DE60119719T2 - Neue aza-indolyl derivate - Google Patents
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Aza-indolyl-Derivate, auf Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und auf ihre medizinische Verwendung. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von Fettleibigkeit und anderen Störungen nützlich.
- Es ist erkannt worden, daß Fettleibigkeit ein Krankheitsprozeß ist, der durch Umweltfaktoren beeinflußt wird, bei denen die traditionellen Gewichtsverlustverfahren wie Diät und Sport durch therapeutische Produkte ergänzt werden müssen (S. Parker, „Obesity: Trends und Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd., 1996).
- Ob jemand als übergewichtig oder fettleibig eingestuft wird, wird im allgemeinen auf der Grundlage des Body-Mass-Indexes (BMI) bestimmt, der durch Teilen des Körpergewichts (kg) durch die Größe im Quadrat (m2) berechnet wird. Daher sind die Einheiten des BMI kg/m2 und es ist möglich, den BMI-Bereich, der mit minimaler Sterblichkeit verbunden ist, in jedem Jahrzehnt des Lebens zu berechnen. Übergewicht wird als ein BMI in dem Bereich von 25 bis 30 kg/m2 und Fettleibigkeit als ein BMI von mehr als 30 kg/m2 definiert. Es gibt Probleme mit dieser Definition, indem es das Verhältnis der Körpermasse, das Muskeln in bezug auf Fett (Fettgewebe) ist, nicht berücksichtigt. Um dies zu berücksichtigen, kann die Fettleibigkeit ebenso auf der Grundlage des Körperfettgehalts definiert werden: mehr als 25% und 30% bei Männern bzw. Frauen.
- Wenn sich der BMI erhöht, besteht ein erhöhtes Todesrisiko aus einer Vielzahl von Ursachen, was unabhängig von anderen Risikofaktoren ist. Die bekanntesten Krankheiten mit Fettleibigkeit sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (speziell Hypertension), Diabetes (Fettleibigkeit verschlimmert die Entwicklung von Diabetes), Gallenblasenerkrankung (speziell Krebs) und Fortpflanzungskrankheiten. Die Forschung zeigte, daß sogar eine einfache Reduktion des Körpergewichts einer signifikanten Reduktion des Risikos der Entwicklung von koronarer Herzerkrankung entsprechen kann.
- Verbindungen, die als Appetitzügler vermarktet werden, umfassen Orlistat (XENICAL®) und Sibutramin. Orlistat (ein Lipaseinhibitor) inhibiert die Fettabsorption direkt und erzeugt gewöhnlich häufig unangenehme (obgleich relativ unschädliche) Nebenwirkungen, wie Diarrhöe. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitor) kann den Blutdruck und die Herzfrequenz bei einigen Patienten erhöhen. Es ist berichtet worden, daß die Serotonin-Freisetzungs-/Wiederaufnahmeinhibitoren Fenfluramin (Pondimin®) und Dexfenfluramin (ReduxTM) die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht über einen längeren Zeitraum (mehr als 6 Monate) verringern. Jedoch wurden beide Produkte nach Berichten über frühzeitige Nachweise von Herzklappenabnormalitäten, die mit ihrer Verwendung in Verbindung stehen, vom Markt genommen. Daher besteht die Notwendigkeit für die Entwicklung eines sicheren Appetitzüglers.
- Es ist gezeigt worden, daß die nicht-selektiven 5-HT2C-Rezeptoragonisten/Teilagonisten m-Chlorphenylpiperazin (mCPP) und Trifluormethylphenylpiperazin (TFMPP) die Nahrungsaufnahme bei Ratten verringern (G. A. Kennett und G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93–100; G. A. Kennett, C. T. Dourish und G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429–435) und das Auftreten der Verhaltenssättigungssequenz beschleunigt (S. J. Kitchener und C. T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369–377). Jüngste Studien mit mCPP bei normalen menschlichen freiwilligen Versuchspersonen und fettleibigen Patienten zeigten ebenso die Verringerung der Nahrungsaufnahme.
- Daher verringerte eine einzelne Dosis von mCPP die Nahrungsaufnahme bei weiblichen Versuchspersonen (A. E. S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1994, 116, 120–122) und verringerte den Appetit und das Körpergewicht von fettleibigen männlichen und weiblichen Patienten während der subchronischen Behandlung für einen Zeitraum von 14 Tagen (P. A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 133, 309–312). Die Appetitlosigkeitswirkung von mCPP fehlt bei HT2c-Rezeptor-Knockout-Mutantenmäusen (L. H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542–546) und wird durch den 5-HT2C-Rezeptorantagonisten SB-242084 in Ratten antagonisiert (G. A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609–620). Es scheint daher, daß mCPP die Nahrungsaufnahme über eine Agonistenwirkung bei dem 5-HT2C-Rezeptor verringert.
- Andere Verbindungen, die als 5-HT2C-Rezeptoragonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit vorgeschlagen worden sind, umfassen die substituierten 1-Aminoethylindole, die in EP-A-0655440 offenbart werden. CA-2132887 und CA-2153937 offenbaren, daß tricyclische 1-Aminoethylpyrrolderivate und tricyclische 1-Aminoethylpyrazolderivate an 5-HT2C-Rezeptoren binden, und bei der Behandlung von Fettleibigkeit verwendet werden können. WO-A-98/30548 offenbart Aminoalkylindazolverbindungen als 5-HT2C-Agonisten für die Behandlung von ZNS-Krankheiten und Appetitregulierungsstörungen. 2-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)ethylamin wird in J. Med. Chem., 1965, 8, 700 offenbart. Die Herstellung von Pyrido[1,2-a]indolen für die Behandlung von Hirngefäßkrankheiten wird in EP-A-0252643 und EP-A-0167901 offenbart. Die Herstellung von 10-[(Acylamino)ethyl]tetrahydropyrido[1,2-a]indolen als Antiischämiemittel wird in EP-A-0279125 offenbart.
- Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT2-Rezeptorliganden zur Verwendung in der Therapie und insbesondere als Appetitzügler bereitzustellen. Es ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, direkt wirkende Liganden, die für 5-HT2B- und/oder 5-HT2C-Rezeptoren selektiv sind, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Appetitzügler bereitzustellen. Es ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT2C-Rezeptorliganden, vorzugsweise 5-HT2C-Rezeptoragonisten, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Appetitzügler bereitzustellen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine chemische Verbindung der Formel (I) bereitgestellt: worin
n 1, 2 oder 3 ist;
X1 Stickstoff oder CR4 ist; X2 Stickstoff oder CR5 ist; X3 Stickstoff oder CR6 ist; X4 Stickstoff oder CR7 ist; worin eine oder zwei der X1-, X2-, X3- und X4-Gruppen Stickstoff ist/sind;
R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind;
R3 Wasserstoff oder Alkyl ist;
R4 bis R7 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfoxyl, Arylsulfonyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Carboxaldehyd, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonylamino und Dialkylaminocarbonylamino, und worin ein Kohlenstoffringatom neben einem Stickstoff nicht durch Halogen substituiert ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon; wobei
2-(2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido(2,3-b)indolizin-10-yl)ethylamin;
2-(3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido(3,2-b)indolizin-5-yl)ethylamin;
2-(2-Methoxy-7,8-dihydro-6H-pyrido(2,3-b)pyrrolizin-9-yl)ethylamin;
2-(2-Isopropyl-7,8-dihydro-6H-pyrido(2,3-b)pyrrolizin-9-yl)ethylamin und
2-((2-Benzyloxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6H-pyrido(2,3',:4,5)pyrrolo(1,2-a)azepin-11-yl)-ethylamin ausgeschlossen sind. - Bevorzugt sind die Verbindungen gemäß der Formel (I) und Salze davon.
- Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Alkyl" ein verzweigter oder unverzweigter, cyclischer oder acyclischer, gesättigter oder ungesättigter (beispielsweise Alkenyl oder Alkinyl) Hydrocarbylrest zu verstehen. Wo die Alkylgruppe cyclisch ist, ist sie beispielsweise C3 bis C12, stärker bevorzugt C5 bis C10, stärker bevorzugt C5, C6 oder C7. Wo die Alkylgruppe acyclisch ist, ist sie bevorzugt C1 bis C10, stärker bevorzugt C1 bis C6, stärker bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl) oder Butyl (n-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl), stärker bevorzugt Methyl.
- Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Niederalkyl" Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl) oder Butyl (n-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl) zu verstehen.
- Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Aryl" eine aromatische Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, oder eine heteroaromatische Gruppe, enthaltend ein oder mehrere, bevorzugt ein Heteroatom, wie Pyridyl, Pyrrolyl, Furanyl und Thienyl, zu verstehen.
- Die Alkyl- und Arylgruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Wo substituiert, werden im allgemeinen 1 bis 3 Substituenten vorliegen, bevorzugt 1 Substituent. Substituenten können umfassen:
Kohlenstoff-enthaltende Gruppen, wie
Alkyl,
Aryl,
Arylalkyl (beispielsweise substituiertes und unsubstituiertes Phenyl, substituiertes und unsubstituiertes Benzyl);
Halogenatome und Halogen-enthaltende Gruppen, wie
Halogenalkyl (beispielsweise Trifluormethyl);
Sauerstoff-enthaltende Gruppen, wie
Alkohole (beispielsweise Hydroxy, Hydroxyalkyl, Aryl(hydroxy)alkyl),
Ether (beispielsweise Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl),
Aldehyde (beispielsweise Carboxaldehyd),
Ketone (beispielsweise Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonylalkyl),
Säuren (beispielsweise Carboxy, Carboxyalkyl),
Säurederivate, wie Ester (beispielsweise Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl),
Amide (beispielsweise Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonyl),
Carbamate (beispielsweise Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy)
und Harnstoffe (beispielsweise Mono- oder Dialkylaminocarbonylamino oder Arylaminocarbonylamino);
Stickstoff-enthaltende Gruppen, wie
Amine (beispielsweise Amino, Mono- oder Dialkylamino, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl),
Azide,
Nitrile (beispielsweise Cyano, Cyanoalkyl),
Nitro;
Schwefel-enthaltende Gruppen, wie
Thiole, Thioether, Sulfoxide und Sulfone (beispielsweise Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthioalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl);
und heterocyclische Gruppen, enthaltend ein oder mehrere, bevorzugt ein Heteroatom,
(beispielsweise Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyronyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thianaphthyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, Oxyindolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Indolinyl, 7-Azaindolyl, Benzopyranyl, Coumarinyl, Isocoumarinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Pyridopyridyl, Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Phthalazinyl und Carbolinyl). - Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Alkoxy" Alkyl-O- zu verstehen und unter „Alkoyl" ist Alkyl-CO- zu verstehen. Alkoxysubstituentengruppen oder Alkoxy-enthaltende Substituentengruppen können durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein.
- Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Halogen" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodrest, bevorzugt ein Fluor-, Chlor- oder Bromrest zu verstehen.
- Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Prodrug" jedes pharmazeutisch akzeptable Prodrug der Verbindung der Formel (I) zu verstehen.
- Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" oder „Salz" jedes pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung der Formel (I) zu verstehen. Salze können aus pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Säuren und Basen hergestellt werden, einschließlich anorganischen und organischen Säuren und Basen. Diese Säuren umfassen Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Kamphersulfon-, Zitronen-, Ethensulfon-, Dichloressig-, Ameisen-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Hippur-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandelsäure, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, Oxal-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Fumar-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel- und Methansulfonsäuren. Akzeptable Basensalze umfassen Alkalimetall-(beispielsweise Natrium-, Kalium-), Erdalkalimetall- (beispielsweise Calcium-, Magnesium-) und Aluminiumsalze.
- Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen- und Pankreaslipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ur sprungs, und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die allgemein als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso auf Polymer-gebundene Lipaseinhibitoren, die beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben werden. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipasen inhibieren, subsituiert worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich vorzugsweise auf Orlistat.
- Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089, erteilt am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996, das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nr. 185,359, 189,577, 443,449 und 524,495 offenbart.
- Orlistat wird vorzugsweise von 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal täglich oral verabreicht. Bevorzugt werden einem Patienten 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg pro Tag eines Lipaseinhibitors verabreicht, vorzugsweise in geteilten Dosen zwei- oder insbesondere dreimal täglich. Der Patient ist vorzugsweise ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Body-Mass-Index von 25 oder mehr. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß der Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer Fett-enthaltenden Mahlzeit verabreicht wird. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen erfolgt, der eine starke Familienkrankengeschichte von Fettleibigkeit aufweist und einen Body-Mass-Index von 25 oder mehr erreicht hat.
- Orlistat kann Menschen in konventionellen oralen Zusammensetzungen verabreicht werden, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole, wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Lösungsvermittler, wie Natriumstärkeglykolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere, wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbmittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können günstigerweise in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch jegliche Verfahren, die in der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Vorzugsweise wird Orlistat gemäß der Formulierung verabreicht, die in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigt wird.
- In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, wobei zwei der X1-, X2-, X3- und X4-Gruppen Stickstoff sind, wobei diese Stickstoffatome in meta- oder para-Stellung zueinander sind.
- In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, worin X1 Stickstoff ist, X2 CR5 ist, X3 CR6 ist und X4 CR7 ist.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, worin X1 CR4 ist; X2 Stickstoff ist; X3 CR6 ist und X4 CR7 ist.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, worin X1 CR4 ist, X2 CR5 ist; X3 Stickstoff ist und X4 CR7 ist.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, worin X1 CR4 ist, X2 CR5 ist; X3 CR6 ist und X4 Stickstoff ist.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, worin X1 Stickstoff ist, X2 CR5 ist; X3 Stickstoff ist und X4 CR7 ist.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, worin X1 CR4 ist, X2- Stickstoff ist, X3 CR6 ist und X4 Stickstoff ist.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, wie oben definiert, worin X1 Stickstoff ist, X2 CR5 ist, X3 CR6 ist und X4 Stickstoff ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen ausgewählt, worin n 1 ist.
- Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen ausgewählt, worin R1 derselbe wie R2 ist. Bevorzugt sind R1 und R2 beide Wasserstoff. In einer Ausführungsform der Erfindung ist R1 Wasserstoff und R2 Alkyl (bevorzugt Niederalkyl und stärker bevorzugt Methyl), gegebenenfalls substituiert durch eine Aryl- (bevorzugt eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Thienylgruppe) oder durch eine Cycloalkylgruppe (bevorzugt gesättigt und bevorzugt ausgewählt aus einer C3-, C4-, C5-, C6- und C7-Cycloalkylgruppe).
- Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen ausgewählt, worin R3 Niederalkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl ist.
- R4 bis R7 werden unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl (einschließlich Cycloalkyl, Halogenalkyl (wie Trifluormethyl) und Arylalkyl), Aryl, Alkoxy (einschließlich Arylalkoxy), Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Arylsulfoxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Carboxaldehyd, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonylamino und Dialkylaminocarbonylamino.
- In einer Ausführungsform der Erfindung sind R4 bis R7 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl (einschließlich Cycloalkyl, Halogenalkyl (wie Trifluormethyl) und Arylalkyl), Aryl, Alkoxy (einschließlich Arylalkoxy), Aryloxy, Alkylthio, Alkylsulfoxyl und Alkylsulfonyl.
- Es ist bevorzugt, daß R4 aus Wasserstoff und Halogen, bevorzugt Wasserstoff, ausgewählt ist.
- Es ist bevorzugt, daß R5 ausgewählt ist aus einer anderen Substituentengruppe als Wasserstoff, und bevorzugt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Monoalkylamino und Dialkylamino, und stärker bevorzugt aus Halogen (bevorzugt Fluor, Chlor und Brom), Alkyl (bevorzugt Niederalkyl und bevorzugt Trifluormethyl), Alkoxy (bevorzugt Niederalkoxy) und Alkylthio (bevorzugt Niederalkylthio).
- Es ist bevorzugt, daß R6 ausgewählt ist aus Halogen (bevorzugt Fluor und Chlor) und Wasserstoff. In einer Ausführungsform der Erfindung ist R6 eine andere Substituentengruppe als Wasserstoff.
- In einer Ausführungsform der Erfindung sind zwei oder drei von R4, R5, R6 und R7, bevorzugt zwei oder drei von R4, R6 und R7 Wasserstoff.
- In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus (R,S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin und (R,S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin. Wo die Verbindungen der Formel (I) in Salzform vorliegen, sind die Fumaratsalze bevorzugt.
- Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so daß die Verbindungen in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren können. Die Verbindungen können beispielsweise Racemate oder optisch aktive Formen sein. Die optisch aktiven Formen können durch Spaltung der Racematen oder durch asymmetrische Synthese erhalten werden.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereitgestellt.
- Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Störungen, die mit der 5-HT2-Rezeptorfunktion verbunden sind, verwendet werden. Die Verbindungen können als Rezeptoragonisten oder -antagonisten fungieren. Bevorzugt können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Störungen, die mit der 5-HT2B- und/oder 5-HT2C-Rezeptorfunktion verbunden sind, verwendet werden. Bevorzugt können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Störungen verwendet werden, wo ein 5-HT2c-Rezeptoragonist erforderlich ist.
- Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung oder Vorbeugung von Zentralnervenstörungen, wie Depression, atypischer Depression, bipolaren Störungen, Angststörungen, obsessiv-kompulsiven Störungen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualdysfunktion, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, die mit Kopfschmerz oder einem anderen Schmerz in Verbindung stehen, erhöhtem Schädelinnendruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbezogenen Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, die mit Demenz in Verbindung stehen, organischen psychischen Störungen, psychischen Störungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbezogenen Gedächtnisstörungen, dem chronischen Müdigkeitssyndrom, Drogen- und Alkoholsucht, Fettleibigkeit, Bulimie, Magersucht oder prämenstrueller Spannung; Schädigung des zentralen Nervensystems durch Trauma, Hirnschlag, neurodegenerative Krankheiten oder toxische oder infektiöse ZNS-Krankheiten, wie Enzephalitis oder Meningitis; kardiovaskulären Erkrankungen wie Thrombose; Magen-Darm-Erkrankungen wie Dysfunktion der Magen-Darm-Motilität; Diabetes insipidus und Schlafapnoe verwendet werden.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung (einschließlich Prophylaxe) der obengenannten Störungen bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Fettleibigkeit bereitgestellt. Der Ausdruck Fettleibigkeit umfaßt Eßstörungen.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung (einschließlich Prophylaxe) einer Störung bereitgestellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den obengenannten Störungen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Verfahren zur Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Fettleibigkeit bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Träger stoff und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung, umfassend das Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Trägerstoff.
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- Die Verbindungen der Formel I können mehrere Asymmetriezentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen aus Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen aus Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen aus diastereoisomeren Racematen vorliegen. Die optisch aktiven Formen können beispielsweise durch Trennung der Racemate, durch asymmetrische Synthese oder asymmetrische Chromatographie (Chromatographie mit einem chiralen Adsorptionsmittel oder Elutionsmittel) erhalten werden.
- Unter dem Ausdruck „asymmetrisches Kohlenstoffatom (C*)" ist ein Kohlenstoffatom mit vier unterschiedlichen Substituenten zu verstehen. Gemäß der Cahn-Ingold-Prelog-Konvention kann das asymmetrische Kohlenstoffatom die „R"- oder „S"-Konfiguration aufweisen.
- Bevorzugt sind chirale Verbindungen der Formel (I), worin R1 bis R3, X1 bis X4 und n wie zuvor definiert sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Formel (Ib) worin R1 bis R3, X1 bis X4 und n wie zuvor definiert sind. Formel (Ib) bedeutet, daß das asymmetrische Kohlenstoffatom C* die R-Konfiguration aufweist.
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- Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist.
- Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, ausgewählt aus folgenden Verbindungen:
(S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin;
(R)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin;
(S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin;
(R)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin;
2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-ethylamin. - Ein anderer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Lipaseinhibitors an den Menschen. Besonders bevorzugt ist dieses Behandlungsverfahren, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
- Außerdem bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso die Be handlung mit einem Lipaseinhibitor erhält. Besonders bevorzugt ist diese Verwendung, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
- Ein anderer bevorzugter Aspekt ist die pharmazeutische Zusammensetzung wie zuvor, umfassend außerdem eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors. Besonders bevorzugt ist diese pharmazeutische Zusammensetzung, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
- Verbindungen der Erfindung können gemäß dem Reaktionsschema 1 nachstehend hergestellt werden. R1 bis R7 sind wie zuvor definiert.
- Verbindungen der Formel (II) können durch die Umsetzung des entsprechend geschützten Amins mit Iod (I2, nBuLi, TMEDA) und Entschützung der Aminogruppe hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (II) können mit Verbindungen der Formel (III) unter Palladium-katalysierten Bedingungen umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel (IV) zu erhalten. Das Carboxaldehyd (V) kann durch die Umsetzung der Verbindung (IV) mit beispielsweise dem Vilsmeier-Reagens, hergestellt aus DMF und Phosphor(V)-oxidchlorid, unter Standardbedingungen erhalten werden. Das Nitroalken (VI) kann durch die Umsetzung der Verbindung (V) mit einem Nitroalkan erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (I) können durch die Umsetzung des Nitroalkens (VI) mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Etherlösungsmittel gebildet werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) (R1 und/oder R2 = Alkyl) können aus Verbindungen der Formel (I) (R1 = R2 = H) durch Standardverfahren, wie reduktive Alkylierung mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Ameisensäure oder Natriumcyanoborhydrid, hergestellt werden.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Typ (I) bereitgestellt, speziell in enantiomerenreiner Form. (Schema 2) Das Zwischenprodukt (IV) wird halogeniert, bevorzugt bromiert oder iodiert mit geeigneten Halogenierungsreagenzien (beispielsweise Brom oder N-Iodsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Acetonitril), um ein Zwischenprodukt der Formel (VII) zu erhalten. Dieses Zwischenprodukt (VII) wird mit einem Mittel behandelt, welches den Halogen-Metall-Austausch bewirkt, bevorzugt Halogen-Lithium-Austausch (beispielsweise mit Butyl-Lithium in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise THF), und mit dem neuen chiralen Sulfamidat A behandelt, um ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) zu erhalten. Dieses letztere Zwischenprodukt (VIII) wird zu einer Verbindung der Formel (I) durch die in der Technik bekannten Verfahren umgewandelt, insbesondere durch Säure-vermittelte Spaltung der BOC-Schutzgruppe (BOC = tert-Butyloxycarbonyl). Besonders bevorzugte Säuren sind Trifluoressigsäure oder Gemische aus Trifluoressigsäure in inerten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan und Lösungen aus Salzsäure in inerten Lösungsmiteln, wie Ethylacetat, Dioxan oder Diethylether. Die Stereochemie, wie durch den Stern (*) angegeben, die in den chiralen Sulfamidaten A vorliegt, wird ohne Verlust der Integrität auf die Zwischenprodukte (VIII) und Verbindungen (I) übertragen.
- Die neuen Sulfamidate von Typ A werden konventionell aus BOC-geschützten alpha-Aminoalkoholen, insbesondere BOC-Glycinol, BOC-D-Alalinol und BOC-L-Alalinol, durch erstes Umsetzen mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofurandichlormethan oder Ethylacetat, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium, Triethylamin, Imidazol oder Pyridin und dergleichen, und Oxidieren des Zwischenproduktes Sulfamidit B mit geeigneten Oxidationsmitteln, wie Natriummetaperiodat, in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Rutheniumdioxidhydrat, erhalten. Die Stereochemie, wie durch den Stern (*) angegeben, die in den BOC-geschützten alpha-Aminoalkoholen vorliegt, wird ohne Verlust der Integrität auf die Zwischenprodukte B und Verbindungen A übertragen. Schema 3 R1, R2 = H oder alternativ H oder Alkyl
- Wenn in irgendeinem der hierin genannten Verfahren die Substituentengruppe R4, R5, R6 oder R7 anders ist als die, die erforderlich ist, kann die Substituentengruppe zu dem gewünschten Substituenten durch bekannte Verfahren umgewandelt werden. Die Substituenten R4, R5, R6 oder R7 können ebenso Schutz gegen die Bedingungen benötigen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird. In einem solchen Fall, kann die Schutzgruppe entfernt werden, nachdem die Reaktion beendet worden ist.
- Die oben beschriebenen Verfahren können durchgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in Form einer freien Base oder als ein Säureadditionssalz zu erhalten. Wenn die Verbindung der Erfindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch Basischmachen einer Lösung des Säureadditionssalzes erhalten werden. Wenn umgekehrt das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure gemäß den konventionellen Verfahrensweisen zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen erhalten werden.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer konventionellen Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Träger formuliert werden. Daher können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen), transdermalen oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, formuliert werden.
- Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, wie Bindemitteln (beispielsweise quellbarer Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Laktose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Lösungsvermittlern (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorliegen. Diese flüssigen Präpa rate können durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrierten eßbaren Fetten); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akazie); nicht wässerigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
- Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in konventioneller Weise formuliert werden, annehmen.
- Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich unter Verwendung konventioneller Katheterungstechniken, oder Infusion formuliert werden. Die Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem zusätzlichen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln annehmen, und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten.
- Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem Pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
- Die aktiven Verbindungen der Erfindung können ebenso in rektalen Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Retentionseinlauf, beispielsweise enthaltend konventionelle Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
- Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung günstigerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patienten unter Druck gesetzt oder gepumpt wird, oder als ein Aerosolspraypräparat aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder ein Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, geliefert. Bei einem unter Druck gesetzten Aerosol kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils bestimmt werden, um eine dosierte Menge abzugeben. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (aus beispielsweise Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, enthaltend eine Pulvermischung aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke.
- Eine vorgeschlagene Dosierung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung für einen Durchschnittserwachsenen für die Behandlung der obengenannten Zustände (beispielsweise Fettleibigkeit) beträgt 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden würde.
- Die Erfindung wird nun in bezug auf die folgenden Beispiele ausführlich beschrieben. Es ist zu verstehen, daß die Erfindung nur durch die Beispiele beschrieben wird und Modifikationen von Einzelheiten ohne Abweichung vom Umfang der Erfindung gemacht werden können.
- EXPERIMENTELLES
- Assayverfahren
- 1. Bindung an Serotoninrezeptoren
- Die Bindung von Verbindungen der Formel (I) an Serotoninrezeptoren wurde in vitro durch Standardverfahren bestimmt. Die Präparate wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Assays untersucht.
- Verfahren (a): Für das Binden an den 5-HT2C-Rezeptor wurden die 5-HT2C-Rezeptoren mit [3H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT2C-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von D. Hoyer, G. Engel und H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13–23 bestimmt.
- Verfahren (b): Für das Binden an den 5-HT2B-Rezeptor wurden die 5-HT2B-Rezeptoren mit [3H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für menschliche 5-HT2B-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels und H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85–90 bestimmt.
- Verfahren (c): Für das Binden an den 5-HT2A-Rezeptor wurden die 5-HT2A-Rezeptoren mit [125I]-DOI radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT2A-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von D. J. McKenna und S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482–90 bestimmt.
- 2. Funktionelle Aktivität
- Die funktionelle Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung eines fluorometrischen Bildplattenlesers (FLIPR) analysiert. Die CHO-Zellen, die die menschlichen 5-HT2C- oder menschlichen 5-HT2A-Rezeptoren exprimieren, wurden gezählt und in Standard-96-Loch-Mikrotiterplatten an dem Tag vor dem Testen plattiert, um eine konfluierende Einzelschicht zu erhalten. Die Zellen wurden dann mit dem Calcium-empfindlichen Farbstoff, Fluo-3-AM, gefärbt. Der nicht eingeführte Farbstoff wurde unter Verwendung eines automatischen Zellwaschers entfernt, wodurch ein Gesamtvolumen von 100 μl/Loch Assaypuffer verblieb (Hanks-Mineralsalzmedium, enthaltend 20 mM Hepes und 2,5 mM Probenecid). Das Arzneimittel (gelöst in 50 μl Assaypuffer) wurde bei einer Rate von 70 μl/s zu jedem Loch der FLIPR-96-Loch-Platte während den Fluoreszenzmessungen zugegeben. Die Messungen wurden bei Intervallen von 1 s vorgenommen und das maximale Fluoreszenzsignal wurde gemessen (ungef. 10 bis 15 s nach der Arzneimittelzugabe) und mit der Reaktion, erzeugt durch 10 μM 5-HT (definiert als 100%), die als prozentuale Reaktion (relative Wirksamkeit) ausgedrückt wird, verglichen. Dosis-Wirkungs-Kurven wurden unter Verwendung von Graphpad Prism (Graph Software Inc.) ausgearbeitet.
- Die Verbindungen der Formel (I) haben Aktivität an dem h5-HT2C-Rezeptor in dem Bereich von 10.000 bis 0,01 nM.
- Die Verbindung wurde gemäß den in der Technik bekannten Verfahren hergestellt: Xu, Lianhong; Lewis, Iestyn R.; Davidsen, Steven K.; Summers, James B. Tetrahedron Lett. (1998), 39 (29), 5159–5162, für Syntheseverfahren für die Herstellung von 2-substituierten 5-Azaindolen; Synthese- und Cyclisierungsreaktionen von acetylenischen Aminopyridinen, Collini M D, Ellingboe J W, Tetrahedron Lett. 38 (46), 7963–7966 (1997, für Pd-katalysierte Verknüpfung von Acetylenen mit o-Iodanilinen); Iritani, K.; Matsubara, S.; Utimoto, K.; Tetrahedron Lett. 1988, 29 (15), 1799, (1988, für Pd-katalysierte Cyclisierung von o-Aminophenylacetylenen zu Indolen); Chen H G, Hoechstetter C, Knochel P, Tetrahedron Lett. 30 (36), 4795–4798 (1989, zur Cyclisierung von 2-(3-Chlorpropyl)indolen zu 1H-Pyrrolo[1,2-a]indolen).
- a) 2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden
- Zu einer Lösung aus 4-Amino-3-iodpyridin (2,2 g, 10,00 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (2,53 g, 1,674 ml) bei 0°C tropfenweise zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Kaliumcarbonat (4,14 g, 30 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Zu der resultierenden Suspension wurden Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,175 g, 0,25 mmol), Kupfer(I)iodid (0,095 g, 0,50 mmol) und 5-Chlor-1-pentin (1,23 g, 12,00 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß unter Argon für 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser bei pH 1,00 extrahiert. Die saure wässerige Phase wurde mit Dichlormethan gemischt, und der pH wurde auf 10 durch die Zugabe von 2 N NaOH erhöht. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest wurde in Acetonitril (20 ml) aufgenommen. Zu der bräunlichen Lösung wurden Natriumiodid (3,00 g, 20 mmol) und Natriumhydrid (ca. 55% 0,873 g, 20 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt (100 ml Wasser, 100 ml Ethylacetat). Die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser bei pH 1,00 (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten sauren wässerigen Phasen wurden mit Dichlormethan (100 ml) gemischt, und der pH wurde auf 10 durch die Zugabe von 2 N NaOH erhöht. Die Phasen wurden abgetrennt, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und die Titelverbindung (0,81 g, 51% der Theorie) wurde als bräunlicher Feststoff erhalten. Für analytische Zwecke wurde eine Probe aus t-Butylmethylether umkristallisiert, wodurch hellbraune Kristalle erhalten wurden, die bei 95 bis 96°C schmelzen; Gefunden C, 75,93; H, 6,32; N, 17,80%. C10H10N2 erfordert: C, 75,92; H, 6,37; N, 17,71
- b) 2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-carbaldehyd
- Zu Dimethylformamid (0,3 ml) wurde Phosphor(V)-oxidchlorid (0,33 ml) tropfenweise bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung aus 2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden (0,10 g, 0,63 mmol) in 0,1 ml Dimethylformamid wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Eis (ca. 5 g) gequencht, und der pH wurde auf 9 durch die Zugabe von 28% Natriumhydroxid eingestellt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 10 min erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,115 g, 97% der Theorie) erhalten wurde. Für analytische Zwecke wurde eine Probe aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch hellgelbe Kristalle erhalten wurden. Smp. 150–151°C. Gefunden C, 70,94; H, 5,56; N, 14,97%; C11H10N2O erfordert C, 70,95; H, 5,41; N, 15,04%
- c) 8-(2-Nitro-propenyl)-2,3-dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden
- Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-carbaldehyd (0,30 g 1,6 mmol) in Nitroethan (3,00 ml) wurde Ammoniumacetat (0,30 g, 3,9 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde auf 100°C für 4 h unter Rühren unter Argon erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Chromatographie auf Kieselgel (ca. 30 g) unter erster Elution mit Ethylacetat (ca. 100 ml), dann mit einem Gemisch aus Ethylacetat (9 Teile) und Methanol (1 Teil) gereinigt. Die Produktfraktion wurde vereinigt, konzentriert, und der Rest wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,30 g, 77%) als gelbe Kristalle erhalten wurde. Smp. 141–142°C Gefunden C, 64,05; H, 5,51; N, 17,14%; C13H13N3O2 erfordert C, 64,19; H, 5,39; N, 17,27%.
- d) (R,S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamindihydrochlorid
- Zu einer Lösung aus 8-(2-Nitro-propenyl)-2,3-dihydro-1H-3a,6-diazacyclopenta[a]inden (0,200 g, 0,82 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde eine 1 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (2 ml, 2 mmol) in THF bei 0°C unter Rühren unter Argon tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß für 4 h erhitzt, wurde auf 0°C abgekühlt, und eine 10%ige Lösung aus Natrium-Kaliumtartrat in Wasser (5 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde kurz unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein Pad aus Dicalite filtriert. Das klare Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan : Methanol : konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1 gereinigt, wodurch die Titelverbindung als freie Base als ein gelbliches Öl (90 mg; 51%) erhalten wurde. Zu einer Lösung aus diesem Öl (80 mg, 0,37 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung aus Salzsäure in Ether (0,2 ml, 5,5 M, 1,1 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und auf ein konstantes Gewicht unter hohem Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch die Titelverbindung (100 mg, 93%) als weißes Pulver erhalten wurde, das oberhalb von 280°C schmilzt. Gefunden C, 51,93; H 6,79; N, 13,68%; C13H19N3 + 0,73 mol Wasser erfordert C, 51,81; H, 6,84; N, 13,94%. NMR δH (400 MHz DMSO-d6) 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 2,63 (m, 2H); 3,10 (m, 4H); 3,50 (m, 1H); 4,27 (t, J = 7 Hz, 2H); 7,93 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,0 (s, breit, 3H); 8,39 (d, J = 7 Hz, 1H); 9,30 (s, 1H); 15,0 (s, 1H) ppm.
- a) 3-(5-Chlorpent-1-inyl)-pyridin-2-ylamin
- Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-3-iodanilin (13 g) in Triethylamin (260 ml) wurden Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (2 g) und Kupfer(I)iodid (1,15 g) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 5°C vor der Zugabe von 5-Chlor-1-pentin (6,6 ml) abgekühlt. Das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt und 5 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 1 : 1 bis 5 : 1 Elutionsmittel) gereinigt, wodurch 3-(5-Chlorpent-1-inyl)-pyridin-2-ylamin als rotes Öl (10,6 g, 92%) erhalten wurde: MS (EI) 196, 194 (M), 159, 157, 131, 104; 1H NMR (δ, CDCl3) 8,0 (dd, 1H, J = 2,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,7 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 5,7 Hz), 4,94 (br s, 1H), 3,72 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (dt, 2H, J = 6,7 Hz) ppm.
- b) 2-(3-Chlorpropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
- 3-(5-Chlorpent-1-inyl)-pyridin-2-ylamin (10,2 g) wurde in Acetonitril (120 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 5°C unter einem Argonstrom abgekühlt. Trifluoressigsäureanhydrid (14,1 ml) wurde tropfenweise als eine Lösung in Acetonitril (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 0°C und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagens wurden unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch das Trifluoracetat als viskoses Öl (20 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Öl wurde in Acetonitril (120 ml) gelöst und mit Palladium(II)chlorid behandelt. Das Gemisch wurde unter Argon 2 h auf 75°C erhitzt, abgekühlt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde mit 5%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung, Salzlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 1 : 2 bis 1 : 1 Elutionsmittel), wodurch 2-(3-Chlor-propyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin als gelbes Öl (5,6 g, 55%) erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Smp: 75°C; MS; 1H NMR (δ, CDCl3) 11,7 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 1,2, 4,8 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,2, 8 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 4,8, 8 Hz), 6,25 (s, 1H), 3,63 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,29 (dt, 2H, J = 6,4, 7,6 Hz) ppm.
- c) 2,3-Dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden
- 2-(3-Chlor-propyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (5,6 g) wurde in Acetonitril unter einem Argonstrom gelöst. Kaliumiodid (6 g) wurde zugegeben, und Natriumhydrid in Mineralöl (4,60 g) in kleinen Teilen zugegeben. Nach dem Rühren für 2 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf ein Gemisch aus Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die organischen Verbindungen wurden zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 2,3-Dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden als roher hellbrauner Feststoff erhalten wurde (4,5 g, 99%), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (EI) 159 (M + H)+, 143, 100; 1H NMR (δ, CDCl3) 8,19 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 6,12 (s, 1H), 4,22 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,63 (dt, 2H, J = 6,8 Hz) ppm.
- d) 2,3-Dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden-8-carbaldehyd
- Phosphor(V)-oxidchlorid (3,85 ml) wurde tropfenweise zu N,N-Dimethylformamid (25 ml), das in einem Eisbad abgekühlt wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min vor der Zugabe von 2,3-Dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden (4,40 g) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) gerührt. Das Gemisch wurde 45 min bei 40°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriertes wässeriges Natriumhydroxid tropfenweise bis pH 10 zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C 10 min erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Die organischen Verbindungen wurden mit Ethylacetat (2×) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 1 : 1 bis 1 : 0) gereinigt, wodurch 2,3-Dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden-8-carbaldehyd (2,4 g, 46%) als hellorangefarbenes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Smp. 137–141; MS (EI): 187 (M + H)+, 143, 100; 1H NMR (δ, CDCl3) 10,01 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,38 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,76 (dt, 2H, J = 6,8 Hz) ppm.
- e) 8-(2-Nitropropenyl)-2,3-dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden
- Eine gerührte Lösung aus 2,3-Dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden-8-carbaldehyd (2,3 g) und Ammoniumacetat (1,05 g) in Nitroethan wurde auf 100°C für 2,5 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Phasen abgetrennt, die wässerige Phase wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 2 : 1 bis 4 : 1) gereinigt, wodurch 8-(2-Nitropropenyl)-2,3-dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden als gelber Feststoff erhalten wurde (2,4 g, 80%); MS (EI) 244 (M + H)+, 224, 195, 171; 1H NMR (δ, CDCl3) 8,31 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,72 (dt, 2H, J = 6,8 Hz), 2,45 (s, 3H) ppm.
- f) (R,S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl-1-methylethylamindihydrochlorid
- Zu Lithiumaluminiumhydrid (30 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam eine Lösung aus 8-(2-Nitropropenyl)-2,3-dihydro-1H-3a,4-diazacyclopenta[a]inden (98 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und 1 M wässerige Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und in Ethylacetat gegossen. Die Phasen wurden abgetrennt, die wässerige Phase wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9 : 1 : 0,1), wodurch (R,S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,4-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin erhalten wurde. Dieses wurde mit einer Lösung aus Salzsäure in Ether umgesetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und das Lö sungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rest wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert, wodurch (R,S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,4-diazacyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamindihydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde (18 mg); MS (EI): 216 (M + H)+, 143, 117, 100; 1H NMR (δ, d6-DMSO) 8,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,3 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,15 (br s, 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 5,1 (br s), 4,25 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,4 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,58 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,24 (d, 3H, J = 6 Hz) ppm.
- a) 2,3-Dihydro-1H-3a,5-diaza-cylopenta[a]inden
- Ein Gemisch aus 0,2885 g Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und 0,1565 g Kupfer(I)iodid in 200 ml Triethylamin wurde unter Rückfluß für 20 min erhitzt. Zu der resultierenden Lösung wurden bei Raumtemperatur 25,00 g N-(4-Iod-3-pyridinyl)-2,2-dimethyl-propanamid und 25,3 g 5-Chlor-1-pentin zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 30 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in 200 ml tert-Butanol aufgenommen, und 18,45 g pulverisiertes Kaliumhydroxid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 30 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Methanol = 7 : 3 gereinigt, wodurch 7,37 g 2,3-Dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden als hellgelber Feststoff erhalten wurde, der bei 90 bis 91°C schmilzt.
- b) 8-Brom-2,3-dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden
- Zu einer Lösung aus 1,58 g in 15 ml Dimethylformamid wurden 20 ml einer 10%igen Lösung aus Brom in Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Methanol = 9 : 1 gereinigt und aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 1,338 g 8-Brom-2,3-dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden als gebrochen weiße Kristalle erhalten wurden, die bei 110,8 bis 112°C schmelzen.
- c) (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin
- Zu einer Lösung aus 0,237 g 8-Brom-2,3-dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden in 3 ml Tetrahydrofuran wurde eine 1,6 M Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan während 15 min bei –78°C tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde (S)-4-Methyl-2,2-dioxo[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester auf einmal zugegeben. Das Gemisch konnte sich über 15 min auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur für 10 min gehalten. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan Methanol : Ammoniak = 9 : 1 : 0,1 gereinigt, wodurch 0,045 g (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,5-diazacyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin als weißer Feststoff erhalten wurden. MS: 216,4
- d) (S)-4-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester
- Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 7b wurde (S)-4-Methyl-2,2-dioxo[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester aus (S)-BOC-Alalinol als weiße Kristalle erhalten, die bei 121,1 bis 121,8°C nach der Kristallisierung aus tert-Butylmethylether schmelzen.
- Durch genau dieselbe Verfahrensweise wie in 3b wurde das Enantiomer (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin aus 8-Brom-2,3-dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden in 3 ml Tetrahydrofuran unter Verwendung des R-enantiomeren Sulfamidats (R)-4-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester erhalten. MS: 216,4
- b) (R)-4-Methyl-2,2-dioxo[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester
- Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 7b wurde (R)-4-Methyl-2,2-dioxo[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester aus (R)-BOC-Alalinol als weiße Kristalle, die bei 118,5 bis 119,1°C schmelzen, nach der Kristallisierung aus tert-Butylmethlyether erhalten.
- Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 3 wurde (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diazacyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin aus 8-Bromo-2,3-dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden (MS: 238, 238) und (S)-4-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten. MS: 216,3
- Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 3 wurde (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diazacyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin aus 8-Brom-2,3-dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden und (R)-4-Methyl-2,2-dioxo[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten. MS: 216,3
- Die Produkte aus Beispiel 5 und 6 wurden beide als enantiomerenrein (> 98% ee) durch chirale GC auf einer BGB-175-Säule ermittelt.
- 7a) Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 3 wurde aus 8-Brom-2,3-dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden und 2,2-Dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester nach der Schutzgruppenspaltung 2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-ethylamin als weißer Feststoff erhalten. MS: 201,2
- 7b) 2,2-Dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester
- Zu einer Lösung aus 3,22 g BOC-Glycinol in 30 ml Tetrahydrofuran wurden bei –78°C 25 ml einer ca. 1,6 M Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan unter Rühren zugegeben. Die Temperatur stieg auf –45°C. Das Kühlbad wurde entfernt und die Temperatur stieg auf 0°C während 30 min. Das Gemisch wurde dann auf –78°C abgekühlt und eine Lösung aus 2,376 g Thionylchlorid in 15 ml THF, die auf –78°C in einem ummantelten Tropftrichter abgekühlt wurde, wurde auf einmal unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Temperatur stieg auf ca. –50°C. Das Kühlbad wurde durch ein Eisbad ersetzt, und das Gemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt, und die organische Phase wurde mit 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 gereinigt, wodurch 2,00 g des Sulfamiditzwischenproduktes als weiße Kristalle erhalten wurden. Zu einer Lösung aus 1,75 g dieses Materials in 20 ml Ethylacetat wurden bei 0°C 25 ml einer 10%igen Lösung aus Natriummetaperiodat in Wasser zugegeben. Zu dem gut gerührten Gemisch wurden 24 mg Rutheniumdioxidhydrat zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt. Die Phasen wurden abgetrennt und ca. 2 ml Isopropanol wurden zu der organischen Phase zugegeben. Die organische Phase wurde mit 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Feststoffprodukt wurde aus t-Butylmethylether umkristallisiert, wodurch 1,24 g 2,2-Dioxo[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester als weiße Kristalle erhalten wurden, die bei 121,6 bis 122,1°C schmelzen.
Claims (41)
- Chemische Verbindung der Formel (I): worin n 1, 2 oder 3 ist; X1 Stickstoff oder CR4 ist; X2 Stickstoff oder CR5 ist; X3 Stickstoff oder CR6 ist; X4 Stickstoff oder CR7 ist; worin eine oder zwei der X1-, X2-, X3- und X4-Gruppen Stickstoff ist/sind; R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind; R3 Wasserstoff oder Alkyl ist; R4 bis R7 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfoxyl, Arylsulfonyl, Arylsulfoxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Carboxaldehyd, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonylamino und Dialkylaminocarbonylamino, und worin ein Kohlenstoffringatom neben einem Stickstoff nicht durch Halogen substituiert ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon; wobei 2-(2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido(2,3-b)indolizin-10-yl)ethylamin; 2-(3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido(3,2-b)indolizin-5-yl)ethylamin; 2-(2-Methoxy-7,8-dihydro-6H-pyrido(2,3-b)pyrrolizin-9-yl)ethylamin; 2-(2-Isopropyl-7,8-dihydro-6H-pyrido(2,3-b)pyrrolizin-9-yl)ethylamin und 2-((2-Benzyloxy)7,8,9,10-tetrahydro-6H-pyrido(2,3',:4,5)pyrrolo(1,2-a)azepin-11-yl)ethylamin ausgeschlossen sind.
- Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin zwei der X1-, X2-, X3- und X4-Gruppen Stickstoff sind und diese Stickstoffatome in meta- oder para-Stellung zueinander sind.
- Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X1 Stickstoff ist, X2 CR5 ist, X3 CR6 ist und X4 CR7 ist.
- Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X1 CR4 ist; X2 Stickstoff ist; X3 CR6 ist und X4 CR7 ist.
- Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X1 CR4 ist, X2 CR5 ist; X3 Stickstoff ist und X4 CR7 ist.
- Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 worin, X1 CR4 ist, X2 CR5 ist; X3 CR6 ist und X4 Stickstoff ist.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X1 Stickstoff ist, X2 CR5 ist; X3 Stickstoff ist und X4 CR7 ist.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X1 CR4 ist, X2 Stickstoff ist, X3 CR6 ist und X4 Stickstoff ist.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X1 Stickstoff ist, X2 CR5 ist, X3 CR6 ist und X4 Stickstoff ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin n = 1.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 und R2 Wasserstoff sind.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R1 Wasserstoff ist und R2 Alkyl ist.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R1 Wasserstoff ist und R2 Arylalkyl ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 Methyl ist.
- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R3 Wasserstoff ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 bis R7 aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkylsulfoxyl und Alkylsulfonyl ausgewählt sind.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 Wasserstoff oder Halogen ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R5 etwas anderes ist als Wasserstoff.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R5 aus Halogen, Alkyl, Alkoxy und Alkylthio ausgewählt ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R6 etwas anderes ist als Wasserstoff.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, worin R6 aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt ist.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin zwei oder drei von R4, R5, R6 und R7 Wasserstoff sind.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindungen der Formel (I) aus (R,S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diazacyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin und (R,S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,4-diazacyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin ausgewählt sind.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Verbindungen der Formel (I) aus (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin; (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,5-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin; (S)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin; (R)-2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin; 2-(2,3-Dihydro-1H-3a,6-diaza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-ethylamin ausgewählt sind.
- Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Verwendung in einer Therapie.
- Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bei der Herstellung eines Medikaments, umfassend eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 25 definiert, zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Schädigung des zentralen Nervensystems, kardiovaskulären Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, Diabetes insipidus und Schlafapnoe.
- Verwendung nach Anspruch 27, worin die Erkrankungen des zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus Depression, atypischer Depression, bipolaren Störungen, Angststörungen, obsessiv-kompulsiven Störungen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualdysfunktion, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, die mit Kopfschmerz oder einem anderen Schmerz in Verbindung stehen, erhöhtem Schädelinnendruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbezogenen Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, die mit Demenz in Verbindung stehen, organischen psychischen Störungen, psychischen Störungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbezogenen Gedächtnisstörungen, dem chronischen Müdigkeitssyndrom, Drogen- und Alkoholsucht, Fettleibigkeit, Bulimie, Magersucht und prämenstrueller Spannung.
- Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Schädigung des zentralen Nervensystems durch Trauma, Hirnschlag, neurodegenerative Krankheiten oder toxische oder infektiöse ZNS-Krankheiten erfolgt.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei die toxische oder infektiöse ZNS-Krankheit Enzephalitis oder Meningitis ist.
- Verwendung nach Anspruch 27, wobei die kardiovaskuläre Störung Thrombose ist.
- Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Magen-Darm-Störung eine Dysfunktion der Magen-Darm-Motilität ist.
- Verwendung nach Anspruch 27, wobei das Medikament zur Behandlung von Fettleibigkeit ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 33, wobei die Behandlung eine prophylaktische Behandlung ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 25 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff.
- Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 36, umfassend die Vereinigung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 25 mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Verhinderung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenfalls mit einem Lipaseinhibitor behandelt wird.
- Verwendung nach Anspruch 38, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 36, ferner umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
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EP2286840A3 (de) | 2004-11-01 | 2013-09-04 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Behandlung von Fettleibigkeit und von verwandten Krankheiten |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US20090286723A1 (en) | 2005-02-11 | 2009-11-19 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid Polypeptides with Selectable Properties |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
US8138206B2 (en) | 2005-05-30 | 2012-03-20 | Msd. K.K. | Piperidine derivative |
WO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドン化合物 |
BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
WO2007024004A1 (ja) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | フェニルピリドン誘導体 |
JPWO2007029847A1 (ja) | 2005-09-07 | 2009-03-19 | 萬有製薬株式会社 | 二環性芳香族置換ピリドン誘導体 |
CN102764255A (zh) * | 2005-09-14 | 2012-11-07 | 味之素株式会社 | 血流动力学改善剂 |
KR20080048502A (ko) | 2005-09-29 | 2008-06-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 |
WO2007048027A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
US8163770B2 (en) | 2005-10-27 | 2012-04-24 | Msd. K. K. | Benzoxathiin derivative |
WO2007055418A1 (ja) | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | アザ置換スピロ誘導体 |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP1852108A1 (de) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
EP2018863B9 (de) | 2006-05-16 | 2015-02-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kondensierte, heterocyclische Verbindung und ihre Verwendung |
WO2008039327A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
AU2007301126A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ketimine derivative |
MX2009007720A (es) | 2007-01-16 | 2013-03-22 | Ipintl Llc | Nueva composicion para el tratamiento del sindrome metabolico. |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
US20100266504A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-10-21 | Takahiro Matsumoto | Condensed pyridine derivative and use thereof |
JPWO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2011-07-14 | Msd株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
CN101981025A (zh) | 2008-03-28 | 2011-02-23 | 万有制药株式会社 | 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物 |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
CA2666036C (en) | 2008-05-16 | 2017-09-12 | Chien-Hung Chen | Novel compositions and methods for treating hyperproliferative diseases |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
AU2009261248A1 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
WO2010013595A1 (ja) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | 萬有製薬株式会社 | 5員-5員又は5員-6員縮環シクロアルキルアミン誘導体 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
MX2011004258A (es) | 2008-10-22 | 2011-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos. |
BRPI0919876A8 (pt) | 2008-10-30 | 2016-02-10 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para intensificar a qualidade do sono, para tratar insônia, e para tratar ou controlar obesidade em um paciente mamífero que necessita do mesmo. |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
EP2379547A1 (de) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Pyridopyrimidinderivate und verfahren zu deren anwendung |
US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
JPWO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
CA2786314A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
EP3366304B1 (de) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetestherapie |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
KR101668514B1 (ko) | 2011-02-25 | 2016-10-21 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체 |
JP6251038B2 (ja) | 2011-03-01 | 2017-12-20 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcアゴニストの調製方法 |
WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
JP2015525782A (ja) | 2012-08-02 | 2015-09-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗糖尿病性三環式化合物 |
US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
MX2017002610A (es) | 2014-08-29 | 2017-10-11 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA. |
WO2016139773A1 (ja) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | 株式会社三洋化学研究所 | シロドシン合成中間体の新規合成方法 |
EP3468562A1 (de) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Kombinationen aus linagliptin und metformin |
US20180134667A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-05-17 | TES Pharma S.r.I. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
JPWO2019131902A1 (ja) | 2017-12-27 | 2020-12-10 | 武田薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬 |
MX2021005904A (es) | 2018-11-20 | 2021-09-08 | Tes Pharma S R L | Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa. |
WO2020167706A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
WO2021026047A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
US20230365533A1 (en) | 2020-08-18 | 2023-11-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3250783A (en) * | 1964-09-21 | 1966-05-10 | American Cyanamid Co | Novel pyrrolo (1, 2-alpha) indoles |
CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
GB8416724D0 (en) | 1984-06-30 | 1984-08-01 | Sorbio Sa Lab | Active compounds |
CA1328881C (en) | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
CA1270837A (en) | 1984-12-21 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Limited | Oxetanones |
EP0252643A1 (de) | 1986-07-01 | 1988-01-13 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Pyrido[1,2-a]indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten |
CA1329597C (en) | 1986-12-22 | 1994-05-17 | Dagmar Hoeltje | Derivatives of tetrahydropyrido[1,2-a]indole |
CA2035972C (en) | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
ATE172723T1 (de) * | 1991-06-21 | 1998-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Tryptamin analoga, ihre herstellung und anwendung als 5-ht1-artige rezeptoren oder 5-ht2 rezeptor agonisten |
DE4129779A1 (de) * | 1991-09-07 | 1993-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue tricyclische thiazol- und oxazol-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
GB9207930D0 (en) | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
EP0620222A3 (de) | 1993-04-14 | 1995-04-12 | Lilly Co Eli | Tetrahydro-betacarboline. |
TW270114B (de) | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
TW334423B (en) | 1993-10-22 | 1998-06-21 | Hoffmann La Roche | Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives |
TW403738B (en) | 1994-08-12 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyrazole derivatives |
WO1998030548A1 (fr) | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | AGONISTES DU RECEPTEUR 5-HT2c ET DERIVES D'AMINOALKYLINDAZOLE |
US6004996A (en) | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
ES2217797T3 (es) | 1998-08-14 | 2004-11-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos. |
DK1105122T3 (da) | 1998-08-14 | 2005-08-08 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
FR2799757B1 (fr) * | 1999-10-15 | 2001-12-14 | Adir | Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
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