DE60313143T2

DE60313143T2 - Verbindungen mit affinität zu rezeptoren des 5ht-1-typs und deren verwendung in der therapie von erkrankungen des zns

Info

Publication number: DE60313143T2
Application number: DE60313143T
Authority: DE
Inventors: Paul W. Harlow SMITH; Kevin Michael Harlow THEWLIS; Antonio Kuok Harlow VONG; Simon E. Harlow WARD
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-02-18
Filing date: 2003-02-17
Publication date: 2007-12-13
Anticipated expiration: 2023-02-18
Also published as: WO2003068760A2; EP1480972B1; AU2003233793A1; US20050107410A1; DE60313143D1; GB0203813D0; EP1480972A2; WO2003068760A3; JP2005529072A; ATE359282T1; AU2003233793A8; ES2285122T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche dieselben enthalten, und ihre Verwendung als Medikamente bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen und anderen Erkrankungen. Verwandte Verbindungen mit solchen Wirkungen können in WO 95/32196 gefunden werden.
Eine neue Reihe von Verbindungen ist jetzt gefunden worden, welche eine hohe Affinität zu Rezeptoren des 5-HT₁-Typs besitzen. Die vorliegende Erfindung stellt daher, in einer ersten Ausführungsform, eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verfügung:
wobei
A gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Indazolyl, Isochinolinyl oder Benzofuranyl ist;
X Kohlenstoff ist, Y CH ist und :::::::: eine Doppelbindung ist; oder X CH ist, Y CH₂ oder Sauerstoff ist und :::::::: eine Einfachbindung ist; oder X Stickstoff ist, Y CH₂ ist und :::::::: eine Einfachbindung ist;
R1 Halogen, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxy ist;
a 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R2 und R3, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Nitrogruppe oder einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden oder R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aroyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkanoyl, Fluor-C_1-6-alkanoyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Fluor-C_1-6-alkylsulfonyl, Carbamoyl, C_1-6-Alkylcarbamoyl, Aryl-C_1-6-alkyl oder ein Rest CO(CH₂)_bNR4R5 sind, wobei b 1, 2, 3 oder 4 ist und R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind oder R4 und R5, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Teil eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Restes bilden.
Der Begriff „Halogen" und seine Abkürzung „Halo" beziehen sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Begriff „C_1-6-Alkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen in allen isomeren Formen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, sek-Pentyl, n-Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl und Hexyl.
Der Begriff „Halogen-C_1-6-Alkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest mit einer oder mehreren Substitutionen mit Halogenatomen, wie etwa zum Beispiel CF₃.
Der Begriff „C_1-6-Alkoxy" bezieht sich auf einen Alkoxyrest (oder „Alkyloxyrest") mit einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Neopentoxy, sek-Pentoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, tert-Pentoxy und Hexoxy.
Der Begriff „C_1-6-Alkanoyl" bezieht sich auf einen Alkanoylrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, wie etwa Methanoyl (oder „Formyl"), Ethanoyl (oder „Acetyl"), Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, sek-Butanoyl, Pentanoyl, Neopentanoyl, sek-Pentanoyl, Isopentanoyl, tert-Pentanoyl und Hexanoyl.
Der Begriff „Fluor-C_1-6-Alkanoyl" bezieht sich auf einen mit Fluor substituierten C_1-6-Alkanoylrest wie etwa CF₃CO. Der Begriff „Fluor-C_1-6-Alkylsulfonyl" bezieht sich auf einen mit Fluor substituierten C_1-6-Alkylsulfonylrest wie etwa CF₃SO₂.
Der Begriff „Carbamoyl" bezieht sich auf die Gruppe H₂NCO. Der Begriff „C_1-6-Alkylcarbamoyl" bezieht sich auf einen Rest mit der Formel (C_1-6-Alkyl)HNCO, wie etwa auf CH₃NHCO.
Der Begriff „Aryl", ob allein oder als Teil eines anderen Restes, ist dazu gedacht, falls nicht anders erwähnt, einen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest, wie etwa Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl oder Pyrazinyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, bevorzugt mit 1 bis 3, Halogen-, C_1-6-Alkyl-, CF₃-, Cyano-, Hydroxy-, C_1-6-Alkanoyl- oder C_1-6-Alkoxyresten/-gruppen, zu bezeichnen. Wo er hier verwendet wird, ist der Begriff Naphthyl, ob allein oder als Teil eines anderen Restes, dazu gedacht, falls nicht anders erwähnt, sowohl 1-Naphthyl- als auch 2-Naphthylreste zu bezeichnen.
Der Begriff „Aroyl" bezieht sich auf den Rest Aryl-CO-, wobei „Aryl" wie vorstehend definiert ist.
Der Begriff „Oxo" bezieht sich auf den Rest „=O".
Der Begriff „gegebenenfalls substituierter 3- bis 7-gliedriger heterocyclischer Rest" bezieht sich auf einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder nicht-gesättigten Ring mit mindestens einem Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 oder 2 weiteren Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, wobei der Ring aus einer Gesamtzahl von 3 bis 7 Atomen besteht. Beispiele für solche heterocyclische Reste schließen Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiazolidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl; Thiomorpholinyl, Azepinyl und Azepanyl ein. Der heterocyclische Rest kann mit einem oder mehreren, bevorzugt mit 1 bis 3, Substituenten substituiert sein, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus den folgenden: Halogen, Oxo, C_1-6-Alkyl, Cyano, CF₃, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkanoyl. Der fakultative Substituent/Die fakultativen Substituenten kann/können an jegliches verfügbare Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom gebunden sein. Die Substituenten in dem heterocyclischen Rest können eine Brückenstruktur bilden, um einen Rest wie etwa zum Beispiel 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl zu bilden. Solch ein bicyclischer Rest kann ferner mit einem oder mehreren, bevorzugt mit 1 bis 3, Halogen-, Oxo-, C_1-6-Alkyl-, Cyano-, CF₃-, C_1-6-Alkoxy- oder C_1-6-Alkanoylresten/-gruppen substituiert sein.
Der Begriff „C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-Alkoxy" bezieht sich auf einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan und Cycloheptan), der an einen C_1-6-Alkoxyrest gebunden ist.
Wenn a zwei oder mehr ist, können die zwei oder mehr Reste R1 gleich oder verschieden sein.
A ist gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Indazolyl, Isochinolinyl oder Benzofuranyl. Diese Reste können an das Sauerstoffatom an jeder geeigneten Position gebunden sein. Diese Reste können mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus den folgenden: Halogen, Hydroxy, Cyano, CF₃, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfmyl, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonamido, C_1-6-Alkylamido, C_1-6-Alkylsulfonamido-C_1-6-alkyl und C_1-6-Alkylamido-C_1-6-alkyl. Bevorzugte fakultative Substituenten für A sind C_1-6-Alkyl, Cyano, CF₃, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkanoyl.
Bevorzugt ist A Chinolinyl oder Chinazolinyl. Am stärksten bevorzugt ist A 5-(2-Methyl)chinolinyl oder 5-(2-Methyl)chinazolinyl.
Bevorzugt ist Y CH oder CH₂.
Bevorzugt ist a 0, 1 oder 2.
Bevorzugt ist R1 Fluor.
Bevorzugt sind R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl), C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Halogen-C_1-6-alkanoyl oder C_1-6-Alkylcarbamoyl. Stärker bevorzugt ist eines von R2 und R3 Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl) und das andere ist C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Fluor-C_1-6-Alkanoyl, oder C_1-6-Alkylcarbamoyl, oder R2 und R3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest wie etwa Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl oder Piperidyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituent(en), ausgewählt aus C_1-4-Alkyl und Oxo. Wenn R2 und/oder R3 ein Rest CO(CH₂)_bNR4R5 ist, ist b bevorzugt 1. R4 und R5 können einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, bevorzugt einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, wie etwa Pyrrolidinyl oder Piperidyl.
Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die Beispiel-Verbindungen E1 bis E122 (wie nachstehend beschrieben) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze davon bilden. Es ist selbstverständlich, dass zur Verwendung in der Medizin die Salze der Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden für Fachleute offensichtlich sein und jene einschließen, die in J. Pharm. Sci., 1977,66, 1-19 beschrieben sind, wie etwa Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder mit Phosphorsäure; und mit organischen Säuren, z.B. mit Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder mit Naphthalinsulfonsäure gebildet werden. Bestimmte der Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Äquivalenten der Säure bilden. Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs alle möglichen stöchiometrischen und nicht-stöchiometrischen Formen ein.
Die Verbindungen der Formel (I) können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form hergestellt werden und können, falls kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs stöchiometrische Hydrate oder Solvate ebenso wie Verbindungen mit variablen Anteilen von Wasser und/oder Solvens ein.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen (z.B. als geometrische (oder „cis-trans"-)Isomere, Diastereomere und Enantiomere) vorliegen und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Gemische davon einschließlich Racemate. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können voneinander mit den üblichen Verfahren getrennt werden oder ein vorgegebenes Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf tautomere Formen und auf Gemische davon. Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs alle solchen Isomere, einschließlich Gemische, ein.
In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verfügung, wobei das Verfahren umfasst:
(a) das Kuppeln einer Verbindung der Formel (Π):
wobei A wie für die Formel (I) definiert ist und L eine Abgangsgruppe ist, und einer Verbindung der Formel (III):
wobei a, R1, R2, R3, X, Y und :::::::: wie für die Formel (I) definiert sind;
oder
(b) für eine Verbindung, wobei X Stickstoff ist, das Kuppeln einer Verbindung der Formel (IV):
wobei A wie für die Formel (I) definiert ist, und einer Verbindung der Formel (V):
wobei a, R1, R2 und R3 wie für die Formel (I) definiert sind,
oder
(c) eine Buchwald-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VI):
wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist und a, R1, X, Y und :::::::: wie für die Formel (I) definiert sind, und einer Verbindung der Formel (VII):
wobei R2 und R3 wie für die Formel (I) definiert sind;
und anschließend gegebenenfalls für das Verfahren (a), (b) oder (c):
• Entfernen jeglicher Schutzgruppen und/oder
• Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder
• Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Für das Verfahren (a) wird die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa in Isopropylalkohol oder N,N-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie etwa N,N-Diisopropylethylamin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Eine geeignete Abgangsgruppe L ist Brom.
Für das Verfahren (b) wird die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie etwa in 1,2-Dichlorethan, in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels, wie etwa Natriumtriacetoxyborhydrid, durchgeführt.
Die Standardbedingungen für eine Buchwaldreaktion können für das Verfahren (c) verwendet werden. Geeignete Abgangsgruppen sind Brom und Triflat.
Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung von Standardverfahren in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Zum Beispiel, und als eine Veranschaulichung und nicht als eine Beschränkung, können Verbindungen der Formel (I), in denen :::::::: eine Doppelbindung ist, in Verbindungen der Formel (I), in denen :::::::: eine Einfachbindung ist, durch palladiumkatalysierte Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Ethanol umgewandelt werden. Andere mögliche Umsetzungen zur Umwandlung schließen Acylierungen mit einem geeigneten Acylierungsmittel wie etwa Acetylchlorid, Alkylierungen unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels wie etwa Methyliodid und Sulfonierungen unter Verwendung eines Sulfonierungsmittel wie etwa Methansulfonsäureanhydrid ein.
Verbindungen der Formeln (II) bis (VII) sind kommerziell verfügbar, können gemäß Verfahren, die hier beschrieben sind, durch bekannte Literaturverfahren oder durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden.
Zum Beispiel können, für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen X Kohlenstoff ist und :::::::: eine Doppelbindung ist, Verbindungen der Formel (III), in denen X Kohlenstoff ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
wobei „Alk" sich auf einen Alkylrest bezieht, mit einer Verbindung der Formel (IX):
wobei Q eine Schutzgruppe wie etwa t-Butyloxycarbonyl ist, in Anwesenheit einer Base wie etwa Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid hergestellt werden.
Die Schutzgruppe Q kann danach auf einem geeigneten Weg entfernt werden.
Verbindungen der Formel (VIII) können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (X):
wobei L eine Abgangsgruppe wie etwa Brom ist, mit einem Trialkylphosphit wie etwa Triethylphosphit oder Trimethylphosphit in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie etwa Toluol hergestellt werden.
Es ist für Fachleute selbstverständlich, dass es nötig sein kann, bestimmte reaktive Substituenten während einiger der vorstehenden Verfahren zu schützen. Standard-Schutz- und Schutz-Entfernungs-Verfahren, wie etwa jene, die in Greene T. W., Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981) beschrieben sind, können verwendet werden. Zum Beispiel können primäre Amine als Phthalimid-, Benzyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tritylderivate geschützt werden. Carbonsäuregruppen können als Ester geschützt werden. Aldehyd- oder Ketogruppen können als Acetale, Ketale, Thioacetale oder Thioketale geschützt werden. Die Entfernung solcher Schutzgruppen wird unter Verwendung konventioneller Verfahren, die im Fachgebiet wohlbekannt sind, erreicht. Zum Beispiel können Schutzgruppen wie etwa t-Butyloxycarbonyl unter Verwendung einer Säure wie etwa Salz- oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Diethylether, Isopropanol oder Gemischen davon entfernt werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können konventionell durch Umsetzung mit der geeigneten Säure oder dem geeigneten Säurederivat hergestellt werden.
Die Affinitäten der Verbindungen dieser Erfindung zu 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren können durch den Radioliganden-Bindungs-Test, wie er in WO 99/07700 beschrieben ist, bestimmt werden. Es wurde festgestellt, dass alle Verbindungen, die gemäß dem vorstehend beschriebenen Radioliganden-Bindungs-Test getested wurden, pKi-Werte von > 6,0 bei 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren aufwiesen, wobei viele eine bemerkenswert höhere Affinität zeigten (mit pKi-Werte im Bereich von 8,0 bis 10,0).
Die intrinsische Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung kann gemäß dem funktionellen [³⁵S]GTPγS-Test, der auch in WO 99/07700 beschrieben ist, bestimmt werden. Es wurde unter Verwendung des funktionellen [³⁵S]GTPγS-Tests festgestellt, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) Antagonisten an Rezeptoren des 5-HT₁-Typs zu sein scheinen, während andere inverse Agonisten, Agonisten oder partielle Agonisten zu sein scheinen.
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind von Nutzen bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen wie etwa von Depression (sowohl bipolar als auch unipolar), von einzelnen oder wiederkehrenden schweren depressiven Episoden mit oder ohne psychotische Merkmale, katatonische Merkmale, melancholische Merkmale, atypische Merkmalen oder postpartales Einsetzen, von saisonaler affektiver Psychose und Dysthymie, von Angsterkrankungen einschließlich generalisierter Angst, Schizophrenie, Panikerkrankung, Agoraphobie, sozialer Phobie, von Zwangsstörungen und von posttraumatischen Stresserkrankungen; von Schmerz (insbesondere neuropathischem Schmerz); von Gedächtniserkrankungen einschließlich Demenz, amnestischen Erkrankungen und mit dem Alter verbundener Gedächtnisbeeinträchtigung; von Störungen des Essverhaltens einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, von sexueller Dysfunktion, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tagesrhythmus, Dyssomnie, Insomnie, Schlafapnoe und Narkolepsie), Entwöhnung vom Missbrauch von Drogen wie etwa von Kokain, Ethanol, Nikotin, Benzodiazepinen, Alkohol, Koffein, Phencyclidin (phencyclidinähnlichen Verbindungen), Opiaten (z.B. Cannabis, Heroin, Morphin), sedativen Hypnotika, Amphetamin oder mit Amphetamin verwandten Drogen (z.B. Dextroamphetamin, Methylamphetamin) oder einer Kombination davon, von motorischen Erkrankungen wie etwa Parkinsonkrankheit, Demenz bei Parkinsonkrankheit, von durch Neuroleptika induziertem Parkinsonismus und dystonen Syndromen ebenso wie von anderen psychiatrischen Erkrankungen. Depressive Erkrankungen, die/denen mit den Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen behandelt oder vorgebeugt werden kann, können auch aus einem allgemeinen medizinischen Leiden einschließlich, aber nicht beschränkt auf Herzinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Abtreibung etc. resultieren. Die Verbindungen der Formel (I) können auch Nützlichkeit bei der Behandlung bestimmter gastrointestinaler Erkrankungen wie etwa Reizdarmsyndrom aufweisen.
Es sollte selbstverständlich sein, dass „Behandlung", wie sie hier verwendet wird, Prophylaxe ebenso wie Linderung von etablierten Symptomen einschließt.
So stellt die Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung als eine therapeutische Substanz, im Besonderen bei der Behandlung der vorstehenden Erkrankungen, zur Verfügung. Im Besonderen stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als eine therapeutische Substanz bei der Behandlung einer ZNS-Erkrankung, insbesondere von Depression oder Angst, zur Verfügung.
Die Verbindungen der Erfindung können in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie etwa 5HT₃-Antagonisten, Serotoninagonisten, NK-1-Antagonisten, selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRIs), Noradrenalinwiederaufnahmehemmern (SNRIs), tricyclischen Antidepressiva und/oder dopaminergen Antidepressiva, verabreicht werden.
Geeignete 5HT₃-Antagonisten, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen zum Beispiel Ondansetron, Granisetron, Metoclopramid ein.
Geeignete Serotoninagonisten, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen Sumatriptan, Rauwolscin, Yohimbin, Metoclopramid ein.
Geeignete SSRIs, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen Fluoxetin, Citalopram, Femoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Indalpin, Sertralin, Zimeldin ein.
Geeignet SNRIs, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen Venlafaxin und Reboxetin ein.
Geeignet tricyclische Antidepressiva, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen Imipramin, Amitriptilin, Chlomipramin und Nortriptilin ein.
Geeignet dopaminergen Antidepressiva, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, schließen Bupropion und Amineptin ein.
Es ist selbstverständlich, dass die Verbindungen der Kombination oder der Zusammensetzung gleichzeitig (entweder in derselben oder in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen), getrennt oder nacheinander verabreicht werden können.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren für die Behandlung der vorstehenden Erkrankungen, insbesondere einer ZNS-Erkrankung wie etwa Depression oder Angst, bei Säugetieren einschließlich Menschen zur Verfügung, welches das Verabreichen einer therapeutisch sicheren und effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Leidenden umfasst.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehenden Erkrankungen, insbesondere einer ZNS-Erkrankung wie etwa Depression oder Angst, zur Verfügung.
Um die Verbindungen der Formel (I) in der Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise in einem Arzneimittel im Einklang mit der pharmazeutischen Standard-Praxis formuliert werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst, zur Verfügung.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittels zur Verfügung, wobei das Verfahren das Mischen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Exzipienten umfasst.
Ein Arzneimittel der Erfindung, das durch Mischung, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und atmosphärischem Druck, hergestellt werden kann, wird gewöhnlich für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann als solches in der Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Präparaten, Pulvern, Granulat, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, Lösungen oder Suspensionen zur Injektion oder Infusion oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im Allgemeinen bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in einheitsdosierter Form vorliegen und können konventionelle Exzipienten, wie etwa Bindemittel (z.B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Tablettierungsgleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); Sprengmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat) und verträgliche Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannt sind, überzogen werden.
Orale flüssige Präparate können in der Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiren vorliegen oder können in der Form eines trockenen Produkts zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können konventionelle Zusatzstoffe wie etwa Suspendierungsmittel (z.B. Sorbitolsirup, Cellulosederivate oder hydrierte essbare Fette), Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Acacia), nicht-wässrige Vehikel (die essbare Öle; z.B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle einschließen können), Konservierungsmittel (z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder p-Hydroxybenzoesäurepropylester oder Sorbinsäure) und, falls gewünscht, konventionelle Aromatisierungs- oder Färbemittel, Puffersalze und Süßungsmittel, wie angemessen, enthalten. Präparate zur oralen Verabreichung können geeignet formuliert sein, um eine kontrollierte Freisetzung der wirksamen Verbindung zu ergeben.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt, wobei eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein steriles Vehikel benützt werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform, z.B. in Ampullen, dargereicht werden oder in Mehrfachdosis, wobei eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein steriles Vehikel, gegebenenfalls mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, benützt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie etwa Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der wirksame Inhaltsstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. mit sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Die Verbindung kann, in Abhängigkeit von dem verwendeten Vehikel und der verwendeten Konzentration, entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Beim Herstellen der Lösungen kann die Verbindung zur Injektion gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle gefüllt und versiegelt wird. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe wie etwa ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und puffernde Mittel in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden in im Wesentlichen derselben Art und Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert wird, statt dass sie gelöst wird, und die Sterilisierung nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid vor der Suspension in einem sterilen Vehikel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung zu ermöglichen.
Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Dickungsmittel oder Färbemittel enthalten. Tropfen können mit einer wässrigen oder nicht-wässrigen Basis formuliert werden, die auch ein oder mehrere Dispersionsmittel, Stabilisierungsmittel, löslich machende Mittel oder Suspensionsmittel umfasst. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen wie etwa in Suppositorien oder Verweil-Einläufen formuliert werden, welche z.B. konventionelle Suppositorienbasen wie etwa Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung können auch als Depotpräparate formuliert werden. Solche lange wirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können zum Beispiel die Verbindungen der Erfindung mit geeigneten polymeren. oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwer lösliche Derivate, zum Beispiel als ein schwer lösliches Salz, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung als Lösungen zur Verabreichung über eine geeignete Vorrichtung mit festgelegter oder einheitlicher Dosierung oder alternativ als ein Pulvergemisch mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung zur Abgabe formuliert werden.
So können Verbindungen der Formel (I) zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen (einschließlich ophthalmischen und nasalen), Depot- oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeignet ist, formuliert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können zur topischen Verabreichung in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Pessaren, Aerosolen oder Tropfen (z.B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Basis mit der Zugabe von geeigneten Dickungs- und/oder Gelierungsmitteln formuliert werden. Salben zur Verabreichung an das Auge können in einer sterilen Art und Weise unter Verwendung von sterilisierten Komponenten hergestellt werden.
Die Zusammensetzung kann 0,1 bis 99 Gewichtsprozente, bevorzugt 10 bis 60 Gewichtsprozente, des wirksamen Materials in Abhängigkeit von dem Verfahren der Verabreichung enthalten. Die Dosis der Verbindung, die bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen verwendet wird, wird in der üblichen Weise mit der Schwere der Erkrankung, dem Gewicht des Leidenden und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Jedoch können als eine allgemeine Leitlinie geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, stärker geeignet 1,0 bis 200 mg, betragen und solche Einheitsdosen können mehr als einmal pro Tag verabreicht werden, zum Beispiel zwei- oder dreimal pro Tag. Eine solche Therapie kann sich auf eine Reihe von Wochen oder Monate erstrecken.
Die nachstehenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Beschreibung 1
Diethyl-(3-nitrobenzyl)phosphonat(D1)
Ein Gemisch von 3-Nitrobenzylbromid (17,3 g, 0,08 mol), Triethylphosphit (13,3 g, 0,08 mol) in Toluol(200 ml) wurde bei Rückfluss 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie der Rückstände über SiO₂, wobei von 0 bis 100 % Ethylacetat in Petrolether (60 bis 80 °C) eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (14,8 g, 68 %) als eine gelbe Flüssigkeit.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 274 (MH⁺). C₁₁H₁₆NO_SP erfordert 273.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,28 (6H, m), 3,26 (2H, d, J = 22 Hz), 4,11 (4H, m), 7,51 (1H, t, J = 8 Hz), 7,67 (1H, m), 8,15 (2H, m).
Beschreibung 1a
Diethyl-(2-fluor-4-methoxy-5-nitrobenzyl)phosphonat(D1a)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Fluor-4-methoxy-5-nitrobenzylbromid in einer zu Beschreibung 1 analogen Art und Weise hergestellt.
Beschreibung 1b
Diethyl-(3-fluor-4-methozy-5-nitrobenzyl)phosphonat(D1b)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-Fluor-4-methoxy-5-nitrobenzylbromid in einer zu Beschreibung 1 analogen Art und Weise hergestellt.
Beschreibung 2
tert-Butyl-4-(3-nitrobenzyliden)piperidin-1-carbozylat(D2)
Ein Gemisch von Diethyl-(3-nitrobenzyl)-phosphonat (8,4 g, 0,031 mol) und tert-Butyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (6,12 g, 0,031 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (120 ml) wurde mit einer 60 %igen Suspension von Natriumhydrid in Öl (1,36 g, 0,034 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen Dichlormethan (500 ml) und Wasser (500 ml) ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (9,86 g, 100 %) als einen Feststoff zu ergeben.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,48 (9H, s), 2,38 (2H, m), 2,45 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,53 (2H, m), 6,39 (1H, s), 7,49 (2H, m), 8,06 (2H, m).
Beschreibung 3
4-(3-Nitrobenzyliden)piperidinhydrochlorid(D3)
Ein Gemisch von tert-Butyl-4-(3-nitrobenzyliden)piperidin-1-carboxylat (9,86 g, 0,031 mol), Methanol (20 ml) und 1 M HCl in Diethylether (200 ml) wurde bei 20 °C 72 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Diethylether (3 × 100 ml) verrieben, um die in der Überschrift genannte Verbindung (6,67 g, 85 %) als einen Feststoff zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 219 (MH⁺). C₁₂H₁₄N₂O₂ erfordert 218.
¹H NMR(d⁶DMSO)δ: 2,61 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,90-4,04 (4H, m), 6,58 (1H, s), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,72 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,11 (1H, m), 9,40 (1H, bs).
Beschreibung 4
3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)anilindihydrochlorid (D4)
Eine Lösung von 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)nitrobenzol (0,48 g, 0,0012 mol) in Eisessig (5 ml) wurde mit reduziertem Eisenpulver (0,2 g, 0,0036 mol) behandelt. Das Gemisch wurde bei 80 °C 24 h gerührt, gekühlt und durch Celite filtriert, wobei mit Dichlormethan gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Rückstände wurden in 2 N HCl (10 ml) suspendiert und bei Rückfluss 2 h gerührt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Ether verrieben, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,29 g, 54 %) als einen Feststoff zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 374 (MH⁺). C₂₄H₂₇N₃O erfordert 373.
¹H NMR(CD₃OD)δ: 2,72-2,84 (2H, m), 3,01 (5H, m), 3,22-3,39 (2H, m), 3,87 (4H, m), 4,77 (2H, m), 4,83 (4H, bs), 6,62 (1H, s), 7,31 (2H, m), 7,39 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, t, J = 8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9 Hz), 8,09 (1H, t, J = 8 Hz), 9,57 (1H, m).
Beschreibung 5
tert-Butyl-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)-carbamat (D5)
Ein Gemisch von 3-(1-(2-(2-Methylchinoln-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid (0,3 g, 0,00067 mol), Di-tert-butyldicarbonat (0,15 g, 0,00067 mol), Triethylamin, (0,074 g, 0,00074 mol), Tetrahydrofuran (2 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde bei 20 °C 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (15 ml) und Wasser (3 × 10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie der Rückstände über SiO₂, wobei von 50 bis 100 % Ethylacetat in Petrolether (60 bis 80 °C) eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,22 g, 69 %) als ein Öl.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 476 (MH⁺). C₂₉H₃₇N₃O₃ erfordert 475.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,33 (2H, m), 1,51 (9H, s), 1,67 (3H, m), 2,13 (2H, m), 2,51 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,01 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,45 (1H, br s), 6,80 (2H, m), 7,13-7,26 (4H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beschreibung 6
4-Methyl-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin(D6)
Zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-5-{2-[4-(2-methyl-5-nitrobenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin (hergestellt unter Verwendung eines zu Beispiel 1 analogen Wegs und zu Beispiel 1 analoger Zwischenstufen; 0,21 g, 0,51 mmol) in Methanol (10 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (2,0 ml) und SnCl₂ (0,39 g, 2,04 mmol) zugegeben und das Gemisch bei Rückfluss unter Argon 3 h gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt und die Suspension mit 40 NaOH-Lösung behandelt. Die organischen Phasen wurden abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,19g, 96 %) zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 388 (MH⁺). C₂₅H₂₉N₃O erfordert 387.
Die nachstehenden Verbindungen wurden ähnlich hergestellt:

(a) 2-Chlor-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin
(b) 4-Methoxy-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin
(c) 3-{1-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}-5-trifluormethylanilin
(d) 2-Methyl-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin
(e) 2-Chlor-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin
(f) 2-Isopropyl-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin
(g) 5-{1-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}-2-trifluormethylanilin
(h) 3-Chlor-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin

Beschreibung 7
2-Chlor-N-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)acetamid (D7)
Ein Gemisch von 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid (0,15 g, 0,00033 mol) und Triethylamin (0,17 g, 0,0017 mol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Chloracetylchlorid (0,037 g, 0,00033 mol) behandelt und bei 20 °C 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (5 ml) gewaschen und die organische Phase direkt auf SiO₂ aufgegeben. Elution aus 0 bis 10 % Methanol in Ethylacetat ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,11 g, 74 %) als ein Öl.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 452 (MH⁺). C₂₆H₃₀ ³⁵ClN₃O₂ erfordert 451.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,40 (2H, m), 1,52-1,69 (3H, m), 2,17 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,09 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,31 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,19 (1H, bs), 8,41 (1H, d, J = 9 Hz).
Beschreibung 8
5-Fluor-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin(D8)
Eine Lösung von 2-Amino-6-fluorbenzylamin (1,1 g, 7,86 mmol) und Triethylorthaacetat (1,58 ml, 8,64 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde bei 80 °C 14 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und im Vakuum eingedampft. Das gelbe Öl wurde mit Diethylether verrieben, um die in der Überschrift genannte Verbindung als weißen Feststoff (0,74 g, 57 %) zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 165 (MH⁺). C₉H₉N₂F erfordert 164.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,02 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,34-6,71 (2H, m), 7,03-7,12 (1H, m).
Beschreibung 9
5-Fluor-2-methylchinazolin(D9)
Zu einer Lösung von 5-Fluor-2-methyl-3,4-dihydrochinazolin (0,74 g, 4,51 mmol) in Chlorform (100 ml) wurde bei Raumtemperatur Magnesium(IV)oxid (4,0 g, 46,0 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Einlage von Celite filtriert, wobei mit Dichlormethan gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (0,715 g, 98 %) zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 163 (MH⁺). C₉H₇N₂F erfordert 162.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,92 (3H, s), 7,19-7,27 (1H, m), 7,77-7,83 (2H, m), 9,60 (1H, s).
Beschreibung 10
2-(2-Methylchinazolin-5-yloxy)ethanol(D10)
Zu einer Lösung von Ethylenglycol (3,05 ml, 55,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde bei Raumtemperatur Natriumhydrid (60 % Dispersion in Öl, 0,30 g, 7,50 mmol) portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten rühren gelassen. Eine Lösung von 5-Fluor-2-methylchinazolin (2,22 g, 55,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 85 °C 14 h erhitzt. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, durch die Zugabe von Wasser gequencht und im Vakuum aufkonzentriert. Die Chromatographie des Rückstands über SiO₂, wobei mit 40 % Ethylacetat in Dichlormethan bis Ethylacetat eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (0,39 g, 10 %).
Massenspektrum (API⁺): gefunden 205 (MH⁺). C₁₁H₁₂N₂O₂ erfordert 204.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,87 (3H, s), 4,13-4, 16 (2H, m), 4,31-4,33 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9 Hz), 7,72-7,76 (1H, m), 9,64 (1H, s).
Beschreibung 11
5-[2-(Methansulfonyloxy)ethoxy]-2-methylchinazolin(D11)
Zu einer Lösung von 2-(2-Methylchinazolin-5-yloxy)ethanol (0,330 g, 1,62 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (0,34 ml, 2.43 mmol) wurde Methansulfonylchlorid (0,14 ml, 1,78 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiterem Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen cremigen Feststoff (0,452 g, 99 %) zu ergeben.
Massenspektrum (ES⁺): gefunden 283 (MH⁺). C₁₂H₁₄N₂O₄S erfordert 282.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2.89 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,46-4,48 (2H, m), 4,71-4,73 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9 Hz), 7,74-7,78 (1H, m), 9,69 (1H, s).
Beschreibung 12
2-Fluor-4-methoxy-5-nitrobenzaldehyd(D12)
2-Fluor-4-methoxybenzaldehyd (36 g) wurde zu mechanisch gerührter konzentrierter Schwefelsäure (250 ml) bei 0 °C zugegeben. Die Lösung wurde bei –15 °C gehalten, während Salpetersäure (70 % Gew./Gew.) (22 g) tropfenweise zugegeben wurde. Weiteres Rühren für 45 Minuten bei dieser Temperatur wurde zugelassen, bevor das Gemisch auf zerstoßenes Eis (800 ml) gegossen wurde. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und zwischen Dichlormethan (800 ml) und gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (1 l) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (44,2 g, 95 %) als einen leuchtenden gelben Feststoff zu ergeben.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 4,06 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 12 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8 Hz), 10,22 (1H, s).
Beschreibung 12a
3-Fluor-4-methoxy-5-nitrobenzaldehyd(D12a)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beschreibung 12 analogen Art und Weise hergestellt.
Beschreibung 13
2-Fluor-4-methoxy-5-nitrobenzylalkohol(D13)
Natriumborhydrid (1,6 g) wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung von 2-Fluor-4-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (5,35 g) in Methanol (50 ml) bei 0 °C zugegeben. Das Methanol wurde dann im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand wurde zwischen kaltem Wasser (100 ml) und Dichlormethan (200 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung (3,35 g, 66 %) als einen leuchtenden gelben Feststoff zu ergeben.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,85 (1H, t, J = 6 Hz), 3,96 (3H, s), 4,74 (2H, d, J = 6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 12 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8 Hz).
Beschreibung 13a
3-Fluor-4-methoxy-5-nitrobenzylalkohol(D13a)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beschreibung 13 analogen Art und Weise hergestellt.
Beschreibung 14
1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-nitrophenoxy)piperidin(D14)
Eine gerührte Lösung von 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ol (2,0 g, 10 mmol), 3-Nitrophenol (1,5 g, 11 mmol) und Triphenylphosphin (5,2 g, 20 mmol) in trockenem THF (40 ml) bei 0 °C unter Argon wurde tropfenweise über 10 Minuten mit Diisopropylazodicarboxylat (4,0 g, 20 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 2 h bei 20 °C gehalten, dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether (150 ml) gelöst, mit 1 M NaOH-Lösung (100 ml) und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel, wobei mit 30 bis 70 % Ether/60 bis 80 °C Petrolether eluiert wurde, lieferte ein blasses gelbes Öl (4,36 g), das die in der Überschrift genannte Verbindung in annähernd 72 %iger Reinheit, zusammen mit dem Produkt von Diisopropylazodicarboxylat, enthielt.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,48 (9H, s), 1,73-1,82 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 3,33-3,42 (2H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 4,54-4,61 (1H, m), 7,23 (1H, dd), 7,43 (1H, t), 7,73 (1H, t), 7,81 (1H, dd).
Beschreibung 15 4-(3-Nitrophenoxy)piperidin(D15)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-nitrophenoxy)piperidin unter Verwendung eines zu dem in Beschreibung 3 beschriebenen ähnlichen Verfahrens hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 223 (MH⁺). C₁₁H₁₄N₂O₃ erfordert 222.
Beschreibung 16
5-{2-[4-(3-Aminophenoxy)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin(D16)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{2-[4-(3-Nitrophenoxy)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnlichen Verfahrens hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 378 (MH⁺). C₂₃H₂₇N₃O₂ erfordert 377.
Beschreibung 17
5-[2-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)ethoxy]-2-methylchinolin(D17)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-(2-Bromethoxy)-2-methylchinolin und 4-Hydroxypiperidin hergestellt, wobei dem Verfahren von Beispiel 1 gefolgt wurde.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,60-1,70 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,35-2,43 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,88-3,00 (2H, t + 2H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 4,27 (2H, t), 6,80 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,53-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d). OH aus dem Spektrum nicht klar erkennbar.
Beschreibung 18
5-{2-[4-(4-Chlor-3-nitrophenoxy)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin(D18)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-[2-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)ethoxy]-2-methylchinolin und dem geeigneten substituierten Phenol unter Verwendung eines zu dem in Beschreibung 14 beschriebenen ähnlichen Verfahrens hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 442 (MH⁺). C₂₃H₂₄ ³⁵ClN₃O₄ erfordert 441.
Beschreibung 19
5-{2-[4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin(D19)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{2-[4-(4-chlor-3-nitrophenoxy)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnlichen Verfahrens hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 412 (MH⁺). C₂₃H₂₆ ³⁵ClN₃O₂ erfordert 411.
Beschreibung 20
Diethyl-(3-brombenzyl)phosphonat(D20)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-Brombenzylbromid in einer zu Beschreibung D1 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 307 (MH⁺). C₁₁H₁₆ ⁷⁹BrPO₃ erfordert 306.
Beschreibung 21
tert-Butyl-4-(3-brombenzyliden)piperidin-1-carboxylat(D21)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus Diethyl-(3-brombenzyl)phosphonat in einer zu Beschreibung 2 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,48 (9H, s), 2,33 (2H, m), 2,43 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,50 (2H, m), 6,29 (1H, s), 7,11 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 8 Hz), 7,34 (2H, m).
Beschreibung 22
4-(3-Brombenzyliden)piperidinhydrochlorid(D22)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus tert-Butyl-4-(3-brombenzyliden)piperidin-1-carboxylat in einer zu Beschreibung 3 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 252 (MH⁺). C₁₂H₁₄ ⁷⁹BrN erfordert 251.
Beschreibung 23
3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)brombenzol(D23)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 4-(3-Brombenzyliden)piperidinhydrochlorid in einer zu Beschreibung 25 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 437 (MH⁺). C₂₄H₂₅ ⁷⁹BrN₂O erfordert 436.
Beschreibung 24
5-(2-(4-(3-Brombenzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)-2-methylchinazolin(D24)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 4-(3-Brombenzyliden)piperidinhydrochlorid und 5-[2-(Methansulfonyloxy)ethoxy]-2-methylchinazolin in einer zu Beschreibung 25 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 438 (MH⁺). C₂₃H₂₄ ⁷⁹B_TN₃O erfordert 437.
Beschreibung 25
tert-Butyl-4-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperazin-1-carbogylat(D25)
tert-Butylpiperazin-1-carboxylat (1,4 g, 7,52 mmol) wurde zu einem Gemisch von 5-(2-Bromethoxy)-2-methylchinolin (2 g, 7,52 mmol) und Kaliumcarbonat (4,16 g, 30,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) zugegeben. Die Reaktanden wurden bei 70 °C 16 h unter einer Atmosphäre von Argon erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und in Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 30 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, was die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelbbraunen Feststoff (1,04 g, 37 %) lieferte.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 372,3 (MH⁺). C₂₁H₂₉N₃O₃ erfordert 371.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,46 (9H, s), 2,59 (4H, t), 2,73 (3H, s), 2,96 (2H, t), 3,46 (4H, t), 4,29 (2H, t), 6,80 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 7,58 (2H, m), 8,43 (1H, d).
Beschreibung 26
2-Methyl-5-(2-piperazin-1-ylethoxy)chinolin(D26)
tert-Butyl-4-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperazin-1-carboxylat (1,04 g, 2,8 mmol) wurde in Ethanol (60 ml) gelöst und mit 1 M Salzsäure in Diethylether (16 ml, 16 mmol) behandelt und bei 40 °C 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der weiße Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet. Der Hydrochloridsalzniederschlag wurde in Wasser (25 ml) gelöst und Kaliumcarbonat wurde zugegeben, bis der pH 10 erreichte. Die wässrige Phase wurde mit 5 % Methanol in Dichlormethan (4 × 100 ml), dann mit 10 % Methanol in Dichlormethan (4 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung als ein braunes Öl (0,69 g, 91 %) lieferte.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 272 (MH⁺). C₁₆H₂₁N₃O erfordert 271.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,62 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,92 (6H, m), 3,47 (1H, s), 4,29 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,58 (2H, m), 8,45 (1H, d). NH nicht klar erkennbar.
Beschreibung 27
2-(5-Chinolinyloxy)ethylbromid(D27)
Ein Gemisch von 5-Hydroxychinolin (0,3 g, 2,1 mmol), 1,2-Dibromethan (3,9 g, 21 mmol) und Kaliumcarbonat (1,5 g, 11 mmol) in Methylethylketon (15 ml) wurde bei 85 °C 24 h rühren gelassen. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Ether (200 ml) und Wasser (200 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,53 g) zu ergeben.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 3,80 (2H, m), 4,49 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 8 Hz), 8,91 (1H, m).
Beschreibung 28
5-Hydroxy-2-methylchinolin(D28)
Ein Gemisch von 2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-on [E. Reimann, J. Freisinger, Arch. Pharm. (Weinheim), 318, 871 (1985)] (0,57 g, 3,5 mmol) und 48 % wässrigem HBr (3,5 ml) wurde auf 60 °C erwärmt und unter heftigem Rühren tropfenweise mit Brom (0,19 ml, 0,59 g, 3,6 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 60 °C 1 h gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Rühren mit Isopropanol behandelt, dann wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, um einen wachsartigen Feststoff zu ergeben, der mit 1:1 Isopropanol-Ether verrieben wurde, um ein Beiges Pulver (0,9 g) zu ergeben. Ein Gemisch dieses Materials, von Lithiumcarbonat (0,48 g, 6,7 mmol), Lithiumbromid (0,28 g, 3,2 mmol) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei 150 °C unter Argon unter Rühren 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, dann im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Siliciumdioxid mit einer Elution mit einem Gradienten von 0 bis 100 % Ethylacetat-Hexan ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0, 28 g, 49 %) als einen Feststoff
Massenspektrum (API⁺): gefunden 160 (MH⁺). C₁₀H₉NO erfordert 159.
Beschreibung 29
5-(2-Bromethoxy)-2-methylchinolin(D29)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-Hydroxy-2-methylchinolin und 1,2-Dibromethan unter Verwendung eines zu Beschreibung 27 ähnlichen Verfahrens in einer Ausbeute von 91 % hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 266 (MH⁺). C₁₂H₁₂ ⁷⁹BrNO erfordert 265.
Beschreibung 30
5-Brom-2-methoxy-3-nitrobenzylbromid(D30)
Natriumborhydrid (4 g) wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung von rohem 5-Brom-2-methoxy-3-nitrobenzaldehyd (20,5 g) in Methanol (350 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) bei 0 °C zugegeben. Nach 1 h wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser (150 ml) behandelt und mit Diethylether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingedampft, um ein rohes Öl zu ergeben. Die Kieselgelchromatographie, wobei mit Ethylacetat in Petrolether (10 bis 40 %) eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (17 g) als einen Feststoff.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,00 (1H, t, J = 6 Hz), 3,92 (3H, s), 4,80 (2H, d, J = 6 Hz), 7, 84 (1H, d, J = 2 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 2 Hz).
Beschreibung 31
5-Brom-2-methoxy-3-nitrobenzylalkohol(D31)
2,6-Lutidin (10,5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-2-methoxy-3-nitrobenzylalkohol (13,6 g) und Lithiumbromid (11,75 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0 °C zugegeben. Eine Lösung von Methansulfonsäureanhydrid (11,8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde stehen gelassen, um bei Raumtemperatur 16 h zu rühren. Es wurde zwischen Diethylether (250 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (150 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Die Kieselgelchromatographie des rohen Rückstands, wobei mit Diethylether in Petrolether eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (20 g) als ein bernsteinfarbenes Öl.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 4,06 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,76 (1H, d, J = 2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2Hz).
Die nachstehenden zwei Verbindungen wurden in einer zu Beschreibung 31 analogen Art und Weise hergestellt:
Beschreibung 31a
2-Fluor-4-methoxy-5-nitrobenzylbromid(D31a)
Beschreibung 31b
3-Fluor-4-methoxy-5-nitrobenzylbromid(D31b)
Beschreibung 32
8-Chlor-4-hydroxy-5-methoxy-2-(trifluormethyl)chinolin(D32)
Ein Gemisch von 2-Chlor-5-methoxyanilinhydrochlorid (10,0 g, 0,063 mol) und Ethyl(trifluormethyl)acetoacetat (10,3 ml, 0,070 mol) in Polyphosphorsäure (40 ml) wurde auf 160 °C unter Argon 2 h erhitzt. Wasser (200 ml) wurde vorsichtig zugegeben und das rohe Produkt extrahiert (EtOAc × 2). Die Chromatographie (SiO₂; Eluent 20 % 60 bis 80 °C Petrolether/EtOAc) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als einen dunklen gelben Feststoff (3,38 g, 19 %).
¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ: 4,13 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 10,05 (s, 1H).
Beschreibung 33
4,8-Dichlor-5-methoxy-2-(trifluormethyl)chinolin(D33)
Ein Gemisch von 8-Chlor-4-hydroxy-5-methoxy-2-(trifluormethyl)chinolin (3,38 g, 0,012 mol) und Phosphorpentachlorid (2,08 g, 0,01 mol) in Phosphorylchlorid (20 ml) wurde bei Rückfluss 2,5 h erhitzt. Nach Kühlen wurde Wasser (100 ml) vorsichtig zugegeben und das Produkt extrahiert (CH₂Cl₂ × 2). Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (3,19 g, 90 %) zu ergeben.
¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ: 4,00 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Beschreibung 34
5-Methoxy-2-(trifluormethyl)chinolin(D34)
Eine Lösung von 4,8-Dichlor-5-methoxy-2-(trifluormethyl)chinolin (2,9 g, 9,8 mmol) in 1 M ethanolischem Kaliumhydroxid (100 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohlenstoff (50 % wässrige Paste; 500 mg) bei atmosphärischer/atmosphärischem Temperatur und Druck 18 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen CH₂Cl₂ und Wasser ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie (SiO₂; Eluent 20 % EtOAc/60 bis 80°C Petrolether) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (850 mg, 38 %).
¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ: 4,04 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,76 (d, 1H).
Beschreibung 35
2-(Trifluormethyl)chinolin-5-ol(D35)
Zu einer Lösung von 5-Methoxy-2-(trifluormethyl)chinolin (830 mg, 3,65 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise Bortribromid (1,0 ml, 10,95 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon gerührt, während man es sich 2 h auf Raumtemperatur erwärmen ließ.
Wasser (50 ml) wurde vorsichtig zugegeben und die organischen Phasen getrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um ein blasses gelbes Öl (570 mg, 73 %) zu ergeben.
¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ: 5,97 (br s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
Beschreibung 36
5-(2-Bromethoxy)-2-(trifluormethyl)chinolin(D36)
Ein Gemisch von 2-(Trifluormethyl)chinolin-5-ol (563 mg, 2,64 mmol), Kaliumcarbonat (1,8 g, 13,0 mmol) und 1,2-Dibromethan (2,3 ml, 26,0 mmol) in Methylethylketon (20 ml) wurde bei Rückfluss unter Argon 16 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und CH₂Cl₂ ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Die Chromatographie (SiO₂; Eluent 20 % bis 50 % EtOAc/60 bis 80 °C Petrolether) lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als einen sandfarbenen Feststoff (600 mg, 71 %).
¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ: 3,80 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,82 (d, 1H).
Beschreibung 37
C-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-N-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid(D37)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Chlor-N-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid in einer zu Beispiel 46 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 491. C₂₉H₃₈N₄O₃ erfordert 490.
Beschreibung 38
C-[Benzyl-(2-hydroxyethyl)amino]-N-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid(D38)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Chlor-N-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid in einer zu Beispiel 46 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 567. C₃₅H₄₂NaO₃ erfordert 566.
Beschreibung 39
C-[(2-Chlorethyl)methylamino]-N-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid(D39)
Methansulfonylchlorid (40 mg, 0,35 mmol) wurde zu einer Lösung von C-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-N-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid (170 mg, 0,35 mmol) in Pyridin (2 ml) zugegeben und unter Argon 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (5 ml) und Wasser (5 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde entfernt und über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (130 mg, 74 %) als ein braunes Öl zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 509. C₂₉H₃₇ ³⁵ClN₄O₂ erfordert 508.
Beschreibung 40
C-[Benzyl-(2-chlorethyl)amino]-N-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid(D40)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus C-[Benzyl-(2-hydroxyethyl)amino]-N-(3-{1-[2-(2methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid in einer zu Beschreibung 39 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 585. C₃₅H₄₁ ³⁵ClN₄O₂ erfordert 584.
Beschreibung 41
tert-Butyl-4-(3-iodbenzyliden)piperidin-1-carboxylat(D41)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu tert-Butyl-4-(3-brombenzyliden)piperidin-1-carboxylat (Beschreibung 22) analogen Art und Weise hergestellt.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,48 (9H, s), 2,32 (2H, m), 2,42 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,50 (2H, m), 6,26 (1H, s), 7,04 (1H, t, J = 8 Hz), 7,14 (1H, m), 7,54 (2H, m).
Beschreibung 42
tert-Butyl-4-(3-pyrazol-1-ylbenzyliden)piperidin-1-carboxylat(D42)
Ein Gemisch von tert-Butyl-4-(3-iodbenzyliden)piperidin-1-carboxylat (500 mg, 1,25 mmol), Pyrazol (95 mg, 1,4 mmol), Kupfer(I)iodid (5 Molprozente, 12 mg, 0,06 mmol), trans-1,2-Diaminocyclohexan (10 Molprozente, 14 mg, 0,13 mmol) und Kaliumphosphat (530 mg, 2,5 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde bei 110 °C 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch SiO₂-Chromatographie über eine mit 10 g vorgepackte Säule gereinigt, wobei mit 30 bis 100 % Ethylacetat in Petrolether (60 bis 80 °C) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung (65 mg, 15 %) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 340. C₂₀H₂₅N₃O₂ erfordert 339.
Beschreibung 43
4-(3-Pyrazol-1-ylbenzyliden)piperidin(D43)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus tert-Butyl-4-(3-pyrazol-1-ylbenzyliden)piperidin-1-carboxylat in einer zu Beschreibung 3 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 240. C₁₅H₁₇N₃ erfordert 239.
Beschreibung 44
tert-Butyl-4-(3-brom-4-fluorbenzyliden)piperidin-1-carboxylat(D44)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beschreibung 21 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 270. C₁₇H₂₁BrFNO₂ erfordert 370.
Beschreibung 45
tert-Butyl-4-[4-fluor-3-(4-methytpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-carbogylat(D45)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus tert-Butyl-4-(3-Brom-4-fluorbenzyliden)piperidin-1-carboxylat unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 58 hergestellt.
Beschreibung 46
1-(2-Fluor-5-(piperidin-4-ylidenmethyl)phenyl)-4-methylpiperazin(D46)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus tert-Butyl-4-[4-fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-carboxylat unter Verwendung des Verfahrens von Beschreibung 3 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 290. C₁₇H₂₄FN₃ erfordert 289.
Beschreibung 47
1-(2-Fluor-5-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl}-4-methylpiperazin(D47)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 1-(2-Fluor-5-(piperidin-4-ylidenmethyl)phenyl)-4-methylpiperazin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 292 (MH⁺). C₁₇H₂₆N₃F erfordert 291.
¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ: 1,24-1,36 (2H, m), 1,59-1,64 (1H, m br), 1,68 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,35 (3H, s), 2,48 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,63 (2H, d, J = 12,2 Hz), 3,11 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,17 (2H, d, J = 12,2 Hz), 4,63 (1H, s br), 6,68 (2H, m), 6,91 (1H, m).
Beschreibung 48
tert-Butyl-4-cyano-4-(3-nitrobenzyl)piperidin-1-carboxylat(D48)
Eine gerührte Lösung von Diisopropylamin (0,58 g, 5,8 mmol) in trockenem THF (30 ml) bei –60 °C unter Argon wurde mit 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (3,2 ml, 5,2 mmol) behandelt und 10 Minuten bei –60 °C gehalten. Das Gemisch wurde mit einer Lösung von tert-Butyl-4-cyanopiperidin-1-carboxylat (1,0 g, 4,8 mmol) in THF behandelt und bei dieser Temperatur weitere 15 Minuten gehalten, dann mit einer Lösung von 3-Nitrobenzylbromid (1,08 g, 5 mmol) in THF behandelt und die Lösung bei dieser Temperatur 30 Minuten gehalten. Das Gemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und eine Stunde gerührt, vor der Zugabe von NH₄Cl-Lösung (10 ml). Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und die wässrige Phase mit 10 % Na₂CO₃-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu gewinnen, das über Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit 10 bis 40 % Ethylacetat/60 bis 80 °C Petrolether eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als ein klares Gummi zu gewinnen. (255 mg, 15 %).
Massenspektrum (API⁺): gefunden 246 (MH⁺). C₁₈H₂₃N₃O₄ erfordert 345.
¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ: 1,46 (9H, s), 1,54 (2H, br), 1,83-1,87 (2H, br), 2,98 (2H, s), 2,99 (2H, br), 4,20 (2H, br), 7,56 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,11 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Beschreibung 49
5-Hydroxychinolin-N-oxid(D49)
Eine gerührte Suspension von 5-Hydroxychinolin (1,0 g, 6,9 mmol) in DCM (20 ml) bei Raumtemperatur wurde mit einer Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (8,0 mmol) in DCM (15 ml) behandelt. Nach 2 h wurde der Niederschlag abfiltriert, mit DCM gewaschen und getrocknet, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (1,0 g, 90 %) zu gewinnen.
¹H NMR(d⁶DMSO)δ: 7,07 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,60 (1H, t), 7,97 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,54 (1H, d), 10,88 (1H, s).
Beschreibung 50
5-Hydroxychinolin-2-carbonitril(D50)
Ein gerührtes Gemisch von 5-Hydroxychinolin-N-oxid (1,0 g, 6,2 mmol), Natriumcyanid (0,60 g, 12 mmol) und Triethylamin (3,1 g, 31 mmol) in DMF (12 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde tropfenweise über 0,5 h mit Chlortrimethylsilan (2,9 g, 24 mmol) behandelt, dann bei 100 °C 3 h erhitzt. Das gekühlt Gemisch wurde filtriert, dann unter Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit Methanol (40 ml) behandelt und 40 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit DCM/Ether eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff (0,44 g, 42 %) zu gewinnen.
¹H NMR(d⁶DMSO)δ: 7,11 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,95 (1H, d), 8,73 (1H, d), 10,92 (1 H, s).
Beschreibung 51
5-(2-Bromethoxy)chinolin-2-carbonitril(D51)
Ein gerührtes Gemisch von 5-Hydroxychinolin-2-carbonitril(0,27 g, 1,6 mmol), Kaliumcarbonat (0,66 g, 4,8 mmol) und 1,2-Dibromethan (3,0 g, 16 mmol) in 2-Butanon (30 ml) wurde unter Rückfluss 4 h erhitzt, dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), unter Vakuum aufkonzentriert und über Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20 bis 50 % Ethylacetat/60 bis 80 Petrolether eluiert wurde, gefolgt von Kristallisation aus 20 % Ethylacetat/60 bis 80 Petrolether, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen blassen gelben Feststoff (0,27 g, 63 %) zu gewinnen.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 277/279 (MH⁺). C₁₂H₉BrN₂O erfordert 276/278.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 3,80 (2H, t), 4,50 (2H, t), 6,98 (1H, d), 7,68-7,82 (m, 3H), 8,78 (1H, d).
Beschreibung 52
3-{1-[2-(2-Cyanochinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}brombenzol(D52)
Ein Gemisch von 5-(2-Bromethoxy)chinolin-2-carbonitril (100 mg, 0,36 mmol), 4-(3-Brombenzyliden)piperidinhydrochlorid (0,42 mmol), Kaliumcarbonat (150 mg, 11 mmol) und Natriumiodid (165 mg, 1,1 mmol) in DMF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt, dann unter Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit 10 % Natriumcarbonat-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), unter Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als ein gelbes Öl (140 mg, 87 %) zu gewinnen.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 448/450 (MH⁺). C₂₄H₂₂BrN₃O erfordert 447/449.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,40-2,46 (2H, m), 2,50-2,55 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,70-2,76 (2H, m), 2,97 (2H, t), 4,33 (2H, t), 6,23 (1H, s), 7,00 (1H, dd), 7,08-7,13 (1H, m), 7,13-7,20 (1H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,64-7,78 (3H, m), 8,70 (1H, d).
Beispiel 1
3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)nitrobenzol(E1)
Ein Gemisch von 5-(2-Bromethoxy)-2-methylchinolin (0,52 g, 1,95 mmol), 4-(3-Nitrobenzyliden)piperidinhydrochlorid (0,5 g, 1,96 mmol), und Kaliumcarbonat (0,83 g, 5,97 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei 100 °C 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat (25 ml) und Wasser (3 × 20 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über SiO₂, wobei mit 30 bis 100 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,62 g, 78 %) als ein Öl.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 404 (MH⁺). C₂₄H₂₅N₃O₃ erfordert 403.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,47 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,77 (2H, m), 2,99 (2H, m), 4,30 (2H, m), 6,33 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7 Hz), 7,26 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,58 (2H, m), 8,05 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 2
3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid(E2)
Ein Gemisch von 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)nitrobenzol (0,99 g, 2,46 mmol) und 10 % Palladium auf Holzkohle (Paste) (0,1 g) in Methanol (40 ml) wurde bei 20 °C 24 h unter einer Atmosphäre von Wasserstoff (1 atm) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat mit 1 M HCl in Ether (10 ml) behandelt und im Vakuum eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (1,10 g, 100 %) als einen Feststoff zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 376 (MH⁺). C₂₄H₂₉N₃O erfordert 375.
¹H NMR(CD₃OD)δ: 1,78 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,01 (1H, m), 2,72 (2H, m), 3,01 (3H, m), 3,21 (2H, m), 3,76 (4H, m), 4,73 (2H, m), 4,84 (4H, m), 7,27 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8 Hz), 7,77 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,07 (1H, m), 9,52 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 3
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methansulfonamid (E3)
Ein Gemisch von 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid (0,17 g, 0,38 mmol) und Triethylamin (0,15 g, 1,49 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Methansulfonsäureanhydrid (0,073 g, 0,42 mmol) behandelt und bei 20 °C 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml) gewaschen und die organische Phase abgetrennt und auf SiO₂ aufgegeben, Eluieren mit 0 bis 15 % Methanol in Ethylacetat ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,084 g, 49 %) als ein Öl.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 454 (MH⁺). C₂₅H₃₁N₃O₃S erfordert 453.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,36 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,64 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,04 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 4
N-Methyl-N-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methansulfonamid(E4)
Eine Lösung von N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methansulfonamid (0,03 g, 0,066 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit einer 60 %igen Suspension von Natriumhydrid in Öl (0,01 g, 0,25 mmol) behandelt und das Gemisch bei 20 °C 0,2 h gerührt. Methyliodid (0,05 g, 0,35 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (15 ml) und Wasser (3 × 10 ml) ausgeschüttelt und die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über SiO₂, wobei mit 0 bis 15 % Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,0067 g, 22 %) als ein Öl. Massenspektrum (API⁺): gefunden 468 (MH⁺). C₂₆H₃₃N₃O₃S erfordert 467.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,41 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,84 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,30 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, m), 7,27 (3H, m), 7,57 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 5
1-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)pyrrolidin-2-on (E5)
Ein Gemisch von 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilinhydrochlorid (0,2 g, 0,45 mmol) und Triethylamin (0,15 g, 1,49 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 4-Brombutyrylchlorid (0,093 g, 0,5 mmol) behandelt und bei 20 °C 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen und die organische Phase abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um ein Öl (0,2 g) zu ergeben, das in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst wurde und mit einer 60 %igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl (16 m g, 0,4 mmol) behandelt wurde. Das Gemisch wurde bei 20 °C 18 h gerührt, dann zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (3 × 10 ml) ausgeschüttelt und die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über SiO₂, wobei mit 0 bis 20 % Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,086 g, 43 %) als ein Öl.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 444 (MH⁺). C₂₈H₃₃N₃O₂ erfordert 443.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,35 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,15 (4H, m); 2,51 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,75 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,31 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,84 (1H, m), 6,93 (1H, m), 7,22 (3H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 6
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)acetamid(E6)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 418 (MH⁺). C₂₆H₃₁N₃O₂ erfordert 417.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,61 (3H, m), 1,71 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,15 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,44 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 7 Hz), 6,85 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,63 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 7
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)propionamid(E7)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 432 (MH⁺). C₂₇H₃₃N₃O₂ erfordert 431.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,26 (3H, m), 1,56 (3H, m), 1,70 (2H, m), 2,36 (4H, m), 2,53 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,23 (2H, m), 4,40 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7, 28 (2H, m), 7,3 5 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 8
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)isobutyramid(E8)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 446 (MH⁺). C₂₈H₃₅N₃O₂ erfordert 445.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 1,34 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,65 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,26 (2H, m), 6,78 (1H, m), 6,87 (1H, m), 7,21 (3H, m), 7,33 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 9
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)-2,2,2-trifluoracetamid(E9)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 472 (MH⁺). C₂₆H₂₈F₃N₃O₂ erfordert 471.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,34 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,63 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,26 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8, 31 (1H, bs), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 10
N-Methyl-N-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenylacetamid (E10)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)acetamid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 4 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 432 (MH⁺). C₂₇H₃₃N₃O₂ erfordert 431.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,37 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,16 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2, 72 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,26 (3H, s), 4,28 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,97 (1H, m), 7,01 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,5 7 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 11
N-Ethyl-N-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)acetamid (E11)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)acetamid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 4 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 446 (MH⁺). C₂₈H₃₅N₃O₂ erfordert 445.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,11 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,65 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,15 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,73 (2H, q, J = 7 Hz), 4,27 (2H, m), 6, 79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, s), 6,98 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,32 (1H; t, J = 8 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 12
1-Ethyl-3-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)harnstoff (E12)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 447 (MH⁺). C₂₇H₃₄N₄O₂ erfordert 446.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,10 (3H, m), 1,29 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,62 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,46 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,25 (2H, m), 4,25 (2H, m), 5,34 (1H, m), 6,78 (2H, m), 7,07 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 13
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-ylozy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)phenyl)acetamid (E13)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 416 (MH⁺). C₂₆H₂₉N₃O₂ erfordert 415.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,14 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,72 (5H, m), 2,95 (2H, m), 4,28 (2H, m), 6,25 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,89 (1H, bs), 8,45 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 14
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)ethansulfonamid (E14)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 468 (MH⁺). C₂₆H₃₃N₃O₃S erfordert 467.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,36 (3H, m), 1,45 (2H, m), 1,61 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,72 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,12 (4H, m), 4,33 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, m), 7,04 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,41 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 15
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)trifluormethansulfonamid(E15)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 508 (MH⁺). C₂₅H₂₈F₃N₃O₃S erfordert 507.
¹H NMR(DMSO-d⁶)δ: 1,24 (2H, m), 1,76 (3H, m), 2,41 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,17 (2H, d, J = 5 Hz), 3,60 (2H, m), 4,08 (2H, m), 4,46 (2H, m), 6,54 (1H, m), 6,78 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,48 (1H, m).
Beispiel 16
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)phenyl)isobutyramid (E16)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 444 (MH⁺). C₂₈H₃₃N₃O₂ erfordert 443.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,42 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,56 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,97 (2H, m), 4,29 (2H, m), 6,26 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 7 Hz), 6,94 (1H, m), 7,25 (3H, m), 7,33 (1H, m), 7,44 (1H, bs), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 17
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)phenyl)methansulfonamid(E17)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenemethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 452 (MH⁺). C₂₅H₂₉N₃O₃S erfordert 451.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,43 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,74 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,01 (3H, s), 4,30 (2H, m), 6,25 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 7 Hz), 7,04 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 18
1-Ethyl-3-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)phenyl)harnstoff(E18)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 445 (MH⁺). C₂₇H₃₂N₄O₂ erfordert 444.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,12 (3H, m), 2,40 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,72 (5H, m), 2,96 (2H, m), 3,20 (2H, m), 4,28 (2H, m), 5,03 (1H, m), 6,22 (1H, s), 6,85 (3H, m), 7,13 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 19
1-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)imidazolidin-2-on(E19)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 5 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 445 (MH⁺). C₂₇H₃₂N₄O₂ erfordert 444.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,33 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,62 (1H, bs), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 20
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)thiophen-2-carboxamid(E20)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 486 (MH⁺). C₂₉H₃₁N₃O₂S erfordert 485.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,35 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,58 (4H, m), 7,77 (1H, bs), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 21
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)furan-2-carboxamid(E21)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 470 (MH⁺). C₂₉H₃₁N₃O₃ erfordert 469.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,36 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,55 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (3H, m), 7,44 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,56 (3H, m), 8,06 (1H, bs), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 22
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)pyridin-3-carboxamid(E22)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 481 (MH⁺). C₃₀H₃₂N₄O₂ erfordert 480.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,36 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,04 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,57 (2H, m), 8,19 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 5,2 Hz), 9,09 (1H, d, J = 2 Hz).
Beispiel 23
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)isoxazol-5-carboxamid(E23)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 471 (MH⁺). C₂₈H₃₀N₄O₃ erfordert 470.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,36 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,04 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7, 28 (2H, m), 7,45-7,61 (4H, m), 8,22 (1H, bs), 8,42 (2H, m).
Beispiel 24
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)pyridin-4-carboxamid(E24)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 481 (MH⁺). C₃₀H₃₂N₄O₂ erfordert 480.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,39 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,06 (2H, m), 4,28 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 7,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,57 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,95 (1H, bs), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz), 8,79 (2H, m).
Beispiel 25
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)propan-2-sulfonamid(E25)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 482 (MH⁺). C₂₇H₃₅N₃O₃S erfordert 481.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,40 (8H, m), 1,55 (1H, m), 1,65 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,53 (3H, m), 2,72 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,08 (2H, m), 4,29 (2H, m), 6,77-6,93 (3H, m), 7,03 (1H, m), 7,22 (3H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Seispiel 26
N-Methyl-N-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)phenyl)methansulfonamid(E26)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)phenyl)methansulfonamid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 4 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 466 (MH⁺). C₂₆H₃₁N₃O₃S erfordert 465.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,44 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,75 (5H, m), 2,84 (3H, s), 2,99 (2H, m), 3,32 (3H, s), 4,31 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,81 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, m), 7,26 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 8 Hz), 7,57 (2H, m), 8,45 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 27
5-(2-(4-(3-(1,1-Dioxo-1-isothiazolidin-2-yl)benzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)-2-methylchinolin (E27)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 5 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 480 (MH⁺). C₂₇H₃₃N₃O₃S erfordert 479.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,36 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,52 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 8 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (1H, m), 7,06 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 28
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)propan-1-sulfonamid(E28)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-(1-(2-(2-(Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 482 (MH⁺). C₂₇H₃₅N₃O₃S erfordert 481.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,01 (3H, m), 1,33 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,05 (4H, m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,02 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 29
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methylamin(E29)
Eine Lösung von tert-Butyl-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)carbamat (0,22 g, 0,46 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf < 0 °C (Eis/Methanol) gekühlt. Eine 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether (1 ml, 1 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren und unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde sich auf bis zu 20 °C erwärmen gelassen und dann bei Rückfluss 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid (2 ml) behandelt, dann zwischen Ethylacetat (15 ml) und Wasser (2 × 10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über SiO₂, wobei mit 0 bis 10 % Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,12 g, 67 %) als ein Öl.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 390 (MH⁺). C₂₅H₃₁N₃ erfordert 389.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,33 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,69 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,46 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,39 (1H, d, J = 2 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 7,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,1Hz), 7,09 (1H, t, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 30
N-Methyl-N-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)propan-2-sulfonamid(E30)
Ein Gemisch von N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methylamin (0,092 g, 0,24 mmol), Isopropylsulfonylchlorid (0,27 g, 1.92 mmol) in Pyridin (3 ml) wurde bei 85 °C 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zwischen Dichlormethan (5 ml) und Wasser (5 ml) ausgeschüttelt und die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über SiO₂, wobei mit 0 bis 15 % Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,037 g, 31 %) als ein Öl.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 496 (MH⁺). C₂₈H₃₇N₃O₃S erfordert 495.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,38 (8H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,56 (2H, d, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,36 (3H, s), 4,31 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7 Hz), 7,24 (4H, m), 7,57 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 31
N-(2-Fluor-5-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methansulfonamid(E31)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung eines zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegs und analoger Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 472 (MH⁺). C₂₅H₃₀FN₃O₃S erfordert 471.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,36 (2H, m), 1,59 (1H, m), 1,64 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,03 (2H, m), 4,26 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,02 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 32
5-{2-[4-(2-Fluor-5-nitrobenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin(E32)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung eines zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 1 herzustellen, analogen Wegs und analoger Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 422 (MH⁺). C₁₄H₂₄FN₃O₃ erfordert 421.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,44-2,51 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6Hz), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 6,19 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,15-7,20 (1H, m), 7,25-7,27 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 8,08-8,11 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 33
N-(4-Fluor-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)methansulfonamid(E33)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{2-[4-(2-Fluor-5-nitrobenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin hergestellt, wobei einem zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahren gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 472 (MH⁺). C₂₅H₃₀FN₃O₃S erfordert 471.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,26-1,38 (2H, m), 1,56-1,66 (3H, m), 2,12-2,18 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7Hz), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6Hz), 3,02 (3H, s), 3,05-3,29 (2H, m), 4,27 (2H, t, J = 6Hz), 6,78-6,80 (1H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 7,23-7,26 (3H, m), 7,53-7,61 (2H), 8,42 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 34
N-(4-Methyl-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)methansulfonamid(E34)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 4-Methyl-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin unter Verwendung von zu Beispiel 3 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (APT⁺): gefunden 466 (MH⁺). C₂₆H₃₁N₃O₃S erfordert 465.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 2,22 (3H, s), 2,35 (2H, t), 2,44 (2H, t), 2,62 (2H, t), 2,73 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,97 (3H, s), 2,98 (2H, t), 4,29 (2H, t), 6,19 (1H, s), 6,35 (1H, br, s), 6,81 (1H, d), 6,99 (2H, d), 7,14 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,53-7,61 (2H, m), 8,44 (1H, d).
Beispiel 35
N-(4-Methoxy-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)methansulfonamid(E35)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 4-Methoxy-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin unter Verwendung von zu Beispiel 3 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 482 (MH⁺). C₂₆H₃₁N₃O₄S erfordert 481.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 2,46 (4H, br m), 2,67 (2H, t), 2,73 (3H, s), 2,76 (2H, t), 2,94 (3H, s), 2,99 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,25 (1H, s), 6,82 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,59-7,67 (1H, m), 7,55 (1H, m), 8,45 (1H, d). NH nicht klar erkennbar.
Beispiel 36
N-(3-{1-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}-5-trifluormethylphenyl)methansulfonamid(E36)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-{1-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}-5-trifluormethylanilin unter Verwendung von zu Beispiel 3 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 520 (MH⁺). C₂₆H₂₈F₃N₃O₃S erfordert 519.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 2,44 (2H, t), 2,51 (2H, t), 2,66 (2H, t), 2,73 (3H, s), 2,76 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,05 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,26 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,26 (4H, m), 7,53-7,61 (2H, m), 8,44 (1H, d). NH nicht klar erkennbar.
Beispiel 37
N-(2-Methyl-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)methansulfonamid(E37)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Methyl-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin unter Verwendung von zu Beispiel 3 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 466 (MH⁺). C₂₆H₃₁N₃O₃S erfordert 465.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 2,22 (3H, s), 2,29 (2H, t), 2,42 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,72 (3H, s), 2,74 (2H, t), 2,98 (2H, t), 3,01 (3H, s), 4,29 (2H, t), 6,22 (1H, s), 6,80 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,14 (1H, t), 7,23 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,53-7,61 (2H, m), 8,43 (1H, d). NH nicht klar erkennbar.
Beispiel 38
N-(2-Chlor-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)methansulfonamid(E38)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Chlor-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin unter Verwendung von zu Beispiel 3 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 486 (MH⁺). C₂₅H₂₈ ³⁵ClN₃O₃S erfordert 485.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 2,40 (2H, t), 2,48 (2H, t), 2,64 (2H, d), 2,73 (3H, s), 2,78 (2H, t), 3,00 (2H, t), 3,03 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,26 (1H, s), 6,80 (1H, d), 6,87 (1H, br, s), 7,06 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,53-7,62 (3H, m), 8,44 (1H, d).
Beispiel 39
N-(2-Chlor-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)methansulfonamid(E39)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Chlor-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin unter Verwendung von zu Beispiel 3 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 486 (MH⁺). C₂₅H₂₈ ³⁵ClN₃O₃S erfordert 485.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 2,43 (2H, t), 2,53 (2H, t), 2,66 (3H, t), 2,73 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,00 (3H, s), 4,30 (1H, t), 6,81 (1H, d), 6,97 (1H, d) 7,23 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,48 (1H, m), 7,49-7,59 (1H, m), 7,61-7,67 (1H, m), 8,46 (1H, d). NH nicht klar erkennbar.
Beispiel 40
N-(2-Isopropyl-5-{1-[2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)methansulfonamid(E40)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Isopropyl-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin unter Verwendung von zu Beispiel 3 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 494 (MH⁺). C₂₈H₃₅N₃O₃S erfordert 493.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,25 (6H, d), 2,42 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,65 (2H, t), 2,73 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,02 (3H, s), 3,08-3,14 (1H, m), 4,30 (2H, d), 6,20 (1H, s), 6,24 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7, 09 (1H, d), 7,25-7,29 (3H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 8,45 (1H, d).
Beispiel 41
N-(5-{1-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}-2-trifluormethylphenyl)methansulfonamid(E41)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{1-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}-2-trifluormethylanilin unter Verwendung von zu Beispiel 3 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 520 (MH⁺). C₂₆H₂₈N₃O₃SF₃ erfordert 519.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 2,45 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,73 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,00 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,28 (1H, s), 6,80 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,53-7,62 (3H, m), 7,65 (1H, s), 8,44 (1H, d). NH nicht klar erkennbar.
Beispiel 42
N-(5-1-[2-(2-Methylchinolin-5-)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}-2-trifluormethylphenyl)methansulfonamid(E42)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus N-(5-{1-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}-2-trifluormethylphenyl)methansulfonamid unter Verwendung von zu Beispiel 2 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 522 (MH⁺). C₂₆H₃₀F₃N₃O₃S erfordert 521.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,34-1,40 (3H, br m), 1,59-1,66 (2H, t), 2,15 (2H, t), 2,61 (2H, d), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t), 2,99 (3H, s), 3,03 (2H, t), 4,26 (2H, t), 6,79 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,24 (2H, d), 7,53-7,61 (3H, m), 8,42 (1H, d). NH nicht klar erkennbar.
Beispiel 43
N-(4-Methyl-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)methansulfonamid(E43)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus N-(4-Methyl-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)methansulfonamid unter Verwendung von zu Beispiel 2 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 468 (MH⁺). C₂₆H₃₃N₃O₃S erfordert 467.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,36-1,43 (2H, br t), 1,51-1,55 (1H, br m), 1,65 (2H, t), 2,11-2,17 (2H, br, t), 2,23 (3H, s), 2,53 (2H, d), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t), 2,97 (3H, s), 3,04 (2H, t), 4,27 (2H, t), 6,79 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,53-7,61 (2H, m), 8,43 (1H, d). NH nicht klar erkennbar.
Beispiel 44
N-(2-Isopropyl-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)methansulfonamid(E44)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus N-(2-Isopropyl-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)methansulfonamid unter Verwendung von zu Beispiel 2 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 496 (MH⁺). C₂₈H₃₇N₃O₃S erfordert 495.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,24 (6H, d), 1,37 (2H, t), 1,53-1,68 (3H, m), 2,16 (2H, t), 2,52 (2H, d), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,03-3,08 (2H, t), 3,11 (1H, m), 4,27 (2H, t), 6,17 (1H, br, s), 6,79 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,23 (3H, m), 7,53-7,60 (2H, m), 8,43 (1H, m).
Beispiel 45
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)-2-dimethylamino)acetamid(E45)
Ein Gemisch von 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)anilindihydrochlorid (0,072 g, 0,16 mmol) und Triethylamin (0,081 g, 0,8 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Dimethylaminoacetylchloridhydrochlorid (0,025 g, 0,16 mmol) behandelt und das Gemisch bei 20 °C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5 ml) gewaschen und die organische Phase auf SiO₂ aufgegeben. Eluieren mit 0 bis 10 % Methanol in Ethylacetat ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,041 g, 56 %) als ein Öl.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 461 (MH⁺). C₂₈H₃₆N₄O₂ erfordert 460.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,36 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,07 (4H, m), 4,29 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz), 9,04 (1H, bs).
Beispiel 46
N-((3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)-2-diethylamino)acetamid(E46)
Ein Gemisch von 2-Chlor-N-(3-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)acetamid (0,055 g, 0,00012 mol), Diethylamin (0,01 g, 0,00013 mol), Natriumiodid (0,018 g, 0,00012 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,048 g, 0,00037 mol) in Isopropanol (5 ml) wurde bei Rückfluss 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (3 × 20 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrennt und auf SiO₂ aufgegeben und mit 0 bis 15 % Methanol in Ethylacetat eluiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,013 g, 22 %) als ein Öl zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 489 (MH⁺). C₃₀H₄₀N₄O₂ erfordert 488.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,09 (6H, t, J = 7 Hz), 1,58 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,74 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,56 (2H, d, J = 7 Hz), 2,65 (4H, q, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,14 (2H, s), 3,23 (2H, m), 4,41 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 8 Hz), 9,36 (1H, bs).
Beispiel 47
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide(E47)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu Beispiel 46 analogen Verfahren hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 487 (MH⁺). C₃₀H₃₈N₄O₂ erfordert 486.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,54 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,73 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2,71 (7H, m), 3,08 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,28 (2H, s), 4,39 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8;40 (1H, d, J = 8 Hz), 9,07 (1H, bs).
Beispiel 48
3-(1-(2-(2-Methylchinazolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)nitrobenzol(E48)
Ein Gemisch von 5-(2-Methansulfonyloxyethyl)-2-methylchinazolin (0,28 g, 1,0 mmol), 4-(3-Nitrobenzyliden)piperidinhydrochlorid (0,25 g, 1,0 mmol) und Kaliumcarbonat (0,42 g, 3,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde bei 100 °C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, zwischen Wasser (4 × 10 ml) and Dichlormethan (10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde auf SiO₂ aufgegeben und Eluieren mit 0 bis 5 % Methanol in Ethylacetat ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,17 g, 42 %) als einen braunen Feststoff.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 405 (MH⁺). C₂₃H₂₄N₄O₃ erfordert 404.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,47 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,88 (3H, m), 3,01 (2H, m), 4,34 (2H, m), 6,33 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (3H, m), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,04 (2H, m), 9,64 (1H, s).
Beispiel 49
N-(3-(1-(2-(2-Methylchinazolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methansulfonamid E49)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 455 (MH⁺). C₂₄H₃₀N₄O₃S erfordert 454.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,33 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,64 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,88 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,02 (5H, m), 4,30 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,05 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8 Hz), 9,63 (1H, s).
Beispiel 50
N-Methyl-N-(3-{4-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperazin-1-ylmethyl}phenyl)acetamid(E50)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus N-(3-{4-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperazin-1-ylmethyl}phenyl)acetamid in einer zu Beispiel 4 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 433 (MH⁺). C₂₆H₃₂N₄O₂ erfordert 432.
Beispiel 51
N-Ethyl-N-(3-{4-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperazin-1-ylmethyl}phenyl)acetamid (E51)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus N-(3-{4-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperazin-1-ylmethyl}phenyl)acetamid in einer zu Beispiel 4 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 447 (MH⁺). C₂₇H₃₄N₄O₂ erfordert 446.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,11 (3H, t, J = 7 Hz), 1,82 (3H, s), 2,47-2,51 (4H, br), 2,70 (4H, br s), 2,73 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6 Hz), 3,55 (2H, s), 3,74 (2H, q, J = 7 Hz), 4,29 (2H, t, 7 = 6 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7 Hz und 1Hz), 7,02-7,06 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,23-7,39 (3H, m), 7,51-7,62 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 52
5-{2-[4-(4-Methoxy-3-nitrobenryliden)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin(E52)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung eines zu jenem/jenen, das/die verwendet wurde, um Beispiel 1 herzustellen, analogen Verfahren und analogen Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 434 (MH⁺). C₂₅H₂₇N₃O₄ erfordert 433.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,43 (2H, t, J = 5 Hz), 2,51 (2H, t, J = 5), 2,64 (2H, t, J = 5), 2,73-2,76 (5H, m), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz), 3,95 (3H, s), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 1 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9 Hz), 7,26 (1H, t, J = 2), 7,34 (1H, dd, J = 9 Hz und 2 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 7,67 (2H, t, J = 2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 53
5-{2-[4-(3-Amino-4-methozybenzyl)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin(E53)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{2-[4-(4-Methoxy-3-nitrobenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin hergestellt, wobei dem Verfahren von Beispiel 2 gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 406 (MH⁺). C₂₅H₃₁N₃O₂ erfordert 405.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,25-1,35 (2H, m), 1,46-1,49 (1H, m), 1,65-1,68 (2H, m), 2,09-2,15 (2H, m), 2,39 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01-3,04 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 6,47-6,51 (2H, m), 6,68-6,70 (1H, m), 6,77-6,79 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 54
N-(2-Methoxy-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)methansulfonamid(E54)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{2-[4-(3-Amino-4-methoxybenzyl)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin hergestellt, wobei dem Verfahren von Beispiel 3 gefolgt wurde.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 484 (MH⁺). C₂₆H₃₃N₃O₄S erfordert 483.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,26-1,37 (2H, m), 1,49-1,53 (1H, m), 1,62-1,66 (2H, m), 2,10-2,16 (2H, m), 2,48 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,87-2,94 (5H, m), 3,01-3,03 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 6,80 (2H, t, J = 9), 6,89-6,91 (1H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,52-7,60 (2H), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 55
2-Methyl-5-{2-[4-(3-nitrophenoxy)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E55)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-(2-Bromethoxy)-2-methylchinolin und 4-(3-Nitrophenoxy)piperidin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 408 (MH⁺). C₂₃H₂₅N₃O₄ erfordert 407.
¹H NMR(250 MHz, CDCl₃)δ: 1,84-1,95 (2H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,53-2,62 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,89-2,97 (2H, m), 3,00 (2H, t), 4,30 (2H, t), 4,40-4,50 (2H, m), 6,82 (1H, dd), 7,20-7,29 (2H, m), 7,41 (1H, t), 7,53-7,64 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,78-7,82 (1H, m), 8,45 (1H, d).
Beispiel 56
N-(3-{1-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4yloxy}phenyl)methansulfonamid (E56)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{2-[4-(3-Aminophenoxy)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 456 (MH⁺). C₂₄H₂₉N₃O₄S erfordert 455.
¹H NMR(250 MHz, CDCl₃)δ: 1,80-1,90 (2H, m), 1,97-2,06 (2H, m), 2,49-2,58 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,86-2,95 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,01 (3H, s), 4,28 (2H, t), 4,30-4,39 (1H, m), 6,71-6,77 (2H, m), 6,80-6,86 (2H, m), 7,19-7,28 (2H, m), 7,52-7,63 (2H, m), 8,45 (1H, d).
Beispiel 57
N-(2-Chlor-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-yloxy}phenyl)methansulfonamid(E57)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{2-[4-(3-Amino-4-chlorphenoxy)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinolin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 490 (MH⁺). C₂₄H₂₈ ³⁵ClN₃O₄S erfordert 489.
¹H NMR(250 MHz, CDCl₃)δ: 1,80-1,91 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,51-2,60 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,86-2,97 (2H, m), 2,99 (2H, t), 3,00 (3H, s), 4,29 (2H, t), 4,30-4,39 (1H, m), 6,69 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 7,20-7,30 (3H, m), 7,52-7,63 (2H, m), 8,45 (1H, d).
Beispiel 58
5-(2-(4-(3-(cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-y)ethoxy)-2-methylchinolin(E58)
Ein Gemisch von Cäsiumcarbonat (0,28 g, 0,86 mmol), Palladium(II)acetat (0,013 g, 0,057 mmol) und BINAP (0,053 g, 0,086 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde bei 20 °C unter Argon 0,5 h mit Ultraschall beschallt. Zu diesem Gemisch wurden 3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)brombenzol (0,25 g, 0,57 mmol) und cis-2,6-Dimethylpiperazin (0,2 g, 1,75 mmol) zugegeben und das Gemisch bei Rückfluss 72 h gerührt. Das Gemisch wurde auf 20 °C gekühlt und durch Celite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über SiO₂, wobei mit 0 bis 15% Methanol in Ethylacetat und 2 % 0,880 Ammoniak in 15 % Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,12 g, 45 %) als ein Öl.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 471 (MH⁺). C₃₀H₃₈N₄O erfordert 470.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,13 (6H, m), 2,29 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,57 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,88-3,06 (5H, m), 3,50 (2H, m), 4,30 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 7 Hz), 6,78 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 59
2-Methyl-5-(2-(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin (E59)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 58 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 457 (MH⁺). C₂₉H₃₆N₄O erfordert 456.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,35 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,57 (6H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,97 (2H, m), 3,20 (4H, m), 4,30 (2H, m), 6,27 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 60
5-(2-(4-(3-(cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)benzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)-2-methylchinolin (E60)
Ein Gemisch von 5-(2-(4-(3-(cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)-2-methylchinolin (0,1 g, 0,21 mmol) und 10 % Palladium auf Holzkohle (Paste) (0,13 g) in Methanol (10 ml) wurde bei 20 °C unter einer Atmosphäre von Wasserstoff (1 atm) 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,081 g, 82 %) als ein Öl zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 473 (MH⁺). C₃₀H₄₀N₄O erfordert 472.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,14 (6H, m), 1,34 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,50 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,91 (4H, m), 3,04 (3H, m), 3,50 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 7 Hz), 6,70 (1H, s), 6,77 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 61
2-Methyl-5-(2-(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin(E61)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Methyl-5-(2-(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 459 (MH⁺). C₂₉H₃₈N₄O erfordert 458.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,33 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,49 (2H, d, J = 7 Hz), 2,57 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,20 (4H, m), 4,27 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7 Hz), 6,72 (1H, s), 6,77 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 62
2-Methyl-5-(2-(4-(3-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin (E62)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 58 ähnlichen Art und Weise hergestellt. Massenspektrum (API⁺): gefunden 457 (MH⁺). C₂₉H₃₆N₄O erfordert 456.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,12 (3H, d, J = 6 Hz), 2,34 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (7H, m), 2,97 (2H, m), 3,07 (3H, m), 3,50 (2H, m), 4,29 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 63
2-Methyl-5-{2-[4-(3-morpholin-4-ylbenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E63)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 58 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 444 (MH⁺). C₂₈H₃₃N₃O₂ erfordert 443.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,42 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,97 (2H, m), 3,15 (4H, m), 4,12 (4H, m), 4,30 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,77 (4H, m), 7,23 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 64
5-(2-{4-[3-((2S,5R)-2,5-Dimethylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin(E64)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 58 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 471 (MH⁺). C₃₀H₃₈N₄O erfordert 470.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 0,91 (3H, m), 1,05 (3H, m), 2,41 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,70 (5H, m), 2,95 (4H, m), 3,07 (3H, m), 4,30 (2H, m), 6,27 (1H, m), 6,81 (1H, m), 6,94 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,45 (2H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 65
2-Methyl-5-(2-(4-(3-((S)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1yl)ethoxy)chinolin (E65)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 58 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 457 (MH⁺). C₂₉H₃₆N₄O erfordert 456.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,12 (3H, m), 2,35 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (7H, m), 2,97 (2H, m), 3,07 (3H, m), 3,50 (2H, m), 4,30 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (3H, m), 7,23 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 66
2-Methyl-5-(2-(4-(3-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin (E66)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Methyl-5-(2-(4-(3-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 459 (MH⁺). C₂₉H₃₈N₄O erfordert 458.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,13 (3H, d, J = 6 Hz), 1,33 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 2,96-3,09 (5H, m), 3,50 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7 Hz), 6,71 (1H, s), 6,77 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 67
2-Methyl-5-{2-[4-(3-morpholin-4-ylbenzyl)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E67)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Methyl-5-{2-[4-(3-morpholin-4-ylbenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 446 (MH⁺). C₂₈H₃₅N₃O₂ erfordert 445.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,33 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,50 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,85 (4H, m), 4,26 (2H, m), 6,68 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 68
5-(2-{4-[3-((2S,5R)-2,5-Dimethylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-1-ylethoxy)-2-methylchinolin(E68)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-(2-{4-[3-((2S,SR)-2,5-Dimethylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 473 (MH⁺). C₃₀H₄₀N₄O erfordert 472.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 0,90 (3H, m), 1,08 (3H, m), 1,34 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,66 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,71 (5H, m), 2,98 (2H, m), 2,98-3,11 (5H, m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 8,1Hz), 6,87 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 69
5-(2-{4-[3-((2R,6S)-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin(E69)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 474 (MH⁺). C₃₀H₃₉N₃O₂ erfordert 473.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,26 (6H, m), 1,34 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,50 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,91 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,44 (2H, d, J = 11 Hz), 3,80 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,67 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 70
2-Methyl-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ylbenzyl)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E70)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Methyl-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ylbenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): Gefunden 444 (MH⁺). C₂₉H₃₀N₃O erfordert 443.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,33 (2H, m), 1,57 (3H, m), 1,70 (6H, m), 2,13 (2H, m), 2,49 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,14 (4H, m), 4,27 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 7 Hz), 6,76 (3H, m), 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 71
2-Methyl-5-(2-{4-[3-((S)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)chinolin (E71)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Methyl-5-(2-(4-(3-((S)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 459 (MH⁺). C₂₉H₃₈N₄O erfordert 458.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,13 (3H, m), 1,34 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,50 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (5H, m), 2,92 (2H, m), 2,98-3,09 (5H, m), 3,48 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7 Hz), 6,71 (1H, s), 6,77 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 72
2-Methyl-5-(2-{4-(3-(4-methyl[1,4]diazepan-1-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)chinolin (E72)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 473 (MH⁺). C₃₀H₄₀N₄O erfordert 472.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,34 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,69 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,48 (2H, d, J = 7 Hz), 2,57 (4H, m), 2,72 (5H, m), 2,93 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,56 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,47 (2H, m), 6,53 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 73
2-Methyl-5-(2-(4-(3-pyrrolidin-1-ylbenzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin (E73)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 430 (MH⁺). C₂₈H₃₅N₃O erfordert 429.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,36 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,74 (4H, m), 1,98 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,26 (4H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 74
2-Methyl-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ylbenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E74)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 58 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 442 (MH⁺). C₂₉H₃₅N₃O erfordert 441.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,57 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,97 (2H, m), 3,14 (4H, m), 4,30 (2H, m), 6,27 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8 Hz), 7,25 (1H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 75
2-Methyl-5-(2-(4-(3-piperidin-1-ylbenzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin(E75)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einer zu Beispiel 58 ähnlichen Art und Weise aus 5-(2-(4-(3-Brombenzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)-2-methylchinazolin hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 443 (MH⁺). C₂₈H₃₄N₄O erfordert 442.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,57 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,99 (2H, m), 3,14 (4H, m), 4,33 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7 Hz), 6,79 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 9 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 9,65 (1H, s).
Beispiel 76
2-Methyl-5-(2-(4-(3-piperidin-1-ylbenzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin(E76)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Methyl-5-(2-(4-(3-piperidin-1-ylbenzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinazolin in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 445 (MH⁺). C₂₈H₃₆N₄O erfordert 444.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,33 (2H, m), 1,57 (3H, m), 1,70 (6H, m), 2,14 (2H, m), 2,48 (2H, d, J = 7 Hz), 2,88 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,14 (4H, m), 4,30 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 7 Hz), 6,72 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8 Hz), 9,63 (1H, s).
Beispiel 77
N-(3-4-[2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperazin-1-ylmethyl}phenyl)-acetamid(E77)
Ein Gemisch von 2-Methyl-5-(2-piperazin-1-ylethoxy)chinolin (0,04 g, 0,15 mmol) und 3-Acetamidobenzaldehyd (0,024 g, 0,15 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (47 m g, 0,22 mmol) behandelt und bei 20 °C unter einer Atmosphäre von Argon 24 h gerührt. Das Gemisch was dann mit gesättigtem wasserfreiem NaHCO₃ (20 ml) behandelt und die organische Phase abgetrennt und direkt durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat bis 10 % Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,034 g, 55%) als einen Feststoff zu gewinnen.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 419 (MH⁺). C₂₅H₃₀N₄O₂ erfordert 418.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,15 (3H, s), 2,41-2,50 (4H, m), 2,67 (4H, br), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,48 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 6 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7 Hz und 1Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,43-7,61 (4H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Die Beispiele von Tabelle 1 wurden in einer zu Beispiel E77 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Tabelle 1
Beispiel 86
2-Amino-4-{4-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperazin-1-ylmethyl}phenol(E86)
5-{2-[4-(4-Methoxy-3-nitrobenzyl)piperazin-1-ylmethyl]ethoxy}-2-methylchinolin (0,169 g, 0,4 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit 10 % Palladium auf Kohle (0,169 g) und Ammoniumformiat (0,126 g, 2,0 mmol) behandelt und das resultierende Gemisch bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt, bevor es durch Kieselgur filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem NaHCO₃ ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über SiO₂, wobei mit 10 % 0,880 NH₃/MeOH in Dichlormethan (0 bis 10 % Gradient) eluiert wurde, ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,099 g, 63 %) als ein braunes Gummi.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,52 und 2,70 (jeweils 4H, 2br m), 2,72 (3H, s), 2,96 (2H, t), 3,38 (2H, s), 4,27 (2H, t), 6,48 (1H, dd), 6,55 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,23 (1H, d) 7,53 (1H, t), 7,61 (1H, d), 8,43 (1H, d).
Beispiel 87
N-(4-Fluor-2-methoxy-5-{1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)methansulfonamid E87)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 502 (MH⁺). C₂₆H₃₂FN₃O₄S erfordert 501.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,30-1,45 (2H, m), 1,50-1,70 (3H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,85-2,95 (5H, m), 3,00-3,05 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 6,51 (1H, br, s), 6,63 (1H, d, J = 11Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 88
N-(4-Fluor-2-methoxy-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)-2-propansulfonamid(E88)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 530 (MH⁺). C₂₈H₃₆FN₃O₄S erfordert 529.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 1,48-1,58 (1H, m), 1,60-1,70 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,52 (2H, d, J = 8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95-3,05 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 6,50 (1H, br, s), 6,60 (1H, d, J = 11Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 89
1-(4-Fluor-2-methoxy-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)pyrrolidin-2-on(E89)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 5 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 492 (MH⁺). C₂₉H₃₄FN₃O₃ erfordert 491.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,30-1,48 (2H, m), 1,50-1,80 (3H, m), 2,10-2,25 (4H, m), 2,45-2,60 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02-3,06 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 4 Hz), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 12 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 10 Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 90
N-(3-Fluor-2-methoxy-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)-methansulfonamid(E90)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 502 (MH⁺). C₂₆H₃₂FN₃O₄S erfordert 501.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,30-1,42 (2H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 12 Hz), 2,48 (2H, d, J = 8 Hz), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 11Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,61 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 91
N-(3-Fluor-2-methoxy-5-(1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)-1-propansulfonamid(E91)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 530 (MH⁺). C₂₈H₃₆FN₃O₄S erfordert 529.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,01 (3H, t, J = 8 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,48-1,58 (1H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,47 (2H, d, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00-3,10 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 12 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, br, s), 7,11 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 92
N-(3-Fluor-2-methoxy-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)-2-propansulfonamid(E92)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 530 (MH⁺). C₂₈H₃₆FN₃O₄S erfordert 529.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,25-1,40 (2H, m), 1,38 (6H, d, J = 7 Hz), 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,46 (2H, d, J = 8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00-3,10 (2H, m), 3,22-3,32 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 12 Hz), 6,70-6,90 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 93
5-(2-{4-[3-(1,1-Dioxo-11⁶-isothiazolidin-2-yl)-5-fuor-4-methoxybenzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin(E93)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 5 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 529 (MH⁺). C₂₈H₃₄FN₃O₄S erfordert 528.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,30-1,42 (2H, m), 1,45-1,50 (1H, m), 1,63-1,72 (2H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,42-2,60 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02-3,12 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,79 (2H, t, J = 8 Hz), 3,96 (3H, s), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 94
1-(3-Fluor-2-methoxy-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)pyrrolidin-2-on(E94)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 5 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 492 (MH⁺). C₂₉H₃₄FN₃O₃ erfordert 491.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,30-1,48 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,64-1,76 (2H, m), 2,10-2,28 (4H, m), 2,48 (2H, d, J = 7 Hz), 2,56 (2H, t, J = 8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02-3,12 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,31 (2H, t, J = 6 Hz), 6,70-6,90 (3H, m), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,66 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 95
N-(3-(1-(2-(2-Trifluormethylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methansulfonamid(E95)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-(2-Bromethoxy)-2-trifluormethylchinolin unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 508 (MH⁺). C₂₅H₂₈F₃N₃O₃S erfordert 507.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,25-1,38 (2H, m), 1,47-1,60 (1H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,55 (2H, d), 2,94 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 4,30 (2H, t), 6,92-6,99 (2H, m), 7,00-7,07 (2H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,66-7,73 (2H, m), 7,79 (1H, d), 8,74 (1H, d). NH nicht klar erkennbar.
Beispiel 96
5-(2-(4-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethozy)-2-trifluormethylchinolin(E96)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-(2-Bromethoxy)-2-trifluormethylchinolin unter Verwendung von zu jenen, die in Beschreibung 19 und Beispiel 58 verwendet wurden, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 511 (MH⁺). C₂₉H₃₃F₃N₄O erfordert 510.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,34 (3H, s), 2,40-2,46 (2H, m), 2,52-2,59 (6H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,7-2,76 (2H, m), 2,99 (2H, t), 3,18-3,23 (4H, m), 4,33 (2H, t), 6,28 (1H, s), 6,71 (1H, d), 6,73-6,80 (2H, m), 6,97 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,68-7,73 (2H, m), 7,80 (1H, d), 8,75 (1H, d).
Beispiel 97
5-(2-(4-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)-2-trifluormethylchinolin (E97)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-(2-(4-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)-2-trifluormethylchinolin unter Verwendung eines zu Beispiel 2 analogen Verfahrens hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 513 (MH⁺). C₂₉H₃₅F₃N₄O erfordert 512.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,22-1,30 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 1H), 1,68 (br d, 2H), 2,14 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,49 (d, 2H), 2,57 (t, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,01 (br d, 2H), 3,20 (t, 4H), 4,30 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,74 (d, 1H).
Beispiel 98
N-(2-Methoxy-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4ylmethyl}phenyl)propan-1-sulfonamid(E98)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 512 (MH⁺). C₂₈H₃₇N₃O₄S erfordert 511.
¹H NMR(CDCl₃)δ:1,01 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (2H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 1,70-1,95 (3H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,58 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00-3,16 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,27 (2H, t, J = 6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,82 (1H, br s), 6,89 (1H, dd, J = 7 Hz und 2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8 Hz und 2 Hz), 7,50-7,65 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 99
N-(2-Methoxy-3-{1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)propan-2-sulfonamid(E99)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 512 (MH⁺). C₂₈H₃₇N₃O₄S erfordert 511.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 1,55-1,75 (5H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,58 (2H, d, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,01-3,08 (2H, m), 3,36 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 6,74 (1H, br, s), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8 Hz und 1Hz), 7,01 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8 Hz und 2 Hz), 7,50-7,65 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 100
N-(2-Methoxy-3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)benzolsulfonamid(E100)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 546 (MH⁺). C₃₁H₃₅N₃O₄S erfordert 545.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,25 (2H, m), 1,51 (3H, m), 2,01 (2H, m), 2,46 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, m), 3,45 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 6,97 (1H, t, J = 8 Hz), 7,02 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (3 H, m), 7,45-7,60 (3 H, m), 7,83 (2H, dd, J = 8 Hz und 1Hz), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 101
5-(2-{4-[3-(1,1-Diozo-11⁶-isothiazolidin-2-yl)-2-methozybenzyl]piperidin-1-yl}ethozy)-2-methylchinolin(E101)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 5 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,35 (2H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,17 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6 Hz), 3,06 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (2H, d, J = 7 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,84 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,72 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 102
1-Methyl-4-(3-1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)piperazin-2-on(E102)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{2-[4-(3-Brombenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}-2methylchinolin in einer zu Beispiel 58 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 471 (MH⁺). C₂₉H₃₄N₄O₂ erfordert 470.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,43 (2H, m), 2,56 (2H, m) m 2,64 (2H, m), 2,74 (5H, m), 2,98 (6H, m), 3,46 (3H s), 3,87 (2H, s), 4,31 (2H, m), 6,27 (1H, bs), 6,71-6,83 (4H, m), 7,24 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,4 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 103
1-Methyl-4-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)piperazin-2-on(E103)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-Syloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)piperazin-2-on in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 473 (MH⁺). C₂₉H₃₆N₄O₂ erfordert 472.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,39 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,51 (2H, d, J = 7 Hz), 2,7 (3H, s), 2,95-3,11 (8H, m), 3,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,29 (2H, m), 6,67 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,7 (1H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,50-7,63 (3H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 104
2-Methyl-5-(2-{4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)chinazolin (E104)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-{2-[4-(3-Brombenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}-2-methylchinazolin in einer zu Beispiel 58 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 458 (MH⁺). C₂₈H₃₅N₅O erfordert 457.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,35 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,58 (6H, m), 2,62 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,88 (3H s), 2,99 (2H, m), 3,21 (4H, m), 4,33 (2H, m), 6,28 (1H, bs), 6,71 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,79 (1H m), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8 Hz), 9,65 (1H, s).
Beispiel 105
2-Methyl-5-(2-{4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)chinazolin (E105)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Methyl-5-(2-{4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)chinazolin in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 460 (MH⁺). C₂₈H₃₇N₅O erfordert 459.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,34 (2H, m), 1,54 (1H, m) 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,49 (2H, J = 7 Hz), 2,58 (4H, m), 2, 88 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,21 (4H, m), 4,30 (2H, m), 6,50 (1H m), 6,75 (2H, m), 6, 85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,74 (1H, m), 9,63 (1H, s).
Beispiel 106
4-Methyl-1-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)piperazin-2-on(E106)
Eine Lösung von C-[(2-Chlorethyl)methylamino]-N-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid (130 mg, 0,26 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Natriumhydrid (14 mg, 60 %ige Suspension in Öl, 0,35 mmol) bei Umgebungstemperatur behandelt. Das resultierende Gemisch wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt, und dann zwischen Ethylacetat (5 ml) und Wasser (3 × 5 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und auf eine 10-g-Siliciumdioxidsäule aufgegeben und mit 0 bis 10 % Methanol in Ethylacetat und 2 % 0,880 Ammoniak in 10 % Methanol in Ethylacetat eluiert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (28 mg, 23 %) als ein gelbes Öl zu ergeben.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 473 (MH⁺). C₂₉H₃₆N₄O₂ erfordert 472.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,35 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,54 (2H, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,27 (2H m), 6,79 (1H, m), 7,04-7,12 (2H, m), 7,27 (3H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 107
4-Benzyl-1-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl)phenyl)piperazin-2-on(E107)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus C-[Benzyl-(2-chlorethyl)amino]-N-(3-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)acetamid in einer zu Beispiel 106 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 549 (MH⁺). C₃₅H₄₀N₄O₂ erfordert 548.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,65 (2H, m), 1,77 (3H, m), 2,47 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,80 (2H m), 3,22 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,37 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,67 (2H, m), 4,49 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,25-7,36 (7H, m), 7,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,63 (1H, m), 8,3 (1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 108
2-Methyl-5-{2-[4-(3-pyrazol-1-ylbenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E108)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 4-(3-Pyrazol-1-ylbenzyliden)piperidin und 5-(2-Bromethoxy)-2-methylchinolin in einer zu Beispiel 1 analogen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 424 (MH⁺). C₂₇H₂₈N₄O erfordert 424.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,46 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,76 (2H, m), 2,99 (2H m), 4,3 0 (2H, m), 6,34 (1H, s), 6,46 (1H, m), 6, 81 (1H, d, J = 7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, m), 7,3 (1H, t, J = 8 Hz), 7,56 (4H, m), 7,72 (1H, d, J = 1Hz), 7,91 (1H, d, J = 4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 109
2-Methyl-5-{2-(4-(3-pyrazol-1-ylbenzyl)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E109)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 2-Methyl-5-{2-[4-(3-pyrazol-1-ylbenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Art und Weise hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 427 (MH⁺). C₂₇H₃₀N₄O erfordert 426.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,38 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,69 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,61 (2H, d, J = 7 Hz), 2,7 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,04 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,46 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8 Hz), 7,47 (1H, m), 7,56 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2 Hz), 8,4 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 110
N-(3-Chlor-5-{1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}phenyl)methansulfonamid (E110)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-Chlor-5-{1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}anilin unter Verwendung von zu jenen, die bei der Herstellung von Beispiel 3 verwendet wurden, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 487 (MH⁺). C₂₅H₂₈ClN₃O₃S erfordert 486.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 2,42 (2H, t, J = 5,6), 2,51 (2H, t, J = 5,2), 2,65 (2H, t, J = 5,2), 2,73 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,4), 2,99 (2H, t, J = 5,6), 3,04 (3H, s), 4,30 (2H, t, 7 = 5,6), 6,19 (1H, s), 6, 81 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,92 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,26 (1H, t, J = 4, 8 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Beispiel 111
5-(2-{4-[3-((3R,5S)-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-4-fluorbenzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin(E111)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die bei der Herstellung von Beispiel 58 verwendet wurden, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 489 (MH⁺). C₃₀H₃₇N₄FO erfordert 488.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,1 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,30 (2H, t, J = 10,8 Hz), 2,42 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,53 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,63 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,73 (3H, s) 2,74 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,10-3,12 (2H, m), 3,29-3,32 (2H, d, J = 12,4 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,6
Hz), 6,232 (1H, s), 6,73-6,76 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,92-6,97 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Beispiel 112
5-(2-{4-[4-Fluor-3-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin (E112)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die bei der Herstellung von Beispiel 58 verwendet wurden, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 475 (MH⁺). C₂₉H₃₅N₄FO erfordert 474.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,37 (1H, m), 2,41 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,53 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,63 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,73 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 5,6 Hz) 3,06 (4H, m), 3,31 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,23 (1H, s), 6,75 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,92-6,97 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8, 8 Hz).
Beispiel 113
5-(2-{4-[4-Fluor-3-((S)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin(E113)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die bei der Herstellung von Beispiel 58 verwendet wurden, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 475 (MH⁺). C₂₉H₃₅N₄FO erfordert 474.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,41 (3H, m), 2,53 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,63 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,73 (3H, s), 2,75 (3H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,08-3,12 (3H, m), 3,31 (2H, d, J = 11,5 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,23 (2H, s), 6,74-6,77 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,92-6,97 (1H, m), 7,25 (1H, t, J = 3,6 Hz), 7,53-7,61 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Beispiel 114
5-(2-{4-[4-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin(E114)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde unter Verwendung von zu jenen, die bei der Herstellung von Beispiel 58 verwendet wurden, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 475 (MH⁺). C₂₉H₃₅FN₄O erfordert 474.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 2,38 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,53 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,64 (6H, t, J = 4,7 Hz), 2,73 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,13 (4H, t, J = 4,7 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,23 (1H, s), 6,75-6,77 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,92-6,98 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,53-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Beispiel 115
5-(2-{4-[3-((3R,5S)-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-4-fluorbenzyl]piperidin-1-yl}ethozy)-2-methylchinolin(E115)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-(2-{4-[3-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-4-fluorbenzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 60 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 491 (MH⁺). C₃₀H₃₉FN₄O erfordert 490.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,11 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,29-1,33 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,64 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,14 (2H, t, J = 10,0 Hz), 2,29 (2H, t, J = 10,8 Hz), 2,47 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,03 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,29 (2H, d, J = 10,4 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,66 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88-6,93 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,52-7,60 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Beispiel 116
5-(2-{4-[4-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin (E116)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-(2-{4-[4-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 60 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 477 (MH⁺). C₂₉H₃₇N₄OF erfordert 476.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,36 (2H, J = 12,4 Hz), 1,49 (1H, m br), 1,65 (2H, d, J = 12,5 Hz), 2,16 (2H, t, J = 11,6 Hz), 2,36 (3H, s), 2,47 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,05 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,12 (4H, t, J = 4,4 Hz), 4,28 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,69 (2H, m), 6,79 (2H, d, J = 7,4 Hz), 6,91 (1H, m), 7,57 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Beispiel 117
5-(2-{4-[4-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethozy)-2-methylchinazolin(E117)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 1-(2-Fluor-5-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl)-4-methylpiperazin und 5-[2-(Methansulfonyloxy)ethoxy]-2-methylchinazolin gemäß dem Verfahren von Beispiel 48 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 478 (MH⁺). C₂₈H₃₆N₅OF erfordert 477.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,36 (2H, t br, J = 11,6 Hz), 1,50 (1H, m br), 1,65 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,2 (2H, t, J = 11,2 Hz), 2,39 (3H, s), 2,47 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,65 (4H, br), 2,88 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,05 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,15 (4H, t, J = 4,4 Hz), 4,33 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,68 (2H, m), 6,84-6,94 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8,4 Hz), 9,63 (1H, s).
Beispiel 118
5-(2-4-[4-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-trifluormethylchinolin(E118)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 1-(2-Fluor-5-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl)-4-methylpiperazin und 5-(2-Bromethoxy)-2-(trifluormethyl)chinolin gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 531 (MH⁺). C₂₉H₃₄N₄OF₄ erfordert 530.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,26-1,39 (2H, m), 1,66 (2H, d, J = 12,8 Hz), 1,90 (1H, br), 2,17 (2H, t, J = 11,5 Hz), 2,38 (3H, s), 2,48 (2H, d, J = 6,92 Hz), 2,63 (4H, s br), 2,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,05 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,13 (4H, s br), 4,32 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,68 (2H, m), 6,88-6,97 (2H, m), 7,68-7,72 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,74 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Beispiel 119
5-(2-{4-[4-Fluor-3-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin(E119)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 5-(2-{4-[4-Fluor-3-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 60 hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 477 (MH⁺). C₂₉H₃₇FN₄O erfordert 476.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,1 (3H, d), 1,25-1,33 (4H, m), 1,49 (1H, m), 1,63 (2H, br d), 2,13 (2H, t), 2,35 (1H, t), 2,47 (2H, d), 2,69 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,92 (2H, t), 3,01-3,11 (4H, m), 3,31 (2H, br d), 4,27 (2H, t), 6,67 (2H, d), 6,78 (1H, d), 6,90 (1H, m), 7,23 (1H, d), 7,52-7,60 (2H, m), 8,42 (1H, d).
Beispiel 120
N-(3-{4-Cyano-1-[2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)methansulfonamid(E120)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus tert-Butyl-4-cyano-4-(3-nitrobenzyl)piperidin-1-carboxylat unter Verwendung von zu jenen, die verwendet wurden, um Beispiel 3 herzustellen, analogen Wegen und Zwischenstufen hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 479 (MH⁺). C₂₆H₃₀N₄O₃S erfordert 478.
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ: 1,69 (2H, t, J = 13,2 Hz), 1,88 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,51 (2H, t, J = 12,4 Hz), 2,73 (3H, s), 2,85 (2H, s), 2,98 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,04 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,26 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,50 (1H, s br), 6,79 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 6 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,5 8 (2H, m), 8,41 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Beispiel 121
5-(2-{4-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethozy)-2-cyanochinolin (E121)
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 3-{1-[2-(2-Cyanochinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylidenmethyl}brombenzol und 4-Methylpiperazin unter Verwendung eines zu Beispiel 58 ähnlichen Verfahrens hergestellt.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 468 (MH⁺). C₂₉H₃₃N₅O erfordert 467.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 2,35 (3H, s), 2,38-2,44 (2H, m), 2,52-2,64 (8H, m), 2,70-2,77 (2H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,17-3,22 (4H, m), 4,33 (2H, t), 6,28 (1H, s), 6,71 (1H, d), 6,75-6,80 (2H, m), 6,99 (1H, dd), 7,20 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,70-7,78 (2H, m), 8,70 (1H, d).
Beispiel 122
N-(3-{1-[2-(2-Methoxycarbonylchinolin-5-yloxy)ethyl]piperidin-4-ylmethyl}phenyl)methansulfonamid(E122)
Eine Lösung von 5-(2-Bromethoxy)chinolin-2-carbonitril (50 mg, 0,18 mmol), N-[3-(Piperidin-4-ylmethyl)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid (95 mg, 0,25 mmol) und Diisopropyl ethylamin (100 mg, 0,75 mmol) in 2-Propanol (10 ml) wurde unter Rückfluss 48 h erhitzt, dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Methanol (10 ml) und THF (5 ml) gelöst, mit 1 M Natriumhydroxid (5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 % Natriumcarbonatlösung behandelt, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄), unter Vakuum aufkonzentriert und dann über Kieselgel chromatographiert, wobei mit 0 bis 5 % Methanol/DCM eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als ein gelbes Öl (30 mg, 36 %) zu gewinnen.
Massenspektrum (API⁺): gefunden 498 (MH⁺). C₂₆H₃₁N₃O₅S erfordert 497.
¹H NMR(CDCl₃)δ: 1,27-1,40 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,66 (2H, br d), 2,14 (2H, br t), 2,54 (2H, d), 2,94 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,03 (2H, br d), 4,08 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,50 (1H, br, NH), 6,90-7,05 (4H, m), 7,25 (1H, t), 7,66 (1H, t), 7,87 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,69 (1H, d).

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei A gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Indazolyl, Isochinolinyl oder Benzofuranyl ist; X Kohlenstoff ist, Y CH ist und :::::::: eine Doppelbindung ist; oder X CH ist, Y CH₂ oder Sauerstoff ist und :::::::: eine Einfachbindung ist; oder X Stickstoff ist, Y CH₂ ist und :::::::: eine Einfachbindung ist; R1 Halogen, Hydroxy, Cyano, C₁_₆-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl oder C₁_₆-Alkoxy ist; a 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R2 und R3, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Nitrogruppe oder einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, oder R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aroyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkanoyl, Fluor-C_1-6-alkanoyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Fluor-C_1-6-alkylsulfonyl, Carbamoyl, C_1-6-Alkylcarbamoyl, Aryl-C_1-6-alkyl oder ein Rest CO(CH₂)_bNR4R5 sind, wobei b 1, 2, 3 oder 4 ist und R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind, oder R4 und R5, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Teil eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Restes bilden.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A Chinolinyl oder Chinazolinyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei A 5-(2-Methyl)chinolinyl oder 5-(2-Methyl)chinazolinyl ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei a 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei eines von R2 und R3 Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl) ist und das andere C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Halogen-C_1-6-alkanoyl oder C_1-6-Alkylcarbamoyl ist, oder R2 und R3, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Piperidinyl- oder Piperazinylrest oder eine Nitrogruppe bilden.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methansulfonamid(E3); N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylidenmethyl)phenyl)acetamid (E13); N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)propan-2-sulfonamid(E25); N-(3-(1-(2-(2-Methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)propan-1-sulfonamid(E28); N-(2-Fluor-5-(1-(2-(2-methylchinolin-5-yloxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl)phenyl)methansulfonamid(E31); 5-(2-(4-(3-(cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)-2-methylchinolin(E58); 2-Methyl-5-(2-(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin (E59); 5-(2-(4-(3-(cis-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)benzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)-2-methylchinolin(E60); 2-Methyl-5-(2-(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin (E61); 2-Methyl-5-(2-(4-(3-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin(E62); 2-Methyl-5-(2-(4-(3-((S)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyliden)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin(E65); 2-Methyl-5-(2-(4-(3-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyl)piperidin-1-yl)ethoxy)chinolin (E66); 2-Methyl-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ylbenzyl)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E70); 2-Methyl-5-(2-{4-[3-(4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)chinolin(E72); 2-Methyl-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ylbenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E74); 2-Methyl-5-{2-[4-(3-pyrazol-1-ylbenzyliden)piperidin-1-yl]ethoxy}chinolin(E108); 5-(2-{4-[4-Fluor-3-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin(E114); 5-(2-{4-[4-Fluor-3-((R)-3-methylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-methylchinolin(E119); und 5-(2-{4-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzyliden]piperidin-1-yl}ethoxy)-2-cyanochinolin (E121).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren umfasst: (a) das Kuppeln einer Verbindung der Formel (II):
wobei A wie für die Formel (I) definiert ist und L eine Abgangsgruppe ist, und einer Verbindung der Formel (III):
wobei a, R1, R2, R3, X, Y und :::::::: wie für die Formel (I) definiert sind; oder (b) für eine Verbindung, wobei X Stickstoff ist, das Kuppeln einer Verbindung der Formel (IV):
wobei A wie für die Formel (I) definiert ist, und einer Verbindung der Formel (V):
wobei a, R1, R2 und R3 wie für die Formel (I) definiert sind, oder (c) eine Buchwald-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VI):
wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist und a, R1, X, Y und :::::::: wie für die Formel (I) definiert sind, und einer Verbindung der Formel (VII):
wobei R2 und R3 wie für die Formel (I) definiert sind; und anschließend gegebenenfalls für das Verfahren (a), (b) oder (c): • Entfernen jeglicher Schutzgruppen und/oder • Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder • Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung wie in Anspruch 8 definiert, wobei das Verfahren das Mischen einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Träger und/oder Exzipienten umfasst.
Verbindung oder Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 8 definiert zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung oder Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 8 definiert zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung des ZNS.
Verbindung oder Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 8 definiert zur Verwendung bei der Behandlung von Depression oder Angst.
Verwendung einer Verbindung oder Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 8 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung des ZNS.
Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei die Erkrankung Depression oder Angst ist.