DE60204668T2

DE60204668T2 - Piperazinderivate und deren verwendung als 5-ht1b liganden

Info

Publication number: DE60204668T2
Application number: DE60204668T
Authority: DE
Inventors: Mervyn Harlow THOMPSON; Adrian Paul Harlow WYMAN
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2001-03-15
Filing date: 2002-03-11
Publication date: 2005-10-06
Anticipated expiration: 2022-03-12
Also published as: US20040142925A1; EP1368337A2; AU2002257644A1; DE60204668D1; WO2002074764A3; JP2004529124A; ATE297915T1; GB0106419D0; ES2240737T3; WO2002074764A2; EP1368337B1; US7109201B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinderivate, Verfahren für ihre Herstellung, Arzneimittel, welche dieselben enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung von ZNS- und anderen Störungen.
WO 95/06637 offenbart eine Reihe von Piperazinderivaten, die 5-HT_1D-Rezeptor-Antagonistenaktivität besitzen sollen. Von diesen Verbindungen wird angenommen, dass sie bei der Behandlung verschiedener ZNS-Störungen, wie zum Beispiel Depression, von Nutzen sind. Nun ist vom menschlichen 5-HT_1D-Rezeptor bekannt, der zunächst als HT_1Dα und 5-HT_1Dβ benannt und anschließend in 5-HT_1D bzw. 5-HT_1B neu benannt wurden, dass er durch zwei verschiedene Gene codiert wird (P. R. Hartig et al., Trends in Pharmacological Science, 1996, 17, 103–105). WO 98/50538 und WO 98/47885 offenbaren eine Reihe von Piperazinderivaten, die eine kombinierte 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptor-Antagonistaktivität zeigen sollen. WO 98/27058 offenbart eine Reihe von Carboxamidderivaten für die beansprucht wird, 5-HT₆-Rezeptor-Antagonisten zu sein.
Nun ist eine strukturell neue Klasse von Verbindungen gefunden worden, welche 5-HT_1B-Rezeptoraktivität zeigt. In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
wobei R^a ein Rest der Formel (i) ist
wobei
P² Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist;
P³ Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist;
R¹ NR⁴COR⁵, NR⁴SO₂R⁵, CH₂NR⁴SO₂R⁵, CH₂NR⁴COR⁵ oder CH₂NR⁴CO₂R⁵ ist, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind;
R² und R³ unabhängig Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, COC_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-Alkyl, Cyano oder NR⁶R⁷ sind, wobei R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind;
b und c unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind;
Y eine Einfachbindung, CH₂ oder NH ist;
W -(CR⁹R¹⁰)_t- ist, wobei t 2, 3 oder 4 ist und R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind oder W eine Gruppe CH=CH ist;
R^b Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-Alkyl, COC_1-6-Alkyl, Cyano oder C_1-6-Alkoxy ist;
R^c Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist.
Alkylreste, entweder allein oder als Teil eines anderen Restes, können geradkettig oder verzweigt sein.
Der Begriff „C_1-6-Alkyl" bezeichnet einen Alkylrest, mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, in jedweder isomeren Form, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, sec-Pentyl, n-Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl und Hexyl.
Der Begriff „Halogen" wird hierin verwendet, um, außer es ist anderes angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu beschreiben.
Wo hierin der Begriff Naphthyl verwendet wird, sollen sowohl Naphth-1-yl- als auch Naphth-2-ylreste bezeichnet werden, außer es ist anderes angegeben.
Mit dem Begriff „Heteroaryl" soll ein aromatischer oder benzokondensierter aromatischer Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, beschrieben werden. Geeignete Beispiele derartiger aromatischer Ringe schließen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Pyridyl ein. Geeignete Beispiele derartiger benzokondensierter aromatischer Ringe schließen Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl und dergleichen ein.
Der Begriff „C_3-6-Cycloalkyl" bezeichnet einen Cycloalkylrest, welcher aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan oder Cyclohexan, besteht.
Der Begriff „C_1-6-Alkoxy" bezeichnet einen gradkettigen oder verzweigten Alkoxy- (oder „Alkyloxy-")-rest, welcher aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen besteht, wie zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Neopentoxy, sec-Pentoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, tert-Pentoxy und Hexoxy.
Der Begriff „Halogen-C_1-6-Alkyl" bezeichnet einen C_1-6Alkylrest, welcher mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist. Beispiele schließen CF₃ ein.
Der Begriff „5–7-gliedriger heterocyclischer Ring" wird hierin verwendet, um einen nicht aromatischen Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, zu bedeuten. Geeignete Beispiele derartiger heterocyclischer Ringe schließen Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolinyl, Isothiazolidinyl, Thiazolidinyl, Dioxolanyl, Thiazinanyl, Dioxanyl und Morpholinyl ein.
Die Heteroaryle und, wie vorstehend beschrieben, 5–7-gliedrigen heterocyclischen Ringe können an den Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom oder ein geeignetes Stickstoffatom, wenn vorliegend, gebunden werden.
Innerhalb der Definition von R^a Formel (I)
Wenn P³ ein Heteroaryl ist, ist Pyridyl eine besonders bevorzugte Gruppe. P³ ist vorzugsweise Phenyl oder Pyridyl.
P² ist vorzugsweise Phenyl oder ein Heteroarylrest, wie zum Beispiel Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxadiazolyl oder Oxazolyl. P² ist vorzugsweise Phenyl oder Pyridyl.
Wenn b von 0 verschieden ist, schließen bevorzugte R² Halogen (insbesondere Fluor und Chlor) oder einen C_1-6-Alkylrest (insbesondere Methyl) ein. Wenn b 2 oder 3 ist, können die Reste R² gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise ist b 0 oder 1.
Wenn c von 0 verschieden ist, sind bevorzugte R³ Reste Halogen (insbesondere Fluor und Chlor) oder ein C_1-6Alkylrest (insbesondere Methyl). Wenn c 2 oder 3 ist, können die Reste R³ gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise ist c 0 oder 1.
Y ist vorzugsweise eine Einfachbindung.
Es ist ersichtlich, dass, wenn W eine Gruppe -CH=CH- ist, ein Indolring gebildet wird. Innerhalb der Definition des Restes W sind die Reste R⁹ und R¹⁰ jeweils vorzugsweise Wasserstoff und t ist vorzugsweise 2 oder 3, am meisten bevorzugt 2.
R^b ist vorzugsweise Wasserstoff, Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), ein C_1-6-Alkoxyrest (insbesondere Methoxy) oder ein C_1-6-Alkylrest (insbesondere Methyl).
R^c ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Beispiele E1–E27 (wie nachstehend beschrieben) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze davon bilden. Es ist ersichtlich, dass die Salze der Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der Medizin pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden für Fachleute offensichtlich sein und schließen jene in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19 beschriebene ein, wie zum Beispiel mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure; und mit organischen Säuren, z. B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Zitronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure, gebildete Säureadditionssalze. Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können mit einem oder mehreren Äquivalenten der Säure Säureadditionssalze bilden. Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs alle möglichen stöchiometrischen und nicht-stöchiometrischen Formen ein.
Die Verbindungen der Formel (I) können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form hergestellt werden und, falls kristallin, können gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs stöchiometrische Hydrate ebenso wie Verbindungen, welche variable Mengen Wasser und/oder Lösungsmittel enthalten, ein.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, in stereoisomeren Formen vorhanden zu sein (z. B. geometrische (oder „cis-trans") Isomere, Diastereomere und Enantiomere), und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Gemische davon, einschließlich Racemate. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können eines vom anderen durch die üblichen Verfahren abgetrennt werden oder jedwedes gegebene Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf alle tautomeren Formen und Gemische davon.
Erfindungsgemäße Verbindungen können unter Verwendung von im Fachgebiet bekannter Verfahren hergestellt werden. In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, umfassend entweder:

(a) wobei Y NH ist, Kuppeln einer Verbindung der Formel (II): R^a-NH-C=O (II)wobei R^a wie in Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei W, R^b und R^c wie in Formel (I) definiert sind; oder
(b) wobei Y eine Einfachbindung oder CH₂ ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
wobei R^a wie in Formel (I) definiert ist und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert; oder
(c) wobei Y eine Einfachbindung oder CH₂ ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
wobei R^a wie in Formel (I) definiert ist und R' ein C_1-6-Alkoxylrest ist, mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert; und gegebenenfalls danach bei jedem Verfahren (a), (b) oder (c):
• Entfernen jedweder Schutzgruppen, und/oder
• Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und/oder
• Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.

Die Umsetzung in Verfahren (a) wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, bewirkt.
In Verfahren (b) kann die Abgangsgruppe L ein Halogen, z. B. ein Chlorrest sein, und die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann L ein aus Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid hergestellter O-Benzotriazolrest sein, und die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die Umsetzung in Verfahren (c) wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Trimethylaluminium durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung von Standardtechniken in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Die folgenden Beispiele werden eher zur Veranschaulichung dieses Punktes angegeben als zur Beschränkung. Für Verbindungen der Formel (I), wobei R^c Wasserstoff ist, ist es möglich, einen C_1-6-Alkylrest durch herkömmliche Alkylierung unter Verwendung von 1 Moläquivalent eines C_1-6-Alkylhalogenids und 1 Moläquivalent einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel einzuführen. Für Verbindungen der Formel (I), wobei W eine Gruppe -CH₂CH₂- ist, ist es möglich, diese in einen Rest, wobei W -CH=CH- ist, mit einem Oxidationsmittel, wie zum Beispiel 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Toluol, umzuwandeln.
Zwischenverbindungen der Formel (II), (III) und (IV) sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Verwendung von hierin beschriebener Verfahren, durch Fachleuten bekannte Verfahren oder mit dazu analogen Verfahren hergestellt werden. Wo zum Beispiel Zwischenprodukte der Formel (IV) aus Phenylessigsäuren abgeleitet werden, kann das Letztere aus den entsprechenden Benzoesäuren durch Standardzulassungs-Verfahren, welche die Reduktion zum Benzylalkohol, gefolgt von der Umwandlung zum Benzylbromid, Verdrängung mit einem anorganischen Cyanid einbeziehen, hergestellt werden, um das Benzonitril zu liefern, gefolgt von einer sauren oder basischen Hydrolyse.
Fachleuten ist ersichtlich, dass es nötig sein kann, bestimmte reaktive Substituenten während einiger der vorstehenden Verfahren zu schützen. Standardtechniken zum Schutz und zur Entschützung können verwendet werden, wie zum Beispiel jene in Greene T. W. „Protective groups in organic synthesis", New York, Wiley (1981) beschriebenen. Zum Beispiel können primäre Amine als Phthalimid-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tritylderivate geschützt werden. Carbonsäuregruppen können als Ester geschützt werden. Aldehyd- oder Ketonreste können als Acetale, Ketale, Thioacetale oder Thioketale geschützt werden. Entschützung derartiger Reste wird unter Verwendung herkömmlicher im Fachgebiet bekannter Verfahren erreicht. Zum Beispiel können Schutzgruppen, wie zum Beispiel t-Butyloxycarbonyl, unter Verwendung einer Säure, wie zum Beispiel Salz- oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Diethylether, Isopropanol oder Gemischen davon, entfernt werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können durch Umsetzung mit der geeigneten Säure oder dem Säurederivat auf herkömmliche Weise hergestellt werden.
Die Beteiligung von Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Rezeptoren in einer Anzahl von pharmakologischen Wirkungen ist von R. A. Glennon in „Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990, 14, 35, und von L. O. Wilkinson und C. T. Dourish in „Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects", S. Peroutka Hrsg., John Wiley and Sons, New York, 1991, Seite 147, besprochen worden.
Serotoninrezeptoren sind mit pharmakologischen Wirkungen, wie zum Beispiel Stimmungsstörungen, einschließlich Depression (sowohl bipolare als auch unipolare), einzelner oder wiederkehrender major depressiver Episoden mit oder ohne psychotischen Merkmalen, katatonen Merkmalen, melancholischen Merkmalen, atypischen Merkmalen oder postpartalem Beginn, Depression, welche aus einer allgemeinen medizinischen Verfassung resultiert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myocardinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Schwangerschaftsabbruch, usw., saisonaler affektiver Störung und Dysthymie, Angststörungen, einschließlich generalisierter Ängstlichkeit und sozialer Angststörung, Panikstörung, Agoraphobie, sozialer Phobie, Zwangsstörung und post-traumatischer Stressstörung, Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnesischen Störungen und altersbedingte Gedächtnisbeeinträchtigung; Störungen des Essverhaltens, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, Schlafstörungen (einschließlich Narkolepsie, Dyssomnie, Insomnie, Schlafapnoe und Störungen des circadianen Rhythmus), motorischen Störungen, wie zum Beispiel Parkinson-Krankheit, Demenz bei der Parkinson-Krankheit, durch Neuroleptika induzierten Parkinsonismus und tardiven Dyskinesien, Schmerzstörungen (insbesondere neuropathischer Schmerz), ebenso wie mit anderen psychiatrischen Störungen, wie zum Beispiel Schizophrenie und Psychose, in Zusammenhang gebracht worden. Von Serotoninrezeptorliganden ist gezeigt worden, dass sie bei der Behandlung von Erbrechen und Übelkeit von Nutzen sind und auch bei endokrinen Störungen, wie zum Beispiel bei Hyperlactinaemia, Gefäßspasmus (insbesondere im zerebralen Gefäßsystem), zerebellarer Ataxie und Hypertension, sowie Störungen des Gastrointestinaltraktes, wo Änderungen der Motilität und Sekretion beteiligt sind, wie zum Beispiel Reizdarmsyndrom, und bei der Behandlung von Entzugssymptomen bei Drogenmissbrauch, wie zum Beispiel von Kokain, Ethanol, Nikotin, Benzodiazepinen, Alkohol, Koffein, Phenylcyclidin (Phenylcyclidin gleichartigen Verbindungen), Opiaten (z. B. Cannabis, Heroin, Morphium), beruhigendem Schlafmittel, Amphetamin oder Amphetamin-verwandten Arzneistoffen (z. B. Dextroamphetamin, Methylamphetamin) oder einer Kombination davon, von Nutzen sein können. Sie können ebenso bei der Behandlung von prämenstrueller Spannung, sexueller Funktionsstörung und Hypothermie von Nutzen sein.
Von Liganden mit einer hohen Affinität für die 5-HT₁-Rezeptoren wird anerkannt, dass sie therapeutischen Nutzen zur Behandlung der vorstehenden Zustände aufweisen. Es ist vorgeschlagen worden, dass ein selektiver 5-HT_1B-Rezeptorantagonist als ein Antidepressivum mit schnellem Beginn wirken sollte (P. Blier, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220).
Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung in der Therapie bereit.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung bei der Behandlung von Depression (welche bipolare Depression, unipolare Depression, einzelne oder wiederkehrende major depressive Episoden mit oder ohne psychotischen Merkmalen, katatonen Merkmalen, melancholischen Merkmalen, atypischen Merkmalen oder postpartalem Beginn, Depression, welche aus einer allgemeinen medizischen Verfassung resultiert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myocardinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Schwangerschaftsabbruch, usw., saisonale affektive Störung und Dysthymie einschließt), Angststörungen, einschließlich generalisierter Ängstlichkeit und sozialer Angststörung, Panikstörungen, Schizophrenie, Psychose, Agoraphobie, sozialer Phobie, Zwangsstörung und post-traumatischer Stressstörung, Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnesischen Störungen und altersbedingter Gedächtnisbeeinträchtigung, Störungen des Essverhaltens, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, Schlafstörungen (einschließlich Narkolepsie, Dyssomnie, Insomnie, Schlafapnoe und Störungen des circadianen Rhythmus), motorischen Störungen, wie zum Beispiel Parkinson-Krankheit, Demenz bei Parkinson-Krankheit, durch Neuroleptika induzierten Parkinsonismus und tardiven Dyskinesien, Schmerzstörungen (besonders neuropathischer Schmerz), Erbrechen und Übelkeit, endokrinen Störungen, wie zum Beispiel bei Hyperlactinaemia, Gefäßspasmus (besonders im zerebralen Gefäßsystem), zerebellarer Ataxie, Hypertension, Störungen des Gastrointestinaltraktes, wo Änderungen der Motilität und Sekretion beteiligt sind, wie zum Beispiel Reizdarmsyndrom, Behandlung von Entzugserscheinungen bei Drogenmissbrauch, wie zum Beispiel von Kokain, Ethanol, Nikotin, Benzodiazepinen, Alkohol, Koffein, Phenylcyclidin (Phenylcyclidin gleichartigen Verbindungen), Opiaten (z. B. Cannabis, Heroin, Morphium), beruhigendem Schlafmittel, Amphetamin oder Amphetamin-verwandten Drogen (z. B. Dextroamphetamin, Methylamphetamin) oder einer Kombination, prämenstrueller Spannung, sexueller Funktionsstörung und Hypothermie bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung bei der Behandlung von Depression bereit.
Es ist selbstverständlich, dass der Begriff „Behandlung", wie hierin verwendet, die Prophylaxe ebenso wie die Linderung etablierter Symptome einschließt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Störung, wo ein Antagonist des 5-HT_1B-Rezeptors von Vorteil ist, insbesondere der vorstehend erwähnten Störungen, ganz besonders Depression, bereit, welches das Verabreichen einer sicheren und therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes an einen Patienten, der dessen bedarf, umfasst.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, wobei ein Antagonist des 5-HT_1B-Rezeptors von Vorteil ist, insbesondere der vorstehend erwähnten Störungen, ganz besonders Depression, bereit.
Die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen für den 5-HT_1B-Rezeptor können durch den folgenden Radioliganden-Bindungstest bestimmt werden. CHO-Zellen, welche 5-HT_1B-Rezeptoren (4 × 10⁷ Zellen/ml) exprimieren, werden in Tris-Puffer Mg²⁺ homogenisiert und in 1,0 ml Aliquoten gelagert. 0,4 ml einer Zellsuspension wird mit [³H]-5-HT (4 nM) in Tris-Mg- HCl Puffer (pH 7,7) und dem Testarzneistoff 45 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Jeder Testarzneistoff wird bei 10 Konzentrationen getestet (0,01 mM bis 0,3 nM Endkonzentration), wobei die nicht-spezifische Bindung unter Verwendung von 0,01 mM 5-HT definiert wird. Das Gesamttestvolumen ist 0,5 ml. Die Inkubation wird durch schnelle Filtration unter Verwendung eines Tomtec-Harvesters (in 0,3% Polyethylenimin vorgewaschene Filter) gestoppt und die Radiaktivität durch Topcount-Szintillationszählung gemessen. pKi-Werte werden aus dem IC₅₀-Wert berechnet, der durch ein iteratives Kurven-Anpassungsprogramm der kleinsten Quadrate erzeugt wurde.
Für alle in Übereinstimmung mit diesem Radioliganden-Bindungstest getesteten Beispiele wurde festgestellt, dass sie einen pKi-Wert > 7,0 an 5-HT_1B-Rezeptoren aufweisen, wobei viele einen pKi-Wert im höheren Bereich von 8,0–8,5 zeigen.
Die Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen für 5-HT_1B-Rezeptoren kann unter Verwendung von Bindungstest-Verfahren, welchen Fachleuten bekannt sind, bestimmt werden. Für alle getesteten Beispiele wurde festgestellt, dass sie eine mehr als 10-fache Selektivität gegenüber 5-HT_1D-Rezeptoren und eine mehr als 50-fache Selektivität gegenüber anderen Bindungsstellen innerhalb des ZNS, insbesondere gegenüber anderen 5-HT Rezeptor-Subtypen und dopaminergen Rezeptoren aufweisen. Für viele Beispiele wurde festgestellt, dass sie eine mehr als 30-fache Selektivität gegenüber 5-HT_1D-Rezeptoren und eine mehr als 80-fache Selektivität gegenüber anderen Bindungsstellen aufweisen.
Die intrinsische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt werden. CHO-Zellmembranen, welche menschliche 5-HT_1B-Rezeptoren stabil exprimieren, werden in HEPES/EDTA-Puffer homogenisiert und in 1 ml Aliquoten gelagert, und [³⁵S]-GTPγS Bindungsstudien werden, im Wesentlichen wie von Lazareno et al., (Life Sci., 1993, 52, 449) beschrieben, mit einigen kleineren Modifikationen durchgeführt. Membranen aus 10⁶ Zellen werden 30 Minuten lang bei 30°C in 20 mM HEPES-Puffer (pH 7,4) in Gegenwart von MgCl₂ (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 μM) und Ascorbat (0,2 mM) mit oder ohne Verbindungen vorinkubiert. Die Umsetzung wird durch die Zugabe von 50 μl [³⁵S]-GTPγS (100 pm, Testkonzentration) gestartet, gefolgt von einer weiteren 30 Minuten langen Inkubation bei 30°C. Nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von nicht-radioaktiv markiertem GTPγS (20 μM), welches vor den Membranen zugegeben wurde, bestimmt. Die Umsetzung wird durch schnelle Filtration durch Whatman-Filter Güteklasse GFB beendet, gefolgt von 5 × 1 ml Waschungen mit eiskaltem HEPES-Puffer (20 mM)/MgCl₂ (3 mM). Radioaktivität wird unter Verwendung von Flüssigkeitsszintillationsspektrometrie gemessen. Dieses Verfahren wird nachstehend als der funktionelle [³⁵S]-GTPγS-Test bezeichnet.
Unter Verwendung des funktionellen [³⁵S]-GTPγS-Tests ist festgestellt worden, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) variierende Werte intrinsischer Wirksamkeit zeigen, welche durch eine Skala definiert wird, wobei der Wert 1,0 die maximale durch den Agonisten 5-HT ausgelöste Reaktion definiert, 0,0 Antagonismus definiert und ein negativer Wert inversen Agonismus anzeigt. Die Schwierigkeiten beim Beschreiben der intrinsischen Aktivität von Arzneistoffen, welche an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wirken, sind im Fachgebiet anerkannt (Hoyer und Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, Juli 1993 [Vol. 14], Seite 270–275). Wir glauben, dass wie auch immer diese Liganden gemäß dieser funktionellen Analyse klassifiziert werden, die Verbindungen dieser Erfindung in vivo nützliche Antidepressiva sein werden. Man glaubt, dass die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung in vivo 5-HT_1B-Antagonistaktivität zeigen werden und, dass derartige Verbindungen einen schnellen Wirkungseintritt aufweisen werden. Ein schneller Wirkungseintritt ist besonders vorteilhaft für als Antidepressiva wirkende Verbindungen: mit 'schnellem Wirkungseintritt' meinen wir, dass eine therapeutische Antwort innerhalb von 7 Tagen, ab der ersten Verabreichung der Verbindung, gesehen wird, im Gegensatz zu einer Periode von etwa 21 Tagen oder mehr, welche typisch für SSRIs, tricyclische Antidepressiva und Buspiron sind.
Verbindungen der Formel (I), welche eine intrinsische Aktivität von 0,5 oder weniger in dem in vitro funktionellen [³⁵S]-GTPγS-Test aufweisen, werden bevorzugt, da diese Verbindungen in vivo eher vollständige Antagonisten sind. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen weisen eine intrinsische Aktivität im Bereich von 0,0–0,3 auf oder sind in diesem funktionellen Test inverse Agonisten.
Es ist festgestellt worden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ein besonders vorteilhaftes Profil aufweisen, indem sie eine hohe Affinität und Selektivität für den 5HT_1B-Rezeptor zusammen mit geringer intrinsischer Aktivität in dem funktionellen [³⁵S]-GTPγS-Test zeigen.
Für Fachleute ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafterweise in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, beispielsweise verschiedenen als Antidepressiva wirkende Mittel, wie zum Beispiel 5HT3-Antagonisten, Serotoninagonisten, NK-1-Antagonisten, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI), Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SNRI), tricyclischen Antidepressiva und/oder dopaminergen Antidepressiva, verwendet werden können.
Geeignete 5HT3-Antagonisten, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen zum Beispiel Ondansetron, Granisetron, Metoclopramid ein.
Geeignete Serotoninagonisten, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Sumatriptan, Rauwolscin, Yohimbin, Metoclopramid ein.
Geeignete SSRIs, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Fluoxetin, Citalopram, Femoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Indalpin, Sertralin, Zimeldin ein.
Geeignete SNRIs, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Venlafaxin und Reboxetin ein.
Geeignete tricyclische Antidepressiva, welche in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können, schließen Imipramin, Amitriptilin, Chlomipramin und Nortriptilin ein.
Geeignete dopaminerge Antidepressiva, welche in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können, schließen Bupropion und Amineptin ein.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Kombination oder Zusammensetzung gleichzeitig (entweder in den gleichen oder in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen), getrennt oder aufeinander folgend verabreicht werden können.
Um die Verbindungen der Formel (I) in der Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis in ein Arzneimittel formuliert. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst, bereit.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittels bereit, wobei das Verfahren das Mischen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Exzipientens umfasst.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, welches durch Beimischung, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und atmosphärischem Druck hergestellt werden kann, wird gewöhnlich an orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann als derartiges in der Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Präparaten, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren Lösungen oder Lösungen zur Infusion oder Suspensionen oder Zäpfchen sein. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden allgemein bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in einer Dosierungseinheit sein und können herkömmliche Exzipienten, wie zum Beispiel Bindemittel (z. B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllmittel (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Tablettiergleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Silica), Sprengmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat) und verträgliche Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Die Tabletten können gemäß den Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praktik bekannt sind, beschichtet werden.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von, zum Beispiel wässriger oder öliger Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixiren sein oder können in Form eines Trockenprodukts sein, zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Zusätze, wie zum Beispiel Suspensionsmittel (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrogenierte Speisefette), Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum), nicht wässrige Vehikel (welche Speiseöle, z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle einschließen können), Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbmittel, Puffersalze und Süßungsmittel, wie jeweils angebracht, enthalten. Präparate zur oralen Verabreichung können geeigneterweise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung der wirkenden Verbindung zu geben.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten hergestellt, welche eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein steriles Vehikel nutzen. Formulierungen zur Injektion können in einer Dosierungseinheit vorgelegt werden, z. B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosis, welche eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen sterilen Träger, gegebenenfalls mit einem zugegebenen Konservierungsmittel, nutzen. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern annehmen und können formulatorische Mittel, wie zum Beispiel Suspensions-Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform, zur Konstitution mit einem geeignetem Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung, vorliegen. Die Verbindung kann, abhängend vom Vehikel und der Konzentration, die verwendet werden, im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion gelöst und vor dem Füllen in ein geeignetes Fläschchen oder Ampulle und dem Verschließen Filter-sterilisiert werden. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie zum Beispiel ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer, im Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu steigern, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer, dass die Verbindung im Vehikel suspendiert wird, statt gelöst zu werden, und Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid vor der Suspension in einem sterilen Vehikel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Eindickungsmittel oder Farbmittel enthalten. Tropfen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden, welche ebenso einen oder mehrere Dispersionsmittel, Stabilisatoren, Solubilisierungsmittel oder Suspensionsmittel umfasst. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung, wie zum Beispiel Zäpfchen oder Retentionseinläufe, formuliert werden, welche z. B. herkömmliche Zäpfchenbasen, wie zum Beispiel Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depotpräparate formuliert werden. Derartige lang wirkende Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subcutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Daher können zum Beispiel die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwer lösliche Derivate, zum Beispiel als ein schwer lösliches Salz, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Lösungen zur Verabreichung über eine geeignete Vorrichtung mit festgelegter oder einheitlicher Dosierung formuliert werden oder, in einer anderen Ausführungsform, als eine Pulvermischung mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung einer geeigneten Abgabevorrichtung. Daher können Verbindungen der Formel (I) zur oralen, buccalen, parenteralen, topischen (einschließlich ophtalmisch und nasal), Depot- oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeigneten Form formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung in Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Vaginalzäpfchen, Aerosolen oder Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert werden. Zum Beispiel können Salben und Cremes mit einer wässrigen oder öligen Base mit der Zugabe geeigneter Eindickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Salben zur Verabreichung in das Auge können in einer sterilen Weise unter Verwendung sterilisierter Komponenten hergestellt werden.
Die Zusammensetzung kann von 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, abhängig vom Verabreichungsverfahren.
Die Dosis der bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen verwendeten Verbindung wird in der üblichen Art und Weise mit dem Schweregrad der Störungen, dem Gewicht des Leidenden und anderen gleichartigen Faktoren variieren. Dennoch können als ein allgemeiner Richtwert geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, geeigneter 1,0 bis 200 mg sein, und derartige Einheitsdosen können mehr als einmal am Tag, zum Beispiel zwei- oder dreimal am Tag, verabreicht werden. Eine derartige Therapie kann sich über eine Anzahl von Wochen oder Monaten erstrecken.
Alle in dieser Patentschrift zitierten Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen so, als wenn jede einzelne Veröffentlichung ausdrücklich und einzeln angegeben würde, dass sie hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist als ob vollständig dargelegt.
Die folgenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beschreibung 1
1-Acetyl-6-brom-5-methoxyindolin (D1)
Eine gerührte Lösung aus 1-Acetyl-6-bromindolin-5-ol (Tetrahedron, 1973, 29 (8), 1115; 40 g, 0,15 mol) in DMF (500 ml) wurde mit K₂CO₃ (61 g, 0,45 mol) und Iodmethan (11,7 ml, 0,19 mol) behandelt und 20 Std. lang bei Raumtemperatur gehalten, dann unter Vakuum auf 200 ml konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) behandelt und das Präzipitat abfiltriert, getrocknet und aus EtOAc umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (35,7 g, 85%) zu liefern. MH⁺ 270/272.
Beschreibung 2
cis-1-Acetyl-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (D2)
Ein Gemisch aus Palladium(II)acetat (830 mg, 3,7 mmol), 2,2'-bis(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (3,46 g, 5,5 mmol) und Cäsiumcarbonat (18,1 g, 56 mmol) in trockenem entgastem 1,4-Dioxan (200 ml) unter Argon wurde 0,5 Std. lang bei 28°C beschallt, wobei ein pinkfarbiges heterogenes Gemisch erzeugt wurde. Dieses wurde mit D1 (10 g, 37 mmol), gefolgt von cis-2,6-Dimethylpiperazin (12,6 g, 110 mmol) behandelt und 96 Std. lang unter schnellem Rühren unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch abkühlen, filtrierte durch Kieselgur und konzentrierte dann unter Vakuum. Der Rückstand wurde mit EtOAc und 2 M HCl-Säure behandelt, gut geschüttelt, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt, durch die Zugabe von K₂CO₃ basisch gemacht und mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen hellorangen Feststoff (7,1 g, 63%) zu liefern. MH⁺ 304.
Beschreibung 3
cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (D3)
Eine gerührte Lösung aus D2 (1,6 g, 5 mmol) in 2 M HCl-Säure (50 ml) wurde 2 Std. lang unter Rückfluss erhitzt, dann ließ man sie abkühlen, machte sie mit K₂CO₃ basisch und extrahierte mit DCM. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen hellorangen Feststoff (1,4 g, 100%) zu liefern. MH⁺ 276.
Beschreibung 4
6-Brom-5-fluorindolin
Eine Lösung aus 5-Fluorindolin (4,65 g, 34 mmol) in konz. H₂SO₄-Säure (60 ml) unter Argon wurde mit Silbersulfat (5,5 g, 18 mmol) behandelt und 0,5 Std. lang gerührt, dann auf –5°C gekühlt und über 15 Min. hinweg tropfenweise mit Brom (5,6 g, 35 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 0,5 Std. lang bei –5°C gehalten, dann ließ man es über 1 Std. hinweg auf Raumtemperatur erwärmen, bevor es zu gerührtem Eis/Wasser (600 ml) gegeben wurde. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, dann durch Zugabe von 40%iger NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Et₂O (2 × 300 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (6,5 g, 89%) zu liefern. MH⁺ 216/218.
Beschreibung 5
1-Acetyl-6-brom-5-fluorindolin
Eine gerührte Lösung aus D4 (6,5 g, 30 mmol) in DCM (60 ml) wurde mit Ac₂O (3,8 ml, 40 mmol) behandelt und 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf neutralem Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Et₂O eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (7,2 g, 93%) zu liefern. MH⁺ 258/260.
Beschreibung 6
cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-fluorindolin (D6)
Die Titelverbindung wurde aus D5 durch Umsetzung mit cis-3,5-Dimethylpiperazin unter Verwendung eines zu Beschreibung 2 (82%) gleichartigen Verfahrens, gefolgt von Hydrolyse, wie in Beschreibung 3 (96%), hergestellt. Das Produkt wurde als ein hellbrauner Feststoff isoliert. MH⁺ 250.
Beschreibung 7
Methyl-4-(6-acetamido-2-methylpyridin-3-yl)benzoat (D7)
Eine gerührte Lösung aus Methyl-4-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)benzoat (Beschreibung 7 in EP 97/17351, 300 mg, 1,2 mmol) und Pyridin (0,16 ml, 2,0 mmol) in DCM (35 ml) unter Argon wurde bei 0°C mit Acetylchlorid (120 mg, 1,5 mmol) behandelt, und man ließ sie über 1 Std. hinweg auf Raumtemperatur erwärmen. Zusätzliches Acetylchlorid (120 mg) wurde zugegeben, das Gemisch für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gehalten, dann mit 10%iger Na₂CO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (344 mg, 98%) zu liefern.
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8,15–8,00 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Beschreibung 8
Methyl-4-[6-(methansulfonamido)-2-methylpyridin-3-yl]benzoat (D8)
Eine gerührte Lösung aus Methyl-4-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)benzoat (Beschreibung 7 in EP 97/17351, 300 mg, 1,2 mmol) und Pyridin (0,16 ml, 2,0 mmol) in DCM (35 ml) unter Argon wurde bei 0°C mit Methansulfonylchlorid (215 mg, 1,5 mmol) behandelt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und 20 Std. lang rühren. Zusätzliches Methansulfonylchlorid (215 mg, 1,5 mmol) und Et₃N (200 mg, 2 mmol) wurde zugegeben. Nach 1 Std. bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 10%iger Na₂CO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert, um das bis-Sulfonamid als einen beigen Feststoff zurück zu lassen. Dieser wurde in THF (10 ml) gelöst, mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,6 ml von 1 M in THF, 1,6 mmol) behandelt und 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1,0 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 1 Std. lang bei 40°C erhitzt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde 10%iger Na₂CO₃-Lösung behandelt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), unter Vakuum konzentriert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert, wobei mit 0–15% EtOAc/DCM eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (214 mg, 32%) zu liefern.
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8,11 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). NH nicht wahrnehmbar.
Beschreibung 9
Methyl-4-[6-(N-acetyl-N-methyl)amino-2-methylpyridin-3-yl]benzoat (D9)
Eine Lösung aus D7 (120 mg, 0,40 mmol) in trockenem DMF (3 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde mit Natriumhydrid (18 mg einer 60%igen Öl-Dispersion, 0,45 mmol) behandelt, 20 Min. lang gerührt, dann mit Iodmethan (61 mg, 0,43 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Std. lang auf Raumtemperatur gehalten, dann zu 10%iger Na₂CO₃-Lösung (50 ml) gegeben und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (110 mg, 87%) zu liefern.
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8,13 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,20 (brd, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Beschreibung 10
Methyl-4-[6-(N-methansulfonyl-N-methylamino)-2-methylpyridin-3-yl]benzoat (D10)
Die Titelverbindung wurde aus D8 unter Verwendung eines zu Beschreibung 9 gleichartigen Verfahrens als ein gelbes Gummi (96%) hergestellt.
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8,11 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Beschreibung 11
Methyl-4'-acetamido-2'-methylbiphenyl-4-carboxylat (D11)
Die Titelverbindung wurde aus Methyl-4'-amino-2'-methylbiphenyl-4-carboxylat (Beschreibung 2 in WO 97/34901), einem zu Beschreibung 7 gleichartigen Verfahren folgend, hergestellt. MH⁺ 269.
Beschreibung 12
Methyl-4'-(methansulfonamido)-2'-methylbiphenyl-4-carboxylat (D12)
Die Titelverbindung wurde aus Methyl-4'-amino-2'-methylbiphenyl-4-carboxylat (Beschreibung 2 in WO 97/34901), einem zu Beschreibung 8 gleichartigen Verfahren folgend, hergestellt. MH⁺ 305.
Beschreibung 13
cis-5-Chlor-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)indolin (D13)
Die Titelverbindung kann aus 5-Chlorindolin unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die zu jenen vorstehend in D4, D5 und D6 beschriebenen gleichartig sind. MH⁺ 266.
Beschreibung 14
cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-5-methylindolin (D14)
Die Titelverbindung wurde aus 5-Methylindolin unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die zu jenen vorstehend in D4, D5 und D6 beschriebenen gleichartig sind. MH⁺ 246.
Beschreibung 15
cis-1-Acetyl-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D15)
Eine gerührte Lösung aus D2 (1,48 g, 4,9 mmol) in MeOH (50 ml) bei Raumtemperatur unter Ar wurde mit wässrigem Formaldehyd (2,4 ml von 37% Gew./Vol., 29 mmol) behandelt, gefolgt von portionsweiser Zugabe von NaBH₃CN (920 mg, 15 mmol). Das Gemisch wurde 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 10%iger Na₂CO₃-Lösung behandelt und mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (1,4 g, 90%) zu liefern. MH⁺ 318.
Beschreibung 16
5-Methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D16)
Die Titelverbindung wurde aus D16 unter Verwendung eines zu Beschreibung 3 gleichartigen Verfahrens hergestellt. MH⁺ 276.
Beispiel 1 cis-1-[4-(6-Acetamido-2-methylpyridin-3-yl)benzoyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindolin (E1)
Eine gerührte Lösung aus D3 (40 mg, 150 μmol) in Toluol (2 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wurde mit 2 M Trimethylaluminium in Toluol (0,15 ml, 300 μmol) behandelt und 15 Min. lang gehalten, dann wurde eine Lösung aus D7 (57 mg, 200 μmol) in Toluol (3 ml) zugegeben und das Gemisch 1 Std. lang bei 90°C erhitzt. Man ließ die Lösung abkühlen, dann gab man sie direkt auf eine Silicagelsäule (5 g) und eluierte zunächst mit 2% MeOH/DCM, um die hohen Rf-Verunreinigungen zu entfernen, dann mit 10% MeOH/DCM, um das Produkt zu liefern. Dieses wurde mit Et₂O/DCM verrieben, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (35 mg, 82%) zu liefern.
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8,08 (d, 1H), 8,00 (brs, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 3,80–4,00 (br m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,50–3,30 (br m, 2H), 3,25–2,85 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 2,35–2,15 (br m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,20–0,80 (br m, 6H). MH⁺ 514.
Beispiel 2 cis-1-[4'-Acetamido-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-fluorindol (E2)
Eine Lösung aus E9 (37 mg, 70 μmol) in DCM (5 ml) wurde mit DDQ (25 mg, 100 μmol) behandelt und 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 10%iger Na₂CO₃-Lösung behandelt und die organische Schicht abgetrennt, durch eine kurze Säule Diatomeenerde filtriert und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (12 mg, 33%) zu liefern. MH⁺ 499.
Die Beispiele E3–14 und E21–27 wurden durch ein zu Beispiel 1 gleichartiges Verfahren aus dem geeigneten Indolin (D3, D6, D13 oder D14) und Methylester (D8, D9, D10, D11, D12 oder Beschreibung 21 in WO 96/19477) hergestellt. Die Beispiele E15–20 wurden durch ein zu Beispiel 2 gleichartiges Verfahren durch Oxidation von Indolin E10, E6, E13, E14, E12 bzw. E23 hergestellt.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei R^a ein Rest der Formel (i) ist:
wobei P² Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder ein 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist; P³ Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist; R¹ NR⁴COR⁵, NR⁴SO₂R⁵, CH₂NR⁴SO₂R⁵, CH₂NR⁴COR⁵ oder CH₂NR⁴CO₂R⁵ ist, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; R² und R³ unabhängig Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, COC_1-6-Alkyl, CF₃, Cyano oder NR⁶R⁷ sind, wobei R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; b und c unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind; Y eine Einfachbindung, CH₂ oder NH ist; W -(CR⁹R¹⁰)_t- ist, wobei t 2, 3 oder 4 ist und R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind oder W eine Gruppe CH=CH ist; R^b Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, CF₃, COC_1-6-Alkyl, Cyano oder C_1-6-Alkoxy ist; R^c Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei in dem Rest R^a, P² und P³ unabhängig Phenyl oder Pyridyl sind.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei Y eine Einfachbindung ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R^b Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkyl ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei W -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R^c Wasserstoff oder Methyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche eine Verbindung E1–E19 (wie vorstehend beschrieben) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, umfassend: (a) wobei Y NH ist, Kuppeln einer Verbindung der Formel (II): R^a-NH-C=O (II)wobei R^a wie in Formel (I) definiert ist mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei W, R^b und R^c wie in Formel (I) definiert sind; oder (b) wobei Y eine Einfachbindung oder CH₂ ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
wobei R^a wie in Formel (I) definiert ist und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert; oder (c) wobei Y eine Einfachbindung oder CH₂ ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
wobei R^a wie in Formel (I) definiert ist und R' ein C_1-6-Alkoxylrest ist, mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert; und gegebenenfalls danach bei jedem Verfahren (a), (b) oder (c): • Entfernen jedweder Schutzgruppen, und/oder • Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und/oder • Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Verbindung gemäß einem Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung von Depression.
Arzneimittel, welches eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Krankheit, wo ein Antagonist des 5-HT_1B-Rezeptors vorteilhaft ist, welches Verabreichen einer sicheren und therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes an einem Patienten, der dessen bedarf, umfasst.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren wie in Anspruch 12 beansprucht, wobei die Krankheit eine Depression ist.
Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit, wo ein Antagonist des 5-HT_1B-Rezeptors vorteilhaft ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, wo ein Antagonist des 5-HT_1B-Rezeptors vorteilhaft ist.
Verwendung wie in Anspruch 15 beansprucht, wobei die Krankheit eine Depression ist.