JPS5892671A - オクタヒドロベンゾ〔６，７〕シクロヘプト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造式 〔式中、ＲはＣ１ヨアルキル、Ｃ２−５アルケニル又は
フェニル−低級アルキル；ＲＩとＲ２は独立して水素、
Ｃ１−４アルコキシ又はヒドロキシ〕で表わされる新規
化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。

これら新規化合物の製造方法、医薬的処方物、キしてこ
れら新規化合物のうつ病と筒血圧の治療への使用に関す
る。

出発物質、６−（置侠アミノ）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オルのシ
ス、トランス異性体については、ユブラハット（Ｙｕｐ
ｒａｐｈａｔ　）　　等、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃ
ｈｅｍ、　　、第７３８巻、７９〜８５頁（１９７０年
）とカナ（Ｋｈａｎｎａ　）　　等。

Ｊ、Ｉｎｄ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、第５１巻、２８９
頁（１９７４年）に記載されており、弱い交感神経興奮
性の作用をもつといわれている。

驚くべきことに、アミノ基と水酸基でシス又はトランス
縮合のオキサジン環のできる閉環反応がベンゾ構造に対
するアミノ基の位置を規定するのに役立っている、とい
うことがわかってきており、トランス体はそれらのドパ
ミン様活性を失い、α−アドレナリン作動薬（抗高血圧
）の活性とテトラベナジン拮抗薬（抗うつ）の活性を得
ている。

本発明の新規化合物は、構造式 〔式中、ＲはＣ１−４アルキル、特にエチル又はプロピ
ル、Ｃ２−５アルケニル特にアリル又は）工二ルーＣ１
−４アルキル、特にベンジル、そしてＲ１とＲ２は独立
して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、特にメト
キシ、又はフェニル−Ｃ７−４アルコキシ、特にペンシ
ルオキシ。〕であるか、又はその医薬的に許容される塩
であめ。

本発明のトランス異性体は、鏡像異性体混合物であり、
ジアステレオマーの塩を作るようなやり方として知られ
る方法によってそれぞれの鏡像異性体に分けられるだろ
う。別法として、それぞれの鏡像異性体は光学的に純粋
な出発物質から合成され得る。

本発明の新規化合物の医薬的に許容される塩は、酸付加
塩であり、新規化合物と有機又は無機の酸とから形成さ
れ、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸二水素塩に硫酸塩、
クエン酸塩、ハモエート、ピルビン酸塩、ナブシレート
、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、その他
を作るような方法によって確認される。

これらの塩は、等モル量の遊離塩基化合物と要求される
酸が、水、アルコール、エーテル又はクロロホルムのよ
うな適当な溶媒に溶けだ溶液を混ぜて、続いて、沈殿し
た塩を集めるか溶媒を蒸発させるがして生成物を回収す
ることによって、容易に製造される。

この新規化合物を調製する方法は、本発明のもう一つの
具体化であり、次の様に表ゎさ化アルミニウムリチウム
又はホランのような複合金属水素化物を用いた、ｖｌす
えばエーテル、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロピラン、その池の様な不活性有
機溶媒中における、大体ｏ℃から１００℃までの間の温
度での還元反応より成っている。

操作手順は普通、室温又はそれ以下で還元剤にケトンを
ゆっくりと加え、続いて前述の範囲内で高温に、出来れ
ば溶媒の還流温度まで加熱し、約Ｖ２時間から約４時間
、普通は１−２時間おく。

もし最終生成物のＲ１とＲ２の両方もしくは片方を水酸
基にするのならば、これらの化合物はその対応するｃｌ
−４アルコキシ化合物から、ヘキサンのようなアルカン
又は塩化メチレンもしくは四塩化炭素の□゛ような塩化
アルカン中、室温と沸点の間で６から約２４時間、ＢＢ
ｒ３又はＡｔα３で処理することによって調製される。

別法として、こｎらは、そのペンシルエーテルを水素化
分解することによって調製される。

本発明の３つめの具体化は、活性成分として新規化合物
の１つを含む医薬的処方物である。これらは、錠剤、ト
ローチ剤、砥削（ｌｏｚｅｎｇｅａ　ｌ、　水性又は油
性懸濁剤、散剤、顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、
シロップ剤、エリキシル剤のような経口使用に合う形式
認定されたどんな剤形にもなり得る。静脈内そして筋肉
内そして皮下使用のためには、医薬的混合物は、無菌の
水性又は油性の溶液又は懸濁液のような無菌注射剤とし
て形式認定されたどんな剤形にもなり得る。上記の医薬
的混合物の単位用量中に含まれる活性成分の量は、１か
ら４００ｍｆＩで良く、なるべくなら５から２５０ｍ９
である。

本発明のもう１つの具体化は、この新規化合物のうちの
１つを投与する。ことによる、抑欝と高血圧の治療であ
る。投与方法は、経口、直腸内、静脈内、筋肉内、又は
皮下であり得る。１．０から２００％／に２／日　そし
てなるべくなら５．０から１００”’９７Ｋｑ１日　と
いう活性成分の用量は、一般的に十分であり、そしても
しできるなら、１日に２から４回に分けた用量で施せる
。

＋Ｎｊｌかい学位の投薬形態と投薬水準は、治療を受け
る個人の要求に依存しており、結果的には施療者の裁量
に任されている、ということは注目すべきである。

実施例１ トランス−４−エチル２．３．４．４　ａ、　５．６．
７．１　ｌｂ−オクタヒトロヘンゾ［６，７］シクロヘ
プト［：　１．２−　ｂ　］　−１，４−オキサジンと
マレイステップＡニドランス−６−（Ｎ−エチル−Ｎ−
クロロアセチルアミノ）− ６、７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ −ベンゾシクロへブテン−５− 〇、７！Ｍ！　（０，０２２ｍ）　　のクロロアセチル
クロリドが１０ゴの塩化メチレンに溶けだ溶液を、２、
３９　（０，０１１２ｍ　）　　のトランス−６−（Ｎ
−エチルアミノ）　−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ〜ベンゾシクロへブテン−５−オルと３、２　ｍｅ
　（０，０２３ｍ　）のトリエチルアミンが９０　ｍｌ
の塩化メチレンに溶けたｍ液に１滴ずつ加えた。混合溶
液を１／２時間攪拌し、水を加え、層を分離した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮乾燥し
た。

ステップＢニドランスー４−エチル−４，４ａ。

５、６．７．１　ｌ　ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［６，７
］シクロヘプト〔１゜ ２−ｂ］−１，４−オキサシレー ステップＡの残渣を５０−のジメチルホルムアミドに溶
かし、０．７９　（０，０１４６ｍ　）　　のナトリウ
ムヒドリドの５０％オイルデイスパ〒ジョンを５０ｄの
ツメ−１Ｆ−元ホルムアミドに溶かした溶液を攪拌して
いる所へ、１滴ずつ加えた。１時間攪拌後、水を加えて
過剰のナトリウムヒドリドを分解した。反応溶液を酢酸
エチルで２回抽出し、抽出液を水、冷＃ｉ塩酸、飽和炭
酸ナトリウム水溶液で洗った。乾燥（Ｎａ２５ｏ４）の
後、酢酸エチル溶液を濃縮乾燥し、ｕ１生成物を得た。

ステップＣニドランス−４−エチル−２，３，４゜４ａ
、　５．６．７．　］、　１　ｂ−オクタヒドロベンゾ
［６，７］シクロヘプト 〔１，２〜ｂ〕−１，４−オキサジ ンとマレイン酸水素塩の調製 ステップＢによる１、４−オキサジン−３−オンを５０
．ｄのテトラヒドロフランに溶かし、０．３９　（０，
００８ｍ　）の水素化アルミニウムリチウムを５　Ｑ　
ｍｅのテトラヒドロフランに入れたものに、１滴ずつ加
えた。反応浴液を１時間還流温度に加熱し、冷却し、十
分付の飽和硫酸ナトリウム水溶液で過剰］の水素化アル
ミニウムリチウムを中押した。反応溶液を諷過し、真空
中で濃縮乾燥した。残渣を塩化メチレンに溶かし、乾燥
（Ｎａ２５ｏ４）　ｌ−７、真空中で濃縮乾燥して粗生
成物残渣（２，１２，８１％）を得た。化学量論的量の
マレイン酸を最小量の温イソプロパツールに溶かしたも
ので処理し、冷えた溶液にエーテルを加えて、初めのう
ち曇りを生じることにより、マレイン酸塩が調製された
。沈殿が完結した体、塩を果め、ベンゼンから再結晶し
、トランス−４−エチル−２，３，４，４ａ、　５．６
．７．１　ｌ　ｂ−オクタヒドロベンゾ〜［６，７］シ
クロヘプト［１，２ｂ　１１．４−オキサジンマレイン
酸水素塩、融点１３２−１３５℃を得た。

実施例１．ステップＡ、ＢそしてＣＫ記述された手順に
実際上従って、しかしステップＡで使われる出発物質に
置換を施すことによって、すなわち等モル量の表■に記
述された構造式ＩＩＩの化合物を用いることによって、
と７″Ｌまた表Ｉに記述された構造式Ｉのそれぞれ出発
物質に対応した化合物が、Ｆ記の反応経路に従って得ら
れた。

表　　　Ｉ ・・・・・・・・・　Ｒ・・・・・・・曲・・・・・・
・・・・　Ｒ１・・・曲面・曲・・曲・・Ｒ２・・・・
・・・・・ＣＨ３１Ｏ−ＣＨ３０Ｈ ｎ−Ｃ３Ｈ７９−ＣＨ３０−Ｈ Ｃ６Ｈ，−ＣＨ２９−ＣＨ３０−Ｈ ＣＨ２−ＣＨＣＨ２９−ＣＨ３０−１Ｏ−ＣＨ３０（Ｃ
Ｈ３）２−ＣＨ−９−ＣＨ３０−１Ｏ−ＣＨ３０ＨＨＨ Ｈ１Ｏ−ＣＨ３０Ｈ Ｈ９−ＣＨ３０Ｈ Ｈ９−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ｏＨ Ｈ９−ＣＨ３０１０ＴＣＨ３０ 数字は化合物■の炭素原子を指す 実施例２ トランス−４−アリル−２，３，４，４ａ、　　５．６
．７゜１１ｂ−オクタヒドロベンゾ［６，７］シクロヘ
プトＣ１，２−ｂ　］　−１，４−オキサジン塩酸塩 トランス−２，３，４，４ａ、　５．６．７．１　ｌ　
ｂ−オクタヒドロベンゾ［６，７：］シクロヘプト〔１
，２−ｂ〕−１，４−オキサジン（１，Ｏｒ　）の耳（
１５−）溶液にに２ＣＯ３（１，１？　）とアリルプロ
ミド（０，９５ｆ　、　　０．７９ｍｍｏｌｅ　）を加
えた。

反応溶液を室温で６時間攪拌し、真空中少量になるまで
濃縮した。反応物を水（４０＋ｄ）で希釈し、エーテル
（３Ｘ　１０（１７！　）で抽出した。エーテル層を塩
水で洗い、Ｎａ２５Ｏ＋　　で乾燥し、許過しだ。エタ
ノール塩酸を加え、塩を分別して生成物を得た。

実施例２に記述された通りの手順を実際上行なうが、そ
こに使われるオクタヒドロベンゾ−オキサジンとアリル
プロミドには置換したものを使うことによって、表■に
記述され５るように等モル量のオクタヒドロヘンシーオ
キサジン類とハロケン化アルキル類（Ｒ−Ｘ　）を用い
ることにより、これまだ表ＩＩに記述されたＮ置換化合
物が下記の反応に従って得られた。

・・・・・・Ｘ・・・・・・・・・Ｒ・・・・・・・・
・・・・・・・Ｒ１・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・Ｒ２・・・・・・・・・・・・Ｂｒ　　　ｎ
−Ｃ３Ｈ７１Ｏ−ＣＨ３０−ＨＢｒ　　　Ｃ２Ｈ，１Ｏ
−ＣＨ３０−ＨＢｒ　　　ｎ−Ｃ４Ｈｇ　　　９−ＣＨ
３０−ＨＢｒ　　　ｎ−Ｃ３Ｈ７９−ＣＨ３０−ＨＢｒ
　　　　Ｃ２Ｈ６９−ＣＨ３０−１Ｏ−ＣＨ３０−Ｂｒ
　　　１−Ｃ３Ｈ７９−Ｃ６Ｈ！１ＣＨ２０−Ｈ実施例
３ トランス−１０−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ、　５
゜６、７．１　ｌ　ｂ−オクタヒドロベンゾ［６，７］
］シトランスー１０−メトキシー２３．４．４　ａ、　
５゜６、７．１　ｌ　ｂ−オクタヒドロベンゾ（６，７
）シクロヘプト［ｔ、２−ｂ］−ｉ、４−オキサジン（
１，１ｇ、ｏ、ｏｏｓｍ）　　を２０−のエタノールに
溶かし、溶液中にＨＢｔを泡立てた。溶液を真空中で濃
縮し、塩化メチレンを加え、トライアイス／アセトン浴
で冷却した。この冷却した反応溶液を、２．５９　（０
，００１ｍ　）のＢＢｒ３を１０ｍ１の塩化メチレンに
溶かしてこれまた一７８℃に冷やした所へ、素早く加え
た。反応溶液を攪拌しながら翌朝までゆっくりと室温に
昇温させた。メタノールを加え、反応溶液をａ縮した。

このメタノール処理を、ホウ素不純物を除く為に数回繰
り返しだ。残置を再結晶することにより、トランス−１
０−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ　、　５．６．７．
１　ｌ　ｂ−オクタヒドロ（６，７）シクロヘプト［１
，２−ｂ　］　−１゜４−オキサジン臭化水素酸塩を得
た。

実施例３に記述された手順を実際上行なうが、そこで１
史われるトランス−１０−メトキシ−２，３，４，４ａ
　、　５．６．７．１　ｌ　ｂ−オクタヒドロベンゾ〔
６，７］シクロヘプト（１，２−ｂ　］　−１，４−オ
キサジンに置換を施すことにより、すなわち表１１１に
示されたアルコキシ置換した化合物を等モル量使うこと
により、これまた表１１に示されるそれぞれ出発物質に
対応したしドロキシ置換した化合物を下記の反応に従っ
て得た。

Ｒ’　ａｎｄｌｏｒ　Ｒ２＝アルコキシ　　Ｒ’　ａｎ
ｄｌｏｒ　Ｒ２＝ＨＯ表　　　１０ ・・・・・・Ｒ１・・・・・・・・・・・・　Ｒ２・・
・・・・・・・　Ｒ・・・・・・・・・・・・・・・　
Ｒ１・・・・・・・・Ｒ２・・・・・・１０−Ｃ■ｔ３
０−　　　　　ＨＣＨ３−１Ｏ−ＨＯ−Ｒ９−ＣＨ３０
−Ｈｎ−Ｃ，、Ｒ７−９−ＨＯ−Ｒ９−ＣＨ３０−１Ｏ
−ＣＨ３０−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−９−ＨＯ−１Ｏ−
ｆ（Ｏ−９−ＣＨ３０−ＨＨ９−ＨＯ−Ｒ ９−ＣＨ３０−１Ｏ−ＣＨ３０−Ｈ９−ＨＯ−１Ｏ−Ｈ
Ｏ−１０−ＣＨ３０−ＨＣ２Ｈ，−１Ｏ−）ＴＯ−Ｒ９
−ＣＨ３０−Ｈｎ−Ｃ，Ｈｇ　−９−ＨＯ−Ｒ９−ＣＨ
３０−Ｈｎ−Ｃ３Ｈ７−９−ＨＯ−Ｒ９−ＣＨ３０−１
Ｏ−ＣＨ３０−Ｃ，、Ｒ５９−ＨＯ−１ｆ＋−Ｈｏ−１
Ｏ−ＣＨ３０−Ｈｎ−Ｃ３Ｈ７１Ｏ−ＨＯ−Ｈ′１ 実施例４ 医薬的組成物 １錠当す１００■の活性成分を含んだ、典型的錠剤は、
活性成分、リン酸カルシウム、乳糖とでん粉を下記の表
に示した量で混ぜ合わせることにより調製された。これ
らの成分を徹底的に混合した後で適量のステアリン酸マ
グネシウムを加え、乾燥混合物をその後さ−らに３分間
混ぜ合わせた。そこでこの混合物を打錠した。

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・錠
剤処方・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・　成　　　分・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・均（１錠中）・・トランス−４−エチル−２，
３，４，４ａ。

５．６，７，１ｌｂ−オクタヒドロベンゾ［６，７］シ
クロヘプト［１，２−ｂ〕し１，４〕オキサジン マレイン酸水素塩　　　　　　　　　　　　１００■リ
ン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　５２１ｎ
ｇ乳糖　　　　　　　　　６０η 殿粉　　　　　　　　　１ａｍｐ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１ｍｇ
同様にして、ここに記述したその他の新規化合物を活性
成分として含む錠剤類が調製された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　構造式 （式中ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ２−５アルケニル又は
   フェニル−Ｃ１−４アルキル；そしてＲ１とＲ２は独立
   して水素、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−。ア
   ルコキシ又はヒドロキシ）で表わされる化合物又はその
   医薬的に許容さ、れる塩。 ２、　　Ｒが水素、エチル又はプロピル、そしてＲ１と
   Ｒ２が独立して水素、メトキシ又はヒドロキシである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、　　Ｒが水素、エチル又はプロピル、そしてＲ１が
   １０−ヒドロキシ、そしてＲ２が水素である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ４、　医薬的な担体と、構造式 （式中ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ２−ｓアルケニル又は
   フェニル−Ｃ１−４アルキル；そしてＲ１とＲ２は独立
   に水素、Ｃ１−４アルコキシ、）工二ルーＣ１−４アル
   コキシ又はヒドロキシ）で表わされる化合物又はその医
   薬的に許容される塩の有効址を含むことを特徴とする、
   抑欝又は高血圧の治療の為の医薬的処方物。 ５、　　Ｒが水素、エチル又はフロビル、セしてＲ１と
   Ｒ２が独立して水素、メトキシ又はヒドロキシである特
   許請求の範囲第４項に記載の処方物。 ６、　　Ｒが水素、エチル又はプロピル、セしてＲ１が
   １０−ヒドロキシ、そしてＲ２が水素である特許請求の
   範囲第４項に記載の処方物。 ７、構造式 （式中ＲはＣ７−、アルキル、Ｃ２−、アルケニル、又
   はフェニル−ｃ、−４アルキル；そしてＲ１とＲ２は独
   立して水素、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−４
   アルコキシ又はヒドロキシ）で表わされる化合物の有効
   量を処置する必要のある患者に対する投与からなること
   を特徴とする、高血圧又はうつ病の治療方法。 ８、　　Ｒが水素、エチル又はプロピル、セしてＲ１と
   Ｒ２が独立して水素、メトキシ又はヒドロキシである特
   許請求の範囲第７項に記載の方法。 ９、　　Ｒが水素、エチル又はプロピル、セしてＲ１が
   １０−ヒドロキシ、そしてＲ２が水素である特許請求の
   範囲第７項に記載の方法。