JP2916777B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理活性を有する化合物、それらの製造方
法、および医薬としてのそれらの使用に関する。
〔従来の技術〕
欧州特許第0239309号（Merck Sharp ＆ Dohme Ltd）
はムスカリン様作動薬である置換オキサジアゾール類を
開示している。
〔発明の構成〕
中枢神経系内のムスカリン作動性受容体での働きを介
してアセチルコリン作用を増強し、それ故に哺乳動物に
おける痴呆の治療および／または予防に使用しうる新規
化合物群が今や見出された。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物： 〔式中、Ｘは基 を表し、ここでＹおよびＺのうち一方は窒素を表し、他
方はCRを表し、Ｒはハロゲン原子、CN、OR1、SR1、Ｎ
（R1）２、NHR1、NHCOR1、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHO
R1、NHNH2、COR1、COR2、C2-4アルケニル、C2-4アルキ
ニル、または（OR1、Ｎ（R1）２、SR1、CO2R1、CON
（R1）２または１個もしくは２個のハロゲン原子で置換
された）C1-2アルキルから選ばれ、R1は水素原子または
C1-2アルキルであり、そしてR2はOR1、NH2またはNHR1で
ある； ｐおよびｑはそれぞれ独立して２〜４の整数を表す〕ま
たはその薬学的に許容される塩が提供される。
ハロゲン原子なる用語は臭素、塩素およびフツ素を含
む。
いくつかの式（Ｉ）の化合物は多数の立体異性体（鏡
像体を含む）として存在しうる。本発明はこれらの立体
異性体のそれぞれ、およびそれらの混合物（ラセミ体）
を包含する。個々の立体異性体は慣用方法を用いて一方
を他方から分割することができ、あるいは立体特異的合
成または不斉合成により所定の異性体を得ることができ
る。
式（Ｉ）の化合物は通常の薬学的に許容される酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、サリチ
ル酸、クエン酸、乳酸、マルデン酸、酒石酸、蓚酸、お
よびメタルスルホン酸、との酸付加塩を形成することが
できる。
好ましくは、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２または
３を表す。最も好ましくはｐは２であり、ｑは２または
３である。
Ｒは好ましくはNH2、CH2FおよびNHCOCH3から選ばれ
る。
Ｘの適当な例は３−フルオロメチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−５−イル、３−アミノ−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル、および３−アセチルアミノ−1,2,
4−オキサジアゾール−５−イルである。
本発明はまた、（Ｉ）式（II）の化合物： 〔式中、ＡはＸまたはそれに転化しうる基を表し、Ｂは
−（CH2）rL1を表し、ここでL1は離脱基であるか、また
はＡおよびL1は一緒になつて−COO−を表し;r,sおよび
ｔのうち１つは１であり、他の２つの独立して２〜４の
整数を表し、そしてR10は水素またはＮ−保護基を表
す〕 を環化して、式（II a）の化合物： 〔式中、Ｘ′はＸまたはそれに転化しうる基を表し、Ｚ
はアニオンであり、そして残りの可変記号は先に定義
した通りである〕 を得る；または （ii）式（ｉ）の化合物〔式中、Ａは電子吸引基を表
し、Ｂは水素原子を表し、そしてR10は−（CH2）rL2を
表し、ここでL2は離脱基であり;sおよびｔのうち一方は
１であり、他方およびｒは独立して２〜４の整数を表
す〕を環化して、式（II b）の化合物： 〔式中、Ｗは電子吸引基またはＸ′を表し、残りの可変
記号は先に定義した通りである〕 を得る； その後、任意に又は必要に応じて、R10N−保護基を除去
し、ＷはＸ′に転化し、Ｘ′をＸに転化し、Ｘを他のＸ
に転化し、そして／または薬学的に許容される塩を形成
する； ことから成る、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
容される塩の製造方法を提供する。
脱保護、転化および相互転化工程は適当な順序で実施
される。
離脱基L1およびL2の例にはブロモやクロロのようなハ
ロゲン、トシルオキシおよびメシルオキシが含まれる。
Ｎ−保護基である場合のR10の例にはベンジルおよび
置換ベンジルが含まれる。
Ｘに転化しうる基である場合のＡおよびＸ′の例には
C1-4アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
およびシアノが含まれる。
環化反応は基ＡおよびＢに適した慣用条件下で実施さ
れる求核置換である。従つて、Ｂが（CH2）rBrであつて
ＡがC1-4アルコキシカルボニルである場合、環化はトル
エンやエーテルのような不活性溶媒中昇温で実施され
る。Ｂが（CH2）rOTosまたは（CH2）rOMesである場合、
それは好ましくはピリジンのような塩基中で（CH2）rOH
基を塩化トシルまたは塩化メチルのような適当な試薬で
処理することにより得られ、その場合の環化は周囲温度
で、あるいはトルエンのような不活性溶媒中昇温で進行
しうる。ＡおよびL1が一緒になって−COO−を表す場
合、その環化は臭化水素のような酸の存在下にエタノー
ルのような低級アルカノール中で実施される。生成した
式（II a）の化合物において、Ｘ′は環化のために用い
た低級アルカノールに対応するアルコキシカルボニル基
であるだろう。
R10がベンジルのようなＮ−保護基である場合、これ
は慣用の水素添加、好ましくはPd/Cのような適当な触媒
上での接触水素添加により除去できる。
電子吸引基である場合のＡの例にはC1-4アルコキシカ
ルボニルおよびシアノが含まれる。
ＡがC1-4アルコキシカルボニルのような電子吸引基で
あり、Ｂが水素原子であり、そしてR10が−（CH2）rL2
（ここでL2は例えばクロロである）である場合、その環
化は式（II）の化合物をリチウムジイソプロピルアミド
で処理することにより行われる。
ＷおよびＸ′の転化は基Ｘに関して慣例的に実施され
る。こうして、基Ｘは例えば‘Comprehensive Heterocy
clic Chemistry',A.R.Katritzky and C.W.Rees,Pergamo
n,1984のような複素環化学についての標準的な教本に記
載される通りに、ＷまたはＸ′基から得ることができ
る。
ＷまたはＸ′基は初めに、必要とされる基Ｘを与える
所定の転化反応のための適当な出発基Ｘ″に、必要に応
じて転化される。
Ｘ″カルボキシ基はＸ′またはＷアルコキシカルボニ
ル基の慣用脱エステル化により得ることができる。R10
がＮ−保護基であり、そしてＸ′またはＷがベンジルオ
キシカルボニル基である場合、脱エステル化および脱保
護工程は上記のような慣用水素添加により同時に行うの
が有利である。また、Ｘ″カルボキシ基はＸ′またはＷ
シアノ基の慣用の酸加水分解により得られる。
Ｘ″クロロカルボニル基は昇温においてＸ″カルボキ
シ基を塩化チオニルで処理することにより得られる。
Ｘが３−置換−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル
を表す場合、Ｘ″クロロカルボニル基またはＸ′カルボ
キシエステル基はクロロホルムのような不活性極性溶媒
中昇温で適当なアミドオキシムと反応させ、得られた置
換生成物をトルエンまたはキシレンのような適当な溶媒
中昇温で環化させる。
Ｘが３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ルを表す場合、Ｘ″クロロカルボニル基またはＸ′カル
ボキシエステル基は塩基性条件下でヒドロキシグアニジ
ン誘導体と反応させる。
Ｘが５−置換−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル
を表す場合、Ｘ″カルボキシまたはカルボキシエステル
基は慣用方法により酸ヒドラジドに転化させる。例え
ば、酸は慣用エステル化条件下で適当なC1-6アルカノー
ル（例、メタノール）を用いてC1-6アルキルエステル
（例、メチル）に転化し、得られたエステルを昇温でヒ
ドラジンと反応させて酸ヒドラジドを得る。酸ヒドラジ
ドはその後酸無水物のような適当な試薬によりアシル化
し、次いでオキシ塩化燐またはポリ燐酸もしくは五塩化
燐の存在下で、メタンスルホン酸と共に加熱することに
より環化させる。
基Ｘ中のＲの相互転化は慣例的に行われる。こうし
て、アミノ基はアシル化され、クロロに転化され、また
ジアゾニウム中間体−N2 +を経て−NHNH2に転化される。
同様に、クロロ置換基はメトキシドのような求核試薬と
の反応により転化され、そしてアルコキシカルボニル基
はカルボキシ基を経てアミノ置換基−NH2に転化されう
る。
式（II）の化合物は慣例的に製造することができる。
ＡがC1-4アルコキシカルボニルであり、Ｂが（CH2）rL1
であり、そしてR10が水素原子またはＮ−保護基である
場合、式（II）の化合物は式（III）の化合物： （式中、R9はC1-4アルキルであり、残りの可変記号は先
に定義した通りである）をリチウムジイソプロピルアミ
ド（ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムか
らその場で製造される）で処理し、続いてエーテルのよ
うな不活性溶媒中低温ないし高温で化合物L3（CH2）rL1
（ここでL3は離脱基である）と反応させることにより製
造できる。
ＡおよびL1が一緒になつて−COO−を表し、そしてｒ
が２である場合、式（II）の化合物はエーテルのような
不活性溶媒中低温ないし高温で、前のようにリチウムジ
イソプロピルアミドで処理した式（III）の化合物を、
エチレンオキシドと反応させることにより製造しうる。
ＡがC1-4アルコキシカルボニルのような電子吸引基で
あり、Ｂが水素原子であり、そしてR10が（CH2）rL2で
ある場合、式（II）の化合物は、式（III）の化合物
（但しR10は水素原子である）と化合物L3（CH2）rL2（L
3は先に定義した通り）とを、アセトンのような溶媒中
で炭酸カリウムのような塩基の存在下に反応させること
により製造できる。離脱基L3は好ましくはブロモであ
り、L2は好ましくはクロロである。
式（III）の化合物は既知化合物であるか、または既
知化合物の製法に類似した方法を用いて製造しうる。ｓ
が２であり、ｔが１であり、R10がベンジルである式（I
II）の化合物はイタコン酸ジC1-4アルキルとベンジルア
ミンとを、適当なアルカノール中昇温で環化させ、続い
てピロリジン環の２位に存在するオキソ基をテトラヒド
ロフラン中のBH3を用いて周囲温度ないし昇温で還元す
ることにより製造できる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式
（Ｉ）において前述したような適当な酸との反応により
慣例的に形成される。
本発明化合物は中枢神経系内のムスカリン作動性受容
体での活動を介してアセチルコリン作用を増強し、従つ
て痴呆の治療および／または予防に対する使用可能性を
有する。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
容される塩、および製剤上許容されるキヤリアーを含有
する薬剤組成物を提供する。
本発明組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロ
ゼンジ剤、座剤、用時調製粉剤、または液製剤（例えば
経口または無菌非経口溶液剤もしくは懸濁剤）の形であ
りうる。
投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位用量
の剤形であるのが好ましい。
経口投与用の単位用量剤形は錠剤およびカプセル剤で
あり得、そして結合剤（例、シロツプ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビ
ニルピロリドン）；充填剤（例、ラクトース、砂糖、ト
ウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビノール、ま
たはグリシン）；錠剤用滑沢剤（例、ステアリン酸マグ
ネシウム）；崩壊剤（例、澱粉、ポリビニルピロリド
ン、ナトリウム澱粉グリコレート、または微晶質セルロ
ース）；もしくは製剤上許容される湿潤剤（例、ラウリ
ル硫酸ナトリウム）のような慣用賦形剤を含有しうる。
経口固体組成物は、混合、充填、打錠などの常法によ
り製剤化される。反復混合操作は大量の充填剤を用いる
これらの組成物全体に活性薬剤を均一に分配するために
使用される。このような操作はもちろん当分野で慣例的
である。錠剤は製剤分野でよく知られた方法に従つて、
特に腸溶皮で、コーティングすることができる。
経口液体製剤は例えば乳剤、シロツプ剤またはエリキ
シル剤の形であり得、また使用前に水や他の適当なビヒ
クルを用いて再調製するための乾燥製剤として提供され
うる。このような液体製剤は懸濁化剤（例、ソルビトー
ル、シロツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用油
脂）；乳化剤（例、レシチン、ソルビタンモノオレエー
ト、またはアカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含
む）（例、アーモンド油、分留ヤシ油、グリセリンのエ
ステルのような油性エステル、プロピレングリコール、
またはエチルアルコール）；防腐剤（例、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルまたはプロピル、もしくはソルビン
酸）；および所望により風味剤または着色剤のような慣
用添加剤を含有する。
非経口投与用の液状単位剤形は本発明化合物と無菌ビ
ヒクルを用いて調製され、採用する濃度に応じてそのビ
ヒクルに懸濁されるか又は溶解される。溶液剤を調製す
る場合、本化合物は注射用水に溶解され、過滅菌した
後適当なバイアルまたはアンプルに充填・密封される。
有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補
助剤がビヒクルに溶解される。安定性を高めるために、
本発明組成物はバイアルに充填後凍結され、真空下で水
を除去される。非経口懸濁剤は実質的に同じ手法で調製
されるが、ただし該化合物は溶解される代わりにビヒク
ルに懸濁され、そして滅菌は過によつて達成されな
い。本化合物は無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオ
キシドにさらすことにより滅菌される。有利には、該化
合物の均一な分布を促進するために、本発明組成物中に
界面活性剤や湿潤剤が配合される。
本発明組成物は投与方法に応じて0.1〜99重量％、好
ましく10〜60重量％、の活性物質を含有する。
さらに、本発明は患者に有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩を投与することから成
る、ヒトを含めた哺乳動物における痴呆の治療および／
または予防方法を提供する。
このような症状の治療に用いられる本化合物の用量は
一に症状の程度、患者の体重、および該化合物の相対的
効力により変化する。しかしながら、一般的指針として
適当な単位用量は0.05〜100mg（例えば0.2〜50mg）であ
り得、その単位用量は１日の合計投与量が約0.01〜5mg/
kgの範囲となるように１日に１回以上（例えば１日に２
回または３回）投与される。この種の療法は何週間また
は何ケ月間にも及ぶ。
上記の投与量範囲内において、本発明化合物は毒性作
用を全く示さない。
本発明の別の面では、活性治療物質として使用するた
めの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
が提供される。
本発明はさらに、痴呆の治療および／または予防に用
いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を提供する。
他の面において、本発明は、痴呆の治療および／また
は予防用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、以下の
製造例は中間体の製法を例示するものである。
製造例１ フルオロアセトアミドオキシム（D1） メタノール40ml中のナトリウムメトキシド（ナトリウ
ム1.84g（0.080モル）から製造したもの）の溶液を、メ
タノール40ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩5.56g（0.0
80モル）の溶液に加え、この混合物を20分間撹拌した。
この混合物を多孔質珪藻土の床を通して過し、液を
０℃に冷却して、フルオロアセトニトリル5.0g（0.085
モル）で処理した。この溶液を１時間にわたつて室温ま
で温め、その後真空濃縮した。残留物をメタノール15ml
/クロロホルム120mlで処理し、過し、液を真空濃縮
して白色固体の表題化合物（D1）6.8g（92％）を得た。
融点41〜43℃。
製造例２ （±）１−（２−クロロエチル）−３−ピペリジルカル
ボン酸エチル（D2） アセトン600ml中の３−ピペリジルカルボン酸エチル1
00g（0.64モル）の溶液を１−ブロモ−２−クロロエタ
ン54ml（0.64モル）および無水炭酸カリウム138g（1.00
モル）で処理し、この混合物を室温で24時間撹拌した。
この混合物を真空濃縮し、残留物を水400mlで処理し、
エーテル２×200mlで抽出した。合わせたエーテル抽出
物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して黄色の油を得、こ
れをシリカゲルのクロマトグラフイーにかけ、50％エー
テル/60−80ペトロールで溶出して淡黄色の油として表
題化合物（D2）50.0g（36％）を得た。1 H Nmr（CDCl3）δ 1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.40−3.10（11H,m）,3.58（2
H,t,J＝7Hz）,4.15（2H,q,J＝7Hz） 製造例３ （±）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−５−イルカ
ルボン酸エチル（D3） 乾燥エーテル1500ml中のジイソプロピルアミン33.6ml
（0.24モル）の溶液を−65℃で窒素下にヘキサン中の1.
5Mn−ブチルリチウム150ml（0.225モル）で処理し、こ
の溶液を15分間撹拌した後N,N,N′,N′−テトラメチル
エチレンジアミン68ml（0.45モル）を加えた。さらに15
分間撹拌後、この溶液を乾燥エーテル100ml中の（±）
１−（２−クロロエチル）−３−ピペリジルカルボン酸
エチル（D2）44.7g（0.204モル）の溶液で処理し、この
混合物を２時間かけて室温まで温めた。この反応混合物
を炭酸カリウム溶液300mlで処理し、エーテル層を分離
し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して橙色の油を得た。
これをシリカゲルのクロマトグラフイーにかけ、10％メ
タノール／クロロホルムで溶出して黄色の油として表題
化合物（D3）31.9g（84％）を得た。沸点120〜130℃
（0.4mmHg）（ 装置を使用）。1 H Nmr（CDCl3）δ 1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.10−2.20（6H,m） 2.60−3.25（6H,m）,4.20（2H,q,J＝7Hz） 製造例４ （±）１−ベンジル−２−オキソ−４−ピロリジルカル
ボン酸メチル（D4） メタノール40ml中のイタコン酸ジメチル50g（0.32モ
ル）の溶液をベンジルアミン34.6ml（0.32モル）で処理
し、この混合物を還流下で2.5時間加熱した。その後、
この溶液を真空濃縮し、残留物を蒸留（沸点162〜170℃
/0.2mmHg）により精製して淡黄色の油を得た。これを放
置して固化させ、ベージユ色固体の表題化合物（D4）6
6.2g（89％）を得た。沸点62〜63℃。
製造例５ （±）１−ベンジル−３−ピロリジルカルボン酸メチル
（D5） 乾燥THF135ml中の（±）１−ベンジル−２−オキソ−
４−ピロリジルカルボン酸メチル（D4）35.4g（0.18モ
ル）の溶液を、窒素下に０℃で1Mボラン−THF溶液228ml
（0.23モル）に30分にわたつて滴下し、滴下完了後この
溶液を還流下に１時間加熱した。この溶液を室温に冷却
し、８％塩化水素／メタノール114ml（0.25モルHCl）で
滴下処理し、18時間撹拌した後還流下で３時間撹拌し
た。その後、この混合物を真空濃縮し、残留物を水40ml
で処理し、エーテル２×50mlで洗い、40％水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性となし、炭酸カリウムで飽和させ、エ
ーテル３×70mlで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し
（Na2SO4）、真空濃縮して黄色の油を得、これを蒸留
（沸点146℃/0.7mmHg）により精製し、無色の油とし表
題化合物（D5）19.8g（50％）を得た。
製造例６ （±）７−ベンジル−７−アザ−２−オキサスピロ〔4,
4〕ノナン−１−オン（D6） 窒素下に−65℃で、乾燥エーテル100ml中のジイソプ
ロピルアミン6.6ml（0.047モル）の溶液をヘキサン中の
1.6Mn−ブチルリチウム26.2ml（0.042モル）で処理し、
この溶液を15分間撹拌後N,N,N′,N′−テトラメチルエ
チレンジアミン12.3mlで処理した。さらに10分間撹拌
後、この溶液を乾燥エーテル20ml中の（±）１−ベンジ
ル−３−ピロリジルカルボン酸メチル（D5）7.50g（0.0
34モル）の溶液で10分間にわたり滴下処理し、−65℃で
15分間撹拌を続けた。その後、この溶液にエチレンオキ
シド3.1g（0.070モル）を20分にわたり吹き入れ、２時
間かけて室温まで温め、その後40分還流した。この反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlで処理し、エ
ーテル３×100mlで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し
（Na2SO4）、真空濃縮して橙色の油を得た。未反応の出
発物質は8M塩酸50ml中還流下で２時間加熱し、続いて炭
酸水素ナトリウムで飽和させ、エーテルで抽出すること
により除去した。有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空
濃縮して橙色の油を得、 装置で蒸留し（沸点190〜210℃/0.2〜0.5mmHg）、その
後シリカゲルのカラムクロマトクラフイーにかけ、エー
テルで溶出して淡黄色の油として表題化合物（D6）2.50
g（36％）を得た。
製造例７ １−ベンジル−１−アゾニアビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−４−イルカルボン酸エチルブロミド（D7） （±）７−ベンジル−７−アザ−２−オキサスピロ
〔4,4〕ノナン−１−オン（D6）2.5g（0.012モル）をエ
タノール150ml中の臭化水素の飽和溶液で処理し、この
溶液を3.5日間室温で放置した。この溶液を真空濃縮
し、残留物を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性となし、10
分撹拌後クロロホルム３×50mlで抽出した。合わせた抽
出物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮してベージユ色の固
体として表題化合物（D7）3.40g（87％）を得た。
製造例８ １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボン
酸エチル（D8） エタノール250ml中の１−ベンジル−１−アゾニアビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボン酸エチルブ
ロミド（D7）15g（0.044モル）を10％Pd/C1g上で水素添
加した。その後、この反応混合物をセライトを通して
過し、液を真空濃縮して結晶質の臭化水素酸塩を得
た。この塩をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液と
に分配した。有機相を分離し、乾燥し、真空濃縮して無
色の油として表題化合物（D8）7.7g（68％）を得た。沸
点203〜205℃/10mmHg。
実施例１ （±）５−（３−フルオロメチル−1,2,4−オキサジア
ゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン蓚酸塩 8M塩酸70ml中の（±）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−５−イルカルボン酸エチル（D3）2.0g（0.011モ
ル）の溶液を、還流下で22時間加熱し、その後真空濃縮
して白色固体を得た。これを塩化チオニル30mlで処理
し、還流下に2.5時間加熱し、真空濃縮して黄色の固体
を得、この固体を無水クロロホルム100mlに溶解してフ
ルオロアセトアミドオキシム（D1）1.1g（0.012モル）
で処理した。この混合物を還流下に１時間加熱し、冷却
し、過剰の飽和炭酸カリウム溶液で処理してクロロホル
ム２×100mlで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Na2
SO4）、真空濃縮してベージユ色の固体を得、これを乾
燥トルエン100mlに懸濁して還流下に30分加熱した。こ
の混合物を冷却後過し、真空濃縮した。含留物をシリ
カゲルのクロマトグラフイーにかけ、０−10％メタノー
ル／クロロホルムで溶出して淡黄色の油を得、これをそ
の蓚酸塩に転化し、メタノール／エーテルから再結晶し
て白色固体として表題化合物（E1）290mg（９％）を得
た。融点110〜113℃。
蓚酸塩:1H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.80−1.95（1H,m）,2.00−2.20（3H,m）,2.30−2.50
（2H,m）,3.15−3.30（2H,m）,3.35−3.65（4H,m）,5.6
3（2H,d,J＝46Hz） 元素分析：−C10H14N3OF.C2H2O4としての計算値C:47.8
5,H:5.35,N:13.95;実測値C:47.95,H:5.45,N:13.85 実施例２ （±）５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−
５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（E
2） 無水エタノール300ml中のナトリウム3.5g（0.15モ
ル）の溶液に窒素雰囲気下で撹拌しながらヒドロキシグ
アニジン半硫酸塩半水和物11.6g（0.086モル）および粉
末状4Aモレキユラーシーブ35gを加え、このスラリーを
室温で15分間撹拌した。これに（±）１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクト−５−イルカルボン酸エチル（D3）4g
（0.0218モル）を加え、この反応混合物を還流下に５時
間加熱した。その後反応混合物を冷却し、氷酢酸でpH7
に調節し、過し、液を真空濃縮してガムを得た。こ
の残留物をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに
分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮してガムを得、このガムは速やかに結晶化
した。酢酸エチル／メタノール1:1から再結晶して表題
化合物（E2）1.9g（45％）を得た。融点197〜199℃。1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.5（1H,m）,1.7−2.25（5H,m）,2.65−3.15（6H,
m）,5.85（2H,s,NH2）13 C NMR（d6−DMSO）δ： 18.7（CH2）,33.3（CH2）35.45（CH2）,42.7（Ｃ）,5
1.6（CH2）,53.6（CH2）,63.7（CH2）,168.3（Ｃ）,18
0.9（Ｃ） 実施例３ （±）５−（３−アセチルアミノ−1,2,4−オキサジア
ゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン蓚酸塩（E3） 無水酢酸10ml中の（±）５−（３−アミノ−1,2,4−
オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン（E2）200ml（0.001モル）の溶液を還流
下に１時間加熱した。その後溶媒を真空除去し、残留物
をクロロホルムと炭酸カリウム水溶液とに分配した。有
機相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮してガムを
得た。これをエーテル20Lmに溶解し、メタノール1ml中
の蓚酸100mgで処理し、晶出した生成物をメタノール／
エーテルから再結晶して表題化合物（E3）80mg（25％）
を得た。融点177〜178℃。
蓚酸塩:1H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.0（1H.m）,2.2（3H,m）,2.25（3H,s）,2.55（2H,
m）,3.4（2H,m）,3.7（4H,m）,11.35（1H,s,N−Ｈ）13 C NMR（d6−DMSO）δ： 16.5（４−ＣH2）,23.2（ＣH3）,31.5および31.67
（３−ＣH2,6−ＣH2）,42.6（５−Ｃ）,49.7および51.3
および58.8（3xN−ＣH2）,162.5および164.6および167.
7および178.5（３′および５′−Ｃ，（ＣO2H）２ Ｃ＝
０）． 実施例４ ４−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン（E4） 乾燥エタノール30ml中のナトリウム950mg（0.041モ
ル）の撹拌溶液を窒素下に室温で粉末状3Aモレキユラー
シーブ10g、ヒドロキシグアニジン半硫酸塩半水和物3.2
g（0.024モル）および１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
ト−４−イルカルボン酸エチル（D8）1.0g（0.0059モ
ル）で処理し、この混合物を還流下に４時間加熱した。
この反応混合物を室温に冷却し、過し、液を真空濃
縮してガムを得、これを飽和炭酸カリウム溶液30mlで処
理し、クロロホルム２×30mlで抽出した。合わせた抽出
物を乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮してガムを得、これを
メタノール／エーテルから結晶化させて白色固体として
表題化合物（E4）330mg（31％）を得た。融点225〜226
℃。1 H NMR（CD3OD）δ： 1.72−1.85（2H,m）,2.12−2.28（2H,m）,2.70−2.87
（4H,m）,3.05−3.20（2H,m）．13 C NMR（CD3OD）δ： 35.2（CH2）,47.9（Ｃ）,55.2（CH2）,63.9（CH2）,1
69.0（Ｃ）,179.7（Ｃ）． 実施例５ ４−（３−フルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン蓚
酸塩（E5） １−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−４−イルカルボ
ン酸エチル（D8）1.03g（0.0061モル）を8M塩酸70mlで
処理し、この溶液を還流下に12時間加熱した。この溶液
を真空濃縮して白色固体を得、これを塩化チオニル50ml
で処理して還流下に４時間加熱した。この反応混合物を
真空濃縮し、残留物をエタノール不含クロロホルム60ml
中に溶解し、フルオロアセトアミドオキシム（D1）780m
g（0.0080モル）で処理し、還流下に３時間加熱した。
この反応混合物を炭酸カリウム溶液で塩基性となし、ク
ロロホルム２×50mlで抽出した。合わせた抽出物を乾燥
し（Na2SO4）、真空濃縮してベージユ色の固体を得、こ
れをトルエン50mlに懸濁して還流下に0.5時間加熱し
た。この混合物を真空濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウ
ム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機溶液を分離し、
乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮して黄色の油を得、これを
塩基性アルミナのクロマトグラフイーにかけ、エーテル
で溶出した。得られた無色の油をその蓚酸塩に転化し、
メタノール／エーテルから再結晶して白色固体として表
題化合物（E5）180mg（10％）を得た。融点174〜176
℃。
蓚酸塩：−1H NMR（d6−DMSO）δ： 2.05−2.17（2H,m）,2.28−2.45（2H,m）,3.15−3.32
（2H,m）,3.35−3.52（4H,m）,5.62（2H,d,J＝46Hz）． 生物学的活性 放射性リガンド結合 フーデイツド・リスター系ラツト（Hooded Lister ra
t;英国Olac）から摘出した大脳皮質を、2.5倍容量の氷
冷した50mMトリス緩衝液（pH7.7）中25℃でホモジナイ
ズする。25,000×ｇ、４℃で15分遠心した後、そのペレ
ツトを2.5倍容量の緩衝液に再懸濁し、この洗浄を３回
以上繰り返す。最後に2.5倍容量の緩衝液に再懸濁し
て、そのホモジネートの1mlアリコートを−20℃で貯蔵
する。
インキユベーシヨン混合物（全容量2ml）は3H−オキ
ソトレモリン−Ｍ（3H−OXO−Ｍ）実験においては2mM塩
化マグネシウムを添加した上記緩衝液を用いて調製す
る。3H−キヌクリジニルベンジレート（3H−QNB）の場
合、1mlの貯蔵メンブランを30mlに希釈し、0.1mlを被験
化合物および0.27nM（約25,000cpm）3H−QNB（Amersham
International社製）と混合する。3H−OXO−Ｍの場合
は、1mlのメンブランを6mlに希釈し、そして0.1mlを被
験化合物および2nM（約250,000cpm）3H−OXO−Ｍ（New
England Nuclear社製）と混合する。
3H−QNBの非特異的結合は１μＭ硫酸アトロピン（２
μＭアトロピン）の用いて定め、3H−OXO−Ｍの非特異
的結合は10μＭオキソにレモリンを用いて定める。非特
異的結合値は一般にそれぞれ全結合の５％および25％で
ある。インキユベーシヨンは37℃で30分行い、サンプル
はWhatman GF/Bフイルターを通して過する。（3H−OX
O−Ｍ実験において、フイルターは0.05％ポリエチレン
イミン−水中に30分間前もつて浸漬する。）フイルター
は３×4mlの氷冷緩衝液で洗う。放射能はPackard BPLD
シンチレーシヨン計数器、螢光物質として3mlピコーフ
ルオル30（Pico−Fluor30;Packard社製）を用いて計測
する。
この試験は被験化合物のムスカリン性結合活性を示
す。これらの結果はムスカリン様作動薬3H−OXO−Ｍお
よびムスカリン拮抗薬3H−QNBを置換するIC50値（すな
わち、リガンドの結合を50％阻止する濃度）として得ら
れる。その比IC50（3H−QNB）/IC50（3H−OXO−Ｍ）は
当該化合物のムスカリン様作動薬特性を示す。一般に作
動薬は大きい比を示し、拮抗薬は一般に１に近い比を示
す。
これらの結果を表１に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２１ 487/08 487/08 (72)発明者 バリー・シドニー・オークレ イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 ポール・アドリアン・ワイマン イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 ハリー・ジョン・ワッズワース イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/04 C07D 455/02 C07D 487/08 A61K 31/40 A61K 31/435 A61K 31/55 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、Ｘは基： を表し、ここでＹおよびＺのうち一方は窒素を表し、他
    方はCRを表し、Ｒはハロゲン原子、CN、OR1、SR1、Ｎ
    （R1）２、NHR1、NHCOR1、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHO
    R1、NHNH2、COR1、COR2、C2-4アルケニル、C2-4アルキ
    ニル、または（OR1、Ｎ（R1）２、SR1、CO2R1、CON
    （R1）２または１個もしくは２個のハロゲン原子で置換
    された）C1-2アルキルから選ばれ、その際R1は水素原子
    またはC1-2アルキルであり、そしてR2はOR1、NH2または
    NHR1である；そしてｐおよびｑはそれぞれ独立して２〜
    ４の整数を表す〕 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｘは基： を表し、ここでＹは窒素であり、ＺはCR（Ｒは請求項１
    で定義した通りである）である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＲはNH2、CH2FおよびNHCOCH3から選ばれる
    請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｐは２であり、ｑは２または３である請求
    項１、２または３記載の化合物。
  5. 【請求項５】（±）５−（３−フルオロメチル−1,2,4
    −オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ
    〔3.2.1〕オクタン； （±）５−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−
    ５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン； （±）５−（３−アセチルアミノ−1,2,4−オキサジア
    ゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
    タン； ４−（３−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンまたは ４−（３−フルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾール
    −５−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン； あるいはその薬学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方
    法において、 （ｉ）式（II）の化合物： 〔式中、ＡはＸまたはそれに転換しうる基を表し、Ｂは
    −（CH2）rL1を表し、ここでL1は離脱基であるか、また
    はＡおよびL1が一緒になって−COO−を表し:r,sおよび
    ｔのうち１つは１であり、他の２つは独立して２〜４の
    整数を表し、そしてR10は水素原子またはＮ−保護基を
    表す〕 を環化して、式（II a）の化合物： 〔式中、Ｘ′はＸまたはそれに転換しうる基を表し、Ｚ
    はアニオンであり、そして残りの可変記号は先に定義
    した通りである〕 を製造するか、あるいは （ii）式（II）の化合物〔式中、Ａは電子吸引基を表
    し、Ｂは水素原子を表し、そしてR10は−（CH2〕rL2を
    表し、ここでL2は脱離基であり;sおよびｔのうち一方は
    １であり、他方およびｒは独立して２〜４の整数を表
    す〕を環化して、式（II b）の化合物： 〔式中、Ｗは電子吸引基またはＸ″を表し、残りの可変
    記号は先に定義した通りである〕 を製造し、 その後、任意に又は必要に応じて、R10N−保護基を除去
    し、ＷをＸ′に転換し、Ｘ′をＸに転換し、Ｘは他のＸ
    に転換し、そして／または薬学的に許容される塩を形成
    する、ことから成る式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
  7. 【請求項７】式（II b）の化合物： 〔式中、Ｗはクロロカルボニル基またはカルボキシエス
    テル基を表す〕をアミドオキシムと、または塩基性条件
    下でヒドロキシグアニジン誘導対と反応させ、その後、
    任意に又は必要に応じて、その生成物を基Ｘに還化し、
    Ｘは他のＸに転換し、そして／または薬学的に許容され
    る塩を形成することから成る、請求項２記載の式（Ｉ）
    の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはそ
    の薬学的に許容される塩、および製剤上許容されるキャ
    リアーを含有する、痴呆の治療または予防のための医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】活性治療物質として使用するための、請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
    れる塩。
  10. 【請求項１０】痴呆の治療および／または予防に使用す
    るための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
    学的に許容される塩。
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