DE60002554T2

DE60002554T2 - Pyrazino(aza)indolderivate

Info

Publication number: DE60002554T2
Application number: DE60002554T
Authority: DE
Inventors: David Reginald Winnersh ADAMS; Jon Mark Winnersh BENTLEY; James Winnersh DAVIDSON; Matthew Alexander James Winnersh DUNCTON; Richard Hugh Phillip Winnersh PORTER
Original assignee: Vernalis Research Ltd
Current assignee: Ligand UK Research Ltd
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2020-01-29
Also published as: ES2199132T3; US20040092525A1; CA2359034A1; DK1147110T3; EP1147110A1; KR100633375B1; CN1837207A; CN1337963A; CN100418968C; DE60002554D1; AU758685B2; MXPA01007643A; GB9902047D0; US7145009B2; KR20010101873A; CN1289499C; US20040039200A1; ZA200106202B; AU2119600A; ATE239731T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrazinindolderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre medizinische Verwendung. Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich zur Behandlung von Fettleibigkeit und anderen Erkrankungen.
Es ist anerkannt, daß Fettleibigkeit ein Krankheitsprozeß ist, der durch Umweltfaktoren beeinflußt wird, wobei die traditionellen Gewichtsverlustmethoden der Diätmaßnahmen und der Bewegung durch therapeutische Produkte ergänzt werden müssen (S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
Ob jemand als übergewichtig oder fettleibig klassifiziert wird, wird im allgemeinen auf der Grundlage seines Körpermassenindex (BMI) bestimmt, der durch Dividieren des Körpergewichts (kg) durch die quadrierte Größe (m²) berechnet wird. Somit ist die Einheit des BMI kg/m², und es ist möglich, den BMI-Bereich zu berechnen, der mit dem Minimum der Mortalität in jeder Lebensdekade verbunden ist. Übergewicht wird als ein BMI in dem Bereich 25-30 kg/m² und Fettleibigkeit als ein BMI größer als 30 kg/m² definiert. Es gibt Schwierigkeiten mit dieser Definition dahin gehend, daß sie nicht das Verhältnis des Körpergewichts, das Muskeln ist, in Relation zu Fett (Fettgewebe) berücksichtigt. Um dies zu berücksichtigen, kann Fettleibigkeit auch auf der Grundlage des Körperfettgehaltes definiert werden: größer als 25% und 30% bei Männern beziehungsweise Frauen.
Mit steigendem BMI steigt das Risiko des Todes auf Grund einer Reihe von Ursachen, das unabhängig von anderen Risikofaktoren ist. Die häufigsten Krankheiten mit Fettleibigkeit sind Herz-Kreislauf-Erkrankung (insbesondere Bluthochdruck), Diabetes (Fettleibigkeit verschärft die Entwicklung von Diabetes), Gallenblasenkrankheit (insbesondere Krebs) und Fortpflanzungs krankheiten. Die Forschung hat gezeigt, daß selbst eine bescheidene Verminderung des Körpergewichts mit einer signifikanten Verminderung des Risikos, koronare Herzkrankheit zu entwickeln, korrespondieren kann.
Verbindungen, die als Anti-Fettleibigkeitmittel vermarktet werden, schließen Orlistat (Reductil®) und Sibutramin ein. Orlistat (ein Lipaseinhibitor) hemmt Fettabsorption unmittelbar und neigt dazu, eine hohe Inzidenz unangenehmer (obwohl relativ harmloser) Nebenwirkungen wie Diarrhoe hervorzurufen. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitor) kann den Blutdruck und die Herzfrequenz in einigen Patienten erhöhen. Von den Serotonin-Freisetzer/Wiederaufnahme-Inhibitoren Fenfluramin (Pondimin®) und Dexfenfluramin (Redux^TM) ist berichtet worden, daß sie die Nahrungseinnahme und das Körpergewicht über einen verlängerten Zeitraum (größer als 6 Monate) vermindern. Jedoch wurden beide Produkte nach Berichten über vorläufige Evidenz von Herzklappenabnormalitäten verbunden mit ihrem Gebrauch zurückgezogen. Es besteht daher ein Bedarf für die Entwicklung eines sichereren Anti-Fettleibigkeitmittels.
Von den nichtselektiven 5-HT_2C-Rezeptoragonisten/partiellen Agonisten m-Chlorphenylpiperazin (mCPP) und Trifluormethylphenylpiperazin (TFMPP) ist gezeigt worden, daß sie die Nahrungseinnahme bei Ratten vermindern (G. A. Kennett und G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 98, 93–100; G. A. Kennett, C. T. Dourish und G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429–453) und das Auftreten der Verhaltensübersättigungssequenz beschleunigen (S. J. Kitchener und C. T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369–377). Kürzlich gefundene Ergebnisse aus Studien mit mCPP in normalen menschlichen Freiwilligen und fettleibigen Personen haben ebenfalls eine Verminderung der Nahrungseinnahme gezeigt. Dabei verminderte eine einzelne Injektion von mCPP die Nahrungseinnahme bei weiblichen Freiwilligen (A. E. S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1994, 116, 120–122) und verminderte den Appetit und das Körpergewicht von fettleibigen männlichen und weiblichen Personen während subchronischer Behandlung für einen Zeitraum von 14 Tagen (P. A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 113, 309–312). Die anorektische Wirkung von mCPP tritt nicht auf in 5-HT_2C-Rezeptor-Knockout-Mausmutanten (L. H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542–546) und wird durch den 5-NT_2C-Rezeptorantagonisten SB-242084 in Ratten antagonisiert (G. A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609–620). Es scheint daher, daß mCPP die Nahrungseinnahme über eine agonistische Wirkung an dem 5-HT_2C-Rezeptor vermindert. Allerdings sind, obwohl sowohl mCPP als auch TFMPP hohe Affinität zu dem 5-HT_2C-Rezeptor zeigen, beide nicht selektiv und weisen bemerkenswerte Aktivität an anderen 5-HT-Rezeptoren auf (G. A. Kennett, Curr. Opin. Invest. Drugs, 1993, 2, 317–362).
Die Herstellung von Pyrazin[1,2-a]indolen als serotonerge Mittel, nützlich als Antidepressiva und Anxiolytika, wird in der PCT-Anmeldung WO 96/12721 offenbart. Von den Verbindungen dieser Erfindung wird berichtet, daß sie hohe Affinität für dem serotonergen 5-HT_1A-Rezeptor besitzen. Substituierte Pyrazin[1,2-a]indole werden als Zwischenstufen bei der Herstellung von heterocyclischen O-substituierten Alkoholaminen als Fibrinogen-Rezeptorantagonisten-Produkte, wie in der PCT-Anmeldung WO 98/00401 offenbart, verwendet. Von Pyrazin[1,2-a]indol-Derivaten wird auch bei der Herstellung von 3-Piperazinmethylpyrrol[2,3-b]pyridinen als Dopamin-D4-Rezeptorantagonisten, wie in US 5,576,319 und WO 94/20497 offenbart, berichtet. EP-A-0572863 offenbart 1,2,3,4-Tetahydropyrazin[1,2-a]indole als 5-HT₂-Rezeptoraffinität aufweisend. 1,2,3,4,10,10a-Hexahydropyrazin[1,2-a]indol und 3-Ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol werden in Med. Chem. Res., 1993, 3,240-248, offenbart, und es wird von ihrer 5-HT_1A- und 5-HT₂-Bindungsaffinität berichtet. Von der 5-HT_1A- und 5-HT₂-Bindungsaffinität für 1,2,3,4,10,10a-Hexahydropyrazin[1,2-a]indol wird berichtet, daß sie die gleiche sei, wie sie für 1-Phenylpiperazin beobachtet wurde, und eine etwa zehnfache Selektivität für 5-HT_1A-Rezeptoren zeigt.
Es ist ein Ziel dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT₂-Rezeptorliganden für die Verwendung in der Therapie und insbesondere für die Verwendung als Anti-Fettleibigkeitmittel bereitzustellen. Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, direkt wirkende Liganden, die selektiv für 5-HT_2B- und/oder 5- HT_2C-Rezeptoren sind, für die Verwendung in der Therapie und insbesondere für die Verwendung als Anti-Fettleibigkeitmittel bereitzustellen. Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT_2C-Rezeptorliganden, bevorzugt 5-HT_2C-Rezeptoragonisten, für die Verwendung in der Therapie und insbesondere für die Verwendung als Anti-Fettleibigkeitmittel bereitzustellen.
Erfindungsgemäß wird eine chemische Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
wobei:
R₁ bis R₃ unabhängig aus Wasserstoff und Niederalkyl ausgewählt sind;
X₁ aus N und C-R₄ ausgewählt ist;
X₂ aus N und C-R₅ ausgewählt ist;
X₃ aus N und C-R₆ ausgewählt ist;
X₄ aus N und C-R₅ ausgewählt ist;
R₄, R₅ und R₇ unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkoyl, Aryloyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Carboalkoxy, Carboaryloxy und Carboxy aufgewählt sind; und
R₆ aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Cyano ausgewählt ist;
mit der Maßgabe, das R₄ bis R₇ nicht alle als Wasserstoff ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze und Additionsverbindungen und Prodrugs davon.
Wie hier gebraucht bedeutet der Ausdruck "Alkyl" einen verzweigten oder unverzweigten, cyclischen oder acyclischen, gesättigten oder ungesättigten (z. B. Alkenyl oder Alkinyl) Kohlenwasserstoffrest, der substituiert oder unsubstituiert sein kann. Wenn cyclisch ist die Alkylgruppe bevorzugt C₃ bis C₁₂, besonders bevorzugt C₅ bis C₁₀, insbesondere C₅ bis R₇. Wenn acyclisch ist die Alkylgruppe bevorzugt R₁ bis R₁₀, besonders bevorzugt R₁ bis C₆, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl), Butyl (n-Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl) oder Pentyl (einschließlich n-Pentyl und Isopentyl) ganz besonders bevorzugt Methyl. Es wird daher anerkannt werden, daß der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), substituiertes Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), Alkenyl (verzweigt oder unverzweigt), substituiertes Alkenyl (verzweigt oder unverzweigt), Alkinyl (verzweigt oder unverzweigt), substituiertes Alkinyl (verzweigt oder unverzweigt), Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Cycloalkinyl und substituiertes Cycloalkinyl einschließt.
Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" einen verzweigten oder unverzweigten, cyclischen oder acyclischen, gesättigten oder ungesättigten (z. B. Alkenyl oder Alkinyl) Kohlenwasserstoffrest, wobei die cyclische Niederalkylgruppe C₅, C₆ oder R₇ ist und wobei die acyclische Niederalkylgruppe R₁, C₂, C₃ oder C₄ ist und bevorzugt ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl) oder Butyl (n-Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl). Es wird daher anerkannt werden, daß der Ausdruck "Niederalkyl", wie er hier verwendet wird, Niederalkyl (verzweigt oder unverzweigt), Niederalkenyl (verzweigt oder unverzweigt), Niederalkinyl (verzweigt oder unverzweigt), Cycloniederalkyl, Cycloniederalkenyl und Cycloniederalkinyl einschließt.
Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck "Aryl" eine substituierte oder unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppe wie Phenyl oder Napththyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe enthaltend ein oder mehrere, bevorzugt ein Heteroatom/e wie Pyridyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Chinazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl und Benzisothiazolyl.
Die Alkyl- und Arylgruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert sind, werden im allgemeinen 1 bis 3 Substituenten vorhanden sein, bevorzugt 1 Substituent. Substituenten können einschließen:
Kohlenstoff-enthaltende Gruppen wie
Alkyl,
Aryl,
Arylalkyl (z. B. substituiertes und unsubstituiertes Phenyl, substituiertes und unsubstituiertes Benzyl);
Halogenatome und Halogen-enthaltende Gruppen wie
Haloalkyl (z. B. Trifluormethyl);
Sauerstoff-enthaltende Gruppen wie
Alkohole (z. B. Hydroxy, Hydroxyalkyl, Aryl(hydroxy)alkyl),
Ether (z. B. Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl),
Aldehyde (z. B. Carboxaldehyd),
Ketone (z. B. Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonylalkyl),
Säuren (z. B. Carboxy, Carboxyalkyl),
Säurederivate wie Ester (z. B. Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl), Amide (z. B. Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonyl),
Carbamate (z. B. Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy)
und Harnstoffe (z. B. Mono- oder Dialkylaminocarbonylamino oder Arylaminocarbonylamino);
Stickstoff-enthaltende Gruppen wie Amine (z. B. Amino, Mono- oder Dialkylamino, Aminoalkyl, Monooder Dialkylaminoalkyl),
Azide,
Nitrile (z. B. Cyano, Cyanoalkyl),
Nitro;
Schwefel-enthaltende Gruppen wie
Thiole, Thioether, Sulfoxide und Sulfone (z. B. Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthioalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl);
und heterocyclische Gruppen enthaltend ein oder mehrere, bevorzugt ein
Heteroatom/e (z. B. Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyronyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thianaphthyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, Oxyindolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Indolinyl, 7-Azaindolyl, Benzopyranyl, Coumarinyl, Isocoumarinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthridinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Pyridopyridyl, Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Phthalazinyl und Carbolinyl).
Die Niederalkylgruppen können substituiert oder unsubstituiert sein, bevorzugt unsubstituiert. Wenn sie substituiert sind, werden 1 bis 3 Substituenten vorhanden sein, bevorzugt 1 Substituent. Substituenten schließen die oben aufgeführten Substituentengruppen ein, die anders sind als Alkyl, Aryl und Arylalkyl.
Wie hier gebraucht bedeutet der Ausdruck "Alkoxy" Alkyl-O- und bedeutet "Alkoyl" Alkyl-CO-. Alkoxysubstituentengruppen oder Alkoxy-enthaltende Substituentengruppen können mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein.
Wie hier gebraucht bedeutet der Ausdruck "Halogen" einen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodrest, bevorzugt einen Fluor-, Chlor- oder Bromrest und insbesondere einen Fluor- oder Chlorrest.
Wie hier gebraucht bedeutet der Ausdruck "Prodrug" jedes pharmazeutisch verträgliche Prodrug der Verbindung der Formel (I), das in vivo zu einer Verbindung der Formel (I) metabolisiert wird.
Wie hier gebraucht bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" jedes pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der Formel (I). Salze können aus pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Säuren und Basen einschließen anorganischen und organischen Säuren und Basen hergestellt werden. Solche Säuren schließen Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Zitronen-, Ethensulfon-, Dichloressig-, Ameisen-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Hippur-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, Oxal-, p- Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Besonders bevorzugt sind Fumar-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Bernstein-, Bernstein-, Schwefel- und Methansulfonsäuren. Verträgliche Basensalze schließen Alkalimetall- (z. B. Natrium, Kalium), Erdalkalimetall- (z. B. Calcium, Magnesium) und Aluminiumsalze ein.
Bevorzugt ist R₁ Wasserstoff oder acyclisches C₁-C₄ Niederalkyl, bevorzugt Wasserstoff oder gesättigtes acyclisches C₁-C₄ Niederalkyl, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. In einer Ausführungsform der Erfindung ist R₁ Wasserstoff.
Bevorzugt ist R₂ Wasserstoff oder acyclisches C₁-C₄ Niederalkyl, bevorzugt Wasserstoff oder gesättigtes acyclisches C₁-C₄ Niederalkyl, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt Wasserstoff.
Bevorzugt ist R₃ Wasserstoff oder acyclisches C₁-C₄ Niederalkyl, bevorzugt Wasserstoff oder gesättigtes acyclisches C₁-C₄ Niederalkyl, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. In einer Ausführungsform der Erfindung ist R₃ Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind R₁ und R₃ unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Niederalkyl, bevorzugt Wasserstoff und Methyl, und ist R₂ Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform sind R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff.
Bevorzugt ist X₁ C-R₅.
Bevorzugt ist X₂ C-R₅.
Bevorzugt ist X₃ C-R₆.
Bevorzugt ist X₄ C-R₇.
In einer Ausführungsform ist nur eines von X₁ bis X₄ Stickstoff. In dieser Ausführungsform ist bevorzugt X₁ N, ist X₂ C-R₅, ist X₃ C-R₆ und ist X₄ C-R₇.
R₄, R₅ und R₇ sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl (einschließlich Cycloalkyl, Haloalkyl (wie Trifluormethyl) und Arylalkyl), Aryl, Alkoxy (einschließlich Arylalkoxy), Aryloxy, Alkoyl, Aryloyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Carboalkoxy, Carboaryloxy und Carboxy.
Bevorzugt ist R₄ aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt. Bevorzugt ist R₄ Wasserstoff.
Bevorzugt ist R₅ aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl (einschließlich Cycloalkyl, Haloalkyl (wie Trifluormethyl) und Arylalkyl), Aryl, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Cyano ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R₅ aus Halogen, Haloalkyl (wie Trifluormethyl) und Alkylthio, bevorzugt aus Halogen und Alkylthio und bevorzugt aus Halogen ausgewählt.
R₆ ist aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl (einschließlich Cycloalkyl, Haloalkyl (wie Trifluormethyl) und Arylalkyl), Aryl, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Cyano ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R₆ aus Wasserstoff, Niederalkyl und Halogen, bevorzugt aus Wasserstoff und Niederalkyl und besonders bevorzugt aus Wasserstoff ausgewählt.
Bevorzugt ist R₇ aus Wasserstoff und Halogen, bevorzugt aus Halogen ausgewählt.
In einer Ausführungsform sind R₅ und R₆ unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Haloalkyl (wie Trifluormethyl) und Brom. In dieser Ausführungsform ist bevorzugt wenigstens eines von R₅ und R₆, bevorzugt R₅, aus Chlor, Fluor, Haloalkyl (wie Trifluormethyl) und Brom ausgewählt.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind drei von R₄ bis R₇ Wasserstoff. In dieser Ausführungsform sind bevorzugt wenigstens R₄ und R₆ Wasserstoff und besonders bevorzugt sind R₄, R₆ und R₇ Wasserstoff.
In der Ausführungsform, bei der R₄, R₆ und R₇ Wasserstoff sind und R₅ eine andere Substituentengruppe als Wasserstoff ist, ist die bevorzugte Stereochemie an der 10a-Stellung R und, wenn R₃ Alkyl ist, ist die bevorzugte Stereochemie an der 3-Stellung S.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind zwei von R₄ bis R₇ Wasserstoff. In dieser Ausführungsform ist bevorzugt wenigstens R₄ Wasserstoff, sind besonders bevorzugt R₄ und R₅ oder R₄ und R₇ oder R₄ und R₆ Wasserstoff und sind besonders bevorzugt R₄ und R₆ Wasserstoff.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aus (RS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol, (RS) 9-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol, (RS)7-Chlor-8-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol, (10aR)7-Chlor-1,2,3,4,10,10ahexahydropyrazin[1,2-a]indol, (RS)7-Brom-1,2,3,4,10,10a-Hexahydropyrazin[1,2-a]indol und (3S,10aR)8-Chlor-2-methyl-1,2,3,4,10,10ahexahydropyrazin[1,2-a]indol und insbesondere aus (10aR)8-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol und (3S,10aR)8-Chlor-2-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol ausgewählt. In einer Ausführungsform sind die Verbindungen in der Form des Hydrochloridsalzes.
Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so daß die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren können. Die Verbindungen können zum Beispiel Racemate oder optisch aktive Formen sein. Die optisch aktiven Formen können durch Auftrennung der Racemate oder durch asymmetrische Synthese erhalten werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) für die Verwendung in der Therapie bereitgestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung (einschließlich der prophylaktischen Behandlung) von Erkrankungen verwendet werden, die mit der 5-HT₂-Rezeptorfunktion verbunden sind. Die Verbindungen können als Rezeptoragonisten oder -antagonisten wirken. Bevorzugt können die Verbindungen in der Behandlung (einschließlich der prophylaktischen Behandlung) von Erkrankungen verwrendet werden, die mit der 5-HT_2Bund/oder 5-HT_2C-Rezeptorfunktion verbunden sind. Bevorzugt können die Verbindungen in der Behandlung (einschließlich der prophylaktischen Behandlung) von Erkrankungen verwendet werden, bei denen ein 5-HT_2C-Rezeptoragonist erforderlich ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung oder Prävention von Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Depression, atypische Depression, manisch-depressive Psychosen, Angstneurosen, obszessivkompulvise Erkrankungen, soziale Phobien oder Panikzustände, Schlaferkrankungen, sexuelle Funktionsstörung, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und andere mit Kopfschmerz oder anderem Schmerz verbundene Zustände, erhöhter Hirndruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingte Verhaltensstörungen, mit Demens verbundene Verhaltensstörungen, organische Psychosen, Geisteskrankheiten in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingte Gedächtnisstörungen, chronisches Ermüdungssyndrom, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Fettleibigkeit, Bulimie, Anorexia nervosa oder prämenstruelles (Spannungs-)Syndrom; Beschädigung des zentralen Nervensystems etwa durch Trauma, Schlaganfall, neurodegenerative Erkrankungen oder toxische oder infektiöse ZNS-Erkrankungen wie Encephalitis oder Meningitis; Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Thrombose, Magen-Darm-Erkrankungen wie Funktionsstörung der Magen-Darm-Beweglichkeit; Diabetes insipidus; und Schlafapnoe verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung (einschließlich Prophylaxe) der oben erwähnten Erkrankungen bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Fettleibigkeit bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den oben erwähnten Erkrankungen, bereitgestellt, umfassend Verabreichung an einen Patienten mit Bedarf für eine solche Behandlung einer wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel (I). In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Verfahren zur Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Fettleibigkeit bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung einer Formel (I) in Kombination mit einem/r pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägersubstanz und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung, umfassend Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) mit einem/r pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägersubstanz.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt.
Verbindungen der Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren wie in den Reaktionsschemata illustriert hergestellt werden. R₁ bis R₇ und X₁ bis X₄ sind wie vorstehend definiert.
Reaktionsschema 1
Verbindungen der Formel (I), bei denen X₁ bis X₄ wie vorstehend definiert sind und R₁ = R₂ = R₃ = H, werden bequemerweise wie in Reaktionsschema 1 angezeigt hergestellt. Das Methyl-1-(cyanomethyl)-indol-2-carboxylat (III) kann durch eine Reaktion des Natriumsalzes des Indolcarboxylats (II), hergestellt durch Behandlung von (II) mit einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, mit einem Cyanomethylierungsmittel wie Chloracetonitril erhalten werden. Reduktion von (III) zu dem Tetrahydropyrazin[1,2-a]indol (IV) kann mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether erreicht werden. Eine Verbindung der Formel (I) kann durch nachfolgende Reduktion des Tetrahydropyrazinl[1,2-a]indols (IV) mit einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure erhalten werden.
Verbindungen der Formel (I), bei denen X₁ bis X₄ wie vorstehend definiert sind und R₁ = R₃ = H und R₂ = Niederalkyl, werden bequemerweise mittels Standardverfahren wie reduktive Alkylierung mit einem geeignetem Aldehyd oder Keton in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid,Ameisensäure oder Natriumcyanoborhydrid hergestellt.
Reaktionsschema 2
Verbindungen der Formel (I), bei denen X₁ bis X₄ wie vorstehend definiert sind und R₁ = R₂ = N und R₃ = Methyl, werden bequemerweise wie in Reaktionsschema 2 angezeigt hergestellt. Das Dihydroindolcarboxylat (V) kann aus dem Indolcarboxylat (II) durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie Magnesium in Methanol erhalten werden. Das Dihydroindolalaninesterderivat (VI) kann durch Behandlung des Dihydroindols (V) mit einem geeignet geschützten Alaninderivat wie BOC-Alanin in der Gegenwart eines Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan hergestellt werden. Das Pyrazin[1,2-a]indol-1,4-dionderivat (VII) kann nachfolgend durch sequenzielle Behandlung von (VI) mit einer Säure wie Chlorwasserstoff in Methanol, gefolgt von einer Base wie Ammoniak in Methanol, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können dann durch Reduktion von (VII) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran erhalten werden.
Verbindungen der Formel (I), bei denen X₁ bis X₄ wie vorstehend definiert sind und R₁ = R₃ = H und R₂ = Niederalkyl, werden bequemerweise mittels Standardverfahren wie reduktive Alkylierung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid,Ameisensäure oder Natriumcyanoborhydrid hergestellt.
Reaktionsschema 3
Verbindungen der Formel (I), bei denen X₁ bis X₄ wie vorstehend definiert sind, werden bequemennreise gemäß Reaktionsschema 3 (oben) hergestellt. Das Indolethylamin (IX) kann mittels Alkylierung des Indols (VIII) unter Verwendung von zum Beispiel Chlorethylamin und einer Base wie Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dichlormethan in der Gegenwart eines Phasentransferkatalysators erhalten werden. Das Tetrahydropyrazin[1,2-a]indol (X) kann in einer zweistufigen Vorgehensweise aus dem Indolethylamin (IX) mittels Behandlung mit einem Aldehyd wie Formaldehyd, gefolgt von Aussetzen gegenüber einer Säure wie Trifluoressigsäure, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (I) kann dann mittels Reduktion des Tetrahydropyrazin[1,2-a]indols (X) unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel wie Essigsäure erhalten werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen R₂ = Niederalkyl ist, können bequemerweise aus Verbindungen der Formel (I), bei denen R₂ = N ist, unter Anwendung von Standardverfahren wie reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd oder Keton in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Ameisensäure oder Natriumcyanoborhydrid hergestellt werden.
Falls in irgendeinem der anderen hier erwähnten Verfahren die Substituentengruppe R₄, R₅, R₆ oder R₇ eine andere als die erforderliche ist, kann die Substituentengruppe in den gewünschten Substituenten mittels bekannter Verfahren überführt werden. Die Substituenten R₄, R₅, R₆ oder R₇ können auch Schutz gegenüber den Bedingungen, unter denen die Reaktion ausgeführt wird, benötigen. In einem solchen Fall kann die Schutzgruppe entfernt werden, nachdem die Reaktion beendet worden ist.
Die oben beschriebenen Verfahren können ausgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in der Form einer freien Base oder als ein Säureadditionssalz zu ergeben. Falls die Verbindung der Erfindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch Basifizieren einer Lösung des Säureadditionssalzes erhalten werden. Umgekehrt kann, falls das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure gemäß herkömmlichen Vorgehensweisen zum Herstellen von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen erhalten werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, umfassend die Schritte

(i) Behandeln einer Verbindung der Formel (IX) wie hier beschrieben mit einem Aldehyd und dann Aussetzen gegenüber einer Säure, um eine Verbindung der Formel (X) wie hier beschrieben zu erhalten, und
(ii) Reduktion einer Verbindung der Formel (X).

Die Reagenzien, die verwendet werden, um die Schritte (i) bis (ii) zu bewirken, können jene sein, die hier mit Bezug auf die entsprechenden Schritte in Reaktionsschema 3 beschrieben sind. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung ist die Verbindung der Formel (IX) ein Indolethylamin und ist die Verbindung der Formel (X) ein Tetrahydropyrazin[1,2-a]indol.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (X) wie hier beschrieben bereitgestellt, umfassend die Schritte der Behandlung einer Verbindung der Formel (IX) wie hier beschrieben mit einem Aldehyd und dann Aussetzen gegenüber Säure. Der Aldehyd kann Formaldehyd sein. Die Säure kann Trifluoressigsäure sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (IX) ein Indolethylamin und ist die Verbindung der Formel (X) ein Tetrahydropyrazin[1,2-a]indol.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Träger formuliert werden. Somit können die wirksamen Verbindungen der Erfindung für orale, bukkale, intranasale, parenterale (z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane) transdermale oder rektale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden.
Für orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Beispiel die Form von Tabletten oder Kapseln, die mit herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen wie Bindemittel (z. B. prägelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); Auflösemittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat); oder Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden, annehmen. Die Tabletten können mittels im Stand der Technik gut bekannter Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von zum Beispiel Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung bereitet werden. Solche flüssigen Zubereitungen können mit herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch verträglichen Additiven wie Suspensionsmittel (z. B. Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrierte Nahrungsfette); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Acacia); nichtwäßrige Vehikel (z. B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind, annehmen.
Die wirksamen Verbindungen der Erfindung können für die parenterale Verabreichung mittels Injektion, einschließlich unter Verwendung herkömmlicher Katheterisierungstechniken, oder Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in einer Einheitsdosisform, z. B. in Ampullen, oder in Multidosisbehältern mit einem hinzugefügten Konservierungsmittel bereitet werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in ölartigen oder wäßrigen Vehikeln annehmen, und sie können Formulierungsmittel wie Suspendierungs- Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten.
Alternativ kann der wirksame Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. steriles pyrogenfreies Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die wirksamen Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen wie Zäpfchen oder Retentionklistiere formuliert werden, die z. B. herkömmliche Zäpfchengrundmittel wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Für die intranasale Verabreichung oder Verabreichung mittels Inhalation werden die wirksamen Verbindungen der Erfindung bequemerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einen Pumpenspraybehälter abgegeben, der von dem Patienten gequetscht oder gepumpt wird, oder als eine Aerosolspraybereitstellung aus einem Druckbehälter oder Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas. In dem Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosiseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zum Abgeben einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder eine Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (die zum Beispiel aus Gelatine gemacht sind) für die Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, daß sie eine Pulvermischung einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulvergrundlage wie Lactose oder Stärke enthalten.
Eine geeignete Dosis für die Wirkstoffe der Erfindung für orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen für die Behandlung der oben erläuterten Zustände (z. B. Fettleibigkeit) beträgt 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosiseinheit, die zum Beispiel 1- bis 4mal pro Tag verabreicht werden könnte.
Die Erfindung wird nun im Detail mit Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben werden. Es wird anerkannt werden, daß die Erfindung nur in beispielhafter Weise beschrieben wird und Modifikationen von Details vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.
EXPERIMENTELLES
Assayverfahren
1. Binden an Serotoninrezeptoren
Das Binden von Verbindungen der Formel (I) an Serotoninrezeptoren wurde in vitro mittels Standardverfahren bestimmt. Die Zubereitungen wurden gemäß den nachfolgend angegebenen Assays untersucht.
Verfahren (a): Für das Binden an den 5-HT_2C Rezeptor wurden die 5-HT_2C-Rezeptoren mit [³H]-5-HT radiomarkiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT_2C-Rezeptoren in einer CHO-Zelllinie wurde gemäß dem Verfahren von D. Hoyer, G. Engel und H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13–23, bestimmt.
Verfahren (b): Für das Binden an den 5-HT_2B-Rezeptor wurden die 5-HT_2B-Rezeptoren mit [³H]-5-HT radiomarkiert. Die Affinität der Verbindungen für Human-5-HT_2B-Rezeptoren in einer CHO-Zelllinie wurde gemäß dem Verfahren von K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels und N. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85–90, bestimmt.
Verfahren (c): Für das Binden an den 5-HT_2A-Rezeptor wurden die 5-HT_2A-Rezeptoren mit [¹²⁵I]-DOI radiomarkiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT_2A-Rezeptoren in einer CHO-Zelllinie wurde gemäß dem Verfahren von D. J. McKenna und S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9/10, 3482–90, bestimmt.
Die so bestimmte Aktivität der Verbindung aus Beispiel 1 ist in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
2. Funktionelle Aktivität
Die funktionelle Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung eines Fluorimetric Imaging Plate-Readers (FLIPR) untersucht: CHO-Zellen, die entweder die h5-HT_2C- oder h5-HT_2A-Rezeptoren exprimieren, wurden gezählt und vor dem Testtag auf Standard-96-Mulden-Mikrotiterplatten platiert, um eine konfluente Monoschicht zu ergeben. Am folgenden Tag wurden die Zellen mit dem Calcium-sensitiven Farbstoff Fluo 3-AM mittels Inkubation mit serumfreien Kulturerhaltungsmedien enthaltend Pluronic-Säure und Fluo 3-AM gelöst in DMSO bei 37°C in einem CO₂-Inkubator bei 95% Feuchte für etwa 90 Minuten farbstoftbeladen. Nicht inkorporierter Farbstoff wurde durch Waschen mit Hanks eingestellter Salzlösung enthaltend 20 mM HEPES und 2,5 mM Probenecid (der Assaypuffer) unter Verwendung eines automatisierten Zellwäschers unter Zurücklassen eines Gesamtvolumens von 100 μl/Mulde entfernt.
Der Wirkstoff (gelöst in 50 μl Assaypuffer) wurde mit einer Geschwindigkeit von 70 μI/sek zu jeder Mulde der FLIPR-96-Muldenplatte während der Fluoreszenzsmessungen hinzugegeben. Die Messungen wurden in 1 Sek-Intervallen vorgenommen, und das Maximum des Fluoreszenzsignals wurde gemessen (etwa 10–15 Sek nach Wirkstoffzugabe) und mit der Antwort produziert durch 10 μM 5-HT (definiert als 100%) verglichen, zu der es als eine Prozentantwort (relative Wirksamkeit) aufgedrückt wird. Dosis-Antwort-Kurven wurden unter Verwendung von Graphpad Prism (Graph Software Inc.) konstruiert.
Die so bestimmte Aktivität der Verbindungen ist in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
3. Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von 5-HT_2C-Agonisten wurde nach der Fähigkeit, ein spezifisches Syndrom zu induzieren, bewertet.
Das 5-HT_2C-Syndrom ist ein Verfahren zum schnellen Screening, um die in vivo Wirksamkeit von 5-HT_2C-Agonisten durch ihre Fähigkeit, drei spezifische Verhaltensweisen in Ratten zu induzieren, zu bewerten. Den Tieren werden Dosen mit entweder einer positiven Kontrolle (mCPP), Testverbindung oder Vehikel, entweder s. c. oder p. o., verabreicht. Die Tiere werden auf einer offenen Bank beobachtet, typischerweise 30, 60 und 180 Minuten, und der Grad des Syndroms wird über einen Zeitraum von zwei Minuten auf einer Skala von 0–3 in Abhängigkeit von dem Vorhandensein und der Schwere gespreizter Extremitäten, gekrümmter Körperhaltung und von Retropulsion, den drei spezifischen Verhaltensweisen, die das Syndrom bilden, bewertet. Die Daten werden unter Anwendung der Kruskal-Wallis-Varianzanalyse gefolgt von geeigneten Post-hoc-Tests analysiert. Alle statistischen Analysen werden unter Verwendung von Excel, Version 7.0 (Microsoft Corp.), und Statistica, Version 5.0 (Stasoft, Inc.), durchgeführt.
Die so bestimmte Aktivität von Beispiel 1 indizierte, daß nach einer Dosis von 1 mg/kg s. c. die Verbindung eine signifikante pharmakologische Wirksamkeit für mindestens 180 Minuten aufrechterhält.
4. Regulation des Ernährungsverhaltens
Die in vivo Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde auf die Fähigkeit, das Ernährungsverhalten zu regulieren, durch Untersuchen des Futterverbrauchs von auf Futterentzug gesetzten Tieren wie folgt untersucht.
Testverbindungen werden nach akuter Verabreichung bewertet. Jede Studie benutzt ein Zwischen-Subjekten-Design (typischerweise n = 8) und vergleicht die Dosiswirkungen des Testmittels mit denen des Vehikels und einer positiven Kontrolle.
Der anorektische Wirkstoff d-Fenfluramin dient normalerweise als eine positive Kontrolle. Der Weg der Wirkstoffverabreichung, das Wirkstoffvolumen und das Injektion-Test-Intervall sind von den verwendeten Verbindungen abhängig. Ein schmackhafter feuchter Brei, hergestellt durch Zugabe von pulverisiertem Laborfutter und Wasser in einem Verhältnis von 1 : 2 und Mischen bis zu einer glatten Konsistenz, wird in einem 120 ml-Glasbehälter für 60 Minuten jeden Tag angeboten. Einnahme wird mittels Wiegen vor und nach jeder Sitzung gemessen. Es wird darauf geachtet, alles, was verschüttet wurde, aufzusammeln. Den Tieren wird erlaubt, sich für 10 Tage an die Feuchtbreimahlzeit zu gewöhnen. Nach der Wirkstoffverabreichung wird den Tieren erlaubt, den feuchten Brei zu verbrauchen. Der Futterverbrauch wird zu vorherbestimmten Zeitpunkten (typischerweise 1, 2 und 4 Stunden nach Verabreichung) untersucht. Die Futtereinnahmedaten werden einer Einweg- Varianzanalyse (ANOVA) mit Wirkstoff als einem Zwischen-Subjekten-Faktor unterworfen. Eine signifikante Hauptwirkung wird durch Durchführung des Dunnett-Tests verfolgt, um zu bewerten, welches) Behandlungsmittel signifikant verschieden von dem Kontrollmittel sind (ist). Alle statistischen Analysen wurden unter Verwendung von Statistica Software, Version 5.0 (Statsoft Inc.), und Microsoft Excel 7.0 (Microsoft Corp.) ausgeführt.
Die so bestimmte Aktivität von Beispiel 1 indizierte, daß die Verbindung signifikante Hypophagie 3 Stunden nach einer Dosis von 1 mg/kg s. c. aufrechterhält.
Synthesebeispiele
Beispiel 1: (RS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Methyl-6-chlor-1-(cyanomethyl)-indol-2-carboxylaf
Zu einer gerührten Lösung von Methyl-6-chlorindol-2-carboxylat (9,8 g, 46,7 mmol) (D. Knittel, Synthesis, 1985, 2, 186–188) in DMF (80 ml) unter Ar bei Umgebungstemperatur wurde Natriumhydrid (60%; 2,80 g, 70 mmol) portionsweise über 10 min hinzugegeben. Nach 30 min wurde Chloracetonitril (5,9 ml, 93,2 mmol) tropfenweise hinzugegeben, und die entstehende Mischung wurde auf 75°C (Badtemp.) für 45 min erwärmt und dann abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis (500 ml) gegossen und das feste Produkt filtriert, mit eiskaltem Wasser (100 ml) gewaschen und mit rückflussierendem Ethanol (150 ml) verrieben. Nach Abkühlenlassen auf Umgebungstemperatur und anschließendem Abkühlen in Eis wurde das feste Produkt abfiltriert und mit eiskaltem Ethanol (50 ml) gewaschen, um die Titelverbindung (9,49 g, 82%) als einen hellgrauen Feststoff zu liefern: Schmp. 177–178°C; IR ν_max (Nujol)/cm^–1: 3094, 2955, 2925, 2854, 1713, 1613, 1568, 1527, 1519, 1448, 1421, 1398, 1378, 1336, 1306, 1260, 1150, 1108, 1060, 943, 908, 834, 802, 761, 737, 682, 618, 597, 518 und 478; NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 3,95 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,22 (1H, dd, J 8,5, 2 Hz), 7,34 (1H, d, J 1 Hz), 7,43 (1H, br. s) und 7,62 (1H, d, J 8,5 Hz).
7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indolfumarat
Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (95%; 1,18 g, 29,5 mmol) in wasserfreiem Ether (150 ml) unter Ar bei 14°C wurde über 20 min portionsweise Methyl-6-chlor-1-(cyanmethyl)-indol-2-carboxylat (2,95 g, 11,9 mmol) hinzugegeben, wobei man die Innentemperatur bei oder unter 25°C beließ. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung zum Rückfluß für 18 h erhitzt und dann abkühlen gelassen. Wasser (1,18 ml) wurde vorsichtig hinzugegeben, gefolgt von 15%igem wäßrigem Natriumhydroxid (1,18 ml), dann Wasser (3,5 ml). Nach Rühren für 30 min wurde Magnesiumsulfat hinzugegeben, und die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert und mit Ether (50 ml) heruntergewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol (9 : 1)] gereinigt, um die freie Base der Titelverbindung (1,38 g, 56%) als einen hellgelben Feststoff zu liefern: NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,64 (1 H, br. s), 3,35 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,96 (2H, t, J 5,5 Hz), 4,19 (2H, d, J 1,0 Hz), 6,16 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,04–7,08 (1H, m), 7,23–7,26 (1H, m) und 7,43 (1H, d, J 8,5 Hz). Zu einer Probe der freien Base (130 mg, 0,63 mmol) in 2-Propanol (4 ml) wurde Fumarsäure (110 mg, 0,95 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde zum Rückfluß für 1 min erwärmt. Die entstehende Suspension ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen und kühlte dann in Eis. Der Feststoff wurde filtriert und mit eiskaltem 2-Propanol (3 ml) gewaschen, um die Titelverbindung (184 mg, 90%) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 202,5°C (Zers.); NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 3,26 (2H, t, J 5,5 Hz), 4,01 (2H, t, J 5,5), 4,12 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz) und 7,45–7,49 (2H, m); gefunden: C 55,90; H, 4,72; N 8,58%. C₁₅H₁₅ClN₂O₄ erfordert C 55,82; H 4,68; N 8,68%.
(RS) -Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol
Zu einer gerührten Lösung von 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indol (1,185 g, 5,73 mmol) in Essigsäure (40 ml) unter Ar bei 10°C wurde portionsweise über 5 min Natriumcyanoborhydrid (1,19 g, 18,94 mmol) hinzugegeben. Die entstehende Mischung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen, und sie wurde für 24 h gerüht. Die Mischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und durch vorsichtige Zugabe unter Kühlen von Ammoniumhydroxid (60 ml) über 5 min alkalisch gemacht (pH 8–9). Die alkalisch gemachte Mischung wurde mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (90 : 8 : 2)] gereinigt, um die Titelverbindung (768 mg, 64%) als ein farbloses Öl zu liefern: NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,60 (1H, br. s), 2,50 (1H, ddd, J 15,1, 9,0, 1,0 Hz), 2,74 (1H, dd, J 11,5, 10,5 Hz), 2,79–2,99 (4H, m), 3,04 (1H, dd, J 11,5, 3,5 Hz), 3,42–3,52 (2H, m), 6,37 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J 7,5, 2,0 Hz) und 6,92–6,96 (1H, m).
(RS) 7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Zu einer Lösung von 7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol (747 mg, 3,58 mmol) in Aceton (4 ml) wurde eine ätherische Lösung von HCl (1 M; 10,75 ml, 10,75 mmol) hinzugegeben, gefolgt von Ether (4 ml). Der entstehende Feststoff wurde filtriert und mit eiskaltem Ether (10 ml) gewaschen, um das Produkt (850 mg, 97%) als einen weißen Feststoff zu liefern: Schmp. 235°C (Zers.); NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 2,59 (1H, dd, J 15,5, 7,0 Hz), 2,83 (1H, t, J 12 Hz), 2,86–2,95 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 15,5, 8,0 Hz), 3,15–3,36 (4H, m), 3,80–3,90 (2H, m), 6,65 (1H, dd, J 7,5, 2 Hz), 6,70 (1H, d, J 2 Hz), 7,08 (1H, d, J 7,5 Hz) und 9,45 (2H, br. s); gefunden: C 53,88; H 5,90; N 11,26%. C₁₁H₁₄Cl₂N₂ erfordert: C 53,89; H 5,76; N 11,42%.
Die Verbindung aus Beispiel 1 kann auch als 8-Chlor-1,2,3,4,4a,5-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid beschrieben werden.
Beispiel 2: (RS) 8-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Ethyl-5-chlor-1-(cyanomethyl)indol-2-carboxylat
Die Verbindung wurde gemäß dem Verfahren beschrieben von Rajur, Sharanabasava B. et al. (Indian J. Chem., Sect. 8, (1989), 28B(12), 1065–8), hergestellt.
8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Die Verbindung wurde gemäß dem Verfahren beschrieben von Rajur, Sharanabasava B. et al. (Indian J. Chem., Sect. 8, (1989), 28B(12), 1065–8), mit Modifikationen wie unten beschrieben hergestellt:
Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (95%, 915 mg, 22,91 mmol) in wasserfreiem Ether (40 ml) unter Ar bei Umgebungstemperatur wurde eine Aufschlämmung von Ethyl-5-chlor-1-(cyanomethyl)indol-2-carboxylat (3,0 g, 11,4 mmol) in wasserfreiem Ether (110 ml, dann 90 ml Spülen) über 30 min hinzugegeben, während die Innentemperatur unter 30°C gehalten wurde. Die entstehende Mischung wurde zum Rückfluß für 5 h erhitzt, dann abkühlen gelassen auf Umgebungstemperatur. Wasser (0,91 ml) wurde vorsichtig hinzugegeben, gefolgt von 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,91 ml), Wasser (2,75 ml) und Magnesiumsulfat. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der Filterkuchen mit Chloroform-Methanol (9 : 1) gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als ein graugrünes Öl zu liefern. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (9 : 1 : 0 92 : 7 : 1 90 : 10 : 5)] lieferte ein farbloses Öl (1,057 g, 45%). Zu einer Lösung des obigen Öls (433 mg, 2,1 mmol) in Aceton (1,5 ml) wurde etherisches HCl (1 M; 6,3 ml, 6,3 mmol) hinzugegeben, gefolgt von Ether (1,5 ml). Die entstehende Suspension wurde filtriert und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung (486 mg, 95%) als einen weißen Feststoff zu liefern: Schmp. 275°C (Zers.); gefunden C 54,17; H 5,01; N 11,39%. C₁₁H₁₁ClN₂·HCl erfordert: C 54,34; H 4,97; M 11,52%.
(RS) 8-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 8-Chlor-1,2,3,4-Tetrahydropyrazin[1,2-a]indol (600 mg, 2,90 mmol) in Essigsäure (20 ml) unter Ar bei 10°C wurde Natriumcyanoborhydrid (608 mg, 9,68 mmol) hinzugegeben, und die entstehende Mischung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 16 h wurde Wasser (100 ml) hinzugegeben, gefolgt von vorsichtiger Zugabe von Ammoniumhydroxidlösung (bis pH 8). Die Mischung wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, um das Rohprodukt als ein gelbes Öl zu liefern. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂, Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (92 : 7 : 1)] lieferte ein hellgelbes Öl (420 mg, 69%). Zu einer Lösung des obigen Öls (371 mg, 1,78 mmol) in Aceton (3 ml) wurde ätherische HCl (1 M; 5,3 ml, 5,3 mmol) hinzugegeben, gefolgt von Ether (3 ml). Der entstehende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung (393 mg, 90%) als einen weißen Feststoff zu liefern: Schmp. 258–262°C (Zers.); gefunden C 530,80; H 5,77; N 11,33%. C₁₁H₁₃ClN₂·HCl erfordert: C 53,89; H 5,76; N 11,42%.
Beispiel 3: (RS) 9-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Ethyl-4-chlorindol-2-carboxylat
Kalium-tert.-butoxid (11,22 g, 0,1 mol) wurde portionsweise zu gerührtem Ethanol (25 ml) unter Ar bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Sobald die entstehende viskose Lösung ausreichend abgekühlt worden war, wurde Ether (300 ml) hinzugegeben, gefolgt von Diethyloxalat (13,6 ml, 0,1 mol). Nach 10 min wurde 2-Chlor-6-nitrotoluol (17,16 g, 0,1 mol) hinzugegeben, und die gelbe Lösung wurde dunkelrot. Die Reaktionsmischung wurde in einen konischen Kolben überführt und mit Stopfen verschlossen und bei Umgebungstemperatur für 4 h stehengelassen und wurde dann für 65 h in den Kühlschrank überführt. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen, bis das Filtrat farblos ablief, und für 15 min trockengesaugt. Das isolierte Produkt (22,61 g, 73%) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Zu einer Lösung des obigen Feststoffs (11,2 g, 36,2 mmol) in Essigsäure (250 ml) wurde Eisenpulver (7,08 g, 127 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde auf 90°C (außen) erhitzt. Sobald die Außentemperatur ~ 90°C erreichte, wurde Exothermie offensichtlich, wobei die Innentemperatur 100°C erreichte. Die Mischung wurde eine hellbraune Suspension, und nach 15 min war die Exothermie abgeklungen. Nach weiteren 3 h bei 90°C ließ man die Reaktion auf 45°C abkühlen, und dann wurde sie in Eiswasser (500 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ether (3 × 400 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (wiederholt, bis das Schäumen aufhörte), Wasser (400 ml) und 1 N HCl (2 × 300 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt als ein gelboranges Öl (5,83 g) zu liefern. Dieses Material wurde in Dichlormethan gelöst und durch einen kurzen Kieselgelpfropfen durchgeführt. Entfernen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung (4,38 g, 54%) als einen hellgelben Feststoff: IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3314, 2988, 2957, 2925, 2855, 1690, 1618, 1568, 1525, 1439, 1382, 1339, 1290, 1255, 1210, 1188, 1144, 1127, 1024, 977, 946, 822, 765, 674, 642, 598, 522 und 517; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 1,43 (3H, t, J 7 Hz), 4,44 (2H, q, J 7 Hz), 7,16 (1H, dd, J 7,5, 1 Hz), 7,23 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J 4,5, 1 Hz), 7,33 (1H, d, J 7 Hz).
Ethyl-4-chlor-1-(cyanomethyl)indol-2-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-4-chlorindol (6,57g, 29,4 mmol) in DMF (60 ml) unter Ar bei Umgebungstemperatur wurde Natriumhydrid (60%; 1,76 g, 44 mmol) portionsweise über 10 min hinzugegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von Chloracetonitril (3,7 ml, 58,5 mmol) in DMF (10 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde auf eine Außentemperatur von 75°C erhitzt. Nach 45 min ließ man die Reaktion abkühlen auf Umgebungstemperatur, und sie wurde auf Eis (300 ml) gegossen. Sobald das Eis geschmolzen war, wurde die entstehende Suspension filtriert und der rohe Feststoff mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Umkristallisation (Ethanol, 100 ml, Rückfluß) lieferte die Titelverbindung (6,17 g, 80%) als einen nichtweißen kristallinen Feststoff: Schmp. 143–144°C; gefunden C 59,47; H 4,19; 10,65%. C₁₃H₁₁ClN₂O₂ erfordert: C 59,44; H 4,22; N 10,66%.
9-Chlor-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (95%; 1,52 g, 38,1 mmol) in wasserfreiem Ether (200 ml) unter Ar bei Umgebungstemperatur wurde Ethyl-4-chlor-1-(cyanomethyl)indol-2-carboxylat (4,0 g, 15,2 mmol) portionsweise über 30 min hinzugegeben, wobei die Innentemperatur unter 25°C gehalten wurde. Die entstehende Mischung wurde zum Rückfluß für 16 h erhitzt, dann ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen. Wasser (1 ,5 ml) wurde vorsichtig hinzugegeben, gefolgt von 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (1,5 ml), Wasser (4,5 ml) und Magnesiumsulfat. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zu liefern. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (9 : 1 : 0 90 : 8 : 2)] lieferte einen hellgelben Feststoff (1,377 g, 44%). Zu einer Lösung des obigen Feststoffs (150 mg, 0,73 mmol) in Aceton (0,5 ml) wurde etherisches HCl (1 M; 1,5 ml, 1,5 mmol) hinzugegeben, gefolgt von Ether (0,5 ml). Die entstehende Suspension wurde filtriert und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung (162 mg, 92%) als einen hellgelben Feststoff zu liefern: Schmp. 275°C (Zers.); gefunden C 54,37; H 5,04; N 11,40%. C₁₁H₁₁ClN₂·HCl erfordert: C 54,34; H 4,97; N 11,52%.
(RS) 9-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 9-Chlor-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indol (1,186 g, 5,74 mmol) in Essigsäure (40 ml) unter Ar bei 10°C wurde Natriumcyanoborhydrid (1,19 g, 18,9 mmol) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 16 h wurde die Mischung in Wasser (200 ml) gegossen, und Ammoniumhydroxid wurde hinzugegeben (bis pH 8). Die entstehende Mischung wurde mit Chloroform (3 × 75 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (75 ml) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als ein hellgelbes Öl zu liefern. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (92 : 7 : 1)] lieferte ein farbloses Öl (650 mg, 54%). Zu einer Lösung des obigen Öls (650 mg, 3,11 mmol) in Aceton (3 ml) wurde etherisches HCl (1 M; 9,3 ml, 9,3 mmol) hinzugegeben, gefolgt von Ether (3 ml). Die entstehende Suspension wurde filtriert und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung (738 mg, 97%) als einen weißen Feststoff zu liefern: Schmp. 265–269°C (Zers.); gefunden C 53,64; N 5,73; N 11,42%. C₁₁H₁₃ClN₂·HCl erfordert: C 53,89; H 5,76; N 11,42%.
Beispiel 4: (RS)7-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Ethyl-4-brom-2-nitrophenylacetat-Kaliumsalz
Kalium-tert.-butoxid (11,2 g, 100 mmol) wurde in 1 Portion zu gerührtem Ethanol (25 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben (Wärme entwickelte sich). Die Lösung wurde dann mit Ether (300 ml) verdünnt, und Diethyloxalat (13,6 ml, 100 mmol) wurde in 1 Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt, dann wurde 4-Brom-2-nitrotoluol (21,6 g, 100 mmol) in 1 Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann zum Rückfluß erhitzt und für 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf 4°C gekühlt, für 18 h belassen und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ether (2 × 150 ml) gewaschen und getrocknet, um das Produkt als einen roten Feststoff (21,4 g, 68%) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3408, 2925, 2855, 1732, 1675, 1649, 1594, 1560, 1512, 1465, 1378, 1366, 1347, 1240, 1208, 1148, 1110, 1088, 931, 899, 878, 831, 804, 775, 761 und 683; NMR δ_H (400 MHz; DMSO-d₆) 9,36 (1H, d, J 9 Hz), 7,90 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J 9 Hz, 2,4 Hz), 6,56 (1H, s), 4,06 (2H, q, J 7 Hz), 3,36 (1H, br. s, OH), 1,22 (3H, t, J 7 Hz).
Ethyl-6-bromindol-2-carboxylat
Eisenpulver (5,34 g, 95 mmol) wurde in 1 Portion zu einer gerührten Lösung von Ethyl-4-brom-2-nitrophenylacetat-Kaliumsalz (10 g, ~32 mmol) in Essigsäure (100 ml) bei Raumtemperatur unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 90°C erhitzt und 45 min gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (~ 200 ml) gegossen und durch Celite filtriert, wobei mit Ethylacetat (300 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen rohen Feststoff zurückzulassen. Der Feststoff wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Heptan (5 : 1) Ethylacetat)] gereinigt, um das Produkt als einen gelben Feststoff (4,6 g, 54%) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3318, 2925, 2855, 1880, 1694, 1618, 1569, 1523, 1486, 1462, 1423, 1375, 1349, 1317, 1239, 1221, 1205, 1120, 1105, 1047, 1023, 975, 942, 911, 868, 852, 822, 792, 766, 735, 658, 590, 583 und 548; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 9,0 (1H, br. s), 7,59 (1H, s), 7,53 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J 8,5, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J 1,6 Hz), 4,39 (2H, q, J 7 Hz), 1,40 (3H, t, J 7 Hz).
Ethyl-6-brom-1-(cyanomethyl)indol-2-carboxylat
Eine Lösung von Ethyl-6-bromindol-2-carboxylat (4,4 g, 16,4 mmol) in DMF (20 ml) wurde tropfenweise über ~ 2–3 min zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%, 1,0 g, 25 mmol) in DMF (20 ml) bei 0°C unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 45 min gerührt, dann wurde Chloracetonitril (2,1 ml, 33 mmol) in einer Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann auf 75°C erhitzt und für 1 h gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um einen rohen Feststoff zurückzulassen, der mittels Flash-Säulenchromatographie (SiO₂; Ethylacetat) gereinigt wurde, um das Produkt als einen gelben Feststoff (4,8 g, 95%) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3320, 3089, 2925, 2855, 1898, 1705, 1609, 1530, 1521, 1470, 1449, 1427, 1400, 1394, 1377, 1367, 1336, 1308, 1265, 1205, 1151, 1134, 1108, 1054, 1027, 993, 950, 90, 873, 841, 832, 802, 792, 762, 736, 663, 615 und 589; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 7,61 (1H, s), 7,57 (1 N, d, J 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J 8,5 Hz, 1,5 Hz), 5,57 (2H, s), 4,45 (2H, q, J 7,2 Hz), 1,42 (3H, t, J 7,2 Hz).
7-Brom-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indol
Ethyl-6-brom-1-cyanomethylindol-2-carboxylat (3,1 g, 10 mmol) wurde portionsweise über 2–3 min zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,95 g, 25 mmol) in Ether (100 ml) bei Raumtemperatur unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann zum Rückfluß erhitzt und für 18 h gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung langsam in gerührte gesättigte wäßrige Natriumkaliumtartratlösung (300 ml) gegossen. Die Mischung wurde für 10 min gerührt, und Ethylacetat (200 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde dann durch Celite filtriert und mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Methanol-Ethylacetat-Ammoniumhydroxid (1 : 9 : 0) (9 : 90 : 1)] gereinigt, um das Produkt als ein gelbes Öl (1,1 g, 44%) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3310, 2925, 2855, 2725, 1886, 1666, 1604, 1563, 1535, 1458, 1411, 1378, 1366, 1340, 1321, 1301, 1278, 1242, 1217, 1201, 1169, 1139, 1128, 1114, 1048, 1000, 945, 924, 876, 844, 835, 812, 792, 751, 730, 699, 648, 619, 590, 562, 523 und 490. NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 7,42 (1H, m), 7,39 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J 8,7 Hz, 2 Hz), 6,17 (1H, m), 4,20 (2H, d, J 0,8 Hz), 3,97 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,35 (2H, t, J 5,8 Hz), 1,63 (1H, br. s).
(RS)7-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Natriumcyanoborhydrid (95%, 0,85 g, 13 mmol) wurde portionsweise über 2 min zu einer gerührten Lösung von 8-Brom-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indol (1,0 g, 4 mmol) in Essigsäure (25 ml) bei 10°C unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 20 min gerührt, dann ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 18 h. Die Mischung wurde dann vorsichtig in gesättigte wäßrige Natriumbicarconatlösung (~250 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Die wäßrigen und organischen Schichten wurden geteilt und die wäßrige mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (90 : 8 : 2)] gereinigt, um ein farbloses Öl (0,82 g, 79%) zu ergeben. Das Öl (0,82 g) wurde in Ether (10 ml) gelöst, und etherische Chlorwasserstofflösung (1,0 M, 7 ml) wurde hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Feststoff wurde mit Ether verrieben, um das Produkt als einen weißen Feststoff (0,72 g, 61%) zu ergeben. Schmp. 243–245°C. Gefunden: C 45,44; N 4,93; N 9,57%. C₁₁H₁₃BrN₂·HCl erfordert: C 45,62; H 4,87; N 9,67%. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3180, 3112, 3044, 2925, 2854, 2700, 2605, 2499, 2452, 1720, 1607, 1591, 1486, 1458, 1401, 1389, 1377, 1360, 1341, 1323, 1306, 1290, 1269, 1222, 1198, 1174, 1126, 1100, 1072, 1059, 1020, 987, 938, 930, 915, 888, 866, 839, 804, 776, 750, 722, 645 und 592. NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9,52 (2H, br. s), 7,04 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,84 (1H, d, J 1,7 Hz), 6,79 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,83-3,91 (2H, m), 3,81–3,34 (3H, m), 2,81–3,05 (3H, m), 2,56–2,62 (1H, m).
Beispiel 5: (RS)7-Chlor-8-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolfumarat
5-Nitro-2,4-xylidin
Konz. Salpetersäure (33 g) wurde tropfenweise über 3 h zu einer gerührten Lösung von m-Xylidin (40 g, 0,33 mmol) in konz. Schwefelsäure (400 g) bei < 15°C hinzugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion bei 15°C für 1 h gerührt, dann auf Eis (600 ml) gegossen, für 30 min gerührt und filtriert. Der gelbe Filterkuchen wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogen carbonatlösung (500 ml) neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um einen rohen Feststoff zurückzulassen. Der Feststoff wurde umkristallisiert (Ethanol-Wasser), um das Produkt als einen orangen Feststoff (39 g, 71%, enthält 20% Dinitro) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3469, 3386, 3239, 2956, 2925, 2855, 1719, 1636, 1514, 1461, 1377, 1339, 1297, 1273, 1222, 1170, 1034, 992, 885, 870, 849, 805, 758, 745, 723, 640, 607 und 571; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 7,15 (1H, s), 6,87 (1H, s), 4,99 (2H, br. s), 2,21 (3H, s), 1,97 (3H, s).
4-Chlor-6-nitro-m-xylol
Eine Lösung von Natriumnitrit (7,2 g, 0,1 mol) in Wasser (20 ml) wurde tropfenweise über 45 min bei < 5°C zu einer gerührten Suspension von 5-Nitro-2,4-xylidin (16,6 g, 0,1 mol) in konz. Salzsäure (300 ml) hinzugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion bei < 5°C für 1 h gerührt, dann wurde eine Lösung von Kupfer(I)chlorid (16,0 g, 0,16 mol) in konz. Salzsäure (50 ml) tropfenweise über 20 min bei < 5°C hinzugegeben (VORSICHT: Zunächst Schäumen). Die Reaktion wurde dann von 0°C auf Raumtemperatur erwärmt und für 18 h gerührt. Die Mischung wurde dann vorsichtig in Wasser (1 l) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (SiO₂; Heptan) gereinigt, um das Produkt als ein gelbes Öl (8,8 g, 47%) zu ergeben. IR ν_max (Film)/cm^–1 3103, 2985, 2935, 2863, 2744, 2432, 1610, 1572, 1518, 1480, 1454, 1384, 1346, 1286, 1266, 1244, 1197, 1166, 1157, 1107, 1036, 982, 894, 842, 759, 746, 725, 704, 646 und 602; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 8,01 (1H, s), 7,20 (1H, s), 2,56 (3H, s), 2,41 (3H, s).
Ethyl-4-chlor-3-methyl-2-nitrophenylacetat-Kaliumsalz
Kalium-tert.-butoxid (5,3 g, 47 mmol) wurde in 1 Portion zu gerührtem Ethanol (10 ml) bei 0°C unter Ar hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ether (140 ml) verdünnt, und dann wurde Diethyloxalat (6,5 ml, 47 mmol) in 1 Portion hinzugegeben. Nach 2 min wurde 4-Chlor-6-nitro-m-xylol (8,8 g, 47 mmol) in 1 Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 40 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, um das Rohprodukt als einen roten Feststoff (6,5 g) zu ergeben, der sofort verwendet wurde.
Ethyl-6-chlor-5-methylindol-2-carboxylat
Eisenpulver (3,34 g, 60 mmol) wurde in 1 Portion zu einer gerührten Lösung von Ethyl-4-chlor-3-methyl-2-nitrophenylacetat-Kaliumsalz (6,5 g, 20 mmol) in Essigsäure (60 ml) bei Raumtemperatur unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann auf 90°C erhitzt und für 1 h gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung vorsichtig in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) enthaltend festes Natriumhydrogencarbonat (10 g) und Ethylacetat (200 ml) gegossen. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und die wäßrigen und organischen Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um einen rohen Feststoff zurückzulassen. Der Feststoff wurde auf Natriumsulfat (10 g) absorbiert und mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Heptan (1 : 5) (1 : 0)] gereinigt, um das Produkt als einen gelben Feststoff (1,6 g, 14% über 2 Stufen) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3319, 2925, 2855, 1683, 1623, 1570, 1530, 1555, 1418, 1368, 1339, 1330, 1280, 1241, 1158, 1120, 1107, 1021, 996, 976, 885, 855, 828, 773, 736, 664, 580, 574, 514 und 489; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 8,82 (1H, br. s), 7,52 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,12 (1H, m), 4,39 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,45 (3H, s), 1,40 (3H, t, J 7,1 Hz).
Ethyl-6-chlor-1-(cyanomethyl)-5-methylindol-2-carboxylat
Eine Lösung von Ethyl-6-chlor-5-methylindol-2-carboxylat (1,5 g, 6,3 mmol) in DMF (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%, 0,39 g, 10 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann auf 0°C abgekühlt und für 45 min gerührt, dann wurde Chloracetonitril (0,81 ml, 13 mmol) in einer Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 75°C erhitzt und 1 h gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zurückzulassen, das sofort verwendet wurde.
7-Chlor-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indol
Ethyl-6-chlor-1-(cyanomethyl)-5-methylindol-2-carboxylat (1,75 g, 6,3 mmol) wurde portionsweise über 2 min zu einer gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,61 g, 16 mmol) in Ether (50 ml) bei Raumtemperatur unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann zum Rückfluß erhitzt und für 70 h gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine weitere Portion Lithiumaluminiumhydrid (0,61 g) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt und 18 h gerührt. Die Mischung ließ man abkühlen und goß sie dann in wäßrige Kaliumnatriumtartratlösung (200 ml) und Ethylacetat (150 ml). Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und die wäßrigen und organischen Schichten wurden getrennt. Die wäßrige wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 100 ml) getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol, (100 : 0) (9 : 1)] gereinigt, um das Produkt als einen gelben Feststoff (0,27 g, 19%) zu ergeben. IR ν_max(Nujol)/cm^–1 3351, 3190, 2922, 2731, 1734, 1647, 1615, 1562, 1543, 1457, 1416, 1378, 1350, 1316, 1304, 1261, 1246, 1223, 1182, 1157, 1134, 1116, 1028, 983, 972, 962, 902, 883, 835, 800, 782, 732, 700, 666, 632, 617, 558, 510, und 496; NMR δ_H (400 HMz; CDCl₃) 7,35 (1 H, s), 7,25 (1H, s), 6,06 (1H, m), 4,16 (2H, s), 3,91 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,31 (2H, t, J 5,5 Hz), 2,42 (3H, s).
(RS)7-Chlor-8-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol
Natriumcyanoborhydrid (95%, 0,24 g, 3,6 mmol) wurde in 1 Portion zu einer gerührten Lösung von 7-Chlor-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1 ,2-a]indol (0,25 g, 1,1 mmol) in Essigsäure (10 ml) bei 10°C unter Ar hinzugegeben. Man ließ die Reaktion dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 4 h. Die Mischung wurde dann in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (9 : 1 : 0) (90 : 9 : 1)] gereinigt, um ein Öl (0,22 g, 87%) zu ergeben. Das Öl wurde in siedendem 2-Propanol (5 ml) gelöst, und eine Lösung von Fumarsäure (0,05 g) in heißem 2-Propanol (5 ml) wurde hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben, um das Produkt als einen nichtweißen Feststoff (40 ml, 10%) zu ergeben. Schmp. 180–182°C. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 4331, 2924, 2854, 1702, 1618, 1459, 1377, 1274, 1176, 1103, 1008, 969, 868, 834, 786, 722, 676, 642 und 537; NMR δ_H (400 MHz; DMSOd₆) 7,02 ( H, s), 6,60 (1 H, s), 6,54 (3H, s), 3,63–3,67 (1H, m), 3,47–3,57 (2H, m), 2,88–3,10 (5H, m), 2,72–2,79 (1H, m), 2,19 (3H, s).
Beispiel 6: (RS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-6-aza-hexahydropyrazin[1,2-a]-7-indolfumarat
(RS) Ethyl-2-hydroxy-1-tert.-butoxycarbonyl-7-azaindolin-2-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methylpyridin (1,0 g, 4,8 mmol) in THF (10 ml) bei –10°C unter Ar wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (1,6 M, 6,0 ml, 9,6 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 30 min gerührt, dann tropfenweise über eine Kanüle zu einer gerührten Lösung von Diethyloxalat (2,1 g, 14,4 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C unter Ar hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h gerührt und zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (30 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Natriumsulfat), im Vakuum konzentriert und mittels Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Heptan (1 : 1)] gereinigt, um das Produkt als ein klares Öl (0,61 g, 47%) zu ergeben. IR ν_max (Film)/cm^–1 3475, 2982, 2935, 2237, 1740, 1695, 1606, 1592, 1433, 1371, 1310, 1248, 1209, 1188, 1159, 1099, 1065, 1023, 912, 855, 785, 770, 732 und 645; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,27 (3H, t, J 7 Hz), 1,53 (9H, s), 3,18 (1H, d, J 17 Hz), 3,40 (1H, d, J 17 Hz), 4,27 (2H, q, J 7 Hz), 6,90 (1H, dd, J 2,5, 5 Hz), 7,43 (1H, d, J 7 Hz), 8,26 (1H, d, J 3,5 Hz).
Ethyl-7-azaindol-2-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von (RS) Ethyl-(2-hydroxy-1-tert.-butoxycarbonyl-7-azaindolin-2-carboxylat) (0,6 g, 1,9 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde tropfenweise konzentrierte Salzsäure (0,6 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ether (30 ml) und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert, um Ethyl-7-azaindol-2-carboxylat als einen weißen Feststoff (0,26 g, 70%) zu ergeben. Schmp. 153–6°C. Gefunden: C 62,84; N 5,34; N 14,50%. C₁₀N₁₀N₂O₂ erfordert: C 63,15; H 5,30; N 14,72%.
Ethyl-7-azaindol-2-carboxylat-7-oxid
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-7-azaindol-2-carboxylat (4,8 g, 25 mmol) in Ether (200 ml) bei 0°C wurde portionsweise 3-Chlorperbenzoesäure (~57%, 8,0 g, ~26 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 4 h gerührt, im Vakuum konzentriert und zwischen wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Chloroform (100 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert, um einen Gummi (1,8 g) zu ergeben, der aus Isopropylether/Ethanol kristallisiert wurde, um Ethyl-7-azaindol-2-carboxylat-7-oxid als einen weißen kristallinen Feststoff (1,4 g, 27%) zu ergeben. Schmp. 159–60°C. Gefunden: C 58,40; H 4,95; N 13,53%. C₁₀H₁₀N₂O₃ erfordert: C 58,25; H 4,89; N 13,58%.
Ethyl-6-chlor-7-azaindol-2-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-7-azaindol-2-carboxylat-7-oxid (1,32 g, 6,4 mmol) und Hexamethyldisilazan (1,4 ml, 6,6 mmol) in THF (30 ml) bei 0°C wurde tropfenweise über 30 min eine Lösung von Methylchlorformiat (1,2 ml, 15,5 mmol) in THF (5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 2 h gerührt und zwischen Ether (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und mittels Säulenchromatographie [SiO₂; Heptan – Ether (3 : 1)] gereinigt, um Ethyl-6-chlor-7-azaindol-2-carboxylat als einen weißen Feststoff (0,38 g, 26%) zu ergeben. Schmp. 144–145°C. Gefunden: C 53,69; H 4,05; N 12,39%. C₁₀H₉N₂ClO₂ erfordert C 53,47; H 4,04; N 12,46%.
Ethyl-6-chlor-1-(cyanomethyl)-7-azaindol-2-carboxylat
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%, 0,11 g, 2,8 mmol) in DMF (20 ml) wurde eine Lösung von Ethyl-6-chlor-7-azaindol-2-carboxylat (0,52 g, 2,3 mmol) in DMF (1 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 h gerührt, dann mit Chloracetonitril (0,18 ml, 2,8 mmol) behandelt. Die Mischung wurde auf 60°C erhitzt, für 3 h gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, in Eiswasser (50 ml) gegossen und filtriert. Die Filterkuchen wurde gewaschen (Wasser, Heptan) und getrocknet, um Ethyl-6-chlor-7-azaindol-1-cyanomethyl-2-carboxylat als einen weißen Feststoff (0,58 g, 94%) zu ergeben. Eine aus Isopropylether/2-Propanolumkristallisierte Probe ergab Schmp. 148°C. Gefunden: C 54,69; H 3,82; N 15,85%. C₁₂H₁₀N₃ClO₂ erfordert: C 54,66; H 3,82; N 15,93%.
7-Chlor-1,2,3,4-tetrahhydro-6-azapyrazin[1,2-a]indol
Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,16 g, 4,2 mmol) in Ether (20 ml) bei 0°C unter Ar wurde Ethyl-6-chlor-1-(cyanomethyl)-7-azaindol-2-carboxylat (0,45 g, 1,7 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 18 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumsulfatdecahydrat (2,8 g, 8,4 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 30 min gerührt, durch Kieselgur filtriert, im Vakuum konzentriert und mittels Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol (9 : 1)) gereinigt, um das Produkt als ein gelbes Öl (0,10 g, 27%) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3230, 2925, 2855, 1594, 1561, 1528, 1466, 1429, 1397, 1342, 1306, 1257, 1121, 1100, 1022, 948, 901, 874, 822, 810, 746, 546 und 509; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃), 3,31 (2H, t, J 6 Hz), 4,15 (2H, t, J 6 Hz), 4,19 (2H, s), 6,11 (1H, s), 7,03 (1H, d, J 8 Hz), 7,72 (1H, d, J 8 Hz).
(RS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-6-azapyrazin[1,2-a]indolfumarat
Zu einer gerührten Lösung von 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-6-azapyrazin[1,2-a]indol (0,06 g, 0,3 mmol) in Essigsäure (2 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (95%, 0,1 g, 1,5 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 18 h gerührt und zwischen wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Natriumsulfat), im Vakuum konzentriert und mittels Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (79 : 20 : 1)] gereinigt, um ein Öl (0,009 g) zu ergeben. Das Öl wurde in 2-Propanol (0,2 ml) gelöst und zu einer Lösung von Fumarsäure (0,006 g, 0,05 mmol) in 2-Propanol (0,1 ml) bei 50°C hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, um das Produkt als einen nichtweißen Feststoff (0,005 g, 5%) zu ergeben. NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 2,5 (3H, m), 2,9 (4H, m), 3,8 (2H, m), 6,45 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,55 (2H, s), 7,26 (1H, d, J 7,5 Hz); m/z (ES⁺) gefunden: 210 (MH⁺) und 212 (MH⁺). C₁₀H₁₂ClN₃ erfordert: 210 (MH⁺) und 212 (MH⁺).
Beispiel 7: (10aS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
(RS)7-Chlor-2-(trifluoracetyl)-1,3,4,10,10a-pentahydropyrazin[1,2-a]indol
Zu einer gerührten Lösung von 7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol (70 mg, 0,34 mmol) in Dichlormethan (3 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,05 ml, 0,35 mmol) hinzugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung durch eine kleine, etherfeuchte Schicht Kieselgel durchgeführt und mit Ether heruntergewaschen. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte die Titelverbindung (100 mg, 96%) als ein schwachgelbes Öl: NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃), 2,61 (1H, dq, J 14, 7,5 Hz), 2,84 (0,5H, t, J 12 Hz), 2,98 (0,5H, ddd, J 14, 12, 2,5 Hz), 3,03 (2H, m), 3,28 (0,5H, dd, J 13,5, 11,5 Hz), 3,54 (0,5H, ddd, J 14, 12, 3 Hz), 3,59 (2H, m) 3,96 (1H, m), 4,56 (1H, m), 6,45 (1H, dd, J 11, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J 7,5, 1,5 Hz) und 7,00 (1H, q, J 4 Hz); HPLC [Supelcosil ABZ⁺Plus (170 mm × 4,6 mm), 5 μm, Methanol-10 mM wäßrige Ammoniumacetatlösung (80 : 20) mobile Phase, 1 ml/min, 230 nm Detektion] 90% bei 3,55 min; chirale HPLC [30 μl Injektionsvolumen, ChiralCel OD-Säule (300 mm × 4,6 mm), Hexan-Isopropanol (90 : 10) mobile Phase, 1 ml/min, 30 min Lauf, 220 nm Detektion]. 49,9% bei 13,2 min, 50,1% bei 18,7 min.
(10aS)7-Chlor-2-(trifluoracetyl)-1,3,4,10,10a-pentahydropyrazin[1,2-a]indol
(RS)7-Chlor-2-(trifluoracetyl)-1,3,4,10,10a-pentahydropyrazin[1,2-a]indol wurde in seine Enantiomerenbestandteile durch wiederholte Injektion einer Lösung in Dichlormethan (~ 0,1 mg/μl) auf eine chirale HPLC [30 μl Injektionsvolumen, ChiralCel OD-Säule (300 mm × 4,6 mm), Hexan-Isopropanol (90 : 10) mobile Phase, 1 ml/min, 30 min Lauf, 260 nm Detektion] getrennt. (10aS)-7-Chlor-2-(trifluoracetyl)-1,3,4,10,10a-pentahydropyrazin[1,2-a]indol wurde als ein farbloses Öl (15 mg) erhalten: HPLC 13,77 min [ChiralCel OD, obige Bedingungen, > 99% ee].
(10aS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von (10aS)7-Chlor-2-(trifluoracetyl)-1,3,4,10,10apentahydropyrazin[1,2-a]indol (~ 15 mg) in Methanol (5 ml) wurde Kaliumcarbonat (~ 50 mg) hinzugegeben. Nach 16 h wurde die Mischung kondensiert, in einer kleinen Menge in Ethylacetat-Methanol (9 : 1) gelöst, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt zu liefern. Reinigung mittels Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 3)] lieferte ein farbloses Öl (5–10 mg). Zu einer Lösung des obigen Öls in wenigen Tropfen Aceton wurde etherisches HCl (1 M; 0,15 ml) hinzugegeben, gefolgt von Ether (1 ml). Filtration und Etherwaschen lieferten die Titelverbindung (7,1 mg) als einen nichtweißen Feststoff.
Beispiel 8: (10aR)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
(10aR)7-Chlor-2-(trifluoracetyl)-1,2,4,4a,5-pentahydropyrazin[1,2-a]indol
(RS)7-Chlor-2-(trifluoracetyl)-1,3,4,10,10a-pentahydropyrazin[1,2,-a]indol wurde in die Enantiomerenbestandteile mittels wiederholter Injektion einer Lösung in Dichlormethan (~ 0,1 mg/μl) in eine chirale HPLC [30 μl Injektionsvolumen, ChiralCel OD-Säule (300 mm × 4,6 mm), Hexan-Isopropanol (90 : 10) mobile Phase, 1 ml/min, 30 min Lauf, 260 nm Detektion] getrennt. (10aR)7-Chlor-2-(trifluoracetyl)-1,3,4,10,10a-pentahydropyrazin[1,2-a]indol wurde als ein farbloses Öl (15 mg) erhalten: HPLC 18,60 min [ChiralCel OD, obige Bedingungen, > 99% ee].
(10aR)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von (10aR)7-Chlor-3-(trifluoracetyl)-1,2,4,4a,5-pentahydropyrazin[1,2-a]indol (~ 15 mg) in Methanol (5 ml) wurde Kaliumcarbonat (~ 50 mg) hinzugegeben. Nach 16 h wurde die Mischung kondensiert, in einer kleinen Menge Ethylacetat-Methanol (9 : 1) gelöst, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt zu liefern. Reinigung mittels Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 3)] lieferte ein farbloses Öl (5–10 mg). Zu einer Lösung des obigen Öls in wenigen Tropfen Aceton wurde etherisches HCl (1 M; 0,15 ml) hinzugegeben, gefolgt von Ether (1 ml). Filtration und Etherwaschen lieferten die Titelverbindung (4,9 mg) als einen nichtweißen Feststoff.
Beispiel 9: (3R,10aR)7-Chlor-3-methyl-1,2,3,4,10,10ahexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Methyl-6-chlor-indolin-2-carboxylat
Zu einer gerührten Suspension-Lösung von Ethyl-6-chlorindol-2-carboxylat (20,0 g, 89,4 mmol) in Methanol (350 ml) unter Ar wurden Magnesiumdrehspäne (21,7 g, 0,89 Mol) hinzugegeben. Nach 10 min war die Innentemperatur auf 24°C angestiegen und Schäumen trat auf. Die Mischung wurde auf 10–15°C gekühlt und für 1,5 h gehalten. Nach dieser Zeit ließ man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte für 1 h. Die Mischung wurde auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (1 l) gegossen, und Ethylacetat (300 ml) wurde hinzugegeben. Nach 1,5 h Rühren wurden die Schichten getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Heptan (1 : 3)] lieferte die Titelverbindung (12,0 g, 63%) als ein oranges Öl, das beim Stehen kristallisierte: IR ν_max (Film)/cm^–1 3375, 2953, 2851, 1737, 1610, 1486, 1438, 1321, 1287, 1204, 1161, 1069, 1011, 948, 906, 846, 796, 794, 594 und 548; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 3,27 (1H, dd, J 16,0, 5,0 Hz), 3,34 (1H, ddd, J 16,0, 10,5, 1,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, dd, J 10,5, 5,0 Hz), 4,47 (1H, br. s), 6,68 (1H, br. d, J 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J 7,5, 2,0 Hz) und 6,96 (1H, d, J 7,5 Hz); HPLC [ChiralCel OD; Hexan-Isopropanol (90 : 10); 1 ml/min; 260 nm] 50% (10,04 min) und 50% (11,61 min).
(2R,2'R) und (2S,2'R)Methyl-1-[2'-(tert.-butoxycarbonylamino)propionyl]indolin-2-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von Boc-d-Alaninanhydrid (3,64 g, 10 mmol) und N-Methylmorpholin (1,3 ml, 12 mmol) in Dichlormethan (50 ml) unter Ar bei 0°C wurde tropfenweise über 5 min eine Lösung von Methyl-6-chlor-indolin-2-carboxylat (1,06 g, 5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben. Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte für 3 Tage. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 50 ml), verdünnter Salzsäure (1 N, 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als ein bernsteinfarbendes Öl (2,12 g) zu ergeben. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Heptan-Ethylacetat (4 : 1) (7 : 3)] ergab die Titelverbindungen {[2S,2'R (227 mg, 12%) als ein farbloses Öl]: NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 3,27 (1H, dd, J 16,0, 5,0 Hz), 3,34 (1H, ddd, J 16,0, 10,5, 1,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, dd, J 10,5, 5,0 Hz), 4,47 (1H, br. s), 6,68 (1H, br. d, J 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J 7,5, 2,0 Hz) und 6,96 (1H, d, J 7,5 Hz); HPLC [Supelcosil ABZ⁺; Methanol-10mM wäßrige Ammoniumacetatlösung (70 : 30); 1 ml/min; 230 nm] 92% (4,66 min)} und {[2R,2'R (675 mg, 35%) als ein weißer Feststoff]: Schmp. 102,5–07,5°C; HPLC [Supelcosil ABZ+; Methanol-10mM wäßrige Ammoniumacetatlösung (70 : 30); 1 ml/min; 230 nm] 99% (4,57 min)].
(3R,10aR)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-3-methylpyrazin[1,2-a]indol-1,4-dion
Zu einer gerührten Lösung von (2R,2'R) Methyl-1-[2'-(tert.-butoxycarbonylamino)propionyl]indolin-2-carboxylat (624 mg, 1,63 mmol) in Methanol (20 ml) unter Ar wurde konz. Salzsäure (0,50 ml, 4,9 mmol) hinzugegeben, und die entstehende Mischung wurde zum Rückfluß für 2 h erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das rohe Material wurde energisch gerührt für 1 h in einer Mischung von Ethylacetat (60 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml). Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (60 ml) und Salzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um ein hellbraunes Öl zu ergeben. Verreiben mit Isopropylether lieferte die Titelverbindung (369 mg, 89%) als einen gelbbraun gefärbten Feststoff: Schmp. 244–246,5°C; NMR δ_H (400 MHz; DMSO-d₆) 1,34 (3H, d, J 6,5 Hz), 3,31 (1H, dd, J 16, 10 Hz), 3,37 (1H, dd, J 16, 10 Hz), 4,36 (1H, q, J 7 Hz), 5,09 (1H, t, J 10 Hz), 7,14 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,35 (1H, d, J 8 Hz); HPLC [Supelcosil ABZ+; Methanol-10mM wäßrige Ammoniumacetatlösung (70 : 30); 1 ml/min; 230 nm] 91% (3,24 min).
(3R,10aR)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-3-methylpyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (95%; 220 mg, 5,5 mmol) im wasserfreiem Ether (40 ml) unter Ar wurde (3R,10aR) 7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-3-methylpyrazin[1,2-a]indol-1,4-dion (345 mg, 1,38 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß für 8 h erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Wasser (0,22 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von wäßrigem NaOH (15% Gew./Vol.; 0,22 ml), dann wurden Wasser (0,66 ml) und Magnesiumsulfat (~ 7 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (9 : 1 : 0) (90 : 8 : 2)] gereinigt, um ein wasserfreies Öl (225 mg, 73%) zu ergeben. Ein Teil des obigen Öls (15 mg, 0,07 mmol) wurde in Aceton (0,5 ml) gelöst und mit etherischem HCl (1 M; 0,21 ml, 0,21 mmol) behandelt, gefolgt von Ether (3 ml). Der entstehende Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (16,3 mg, 93%) als einen weißen Feststoff zu liefern: NMR δ_H (400 MHz; DMSO-d₆) 1,34 (3H, d, J 7 Hz), 2,67 (1H, dd, J 15,9 Hz), 3,05 (1H, dd, J 15,5, 8 Hz), 3,15 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 13,5, 4 Hz), 3,27 (1H, m), 3,66 (1H, q, J 13 Hz), 3,75 (2H, m), 6,64 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 6,68 (1H, d, J 2 Hz), und 7,08 (1H, d, J 8 Hz); HPLC [Supelcosil ABZ+; Methanol–10mM wäßrige Ammoniumacetatlösung (80 : 20); 1 ml/min; 210 nm] 80% (2,45 min) und 14% (1,94 min, des-Chlormaterial).
Beispiel 10: (3R,10aS)7-Chlor-3-methyl-1,2,3,4,10,10ahexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
(3R,10aS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-2-methylpyrazin[1,2-a]indol-1,4-dion
Zu einer gerührten Lösung von (2S,2'R) Methyl-1-[2'-(tert.-butoxycarbonylamino)propionyl]indolin-2-carboxylat (205 mg, 0,54 mmol) in Methanol (10 ml) unter Ar wurde konz. Salzsäure (0,16 ml, 1,6 mmol) hinzugegeben, und die entstehende Mischung wurde zum Rückfluß für 2 h erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Rohmaterial wurde energisch für 1 h in einer Mischung von Ethylacetat (30 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um ein hellbraunes Öl zu ergeben. Verreibung mit Isopropylether lieferte die Titelverbindung (104 mg, 77%) als einen gelbbraun gefärbten Feststoff: Schmp. 196–198°C; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 1,40 (3H, d, J 7 Hz), 1,42 (9H, br. s), 3,30 (1H, d, J 16 Hz), 3,58 (dd, J 16, 5 Hz), 3,78 (3H, s), 4,36 (1H, t, J 7,5 Hz), 5,08 (1H, d, J 8 Hz), 5,71 (1H, d, J 10 Hz), 7,03 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,08 (1H, d, J 8 Hz), 8,25 (1H, br. s); HPLC [Supelcosil ABZ+; Methanol-10mM wäßrige Ammoniumacetatlösung (70 : 30); 1 ml/min; 230 nm] 98,6% (3,01 min).
(3R,10aS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-3-methylpyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (95%; 55 mg, 1,4 mmol) im wasserfreiem Ether (15 ml) unter Ar wurde (3R,10aS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-3-methylpyrazin[1,2-a]indol-1,4-dion (82 mg, 0,33 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß für 18 h erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Wasser (0,06 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von wäßrigem NaOH (15% Gew./Vol.; 0,06 ml), dann wurden Wasser (0,18 ml) und Magnesiumsulfat (2 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (9 : 1 : 0) (90 : 8 : 2)] ergab ein farbloses Öl, das beim Stehen kristallisierte (53 mg, 74%). Das Öl wurde in Aceton (0,5 ml) gelöst und mit etherischem HCl (1 M; 0,71 ml, 0,71 mmol) behandelt, gefolgt von Ether (5 ml). Der entstehende Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (51 mg, 83%) als einen weißen Feststoff zu liefern: Schmp. 260°C (Zers.); Gefunden C 55,63; H 6,28; H 10,61%. C₁₂H₁₆Cl₂N₂ erfordert C 55,61; H 6,22; N 10,80%.
Beispiel 11: (3S,10aR)7-Chlor-3-methyl-1,2,3,4,10,10ahexahydropyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Methyl-6-chlor-indolin-2-carboxylat
Zu einer gerührten Suspension-Lösung von Ethyl-6-chlorindol-2-carboxylat (20,0 g, 89,4 mmol) in Methanol (350 ml) unter Ar wurden Magnesiumdrehspäne (21,7 g, 0,89 Mol) hinzugegeben. Nach 10 min war die Innentemperatur auf 24°C angestiegen und Schäumen trat auf. Die Mischung wurde auf 10–15°C und für 1,5 h gehalten. Nach dieser Zeit ließ man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte für 1 h. Die Mischung wurde auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (1 l) gegossen, und Ethylacetat (300 ml) wurde hinzugegeben. Nach 1,5 h Rühren wurden die Schichten getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Heptan (1 : 3)] lieferte die Titelverbindung (12,0 g, 63%) als ein oranges Öl, das beim Stehen kristallisierte: IR ν_max (Film)/cm^–1 3375, 2953, 2851, 1737, 1610, 1486, 1438, 1321, 1287, 1204, 1161, 1069, 1011, 948, 906, 846, 796, 794, 594 u nd 548; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 3,27 (1H, dd, J 16,0, 5,0 Hz), 3,34 (1H, ddd, J 16,0, 10,5, 1,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, dd, J 10,5, 5,0 Hz), 4,47 (1H, br. s), 6,68 (1H, br. d, J 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J 7,5, 2,0 Hz) und 6,96 (1H, d, J 7,5 Hz); HPLC [ChiralCel OD; Hexan-Isopropanol (90 : 10); 1 ml/min; 260 nm] 50% (10,04 min) und 50% (11,61 min).
(2R,2'S) und (2S,2'S)Methyl-1-[2'-(tert.-butoxycarbonylamino)propionyl]indolin-2-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von Boc-/-Alaninanhydrid (3,64 g, 10 mmol) und N-Methylmorpholin (1,3 ml, 12 mmol) in Dichlormethan (50 ml) unter Ar bei 0°C wurde tropfenweise über 5 min eine Lösung von Methyl-6-chlor-indolin-2-carboxylat (1,06 g, 5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben. Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte für 8 Tage. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 50 ml), verdünnter Salzsäure (1 N, 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als ein bernsteinfarbenes Öl (2,12 g) zu liefern. Reinigung mittels Flash-Säule [SiO₂; Heptan-Ethylacetat (4 : 1)] ergab die Titelverbindungen {[2R,2'S (226 mg, 12%, 98% ee) als ein farbloses Öl]: NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 1,35–1,45 (12H, m), 3,30 (1H, d, J 16,0 Hz), 3,58 (1H, dd, J 16,0, 10,5 Hz), 3,78 (3H, s), 4,30-4,40 (1H, m), 5,05 (1H, br. d, J 9 Hz), 5,70 (1H, d J 10,5 Hz), 7,04 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J 8,0 Hz) und 8,25 (1H, br. s); HPLC [Chiralcel OD; Hexan-Isopropanol (90 : 10); 1 ml/min; 230 nM] 99% (6,57 min) und 1% (9,85 min, 2S,2'R); [Supelcosil ABZ+; Methanol-10mM wäßrige Ammoniumacetatlösung (80 : 20); 1 ml/min; 230 nm] 91% (2,94 min)} und {[2S,2'S (610 mg, 32%, 94% ee) als ein weißer Feststoff]: Schmp. 107–108,5°C; HPLC [Chiralcel OD; Hexan-Isopropanol (90 : 10); 1 ml/min; 230 nm] 97% (11,50 min) und 3% (17,37 min, 2R,2'R); [Supelcosil ABZ+; Methanol-10mM wäßrige Ammoniumacetatlösung (80 : 20); 1 ml/min; 230 nm] 98,7% (2,88 min); gefunden C 56,77; H 6,09; N 7,27%. C₁₈H₂₃ClN₂O₅ erfordert C 56,47; H 6,06; N 7,31%}.
(3S,10aR) 7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-3-methylpyrazin[1,2-a]indol-1,4-dion
Zu einer gerührten Lösung von (2R,2'S) Methyl-1-[2'-tert.-butoxycarbonylamino)propionyl]indolin-2-carboxylat (207 mg, 0,54 mmol) in Methanol (10 ml) unter Ar wurde konz. Salzsäure (0,16 ml, 1,6 mmol) hinzugegeben, und die entstehende Mischung wurde zum Rückfluß für 2 h erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Rohmaterial wurde energisch für 1 h in einer Mischung aus Ethylacetat (30 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um ein hellbraunes Öl zu ergeben. Verreiben mit Isopropylether lieferte die Titelverbindung (99 mg, 73%) als einen gelbbraun gefärbten Feststoff: Schmp. 190–193,5°C; NMR δ_H (400 MHz; DMSO-d₆) 1,43 (1H, d, J 7,0 Hz), 3,27 (2H, d, J 10,0 Hz), 3,96 (1H, qd, J 7,0, 4,0 Hz), 5,16 (1H, t, J 10,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, J 2,0 Hz) und 8,50 (1H, br. d, J 4 Hz); HPLC [Supelcosil ABZ+; Methanol-10mM wäßrige Ammoniumacetatlösung (80 : 20); 1 ml/min; 230 nm] 97,8% (2,48 min).
(3S,10aR)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-3-methylpyrazin[1,2-a]indolhydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (95%; 55 mg, 1,4 mmol) in wasserfreiem Ether (15 ml) unter Ar wurde (3S,10aR) 7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-3-methylpyrazin[1,2-a]indol-1,4-dion (83 mg, 0,33 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß für 18 h erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Wasser (0,06 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von wäßrigem NaOH (15% Gew./Vol.; 0,06 ml), dann wurden Wasser (0,18 ml) und Magnesiumsulfat (2 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid (9 : 1 : 0) (90 : 8 : 2)] ergab ein farbloses Öl, das beim Stehen kristallisierte (68 mg, 92%). Das Öl wurde in Aceton (0,5 ml) gelöst und mit etherischem HCl (1 M; 0,81 ml, 0,81 mmol) behandelt, gefolgt von Ether (5 ml). Der entstehende Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (62 mg, 78%) als einen weißen Feststoff zu liefern: Schmp. 265°C (Zers.); gefunden C 55,66; N 6,28; N 10,72%. C₁₂H₁₆Cl₂N₂ erfordert C 55,61; H 6,22; N 10,80%.
Beispiel 12: (RS)7-Chlor-8-fluor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhemifumarat
1-(6-Chlor-5-fluorindol-1-yl)-2-ethylamin
Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (0,1 g, 0,33 mmol), pulverisiertes Natriumhydroxid (1,3 g, 33 mmol) und 6-Chlor-5-fluorindol (1,4 g, 8,3 mmol) wurden bei Raumtemperatur in Acetonitril (40 ml) für 1 h gerührt. 2-Chlorethylaminhydrochlorid (1,45 g, 12,5 mmol) wurde dann in 1 Portion hinzugegeben, und die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt und für 36 h gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid, (90 : 9 : 1)] gereinigt, um das Produkt als ein oranges Öl (1,4 g, 80%) zu ergeben. IR νmax (Film)/cm^–1 3377, 3104, 2937, 2868, 1675, 1568, 1505, 1479, 1449, 1400, 1357, 1327, 1291, 1236, 1143, 1090, 1030, 994, 862, 817, 753, 717, 698, 678, 646, 633, 596 und 579; NMR δ_H (400 MHz; DMSO-d₆) 7,79 (1H, d, J Hz), 7,51 (1H, d, J 10 Hz), 7,50 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,46 (1H, m), 4,13 (2H, t, J 6,3 Hz), 2,86 (2H, t, J 6,3 Hz), 1,52 (1H, br. s).
7-Chlor-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indol
Paraformaldehyd (0,95 g, 30 mmol) wurde in 1 Portion zu einer gerührten Lösung von 1-(6-Chlor-7-fluorindol-1-yl)-2-ethylamin (1,3 g, 6,1 mmol) und Magnesiumsulfat (1,5 g) in Dichlormethan (15 ml) bei Raumtemperatur unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur unter Ar für 10 min gerührt, dann durch Gießen in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) alkalisch gemacht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 80 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammonimhydroxid (9 : 1 : 0) (90 : 9 : 1)] gereinigt, um das Produkt als ein gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte (0,32 g, 23%). NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 7,25–7,27 (2H, m), 6,14 (1H, s), 4,20 (2H, s), 3,95 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,35 (2H, t, J 5,5 Hz).
(RS)7-Chlor-8-fluor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolhemifumarat
Natriumcyanoborhydrid (95%, 0,29 g, 4,4 mmol) wurde in 1 Portion zu einer gerührten Lösung von 7-Chlor-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indol (0,3 g, 1,3 mmol) in Essigsäure (10 ml) bei 10°C unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei 10°C für 10 min gerührt, dann ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 18 h. Die Mischung wurde durch Gießen in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid, (90 : 10 : 0) (90 : 9 : 1)] gereinigt, um ein Öl (0,09 g) zu ergeben. Das Öl wurde in siedendem 2-Propanol (2 ml) gelöst, und Fumarsäure (1 Äq.) wurde hinzugegeben. Die Lösung ließ man abkühlen, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um das Produkt als einen weißen Feststoff (0,07 g, 19%) zu ergeben. Schmp. 195–197°C. Gefunden: C 54,55; H 5,07; N 9,45%. C₁₁H₁₂ClFN₂·0,5 C₄H₄O₄ erfordert: C 54,84; H 4,96; N 9,83%. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 4330, 4257, 3387, 2924, 2854, 2673, 2363, 1647, 1613, 1600, 1509, 1485, 1462, 1415, 1378, 1357, 1319, 1285, 1264, 1230, 1209, 1195, 1148, 1081, 1040, 1001, 955, 877, 858, 838, 820, 806, 766, 750, 722, 688, 677, 624, 595, 574, 516, 489 und 456; NMR δ_H (400 MHz; DMSO-d₆) 7,30 (1H, d, J 9 Hz), 6,82 (1H, d, J 5,9 Hz), 6,69 (1H, s), 3,73–3,80 (2H, m), 3,60–3,70 (2H, m), 2,98–3,06 (1H, m), 2,84–2,90 (1H, m).
Beispiel 13: (RS)7-(Methylthio)-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolfumarat
Ethyl-4-iod-2-nitrophenylacetat-Kaliumsalz
Kalium-tert.-butoxid (16,0 g, 0,14 mmol) wurde portionsweise zu Ethanol (25 ml) bei 0°C unter Ar in einer Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 10 min gerührt, dann mit Ether (300 ml) verdünnt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Diethyloxalat (19,4 ml, 0,14 mol) wurde in einer Portion hinzugegeben, gefolgt von sofortiger Zugabe von 4-Iod-2-nitrotoluol (25 g, 95 mmol). Die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt und für 4 h gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf 4°C gekühlt und für 40 h gealtert. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Ether gewaschen und getrocknet, um das Produkt als einen roten Feststoff (22,5 g, 57%) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3428, 2925, 2855, 2728, 1731, 1648, 1589, 1550, 1529, 1466, 1378, 1327, 1290, 1205, 1137, 1110, 1066, 1024, 926, 900, 870, 830, 774, 723, 694, 626, 565, 536 und 500; NMR δ_H (400 MHz; DMSO-d₆) 9,20 (1H, d, J 9 Hz), 8,03 (1H, d, J 2 Hz), 7,44 (1H, dd, J 9 Hz, 2 Hz), 6,52 (1H, s), 4,07 (2H, q, J 7 Hz), 1,22 (3H, t, J 7 Hz).
Ethyl-6-iodindol-2-carboxylat
Eisenpulver (5,34 g, 95 mmol) wurde in 1 Portion zu einer gerührten Lösung von Ethyl-4-iod-2-nitrophenylacetat-Kaliumsalz (12,8 g, 32 mmol) in Essigsäure (100 ml) bei Raumtemperatur unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann auf 90°C erhitzt und für 45 min gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung vorsichtig in gerührtes Natriumhydrogencarbonat (25 g) in gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) gegossen. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um einen rohen Feststoff (7,0 g, 70%) zurückzulassen. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3319, 2924, 2855, 1800, 1695, 1609, 1568, 1520, 1482, 1463, 1421, 1372, 1316, 1238, 1223, 1206, 1131, 1106, 1040, 1023, 974, 942, 904, 868, 856, 822, 792, 766, 736, 658, 584 und 548; NMR δ_H (400 MHz; DMSO-d₆) 11,98 (1 N, br. s), 7,83 (1H, s), 7,38–7,52 (1H, m), 7,16 (1H, m), 4,33 (2H, q, J 7 Hz), 1,33 (3H, t, J 7 Hz).
Ethyl-1-(cyanomethyl)-6-iodindol-2-carboxylat
Eine Lösung von Ethyl-6-iodindol-2-carboxylat (7,0 g, 22 mmol) in DMF (25 ml) wurde tropfenweise über 15 min zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%, 1,36 g, 34 mmol) in DMF (50 ml) bei 0°C unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 45 min gerührt, dann wurde Chloracetonitril (2,85 ml, 45 mmol) in einer Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann auf 75°C erhitzt und für eine h gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um das Produkt (1,8 g, 23%) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 2924, 2854, 1895, 1703, 1601, 1527, 1464, 1446, 1426, 1398, 1377, 1366, 1334, 1308, 1261, 1204, 1148, 1135, 1119, 1103, 1048, 1024, 989, 949, 904, 894, 871, 842, 833, 800, 786, 762, 736, 654, 612, 584 und 471; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 7,79 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,32 (1H, s), 5,54 (2H, s), 4,37 (2H, 1, J 7 Hz), 1,39 (3H, t, J 7 Hz).
7-Iod-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indol
Ethyl-l-(cyanomethyl)-6-iodindol-2-carboxylat (1,77 g, 5 mmol) wurde portionsweise über 2 min zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,48 g, 13 mmol) in Ether (50 ml) bei 0°C unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann zum Rückfluß erhitzt und für 18 h gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in eine Mischung aus gesättigter wäßriger Kaliumnatriumtartratlösung (150 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das zweiphasige Filtrat wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Salzlösung (1 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol, (9 : 1)] gereinigt, um das Produkt als einen gelben Feststoff (0,47 g, 32%, enthält 15% des desiodierten Materials) zu ergeben. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3306, 2924, 2855, 1882, 1735, 1664, 1598, 1527, 1460, 1410, 1378, 1356, 1338, 1322, 1298, 1282, 1246, 1218, 1202, 1170, 1143, 1116, 1045, 1001, 984, 943, 919, 876, 840, 814, 773, 740, 698, 637, 617, 589, 522 und 488; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 7,60 (1H, m), 7,35–7,37 (1H, m), 7,28 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,15 (1H, m), 4,19 (2H, m), 3,94 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,33 (2H, t, J 5,8 Hz), 1,79 (1H, br. s).
(RS)7-Iod-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol
Natriumcyanoborhydrid (95%, 1,6 g, 24 mmol) wurde über 3 min zu einer gerührten Lösung von 7-Iod-1,2,3,4-tetrahydropyrazin[1,2-a]indol (2,2 g, 7,4 mmol) in Essigsäure (50 ml) bei 10°C unter Ar hinzugegeben. Nach vollständiger Zugabe ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 18 h. Die Mischung wurde vorsichtig in eine Mischung aus gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde verteilt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Methanol-Ammoniumhydroxid, (90 : 9 : 1)] gereinigt, um das Produkt als ein gelbes Öl (1,74 g, 79%) zu ergeben, das sofort verwendet wurde.
(RS)2-tert.-Butoxycarbonyl-7-iod-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol
Di-tert.-butyldicarbonat (2,53 g, 12 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 7-Iod-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C unter Ar hinzugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 2 h. Eine weitere Portion Di-tert.-butyldicarbonat (2 g) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (1 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Vereinigte wäßrige Schichten wurden mit Dichlormethan (1 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Heptan (9 : 1)] gereinigt, um das Produkt als ein gelbes Öl (0,2 g, 9%) zu ergeben. IR ν_max (Film)/cm^–1 3510, 2975, 2927, 2855, 1737, 1692, 1601, 1573, 1479, 1457, 1417, 1365, 1306, 1263, 1240, 1214, 1163, 1127, 1048, 1024, 996, 964, 901, 879, 831, 805, 789, 770, 749, 715, 644, 615, 591, 561 und 514; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 6,97 (1H, m), 6,79 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,73 (1H, m), 3,41–3,44 (3H, m), 2,86–2,97 (5H, m), 2,49–2,55 (1H, m), 1,47 (9H, s).
(RS)2-tert.-Butoxycarbonyl-7-(methylthio)-1,2,3,4,10,10a hexahydropyrazin[1,2-a]indol
Triphenylphosphin (28 mg) wurde in 1 Portion zu einer gerührten Lösung von Palladium(II)acetat (6 mg) in THF (2,5 ml) bei Raumtemperatur unter Ar hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur unter Ar für 10 min wurde eine Lösung von 2-tert.-Butoxycarbonyl-7-iod-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol (0,20 g, 0,5 mmol) in THF (5 ml) hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt, dann wurde eine Lösung von (Methylthio)tributylzinn (0,35 g, 1 mmol) in THF (2,5 ml) hinzugegeben. Die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt und für 2 Tage gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde mittels Flash-Säulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Heptan (1 : 20)] gereinigt, um das Produkt als ein gelbes Öl (0,08 g, 50%) zu ergeben. NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 6,97 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J 7,5, 1,5 Hz), 6,36 (1H, d, J 1,5 Hz), 3,94– 4,26 (2H, m), 3,35–3,49 (2H, m), 2,78–2,96 (4H, m), 2,49–2,55 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,46 (9H, s).
(RS)7-(Methylthio-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indolfumarat
Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-tert.-Butoxycarbonyl-7-(methylthio)-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol (70 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur unter Ar hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein rohes Öl zurückzulassen. Das Öl wurde in 2-Propanol (5 ml) gelöst und zum Rückfluß erhitzt. Fumarsäure (1 Äq.) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der auftretende Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um das Produkt als einen weißen Feststoff (40 mg, 54%) zu ergeben. Schmp. 196–198°C. Gefunden: C 56,50; H 5,89; N 8,15%. C₁₂H₁₆N₂S·1,1 C₄H₄O₄ erfordert: C 56,60; H 5,91; N 8,05%. IR ν_max(Nujol)/cm^–1 3595, 3188, 2925, 2854, 2457, 1696, 1585, 1485, 1486, 1461, 1402, 1377, 1345, 1317, 1279, 1230, 1179, 1154, 1129, 1066, 1058, 1005, 996, 972, 919, 987, 868, 835, 797, 722, 644, 606, 547 und 482: NMR δ_H (400 MHz; DMSO-d₆) 6,99 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,52 (2H, s), 6,47–6,51 (2H, m), 3,69–3,72 (1H, m), 3,50-3,62 (2H, m), 3,05–3,20 (3H, m), 2,91–3,02 (2H, m), 2,65–2,80 (2H, m), 2,43 (3H, s).

Claims

Chemische Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in Therapie:
wobei: R₁ bis R₃ unabhängig aus Wasserstoff und Niederalkyl ausgewählt sind, X₁ aus N und C-R₄ ausgewählt ist, X₂ aus N und C-R₅ ausgewählt ist, X₃ aus N und C-R₆ ausgewählt ist, X₄ aus N und C-R₇ ausgewählt ist, R₄, R₅ und R₇ unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkoyl, Aryloyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Carboalkoxy, Carboaryloxy und Carboxy ausgewählt sind, und R₆ aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Cyano ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß R₄ bis R₇ nicht alle als Wasserstoff ausgewählt sind, wobei die Alkylgruppe(n) aus verzweigten oder unverzweigten, cyclischen oder acyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffresten ausgewählt sind und die Niederalkylgruppe(n) aus gesättigten oder ungesättigten C₅, C₆ oder C₇ cyclischen Kohlenwasserstoffresten und gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten C₁, C₂, C₃ oder C₄ acy clischen Kohlenwasserstoffresten ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R₂ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R₃ aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X₂ C-R₅ ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X₃ C-R₆ ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X₄ C-R₇ ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X₁ C-R₄ ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zwei von R₄, R₅, R₆ und R₇ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei R₄ und R₆ Wasserstoff sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei zwei von R₄, R₅, R₆ und R₇ unabhängig aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluoromethyl und Brom ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei drei von R₄, R₅, R₆ und R₇ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei R₄, R₆ und R₇ Wasserstoff sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R₄ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R₅ Halogen ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R₆ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R₇ Halogen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus: (RS)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol, (RS)9-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol, (RS)7-Chlor-8-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol, (10aR)7-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol, (RS) 7-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol, (3S,10aR)8-Chlor-2-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol, (10aR)8-Chlor-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1,2-a]indol und (3S,10aR) 8-Chlor-2-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazin[1 ,2-a]indol.
Verbindung der Formel (I), per se, wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert, wobei entweder mindestens eines von R₅ und R₆ aus Chlor, Fluor, Halogenalkyl und Brom ausgewählt ist oder R₅ aus Halogen, Halogenalkyl und Alkylthio ausgewählt ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 dargelegt, in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Beschädigung des zentralen Nervensystems, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, Diabetes inspidus und Schlafapnoe.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Erkrankungen des zentralen Nervensystems aus Depression, atypischer Depression, manisch-depressiven Psychosen, Angstneurosen, obsessiv-kompulsiven Erkrankungen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlaferkrankungen, sexueller Funktionsstö rung, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen mit Kopfschmerz oder anderem Schmerz verbundenen Zuständen, erhöhtem Hirndruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, mit Demens verbundenen Verhaltensstörungen, organischen Psychosen, Geisteskrankheiten in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Ermüdungssyndrom, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Fettleibigkeit, Bulimie, Anorexia nervosa und prämenstruellem (Spannungs-)Syndrom ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Beschädigung des zentralen Nervensystems durch Trauma, Schlag, neurodegenerative Erkrankungen oder toxische oder infektiöse ZNS-Erkrankungen erfolgt.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei die toxische oder infektiöse ZNS-Erkrankung Encephalitis oder Meningitis ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Herz-Kreislauf-Erkrankung Thrombose ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Magen-Darm-Erkrankung eine Funktionsstörung der Magen-Darm-Beweglichkeit ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei das Medikament für die Behandlung von Fettleibigkeit ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 26, wobei die Behandlung vorbeugende Behandlung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 dargelegt, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägersubstanz.
Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: (i) das Behandeln einer Verbindung der Formel (IX), wie hierin beschrieben, mit einem Aldehyd und dann das Aussetzen einer Säure, um eine Verbindung der Formel (X), wie hierin beschrieben, zu erhalten, und (ii) Reduktion einer Verbindung der Formel (X).