DE69227583T2

DE69227583T2 - Arylmorpholine, herstellung und verwendung

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Publication number: DE69227583T2
Application number: DE69227583T
Authority: DE
Inventors: Grady Evan Cary Nc 27511 Boswell; James Leroy Raleigh Nc 27614 Kelley; Nariman Bomanshaw Leesburg Fl 34748-8009 Mehta
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1992-04-22
Publication date: 1999-04-01
Anticipated expiration: 2012-04-23
Also published as: US5760224A; IE921260A1; PT100415A; HU9303000D0; HUT70531A; WO1992018489A1; JPH06506675A; AU1575392A; DK0583271T3; ATE173252T1; ES2124256T3; CA2108967C; DE69227583D1; GB9108629D0; EP0583271A1; AU668863B2; EP0583271B1; JP3130040B2; HU219458B; NZ242421A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Morpholine, die nützlich in der Medizin sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung, die Verwendung von Verbindungen in der Medizin und neuartige chemische Zwischenstufen davon.
FR 2553411 offenbart 2-Halogen-phenyl-4-alkyl-morpholin-Derivate der folgenden Formel:
worin Ar halogeniertes Phenyl ist und R C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist. Die in FR 2553411 offenbarten Verbindungen sind Heilmittel und insbesondere Antidepressiva.
Es wurde jetzt gefunden, daß neuartige Morpholin-Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt sind:
worin R und R¹ jeweils entweder Wasserstoff oder Fluor sind und R² Wasserstoff oder Methyl ist, und Salze davon eine antidepressive Wirkung aufweisen, wie durch auf dem Gebiet der Pharmakologie zur Bestimmung antidepressiver Wirksamkeit weithin akzeptierte Techniken demonstriert, z. B. durch den Test der Tetrabenazin-induzierten Sedierung von Nagetieren. In vorteilhafter Weise verursachen diese Verbindungen keinen wesentlichen Grad der Bewegungsorganstimulation und sind im wesentlichen frei von krampfauslösender Wirkung im Bereich der therapeutischen Dosis.
Die Strukturformel (I) sollte so verstanden werden, daß sie sich über alle geometrischen und optischen Isomere erstreckt und diese einschließt.
Bevorzugte Verbindungen innerhalb der Formel (I) sind:
(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin,
(2S,3S,5R)-2-(3,4-Difluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin,
(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholin,
(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(4-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin,
(2R,3R,5S)-2-(4-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin,
(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(2,3-Difluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin,
(2S,3S,5R)-2-(3-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholin,
(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(4-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholin und
(2S,3S,5R)-2-(4-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin
und Salze davon, insbesondere pharmazeutisch akzeptable Salze, wobei die ersten beiden (zusammen mit ihren Salzen) besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können durch Verfahren synthetisiert werden, die auf dem Fachgebiet zur Herstellung von Verbindungen mit analoger Struktur bekannt sind, und in diesem Zusammenhang wird allein zur Erläuterung auf die folgende Standardliteratur verwiesen:
i) "Protective Groups in Organic Chemistry", Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0,
ii) "Compendium of Organic Synthetic Methods", Hrsg. I. T. Harrison und S. Harrison, Wiley-Interscience, Bd. I (1971), ISBN 0-471-35550-X, Bd. II (1974), ISBN 0-471-35551-8 und Bd. III (Hrsg. L. S. Hegedus und L. Wade) (1977), ISBN 0-471-36752-4 und
iii) Rodd: "Chemistry of Carbon Compounds", 2. Aufl., Elsevier Publishing Company.
So können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Cyclisierung der entsprechenden Verbindung der Formel (II), worin R, R¹ und R² wie für Formel (I) definiert sind, durch Behandlung mit einem Entwässerungsmittel wie Schwefelsäure in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan bei 0ºC oder durch Reaktion mit p-Toluolsulfonsäure als Schmelze bei 110 bis 160ºC.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R² Methyl ist, können ebenfalls hergestellt werden durch Methylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R² Wasserstoff ist, unter Verwendung von z. B. wäßrigem Formaldehyd und Ameisensäure bei 50 bis 100ºC; Methyljodid in Acetonitril bei 50 bis 100ºC; Formylierung, gefolgt von Reduktion; und Reaktion mit Diazomethan in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid- Etherat.
Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden durch selektive Reduktion des entsprechenden Morpholinols der Formel (III), worin R, R¹ und R² wie für Formel (I) definiert sind, unter Verwendung eines milden Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid in 95%igem Ethanol oder Diboran in Tetrahydrofuran oder eines jeden anderen, geeigneten Reduktionsmittels.
Die Morpholinole der Formel (III) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung (IV) mit der entsprechenden Chiralität mit einer Verbindung der Formel (V), worin R, R¹ und R² wie für Formel (I) definiert sind und L ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe wie Halogen ist (z. B. Brom, Chlor oder Jod), in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Ethanol, Methanol oder Dichlormethan in Gegenwart einer Base, z. B. 2,6- Lutidin. Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 40ºC durchgeführt werden.
Es ist ersichtlich, daß die Verwendung einer racemischen Verbindung (IV) in dieser Weise, d. h. eines Di-2-amino-1-propanols, das (±)-(2R*,3R*,5S*)-Racemat der Formel (III) liefert, während ein R-2-Amino- 1-propanol selektiv die (2S,3S,5R)-Verbindung liefert und ein S-2-Amino-1- propanol selektiv die (2R,3R,5S)-Verbindung liefert.
Es ist ferner selbstverständlich, daß ein (±)-(2R*,3R*,5S*)-Racemat der Formel (III) letztlich in der oben beschriebenen Weise das (±)- (2R*,3R*,5S*)-Racemat der Formel (I) liefern wird, während die (2S,3S,5R)- und (2R,3R,5S)-Verbindungen (III) gleichsam die (2S,3S,5R)- bzw. (2R,3R,5S)-Verbindungen (I) liefern wird.
Die (2S,3S,5R)-Verbindungen und (2R,3R,5S)-Verbindungen der Formeln (I) und (III) können ebenso selektiv erhalten werden durch Auftrennung des entsprechenden (±)-(2R*,3R*,5S*)-Racemats. Dies kann erreicht werden in einer herkömmlichen Weise durch Bilden der diastereomeren Salze des letzteren mit einer optisch aktiven Säure, z. B. (+)- oder (-)-Weinsäure oder (+)- oder (-)-Dibenzoyl-L- oder -D-weinsäure-monohydrat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Ethanol, gefolgt von Umkristallisation des entsprechendes diastereomeren Salzes und Isolieren der freien Morpholin-/Morpholinolbase.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können zur Behandlung von Depression von Menschen, die als depressiv identifiziert werden, verwendet werden, wobei die Behandlung die Verabreichung einer antidepressiv wirksamen, nicht-toxischen Menge (Dosis), bevorzugt in einer Einheitsarzneiform, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon umfaßt.
Depressionszustände, bei deren Behandlung die Verbindungen und Salze besonders nützlich sind, sind diejenigen, die als "affective disorders" (manisch depressive Psychosen) in "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", dritte Auflage - überarbeitet, American Psychiatric Association, Washington, D. C. (1987) (DSM-III-R), klassifiziert sind, einschließlich der Gemütsstörungen (DSM-III-R, 296.2X bis 296.6X), anderer spezifischer manisch-depressiver Psychosen (301.13 und 300.40) und bipolarer und depressiver Störungen, die nicht weiter spezifiziert sind (296.70 und 311.00).
Andere Verwendungen in der Humantherapie für diese Verbindungen und Salze schließen die Behandlung der folgenden Zustände ein, wobei die Klassifizierungen (wo angegeben) diejenigen sind, die in DSM-III-R eingesetzt sind:
- Beklemmungszustände, einschließlich phobischer Neurosen (300.00, 300.21, 300.22, 300.23 und 300.29), Angstneurosen (300.02, 300.02 und 300.30) und posttraumatische Streßstörung (309.89).
- Aufmerksamkeitsdefizit-Störungen (314.00 und 314.01).
- Eßstörungen, einschließlich nervöser Anorexie (307.10) und Bulimie (307.51).
- Persönlichkeitsdefekte, einschließlich Grenzfallpersönlichkeitsdefekt (301.83)
- Sexuelle Funktionsstörungen, einschließlich Geschlechtslust- Unterfunktionsstörung (302.71), weiblicher geschlechtlicher Erregungsstörung oder männlicher Erektionsstörung (302.72), gehemmtem weiblichem Orgasmus (302.73), gehemmtem männlichem Orgasmus (302.74), vorzeitiger Ejakulation (302.75), Dyspareunie (302.76), Vaginismus (306.51) und nicht anders spezifizierter geschlechtlicher Unterfunktion (302.70).
- Kopfschmerzen, einschließlich Migräne, Muskelkontraktions- und gemischten (d. h. Kombination aus Migräne- und Muskelkontraktions-) Kopfschmerzen.
- Narkolepsie-Kataplexie-Syndrom, einem Leiden, das gekennzeichnet ist durch übermäßige Müdigkeit (Narkolepsie), die oftmals die Form von Schlafanfällen annimmt, Phasen eines scheinbar unwiderstehlichen Bedarfs zu schlafen, die gewöhnlich für etwa 15 min oder weniger andauern, zusammen mit kurzen (oftmals weniger als 1 min andauernden) Perioden von Verlust des Muskeltonus (Kataplexie), die in Verbindung mit dem Ausdruck von Emotionen auftreten.
Die Verbindungen und Salze können ferner in der Humanmedizin verwendet werden:
- um die Entzugssymptome zu lindern, die auf die Beendigung des unerlaubten Drogenmißbrauchs folgen;
- um die durch Morphin oder ein ähnliches Opiat-Analgetikum induzierte Analgesie zu potenzieren, z. B. bei der Pflege und Behandlung von unheilbar kranken Krebspatienten;
- um die funktionelle Beeinträchtigung und Schläfrigkeit zu verhindern, die der Verabreichung eines Schläfrigkeit-induzierenden Benzodiazepin-Beruhigungsmittels folgt; geeignete Indikationen zur begleitenden Verabreichung der Verbindung oder des Salzes und eines solches Benzodiazepins schließen a) die Behandlung des gemischten Angstzustands und der Depression in Situationen, wo die funktionelle Beeinträchtigung oder Schläfrigkeit unerwünscht ist, und b) die Behandlung von Angstzuständen in Situationen, wo die funktionelle Beeinträchtigung oder Schläfrigkeit unerwünscht ist, ein;
- um den Gedächtnisverlust zu verhindern, der der Verabreichung eines Benzodiazepin-Beruhigungsmittels folgt;
- um die als Folge von Ethanolkonsum akut beeinträchtigte geistige Funktion wieder herzustellen;
- um die Prolactin-Freisetzung oder -Sekretion zu unterdrücken, z. B. bei der Unterdrückung der nachgeburtlichen Lactation oder bei der Behandlung von Galactorrhoe, Hyperprolactinämie, Amenorrhoe, die aus Hyperprolactinämie resultiert, und Prolactin-sensiblem Brustkrebs;
- um den Gedächtnisverlust und andere Gedächtnisstörungen zu behandeln, die mit gutartiger Senilität verknüpft sind.
Für jede der vorhergehenden Indikationen liegt die bevorzugte Dosis zur parenteralen (einschließlich subkutaner, intramuskulärer und intravenöser) Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon (geschätzt als Base) im Bereich von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die am meisten bevorzugte Dosis liegt im Bereich von 0,25 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Für den oralen, rektalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen) oder transdermalen Verabreichungsmodus liegt die bevorzugte Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon (geschätzt als Base) im Bereich von 0,25 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, während die am meisten bevorzugte Dosis im Bereich von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegt.
Es ist selbstverständlich, daß die präzise Dosis von einer Anzahl von klinischen Faktoren abhängen wird, z. B. vom Alter des Empfängers und dem fraglichen Zustand und seiner Schwere.
Die bevorzugte Einheitsdosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon (geschätzt als Base) zur oralen, rektalen oder topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen) Verabreichung liegt im Bereich von 2,5 bis 200 mg, wobei die besonders bevorzugte Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 150 mg und die am meisten bevorzugte Einheitsdosis im Bereich von 10 bis 100 mg liegt. Zur parenteralen (einschließlich der subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung liegt die bevorzugte Einheitsdosis im Bereich von 1 bis 125 mg, wobei die besonders bevorzugte Einheitsdosis im Bereich von 2,5 bis 100 mg und die am meisten bevorzugte Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 50 mg liegt.
Alle obigen Dosierungen sind angegeben in bezug auf das Gewicht der Base, aber eine Verbindung der Formel (I) wird bevorzugt in der Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verabreicht.
Eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon wird bevorzugt viermal täglich verabreicht, obwohl dies entsprechend dem behandelten Patienten variieren kann und in der Verantwortung des Arztes liegt.
Obwohl es möglich ist, daß der Wirkstoff, d. h. die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, allein als Rohchemikalie verabreicht wird, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung zu geben, die eine Verbindung der Formel (I) (oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon) zusammen mit einem dafür akzeptablen Träger umfaßt.
Der Träger sollte in dem Sinne akzeptabel sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist und nicht nachteilig für dessen Empfänger ist.
Zweckmäßig umfaßt der Wirkstoff 5 bis 95 Gew.-% der Formulierung.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die geeignet zur oralen, rektalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) oder transdermalen Verabreichung sind.
Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind. Alle Verfahren schließen den Schritt des In-Verbindung-Bringens des Wirkstoff mit einem Träger, der ein oder mehr Nebenbestandteile ausmacht, ein. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt durch einheitliches und inniges In-Verbindung-Bringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem feinverteilten festen Träger oder beiden und, falls nötig, anschließendem Formen des Produkts.
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können hergestellt werden als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Gelatinekapseln, Tabletten oder Lutschtabletten, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granulat, die mikroverkapselte oder zeitliche Freisetzungsformen einschließen; oder als Suspension oder Lösung in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nichtwäßrigen Flüssigkeit wie einem Sirup, einem Elixier, einer Emulsion oder einem Trunk.
Eine Tablette kann hergestellt werden durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls mit ein oder mehr Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können hergestellt werden durch Verpressen in einer geeigneten Maschine, wobei der Wirkstoff in einer frei-fließenden Farm wie ein Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Tablettensprengmittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Tensid oder Dispergiermittel, vorliegt. Geformte Tabletten, die eine Mischung des gepulverten Wirkstoffs mit einem geeigneten Träger umfassen, können hergestellt werden durch Formen in einer geeigneten Maschine.
Formulierungen, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, können angeboten werden als Suppositorium mit einem herkömmlichen Träger wie Kakaobutter, hydrierten Fetten oder hydrierten Fettsäuren.
Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund, z. B. in bukkaler oder sublingualer Weise, geeignet sind, schließen Lutschtabletten, die den Wirkstoff in einer geschmackskorrigierten Grundlage wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacanthharz umfassen, und Pastillen ein, die den Wirkstoff in einer Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen zweckmäßig eine sterile wäßrige Zubereitung des Wirkstoffs, die bevorzugt gegenüber dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch ist. Die Formulierungen können angeboten werden in Einfachdosis- oder Mehrfachdosis-Behältern, z. B. versiegelten Ampullen und Phiolen, und können in einem gefriergetrockneten Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des wäßrigen flüssigen Trägers, z. B. Wasser, direkt vor der Verwendung erfordert. Als alternative Möglichkeit kann der Wirkstoff in Form von Liposomen angeboten werden.
Formulierungen, die zur transdermalen Verabreichung geeignet sind, können angeboten werden als diskrete Pflaster, die so angepaßt sind, daß sie in innigem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers für einen verlängerten Zeitraum bleiben. Solche Pflaster enthalten in geeigneter Weise den Wirkstoff 1) in einer gegebenenfalls gepufferten, wäßrigen Lösung, 2) aufgelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder 3) dispergiert in einem Polymer, wobei eine geeignete Konzentration des Wirkstoffs im Bereich von etwa 1% bis 35%, bevorzugt etwa 3% bis 15% (G/G) liegt. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff aus dem Pflaster durch Elektrotransport oder Iontophorese übertragen werden, wie allgemein beschrieben im Pharmaceutical Research, Bd. 3(6), S. 318 (1986).
Zusätzlich zu den vorhergenannten Bestandteilen können die Formulierungen dieser Erfindung ferner ein oder mehr Nebenbestandteile einschließen, zweckmäßig ausgewählt aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Geschmacksmitteln, Bindemitteln, Tablettensprengmitteln, Tensiden, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Konservierungsmitteln (einschließlich Antioxidantien) und dgl.
Wenn in der Medizin verwendet, sollten die Salze einer Verbindung (I) pharmazeutisch akzeptabel sein, aber pharmazeutisch inakzeptable Salze können zweckmäßig verwendet werden, um die entsprechende freie Base oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon herzustellen, und sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
Solche pharmazeutisch akzeptablen Salze schließen diejenigen ein, aber sind nicht darauf beschränkt, die aus den folgenden Säuren hergestellt werden: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Isethionsäure, Lactobionsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Sulfaminsäure, Ethansulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
US-A-4 803 200 offenbart eine große Klasse von Dialkanolaminen, Thiolanaloga und 1,4-Oxazin-Kondensations-Derivaten davon, die die Morpholin-Verbindungen der Formel (I) umfassen, und lehrt ihre Verwendung zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei Tieren, insbesondere Säugetieren wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Büffeln, Rotwild und dgl., insbesondere von denjenigen Virusinfektionen, die mit "Shipping Fever" ("Transportfieber", respiratorischer Erkrankungskomplex) verbunden sind.
Die US-Patentbeschreibung gibt weiterhin an, daß bestimmte der betreffenden Verbindungen in den folgenden Offenbarungen hergestellt und als Antitumormittel genannt wurden:
R. E. Lutz und R. S. Murphey, J. Am. Chem. Soc., Bd. 71, S. 478 (1949),
R. E. Lutz und J. W. Baker, J. Org. Chem., Bd. 21, S. 49 (1956), und
R. E. Lutz, J. A. Freek und R. S. Murphey, J. Am. Chem. Soc., Bd. 70, S. 2015 (1948).
Keine der entweder in der US-Patentbeschreibung selbst oder den Offenbarungen spezifisch identifizierten Verbindungen fällt unter die Formel (I).
Es ist ersichtlich aus dem Vorhergehenden, daß die vorliegende Erfindung in unterschiedlichen Aspekten unter anderem das folgende zur Verfügung stellt:
a) Verbindungen der Formel (I), wie zuvor definiert, und Salze davon, zusammen mit Verfahren zur ihrer Herstellung, wie zuvor beschrieben;
b) pharmazeutische Formulierungen wie zuvor definiert, zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung wie zuvor beschrieben;
c) Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Behandlung von Depression beim Menschen;
d) Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptabler Salze davon zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Depression beim Menschen;
e) neuartige chemische Zwischenstufen, zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung, wie zuvor beschrieben.
Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung angegeben und sollten keinesfalls als Beschränkung davon aufgefaßt werden.

Beispiel 1

(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Zu einer Lösung aus 3'-Fluorpropiophenon (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI53233) (61 g, 0,4 mol) in Dioxan (300 ml) wurde eine Lösung aus Dioxandibromid (99 g, 0,4 mol) in Dioxan (200 ml) hinzugegeben. [Die Dioxandibromid-Lösung wurde hergestellt durch Zugabe von Brom (64 g, 0,4 mol) zu Dioxan (200 ml)]. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um rohes 2-Brom-3'-fluorpropiophenon (103 g) zu ergeben.
Zu einer Lösung von 2-Brom-3'-fluorpropiophenon (46,2 g, 0,2 mol) in Acetonitril (150 ml) wurde eine Lösung aus Di-2-amino-1-propanol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI53233) (16,5 g, 0,22 mol) und 2,6-Lutidin (23,6 g, 0,22 mol) in Acetonitril (100 ml) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 72 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit einer kleinen Menge Acetonitril, gefolgt von trockenem Diethylether gewaschen und getrocknet, um 29,6 g (±)-(2R*,3R*,5S*)-3,5-Dimethyl-2-(3-fluorphenyl)-2- morpholinolhydrobromid zu ergeben.
Zu einer Lösung von (±)-(2R*,3R*,5S*)-3,5-Dimethyl-2-(3-fluorphenyl)- 2-morpholinolhydrobromid (29,6 g, 0,097 mol) in 50-50 Ethanol-Wasser (200 ml) wurde eine Lösung von Natriumborhydrid (14,6 g, 0,387 mol) in Wasser (200 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit konzentrierter Salzsäure behandelt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, basisch gemacht (50% wäßriges Natriumhydroxid) und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um 23,6 g (1R*,2S* )-2-[[(1RS)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-1-(3-fluorphenyl)propanol als weißen Feststoff zu ergeben.
Zu konzentriertem H&sub2;SO&sub4; (75 ml) wurde eine Lösung von (1R*,2S*)-2- [[(1RS)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino]-1-(3-fluorphenyl)propanol (21,6 g, 0,095 mol) in Dichlormethan (100 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Eiswasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit 40%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherschichten würden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um das Reaktionsrohprodukt als freie Base zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Diethylether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisation aus Ethanol-Diethylether-Mischungen ergab 17,7 g (±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid als weißen Feststoff, Smp.: 268-269ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,98 (d, 3H, CH&sub3;), 1,22 (d, 3H, CH&sub3;), 3,42 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,62 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 11,09, 11,61), 4,02 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,12, 11,91), 4,44 (d, 1H, CH, J = 9,92), 7,15 - 7,49 (aromatische H), 9,46 und 10,00 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 2

(2S,3S,5R)-2-(3,4-Difluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Zu 3',4'-Difluorpropiophenon (Alfa Products, Danvers, MA 01923) (90,5 g, 0,53mol) wurde eine Lösung von Dioxandibromid (131,4 g, 0,53 mol) in Dioxan (500 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, um rohres 2-Brom-3'4'-difluorpropiophenon (130,5 g) zu ergeben.
Zu einer Lösung von 2-Brom-3'4'-difluorpropiophenon (47,3 g, 0,19 mol) in Acetonitril (100 ml) wurde eine Lösung von R-2-Amino-1- propanol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (15 g, 0,20 mol) und 2,6-Lutidin (23,6 g, 0,22 mol) in Acetonitril (50 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, um 26,9 g (2S,3S,5R)-2-(3,4-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrobromid zu ergeben.
Eine Lösung von (2S,3S,5R)-2-(3,4-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2- morpholinolhydrobromid (4,85 g, 0,015 mol) in Wasser wurde mit 40%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert.
Die Diethyletherschichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die freie Base zu ergeben. Die freie Base wurde in Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol-Diethylether-Mischungen umkristallisiert, um 3,26 g (2S,3S,5R)-2- (3,4-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2-morpholinolhydrochlorid als weißen Feststoff zu ergeben. Smp.: 223-225ºC (Zers.). Elementaranalyse:
[α]D²&sup0; = +42,16º (c = 0,676 abs. Ethanol).
Zu einer Lösung von (2S,3S,5R)-2-(3,4-Difluorphenyl)-3,5-dimethyl-2- morpholinolhydrobromid (25,4 g, 0,078 mol) in 50-50 Ethanol-Wasser (300 ml) wurde eine Lösung von Natriumborhydrid (11,9 g, 0,31 mol) in Wasser (120 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Salzsäure behandelt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, bassich gemacht (40%iges wäßriges Natriumhydroxid) und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Kaliumcarbonat), um eine Lösung von (1R,2S)-1-(3,4-Difluorphenyl)-2-[[(1R)-2-hydroxy-1- methylethyl]amino]propanol in Dichlormethan (500 ml) zu ergeben. 50 ml der Lösung wurden unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um 1,9 g der freien Base als weißen Feststoff zu ergeben. Die freie Base wurde in Diethylether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol-Diethylether-Mischungen umkristallisiert, um 1,1 g (1R,2S)-1-(3,4-Difluorphenyl)-2-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]propanolhydrochlorid als weißen Feststoff zu ergeben. Smp.: 116-117ºC. Elementaranalyse:
[α]D²&sup0;-29,0º (95% Ethanol).
Zu konzentriertem H&sub2;SO&sub4; (100 ml) wurde eine Lösung von (1R,2S)-1- (3,4-Difluorphenyl)-2-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]propanol (17,1 g, 0,07 mol) (17,1 g, 0,07 mol) in Dichlormethan (100 ml) hinzu gegeben. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, um das Reaktionsrohprodukt als freie Base zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Diethylether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol-Diethylether-Mischungen umkristallisiert, um 9,2 g (49,8% der Theorie) (2S,3S,5R)-2-(3,4-Difluorphenyl)-3,5- dimethylmorpholinhydrochlorid als weißen Feststoff zu ergeben. Smp.: 318ºC.
[α]²&sup0;D = +24,6º (c = 0,710, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,96 (d, 3H, CH&sub3;), 1,20 (d, 3H, CH&sub3;), 3,42 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,59 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,94, 11,67), 4,01 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 2,97, 11,72), 4,40 (d, CH, J = 9,81), 7,21 - 7,58 (aromatische H), 9,36 und 9,95 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 3 bis 13 wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien unter Verwendung von zu den in Beispiel 1 und Beispiel 2 oben beschriebenen, analogen Verfahren synthetisiert. Im Falle der (2R,3R,5S)-Verbindungen wurde S-2-Amino-1-Propanol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi 53233) eingesetzt.

Beispiel 3

(2S,3S,5R)-2-(3-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 324-325ºC.
[α]D²&sup0; = +20,9º (c = 0,721, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 0,97 (d, 3H, CH&sub3;), 1,21 (d, 3H, CH&sub3;), 3,41 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,58 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,94, 11,72), 4,01 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 2,97, 11,87), 4,42 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,15 - 7,48 (aromatische H), 9,42 und 9,98 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 4

(2R,3R,5S)-2-(3-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochldorid

Smp.: 323-325ºC.
[α]D²&sup0; = -23,1º (c = 0,671, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,98 (d, 3H, CH&sub3;), 1,22 (d, 3H, CH&sub3;), 3,43 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,63 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,98, 11,72), 4,02 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,08, 11,71), 4,44 (d, 1H, CH, J = 9,81), 7,17-7,49 (aromatische H), 9,46 und 10,01 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 5

(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(2-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 228-230ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,01 (d, 3H, CH&sub3;), 1,22 (d, 3H, CH&sub3;), 3,46 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,66 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,94, 12,15), 4,04 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,04, 11,65), 4,78 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,20 - 7,55 (aromatische H), 9,45 und 9,95 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 6

(2R,3R,5S)-2-(4-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlochlorid

Smp.: 299-300ºC.
[α]D20,5 = -24,9º (c = 0,708, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 0,96 (d, 3H, CH&sub3;), 1,22 (d, 3H, CH&sub3;), 3,42 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,62 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,94, 11,72), 4,01 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,08, 11,72), 4,41 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,17 - 7,47 (aromatische H), 9,42 und 9,96 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 7

(±)-(2R*,3R*,5S* )-2-(2,3-Difluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 285-286ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,04 (d, 3H, CH&sub3;), 1,23 (d, 3H, CH&sub3;), 3,41 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,69 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 11,17, 11,92), 4,04 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,32, 11,93), 4,84 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,21 - 7,53 (aromatische H), 9,58 und 10,05 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 8

(±)-(2R*,3R*,5S* )-2-(3,4-Difluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 256-257ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,98 (d, 3H, CH&sub3;), 1,21 (d, 3H, CH&sub3;), 3,46 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,61 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,94, 11,72), 4,01 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,09, 11,72), 4,42 (d, 1H, CH, J = 9,97), 7,22-7,59 (aromatische H), 9,42 und 10,02 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 9

(±)-(2R*,3R*,5S* )-2-(3,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 331-334ºC (sublimiert).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,00 (d, 3H, CH&sub3;), 1,22 (d, 3H, CH&sub3;), 3,39 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,63 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,94, 11,87), 4,01 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,12, 11,76), 4,46 (d, 1H, CH, J = 9,92), 7,11 - 7,31 (aromatische H), 9,52 und 10,16 (breit, 2H, HCl und NH) Elementaranalyse:

Beispiel 10

(±)-(2R*,3R*,5S* )-3,5-Dimethyl-2-(2,4,5-trifluorphenyl)morpholinhydrochlorid

Smp.: 260-263ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,02 (d, 3H, CH&sub3;), 1,21 (d, 3H, CH&sub3;), 3,47 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,65 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 11,09, 11,91), 4,03 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,32, 12,11), 4,75 (d, 1H, CH, J = 9,92), 7,56-7,73 (aromatische H), 9,45 und 10,01 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 11

(±)-(2R*,3R*,5S* )-2-(2,4-Difluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 254-256ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,01 (d, 3H, CH&sub3;), 1,22 (d, 3H, CH&sub3;), 3,42 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,66 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 11,09, 11,91), 4,02 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,32, 11,96), 4,76 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,12-7,63 (aromatische H), 9,54 und 10,05 (HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 12

(2S,3S,5R)-2-(4-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 298-299ºC.
[α]D20,5 = +25,0º (c = 0,814, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,95 (d, 3H, CH&sub3;), 1,21 (d, 3H, CH&sub3;), 3,42 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,61 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,99, 11,67), 4,01 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 2,93, 11,67), 4,40 (d, 1H, CH, J = 9,97), 7,17-7,47 (aromatische H), 9,40 und 9,92 (breit, 2H, HCl und NH). Elementaranalyse:

Beispiel 13

(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(4-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 238-240ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,98 (d, 3H, CH&sub3;), 1,24 (d, 3H, CH&sub3;), 3,41 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,68 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 11,13, 11,87), 3,99 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,34, 12,06), 4,48 (d, 1H, CH, J = 9,78), 7,16-7,46 (aromatische H), 9,75 (breit, 1H, HCl oder NH), anderen Protonen nicht im Spektrum eingeschlossen. Elementaranalyse:

Beispiel 14

(±)-(2R*,3R*,5S* )-2-(3-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholinhydrochlorid

Zu 95%iger Ameisensäure (2,5 ml, 0,069 mol) wurde (±)-(2R*,3R*,5S*)- 2-(3-fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin (Beispiel 1) (4,1 g, 0,0196 mol) und 37%iges wäßriges Formaldehyd (2,2 ml, 0,076 mol) hinzugegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad für 15 h erhitzt, mit 1 N Salzsäure behandelt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Diethylether gewaschen, und der Etherextrakt wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 40%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die Etherschichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die freie Base zu ergeben. Die freie Base wurde in Ether aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol-Diethylether-Mischungen umkristallisiert, um 3,93 g (±)-(2R*,3R*,5S* )-2-3-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholinhydrochlorid als weißen Feststoff zu ergeben.
Smp.: 188-191ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,04 (d, 3H, CH&sub3;), 1,30 (d, 3H, CH&sub3;), 2,82 (d, 3H, N-Me), 3,48 (breites Multiplett, 2H, CH), 3,78 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 11,18, 12,26), 4,01 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,52, 12,50), 4,56 (d, CH, J = 9,96), 7,33- 7,38 (aromatische H), 11,2 (breit, 1H, HCl). Elementaranalyse:
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 15 bis 21 wurden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen unter Verwendung eines dem in Beispiel 14 oben beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt.

Beispiel 15

(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(2-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholin-4- toluolsulfonat

Smp.: 161-163ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,05 (d, 3H, CH&sub3;), 1,26 (d, 3H, CH&sub3;), 2,28 (S. 3H, ArMe), 2,92 (S. 3H, N-Me), 3,55 (breit m, 2H, CH), 3,66 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 11,13, 12,22), 4,09 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,02, 12,38), 4,76 (d, 1H, CH, J = 10,12), 7,10 - 7,52 (aromatische H), 9,55 (breit S, 1H, SO&sub3;H). Elementaranalyse:

Beispiel 16

(2S,3S,5R)-2-(3-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 192-194ºC.
[α]D²&sup0; = +35,4º (c = 0,713, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,07 (d, 3H, CH&sub3;), 1,31 (d, 3H, CH&sub3;), 2,82 (d, 3H, N-Me), 3,51 (breit m, 2H, CH), 3,79 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,94, 12,65), 4,02 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,67, 12,55), 4,61 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,17-7,51 (aromatische H), 11,23 (breit, S, 1H, HCl). Elementaranalyse:

Beispiel 17

(2R,3R,5S)-2-(4-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 196-194ºC.
[a]D²&sup0; = -38,9º (c = 0,703, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,05 (d, 3H, CH&sub3;), 1,30 (d, 3H, CH&sub3;), 2,83 (d, 3H, N-Me), 3,48 (breit m, 2H, CH), 3,78 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,98, 12,70), 4,02 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,56, 12,54), 4,58 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,17-7,49 (aromatische H), 11,09 (breit, S, 1H, HCl). Elementaranalyse:

Beispiel 18

(±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(4-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholin

Smp.: 72-74ºC.
¹H-NMR δ (CDCl&sub3;): 0,84 (d, 3H, CH&sub3;), 1,05 (d, 3H, CH&sub3;), 2,23 (breit m, 1H, CH); 2,32 (s, 3H, N-Me), 2,44 (breit m, 1H, CH), 3,45 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,94, 10,98), 3,81 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,32, 11,33), 4,10 (d, 1H, CH, J = 9,18), 7,35-7,01 (aromatische H). Elementaranalyse:

Beispiel 19

(2S,3S,5R)-2-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 228-229ºC.
[α]D²&sup0; = +35,9º (c = 0,691, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,08 (d, 3H, CH&sub3;), 1,31 (d, 3H, CH&sub3;), 2,81 (d, 3H, N-Me), 3,50 (breit m, 2H, CH), 3,80 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,64, 12,53), 4,02 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,55, 12,54), 4,65 (d, 1H, CH, J = 10,16), 7,23 - 7,58 (aromatische H), 11,35 (breit, S, 1H, HCl). Elementaranalyse:

Beispiel 20

(2S,3S,5R)-2-(4-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 193-194ºC.
[α]D20,5 = +38,1º (c = 0,674, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,05 (d, 3H, CH&sub3;), 1,31 (d, 3H, CH&sub3;), 2,82 (d, 3H, N-Me), 3,49 (breit m, 2H, CH), 3,79 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,74, 12,65), 4,01 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,71, 12,70), 4,60 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,17-7,50 (aromatische H), 11,21 (breit, S, 1H, HCl). Elementaranalyse:

Beispiel 21

(2R,3R,5S)-2-(3-Fluorphenyl)-3,4,5-trimethylmorpholinhydrochlorid

Smp.: 193-194ºC.
[α]D²&sup0; = -35,0º (c = 0,696, 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,07 (d, 3H, CH&sub3;), 1,31 (d, 3H, CH&sub3;), 2,82 (d, 3H, N-Me), 3,52 (breit m, 2H, CH), 3,80 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 10,94, 12,50), 4,02 (dd, 1H, CH&sub2;, J = 3,60, 12,54), 4,62 (d, 1H, CH, J = 9,96), 7,17-7,51 (aromatische H), 11,26 (breit, S, 1H, HCl). Elementaranalyse:

Beispiel 22

Antitetrabenazin-Test:

Die Verhinderung der Tetrabenazin-induzierten Sedierung wurde gemessen unter Verwendung einer Modifizierung des Verfahrens von Vernier et al., First Hahnemann Symposium on Psychosomatic Medicine, Hrsg. Nodim und Moyer, veröffentlicht von Lea und Febiger, Philadelphia, 1962.
Mäusen, Gruppen von jeweils 12 CD1-Männchen, wurde intraperitoneal (ip) das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel (I) in physiologischer Kochsalzlösung oder physiologische Kochsalzlösung allein injiziert. 30 min später wurde jeder Maus (ip, 35 mg/kg) eine Lösung von Tetrabenazinhydrochlorid injiziert. 30 min nach der Injizierung von Tetrabenazin wurde jede Maus auf ihren Grad des Untersuchungsverhaltens geprüft, der auf einer Modifizierung der durch Vernier et al. definierten, willkürlichen Skala eingetragen wurde. Das in Tabelle I als ED&sub5;&sub0;-Wert angegebene Ergebnis ist die Menge der Testverbindung, die erforderlich ist, um die Tetrabenazin- Wirkung in 50% der getesteten Tiere umzukehren.

Tabelle I

Antitetrabenazin-Wirkung in der Maus

Verbindung ED&sub5;&sub0; (mg/kg ip)
Beispiel 1 (HCl) 4
Beispiel 2 (HCl) 8
Beispiel 6 (HCl) 10
Beispiel 7 (HCl) 4
Beispiel 12 (HCl) 6
Beispiel 13 (HCl) 4
Beispiel 14 (HCl) 8
Beispiel 16 (HCl) 8
Beispiel 18 6

Beispiel 23

Formulierungen

A. Tablette

Bestandteil Menge je Tablette
Eine Verbindung der Formel (I) (berechnet als Base) 50 mg
Lactose 85 mg
Maisstärke 50 mg
Pulverisiertes Silicagel 10 mg
Polyvinylpyrrolidon 5 mg
Die Lactose, Maisstärke und Verbindung der Formel (I) werden zusammen vermischt und mit einem Bindemittel (Polyvinylpyrrolidon in alkoholischer Lösung) zur Bildung eines Granulats granuliert. Das Granulat wird durch ein 16-20 mesh-Sieb gesiebt, dann luftgetrocknet, mit pulverisiertem Silicagel gleitfähig gemacht und zu Tabletten verpreßt. Ein Filmüberzug kann dann aufgetragen werden, falls erwünscht.

B. Kapsel

Bestandteil Menge je Tablette
Eine Verbindung der Formel (I) (berechnet als Base) 50 mg
Lactose 125 mg
Maisstärke 125 mg
Die obigen Bestandteile werden vermischt und in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel gefüllt.

C. Parenterale Lösung

Eine Verbindung der Formel (I) (als pharmazeutisch akzeptables Salz) 25 mg (berechnet als Base)
Steriles Wasser zur Injektion, in genügender Menge auf 1,0 ml
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel (I) wird in sterilem Wasser unter sterilen Bedingungen gelöst, um 1,0 ml herzustellen. Solch eine Lösung kann in einer versiegelten, sterilen Ampulle verpackt werden, um eine Einfachdosis bereitzustellen, oder in einer sterilen Phiole für Mehrfachdosen. Falls die Formulierung in einem Mehrfachdosisbehälter verpackt werden soll, ist die Zugabe eines Bakteriostatikums wie 0,2 bis 0,5% G/V Phenol wünschenswert.

D. Suppositiorium

Das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel (I) (50 mg, berechnet als Base) wird mit 250 mg weicher oder geschmolzener Kakaobutter vermischt, und ein Suppositorium wird durch Abkühlen und Formen in einer Gußform geformt.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

worin R und R¹ jeweils entweder Wasserstoff oder Fluor sind und R² Wasserstoff oder Methyl ist, und Salze davon.

2. (±)-(2R*,3R*,5S*)-Racemat gemäß Anspruch 1 und Salze davon.

3. (2S,3S,5R)-Verbindung gemäß Anspruch 1 und Salze davon.

4. (2R,3R,5S)-Verbindung gemäß Anspruch 1 und Salze davon.

5. (±)-(2R*,3R*,5S*)-2-(3-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin und Salze davon.

6. (2S,3S,5R)-2-(4,5-Difluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin und Salze davon.

7. Salz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

9. Hydrochloridsalz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.

10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung in der medizinischen Behandlung eines Menschen.

11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer Geisteskrankheit eines Menschen.

12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Depression eines Menschen.

13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur medizinischen Behandlung eines Menschen.

14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Geisteskrankheit eines Menschen.

15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression eines Menschen.

16. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zusammen mit einem akzeptablen Träger dafür.

17. Formulierung gemäß Anspruch 16, die zur oralen Verabreichung angepaßt ist.

18. Formulierung gemäß Anspruch 17 in der Form einer Kapsel oder Tablette.

19. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18, umfassend das Vermischen ihrer Bestandteile.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

oder eines Salzes davon,

worin R und R¹ jeweils Wasserstoff oder Fluor sind und R² Wasserstoff oder Methyl ist, wobei das Verfahren umfaßt:

a) Cyclisieren der entsprechenden Verbindung (II):

worin R, R¹ und R² wie in Formel (I) definiert sind; oder

b) wenn R² Methyl ist, Methylierung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R² Wasserstoff ist; oder

c) für die (2S,3S,5R)-Verbindungen und (2R,3R,5S)-Verbindungen, Auftrennung des entsprechenden (+)-(2R*,3R*,5S*)-Racemats;

gefolgt, je nach Zweckmäßigkeit, von Konvertierung des Produkts zur freien Base oder einem Salz davon.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20 zur Herstellung eines (±)- (2R*,3R*,5S*)-Racemats oder eines Salzes davon.

22. Verfahren gemäß Anspruch 20 zur Herstellung einer (2S,3S,5R)- Verbindung oder eines Salzes davon.

23. Verfahren gemäß Anspruch 20 zur Herstellung einer (2R,3R,5S)- Verbindung oder eines Salzes davon.

24. Verfahren gemäß Anspruch 20 a) zur Herstellung von (±)- (2R*,3R*,5S*)-2-(3-Fluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin oder eines Salzes davon, umfassend die Cyclisierung von (1R*,2S*)-2-{[(1RS)-2-Hydroxy-1- methylethyl)amino}-1-(3-fluorphenyl)propanol.

25. Verfahren gemäß Anspruch 20 a) zur Herstellung von (2S,3S,5R)- 2-(3,4-Difluorphenyl)-3,5-dimethylmorpholin oder eines Salzes davon, umfassend die Cyclisierung von (1R,2S)-1-(3,4-Difluorphenyl)-2-([(1R)-2- Hydroxy-1-methylethyl]amino)propanol.

26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 25, worin das Produkt als Salz isoliert wird.

27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 25, worin das Produkt als pharmazeutisch akzeptables Salz isoliert wird.

28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 25, worin das Produkt als Hydrochloridsalz isoliert wird.

29. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 20 oder ein Salz davon, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 28.