-(4-fluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfelina

Ponto de fusão: 193-194°C. = + 38,l'° (c = 0,674;

etanol a 95 7)

NMR-¹H ; (DMS0-d₆) 8 (d, 3H, CH^ , 1,31 (d, 3H, CH),2,82 (d, 3H, N-Me); 3,49 (largo m, 2H, CH); 3,79 (dd, 1H, CH₂, J =3,71, 12,70); 4,60 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,17-7,50 (H’s aromáticos), 11,21 (largo, S, 1H, HC1).

Análise elementar : Calculado para C^H^gCIFNO (PM 259.75):

C, 60,117 ; H, 7,377 ; N, 5,397 . Encontrado: C, 60,027 ; H, 7,397 ; N, 5,387.

Exemplo 21 : Cloridrato de (2R, 3R, 5S)-2-(3-fluorofenil)-3,4,5-trimetilmorfolina

Ponto de fusão: 193-194°C. = - 35,0° (c= -0,696;

etanol a 95 7)

NMR-¹H : (DMSO-dg) 1,07 (d, 3H, CH ), 1,31 (d, 3H, CH^,

2.82 (d, 3H, N-Me), 3,52 (largo, m, 2H, CH), 3,80 (dd, 1H, CH₂,J = 10,94,12,50), 4,02 (dd, 1H, CH_2>J. = 13,60, 12,54); 6,62 (d, 1H, CH, J = 9,96),

7,17-7,51 (H’s aromáticos), 11,26 (largo, S, 1H,HC1).

Análise elementar: Calculado para C^H^CIFNO (PM 259 75);

C, 60,117 y H, 7,377 5 N, 5,397Encontrado : C, 60,227 ; H, 7,397 ; N, 5,417.

= 24 =

Exemplo 22 : Ttste anti-tetrabenazina

Mediu-se a prevenção da redação induzida pela tretabenazina, utilizando uma modificação do método de Vernier et al., First Hahnemann Symparium ou Psychosomatic Medicine , et Nodium amd Moyer, pub. Lea and Febiger, Philadelphia, 1962.

Injectaram-se ratos, em grupos de 12 machos CD1 cada, por via intraperitonial (ip) com o sal cloridra to de um composto de fórmula (I) em solução de soro fisiológico ou apenas com soro fisiológico. Trinta minutos mais tarde injectou-se cada um dos ratos (ip, 35 mg/kg)com uma solução de cloridrato de tetrabenazina. Trinta minutos após a injecção de tetrabenazina examinou-se cada rato em relação ao seu nível de comportamento exploratório, quantificando-se como uma modifi. cação da escala arbitrária definida por Vernier et al. 0 resul tado apresentado na Tabela I como valor é a quantidade de composto testado necessária para inverter os efeitos da tetrabenazina em 50 por cento dos animais testados.

Tabela I

Actividade anti-tetrabenazina no fato

Composto ^ED50 (^m§/kg i.p.)

Exemplo 1	(HC1)	4
Exemplo 2	(HC1)	8
Exemplo 6	(HC1)	10
Exemplo 7	(HC1)	4
Exemplo 12	(HC1)	6
Exemplo 13	(HC1)	4
Exemplo 14	(HC1)	8
Exemplo 16	(HC1)	8
Exemplo 18		&

= 25 =

A - Comprimido

Exemplo 23; Formulações

Ingrediente

Quantidade por comprimido

Um composto de fórmula (I) (calculado em fracção da base) mg

Lactose mg

Amido de milho mg

Sílica gel micronizada mg

Polivinilpirrolidona mg

Misturam-se conjuntamente

Os grânulos mesh, secam-se depois ao ar, lubrificam-se em comprimidos.

um filme de revestimento se desejado.

a lactose, o anidro de milho e o composto de fórmula (I) e granula-se a mistura com um ligante (polivinilpirrolidona em solução alcoólica) para formar grânulos. Os grânulos passam-se através de um peneiro de 16-20 com a sílica gel micronizada e comprime-se Pode também aplicar-se

B - Cápsula

Ingrediente

Quantidade por cápsula

Um composto de fórmula (calculado em função (I) da base) mg

Lactose

125 mg

Amido de milho

125 mg

Misturam-se os = 26 = ingredientes acima indicados e colocam-se numa cápsula de gelatina dura de duas peças.

C - Solução Parenteral

Um composto de fórmula (I) (na forma de sal farmacologicamente aceitável)

Água esterilizada para injecções, q.b. até mg (calculado em função da base) ,0 ml

Dissolve-se um sal farmacologicamente aceitável de um composto de fórmula (I) em água esterilizada em condições estéreis de modo a perfazer o volume de 1,0 ml. Tal solução pode armazenar-se numa ampola esterilizada e selada constituindo uma dose unitária ou um frasco esterilizado para doses múltiplas. No caso de a formulação se armazenar num recipiente multi-dose é desejável a adição de um bacteriostático tal como o fenol a 0,2 a 0,5 1 em peso.

D - Supositório

Mistura-se o sal cloridrato de um composto de fórmula (I) (50 mg, calculado em função da base) com 250 mg de manteiga de cacau amolecida ou fundida e forma-se um supositório por arrefecimento e moldagem numa forma.

Claims

= REIVINDICAÇÕES =

- 1§ Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) (I) ou de um seu sal, em que

R e R representa oada um hidrogénio ou flúor, e

R representa hidrogénio ou metilo, caracterizado por

a) se ciclizar o composto correspondente (II) em que

R, R e R se definem como na fórmula (I); ou
2 _z

b) quando R é metilo, se metilar o correspondente composto de formula (I) em que R e hidrogénio; ou

c) para os compostos (2S, 3S, 5R) e (2R, 3R, 5S), se resolver o r2cemato correspondente (+)-(2R*, 3R*, 5S«);

seguindo-se, conforme o caso, a conversão do produto na base livre ou no sal respeotivos.

- 2& Processo de acordo com a reivindicação 1_}caracterizado por se preparar um racemato (+)-(2R*, 3R*,5S*) ou um seu sal.

- 3ã _

Processo de acordo com a reivindicação 1, = 28 caracterizado por se preparar um composto (2S, 3S, 5R) ou um seu sal.

- 4* Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto (2R, 3R, 5S) ou um seu sal.

- 5§ Processo de acordo com a reivindicação 1a), para a preparação de (+)-(2R*, 3R*, 5S*)-2-(3-fluorofenil)-3,5-dimetilmorfolina, ou um seu sal, caracterizado por se proceder à ciclização de (1R*, 2S*)-2-[[(1RS)-2-hidroxi-1-metil]-amino}-1-(3-fluorofenil)propanol.

- 6a Processo de acordo com a reivindicação

1a), para a preparação de (2S, 3S, 5R)-2-(3,4-difluorofenil) -3,5-dimetilmorfolina, ou um seu sal, caracterizado por se pro ceder à ciclização de (1R, 2S)-1-(3,4-difluorofenil)-2- (1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-propanol.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se isolar o produto na forma de um sal.

- 8a _

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se isolar o produto na forma de um sal fisiologicamente assimilável.

- 9a Processo de acordo com qualquer das rei = 29

I vindicações 1 a 6, caracterizado por se isolar o produto na for ma de um cloridrato.

- 101 _

Um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9.

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 23 de Abril de 1991, sob o número de série 9108629.8.