JPH01316377A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH01316377A
JPH01316377A JP1093253A JP9325389A JPH01316377A JP H01316377 A JPH01316377 A JP H01316377A JP 1093253 A JP1093253 A JP 1093253A JP 9325389 A JP9325389 A JP 9325389A JP H01316377 A JPH01316377 A JP H01316377A
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理活性を有する化合物、それらの製造方法
、および医薬としてのそれらの使用に関する。
〔従来の技術〕
欧州特許第０２３９３０９号（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ
＆Ｄｏｈｍｅ　Ｌｔｄ　）はムスカリン様作動薬である
置換オキサジアゾール類を開示している。
〔発明の構成〕
中枢神経系内のムスカリン作動性受容体での働きを介し
てアセチルコリン作用を増強し、それ故ＫＩＴｉｌｒ乳
動物における痴呆の治療および／または予防に使用しう
る新規化合物群が今や見出された。
本発明圧よれば、式（１）の化合物； よび２のうち一方は窒素を表し、他方はＣＲを表し、Ｒ
はハロゲン原子、α、ＯＲ’　、　ＳＲ’　、　Ｎ（Ｒ
”　ｈ、ＮＨＲｌ、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯＯＣＨｓ、
ＮＨＣＯＯＣ＊Ｈｓ％ＮＨＯＲ１、ＮＴ（ＮＨ意、Ｃ０
Ｒ１％　Ｃ０Ｒ２、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アル
キニル％または（ＯＲ’　ｓ　Ｎ　（Ｒ’　）ｚ、ＳＲ
”１Ｃｏ！Ｒ１゜ＣＯＮ　（Ｒ１）ｚまたは１個あるい
は２個のハロゲン原子で置換された）　Ｃｌ−ｔアルキ
ルから選ばれ、Ｒ１は水素原子またはＣｌ−２アルキル
であり、そしてＲ２はＯＲＩ、ＮＨ！またはＭ迅！であ
る；ｐおよびｑはそれぞれ独立して２〜４の整数を表す
〕またはその薬学的に許容される塩が提供される。
ハロゲン原子々る用語は臭素、塩素およびフッ素を含む
。
いくつかの式（１）の化合物は多数の立体異性体（鏡像
体を含む）として存在しうる。本発明はこれらの立体異
性体のそれぞれ、およびそれらの混合物（ラセミ体）を
包含する。個々の立体異性体は慣用方法を用いて一方を
他方から分割することができ、あるいは立体特異的合成
または不斉合成により所定の異性体を得ることができる
。
式（ｉ）の化合物は通常の薬学的に許容される酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、サリチル
酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、蓚酸、およ
びメタンスルホン酸、との酸付加塩を形成することがで
きる。
好ましくは、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２または３
を表す。最も好ましくはｐは２であり、ｑは２または３
である。
Ｒは好ましくは洲！％Ｃ山ＦおよびＮＨＣＯＣＨｓから
選ばれる。
Ｘの適当な例は３−フルオロメチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２゜４−オ
キサジアゾール−５−イル、および３−アセチルアミノ
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
本発明はまた、（１）式（ＩＩ）の化合物；〔式中、Ａ
はＸまたはそれに転化しうる基を表し、Ｂは−（Ｃ）ｂ
　）ｒＬ＋を表し、ここでＬｌ　は離脱基であるか、ま
たはＡおよびＬｌ　　は−緒になって−Ｃｏｏ　−を表
し；ｒ、９およびｔのうち１つは１であり、他の２つは
独立して２〜４の整数を表し、そしてＲ３゜は水素また
はＮ−保護基を表す〕を環化して、式（Ｄａ）の化合物
： 〔式中、ＸＩはＸまたはそれに転化しうる基を表し、Ｏ ２はアニオンであり、そして残りの可変記号は先に定義
した通りである〕 を得る；または （：１）式ＣＭ）の化合物〔式中、Ａは電子吸引基を表
し、Ｂは水素原子を表し、そして均０は−（ＣＨ鵞）ｒ
　Ｌｘを表し、ここでり、は離脱基であり；Ｓおよびｔ
のうち一方はｌであり、他方およびｒは独立して２〜４
の整数を表す〕を環化して、式％式％： 〔式中、Ｗは電子吸引基またはＸｌを表し、残りの可変
記号は先に定義した通りである〕 を得る； その後、任意Ｋ又は必要に応じてｓ　Ｒ１・Ｎ−保護基
を除去し、ＷをＸｌに転化し、ＸｌをＸＫ転化し、Ｘを
他のＸＫ転化し、モして／また薬学的に許容される塩を
形成する： ことから成る、式（１〕の化合物またはその薬学的に許
容される塩の製造方法を提供する。
脱保護、転化および相互転化工穆は適当な順序で実施さ
れる。
離脱基Ｌｌ　　およびＬｘ　の例にはブロモやクロロの
ようなハロゲン、トシルオキシおよびメシルオキシが含
まれる。
Ｎ−保護基である場合のＲ１１１の例にはベンジルおよ
び置換ベンジルが含まれる。
）１ｍ転化しうる基である場合のＡおよびＸＩの例にハ
ｃｔ−４フルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルおよびシアノが含まれる。
環化反応は基ＡおよびＢＫ適した慣用条件下でで実施さ
れる求核置換である。従って、Ｂが（ＣＨ，）ｒＢｒで
あってＡがＣｌ−４アルコキシカルボニルである場合、
環化はトルエンやエーテルのよう々不活性溶媒中昇温で
実施される。Ｂが（ＣＨｍ　）ｒＯＴｏｓまたは（ＣＨ
雪）ｒ　ＯＭｅ　ｓである場合、それは好ましくはピリ
ジンのような塩基中で（ＣＨＩ　）ｒＯＨ基を塩化トシ
ルまたは塩化メシルのような適当々試薬で処理すること
により得られ、その場合の環化は周囲温度で、あるいは
トルエンのような不活性溶媒中昇温で進行しうる。Ａお
よびＬｌ　　が−緒になって一〇〇〇−を表す場合、そ
の環化は臭化水素のよう々酸の存在下にエタノールのよ
うな低級アルカノール中で実施される。生成した式（Ｉ
ｌａ）の化合物において％　Ｘ’は環化のために用いた
低級アルカノールに対応スるアルコキシカルボニル基で
あるだろう。
Ｒ１゜がベンジルのよりなＮ−保護、基である場合、こ
れは慣用の水素添加、好ましくはＰ　ｄ／Ｃのような適
当な触媒上での接触水素添加により除去できる。
電子吸引基である場合のＡの例にはＣｌ−４アルコキシ
カルボニルおよびシアンが含まれる。
ＡカＣｌ−４アルコキシカルボニルのような電子吸引基
であり、Ｂが水素原子であり、セしてＲ１１１が−（Ｃ
Ｈｍ　）ｒＬｍ　　（ここでＬｌ　は例えばクロロであ
る）である場合、その環化は式（ＩＩ）の化合物をリチ
ウムジインプロピルアミドで処理することにより行われ
る。
ＷおよびＸｌの転化は基ＸＫ関して慣例的に実施される
。こうして、基Ｘは例えば’Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ　１
ｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’
　＋　Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ　ａｎｄＣ６Ｗ、Ｒ
ｅｅｓｓＰｅｒｇａｍｏｎｓ　１９ｇ４のような複素環
化学についての標準的な教本に記載される通りに、Ｗま
たはＸ＃基から得ることができる。
ＷｔたはＸ１基は初めに、必要とされるａｉｘを与える
所定の転化反応のための適当な出発基ｘＩＫ。
必要に応じて転化される。
Ｘ″カルボキシ基ＸｌまたはＷアルコ千ジカルボニル基
の慣用脱エステル化により得ることができるｏ　Ｒ１（
１がＮ−保護基であり、そしてＸｌまたけＷがベンジル
オキシカルボニル基である場合、脱エステル化および脱
保護工程は上記のような慣用水素添加により同時に行う
のが有利である。また、Ｘ“カルボキシ基はＸｌまたは
Ｗシアノ基の慣用の酸加水分解により得られる。
Ｘ１クロロカルボニル基は昇温においてＸ１カルポギシ
基を塩化チオニルで処理することＫより得られる。
Ｘが３−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルを表す場合％　Ｘ”クロロカルボニル基またはＸＩカ
ルボキシエステル基はクロロホルムのような不活性極性
溶媒中昇温で適当表アミドオキシムと反応させ、得られ
た置換生成物をトルエンまたはキシレンのような適当な
溶媒中昇温で環化させる。
Ｘが３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イルを表す場合　ＸＩジクロロルボニル基またはＸ１カ
ルボキシエステル基は塩基性条件下でヒドロキシグアニ
ジン誘導体と反応させる。
Ｘが５−置換−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ルを表す場合ｋ　Ｘ’カルボキシまたはカルボキシエス
テル基は慣用方法により酸ヒドラジドに転化させる。例
えば、酸は慣用エステル化条件下で適当なＣ１−６アル
カノール（例、メタノール）を用いてＣｌ−８アルキル
エステル（例、メチル）に転化し、得られたエステルを
昇温でヒドラジンと反応させて酸ヒドラジドを得る。酸
ヒドラジドはその後酸無水物のような適当な試薬により
アシル化し、次いでオキシ塩化燐またはポリ燐酸もしく
は五塩化燐の在存下で、メタンスルホン酸と共に加熱す
ることにより環化させる。
基Ｘ中ＯＲの相互転化は慣例的に行われる。こうして、
アミン基はアシル化され、クロロに転化され、またジア
ゾニウム中間体−Ｎ２＋　を経て−ＮＨＮＨｔ　に転化
される。同様に、クロロ置換基はメトキシドのような求
核試薬との反応により転化され、そしてアルコΦジカル
ボニル基はカルボキシ基を経てアミノ置換基−ＮＨ！　
Ｋ転化されうる。
式（Ｉｔ）の化合物は慣例的に製造することができる。
ＡがＣｌ−４アルコキシカルボニルであり、Ｂが（ＣＨ
ｘ　）　ｒ　Ｌｌであり、そしてＲ１゜が水素原子また
はＮ−保護基である場合１式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ
ＩＩ）の化合物： （式中、Ｒ−はＣ１−４アルキルであり、残りの可変記
号は先に定義した通りである）をリチウムジインプロピ
ルアミド（ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチ
ウムからその場で製造される）で処理し、続いてエーテ
ルのような不活性溶媒中低温ないし高温で化合物Ｌｓ　
（ＣＨｘ　）　ｒＬ＋　（ここでＬｌは離脱基である）
と反応させることより製造できる。
ＡおよびＬｌ　　が−緒になって一〇〇〇−を表し、そ
してｒが２である場合、式（Ｉｆ）の化合物はエーテル
のような不活性溶媒中低温ないし高温で、前のようにリ
チウムジインプロピルアミドで処理した式（Ｉｌｌ）の
化合物を、エチレンオキシドと反応させることにより製
造しうる。
Ａが０１−４アルコキシカルボニルのような電子吸引基
であり、Ｂが水素原子であり、セしてＲ１゜が（ＣＩ（
＊　）ｒＬ寞である場合、式（Ｉｆ）の化合物は、式（
Ｉｔ）の化合物（但しＲ１６は水素原子である）と化合
物Ｌｘ（ＣＦｌｔ）ｒＬ＋　　（Ｌａ　は先に定義した
通り）とを、アセトンのような溶媒中で炭酸カリウムの
ような塩店の存在下に反応させることにより製造できる
。離脱基Ｌ３　は好ましくはブロモでありｓ　Ｌｔは好
ましくはクロロである。
式（ＩＩＩ）の化合物は既知化合物であるか、または既
知化合物の製法に類似した方法を用いて製造しうる。８
が２であり、ｔが１でありｓ　Ｒ１゜がベンジルである
式（ＩＩＩ）の化合物はイタコン酸ジＣ１−４アルキル
とベンジルアミンとを、適当なアルカノール中昇温で環
化させ、続いてピロリジン環の２位に存在するオキソ基
をテトラヒドロフラン中のＢＨｓを用いて周囲温度ない
し昇温で還元することにより製造できる。
式（１）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（１）
において前述したような適当々酸との反応により慣例的
に形成される。
本発明化合物は中枢神経系内のムスカリン作動性受容体
での活動を介してアセチルコリン作用を増強し、従って
痴呆の治療および／または予防に対する使用可能性を有
する。
本発明はまた式（１）の化合物またはその薬学的に許容
される塩、および製剤上許容されるキャリアーを含有す
る薬剤組成物を提供する。
本発明組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロゼ
ンジ剤、廃剤、用時調製粉削％または液体製剤（例えば
経口または無菌非経口溶液剤もしくは懸濁剤〕の形であ
りうる。
投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位用量の
削形であるのが好ましい。
経口投与用の単位用量刑形は錠剤およびカプセル剤であ
り得、そして結合剤（例、シロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニ
ルピロリドン）；充填剤ｃ例、ラクトース、砂糖、トウ
モロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、また
はグリシン）：鋺削用渭沢削（例、ステアリン酸マグネ
シウム）；崩壊剤（例％澱粉、ポリビニルピロリドン、
ナトリウム澱粉グリコレート、または微品質セルロース
）；もしくは製剤上許容される湿潤削（例、ラウリル硫
酸ナトリウム）のような慣用賦形剤を含有しうる。
経口固体組成物は、混合、充填、打錠などの常法により
製剤化される。反復混合操作は大量の充填剤を用いるこ
れらの組成物全体に活性薬剤を均一に分配するために使
用される。このような操作はもちろん当分野で慣例的で
ある。錠剤は製剤分野でよく知られた方法に従って１％
に腸溶皮で、コーティングすることができる。
経口液体製剤は例えば乳剤、シロップ削またはエリキシ
ル剤の形であり得、また使用前に水や他の適当なビヒク
ルを用いて再調製するための乾燥製剤として提供されつ
る。このような液体製剤はＭｌ’Ａ化削（例、ンルーピ
トール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用油
脂）；乳化剤（例、レシチン゛、ソルビタンモノオレエ
ート、またはアカシア］；非水性ビヒクル（食用油を含
む〕（例、アーモンド油、分留ヤシ油、グリセリンのエ
ステルのような油性エステル、プロピレングリコール、
マたはエチルアルコール）：防腐剤（例、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルまたはプロピル、もしくはソルビンｅ
）：および所望により風味剤または着色削のような慣用
添加剤を含有する。
非経口投与用の液状単位削形は本発明化合物と無菌ビヒ
クルを用いて調製され、採用する濃度に応じてそのビヒ
クルに懸濁されるか又は溶解される。溶ｉ削を調製する
場合、本化合物は注射用水に溶解され、ｐ過滅菌した後
適当なバイアルまたはアンプルに充填・密封される。有
利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のよう々補助
剤がビヒクルに溶解される。安定性を高めろために、本
発明組成物はバイアルＰｃ充填後凍結され、Ｘ中下で水
を除去される。非経口懸濁剤は実質的に同じ手法で調製
されるが、ただし該化合物は溶解される代わりにビヒク
ルに９濁され、そして滅菌は濾過によって達成されない
。本化合物は無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキ
シドにさらすことにより滅菌される。有利には、該化合
物の均一な分布を促進するために、本発明組成物中に界
面活性剤や湿潤削が配合される。
本発明組成物は投与方法に応じて０．１−９９重量％、
好ましくは１０〜６０重量％、の活性物質を含有する。
さらに、本発明は患者に有効量の式（１）の化合物また
はその薬学的に許容される塩を投与することから成る、
ヒトを含めだ補乳動物における痴呆の治療および／また
け予防方法を提供する。
このような症状の治療に用いられる本化合物の用量は一
般に症状の程度、患者の体重、および該化合物の相対的
効力により変化する。しかしながら、一般的指針として
適当な単位用量は０．０５〜１００　ｍ！　（例えば０
．２〜５０即）であり得、その単位用量は１日の合計投
与量が約０．０１〜５　ｍ？　／　ｋｇの範囲となるよ
うに１日に１回以上（例えば１日に２回または３回）投
与される。この種の療法は何週間または何ケ月間にも及
ぶ。
上記の投与量範囲内において、本発明化合物は毒性作用
を全く示さない。
本発明の別の面では、活性治療物質として使用するため
の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩が
提供される。
本発明はさらに１痴呆の治療および／または予防に用い
るための式（１）の化合物またはその薬学的に許容され
る塩を提供する。
他の而において、本発明は、痴呆の治療および／または
予防用の医薬を製造するための式（１）の化合物または
その薬学的に許容される塩の使用を提供する。
以下の実権例は本発明を例示するものであり、以下の製
造例は中間体の製法を例示するものである。
製造例１ フルオロアセトアミドオキシム（Ｄｌ）ＯＨ Ｆ　−ＣＨｘ−Ｃ−ＯＨ２（ＤＩ　） メタノールＪＱ　ｍＡ中のナトリウムメトキシド（ナト
リウム１，８４　、！ｉｌ（０，０８０モル）から製造
したもの）のｆｆＪ液を、メタノールＪＱ　ａｔ中のヒ
ドロキシ９ミン塩酸塩５．５６９　ｃ　ｏ、ｏｓｏモル
）の溶液に加え、この混合物を加分間涜拌した。この混
合物を多孔質珪藻土の床を通して濾過し、ＦＭをＯ’Ｇ
　Ｋ冷却して、フルオロアセトニトリル５．０．９　（
０，０８５モル）で処理した。この溶液を１時間にわた
って室温まで温め、その後真空濃縮した。残留物をメタ
ノール１５ｃｔ／クロロホルム１２０社で処理し、Ｐ遇
し、ｐ液を真空濃縮して白色固体の表題化合物（Ｄｌ）
６．８．９（９２％）を得た。融点４１〜４３°Ｃ０製
造例２ （Ｄ２） アセトン６０（ＩＩＺ中の３−ピペリジルカルボン酸エ
チル１００　Ｆ　Ｃ０，６４モル）の溶液を１−ブロモ
−２−クロロエタン５４ｍ１　（０，ｆｉ４モル）およ
び無水炭酸カリウム１３８　Ｆ　（１，００モル）で処
理し、この混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合
物を真空濃縮し、残留物を水４００Ｍで処理し、エーテ
ル２Ｘ　２００　ｉで抽出した。合わせたエーテル抽出
物を乾燥しく　Ｎａ＊ＳＯａ　）　、真空濃縮して黄色
の油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、５０％エーテシ’６０−８０ベトロールで浴出して
淡黄色の油として表題化合物（Ｄ２）　５０．０．９　
（３６％）を得た。
’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ５）δ １．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４０−３．
ＩＱ（ＩＩＨ。
ｍ）、３．５８（２Ｈ９ｔ−Ｊ＝７Ｈｚ　）、４．１５
（２Ｈ１’１１Ｊ＝７Ｈｚ） 製造例３ 乾燥エーテル１５００ｍｊ中のジイソプロピルアミン３
３．６に／　（０，２４モル）の溶液を一６５℃で窒素
下にへ午サン中の１．５Ｍｎ−ブチルリチウム１５０ｍ
１（０，２２５モル）で処理し、この溶液を１５分間攪
拌した後Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチルエチレン
ジアミン６８ｒｎｌ　（０，４５モル）を加えた。さら
に１５分間撹拌後、この溶液を乾燥エーテル１００ｒ！
Ｌｔ中の〔±〕１−（２−クロロエチル）−３−ピペリ
ジルカルボン酸エチル（Ｄ２）　４４．７．９　（０，
２０４モル）の溶液で処理し、この混合物を２時間かけ
て室温まで温めた。
この反応混合物を炭酸カリウム溶液３００Ｉｎｔで処理
し、エーテル層を分離し、乾燥しく　Ｎａ＊５Ｏ４）、
真空ａ縮して橙色の油を得た。これをシリカゲルのクロ
マトグラフィーＫかけ、１０チメタノール／クロロホル
ムで溶出して黄色の油として表題化合物（Ｄ３）　３１
．９９　（８４％　）を得り。沸点１２０〜１３０℃（
０，４ｍｍ）［９）　（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置を使用
）。
”ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ １．２５　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ”７１１ｚ　）　、　１
．１０−２．２０　（６’Ｈ，ｍ）２．６０６０−３２
５（６Ｈ−，４，２０（２）１．ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）製造
例４ メタノール４０　ｒＩＬｔ中のイタコン酸ジメチル５０
ｇ（０，３２モル）の溶液をベンジルアミン３４．６ｆ
ｆｉｊ（０，３２モル）で処理し、この混合物を還流下
で２．５時間加熱した。その後、この溶液を真空濃縮し
、残留物を蒸留（沸点１６２〜１７０℃１０，２ｒｒｒ
ｎＷ）Ｋより精製して淡黄色の油を得た。これを放置し
て固化させ、ベージュ色固体の表題化合物（Ｄ４　）　
６６．２９（８９％）を得た。融点６２〜６３℃。
製造例５ チル（Ｄ５） 乾燥ＴＨＦ　１３５　ｒＩＬｔ中の（±）１−べ／ジル
ー　２−　オキソ−４−ピロリジルカルボン酸メチル（
Ｄ４）３５．４　ｆｌ　（０，１８モル）の溶液を、窒
素下に０℃で１Ｍボラン−ＴＨＦ　ｓ液２２８　ｍｔ　
（０，２３−Ｅ　ル）　Ｋ　３０分にわたって滴下し、
滴下光子後この溶液を還流下に１時間加熱した。この溶
液を室温に冷却し、８チ塩化水素／メタノール１１４　
ａｔ　（０，２５モルＨＣ））で滴下処理し、１８時間
攪拌した後還流下で３時間攪拌した。その後、この混合
物を真空濃縮し、残留物ヲ水４０ＩＩＬｔテ処理し、エ
ーテル２ｘ５ｏｍｔｃ洗ｈ１４０％水酸化ナトリウム俗
液で塩基性となし、炭酸カリウムで飽和させ、エーテル
３Ｘ７０１ｊで抽出した。合わせた抽出物を乾燥しく　
ＮａｚＳＯ４）　、真空濃縮して黄色の油を得、これを
蒸留〔沸点１４６°Ｃ１０，７■目Ｕ）により精製し、
無色の油として表題化合物（Ｄ５　）　１９．８　Ｎ　
（５０％）を得た。
製造例６ 窒素下に一６５旨、乾燥エーテル１００就中のジインプ
ロピルアミン６．６　ｔｎＡ　（０，０４７モル）の溶
液をヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム２６．２
ＩＩＬｌ（０，０４２モル）で処理し、この溶液を１５
分間攪拌後Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチルエチレ
ンジアミン１２．３１１Ｌｔで処理した。さらに１０分
間攪拌後、この溶液を乾燥エーテル２Ｑ　ｔｎＡ中のＣ
±〕１−ベンジル−３−ピロリジルカルボン酸メチル（
Ｄ５　）　７．５０　Ｎ（０，０３４モル）の溶液で１
０分間にわたり滴下処理し、−６５℃で１５分間攪拌を
続けた。その後、この溶液にエチレンオ牟シト３．１９
　（０，０７０モル）ヲ加分にわたり吹き入れ、２時間
かけて室＠まで温め、その後４０分還流した。この反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５Ｑｄで処理し、
エーテル３　Ｘ　ＩＱＱ　ｒ！Ｉｔで抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥しくＮむ５０４）、真空Ｔｌａ縮して橙
色の油を得た。未反応の出発物質は８Ｍ塩酸５Ｏｍｔ中
還流下で２時間加熱し、続いて炭酸水素ナトリウムで飽
和させ、エーテルで抽出することにより除去した。有機
抽出物を乾燥しく　ＮａｚＳＯｎ　）、真空濃縮して橙
色の油を得、ｋｕｇｅ　ｌ　ｒみｈｒ装［で蒸留しく沸
点１９０〜２１０℃１０．２〜０．５　ｒｒｒｎ　）Ｌ
９　）　、その後シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、エーテルで溶出して淡黄色の油として表題化
合物（Ｄ６　）　２，５０．９　（３６チ）を得た。
製造例７ （±）７−ベンジルーフ−アザー２−オキサスピｏ　（
４，４）　／すｙ　−１−オン（Ｄ６）　２，５　、！
ｉ’　（０，０１２モル）をエタノール１５０ｍ１中の
臭化水素の飽和溶液で処理し、この溶液を３．５日間室
温で放置した。
この溶液を真空濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウム溶液
で塩基性となし、１０分攪拌後クロロホルム３ｘ５０ｒ
ｎｔで抽出した。合わせた抽出物を乾燥しく　Ｎａ２５
Ｏ４）　ｓ真空濃縮してベージュ色の固体として表題化
合物（Ｄ７　）　３．４０　、！７　（８７チ）を得た
。
製造例８ ルボン酸エチル（Ｄ８〕 エタノール２５０　ＩＩＬｔ中の１−ベンジル−１−ア
ゾニアビシクロ（２，２．１〕ヘプト−４−イルカルボ
ン酸エチルプロミド（Ｄ７）　１５９（０，０４４モル
）を１０％Ｐｄ／Ｃ１，９上で水素添加した。その後、
この反応混合物をセライトに通して戸遇し、Ｐ液を真空
濃縮して結晶質の臭化水素酸塩を得た。この塩をクロロ
ホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機相
を分離し、乾燥し、真空濃縮して無色の油として表題化
合物（Ｄ８）　７．７．９　（６８％　）を得た。沸点
２０３〜２０５°Ｇ　／　１０　ｍｍ　Ｈ＆。
実施例１ ８Ｍ塩酸７０　ｍｔ中の（±）１−アザビシクロ〔３．
２゜１〕オクト−５−イルカルボン酸エチル（Ｄ３）２
．０９　（０，０１１モル）の溶液を、還流下でｎ時間
加熱し、その後真空濃縮して白色固体を得た。これを塩
化チオニル３０Ｉｎｔで処理し、還流下に２．５時間加
熱し、真空濃縮して黄色の固体を得、この固体を無水ク
ロロホルム１０（ｌｌｔＫ溶菓してフルオロアセトアミ
ドオキシム（ＤＩ）　１．１　ｇ（０，０１２モル）で
処理した。この混合物を還流下に１時間加熱し、冷却し
、過剰の飽和炭酸カリウム溶液で処理してクロロホルム
２　Ｘ　１００　ｒｎｔで抽出した。合わせた抽出物を
乾燥しく　Ｎａ２５Ｏ４３、真空濃縮してベージュ色の
固体を得、これを乾燥トルエン１００　ｍｔ　ｖｃ懸濁
して還流下にＩ分加熱した。この混合物を冷却後濾過し
、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、０−１０％メタノール／クロロホルムで溶
出して淡黄色の油を得、これをその蓚酸塩に転化し、メ
タノール／エーテルから再結晶して白色固体として表題
化合物（Ｅｌ）　２９０η（９チ）を得た。融点１１０
〜１１３℃。
蓚酸塩：　−’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ’−Ｄ■迫）δ：１．８
０−１．９５（１’ｌＩ、ｍ）、　２．００−２．２０
（３Ｉ（、ｍ）。
２．３０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、　３．１５−３．３
０（２Ｈ，ｍ）。
’　　３．３５−３．６５（４Ｈ２ｍＬ５．６３（２Ｈ
１ｄ、Ｊ＝４６’Ｈｚ） 元素分析：　−Ｃｌ０ＨＩ４Ｎ３０Ｆ　、　Ｃ＊Ｈ宜Ｏ
ｉとしての計算値Ｃ：４７．８５．Ｈ：５．３５＃Ｎ：
１３．９５：実測値Ｃ：４７．９５．Ｈ：５４５．Ｎ：
１３．８５実樒例２ エタン（Ｅ２） 無水エタノール３００　ｍｔ中のナトリウム３．５９（
０，１５モル］の溶液に窒素賃囲気下で攪拌しながらヒ
ドロキシグアニジン半硫酸塩半水和物１１．６９（０，
０８６モル〕および粉末状４Ａモレキユラーシープ３５
．９を加え、このスラリーを室温で１５分間攪拌した。
これＫ（±）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
５−イルカルボン酸エチル（Ｄ３３４　ｇ（０，０２１
８モル）を加え、この反応混合物を電流下に５時間加熱
した。その後反応混合物を冷却し、氷酢酸で−７に調節
し、濾過し、Ｐ液を真空濃縮してガムを得た。この残留
物をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配し
た。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｔ
ｃ空濃縮してガムを得、このガムは速やかに結晶化した
。酢酸エチル／メタノール１：１から再結晶して表題化
合物（Ｅ２）　１，９　、！＠　（４５チ〕を得た。、
融点１９７〜１９９℃。
’ＨＮＭＲ（ｄ’　−ＤＭＳＯ）δ： １．５（ＩＦ（、ｍ）、１．７−２．２５（５Ｈ，ｍ）
、２．６５−３．１５（６Ｈ＋ｍＬ　５．８５（２Ｈ＋
　ｓ＋ＮＩ（ｚ）”ＣＮＭＲ（ｄ’−Ｉｌｌ侶Ｏ）δ： １８．７　（ＣＴ（１）　、３３．３　（ＣＨ２１＋　
３５．４５　（ＣＨｈ　）　。
４２．７（Ｃ）、５１．６（ＣＨｚ）、５３．６（ＣＨ
Ｉ）、６３．７（ＣＨり）、１６８．３（Ｃ）、１８０
．９（Ｃ）実権例３ 無水酢酸ＩＱｍｊ中の（±）５−（３−アミノ−１，２
゜４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシク
ロ〔３．２，１３オクタン（ｇ２）　２００■（０，０
０１モル）の溶液を還流下に１時間加熱した。その後溶
媒を真空除去し、残留物をクロロホルムと炭酸カリウム
水溶液とく分配した。有機相を分離し、乾燥しく　Ｎａ
５ＳＯ４）　＊真空濃縮してガムを得た。これをエーテ
ル２０＋ｄＫ浴解し、メタノール１−中の蓚酸１００■
で処理し、晶出した生成物をメタノール／エーテルから
再結晶して表題化合物（Ｅ３）８０■（２５チ）を得た
。融点１７７〜１７８℃３、蓚酸塩：　　”ＨＮＭＲ＜
　ａｓ　−ＤＭＳＯ＞δ：２．０（ＩＨ＋ｍ）−２，２
（３Ｈ１ｍ）、２．２５（３Ｆ（ｌａ）。
２．５５（２Ｆ（１ｍ）、３．４（２Ｈ２ｍＬ　３゜７
　（４Ｈ＋　ｍ　）　＋１１．３５　（ＩＨｓ　ｓ　−
Ｎ−Ｈ）”ＣＮＭＲ（ｄ’　−ＤＭＳＯ）δ： １６．５　（４−ＣＨｚ　）　−２３，２（ＣＨｓ　）
　、３１．５および３１．６７（３−μ山、６−ｑＨｚ
）、４２．６（５−Ｃ）、４９．７および５１．３およ
び５８．８　（３ｘＮ−ＣＨｚ　）　、　１６２．５お
よび／ｌｔｌ、ｌｘ・ｘｒｆ１６７．７および１７８．
５　（３’および５’−Ｃ６（Ｃ（ｈｔ（ｈＣ＝Ｏ）　
。
実施例４ ４−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−ン
（Ｅ４） 乾燥エタノール３０ｄ中のナト′リウム９５０■（０，
０４１モル）の攪拌溶液を９累下に室温で粉末状３Ａモ
レギユラーシーブ１０ｇ、ヒドロキシグアニジン半硫酸
塩半水和物３．２９（０，０２４モル）および１−アザ
ビシクロ（２，２．１〕ヘプト−４−イルカルボン酸エ
チル（Ｄ８）　１，０．９　（０，００５９モル）で処
理し、この混合物を還流下に４時間加熱した。
この反応混合物を室温に冷却し、テ過し、Ｆ液を真空ｆ
ｌＮｍしてガムを得、これを飽和炭酸カリウム溶ｆ？［
３０ｆｆ１ｊで処理し、クロロホルム２ｘ３＋）＋４で
抽出した。合わせた抽出物を乾燥しく　Ｎａ−１３ｏ４
）、真空濃縮してガムをイ０、これをメタノール／エー
テルから結晶化させて白色固体として表題化合物（Ｅ４
）　３３０■（３１チ）を得た。融点２２５〜２２６°
Ｃ０’　ＨＮＭＲ（ＣＤ５ＯＤ　）δ： １．７２−１．８５（２Ｈ，ｍ）、　２．１２−２．２
８（２Ｈ，ｍ）。
２．７０−２．８７　（４Ｈ，ｍ）　、　：（，０５−
３，２０（：ｌＨ（、ｍ）　。
１３ｃ旙但（ＣＤ５ＯＤ　）δ： ３５．２　（Ｃｕｔ　）　＋　４７．９　（Ｃ）　、５
５．２　（ＣＨｔ　）　−６３，９（ＣＨ２）、１６９
．０（Ｃ）、１７９．７（Ｃ）。
実施例５ １−アザビシクロ（２，２．１〕ヘプト−４−イルカル
ボン酸エチル（Ｄ８　）　１．０３　Ｆ　Ｃ０，００６
１モル）を８Ｍ塩酸７０ｍ１で処理し、この溶液を還流
下に１２時間加熱した。この溶液を真空濃縮して白色固
体な得、これを塩化チオニル５０耐Ｃ処理して還流下に
４時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し。
残留物をエタノール不含クロロホルム６０　ｍｔ　中に
溶解し、フルオロアセトアミドオキシム（Ｄｉ）　７８
０η（０，００８０モル）で処理し、還流下に３時間加
熱した。この反応混合物を炭酸カリウム溶液で塩基性と
なし、クロロホルム２×７１３Ｉｌｌで抽出した。合わ
せた抽出物を乾燥しく　Ｎａ６０＜　）　、真空濃縮し
てべ一ジ二色の固体を得、これをトルエン’ＪＪｍｔに
懸濁して還流下に０．５時間加熱した。この混合物を真
空濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウム酵液と酢酸エチル
とに分配した。有機溶液を分離し、乾燥しく　Ｎａｚ　
ＳＯ４）、：Ｋ　’２　ｉ縮して黄色の油を得、これを
塩基性アルミナのクロマトグラフィーにかけ、エーテル
で溶出した。得られた無色の油をその蓚酸塩に転化し、
メタノール／エーテルから再結晶して白色固体として表
ｍ化合物（Ｅ５　）　１８０　ｍｇ（１０チ）を得た。
融点１７４〜１７６℃。
蓚酸塩：　−’ＨＮＭＲ（ｄ’−匿Ｏ）δ：２．０５−
２．１７（２Ｈ，ｍ）、　２．２８−２．４５（２Ｈ，
ｒｎ）。
３．１５−３．３２（２ｆＬｍ）、３．３５−３．５２
（４Ｉ（、ｍＬ５．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４６Ｈｚ）。
フープイツト・リスター系ラット（ＨｏｏｄｅｄＬｌｓ
ｔｅｒ　ｒａｔ　：英国０１ａｃ　）から摘出した大脳
皮質を、２．５倍容量の水冷した５０ｍＭ）リス緩衝液
（ｐＨ７，７）中２５℃でホモジナイズする。２５，０
ＯＯＸ　ｇ、４℃で１５分遠心した後、そのペレットを
２．５倍容量の緩衝液に再懸鴻し、この洗浄を３回以上
繰り返す。
最後に２．５倍容量の緩衝液に再瀞濁して、そのホモ、
ンネートのｌ　ｍｌアリコートを一２０’Ｃで貯蔵する
。
インキュベーション混合物（全容Ｎ　２　ｍｌ　）　ハ
３Ｈ−オキントレモリンーＭ　（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）実
験においては２ｍ■化マグネシウムを添加した上記緩衝
液を用いてル１〜製する。３　Ｈ−キヌクリジニルベン
ジレート（３Ｉ’Ｉ−ＱＮＢ）の場合、１ｍｌの貯蔵メ
ンプランを３Ｑ　ｍｔに希釈し、０．ＩＭを被験化合物
および０．２７ｎＭ　　（約２５，０００ｃｐｍ　）　
３Ｈ−ＱＮＢＣＡｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａ１社製）と混合する０３）Ｉ−ＯＸＯ−Ｍの場合
は、ＩＭのメンプランを６Ｎに希釈し、そして０．１　
ｍを被験化合物および２ＨＭ（約２５０，０００　ｃＰ
ｍ　）　３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ　（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕ　ｃ　１　ｅ　ａ　ｒ社Ｍ＞と混合する。
３Ｈ−ＱＮＢ　　の非特異的結合は１ＩＭ硫酸アトロビ
ン（２ＩＭアトロビン）を用いて定め、３Ｈ−ＯＸＯ−
Ｍの非特異的結合は１０μＭオキソトレモリンを用いて
定める。非特異的結合値は一般にそれぞれ全結合の５°
チおよび２５％である。インキュベーションは３７℃で
（資）分行い、サンプルはＸＶｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ
フィルターを通して濾過する。（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験
において、フィルターは０．０５　％　？リエチレンイ
ミンー水中に刃分間前もって浸漬する。）フィルターは
３　Ｘ　４　ａｔの氷冷緩＠液で洗う。放射能はＰａｃ
ｋａｒｄ　ＢＰＩｊ）シンチレーション計数器、螢光物
質としテ３　ｍｌピコ−フルオル３０　（Ｐｉｃｏ−Ｆ
ｌｕｏｒ３０；Ｐａｃｋａｒｄ社製〕を用いて計測する
。
この試験は被験化合物のムスカリン性結合活性を示す。
これらの結果はムスカリン様作動薬３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ　
およびムスカリン拮抗薬３Ｈ−ＱＮＢを置換するＩＣ５
ａ値（すなわち、リガンドの結合を５０％阻。
止する濃度）として得られる。その比 ＩＣ１ｏ　（３Ｈ−ＱＮＢ　）／　ＩＣ１ｏ（３Ｈ−Ｏ
ＸＯ−Ｍ　）は当該化合物のムスカリン様作動薬特性を
示す。一般に作動薬は大きい比を示し、拮抗薬は一般に
１に近い比を示す。
これらの結果を表ＩＫ示す。
表　　　１ 代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 信１名

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼を表
    し、ここでＹおよびＺのうち一方は窒素を表し、他方は
    ＣＲを表し、Ｒはハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ＾１、ＳＲ
    ＾１、Ｎ（Ｒ＾１）＿２、ＮＨＲ＾１、ＮＨＣＯＲ＾１
    、ＮＨＣＯＯＣＨ＿３、ＮＨＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、ＮＨ
    ＯＲ＾１、ＮＨＮＨ＿２、ＣＯＲ＾１、ＣＯＲ＾２、Ｃ
    ＿２＿−＿４アルケニル、Ｃ＿２＿−＿４アルキニル、
    または（ＯＲ＾１、Ｎ（Ｒ＾１）＿２、ＳＲ＾１、ＣＯ
    ＿２Ｒ＾１、ＣＯＮ（Ｒ＾１）＿２または１個もしくは
    ２個のハロゲン原子で置換された）Ｃ＿１＿−＿２アル
    キルから選ばれ、その際Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿１
    −＿２アルキルであり、そしてＲ＾２はＯＲ＾１、ＮＨ
    ＿２またはＮＨＲ＾１である；そしてｐおよびｑはそれ
    ぞれ独立して２〜４の整数を表す〕 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. （２）Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼を表し
    、ここでＹは窒素であり、ＺはＣＲ（Ｒは請求項１で定
    義した通りである）である請求項１記載の化合物。
  3. （３）ＲはＮＨ＿２、ＣＨ＿２ＦおよびＮＨＣＯＣＨ＿
    ３から選ばれる請求項２記載の化合物。
  4. （４）ｐは２であり、ｑは２または３である請求項１、
    ２または３記載の化合物。
  5. （５）（±）５−（３−フルオロメチル−１，２，４−
    オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔３
    ．２．１〕オクタン； （±）５−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾ−
    ル−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
    タン； （±）５−（３−アセチルアミノ−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．
    １〕オクタン； ４−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５
    −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； ４−（３−フルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
    プタン； またはその薬学的に許容される塩。
  6. （６）請求項１記載の式（ I ）の化合物の製造方法に
    おいて、 （ｉ）式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡはＸまたはそれに転換しうる基を表し、Ｂは
    −（ＣＨ＿２）ｒＬ＿１を表し、ここでＬ＿１は離脱基
    であるか、またはＡおよびＬ＿１が一緒になつて−ＣＯ
    Ｏ−を表し；ｒ、ｓおよびｔのうち１つは１であり、他
    の２つは独立して２〜４の整数を表し、そしてＲ＿１＿
    ０は水素原子またはＮ−保護基を表す〕を環化して、式
    （IIａ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 〔式中、Ｘ＾１はＸまたはそれに転換しうる基を表し、
    Ｚ＾■はアニオンであり、そして残りの可変記号は先に
    定義した通りである〕 を製造するか、あるいは （ｉｉ）式（II）の化合物〔式中、Ａは電子吸引基を表
    し、Ｂは水素原子を表し、そしてＲ＿１＿０は−（ＣＨ
    ＿２）ｒＬ＿２を表し、ここでＬ＿２は離脱基であり；
    ３およびｔのうち一方は１であり、他方およびｒは独立
    して２〜４の整数を表す〕を環化して、式（IIｂ）の化
    合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 〔式中、Ｗは電子吸引基またはＸ＾■を表し、残りの可
    変記号は先に定義した通りである〕 を製造し、 その後、任意に又は必要に応じて、Ｒ＿１＿０Ｎ−保護
    基を除去し、ＷをＸ＾１に転換し、Ｘ＾１をＸに転換し
    、Ｘを他のＸに転換し、そして／また薬学的に許容され
    る塩を形成する、ことから成る式（ I ）の化合物を製
    造する方法。
  7. （７）式（IIｂ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 〔式中、Ｗはクロロカルボニル基またはカルボキシエス
    テル基を表す〕をアミドオキシムと、または塩基性条件
    下でヒドロキシグアニジン誘導体と反応させ、その後、
    任意に又は必要に応じて、その生成物を基Ｘに環換し、
    Ｘを他のＸに転換し、そして／また薬学的に許容される
    塩を形成することから成る、請求項２記載の式（ I ）
    の化合物の製造方法。
  8. （８）請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその薬
    学的に許容される塩、および製剤上許容されるキャリア
    ーを含有する医薬組成物。
  9. （９）活性治療物質として使用するための、請求項１記
    載の式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容される
    塩。
  10. （１０）痴呆の治療および／または予防に使用するため
    の、請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその薬学
    的に許容される塩。
  11. （１１）痴呆の治療および／または予防用の医薬を製造
    するための、請求項１記載の式（ I ）の化合物または
    その薬学的に許容される塩の使用。
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