DE60113865T2

DE60113865T2 - Piperazin derivate

Info

Publication number: DE60113865T2
Application number: DE60113865T
Authority: DE
Inventors: Mark Jonathan Reading BENTLEY; Paul Hebeisen; Marc Muller; Hans Richter; Stephan Roever; Patrizio Mattei; Sven Taylor
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; Vernalis Research Ltd
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Ligand UK Research Ltd
Priority date: 2000-07-31
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2021-07-25
Also published as: KR100539139B1; BR0112918A; CA2417106C; JP4180365B2; ES2250459T3; JP2004505085A; PE20020366A1; US7253281B2; MXPA03000906A; KR20030020954A; US20070106076A1; UY26863A1; CN1452622A; DE60113865D1; US20020035110A1; WO2002010169A1; DK1325008T3; AU2001283955B2; US20030216401A1; US6933387B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte für ihre Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten und ihre medizinische Verwendung. Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von Fettleibigkeit und anderen Störungen verwendbar.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate und Ester
wobei
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxy, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Carboxy, Heterocyclyl oder R³ und R⁴ bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring, der gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist;
R⁵ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist;
R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Carbamoylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl oder -(CH₂)_n-A ist;
R⁷ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist, wobei R⁷ kein Wasserstoff ist, wenn R⁶ Wasserstoff Alkyl, Cycloalkyl oder 1H-Pyrrolo(2,3-b)pyridin-3-ylmethyl ist;
R⁸ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist;
A Heterocyclyl, Cycloalkanonyl oder Cycloalkyl, substituiert mit Hydroxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Carbamoyl, ist; und
n 0, 1, 2 oder 3 ist.
Es ist festgestellt worden, dass Fettleibigkeit ein Krankheitsprozeß ist, der durch Umgebungsfaktoren beeinflußt wird, bei denen die traditionellen Gewichtsabnahmemethoden der Diät und Training der Ergänzung durch therapeutische Produkte bedürfen (S. Parker, „Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd., 1996).
Pyrazino(aza)indolderivate als 5-HT2 Rezeptorliganden sind in WO 00144753 erwähnt.
Ob jemand als übergewichtig oder fettleibig eingestuft wird, wird im allgemeinen auf der Grundlage seines body mass index (Körpermasseindex) (BMI) bestmmt, der durch Division des Körpergewichts (kg) durch das Quadrat der Körpergröße (m²) berechnet wird. Deshalb sind die Einheiten des BMI in kg/m² und es ist möglich den BMI-Bereich zu berechnen, der mit der minimalen Sterblichkeit in jeder Lebensdecade verbunden ist. Übergewicht wird als ein BMI in dem Bereich 25–30 kg/m² definiert und Fettleibigkeit als ein BMI größer als 30 kg/m². Es gibt mit dieser Definition in so fern Schwierigkeiten, als dass sie nicht den Anteil an Körpermasse, der aus Muskeln besteht, im Verhältnis zum Fett (Adipositasgewebe) berücksichtigt. Um dies zu berücksichtigen kann Fettleibigkeit ebenfalls auf der Grundlage des Körperfettgehalts definiert werden: größer als 25% bei Männern beziehungsweise größer als 30% bei Frauen.
Mit einer Erhöhung des BMI erhöht sich unabhängig von weiteren Risikofaktoren das Risiko auf Grund einer Reihe von Ursachen zu sterben. Die üblichen Erkrankungen, die von Fettleibigkeit herrühren, sind kardiovaskulare Krankheiten (insbesondere Hypertonie), Diabetis (Fettleibigkeit verschlimmert die Entwicklung von Diabetis), Gallenblasenkrankheiten (insbesondere Krebs) und Fortpflanzungskrankheiten. Untersuchungen haben gezeigt, dass sogar eine geringe Abnahme an Körpergewicht eine signifikante Verringerung des Risikos coronare Herzkrankheiten zu entwickeln, bewirken kann.
Verbindungen, die als anti-Fettleibigkeitsmittel vermarktet werden, schließen Orlistat (XENICAL^®) und Sibutramin ein. Orlistat (ein Lipaseinhibitor) hemmt die Fettabsorption direkt und tendiert dazu, ein hohes Auftreten von unangenehmen (obwohl relativ harmlosen) Nebenwirkungen, wie Diarrhoe, hervorzurufen. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalin Wiederaufnahme-Inhibitor) kann bei einigen Patienten den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit erhöhen. Von den Serotonin-Freisetzungs/Wiederaufnahmeinhibitoren Fenfluramin (Pondimin^®) und Dexfenfluramin (Redux^TM) wird berichtet, dass sie die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht über einen verlängerten Zeitraum (länger als 6 Monate) verringern. Beide Produkte wurden jedoch nach Berichten über Voranzeichen von Herzklappenannormalitäten, die mit ihrer Verwendung verbunden waren, zurückgenommen. Es besteht deshalb eine Notwendigkeit der Entwicklung eines sichereren anti-Fettleibigkeitsmittels.
Es wurde gezeigt, dass nichtselektive 5-HT_2c Rezeptoragonisten/Teilagonisten m-Chlorphenylpiperazin (mCPP) und Trifluormethylphenylpiperazin (TFMPP) die Nahrungsaufnahme bei Ratten verringern (G. A. Kennett and G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93–100; G. A. Kennett, C. T. Dourisch and G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429–435) und das Auftreten der verhaltensbedingten Sättigungssequenzen beschleunigen (S. J. Kitchener and C. T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369–377). Neuere Ergebnisse aus Untersuchungen mit mCPP bei normalen menschlichen Freiwilligen und fettleibigen Versuchspersonen haben ebenfalls eine Verringerung der Nahrungsaufnahme gezeigt. Somit verringert eine Einfachdosis von mCPP die Nahrungsaufnahme bei weiblichen Freiwilligen (A. E. S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1944, 116, 120–122) und verringert den Appetit und das Körpergewicht von männlichen und weiblichen fettleibigen Versuchspersonen während der subchronischen Behandlung über einen Zeitraum von 14 Tagen (P. A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 133, 309–312). Die appetitzügelnde Wirkung von mCPP ist bei 5-HT_2c-Rezeptor knockout Mutantenmäuse nicht vorhanden (L. H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542-546) und ihr wird durch den 5-HT_2c-Rezeptorantagonisten SB-242084 bei Ratten antgonisiert (G. A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609–620). Es scheint daher, dass m-CPP die Nahrungsaufnahme über eine Agonistenwirkung am 5-HT_2c-Rezeptor verringert.
Andere Verbindungen, die als 5-HT_2c-Rezeptoragonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit vorgeschlagen wurden, schließen die substituierten 1-Aminoethylindole ein, die in EP-A-0655440 offenbart sind. CA-2132887 und CA-2153937 offenbaren, dass tricyclische 1-Aminoethylpyrrolderivate und tricyclische 1-Aminoethylpyrazolderivate an 5-HT_2c-Rezeptoren binden und bei der Behandlung von Fettleibigkeit verwendet werden können. WO-A-98/30548 offenbart Aminoalkylindazolverbindungen als 5-HT_2c-Agonisten bei der Behandlung von ZNS-Krankheiten und Appetitregulierungstörungen. 2-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)ethylamin wird in J. Med. Chem., 1965, 8, 700 offenbart. Die Herstellung von Pyrido[1,2-a]indolen zur Behandlung von zerebrovaskulären Störungen wird in EP-A-0252643 und EP-A-0167901 offenbart. Die Herstellung von 10-[(Acylamino)ethyl]tetrahydropyrido[1,2-a]indolen als anti-ischämisches Mittel wird in EP-A-0279125 offenbart.
Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT₂-Rezeptorliganden zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Mittel gegen Fettleibigkeit, zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, direkt wirkende Liganden, die selektiv für 5-HT_2B und/oder 5-HT_2C-Rezeptoren sind, zur Verwendung bei der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Mittel gegen Fettleibigkeit, zur Verfügung zu stellen. Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung selektive, direkt wirkende 5-HT_2C-Rezeptorliganden, bevorzugt 5-HT_2C-Rezeptoragonisten, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Mittel gegen Fettleibigkeit, zur Verfügung zu stellen.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Ausdruck „Alkyl", alleine oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geradkettige und verzweigtkettige C₁-C₈-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Oktyle, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
Der Ausdruck „Cycloalkyl", alleine oder in Kombination, bezeichnet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von C₃-C₈-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cyclopeptyl und Cyclooktyl, bevorzugt Cyclopropyl und insbesonders Cyclopentyl.
Der Ausdruck „Alkoxy", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O- in der der Ausdruck „Alkyl" die vorstehend gegebene Bedeutung aufweist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy, bevorzugt Methoxy und Ethoxy.
Der Ausdruck „Aryloxy", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Aryl-O- in der der Ausdruck „Aryl" die vorstehend gegebene Bedeutung aufweist. Phenyloxy ist ein Beispiel für solch eine Aryloxygruppe.
Der Ausdruck „Haloalkyl", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe wie vorstehend definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome, bevorzugt ein Wasserstoffatom, durch Halogen ersetzt worden ist/sind. Beispiele für Haloalkylgruppen sind Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Trichlormethyl. Bevorzugte Beispiele sind Trifluormethyl und Difluormethyl.
Der Ausdruck „Haloalkoxy", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Alkoxygruppe wie vorstehend definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome, bevorzugt ein Wasserstoffatom, durch Halogen ersetzt worden ist/sind. Beispiele für Haloalkoxygruppen sind Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy und Trichlormethoxy. Ein bevorzugtes Beispiel ist Trifluormethoxy.
Der Ausdruck „Carbonyl" bezeichnet eine Gruppe der Formel -C(O)-.
Der Ausdruck „Alkylthio". alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-S in der der Ausdruck „Alkyl" die vorstehend gegebene Bedeutung aufweist, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio. Bevorzugt sind Methylthio und Ethylthio.
Der Ausdruck „Arylthio", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Aryl-S- in der der Ausdruck „Aryl" die vorstehend gegebene Bedeutung aufweist. Phenylthio ist ein Beispiel solch einer Arylthiogruppe.
Der Ausdruck „Sulfonyl". alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel
Der Ausdruck „Sulfoxyl", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel
Der Ausdruck „Aryl", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls einen oder drei Substituenten trägt, die jeder unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxy, Amino, Nitro und dergleichen, wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Bevorzugt sind Phenyl, 4-Fluorphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl und insbesondere Phenyl.
Der Ausdruck „Heterocyclyl", alleine oder in Kombination, bezeichnet einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, bevorzugt einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein oder drei Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Falls es gewünscht wird, kann es an einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo etc. und/oder an einem sekudären Stickstoffatom (d.h. -NH-) durch Alkyl, Cycloalkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatome (d.h. =N-) durch Oxido, wobei Halogen, Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy bevorzugt sind. Beispiele solcher heterocyclischen Gruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrazoyl, Imidazoyl (z.B. Imidazol-4-yl und 1-Benzyloxycarbonylimidazol-4-yl), Pyrazoyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl. Oxazolyl, Indolyl (z.B. 2-Indolyl), Chinolyl (z.B. 2-Chinolyl, 3-Chinolyl und 1-Oxido-2-chinolyl), Isochinolyl (z.B. 1-Isochinolyl und 3-Isochinolyl), Tetrahydrochinolyl (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolyl), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxoisochinolyl) und Chinoxalinyl. Bevorzugt sind Oxazolidinon, Cyclobutanonyl, [1,2,4]Triazol-3-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Triazol-3-on-5-yl, Tetrazolyl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, 1H-Imidazol-2-yl, 1H-Imidazol-4-yl. Besonders bevorzugte Beispiele für Heterocyclyl sind [1,2,4]Oxadiazol-3-yl oder Cyclobutanon-2-yl.
Der Ausdruck „Amino", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die über das Stickstoffatom gebunden ist, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder einen Cycloalkylsubstituenten trägt und die tertiäre Aminogruppe zwei ähnliche oder verschiedene Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt oder die zwei Stickstoffsubstituenten zusammen einen Ring bilden, wie zum Beispiel, -NH₂, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidino etc., bevorzugt Amino, Dimethylamino und Diethylamino und insbesonders primäres Amino.
Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod und bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Chlor und Brom.
Der Ausdruck „Carboxy", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine -COOH-Gruppe.
Der Ausdruck „Carboxyalkyl", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie vorstehend beschrieben, in der ein Wasserstoffatom durch eine Carboxygruppe ersetzt worden ist. Die Carboxymethylgruppe ist bevorzugt und insbesondere Carboxyethyl.
Der Ausdruck „Carbamoyl" bezeichnet eine Gruppe der Formel Amino-C(O)-.
Der Ausdruck „Cycloalkanonyl" bezeichnet einen Cycloalkylring, wobei ein Kohlenstoffringatom durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt worden ist.
Verbindungen der Formel I, wobei R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, umfassen eine der folgenden Einheiten IAA, IBB oder ICC:
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich auf solche Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren beibehalten und die biologisch oder anderweitig nicht unerwünscht sind. Die Salze werden mit anorganischen Säuren gebildet, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, bevorzugt Chlorwasserstoffsäure und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, N-Acetylcystein und dergleichen. Zusätzlich können diese Salze durch Zugabe einer anorganischen Base oder einer organischen Base zu der freien Säure hergestellt werden. Salze, die von einer anorganischen Base abstammen, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dergleichen. Salze, die von organischen Basen abstammen, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyaminharze und dergleichen. Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von Zwitterionen vorhanden sein.
Die Erfindung schließt ausdrücklich pharmazeutisch verwendbare Solvate von Verbindungen der Formel I ein. Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, z.B. hydratisiert sein.
Die Solvatisierung kann im Zuge des Herstellungsverfahrens erzielt werden oder sie kann z.B. als eine Folge von hygroskopischen Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel I (Hydratation) stattfinden. Der Ausdruck pharmazeutisch verträgliche Salze schließt ebenfalls physiologisch verwendbare Solvate ein.
„Pharmazeutisch verträgliche Ester" bedeutet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert sein können, wodurch Derivate zur Verfügung gestellt werden, die in vivo zurück in die Ausgangsverbindungen überführt werden können. Beispiele solcher Verbindungen schließen physiologisch verträgliche und metabolisch labile Esterderivate ein, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester und Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich ist jedes physiologisch verträgliche Äquivalent der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ähnlich den metabolisch labilen Estern. das in vivo in die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (1) überführt werden kann, innerhalb des Bereichs der Erfindung.
Im Einzelnen bedeutet das, dass zum Beispiel die COOH-Gruppen von Verbindungen der Formel I verestert werden können. Die Alkyl- und Aralkylester sind Beispiele geeigneter Ester. Die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Benzylester sind bevorzugte Ester. Die Methyl- und Ethylester sind besonders bevorzugt. Weitere Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Ester sind Verbindungen der Formel I, wobei die Hydroxygruppen verestert werden können. Beispiele solcher Ester sind Format, Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Valerat, 2-Methylbutyrat, Isovalerat und N,N-Dimethylaminoacetat. Bevorzugte Ester sind Acetat und N,N-Dimethylaminoacetat.
Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die fähig sind, die Wirkung von Lipasen zu hemmen, zum Beispiel gastrische und pankreatische Lipasen. Zum Beispiel sind Orlistat und Lipstatin wie sie im U.S. Patent Nr. 4598089 beschrieben sind, wirksame Lipaseinhibitoren. Lipstatin ist ein natürliches Produkt von mikrobiellem Ursprung und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren schließen eine Verbindungsklasse ein, die im Allgemeinen als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoge von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenfalls auf Polymer-gebundene Lipaseinhibitoren, wie sie zum Beispiel in der internationalen Patentanmeldung WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben sind. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die Lipasen hemmen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfasst ebenfalls pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich bevorzugt auf Orlistat.
Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Prophylaxe von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie verwendet wird. Siehe U.S. Patent Nr. 4598089, veröffentlicht am 1. Juli 1986, das ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart und U.S. Patent Nr. 6004996, das geeignete Arzneimittel offenbart. Weitere geeignete Arzneimittel sind zum Beispiel in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Orlistat sind in den Veröffentlichungen der europäischen Patentanmeldungen Nr. 185359, 189577, 443449 und 524495 offenbart.
Orlistat wird bevorzugt von 60 bis 720 mg pro Tag in getrennten Dosen zwei oder dreimal pro Tag verabreicht. Bevorzugt werden hierbei 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt werden 360 mg pro Tag eines Lipaseinhibitors an eine Versuchsperson verabreicht, bevorzugt in getrennten Dosen zwei oder insbesondere dreimal pro Tag. Die Versuchsperson ist bevorzugt ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d.h., ein Mensch mit einem body mass index von 25 oder größer. Im allgemeinen wird es bevorzugt, wenn der Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden der Aufnahme einer Mahlzeit, die Fett enthält, verabreicht wird. Im allgemeinen wird es bei der Verabreichung eines, wie vorstehend definierten, Lipaseinhibitors bevorzugt, dass die Behandlung an einem Menschen angewandt wird, der eine beständige Familiengeschichte der Fettleibigkeit aufweist und einen body mass index von 25 oder größer besitzt.
Orlistat kann an Menschen in üblichen oralen Zusammensetzungen verabreicht werden, wie als Tabletten, überzogene Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen. Beispiele für Träger, die für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole, wie Sorbit, Mannit, Maltodextrin, oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Stoffe, wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Sprengmittel, wie Natriumstärkeglykolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere, wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Darüber hinaus können die Arzneimittel Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Süssungsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Überzugsmittel und Antioxidantien enthalten. Sie können ebenfalls außerdem weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können üblicherweise in Einheitsdosierungsformen vorkommen und können durch jede beliebige in der pharmazeutischen Praxis bekannte Methode hergestellt werden.
Orlistat wird bevorzugt gemäß den Formulierungen, die in den Beispielen beziehungsweise im U.S. Patent Nr. 6004996 gezeigt werden, verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I können verschiedene asymmetrische Zentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie zum Beispiel Racematen, optisch reinen Diastereomeren, Gemischen aus Diastereomeren, diastereomeren Racematen oder Gemischen von diatsereomeren Racematen vorhanden sein. Die optisch aktiven Formen können zum Beispiel erhalten werden durch Trennung der Racemate, durch asymmetrische Synthese oder asymmetrische Chromatographie (Chromatographie mit einem chiralen Adsorbens oder Eluenten).
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel I sind solche,
wobei
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Carboxy, oder Heterocyclyl;
R⁵ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist;
R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Carbamoylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl oder-(CH₂)_n-A ist;
R⁷ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist, wobei R⁷ kein Wasserstoff ist, wenn R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder 1H-Pyrrolo(2,3-b)pyridin-3-ylmethyl ist;
R⁸ Wasserstoff ist;
A Heterocyclyl, Cycloalkanonyl oder Cycloalkyl, substituiert mit Hydroxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Carbamoyl, ist; und
n 0, 1, 2 oder 3 ist;
und deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Solvate und Ester.
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel I sind solche, wobei R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Carboxy, oder Heterocyclyl. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, wobei R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, wobei diese Verbindungen die Einheit der Formel IA umfassen.
Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß Formel I sind solche, wobei R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl, Haloalkoxy und Cyano. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, wobei einer oder zwei von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Cyano und die anderen Wasserstoff sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, wobei R⁵ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, wobei R⁵ Wasserstoff oder Alkyl ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß Formel I sind solche, wobei R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl. Carbamoylalkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl oder -(CH₂)_n-A ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, wobei R⁶ Wasserstoff, Hydroxyalkyl, Carbamoylalkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, oder -(CH₂)_n-A ist. Sehr bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R⁶ Wasserstoff ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen gemäß Formel I, wobei A Oxazolidinon, Cyclobutanonyl, [1,2,4]Triazol-3-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Triazol-3-on-5-yl, Tetrazolyl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, 1H-Imidazol-2-yl oder 1H-Imidazol-4-yl ist. Besonders bevorzugt sind 2-Oxazolidin-2-on und Cyclobutanon-2-yl.
Noch stärker bevorzugt sind solche Verbindungen, wobei A Cycloalkanonyl ist und n 0.
Gleichermaßen bevorzugt sind die Verbindungen gemäß formel 1, wobei A Heterocyclyl ist und n 1. Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei n 0 oder 1 ist.
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel I sind solche, wobei R⁷ Wasserstoff oder Alkyl ist. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß Formel I sind solche, wobei R⁸ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R⁸ Methyl ist. Sehr bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, wobei R⁸ Wasserstoff ist.
Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel I sind:
(2S,10aR)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)cyclobutanon;
(2R,10aR)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a)indol-2-yl)cyclobutanon;
(2S,10aS)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)cyclobutanon;
(2R,10aS)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)cyclobutanon;
(10aR)-3-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on;
(10aS)-3-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on;
(10aR)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)ethanol;
(10aR)-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)essigsäuremethylester;
(10aR)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)acetamid;
(4R,10aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(45,10aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol.
(4R,10aR)-4-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-9-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Chlor-8-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-carbonitril;
(4R,10aR)-9-Chlor-6-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6,7-Difluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6,7-Difluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Chlor-6-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aSR)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-6,7,8-Tribrom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-7,8-Dibrom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aSR)-4-Ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-4-Ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-Brom-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10S,10aR)-4,6,10-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10R,10aR)-4,6,10-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,6-Dimethyl-1,23,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Brom-9-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6,9-Difluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7,9-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7,9-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,7,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-Methyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-Fluor-4,9-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-Fluor-4,9-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-6-carbonitril;
(4R,10aR)-6-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a)indol;
(4R,10aR)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a)indol;
(4R,10aS)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a)indol;
(4R,10aS)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[l,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a)indol;
(4S,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(45,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a)indol;
(4R,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a)indol;
(4S,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(10R,6aS)-10-Methyl-2,3,6,6a,7,8,9,10-octahydro-1H-8,10a-diazacyclopenta[c]fluoren;
(4R,10aR)-N-(4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-yl)acetamid;
(4R,10aR)-(4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-yl)methanol;
(4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-carbonsäurebutylamid;
(4R,10aR)-4,8-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-Brom-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a)indol;
(4R,10aS)-8-Brom-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
(4R,10aS)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6,7-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a)indol;
(4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-carbonsäurediethylamid;
(4R,10aR)-8-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-(2-Methoxyethoxymethyl)-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-Brom-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-(7-Trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-4-yl)methanol;und
(4S,10aR)-(7-Trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-4-yl)methanol.
Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I sind:
(4R,10aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-6-carbonitril;
(4R,10aS)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;und
(4R,10aS)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel I sind eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung. Die in den folgenden Schemata verwendeten Substituenten und Indizes weisen die vorstehend gegebene Bedeutung auf solange nichts Anderes angegeben wird.
Indole der Formel A können durch Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden (z.B. T. L. Gilchrist, Heterocyclic chemistry, 1997 oder The chemistry of heterocyclic compounds Vol. 25, 1972 oder Joule, J. A. Indoles, isoindoles, their reduced derivatives, and carbazoles. Rodd's Chem. Carbon Compd. 1997 oder G. W. Gribble. J. Chem. Soc. Perkin 12000, 1045).
Schema 1:
Indol-2-carboxylate der Formel B können durch Methoden. die im Stand der Technik bekannt sind (siehe vorstehend) hergestellt werden oder alternativ dazu aus Indolen der Formel A durch zuerst Schützen des Indolstickstoffs mit einer geeigneten Schutzgruppe (PG; z.B., tert.-Butoxycarbonyl (Boc)), Umsetzen des geschützten Indolderivats mit einer geeigneten Base unter wasserfreien Bedingungen (z.B., mit Lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidid in THF), Umsetzen des Zwischenproduktanions mit einem Chlorformiat (z.B. Chlorameisensäureethylester) und Entfernen der Schutzgruppe (z.B., durch Umsetzen mit Säure für die Boc Schutzgruppe). R^a in Schema 1 ist eine Alkylgruppe, bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Schema 2:
Pyrazinoindole der Formel D1 können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem das Indol-2-carboxylat der Formel B zuerst mit einem alpha-Halogenalkannitril (z.B., 2-Brompropionitril) in einem geeigneten Lösemittel (z.B., DMF) mit einer geeigneten Base (z.B., NaH) umgesetzt wird. Das Zwischenprodukt C wird reduziert und durch Umsetzen mit eienm geeigneten Reduktionsmittel in einem geigneten Lösemittel (z.B., LiAlH₄ in THF oder Diethylether) zu dem Tetrahydropyrazino[1,2-a]indol D1 cyclisiert. In dem Fall, dass R⁷ ≠ H ist, wird die spätere Reduktion bevorzugt schrittweise durch aufeinanderfolgendes Umsetzen des Zwischenprodukts C mit (i) Bordimethylsulfidkomplex in THF, (ii) Kaliumcarbonat in Methanol, (iii) Bordimethylsulfidkomplex in THF durchgeführt. R^b in Schema 2 ist eine Alkylgruppe, bevorzugt eine Niederalkylgruppe, bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Schema 3:
Pyrazinoindole der Formel D1 können ebenfalls durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem das Indol-2-carboxylat der Formel B zuerst mit dem bisher unbekannten Boc-Sulfamidat (II) in einen geeigneten Lösemittel (z.B., DMF oder 2-Methyl-2-butanol) mit einer geeigneten Base (z.B., Kalium tert.-butylat oder Natriumhydrid) umgesetzt wird, gefolgt von dem Entfernen der Boc Schutzgruppe und Ringschluß in Gegenwart einer Base (z.B., Kaliumcarbonat). Die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das im Boc-Sulfamidat II an R⁷ gebunden ist, wird in dieser Reaktionsfolge invertiert (> 90% e.e.). Das Zwischenproduktamid (E1) wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösemittel (z.B., LiAlH₄ in Diethylether oder Bordimethylsulfidkomplex in THF) reduziert. R^a in Schema 3 ist eine Alkylgruppe, bevorzugt eine Niederalkylgruppe, bevorzugt Methyl oder Ethyl. Falls racemisches Boc-Sulfamidat II in diesem Verfahren verwendet wird, können die Enantiomere des Zwischenprodukts E1 z.B., durch präparative chirale HPLC erhalten werden, wie in Schema 4 veranschaulicht.
Schema 4:
Das Zwischenprodukt E1 kann ebenfalls durch ein Vielstufenverfahren hergestellt werden, beginnend mit der Verseifung des Esters B (z.B., mit LiOH in THF/Wasser-Gemischen) zu der Indol-2-carbonsäure, Amidkopplung der Säure mit einem geeigneten Aminoalkoholderivat (PG ist eine geeignete Schutzgruppe, z.B., Benzyl), Überführen des Hydroxyls in eine Abgangsgruppe (z.B., mit Mesylchlorid), Umsetzen mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösemittel (z.B., NaH in DMF) und Abspalten der Schutzgruppe (z.B. durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf Kohle in dem Fall, dass PG = Benzyl ist). R^c in Schema 5 ist eine Alkylgruppe, bevorzugt eine Niederalkylgruppe, bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Schema 5:
Das Zwischenprodukt E2 kann ebenfalls gemäß Schema 6 durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem Indol-2-carboxylat B zuerst mit einem aktivierten Aminoethanolderivat (z.B. Boc-Aziridin in einem geeigneten Lösemittel, wie z.B. DMSO mit einer geeigneten Base, z.B., KOH) umgesetzt wird, gefolgt von dem Entfernen der Boc-Schutzgruppe und Ringschluß in Gegenwart einer Base (z.B., Kaliumcarbonat).
Schema 6:
Die Indolderivate F können ausgehend von geschützten o-Iodanilinen (eine geeignete Schutzgruppe, PG¹, ist N-Methoxycarbonyl) durch Umsetzen mit geeignet substituierten und gegebenenfalls geschützten Carbinolen (bevorzugte Schutzgruppen sind Silylether, besonders bevorzugt ist tert.-Butyldimethylsilyl) hergestellt werden. Die Umsetzung verläuft in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z.B., bis-Triphenylphosphinpalladiumdichlorid und Kupfer(I)iodid als Co-Katalysator) in einem geeigneten Lösemittel (z.B. Triethylamin). Das Zwischenprodukt wird mit einer Base (z.B. LiOH in THF/Wasser) umgesetzt, wodurch das Indolderivat F1 (Schema 7) erhalten wird.
Schema 7:

PG¹ und PG² sind Schutzgruppen

Die Zwischenprodukte der Formel G können gemäß Schema 8 durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem das Indolderivat der Formel F2 zuerst mit dem bisher unbekannten Boc-Sulfamidat (II) in einem geeigneten Lösemittel (z.B., DMF oder 2-Methyl-2-butanol) mit einer geeigneten Base (z.B., NaH oder Kalium tert-Butylat) umgesetzt wird, gefolgt von dem Entschützen des Alkohols (z.B., mit Tetrabutylammoniumfluorid) in einem Lösemittel (z.B., THF) und Oxidation des Alkohols (z.B., mit Mangandioxid). Die Stereochmie des Kohlenstoffatoms, das im Boc-Sulfamidat II an R⁷ gebunden ist, wird in dieser Reaktionsfolge invertiert (> 90% e.e.).
Schema 8:

PG bezeichnet eine Schutzgruppe

Indolderivate G können ebenfalls gemäß Schema 9 hergestellt werden, ausgehend von geschützten o-Iodanilinen (eine geeignete Schutzgruppe, PG¹, ist N-Methoxycarbonyl) durch Kreuzkopplungsrektionen mit Propargylalkoholderivaten in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z.B., bis-Triphenylphosphinpalladiumdichlorid und Kupfer(I)iodid als Co-Katalysator) in einem geeigneten Lösemitel (z.B. Triethylamin), gefolgt von der Umsetzung mit einer Base (z.B., LiOH in THF/Wasser). Das Alkoholzwischenprodukt wird oxidiert, z.B., mit Mangandioxid, wodurch das Indolderivat H erhalten wird. Die Alkylierung von H mit Boc-Sulfamidat (II) in einem geeigneten Lösemittel (z.B., DMF oder 2-Methyl-2-butanol) mit einer geeigneten Base (z.B., Kalium tert.-Butylat oder NaH) führt zu dem Zwischenprodukt G. Die Stereochmie des Kohlenstoffatoms, das im Boc-Sulfamidat II an R⁷ gebunden ist, wird in dieser Reaktionsfolge invertiert (> 90% e.e.).
Schema 9:

PG ist eine Schutzgruppe

Diese Zwischenprodukte der Formel G können weiter zu den Verbindungen der Formel D2 verarbeitet werden entweder durch Entfernen der Boc-Schutzgruppe (z.B., mit Trifluoressigsäure), wodurch ein Iminzwischenprodukt erhalten wird, das nicht isoliert wird, jedoch direkt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, wodurch D2 als ein trennbares Gemisch von Epimeren erhalten wird, oder durch direkte reduktive Aminierung (z.B., mit Natriumtriacetoxyborhydrid, Molekularsieben und Essigsäure in einem geeigneten Lösemittel, z.B., Dichlormethan), gefolgt von Erstschützen des Zwischenprodukts J1 (z.B., mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan) wie in Schema 10 veranschaulicht.
Schema 10:
Die Substituenten R⁸ können wie in Schema 11 gezeigt, ausgehend von Tetrahydropyrazino[1,2-a]indol D3 eingeführt werden. Zu diesem Zweck wird das Aminstickstoff von D3 geschützt, z.B., als tert.-Butylcarbamat, wodurch die Verbindung J2 hergestellt wird, was wie folgt durchgeführt wird:

a) Durch die Vilsmeier Reaktion wird das Aldehyd K erhalten, das zu Tetrahydropyrazino[1,2-a]indol D4 reduziert wird, bevorzugt mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure.
b) Durch Halogenierung (bevorzugt mit N-Iodsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Acetonitril) wird das Halogenid L erhalten, das durch Kreuzkopplung unter Verwendung von Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, in Verbindung J1 überführt wird) z.B. F. Diederich, P. J. Stang (Herausgeber), Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998).

Schema 11:
Die Enantiomere der Tetrahydropyrazino[1,2-a]indole D1 können erhalten werden entweder durch Verwendung eines chiralen Sulfamidats (II) oder durch Abtrennung der Enantiomeren durch präparative chirale HPLC oder durch Kristallisation mit geeigneten chiralen Säuren, Abtrennung der diastereomeren Salze und Isolierung der Enantiomeren von diesen Salzen (Schema 12). Ein alternativer Zugang zu den Enantiomeren der Tetrahydropyrazinoindole D1 schließt die Abtrennung der Enantiomere der Vorläufer C oder G ein, z.B., durch präparative chirale HPLC.
Schema 12:
Die Hexahydropyrazino[1,2-a]indole der Formel IA können aus Verbindungen der Formel D2 durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln (z.B., NaBH₄) in geeigneten Lösemitteln oder Lösemittelgemischen, wie z.B. THF/TFA hergestellt werden (Schema 13).
Schema 13:
Hexahydropyrazino[1,2-a]indole der Formel IB können ebenfalls in einem Zweischrittverfahren aus dem Zwischenprodukt E1 hergestellt werden, wobei die Indoleinheit zu dem hergestellten Indolinamid M reduziert wird, das dann unter geeigneten Bedingungen, wie z.B., LiAlH₄ in Diethylether reduziert wird (Schema 14).
Schema 14:
Die funktionellen Gruppen R¹ bis R⁴, die die für die Pyrazinoindolsynthese beschriebenen Methoden nicht tolerieren, können aus solchen funktionellen Gruppen hergestellt werden, die durch Methoden. die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden können (z.B. March, Advanced Organic Chemistry 4^th edition oder Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995).
Insbesondere die Überführungen, die in Schema 15 aufgezeigt werden, werden ausgehend von dem geschützten Bromid N (eine geeignete Schutzgruppe, PG, ist tert.-Butoxycarbonyl, die durch Standardmethoden eingeführt wird; R ist ein oder zwei sich nicht störende Substituenten) durchgeführt:

a) Durch Kreuzkopplungsreaktion mit Benzophenonimin unter Verwendung eines Palldiumkatalysators und eines Hilfsliganden, z.B. 2,2'-Bis(diphenylphosphino)1,1'-binaphthyl (BINAP) und anschließender Hydrierungsreaktion wird das Amin P erhalten, das dann mit Säurechlorid R¹¹COCl (R¹¹ = Alkyl) acyliert wird, wodurch das Amid Q hergestellt wird.
b) Durch Kreuzkopplungsreaktion mit Kupfercyanid unter Verwendung eines Palladiumkatalysators und eines Hilfsliganden, z.B., 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf) wird das Nitril R erhalten.
c) Durch Lithiierung mit n-BuLi in THF und anschließendem Umsetzen mit Kohlendioxid wird Carbonsäure S erhalten, die
c1) mit einem Amin R¹²-NH-R¹² (R¹² = N, Alkyl) in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie z.B. Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) und einer Base, wie z.B., 4-Ethylmorpholin gekoppelt wird, wodurch das Amid T erhalten wird oder
c2) reduziert wird (z.B., mit Lithiumaluminiumhydrid in THF), wodurch Alkohol U hergestellt wird, der dann mit dem Halogenid R¹³X (R¹³ = Alkyl, Alkoxyalkyl, X = Abgangsgruppe, z.B., Br, I) alkyliert wird, wodurch der Arylether V erhalten wird.

Schema 15:
Durch Abspaltung der Schutzgruppe in den Verbindungen P, Q, R, S, T, U oder V (z.B. mit Säure, wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethylacetat, für den Fall, dass PG = Boc ist) werden Hexahydropyrazino[1,2-a]indole IA erhalten (Schema 16).
Schema 16:
Die Hexahydropyrazino[1,2-a]indole der Formel I können aus Verbindungen der Formel IA durch Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden (z.B., March, Advanced Organic Chemistry, 4 th. edition, Seite 411 ff, 768ff, 898ff, 900ff, 1212ff), z.B., Alkylierungsreaktionen, Mannich Reaktionen, Acylierung gefolgt von Reduktion etc. (Schema 17).
Schema 17:
Das bisher unbekannte Boc-sulfamidat II kann gemäß Schema 18 hergestellt werden, durch Umsetzen eines Boc-geschützten Ethanolaminderivats mit Thionylchlorid in einem geeeigneten Lösemittel, z.B., THF oder Ethylacetat in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B., Triethylamin oder Imidazol und Oxidieren des Zwischenprodukts (z.B., mit Natriummetaperiodat und Ruthenium(IV)oxid) in einem geeigneten Lösemittel (z.B., Ethylacetat). Die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das an R⁷ gebunden ist, bleibt während dieser Reaktionssequenz unverändert (e.e. > 97%). Für den Fall, dass R⁷ = Hydroxyalkyl ist, wird das Hydroxyl mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt. bevorzugt einem Silylether, stärker bevorzugt einem Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethylether. Der Dimethyl-(1,1,2-trimethylproyl)silanyloxymethylether wird bevorzugt während der Umwandlung der Zwischenprodukte C oder E1 zu Tetrahydropyrazino[1,2-a]indol D1, durch Umsetzen mit Aluminiumhydrid, entschützt.
Schema 18:
Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Störungen verwendet werden, die mit der 5-HT₂-Rezeptorfunktion verbunden sind.
Die Verbindungen können als Rezeptoragonisten oder Antagonisten wirken. Bevorzugt können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Störungen verwendet werden, die mit 5-HT_2B und/oder 5-HT_2C-Rezeptorfunktion verbunden sind. Bevorzugt können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Störungen verwendet werden, bei denen ein 5-HT_2C-Rezeptoragonist erforderlich ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems verwendet werden, wie Depression, atypische Depression, bipolare Störungen, Angstneurosen, obsessive-kompulsive Störungen, Sozialphobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualstörungen, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, die mit cephalischen Schmerzen oder anderen Schmerzen verbunden sind, erhöhtem intrakranialen Druck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, die mit Demenz verbunden sind, organischen Geistesstörungen, Geistesstörungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Müdigkeitssyndrom, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Fettleibigkeit, Bulminie, Anorexia nervosa Syndrom oder prämenstrualer Spannung; Schäden des zentralen Nervensystems durch Trauma, Schlaganfall, neurodegenerative Erkrankungen oder toxische oder infektiöse ZNS-Krankheiten, wie Encephalitis oder Meningitis; kardiovaskuläre Störungen, wie Thrombose; gastrointestinale Störungen, wie Dysfunktion der gastrointestinalen Motilität; Diabetis insipidus; und Schlafapnoen.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gesichtspunkt ist eine Verbindung gemäß Formel I zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments, umfassend eine Verbindung gemäß Formel I zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, Schäden am zentralen Nervensystem, kardiovaskuläre Störungen, gastrointestinale Störungen, Diabetis insipidus, Typ II Diabetis und Schlafapnoen, zur Verfügung gestellt.
Gemäß einem bevorzugten erfindungsgemäßen Gesichtspunkt sind die Störungen des zentralen Nervensystems ausgewählt aus Depression, atypischer Depression, bipolaren Störungen, Angstneurosen, obsessiven-kompulsiven Störungen, Sozialphobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualstörungen, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, die mit cephalischen Schmerzen oder anderen Schmerzen verbunden sind, erhöhtem intrakranialen Druck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, die mit Demenz verbunden sind, organischen Geistesstörungen, Geistesstörungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Müdigkeitssyndrom, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Fettleibigkeit, Bulminie, Anorexia nervosa Syndrom oder prämenstrualer Spannung.
Gemäß einem bevorzugten erfindungsgemäßen Gesichtspunkt beruhen die Störungen des zentralen Nervensystems auf Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen oder toxischen oder infektiösen ZNS-Krankheiten, besonders wenn die toxische oder infektiöse ZNS-Krankheit Encephalitis oder Meningitis ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die vorstehend erwähnte Verwendung, wobei die kardiovaskuläre Störung Thrombose ist.
Ebenfalls bevorzugt ist die erwähnte Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I, wobei die gastointestinale Störung die Dysfunktion der gastrointestinalen Motilität ist.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments, umfassend eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von Diabetis, insbesonders Typ II Diabetis.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments, umfassend eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von Fettleibigkeit.
Weiter bevorzugt ist eine Methode zur Behandlung einer beliebigen der vorstehend erwähnten Störungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel (I) an einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt. Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung oder Methode, wie vorstehend erwähnt, wobei die Behandlung eine prophylaktische Behandlung ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R¹ bis R⁸ wie vorstehend definiert sind, R^b Alkyl ist und PG eine Schutzgruppe bedeutet, umfassend einen beliebigen der folgenden Schritte:

a) Herstellung einer Verbindung der Formel D1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel C in Gegenwart eines Reduktionsmittels, besonders bevorzugt in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid; oder
b) Herstellung einer Verbindung gemäß Formel E1 durch Umsetzen einer Verbindung gemäß Formel D1 in Gegenwart eines Reduktionsmittels, besonders bevorzugt in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid oder Borandimethylsulfidkomplex; oder
c) Herstellung einer Verbindung gemäß Formel D2 durch Entschützen einer Verbindung gemäß Formel J2. Besonders bevorzugte Schutzgruppen (PG) sind solche, bei denen N-PG ein Carbamat oder eine Amidgruppe bezeichnet. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das Entschützen wie folgt durchgeführt werden: eine Verbindung der Formel 12, wobei PG gleich Boc ist, wird mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur entschützt; oder
d) Herstellung einer Verbindung gemäß Formel IA durch Umsetzen einer Verbindung der Formel D2 in Gegenwart eines Reduktionsmittels; besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumborhydrid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Trifluoressigsäure; oder
e) Herstellung einer Verbindung gemäß Formel IB durch Umsetzen einer Verbindung der Formel M in Gegenwart eines Reduktionsmittels, besonders bevorzugt in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid; oder
f) Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IA in Gegenwart eines Alkylierungs- oder Acylierungsmittels, wobei der Acylierung ein Reduktionsschritt nachfolgt.
Alkylierungsmittel bedeutet Alkyl- oder Cycloalkylhalogenide, funktionalisierte Alkylhalogenide, wie Hydroxyalkylhalogenide, Carbamoylhalogenide, Alkoxycarbonylhalogenide, Aryloxycarbonylalkylhalogenide oder Heterocyclylalkylhalogenide oder die betreffenden Mesylate, Tosylate oder Triflate an Stelle der Halogenide. Beispiele für Alkylierungsmittel sind 2-(Bromethoxy)-tert.-butyldimethylsilan, Bromessigsäuremethylester und 2-Bromacetamid. Acylierungsmittel bezeichnet die aktivierten Derivate (z.B., Säurechloride) von Alkyl- oder Cycloalkylcarbonsäuren, Heterocyclylcarbonsäuren oder Heterocyclylalkylcarbonsäuren. Beispiele für Acylierungsmittel sind Acetylchlorid und Cyclopropylcarbonsäurechlorid; oder
g) Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel B, wobei R^a Alkyl ist, in Gegenwart einer Verbindung der Formel (II), wobei PG eine Schutzgruppe ist, bevorzugt tert.-Butoxycarbonyl (Boc);
oder
h) Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel F2 in Gegenwart einer Verbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert,
wobei PG'Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe ist, bevorzugt Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Acetyl, Methoxymethyl oder 2-Tetrahydropyranyl; oder
i) Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel H in Gegenwart einer Verbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert

Ein weiterer bevorzugter erfindungsgemäßer Gesichtspunkt sind folgende Zwischenprodukte:
(R)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(S)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol;
(4R)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol und
(4S)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol.
Besonders bevorzugte Zwischenprodukte sind:
(S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäuretert.-butylester
(RS)-S-Ethyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäuretert.-butylester
2,2-Dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäuretert.-butylester
(R)-5-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäuretert.-butylester.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Gesichtspunkt wird ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Excipienten und eine Methode zur Herstellung solch einer Zusammensetzung umfassend das Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Excipienten.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist das vorstehende Arzneimittel umfassend weiterhin eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors. Insbesonders bevorzugt ist das vorstehende Arzneimittel, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Gesichtspunkt wird eine Methode zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Menschen zur Verfügung gestellt, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Lipaseinhibitors, der besonders bevorzugt Orlistat ist, an einen Menschen. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die erwähnte Methode, wobei die Verabreichung gleichzeitig, getrennt oder aufeinanderfolgend erfolgt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenfalls eine Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, der besonders bevorzugt Orlistat ist.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren können zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer freien Base oder als Säureadditionssalz durchgeführt werden. Falls die erfindungsgemäße Verbindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch basisch machen einer Lösung des Säureadditionssalzes erhalten werden. Im Gegensatz dazu, wenn das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesonders ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösemittel und Umsetzen der Lösung mit einer Säure erhalten werden, in Einklang mit üblichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer üblichen Weise formuliert werden unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Träger. Damit können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe für orale, bukkale, intranasale, parenterale (z.B., intravenöse, intramuskuläre oder subcutane) transdermale oder rektale Verabreichung formuliert werden oder in einer Form die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel auf übliche Art und Weise zum Beispiel als Tabletten oder Kapseln mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten, wie Bindemittel (z.B. pregelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllmittel (z.B. Laktose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Sprengmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch Methoden, die im Stand der Technik gut bekannt sind, überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung zum Beispiel Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen oder sie können als ein Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung, vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können auf übliche Art und Weise mir pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen, wie Suspensionsmittel (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte essbare Fette); Emulgiermittel (z.B. Lecithin oder Gummiarabicum); nicht-wässrige Vehikel (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsstoffe (z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder p-Hydroxybenzoesäureproplyester oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Pastillen vorliegen, die in der üblichen Weise formuliert sind.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich unter Verwendung üblicher Katheterisierungstechniken oder Infusionen, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsformen, z.B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsstoff, vorliegen. Die Zusammensetzungen können in solchen Formen vorliegen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln und sie können Formulierungsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispersionsmittel, enthalten.
Alternativ dazu kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, wie z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung, vorliegen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ebenfalls zu rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie als Suppositorien oder Retentionsklistiere, die z.B. übliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe üblicherweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpspraybehälter abgegeben, der von einem Patienten gedrückt oder gepumpt wird oder als Aerosolspray aus einem unter Druck stehenden Behälter oder Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Verwendung eines Ventils festgelegt werden, das eine abgemessene Menge freisetzt. Der unter Druck stehende Behälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (hergestellt zum Beispiel aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke, enthalten.
Eine vorgeschlagene Dosis des erfindungsgemäßen Wirkstoffs zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der vorstehend erläuterten Zustände (z.B. Fettleibigkeit) liegt bei 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis, die zum Beispiel 1 bis 4 mal pro Tag verabreicht werden kann.
Die Erfindung wird jetzt im Detail unter Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben. Es wird anerkannt, dass die Erfindung nur beispielhaft beschrieben wird und Veränderungen im Detail durchgeführt werden können, ohne dass der Bereich der Erfindung verlassen wird.
Untersuchsverfahren
1. Bindung an Serotininrezcptoren
Die Bindung von Verbindungen der Formel (I) an Serotoninrezeptoren wurde in vitro durch Standardmethoden bestimmt. Die Formulierungen wurden in Einklang mit den nachstehend aufgeführten Untersuchungen erforscht.
Methode (a): Für die Bindung an den 5-HT_2C-Rezeptor wurden die 5-HT_2C-Rezeptoren mit [³H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität von Verbindungen für 5-HT_2C-Rezeptoren in einer CHO-Zelllinie wurde gemäß dem Verfahren von D. Hoyer, G. Engel und H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13–23, bestimmt.
Methode (b): Für die Bindung an den 5-HT_2B-Rezeptor wurden die 5-HT_2B-Rezeptoren mit [³H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität von Verbindungen für menschliche 5-HT_2B-Rezeptoren in einer CHO-Zelllinie wurde gemäß dem Verfahren von K. Schmuck, C. Ulmer, P. Engels und H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85–90. bestimmt.
Methode (c): Für die Bindung an den 5-HT_2A-Rezeptor wurden die 5-HT_2A-Rezeptoren mit [¹²⁵I]-DOI radioaktiv markiert. Die Affinität von Verbindungen für 5-HT_2A-Rezeptoren in einer CHO-Zelllinie wurde gemäß dem Verfahren von D. J. McKenna and S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482–90, bestimmt.
Die so bestimmte Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels wird in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, wie vorstehend beschrieben, weisen Ki (2C)-Werte von unter 10000 nM auf; besonders bevorzuge Verbindungen weisen Ki (2C)-Werte von unter 1000 nM auf besonders bevorzugte Verbindungen weisen Ki (2C)-Werte von unter 100 nM auf. Am stärksten bevorzugte Verbindungen weisen Ki (2C)-Werte von unter 30 nM auf.
2. Funktionelle Wirksamkeit
Die funktionelle Wirksamkeit von Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung eines fluorimetrischen bildgebenden Plattenlesegeräts (FLIPR) untersucht. CHO-Zellen, die menschliche 5-HT_2C- oder menschliche 5-HT_2A-Rezeptoren exprimieren, wurden am Tag vor der Untersuchung gezählt und in Standard 96-Loch Mikrotiterplatten gegeben, so dass sich eine konfluente Monoschicht ergab. Die Zeilen wurden dann mit Calcium empfindlichen Farbstoff, Fluo-3-AM, beladen. Farbstoff, der nicht aufgenommen worden war, wurde unter Verwendung eines automatischen Zellwäschers entfernt, wodurch ein Gesamtvolumen von 100 μl/Loch an Untersuchungspuffer (Hanks ausgewogene Salzlösung, die 20 mM Hepes und 2,5 mM Probenecid enthält) zurückblieb. Der Wirkstoff (aufgelöst in 50 μl des Untersuchungspuffers) wurde während der Fluoreszensmessung mit einer Geschwindigkeit von 70 μl/Sek. in jedes Loch der FLIPR 96-Lochplatte hinzugefügt. Die Messungen wurden in Intervallen von 1Sekunde durchgeführt und das maximale Fluoreszenzsignal wurde gemessen (etwa 10–15 Sekunden nach der Arzneimittelzugabe) und mit der Reaktion, die durch 10 μM 5-HT (definiert als 100%) erhalten wurde, verglichen und als prozentuale Reaktion (relative Wirksamkeit) ausgedrückt. Dosis-Reaktionskurven wurden unter Verwendung von Graphpad Prism (Graph Software Inc.) erstellt.
Tabelle 2
Die Verbindungen der Formel (I) weisen an dem h5-HT_2C-Rezeptor eine Wirksamkeit im Bereich von 10000 bis 0,01 nM auf.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, wie vorstehend beschrieben, weisen am h5-HT_2C-Rezeptor eine Wirksamkeit von unter 10000 nM auf; besonders bevorzugte Verbindungen von unter 1000 nM auf, besonders bevorzugte Verbindungen von unter 100 nM. Am stärksten bevorzugte Verbindungen weisen am h5-HT_2C-Rezeptor eine Wirksamkeit von unter 30 nM auf.
3. Wirksamkeit:
Die Wirksamkeit des 5-HT_2C-Agonisten wurde nach der Fähigkeit beurteilt ein spezifisches Syndrom zu induzieren.
Das 5-HT_2C-Syndrom ist eine schnelle Screeningmethode, die die Wirksamkeit von 5-HT_2C-Agonisten in vivo durch ihre Fähigkeit bewertet, drei spezifische Verhaltensweisen bei Ratten hervorzurufen. Die Tiere werden entweder mit einer positiven Kontrolle (mCPP), einer Versuchsverbindung oder Vehikel, s.c. oder p.o. dosiert. Die Tiere werden auf einer offenen Bank, üblicherweise 30, 60 und 180 Minuten beobachtet und der Grat des Syndroms wird über eine Zeitdauer von 2 Minuten auf einer Skala von 0–3 bewertet, abhängig von dem Auftreten und dem Ausmaß an gespreitzten Extremitäten, gekrümmter Stellung und Retropulsion, die drei spezifischen Verhaltensweisen, die das Syndrom ausmacht. Die Daten werden unter Verwendung der Kruskal-Wallis Varianzanalyse bestimmt, gefolgt von geeigneten post-hoc Untersuchungen. Die gesamte statistische Analyse wird unter Verwendung der Excel Version 7-0 (Microsoft Corp.) und Statistica Version 5.0 (Stasoft, Inc.) durchgeführt.
Die so bestimmte Aktivität der Beispiele zeigt, dass nach einer Dosis von 1 mg/kg s.c., die Verbindung eine signifikante pharmakologische Wirksamkeit für wenigstens 180 Minuten beibehält.
4. Regulierung des Fressverhaltens
Die in vivo Wirksamkeit von Verbindungen der Formel (I) wurde hinsichtlich ihrer Wirksamkeit beurteilt das Fressverhalten zu regulieren, wobei die Nahrungsaufnahme von hungernden Tieren beobachtet wird.
Die Versuchsverbindungen werden direkt nach der Verabreichung bewertet. Jede Untersuchung verwendet ein „Between-Subjects" Modell (üblicherweise n = 8) und vergleicht die Wirkungen der Dosen der Versuchsverbindungen mit denen der Vehikel und einer positiven Kontrolle.
Das anorektische Arzneimittel d-Fenfluramin dient normalerweise als eine positive Kontrolle. Der Weg der Arzneimittelverabreichung, das Arzneimittelvolumen und das Injektion-Versuchs-Intervall sind von den verwendeten Verbindungen abhängig. Ein schmackhaftes feuchtes Püree, das durch Zugabe von pulverisiertem Laborfutter und Wasser in einem Verhältnis von 1:2 und Mischen bis zu einer geschmeidigen Konsistenz hergestellt wird, wird in 120 ml Glasgefäßen jeden Tag 60 Minuten dargeboten. Die Aufnahme wird durch Wiegen vor und nach jeder Sitzung gemessen. Verschüttetes wird sorgfältig gesammelt. Es wird den Tieren erlaubt sich an das feuchte Püreefutter 10 Tage lang zu gewöhnen. Nach der Arzneimittelverabreichung wird den Tieren erlaubt das feuchte Püree aufzunehemen. Die Nahrungsaufnahme wird an vorbestimmten Zeitpunkten untersucht (üblicherweise 1 und 4 Stunden nach der Verabreichung). Die Nahrungsaufnahmedaten werden einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit dem Arzneimittel als einem „Between-Subjects"-Faktor unterworfen. Eine signifikante Hauptwirkung wird durch die Durchführung von Dunnett's Test verfolgt, um abzuschätzen, welcher) Behandlungmittelwerte(wert) sich signifikant von dem Kontrollmittelwert unterscheiden(t). Alle statistischen Analsen werden unter Verwendung von Statistica Software, Version 5.0 (Statsofr Inc.) und Microsoft Excel 7.0 (Microsoft Corp.) durchgeführt.
Die so bestimmte Aktivität des Beispiels zeigt, dass die Verbindungen 3 Stunden nach einer Dosis von 1 mg/kg s.c. eine signifikante Hypophagie beibehalten.
Beispiele
Beispiel 1
Gemisch aus (2S,10aR) und (2R,10aR)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)cyclobutanon:
(10aR)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (0,10 g, 0,39 mmol) wurde in Methanol (1,5 ml) suspendiert. Eine Lösung aus [1-Cyclobuten-1,2-diylbis(oxy)]bistrimethylsilan (0,10 g, 0,43 mmol) in Methanol (0,5 ml) wurde hinzugefügt, das Gemisch wurde 1 Tag gerührt und dann wurde das Lösemittel abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichtormethan/Methanol 99:1) wurde das gewünschte Produkt (78 mg, 61%) erhalten, MS: m/e = 321,3 (M⁺).
Beispiel 2
Gemisch aus (2S,10aS) und (2R,10aS)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)cyclobutanon:
Die Titelverbindung, MS: m/e = 321,2 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 1 aus (10aS)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und [1-Cyclobuten-1,2-diylbis(oxy)]bistrimethylsilan hergestellt.
Beispiel 3
(10aR)-3-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on:
(10aR)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (0,10 g, 0,39 mmol) und 2-Oxazolidinon (34 mg, 0,43 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst. Es wurde Formaldehyd (32 μl einer 36,5% Lösung in Wasser) hinzugefügt und die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde nach dem Trocknen mit MgSO₄ entfernt, durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat 3:1) wurde das gewünschte Produkt (114 mg, 82%) erhalten, MS: m/e = 352,3 (M + H⁺).
Beispiel 4
(10aS)-3-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on:
Die Titelverbindung, MS: m/e = 352,3 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 3 aus (10aS)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und 2-Oxazolidinon hergestellt.
Beispiel 5
(10aR)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)ethanol:
(10aR)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (0,10 g, 0,39 mmol) und 2-(Bromethoxy)-tert.-butyldimethylsilan (88 mg, 0,39 mmol) wurde in Acetonitril (2 ml) aufgelöst. Es wurde Kaliumcarbonat (63 mg, 0,46 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rühren 2 Tage gekocht. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Kochsalzlösung verteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichtormethan/Methanol 98:2) wurde das Zwischenprodukt silylgeschützter Alkohol (124 mg, 76%) erhalten, MS: m/e = 413,3 (M + H⁺).
Das Zwischenprodukt wurde in einem Gemisch aus Ethanol (3 ml) und Chlorwasserstoffsäure (konz. 0,1 ml) aufgelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Entfernen des Lösemittels folgte das Verteilen zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat) wurde das gewünschte Produkt (50 mg, 58%) erhalten, MS: m/e = 297,2 (M + H⁺).
Beispiel 6
(10aR)-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)essigsäuremethylester:
(10aR)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (0,07 g, 0,27 mmol) und Bromessigsäuremethylester (43 mg, 0,27 mmol) wurden in Acetonitrol (2 ml) aufgelöst. Es wurde Kaliumcarbonat (44 mg, 0,32 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde 15 Stunden unter Rühren gekocht. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Kochsalzlösung verteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 98:2) wurde (10aR)-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)essigsäuremethylester (57 mg, 63%) erhalten, MS: m/e = 325,2 (M + H⁺) erhalten.
Beispiel 7
(10aR)-2-(9-Brom-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)acetamid:
Die Titelverbindung, MS: m/e = 310,1 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 6 aus (10aR)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und 2-Bromacetamid hergestellt.
Beispiel 8
(4R,10aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Verbindung 8 kann, wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt werden.
MS: m/e = 222,1 (M⁺), α²⁰ _D = –73,2.
Beispiel 9
(4R,10aS)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
(4R)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol (0,180 g, 0,816 mmol) wurde in einem Tetrahydrofuran/Trifluoressigsäuregemisch (1:2; 7,5 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Es wurde Natriumborhydrid (62 mg, 1,63 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine wässrige NaOH-Lösung gegossen. auf pH 14 basich gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 9:1) wurde (4R,10aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (81 mg, 45%) und (4R,10aS)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (17 mg, 9%) erhalten.
Beispiel 10
(4S,10aS)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Beispiel 10 kann, wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt werden.
MS: m/e = 222,1 (M+), α²⁰ _D = +73,4.
Beispiel 11
(4S,10aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
(4S)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol (0,152 g, 0,689 mmol) wurde in einem Tetrahydrofuran/Trifluoressigsäuregemisch (1:2; 7,5 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Es wurde Natriumborhydrid (52 mg, 1,38 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine wässrige NaOH-Lösung gegossen (der pH wurde auf 14 eingestellt) und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 9:1) wurde (4S,10aS)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (113 mg, 74%) und (4S,10aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (12 mg, 8%) erhalten.
Zwischenprodukte
(10aR)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und (10aS)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Natriumhydrid (4,0 g, 92 mmol) wurde in Dimethylformamid (20 ml) suspendiert und eine Lösung aus 4-Brom-1H-indol-2-carbonsäureethylester (16,4 g, 61 mmol) in Dimethylformamid (70 ml) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und nach dem Kühlen auf 0°C wurde Chloracetonitril (7,7 ml, 122 mmol) hinzugefügt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zu einem Eis/Wassergemisch (800 ml) hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/n-Hexan 4:1) wurde 4-Brom-1-cyanomethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (13,4 g, 71%) als ein farbloser Feststoff erhalten, MS: m/e = 306,0 (M⁺).
Lithiumaluminiumhydrid (4.0 g, 106 mmol) wurde in Diethylether (600 ml) suspendiert und 4-Brom-1-cyanomethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (13,0 g, 42 mmol) wurde in kleinen Portionen hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 Stunden gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einer gesättigten Kalium-Natriumtartratlösung hinzugefügt. Nach gründlichem Waschen des Filterkuchens mit Ethylacetat wurde über Celite^® filtriert um Feststoffe zu entfernen. Die Phasen des Filtrats wurden abgetrennt und die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 95:5) wurde 9-Brom-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol (3,6 g, 34%) als ein farbloser Feststoff erhalten, MS: m/e = 250,0 (M⁺).
9-Brom-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol (3,5 g, 13,9 mmol) wurde in THF (15 ml) und Trifluoressigsäure (30 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Natriumborhydrid (1 g, 27,9 mmol) wurde in Portionen hinzugefügt, das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zu einem Eis/Wassergemisch (150 ml) hinzugefügt. Nach Zugabe von Natriumhydroxidlösung (28%, 35 ml) um das Gemisch basisch zu stellen, wurde es mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 180:10:1) wurde 9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (2,4 g, 68%) als ein gelblicher Feststoff erhalten, MS: m/e = 252,0 (M⁺).
9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (4,8 g, 18,8 mmol) wurde in Ethanol (42 ml) aufgelöst und durch Chromatographie über eine präparative Chiralpak AD^® Säule mit Heptan/Ethanol (95:5) als Eluent in die Enantiomeren getrennt. Nach Abdampfen des Lösemittels wurden (10aS)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (2,3 g, 48%), α²⁰ _D = –56,5 und (10aR)-9-Brom-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (2,2 g, 46%), α²⁰ _D = +49,0 erhalten.
Zwischenprodukte:
(4R)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol und (4S)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Natriumhydrid (0,89 g, 20,1 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) suspendiert und eine Lösung aus 6-Chlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester (2,00 g, 8,9 mmol) in Dimethylformamid (8 ml) wurde bei 0°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann wurde 2-Brompropionitril (3,6 g, 23,95 mmol) hinzugefügt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch 18 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einem Eis/Wassergemisch (100 ml) hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde unter. Vakuum entfernt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ether/n-Nexan 1:4) wurde 6-Chlor-1-(cyanomethylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (2,06 g, 67%) als ein farbloser Feststoff erhalten, MS: m/e = 277,2 (M + H⁺).
6-Chlor-1-(cyanomethylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (2,05 g, 7,4 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) aufgelöst. Bei 35°C wurde ein Borandimethylsulfidkomulex (2 M in THF, 11,1 ml; 22,2 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf 0°C gekühlt und es wurde vorsichtig (starke Wasserstoffentwicklung) eine Chlorwasserstoffsäurelösung (25%; 3,5 ml; 27,7 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer abgekühlten wässrigen Kaliumcarbonatlösung (100 ml) hinzugefügt. Die organischen Phasen wurden mit Ethylacetat extrahiert.
Die Phasen wurden abgetrennt und die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft.
Der rohe Rückstand wurde in trockenem Methanol (50 ml) aufgelöst, es wurde Kaliumcarbonat (2,05 g; 14,8 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einem Eis/Wassergemisch (100 ml) hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 95:5) wurde 7-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]-indol-1-on (1,21 g, 69%) als ein grauweißer Schaum erhalten, MS: m/e = 234,1 (M⁺).
7-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2a]-indol-1-on (1,02 g, 4,34 mmol) wurde in THF (30 ml) aufgelöst. Es wurde ein Borandimethylsulfidkomplex (2 M in THF, 20 ml; 40 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und es wurde eine wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung (25%; 1,2 ml; 9,6 mmol) vorsichtig hinzugefügt (starke Wasserstoffentwicklung). Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann zu einer gekühlten wässrigen Kaliumcarbonatlösung (100 ml) hinzugefügt. Die organischen Phasen wurden mit Ethylacetat extrahiert.
Die Phasen wurden abgetrennt und die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 95:5) wurde 7- Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]-indol (0,626 g, 65%) als ein gelber Gummi erhalten, MS: m/e = 220,1 (M⁺).
7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]-indol (548 mg, 2,48 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) aufgelöst und durch Chromatographie über eine präparative Chiralpak AD^® Säule mit Heptan/Ethanol (9:1) als Eluent in die Enantiomeren getrennt. Nach Abdampfen des Lösemittels wurden
(4R)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol (183 mg, 33%) und
(4S)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol (155 mg, 28%) erhalten.
Beispiel 12
(4R,10aR)-4-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-herahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester
Zu einer Lösung aus 11,15 g (S)-Carbaminsäure,(2-hydroxypropyl)-1,1-dimethylethylester, in 100 ml Tetrahydrofuran wurden während 15 Minuten bei –78°C 80 ml einer 1,6 M Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde auf –15°C erwärmt und 45 Minuten gerührt. Während 5 Minuten wurde eine Lösung aus 7,5 g Thionylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann auf –15°C erwärmt und für 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 10% Zitronensäure verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abgedampft und durch Chromatographie über Kieselgel mit 3:1 Hexan:Ethylacetat gereinigt. Das Zwischenprodukt Sulfamidit wurde in 60 ml Ethylacetat aufgenommen und es wurden 100 ml einer 10% Lösung aus Natriummetaperiodat hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und es wurden 0,21 g Rutheniumdioxiddihydrat hinzugefügt und das Gemisch wurde 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit 2:1 Hexan:Ethylacetat gereinigt, wodurch 5,3 g der Titelverbindung nach Umkristalisieren aus Ethanol als weiße Kristalle erhalten wurden (Smp.: 111,6–115°C), α²⁰ _D = +37,1.
b) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Natriumhydrid (0,75 g, 17 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (15 ml) suspendiert und eine Lösung aus 6-Trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (3,6 g, 14 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde unter Kühlen bei 5°C hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester (4,0 g, 17 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde über das Wochenende auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde zwischen Eiswasser (600 ml) und Diethylether (2 × 250 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Eiswasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel mit n-Hexan/Diethylether (4:1) wurde die Titelverbindung als gelbes Öl (5,1 g, 88%) erhalten. ISP-MS: m/e = 415,3 (M + H⁺), α²⁰ _D = –29,6.
c) (R)-4-Methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
(R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (4,9 g, 12 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) aufgelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsäure (18,3 ml) umgesetzt. Nach dem Entfernen des Eisbades wurde die Lösung 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (40 ml) aufgelöst, dann wurde das Gemisch nach der Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (90 ml) 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (100 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1:1) wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,9 g, 90%) erhalten. Smp.: 201–204°C, EI-MS: m/e = 268,2 (M⁺), α²⁰ _D = +7,5.
d) (R)-4-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
(R)-4-Methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on (2,75 g, 10 mmol) wurde in Diethylether (200 ml) aufgelöst und Lithiumaluminiumhydrid (0,78 g, 21 mmol) wurde unter Kühlen in Portionen hinzugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, gekühlt und durch aufeinanderfolgende Gaben von Wasser (3,0 ml), Natriumhydroxidlösung (15%, 6,0 ml) und Wasser (6,0 ml) hydrolysiert. Es wurde Diethylether (100 ml) hinzugefügt, das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan (20 ml) und Diethylether (1 ml) gerührt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,55 g, 97%) erhalten wurde. Smp.: 123–125°C, ISP-MS: m/e = 255,1 (M⁺), α²⁰ _D = –110,0.
e) (4R,10aR)-4-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
(R)-4-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol (1,0 g, 4,0 mmol) wurde in einem Tetrahydrofuran/Trifluoressigsäuregemisch (1:2; 15 ml) aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Natriumborhydrid (300 mg; 8,0 mmol) wurde in Portionen hinzugefügt und die Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (60 ml) gegossen und der pH-Wert wurde mit konzentrierter NaOH-Lösung auf pH 14 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel mit (Dichlormethan/Methanol 9:1) wurde die Titelverbindung als gelbliches Öl (0,86 g, 85%) erhalten. Die Verbindung wurde als HCl-Salz aus der Diethyletherlösung ausgefällt. Weißer Feststoff, Smp.: 221–224°C; ISP-MS: m/e = 257,1 (M + H⁺), α²⁰ _D = –48,1.
Beispiel 13
(4R,10aS)-4-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydroprazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung wurde als ein Nebenprodukt in Beispiel 12e) in 6,3%iger Ausbeute erhalten (64 mg, gelbliches Öl) und fiel als HCl-Salz aus Diethylether aus. Weißer Feststoff, Smp.: 245–250°C (Zersetzung); ISP-MS: m/e = 257,2 (M + H⁺), α²⁰ _D = –101,6.
Beispiel 14
(4R,10aS)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) 7-Ethylindol-1-carbonsäure-tert.-butylester
7-Ethylindol (106,0 g, 0,73 Mol) wurde in Acetonitril (1 l) aufgelöst und Di-tert.-butyldicarbonat (191,0 g, 0,87 Mol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (4,43 g, 36,0 mmol) wurden nacheinander hinzugefügt. Nach 4,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,032–0,060 min) mit n-Hexan/tert.-Butylmethylether (9/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als farbloses Öl (179 g, 100%) erhalten wurde. EI-MS: m/e = 245,2 ([M]).
b) 7-Ethylindol-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-2-ethylester
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (2,21 g, 15,6 mmol) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und auf –75°C heruntergekühlt. Es wurde n-Butyllithium (9 ml, 14,3 mmol, 1,6 M Lösung in n-Hexan) hinzugefügt, wobei die Temperatur unterhalb. von –70°C gehalten wurde. Nach 50 Minuten wurde eine-Lösung aus 3,2 g (13,0 mmol) 7-Ethylindol-1-carbonsäure-tert.-butylester in 15 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und die Temperatur wurde wiederum unter –70°C gehalten. Nach 50 Minuten wurde Chlorameisensäureethylester (1,4 ml, 14,3 mol) hinzugefügt und die Temperatur wurde auf –50°C ansteigen gelassen. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und die Phasen wurden abgetrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit 50 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Das rohe Rektionsprodukt wurde über Kieselgel (0,030–0,060 mm) mit n-Hexan/tert.-Butylmethylether (39/1) als Eluierungsmittel flashchromatographiert, wodurch das Produkt als gelbes Öl (2,3 g, 56,2%) erhalten wurde. EI-MS: m/e = 317,2 ([M]).
c) 7-Ethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
7-Ethylindol-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-2-ethylester (76,6 g, 0,24 Mol) wurde in 450 ml Dichlormethan aufgelöst und auf 0°C gekühlt. Innerhalb von 30 Minuten wurde Trifluoressigsäure (150,0 ml, 1,96 Mol) hinzugefügt und nach zusätzlichen 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Dichlormethan aufgelöst und vorsichtig auf 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 400 ml n-Hexan suspendiert und 15 Minuten in ein Ultraschallbad gegeben. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit 100 ml n-Hexan gewaschen. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wodurch das gewünschte Produkt als hellbrauner Feststoff (40,2 g, 76,6%) erhalten wurde. EI-MS: m/e = 217,1 ([M]).
d) (R)-6-Ethyl-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Kalium-tert.-butylat (2,17 g, 19,3 mmol) wurde zu einer Lösung aus 7-Ethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (4,00 g, 18,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) bei 0°C hinzugefügt, dann nach 1 Stunde wurde (S)-S-Methyl-2,2,-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester (4,81 g, 20,2 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde über 16 Stunden Raumtemperatur erreichen gelassen. Die Lösung wurde zwischen 1 M wässriger HCl-Lösung (100 ml) und Hexan/Ethylacetat 1:1 (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (80 ml) aufgelöst und bei 0°C mit Trifluoressigsäure (20 ml) umgesetzt. Nachdem das Eisbad entfernt worden war, wurde die Lösung 30 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst und dann nach Zugabe von K₂CO₃ (25,4 g, 184 mmol) wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden Wasser (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) hinzugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft. Durch Chromatographie (70 g SiO₂, Hexan/Ethylacetat-Gradient) wurde ein Schaum erhalten, der aus Hexan ausfiel, wodurch die Titelverbindung (1,20 g, 29%) erhalten wurde. Weißer Feststoff. EI-MS: m/e = 228,3 (M⁺). Die optische Reinheit wurde durch Gaschromatographie unter Verwendung einer chiralen BGB-176-SE-Säule (15 m × 0,25 mm) zu 96,2% e.e. bestimmt.
e) (4R,10aS)-6-Ethyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Magnesiumdrehspäne (87 mg, 3,6 mmol) wurden zu einer Lösung aus (R)-6-Ethyl-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on (82 mg, 0,36 mmol) in Methanol (4 ml) hizugefügt. Nachdem Wasserstoffgas sich zu entwickeln anfing, wurde das Reaktionsgemisch auf 10–20°C gehalten und 2 Stunden zum vollständigen Auflösen des Magnesiums gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 3 ml eiskalter 1 M wässriger HCl gegossen, mit 1 M wässriger Kaliumphosphatlösung (pH 6,85) neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft, wodurch die Titelverbindung (80 mg, 97%) erhalten wurde. Weißer Feststoff, ISP-MS: m/e = 231,2 ([M + H]⁺).
f) (4R,10aS)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydroxyrazino[1,2-a]indol:
Lithiumaluminiumhydrid (37 mg, 0,97 mmol) wurde zu einer Lösung aus (4R,10aS)-6-Ethyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on (56 mg, 0,24 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) hinzugefügt und die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Umsetzung vorsichtig durch Zugabe von 1 M wässriger Natrium-Kaliumtartratlösung (5 ml) gequencht. Dann wurden Methanol (5 ml) und Ethylacetat (5 ml) hinzugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft. Durch Chromatographie über 20 g SiO₂ (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95:5:0,1) wurde die Titelverbindung (20 mg, 38%) erhalten. Weißer Feststoff. ISP-MS: m/e = 217,3 ([M + H]⁺).
Beispiel 15
(4R,10aR)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol
a) (R)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Lithiumaluminiumhydrid (532 mg) wurde in Portionen zu einer Lösung aus (R)-6-Ethyl-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on (800 mg, 3,50 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugefügt und die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Umsetzung vorsichtig durch Zugabe von 1 M wässriger Natrium-Kaliumtartratlösung (50 ml) gequencht. Dann wurden Methanol (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) hinzugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft, wodurch die Titelverbindung (750 mg, 100%) erhalten wurde. Weißer Feststoff. ISP-MS: m/e = 215,3 ([M + H]⁺).
b) (4A,10aR)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol
Diese Verbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt. Weißer Feststoff. ISP-MS: m/e = 217,4 ([M + H]⁺).
Beispiel 16
(4R,10aR)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
a)(4R,10aR)-4-Methyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2- carbonsäure-tert.-butylester:
(4R,10aR)-4-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (0,64 g, 2,5 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) aufgelöst und Di-tert.-butyldicarbonat (0,65 g, 3 mmol) aufgelöst in Dichlormethan (2 ml) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und das Lösemitel unter Vakuum entfernt. Durch Chromatographie über Kieselgel (n-Hexan/Diethylether 6:1) wurde das Titelprodukt als farbloses Öl (0,86 g, 96%) erhalten. ISP-MS: m/e = 357,3 (M + H⁺).
b) (4R,10aR)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
4-Methyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (0,83 g, 2,4 mmol) wurde in Dimethylformamid (7 ml) aufgelöst und N-Bromsuccinimid (0,43 g, 2,5 mmol) wurde in Portionen hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, zu Eiswasser (500 ml) hinzugefügt und mit Diethylether (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Durch Chromatographie über Kieselgel (n-Hexan/Diethylether 4:1) wurde das Titelprodukt als farbloses Wachs (0,99 g, 98%) erhalten. ISP-MS: m/e = 435,3, 437,3 (M + H⁺).
c) (4R,10aR)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (0,35 g, 0,8 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml) aufgelöst und es wurde Trifluoressigsäure (3 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, zu 1 N Natriumhydroxidlösung (50 ml) hinzugefügt und mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 19:1) wurde die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten, das als HCl-Salz aus Diethylether ausfiel (0,2 g, 73%). ISP-MS: m/e = 335,2, 337,2 (M + H⁺), α²⁰ _D = –48,6.
Beispiel 17
(4R,10aR)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6,7-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 375,4 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 6,7-Dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
b) (R)-4,6,7-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a)indol-1-on:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 229,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –49,8, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6,7-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
c) (R)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-4,6,7-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
d) (4R,10aR)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 217,3 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –8,1, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Beispiel 18
(4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid (1:1,25)
a) (R)-6-Brom-1-(2-tert.-butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 425,3, 427,3 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 6-Brom-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
b) (R)-7-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 279,1, 281,1 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –8,9, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-6-Brom-1-(2-tert.-butosycarbonylamino-1-methylethyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
c) (R)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 265,2, 267,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –115,7, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-7-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
d) (4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 267,2, 269,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –44,9, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Beispiel 19
(4R,10aR)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
a) (4R,10aR)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
(4R,10aR)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (0,38 g, 0,8 mmol) und Methyliodid (0,25 g, 1,6 mmol) wurden in tert.-Butylmethylether (3 ml) aufgelöst. Eine Lösung aus Methyllithium in Diethylether (0,66 ml, 1,6 M) wurde unter Kühlen (0°C) und Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde ½ Stunde bei 0°C gerührt, es wurde Wasser (25 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Durch Chromatographie über Kieselgel (n-Hexan/Diethylether 4:1) wurde das Titelprodukt als hellgelbes Öl (0,20 g, 63%) erhalten.
b) (4R,10aR)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 271,3 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –43,3, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 16c) aus (4R,10aR)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Beispiel 20
(4R,10aR)-9-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4-chlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, Smp.: 115–119°C, ISP-MS: m/e = 381,3 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –8,0, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 4-Chlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
b) (R)-9-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, Smp.: 180–184°C, EI-MS: m/e = 234,1 (M⁺) und α²⁰ _D = +20,2, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4-chlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
c) (R)-9-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 221,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –110,6, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-9-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt und fiel aus Diethylether als HCl-Salz aus.
d) (4R,10aR)-9-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 223,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –57,4, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-9-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Beispiel 21
(4R,10aS)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) 5-Methyl-6-trifluormethylindol-1-carbonsäure-tert.-butylester:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 299,1 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14a) aus 5-Methyl-6-trifluormethyl-1H-indol hergestellt.
b) 5-Methyl-6-trifluormethylindol-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-2-ethylester:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 371,1 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14b) aus 5-Methyl-6-trifluormethylindol-1-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
c) 5-Methyl-6-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, Smp.: 176–178°C, EI-MS: m/e = 271,1 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14c) aus 5-Methyl-6-trifluormethylindol-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-2-ethylester hergestellt.
d) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-methyl-6-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, Smp.: 103–105°C, EI-MS: m/e = 428,1 (M⁺) und α²⁰ _D = –40,3, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 5-Methyl-6-trifluormethyl-1H-indol-2- carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
e) (R)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 283,1 (M + H⁺) und α²⁰ _D = +4,3, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-methyl-6-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
f) (4R,10aS)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Smp.: 200–205°C, ISP-MS: m/e = 271,3 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –103,1, (R)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on.
Beispiel 22
(4R,10aR)-7-Chlor-8-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-chlor-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 399,4 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 6-Chlor-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
b) (R)-7-Chlor-8-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 253,1 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –6,7, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-chlor-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
c) (R)-7-Chlor-8-fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 239,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –121,7, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-7-Chlor-8-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
d) (4R,10aR)-7-Chlor-8-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 241,3 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –48,2, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-7-Chlor-8-fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Beispiel 23
(4R,10aS)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) (4R,10aS)-4-Methyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetralhydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Die Titelverbindung, fSP-MS: m/e = 357,3 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 16a) aus (4R,10aS)-4-Methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
b) (4R,10aS)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 435,3, 437,3 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 16b) aus (4R,10aS)-4-Methyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
c) (4R,10aS)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 335,1, 337,1 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –79,1, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 16c) aus (4R,10aS)-8-Brom-4-methyl-7-trifluormethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Beispiel 24
(4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-carbonitrilchlorwasserstoffsäure
a) (4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 367,1, 369,1 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –36,9, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 16a) aus (4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
b) (4R,10aR)-7-Cyano-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäire-tert.-butylester:
(4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (0,1 g) wurde in Dioxan (2 ml) aufgelöst und es wurden Kupfer(I)cyanid (0,1 g), Tris(dibenrylidenaceton)dipalladiumchloroformkomplex (12 mg), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (24 mg) und Tetraethylammoniumcyanid (43 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) zu dem Filtrat hinzugefügt, die Phasen wurden abgetrennt, die Wasserphase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert und die organischen Phasen wurde zweimal mit gesättigter Hydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und das Lösermttel wurde unter Vakuum entfernt. Durch Chromatographie über Kieselgel (n-Hexan/Ethylacetat 6:1) wurde die Titelverbindung als hellgelbes Wachs (34 mg, 40%) erhalten. ISP-MS: m/e = 314,2 (M + H⁺).
c) (4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-carbonitrilchlorwasserstoffsäure:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 214,3 (M + H⁺) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 16c) aus (4R,10aR)-7-Cyano-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Beispiel 25
(4R,10aR)-9-Chlor-6-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
a) (5-Chlor-2-fluorphenyl)hydrazin:
5-Chlor-2-fluoranilin (25 g, 172 mmol) wurde zu konz. Chlorwasserstoffsäure (150 ml, 37%) hinzugefügt. Das Gemisch wurde abgekühlt (–10°C) und eine Lösung aus Natriumnitrit (11,9 g, 172 mmol) in Wasser (193 ml) wurde langsam hinzugefügt (< –5°C). Danach wurde eine Lösung aus Zinn(II)chlorid (118 g, 618 mmol) in konz. Chlorwasserstoffsäure (116 ml) langsam hinzugefügt (–6°C). Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, durch Celite^® filtriert und der Filterkuchen wurde gründlich mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit konz. Natriumhydroxidlösung auf pH 14 eingestellt und die Suspension wurde mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt. mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (22,9 g, 83%) erhalten wurde, EI-MS: m/e = 160,0 (M⁺).
b) 2-[(5-Chlor-2-fluorphenyl)hydrazono]propionsäureethylester:
(5-Chlor-2-fluorphenyl)hydrazin (22,5 g, 140 mmol) wurde in Dichlormethan (80 ml) aufgelöst. Ethylpyruvat (16,3 ml, 140 mmol) wurde bei Raumtemperatur langsam zu dieser Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, zu Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden nacheinander mit Chlorwasserstoffsäure (1 N) und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit n-Hexan trituriert, wodurch das Titelprodukt als beiger Feststoff (22,8 g, 62,9%) erhalten wurde, ISP-MS: m/e = 259,1 (M + H⁺).
c) 4-Chlor-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester.
2-[(5-Chlor-2-fluorphenyl)hydrazonn]propionsäureethylester (13,2 g, 51 mmol) wurde in Toluol aufgelöst, p-Toluolsulfonsäure (10 g, 51 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß mit Abtrennung des Wassers erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (400 ml) neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert, wodurch das Titelprodukt als gelblicher Feststoff (2,9 g, 23%) erhalten wurde, EI-MS: m/e = 241,1 (M⁺).
d) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4-chlor-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 399,4 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –54,7, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 4-Chlor-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
e) (R)-9-Chlor-6-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 253,1 (M + H⁺) und α²⁰ _D = +22,7, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4-chlor-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
f) (4R,10aR)-9-Chlor-6-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
(R)-9-Chlor-6-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on (1,2 g, 4,7 mmol) wurde in Methanol aufgelöst und Magnesium (0,69 g, 28,5 mmol) wurde unter Rühren hinzugefügt. Das Rühren wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen und es wurde Chlorwasserstoffsäure (1 N, 23 ml) hinzugefügt. Der pH-Wert wurde mit Kaliumphosphatpuffer (1 M, pH 6,85) auf neutral eingestellt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösmittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch ein Gemisch aus (4R,10aR)- und (4R,10aS)-9-Chlor-6-fluor-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on erhalten wurde. Ohne weitere Reinigung wurde dieses Gemisch (1,2 g) in Diethylether (50 ml) aufgelöst, es wurde Lithiumaluminiumhydrid (460 mg, 12,0 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (6,0 ml), Natriumhydroxidlösung (15%, 12,0 ml) und Wasser (12,0 ml) hydrolysiert. Es wurde Diethylether (300 ml) hinzugefügt, das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde nach dem Trocknen über MgSO₄ abgedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 97:3) wurde die Titelverbindung (0,23 g, 20%) von dem Isomeren (4R,10aS)-9-Chlor-6-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydroprazino[1,2-a]indol abgetrennt. Die Titelverbindung wurde als ihr HCl-Salz charakterisiert, das aus Diethylether ausfiel, ISP-MS: m/e = 241,3 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –18,4.
Beispiel 26
(4R,10aR)-6,7-Difluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) 2-[(2,3-Difluorphenyl)hydrazono]propionsäureethylester:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 242,1 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25b) aus 2,3-Difluorphenylhydrazin und Ethylpyruvat hergestellt.
b) 6,7-Difluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 225,1 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25c) aus 2-[(2,3-Difluorphenyl)hydrazono]propionsäureethylester hergestellt.
c) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6,7-dfluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 383,3 (M + H⁺) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 6,7-Difluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
d) (R)-6,7-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 236,1 (M⁺) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6,7-difluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
e) (4R,10aR)-6,7-Difluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 224,2 (M⁺) und α²⁰ _D = –27,3, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-6,7-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2-H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel von seinem (4R,10aS)-Isomer abgetrennt.
Beispiel 27
(4R,10aS)-6,7-Difluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 224,2 (M⁺) und α²⁰ _D = –37,8, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-6,7-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2-H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel von seinem (4R,10aR)-Isomer abgetrennt.
Beispiel 28
(4R,10aR)-7-Chlor-6-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) (3-Chlor-2-fluorphenyl)hydrazin:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 200,0 (M⁺) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25a) aus 3-Chlor-2-fluoranilin hergestellt.
b) 2-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)hydrazono]propionsäureethylester:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 258,1 (M⁺) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25b) aus (3-Chlor-2-fluorphenyl)hydrazin und Ethylpyruvat hergestellt.
c) 6-Chlor-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 241,0 (M⁺) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25c) aus 2-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)hydrazono]propionsäureethylester hergestellt.
d) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-chlor-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 399,4 (M + H⁺) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 6-Chlor-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
e) (R)-7-Chlor-6-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 252,1 (M⁺) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-chlor-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
f) (4R,10aR)-7-Chlor-6-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 241,3 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –39,1, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-7-Chlor-6-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2-H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel von seinem (4R,10aS)-Isomer abgetrennt.
Beispiel 29
(4 RS,10aRS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (RS)-S-Ethyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12a) aus (RS)-(2-Hydroxybutyl)-carbaminsäure-tert.-butylester hergestellt. Weißer Feststoff, Smp.: 116–118°C (Zersetzung).
b) (RS)-7-Brom-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a)indol-1-on:
Die Titelverbindung (ISP-MS: m/e = 293,2, 295,2 ([M + H]⁺)) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14d) aus 6-Brom-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (RS)-S-Ethyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Weißer Feststoff.
c) (RS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a)indol:
Die Titelverbindung, fSP-MS: m/e = 279,1, 281,2 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (RS)-7-Brom-4-ethyl-3,4-dihydro-2-H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt. Farbloses Öl.
d) (4RS,10aRS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, m/e = 281,1, 283,1 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (RS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel von dem Isomeren (4RS,10aSR)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol abgetrennt. Farbloses Öl.
Beispiel 30
(4RS,10aSR)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, m/e = 281,1, 283,1 ([M + H]⁺), wurde wie in Beispiel 29d) beschrieben, hergestelllt. Farbloser Gummi.
Beispiel 31
(4RS,10aRS)-6,7,8-Tribrom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol
Brom (0,2 M Lösung in Essigsäure, 0,36 ml, 72 μmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus (4RS,10aRS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (20 mg. 71 μmol) und Natriumacetat (5,8 mg, 72 μmol) in Essigsäure (0,5 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft. Durch Chromatographie über SiO₂ (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95:5:0,25) wurde die Titelverbindung (16 mg, 50%) erhalten. Farbloses Gummi, m/e = 437,1, 439,1, 441,1, 443,1 ([M + H]⁺).
Beispiel 32
(4RS,10aRS)-7,8-Dibrom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (4RS,10aRS)-7-Brom-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Die Titelverbindung, m/e = 380,1, 382,1 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 16a) aus (4RS,10aRS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt. Farbloser wächsener Feststoff.
b) (4RS,10aRS)-7,8-Dibrom-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Titelverbindung, m/e = 459,2, 461,2, 463,2 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 16b) aus (4RS,10aRS)-7-Brom-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Farbloses Gummi.
c) (4RS,10aRS)-7,8-Dibrom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, m/e = 359,0, 361,0, 363,0 ([M + H]⁺). wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 16c) aus (4RS,10aRS)-7,8-Dibrom-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Farbloses Gummi.
Beispiel 33 und 34
(4R,10aR)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und (4S,10aS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
(4R,10aR)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (100 mg, 0,36 mmol) wurde einer chromatographischen Trennung unter Verwendung einer Chiralcel^® OD-H-Säule und Heptan/2-Propanol 95:5 als Eluierungsmittel unterworfen. Hierdurch wurde (4R,10aR)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (35 mg, 35%); farbloses Öl; m/e = 281,1, 283,1 ([M + H]⁺); α²⁰ _D: –16,5, α²⁰ ₃₆₅: +92, und sein Enantiomer (45,10aS)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (30 mg, 30%); farbloses Öl; m/e = 281,1, 283,1 ([M + H]⁺); α²⁰ _D +19,9, α²⁰ ₃₆₅: –92, erhalten.
Beispiel 35
(4RS,10aSR)-4-Ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazinn[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, m/e = 202,2 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (RS)-7-Brom-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel von dem Isomeren (4RS,10aRS)-4-Ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol abgetrennt. Farbloses Gummi.
Beispiel 36
(4RS,10aRS)-4-Ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, m/e = 202,2 (M⁺), wurde wie in Beispiel 35 beschrieben, hergestellt. Farbloser Gummi.
Beispiel 37
(4R,10aR)-8-Brom-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Brom (0,2 M Lösung in Essigsäure, 0,48 ml, 96 μmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus (4R,10aR)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol (21 mg, 97 μmol) und Natriumacetat (8,0 mg, 97 μmol) in Essigsäure (0,5 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 M wässriger Kaliumhydroxidlösung extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und abgedampft. Durch Chromatographie über SiO₂ (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95:5:0,1) wurde die Titelverbindung (9 mg, 31%) erhalten. Gelbes Öl.
ISP-MS: m/e = 295,3, 297,3 ([M + H]⁺).
Beispiel 38
(4R,10S,10aR)-4,6,10-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydrnpyrazino[1,2-a]indol:
a) (R)-4,6,10-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, m/e = 229,2 ([M + H]⁺) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14d) aus 3,7-Dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Weißer Feststoff.
b) (R)-4,6,10-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indoloxalat:
(R)-4,6,10-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on (200 mg, 0,88 mmol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 15a) umgesetzt. Das erhaltene Rohmaterial wurde in Ether (10 ml) aufgelöst und mit Oxalsäurelösung (20% in Ethanol, 7 ml) umgesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (196 mg, 74%) erhalten wurde. Weißer Feststoff. Analytik berechnet für C₁₆H₂₀N₂O₄: C 63,14, H 6,62, N 9,20; gefunden: C 62,86, H 6,87, N 8,92.
c) (4R,10S,10aR)-4,6,10-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, m/e = 216,2 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-4,6,10-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indoloxalat hergestellt und durch Chromatographie über Kieselgel von dem Isomeren (4R,10R,10aR)-4,6,10-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol abgetrennt. Farbloses Öl.
Beispiel 39
(4R,10R,10aR)-4,6,10-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, m/e = 216,2 (M⁺), wurde wie in Beispiel 38c) beschrieben, hergestellt. Farbloses Öl.
Beispiel 40 und 41
(4R,10aR)-8-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazinn[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-8-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazinn[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) (Z)-2-Azido-3-(3-fluor-4-methylphenyl)acrylsäureethylester:
6,7 g Natriummetall wurden portionsweise in solch einer Weise zu Ethanol (200 ml) hinzugefügt, dass die Temperatur unterhalb von 50°C blieb. Nachdem sich das gesamte Natrium aufgelöst hatte, wurde die Temperatur auf –5°C gebracht und es wurde eine Lösung aus 3-Fluor-4-methylbenzaldehyd (10,0 g, 0,072 Mol) und Azidoessigsäureethylester (37,4 g, 0,29 Mol) in 100 ml Ethanol hinzugefügt, während die Temperatur unterhalb von 5°C blieb. Nach 3 Stunden wurde die orange-rote Lösung auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und Ethylacetat (300 ml) und Wasser (100 ml) wurden hinzugefügt. Die Phasen wurden abgetrennt, die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (jedesmal 300 ml) reextrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit n-Hexan/tert.-Butylmethylether (50/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch das Titelprodukt als gelbes Öl (9,8 g, 54,2%) erhalten wurde. EI-MS: m/e = 249,1 (M).
b) 5-Fluor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
(Z)-2-Azido-3-(3-Fuor-4-methylphenyl)acrylsäureethylester (9,7 g, 0,039 Mol) wurde in 80 ml p-Xylol aufgelöst und in vier Portionen unterteilt, die 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurden. Das Ölbad wurde entfernt und die gelben Lösungen wurden auf 15°C gekühlt. Die erhaltenen Suspensionen wurden filtriert, mit n-Hexan gewaschen und das feste Material wurde gesammelt. Die vereinigten Mutterlaugen wurden abgedampft und das erhaltene Öl wurde über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit n-Hexan/tert.-Butylmethylether (50/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Die gereinigten Fraktionen wurden zusammen mit den ersten Niederschlägen vereinigt und nochmals chromatographiert, wodurch das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff (3,2 g, 37,2%) erhalten wurde. EI-MS: m/e = 249,1 (M).
c) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-fluor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 5-Fluor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Hellbeiger Feststoff. ISP-MS: m/e = 379,4 (M + H⁺).
d) (R)-8-Fluor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butosycarbonytamino-1-methylethyl)-5-fluor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloser Feststoff. EI-MS: m/e = 232,1 (M).
e) (4R,10aR)-8-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-8-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindungen wurden gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-8-Fluor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
(4R,10aR) Isomer: Hellbrauner Feststoff. EI-MS: m/e = 220,2 (M).
(4R,10aS) Isomer: Hellbrauner Feststoff. EI-MS: m/e = 220,2 (M).
Beispiele 42 und 43
(4R,10aR)-6-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; hydrochlorid und (4R,10aS)-6-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; hydrochlorid:
a) 7-Fluor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Diese Verbindung (2,4 g, 27,9%) wurde gemäß dem Schritt b der Beispiele 41 und 42 erhalten.
Farbloser Feststoff. EI-MS: m/e = 249,1 (M).
b) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-fluor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 7-Fluor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Hellbeiger Feststoff. ISP-MS: m/e = 379,4 (M + H⁺).
c) (R)-6-Fluor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-fluor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt. Farbloser Feststoff: EI-MS: 232,1 (M).
d) (4R,10aR)-6-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-6-Fluor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydrnpyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindungen wurden gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-6-Fluor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
(4R,10aR) Isomer: Grauweißer Feststoff. EI-MS: m/e = 220,2 (M).
(4R,10aS) Isomer: Hellbrauner Feststoff. EI-MS: m/e = 220,2 (M).
Beispiel 44
(4R,10aR)-8-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 5-Fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]nxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff. ISP-MS: m/e = 387,3 (M + Na⁺).
b) (R)-8-Fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloser Feststoff: ISP-MS: m/e = 219,2 (M + H⁺).
c) (R)-8-Fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-8-Fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Gelbes Öl. ISP-MS: m/e = 205,2 (M + H⁺).
d) (4R,10aR)-8-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-8-Fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Brauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 207,2 (M + H⁺).
Beispiele 45 und 46
(4R,10aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 7-Methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff. ISP-MS: m/e = 383,3 (M + Na⁺).
b) (R)-4,6-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloses Pulver: ISP-MS: m/e = 215,3 (M + H⁺).
c) (4R,10aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindungen wurden gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-4,6-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
(4R,10aR) Isomer: Hellbrauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 203,2 (M + H⁺).
(4R,10aS) Isomer: Brauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 203,3 (M + H⁺).
Beispiel 47
(4R,10aR)-7-Brom-9-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
a) 6-Brom-4-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode der Beispiele 40 und 41, Schritte a und b) hergestellt, ausgehend von 4-Brom-2-fluorbenzaldehyd und Azidoessigsäureethylester. Farbloses Pulver.
¹H-NMR (CDCl₃): δ [ppm] = 1,35 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 12,4 (s, br, 1H).
b) (R)-6-Brom-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 6-Brom-4-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff. ISP-MS: m/e = 465,0 und 467,2 (M + Na⁺).
c) (R)-7-Brom-9-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-6-Brom-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloses Pulver. ISP-MS: m/e = 297,2 und 299,0 (M + H⁺)
c) (R)-7-Brom-9-fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-7-Brom-9-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Farbloser Feststoff. ISP-MS: m/e = 283,0 und 285,0 (M + H⁺).
c) (4R,10aR)-7-Brom-9-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-7-Brom-9-fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Hellbrauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 285,0 und 287,1 (M + H⁺).
Beispiel 48
(4R,10aR)-6-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 7-Fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Farbloses Pulver. ISP-MS: m/e = 387,3 (M + Na⁺).
b) (R)-6-Fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farblose Kristalle: ISP-MS: m/e = 219,2 (M + H⁺).
c) (R)-6-Fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-6-Fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Gelbes Öl. ISP-MS: m/e = 205,2 (M + H⁺).
d) (4R,10aR)-6-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-6-Fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Hellbrauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 207,2 (M + H⁺).
Beispiel 49
(4R,10aR)-6,9-Difluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; hydrochlorid:
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4,7-difluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 4,7-Difluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Farblose Kristalle. ISP-MS: m/e = 383,3 (M + H⁺).
b) (R)-6,9-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4,7-difluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloses Pulver: ISP-MS: m/e = 237,1 (M + H⁺).
c) (4R,10aR)-6,9-Difluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-6,9-Difluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Hellbrauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 225,2 (M + H⁺).
Beispiele 50 und 51
(4R,10aR)-7,9-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-7,9-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4,6-dichlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 4,6-Dichlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Gelber Feststoff. ISP-MS: m/e = 415,3 (M + H⁺).
b) (R)-7,9-Dichlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4,6-dichlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloses Pulver: ISP-MS: 269,2 (M + H⁺).
c) (4R,10aR)-7,9-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-7,9-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindungen wurden gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-7,9-Dichlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
(4R,10aR) Isomer: Hellbrauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 257,1 (M + H⁺).
(4R,10aS) Isomer: Hellbrauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 257,1 (M + H⁺).
Beispiele 52
(4R,10aR)-4,7,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 4,6-Dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Brauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 375,4 (M + H⁺).
b) (R)-4,7,9-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloses Pulver: EI-MS: m/e = 228,3 (M).
c) (4R,10aR)-4,7,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-4,7,9-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Brauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 217,3 (M + H⁺).
Beispiel 53
(4R,10aS)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) (R)-7-Brom-1-(2-tert.-butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 7-Brom-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Gelbes Öl. ISP-MS: m/e = 425,3 und 427,3 (M + H⁺).
b) (R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-7-Brom-1-(2-tert.-butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farblose Kristalle: ISP-MS: m/e = 279,1 und 281,1 (M + H⁺).
c) (R)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Beiges Pulver. EI-MS: m/e = 264,1 und 266,1 (M).
d) (4R,10aS)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid hergestellt.
Hellbrauner Feststoff. ISP-MS: m/e = 267,2 und 269,2 (M + H⁺).
Beispiel 54
(4R,10aR)-7-Fuor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-7-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol hergestellt. Grauweißer Feststoff ISP-MS: 221,3 (M + H)⁺.
a) 6-Fluor-7-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
3-Fluor-2-methylphenylhydrazin (8,4 g, 0,06 Mol) wurde in Ethanol aufgelöst und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt (Eisbad). Ethylpyruvat (6,9 ml, 0,062 Mol) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Hexan gerührt. Das Hydrazonengemisch, das sich nach dem Kühlen in einem Eisbad gebildet hatte, wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 9,1 g, 64%. Das Hydrazongemisch (7,6 g, 0,032 Mol) wurde in Toluol (45 ml) aufgelöst, es wurde wasserfreie p-Toluolsulfonsäure (8,2 g, 0,048 Mol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in halb gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel (8:1 bis 6:1 Hexan/Ethylacetat Eluierungsmittel) gereinigt, wodurch das Produkt als hellbrauner Feststoff (1,68 g, 24%) erhalten wurde. EI-MS: 221,1 (M⁺).
b) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-fluor-7-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 6-Fluor-7-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo- [1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Gelber Feststoff, ISP-MS: 379,4 (M + H)⁺.
c) (R)-7-Fluor-4,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-fluor-7-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt. Weißer Feststoff. ISP-MS: 233,1 (M + H)⁺.
d) (R)-7-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-7-Fluor-4,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt. Grauweißer Feststoff, EI-MS: 218,1 (M⁺).
Beispiel 55
(4R,10aS)-7-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 237,2 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-7-Chlor--4,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt (siehe Beispiel 56).
Beispiel 56
(4R,10aR)-7-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 237,2 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-7-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
a) (R)-7-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 235,2 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-7-Chlor-4,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt. Gelber Schaum.
b) (R)-7-Chlor-4,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, (ISP-MS: m/e = 249,2 (M⁺ + H)), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14d) aus 6-Chlor-5-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Ausbeute. 34%. Gelber Feststoff.
Beispiel 57
(4R,10aR)-4-Methyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 273,2 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-4-Methyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrnpyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
a) (R)-4-Methyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-4-Methyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt (hellgelber Feststoff, Smp.: 58–60°C; EI-MS: m/e = 270,1 (M⁺)).
b) (R)-4-Methyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Natriumhydrid (280 mg einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 7 mmol) wurde zu einer Lösung aus 7-Trifluormethoxy-1H-indol-2-carbonsäureethylester (1,53 g, 5,6 mmol) und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbnnsäure-tert.-butylester (1,53 g, 6,45 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) bei 0°C hinzugefügt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 36 Stunden gerührt. Es wurden weitere Mengen an Natriumhydrid (56 mg) und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester (306 mg) hinzugefügt um die Umsetzung zu vervollständigen. Zu der Lösung wurden 10% wässrige Zitronensäurelösung hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Verbindungen wurden mit Ethylacetat (2×) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaHCO₃- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (25 ml) aufgelöst, auf 0°C gekühlt und mit Trifluoressigsäure (12 ml) umgesetzt. Nach dem Entfernen des Eisbades wurde die Lösung 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand (20 ml) wurde in Methanol (20 ml) aufgenommen und es wurde K₂CO₃ (2,52 g, 19,5 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat-Gradient) gereinigt, wodurch das Produkt als blaßgelber Schaum (89 mg, 64%) erhalten wurde. ISP-MS: m/e = 285,1 (M⁺ + H).
c) 7-Trifluormethoxy-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung (EI-MS: m/e = 273,1 (M⁺)) wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 1c bis 1e) aus 7-Trifluormethoxy-1H-indol hergestellt. Hellbrauner amorpher Feststoff.
d) 7-Trifluormethoxy-1-H-indol:
Kaliumhydroxid (17,9 g, 321 mmol) wurde 2 Stunden in t-Butanol (500 ml) gekocht. Es wurde (2-Trifluormethoxy-6-trimethylsilanylethinylphenyl)carbaminsäureethylester (528 g, 153 mmol), aufgelöst in t-Butanol (500 ml), hinzugefügt und es wurde weitere 2 Stunden gekocht. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösemittels wurden 31,8 g eines bräunlichen Öls erhalten, das durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (9:1) gereinigt wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung (30,2 g, 98%) als gelbes Öl erhalten. (EI-MS: m/e = 201,0 (M⁺)).
e) (2-Trifluormethoxy-6-trimethylsilanylethinylphenyl)r ethylester:
Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid (1,1 g, 1,6 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,3 g, 1,6 mmol) wurden zu Triethylamin (600 ml) hinzugefügt und 20 Minuten unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde (2-Iod-6-trifluormethoxyphenyl)carbaminsäureethylester (60,2 g, 160 mmol) hinzugefügt. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Trimethylsilylacetylen (21,1 g, 152 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die organischen Phasen wurden mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösemittels wurden 57 g eines bräunlichen Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (9:1) gereinigt wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung (52,8 g, 95%) als beiger amorpher Feststoff erhalten. (EI-MS: m/e = 345,0 (M⁺)).
f) (2-Iod-6-trifluormethoxyphenyl)carbaminsäureethylester:
(2-Trifluormethoxyphenyl)carbaminsäureethylester (42,4 g, 0,17 Mol) wurde in THF (800 ml) aufgelöst und auf –70°C abgekühlt. Sek.-BuLi in Cyclohexan (280 ml, 1,3 M) wurde bei dieser Temperatur tropfenweise unter Rühren hingefügt. Nachdem die Zugabe volständig war, wurde eine weitere Stunde gerührt. Es wurde eine Lösung aus Iod (43,2 g, 0,17 Mol) in THF (160 ml) bei –70°C tropfenweise hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde eine weitere Stunde gerührt und das Gemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Es wurde Wasser hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 40% Natriumbisulfit, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösemittels wurde die Titelverbindung (60,2 g, 94%) als farbloser amorpher Feststoff erhalten. (EI-MS: m/e = 374,9 (M⁺)).
g) (2-Trifluormethoxyphenyl)carbaminsäureethylester:
2-(Trifluormethoxy)anilin (50 g, 0,282 Mol) wurde in DME (1000 ml) aufgelöst und auf –5°C gekühlt. Natriumhydrid (12,3 g, 55%, 0,282 Mol) wurde in Portionen hinzugefügt und die Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Chlorameisensäureethylester (23,5 ml, 0,245 Mol) wurde Tropfen für Tropfen hinzugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nachdem die Zugabe vollständig war, noch weitere 1,5 Stunden unter Rückfluß. Es wurde mit Wasser (110 ml) hydrolysiert. Die Phasen wurden abgetrennt und die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösemittels wurden 70,6 g eines braunen Öls erhalten, das durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (6:1) gereinigt wurde. Hierdurch wurde die Titelverbindung (44,2 g, 62%) als Beiges gelbes Öl erhalten. (EI-MS: m/e = 249,1 (M⁺)).
Beispiele 58 und 59
(4R,10aR)-6-Fluor-4,9-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydroxyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-6-Fluor-4,9-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
a) (2-Fluor-5-methylphenyl)hydrazin:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25a) aus 2-Fluor-5-methylanilin hergestellt.
Hellgelber Feststoff. EI-MS: m/e = 140,2 (M).
b) 2-[(2-Fluor-5-methylphenyl)hydrazono]propionsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25b) aus (2-Fluor-5-methylphenyl)hydrazin und Ethylpyruvat hergestellt.
Hellgelber Feststoff. EI-MS: m/e = 238,2 (M).
c) 7-Fluor-4-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25c) aus 2-[(2-Fluor-5-methylphenyl)hydrazono]propionsäureethylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff. EI-MS: m/e = 221,2 (M).
d) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-fluor-4-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 7-Fluor-4-methy-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff. ISP-MS: m/e = 401,4 (M + Na⁺).
e) (R)-6-Fluor-4,9-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-fluor-4-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Hellgelbe Kristalle. EI-MS: m/e = 232,2 (M).
f) (4R,10aR)-6-Fluor-4,9-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-6-Fluor-4,9-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
Die Titelverbindungen wurden gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-6-Fluor-4,9-dimethyl-3,4-dihydro-2-H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
(4R,10aR) Isomer: Hellgelbe Kristalle. EI-MS: m/e = 220,3 (M).
(4R,10aS) Isomer: Weißer kristalliner Feststoff. EI-MS: m/e = 220,3 (M).
Beispiel 60
(4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilhydrochlorid:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 24a)–c) aus (4R,10aR)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Hellgelbe Kristalle. ISP-MS: m/e = 214,3 (M + H⁺).
Beispiele 61 und 62
(4R,10aR)-6-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-6-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-chlor-5-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 7-Chlor-5-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
Farbloses Öl. EI-MS: m/e = 394,3 (M).
b) (R)-6-Chlor-4,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-chlor-5-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Weißer kristalliner Feststoff, EI-MS: m/e = 248,2 (M).
e) (4R,10aR)-6-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid und (4R,10aS)-6-Chlor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid.
Die Titelverbindungen wurden gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-6-Chlor-4,8-dimethyl-3,4-dihydro-2-H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
(4R,10aR) Isomer: Hellgelbe Kristalle. ISP-MS: m/e = 237,1 (M + H⁺).
(4R,10aS) Isomer: Weißer-kristalliner Feststoff. ISP-MS: m/e = 237,1 (M + H⁺).
Beispiel 63
(4R,10aR)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a)indol:
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4,7-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 4,7-Dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
b) (R)-4,6,9-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel l2c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-4,7-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
c) (R)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-4,6,9-Trimethyl-3,4-dihydro-2-H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
d) (4R,10aR)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 217,3 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –71,5, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Beispiel 64
(4R,10aS)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (4R,10aS)-4,6,7-Trimethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14e) aus (R)-4,6,7-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
b) (4R,10aS)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 217,3 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –5,2, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14f) aus (4R,10aS)-4,6,7-Trimethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Beispiel 65
(4R,10aS)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (4R,10aS)-4,6,9-Trimethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14e) aus (R)-4,6,9-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
b) (4R,10aS)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 217,4 (M + H⁺) und α²⁰ _D = +57,4, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14f) aus (4R,10aS)-4,6,9-Trimethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Beispiel 66
(4R,10aR)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (3-Chlor-2-methylphenyl)hydrazin:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25a) aus 3-Chlor-2-methylanilin hergestellt.
b) 2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)hydrazono]propionsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25b) aus a) (3-Chlor-2-methylphenyl)hydrazin und Ethylpyruvat hergestellt.
c) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-chlor-7-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 6-Chlor-7-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
d) (R)-7-Chlor-4,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-chlor-7-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
e) (R)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-7-Chlor-4,6-dimethyl-3,4-dihydro-2-H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
f) (4R,10aR)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 237,2 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Beispiel 67
(4R,10aS)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (4R,10aS)-7-Chlor-4,6-dimethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14e) aus (R)-7-Chlor-4,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
b) (4R,10aS)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 237,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = +32,6, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14f) aus (4R,10aS)-7-Chlor-4,6-dimethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Beispiel 68
Gemisch aus (4S,10aS) und (4R,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (RS)-7-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, bräunlicher Feststoff mit Smp.: 153–155°C, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14d) aus 6-Chlor-1H-indol-2-carbnnsäureethylester und (RS)-S-Ethyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
b) Gemisch aus (4RS,10aSR) und (4SR,10aRS)-7-Chlor-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14e) aus a) (RS)-7-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
c) Gemisch aus (4S,10aS) und (4R,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 237,2 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14f) aus dem Gemisch aus (4RS,10aSR) und (4SR,10aRS)-7-Chlor-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt und aus dem Epimerengemisch durch Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol (93:7) abgetrennt.
Beispiel 69
Gemisch aus (4S,10aR) und (4R,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 237,2 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14E) aus dem Gemisch aus (4RS,10aSR) und (4SR,10aRS)-7-Chlor-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt und aus dem Epimerengemisch durch Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol (93:7) abgetrennt.
Beispiel 70
(4R,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (R)-7-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde aus dem Racemat (RS)-7-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on durch chirale HPLC über eine ChiralPak AD-Säule isoliert; leicht brauner Feststoff mit Smp.: 162–165°C.
b) (4R,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on und (4R,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindungen wurden gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14e) aus (R)-7-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on als Gemisch hergestellt.
c) (4R,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 236,1 (M⁺) und α²⁰ _D = –29,9, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14f) aus dem vorstehenden Gemisch hergestellt und von seinem Epimer durch Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol (93:7) abgetrennt.
Beispiel 71
(4R,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazinn[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 236,1 (M⁺) und α²⁰ _D = –80,6, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14f) aus dem in Beispiel 70b) erhaltenen Gemisch hergestellt und von seinem Epimer durch Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol (93:7) abgetrennt.
Beispiel 72
(4S,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (S)-7-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde aus dem Racemat (RS)-7-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on durch chirale HPLC über eine ChiralPak AD-Säule isoliert; gelber Feststoff mit Smp.: 169–171°C.
b) (4S,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on und (4S,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindungen wurden gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14e) aus (S)-7-Chlor-4-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on als ein Gemisch hergestellt.
c) (4S,10aS)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 237,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = +28,2, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14f) aus dem vorstehenden Gemisch hergestellt und von seinem Epimer durch Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol (93:7) abgetrennt.
Beispiel 73
(4S,10aR)-7-Chlor-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 37,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = +40,6, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 141) aus dem in Beispiel 72b) erhaltenen Gemisch hergestellt und von seinem Epimer durch Flashchromatographie mit Dichlormethan/Methanol (93:7) abgetrennt.
Beispiel 74
(4R,10aS)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (4R,10aS)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14e) aus (R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
b) (4R,10aS)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 236,1 (M⁺) und α²⁰ _D = –52,6, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel l4f) aus (4R,10aS)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4,10,10a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Beispiel 75
(4R,10aR)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (2-Chlor-3-methylphenyl)hydrazin:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25a) aus 2-Chlor-3-methylanilin hergestellt.
b) 2-[(2-Chlor-3-methylphenyl)hydrazono]propionsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25b) aus (2-Chlor-3-methylphenyl)hydrazin und Ethylpyruvat hergestellt.
c) 7-Chlor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25c) aus 2-[(2-Chlor-3-methylphenyl)hydrazono]propionsäureethylester hergestellt.
d) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-chlor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 7-Chlor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
e) (R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-7-chlor-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
f) (R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazinn[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2-H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
g) (4R,10aR)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 237,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –111,6, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
Beispiel 76
(10R,6aS)-10-Methyl-2,3,6,6a,7,8,9,10-octahydro-1H-8,10a-diazacyclopenta[c]fluorenhydrochlorid:
a) 2-[((2,3-Dihydro-1H-inden-4-yl)hydrazono]propionsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 247,3 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25b) aus (2,3-Dihydro-1H-inden-4-yl)hydrazin und Ethylpyruvat hergestellt.
b) 1,6,7,8-Tetrahydro-1-aza-as-indacen-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 229,1 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25c) aus 2-[((2,3-Dihydro-1H-inden-4-yl)hydrazono]propionsäureethylester hergestellt.
c) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1-aza-as-indacen-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus b) 1,6,7,8-Tetrahydro-1-aza-as-indacen-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
d) (R)-10-Methyl-2,3,9,10-tetrahydro-1H,8H-8,10a-diazacyclopenta[c]fluoren-7-on:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 240,2 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1-aza-as-indacen-2-carbonsäureethylester hergestellt.
e) (4R,10aS)-10-Methyl-2,3,6,6a,9,10-hexahydro-1H,8H-8,10a-diazacyclopenta[c]fluoren-7-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14e) aus (R)-10-Methyl-2,3,9,10-tetrahydro-1H,8H-8,10a-diazacyclopenta[c]fluoren-7-on hergestellt.
f) (4R,10aS)-10-Methyl-2,3,6,6a,7,8,9,10-octahydro-1H-8,10a-diazacyclopenta[e]fluorenhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 229,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –67,8, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14f) aus (4R,10aS)-10-Methyl-2,3,6,6a,9,10-hexahydro-1H,8H-8,10a-diazacyclopenta[c]fluoren-7-on hergestellt.
Beispiel 77
(4R,10aR)-N-(4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-yl)acetamid; hydrochlorid:
a) (4R,10aR)-7-(Benzhydrylidenamino)-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Ein Gemisch aus (4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (3,0 g, 8 mmol), Benzophenonimin (1,52 g, 8 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroformkomplex (85 mg, 0,08 mmol), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtalen (153 mg, 0,24 mmol) und Natrium-tert.-butylat (1,1 g, 11,4 mmol) in Toluol (30 ml) wurde 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Diethylether (300 ml) verdünnt und durch Celite^® filtriert. Die Lösemittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat/n-Hexan (1:4) gereinigt. Das Titelprodukt wurde als gelblicher Schaum (3,4 g, 89%) isoliert.; ISP-MS: m/e = 468,3 (M + H⁺).
b) (4R,10aR)-7-Amino-4-methy1-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbnnsäure-tert.-butylester:
Ein Gemisch aus (4R,10aR)-7-(Benzhydrylidenamino)-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (3,35 g. 7,2 mmol), Ammoniumformiat (6,8 g, 107 mmol) und Palladium auf Kohle (1,5 g, 5%) in Methanol (35 ml) wurde 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, die Wasserphase wurde mit Dichlormnethan extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat/n-Hexan (1:1) gereinigt. Das Titelprodukt wurde als gelber Schaum (1,15 g, 53%) isoliert.; ISP-MS: m/e = 304,4 (M + H⁺).
c) (4R,10aR)-N-(4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-yl)acetamid; hydrochlorid:
Ein Gemisch aus (4R,10aR)-7-Amino-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (300 mg, 1 mmol), Triethylamin (0,3 ml, 2,2 mmol) und Acetylchlorid (0,07 ml, 1 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde 30 Minuten gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat/n-Hexan (1:1) gereinigt, wodurch 230 mg des Boc-geschützten Acetamids erhalten wurden. Dieses wurde dann durch einstündiges Rühren bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (2 ml) entschützt. Es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO₄ getrocknet, das Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (9:1) gereinigt. Das Titelprodukt wurde abgetrennt und fiel als Hydrochloridsalz aus Ethylacetat aus. Beiger Feststoff (97 mg, 35%); Smp.: > 250°C, Zersetzung, EI-MS: m/e = 245,3 (M⁺).
Beispiel 78
(4R,10aR)-(4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-yl)methanol; hydrochlorid:
a) (4R,10aR)-4-Methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2,7-dicarbonsäure-2-tert.-butylester:
(4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (5,4 g, 15 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (90 ml) aufgelöst und auf –78°C gekühlt. N-Butyllithium (12,8 ml, 1,6 N in n-Hexan) wurde langsam hinzugefügt, und das gelbe Gemisch wurde nach Beendigung der Zugabe weitere 30 Minuten bei –78°C gerührt. Kohlendioxidgas wurde 30 Minuten durch das Gemisch hindurch perlen gelassen, die Kühlung wurde entfernt und das Gemisch wurde durch Zugabe in ein Gemisch aus Eis und Wasser (200 g) hydrolysiert. Es wurde 1 N Natriumhydroxidlösung (250 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Diethylether (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde zweimal mit 1 N Natriumhydroxidlösung extrahiert; die Wasserphasen wurden vereinigt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,7 angesäuert. Die Wasserphase wurde mit Diethylether (3 × 300 ml) extrahiert, die organsichen Phasen wurden vereinigt und mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Diethylether/n-Hexan (1:3) trituriert. Das Titelprodukt wurde als farbloser Feststoff (4,1 g, 85%) isoliert; ISN-MS: m/e = 331,3 (M^–); α²⁰ _D = –42,8.
b) (4R,10aR)-7-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
(4R,10aR)-4-Methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2,7-dicarbonsäure-2-tert.-butylester (250 mg, 0,75 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) aufgelöst. Lithiumaluminiumhydrid (75 mg, 1,5 mmol) wurde in Portionen hinzugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (0,2 ml), Natriumhydroxidlösung (0,4 ml, 15%) und Wasser (0,6 ml) wurden nacheinander hinzugefügt, das Gemisch wurde mit Diethylether (15 ml) verdünnt und mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat/n-Hexan (2:1) gereinigt. Das Titelprodukt wurde als hellgelbes Öl (163 mg, 68%) isoliert; ISP-MS: m/e = 319,4 (M + H⁺).
c) (4R,10aR)-(4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-yl)methanol; hydrochlorid:
Ein Gemisch aus (4R,10aR)-7-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (160 mg, 0,5 mmol). Trifluoressigsäure (2 ml) und Dichlormethan (3 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Na₂SO₄ getrocknet, das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand fiel als Hydrochloridsalz aus Ethylacetat aus, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Beiger Feststoff (84 mg, 65%; Smp.: 66°C, Zersetzung, ISP-MS: m/E = 219,3 (M + H⁺).
Beispiel 79
(4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-carbonsäurebutylamid; hydrochlorid:
a) (4R,10aR)-7-Butylcarbamoyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
(4R,10aR)-4-Methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2,7-dicarbonsäure-2-tert.-butylester (300 mg, 0,9 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst. Es wurden N-Butylamin (0,45 ml, 4,5 mmol), 4-Ethylmorpholin (0,57 ml, 4,5 mmol) und BOP (0,42 g, 0,95 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu 1 N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) hinzugefügt und mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser, 2 N Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und zum Schluß mit MgSO₄ getrocknet. Die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung als farbloser Schaum (346 mg, 98%) erhalten wurde; ISP-MS: m/e = 332,3 (M + H⁺).
b) (4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-yl)methanol; hydrochlorid:
Diese Verbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 78c) aus (4R,10aR)-7-Butylcarbamoyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Weißer Feststoff. Smp.: 125°C, Zersetzung; ISP-MS: m/e = 288,3 (M + H⁺); α²⁰ _D = –43,0.
Beispiel 80
(4R,10aR)-4,8-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indoltrifluoracetat:
a) (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 5-Methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-S-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
b) (R)-4,8-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-1-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
c) (R)-4,8-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-4,8-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
d) (4R,10aR)-4,8-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indoltrifluoracetat:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 203,2 (M + H⁺) und α²⁰ _D = –48,5, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-4,8-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Beispiele 81 und 82
(4R,10aR)-8-Brom-4,7,dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und (4R,10aS)-8-Brom-4,7,dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (4-Brom-3-methylphenyl)carbaminsäuremethylester:
Zu einer Lösung aus 10,00 g 4-Brom-3-methylanilin in 50 ml Dichlormethan wurden 80 ml einer 10%igen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat in Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und während 10 Minuten wurden unter Rühren 6,2 ml (7,62 g) Chlorameisensäuremethylester hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10%iger Lösung aus Zitronensäure in Wasser, 10%igen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat in Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, wodurch 12,94 g (4-Brom-3-methylphenyl)carbaminsäuremethylester als hellbrauner Feststoff erhalten wurde, der bei 71–72°C schmolz.
b) (4-Brom-2-iod-5-methylphenyl)carbaminsäuremethylester:
Zu einer Lösung aus 5,00 g (4-Brom-3-methylphenyl)carbaminsäuremethylester in 50 ml Acetonitril wurden bei 0°C 4,84 g N-Iodsuccinimid und 0,18 ml Trifluormethansulfonsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Acetonitril gewaschen und zu einem konstanten Gewicht getrocknet, wodurch 5,80 g (4-Brom-2-iod-5-methylphenyl)carbaminsäuremethylester als weiße Kristalle erhalten wurden, die bei 140–141°C schmolzen.
c) (4-Brom-2-{3-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxy]prop-1-ynyl}-5-methylphenyl)carbaminsäuremethylester:
Zu einer Lösung aus 3,70 g (4-Brom-2-iod-5-methylphenyl)carbaminsäuremethylester und 0,070 g Bis-triphenylphosphinpalladiumdichlorid und 0,038 g Kupferiodid in 25 ml Triethylamin wurden 2,38 g Dimethyl(2-propynyloxy)(1,1,2-trimethylpropyl)silan hinzugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat = 4:1 gereinigt, wodurch 1,92 g (4-Brom-2-{3-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxy]prop-1-ynyl}-5-methylphenyl)carbaminsäuremethylester als hellbraunes Öl erhalten wurden. MS: M + NH₄ ^– = 457,0, M + Na⁺ = 462,2.
d) 5-Brom-2-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-6-methyl-1H-indol:
Zu einer Suspension aus 0,5144 g Lithiumhydroxid in 37 ml Dimethylsulfoxid und 3,7 ml Wasser wurden 1,800 g (4-Brom-2-{3-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxy]prop-1-ynyl}-5-methylphenyl)carbaminsäuremethylester hinzugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C erhitzt. Es wurden Wasser und Ethylacetat hinzugefügt. Der ph-Wert wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 6,00 eingestellt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit 10% Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat = 9:1 gereinigt, wodurch 0,97 g 5-Brom-2-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-6-methyl-1H-indol als farbloses Öl erhalten wurde. EI-MS; M = 383,1.
e) (R)-(2-{5-Brom-2-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-6-methylindol-1-yl}propyl)carbaminsäure-tert.-butylester:
Zu einer Lösung aus 0,95 g 5-Brom-2-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-6-methyl-1H-indol in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde 0,143 g Natriumhydrid 55–65% in Öl hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester (0,703 g) hinzugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit 10% Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat = 5:1 gereinigt, wodurch 0,789 g (R)-(2-{5-Brom-2-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-6-methylindol-1-yl}propyl)P-tert.-butylester als leicht gelbes Öl erhalten wurde. ISP-MS: M + H = 541,3.
f) (R)-8-Brom-4,7,dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Ein Gemisch aus 0,75 g (R)-(2-{5-Brom-2-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-6-methylindol-1-yl}propyl)carbaminsäure-tert.-butylester und 0,52 g Ammoniumfluorid in 7,5 ml Methanol wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit 10%iger Zitronensäure, 10% Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in 6 ml Dichlormethan aufgenommen und es wurden 0,59 g Mangandioxid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration über Dicalit entfernt und das Filtrat wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und es wurden 0,072 ml Essigsäure und 1,00 g Molekularsieb (Pulver, 4 Å) hinzugefügt. Zu der erhaltenen Suspension wurden 0,536 g Triacetoxyborhydrid hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden weitere 0,536 g Triacetoxyborhydrid hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Die Feststoffe durch Filtration über Dicalit entfernt und das Filtrat wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat = 2:1 gereinigt, wodurch 0,295 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden, der nach Kristallisation aus Hexan bei 113–114°C schmilzt.
g) (R)-8-Brom-4,7,dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Eine Lösung aus 0,12 g (R)-8-Brom-4,7,dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester in 3 ml einer 2 M Lösung aus Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat wurde unter Argon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,065 g) als grauweiße Kristalle erhalten wurden. Smp.: 241°C (Zersetzung): ISP-MS: M + H = 279,1; HNMR: (250 MHz, DMSO-d₆, δ [ppm]) 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 2,45 (s, 3H); 3,48–3,74 (m, 2H); 4,36–4,58 (m, 2H); 4,74–4,89 (m, 1H); 6,35 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,78 (s, 1H).
h) (4R,10aR)-8-Brom-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und (4R,10aS)-8-Brom-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
In Analogie zu Beispiel 12e) wurden die Titelverbindungen aus (R)-8-Brom-4,7,dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Trifluoressigsäure erhalten. Die diastereomeren Produkte wurden durch Chromatographie über Kieselgel abgetrennt. Das stärker polare Produkt wurde der Trans-Konfiguration zugeordnet. Die relative Stereochemie wurde auf der Grundlage von Protonen-NMR-Spektren und RF-Werten bestimmt.
ISP-MS: M + H = 281,1 und 283,1.
Beispiele 83 und 84
(4R,10aS)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und (4R,10aR)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (R)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Zu einer Lösung aus 1,52 g (R)-8-Brom-4,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[l,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester in 15 ml Ethanol wurden 0,15 g 10% Palladium auf Kohle hinzugefügt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Weitere 0,15 g 10% Palladium auf Kohle wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde weitere 6 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Es wurden nochmals 0,15 g 10% Palladium auf Kohle hinzugefügt und das Gemisch wurde weitere 6 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Dicalit entfernt und das Filtrat wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat = 4:1 gereinigt, wodurch 0,59 g (R)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester als weißer Schaum erhalten wurden. MS: (M + H) = 301,3.
b) (R)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung (MS: M + H = 201,2; Smp.: 245°C (Zersetzung)) wurde in Analogie zu dem Verfahren des Beispiels 81 aus (R)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester erhalten. HNMR: (250 MHz, DMSO-d₆, δ [ppm]) 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,50–3,74 (m, 2H); 4,36–4,58 (m, 2H); 4,74–4,89 (m, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,41 (d, J = 7 Hz, 1H).
c) (4R,10aS)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und (4R,10aR)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
In Analogie zu Beispiel 12e wurden die Titelverbindungen aus (R)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylesterdurch Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Trifluoressigsäure erhalten. Die diastereomeren Produkte wurden durch Chromatographie über Kieselgel abgetrennt. Das stärker polare Produkt wurde der Trans-Konfiguration zugeordnet. Die relative Stereochemie wurde auf der Grundlage von Protonen-NMR-Spektren und RF-Werten bestimmt.
MS: M + H = 203,2.
Beispiele 85 und 86
(4R,10aR)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und (4R,10aS)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (R)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Zu einer Lösung aus 1,18 g (R)-8-Brom-4,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester in 12 ml Dioxan wurden 0,36 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 1,29 g Kaliumcarbonat und 0,39 Trimethylboroxin hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit 10% Natriumhydrogencarbonat, 10% Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat = 3:1 gereinigt, wodurch 0,62 g (R)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylesterals leicht gelber Schaum erhalten wurde. MS: (M + H) = 315,4.
b) (R)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung (MS: M + H = 215,3) wurde in Analogie zu der Methode von Beispiel 81 aus (R)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester erhalten. Das Material wurde als die freie Aminbase durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak = 9:1:0,1 in form eines hellgelben Öls erhalten.
HNMR: (250 MHz, CDCl₃ δ [ppm]) 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,07–3,42 (m, 2H); 4,06–4,26 (m, 2H); 4,34–4,42 (m, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,31 (s, 1H).
c) (4R,10aR)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol und (4R,10aS)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
In Analogie zu Beispiel 12e wurden die Titelverbindungen aus (R)-4,7,8-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Trifluoressigsäure erhalten. Die diastereomeren Produkte wurden durch Chromatographie über Kieselgel abgetrennt. Das stärker polare Produkt wurde der Trans-Konfiguration zugeordnet. Die relative Stereochemie wurde auf der Grundlage von Protonen-NMR-Spektren und RF-Werten bestimmt.
MS: M + H = 217,3.
Beispiel 87
(4R,10aR)-6,7-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a)(R)-6,7-Dichlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, m/e = 269,2 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 14d) aus 6,7-Dichlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Weißer Feststoff.
b) (R)-6,7-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, m/e = 255,1 ([M – Cl]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-6,7-Dichlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt und fiel als HCl-Salz aus. Weißer Feststoff.
c) (4R,10aR)-6,7-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 257,0 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-6,7-Dichlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid hergestellt. Hellbraunes Öl.
Beispiel 88
(4R,10aR)-8-Fuor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) 7-Brom-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
2-Brom-4-fluorphenylhydrazin (20 g, 0,097 Mol) wurde in Ethanol aufgelöst und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt (Eisbad). Ethylpyruvat (11,3 ml, 0,101 Mol) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Hexan gerührt. Das Hydrazonengemisch, das sich ach dem Kühlen in einem Eisbad gebildet hatte, wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 24,4 g, 82%. Das Hydrazongemisch (22 g, 0,073 Mol) wurde in Eaton's Reagenz (230 ml) aufgelöst, und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und in gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen. über MgSO₄ getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und es wurde Hexan hinzugefügt, worauf ein Teil des Produkts ausfiel. Dieses wurde filtriert und die Mutterlauge durch Chromatographie über Kieselgel (5: 1 Toluol/Hexan Eluierungsmittel) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelber Feststoff (14,1 g, 68%) erhalten wurde. Smp.: 125°C, EI-MS: 285,0 (M⁺).
b) (R)-7-Brom-1-(2-tert.-butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 7-Brom-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester (10,0 g, 0,035 Mol) und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester (10 g, 0,042 Mol) hergestellt. Das Produkt wurde als viskoses gelbes Öl (10,1 g, 65%) isoliert; ISP-MS: 445,3 (M + H)⁺.
c) (R)-6-Brom-8-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-7-Brom-1-(2-tert.-butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester(8,8 g, 0,0199 Mol) hergestellt. Ausbeute: 4,1 g, 70%. Weißer Feststoff, Smp.: 188°C, ISP-MS: 297,2 (M + H)⁺.
d) (R)-8-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
(R)-6-Brom-8-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on (1,2 g, 4,04 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre in N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Es wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,45 g, 0,4 mmol) und Kaliumcarbonat (1,56 g, 12,11 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor Trimethylboroxin (0,55 ml, 4,04 mmol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Celite filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Lösemittel wurden bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (1:1 bis 3:1 Ethylaceatat/Toluol Eluierungsmittel) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Feststoff (300 mg, 32%) erhalten wurde; ISP-MS: 233,1 (M + H).
e) (4R,10aS)-8-Fuor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25f) aus (R)-8-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on (106 mg) hergestellt, gefolgt von der Überführung in das Hydrochlorid (Ethylacetat/HCl). (Ausbeute: 23 mg, 32%), hellbrauner Feststoff, ISP-MS: 221,3 (M + H)⁺.
Beispiel 89
(4R,10aR)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol
a) (4-Brom-3-fluorphenyl)carbaminsäuremethylester:
Die Titelverbindung, Smp.: 121–122°C wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 81a) aus 4-Brom-3-fluoranilin und Chlorameisensäuremethylester hergestellt.
b) (4-Brom-S-fluor-2-iodphenyl)carbaminsäuremethylester:
Die Titelverbindung, Smp.: 101–102°C, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 81 b) aus (4-Brom-3-fluorphenyl)carbaminsäuremethylester hergestellt.
c) 5-Brom-2-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-6-fluor-1H-indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 302,0, 300,0 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 81c) und d) aus (4-Brom-S-fluor-2-iodphenyl)carbaminsäuremethylester hergestellt.
d) (R)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 383,2 ([M + H]⁺) und Smp.: 116–118°C, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 81e) und f) aus 5-Brom-2-[dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-6-fluor-1H-indol und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
e) (R)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, Smp.: 232°C, wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 81 g) aus (R)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-3,4-dihydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
f) (4R,10aR)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 287,1, 285,0 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 81 h) aus (R)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt und von seinem Diastereomer durch Chromatographie über Kieselgel abgetrennt.
Beispiel 90
(4R,10aS)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 287,1, 285,0 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 81 h) aus (R)-8-Brom-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt und von seinem Diastereomer durch Chromatographie über Kieselgel abgetrennt.
Beispiel 91
(4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-carbonsäurediethylamidhydrochlorid:
a) (4R,10aR)-7-Diethylcarbamoyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 388,3 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 79a) aus (4R,10aR)-4-Methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2,7-dicarbonsäure-2-tert.-butylester und N,N-Diethylamin hergestellt.
b) (4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-7-carbonsäurediethylamidhydrochlorid:
Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 78c) aus (4R,10aR)-7-Diethylcarbamoyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Gelblicher Feststoff. Smp.: 97°C Zersetzung; ISP-MS: m/e = 288,3 (M + H⁺); α²⁰ _D = –36,8.
Beispiel 92
(4R,10aR)-8-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; hydrochlorid:
a) (R)-8-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol; hydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 219,3 ([M – Cl]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-8-Fluor-4,6-dimethyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt und fiel als HCL-Salz aus einer Diethyletherlösung aus. Hellbrauner Feststoff.
b) (4R,10aR)-8-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; hydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 221,2 ([M – Cl]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-8-Fluor-4,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol; hydrochlorid hergestellt. Hellgelber Feststoff.
Beispiel 93
(4R,10aR)-7-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (4R,10aR)-7-Methoxymethyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Natriumhydrid (55–65% Dispersion in Mineralöl, 27 mg, 0,67 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus (4R,10aR)-7-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester (200 mg, 0,63 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) hinzugefügt, dann wurde nach 1 Stunde Iodmethan (89 mg, 0,63 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eine weitere Portion an Natriumhydrid (27 mg, 0,67 mmol) hinzugefügt, nach der Zugabe eines zweiten Äquivalents an Iodmethan (89 mg, 0,63 mmol) wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Ether (30 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Durch Chromatographie über SiO₂ (Hexan/EtOAc 3:1) wurde die Titelverbindung (109 mg, 52%) erhalten. Hellgelbes Öl, ISP-MS: m/e = 333,3 ([M + H]⁺).
b) (4R,10aR)-7-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 233,2 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 78c) aus (4R,10aR)-7-Methoxymethyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Hellgelbes Öl.
Beispiel 94
(4R,10aR)-7-(2-Methoxyethoxymethyl)-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
a) (4R,10aR)-7-(2-Methoxyethoxymethyl)-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 377,4 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 93a) aus (4R,10aR)-7-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester und 2-Bromethylmethylether hergestellt. Hellgelbes Öl.
b) (4R,10aR)-7-(2-Methoxyethoxymethvl)-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 277,3 ([M + H]⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 78c) aus (4R,10aR)-7-Methoxymethyl-4-methyl-3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt. Hellgelbes Öl.
Beispiel 95
(4R,10aR)-6-Brom-4,7,dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
a) (2-Brom-3-methylphenyl)hydrazin:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 184 und 186,1 (M – NH₃), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25a) aus 2-Brom-3-methylanilin hergestellt.
b) 2-[(2-Brom-3-methylphenyl)hydrazono]propionsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 299,3 und 301,3 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25b) aus (2-Brom-3-methylphenyl)hydrazin und Ethylpyruvat hergestellt.
c) 7-Brom-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, EI-MS: m/e = 281,0 und 283,1 (M), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 25c) aus 2-[(2-Brom-3-methylphenyl)hydrazono]propionsäureethylester hergestellt.
d) (R)-7-Brom-1-(2-tert.-butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 439,1 und 441,3 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12b) aus 7-Brom-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt.
e) (R)-6-Brom-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 291,2 und 293,2 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12c) aus (R)-7-Brom-1-(2-tert.-butoxycarbonylamino-1-methylethyl)-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt.
f) (R)-6-Brom-4,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 277,1 und 279,1 (M + H⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12d) aus (R)-6-Brom-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on hergestellt.
g) (4R,10aR)-6-Brom-4,7,dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indolhydrochlorid:
Die Titelverbindung, ISP-MS: m/e = 281,2 und 283,2 (M⁺), wurde gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel 12e) aus (R)-6-Brom-4,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol hergestellt.
Beispiele 96 und 97
(4S,10aS)-(7-Trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-4-yl)-methanol und (4S,10aR)-(7-Trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-4-yl)-methanol:
a) (R)-5-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester:
Die Titelverbindung wurde aus (R)-{3-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxy]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-tert.-butylester gemäß der allgemeinen Methode, wie in Beispiel 12a) beschrieben, hergestellt. Sie wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Hexan-Ethylacetat-Gemischen gereinigt und als viskoses farbloses Öl erhalten. MS: m/e = 396,1 (M⁺). α²⁰ _D = +8,26.
b) (S)-4-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]indol-1-on:
Zu einer Lösung aus 0,700 g 6-(Trifluormethyl)indol-2-carbonsäureethylester in 7 ml DMF wurde 0,13 g Natriumhydrid 55% in Öl hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde 1,30 g (R)-5-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester hinzugefügt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 10% Zitronensäure und Dichlormethan verteilt und die organische Phase wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan gereinigt. Das Produkt (1,15 g) wurde in 11 ml TFA aufgenommen und 45 Minuten bei 0°C gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand in 10 ml Methanol aufgenommen. Zu der erhaltenen Lösung wurde 1,00 g Kaliumcarbonat hinzugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerüht. Das Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat gereinigt, wodurch 0,36 g der Titelverbindung erhalten wurden (Smp.: 143–144°C) und 0,117 g seines desilylierten Analogs (Smp.: 184–185°C).
c) (S)-(7-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino-[1,2-a]indol-4-yl)-methanol:
Zu einer Lösung aus 0,240 g (S)-4-[Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)silanyloxymethyl]-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyrazino-[1,2-a]indol-1-on in 3 ml THF wurden 1,2 ml einer 1 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurden 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser hinzugefügt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan:Methanol:25% wässrigem Ammoniak = 190:10:1 gereinigt, wodurch 0,11 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden (Smp.: 126–127°C).
d) (4S,10aS)-(7-Trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-4-yl)-methanol und (4S,10aR)-(7-Trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-4-yl)-methanol:
Die Titelverbindungen wurden aus (S)-(7-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino-[1,2-a]indol-4-yl)-methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren, wie in Beispiel 12e) beschrieben durch Reduktion. mit Natriumborhydrid in Trifluoressigsäure hergestellt. Die diastereomeren Produkte wurden durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan:Methanol:25% wässrigem Ammoniak = 90:10:1 abgetrennt. Die stärker polare Verbindung wurde der trans-Konfiguration zugeordnet.
(4S,10aS)-Isomer: Hellgelbes Gummi ISP-MS: m/e = 273,2 ([M + H]⁺).
(4S,10aR)-Isomer: Hellgelbes Gummi ISP-MS: m/e = 273,2 ([M + H]⁺).
Beispiel A
Tabletten, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf eine übliche Weise hergestellt werden:
Beispiel B
Kapseln, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf eine übliche Weise hergestellt werden:
Beispiel C
Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Haloalkyl, Haloalkoxy, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfuxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Carboxy, Heterocyclyl oder R³ und R⁴ bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring, der gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist; R⁵ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist; R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Carbamoylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl oder-(CH₂)_n-A ist; R⁷ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist, wobei R⁷ kein Wasserstoff ist, wenn R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder 1H-Pyrrolo(2,3-b)pyridin-3-ylmethyl ist; R⁸ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist; A Heterocyclyl, Cycloalkanonyl oder Cycloalkyl, substituiert mit Hydroxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Carbamoyl, ist; n 0, 1, 2 oder 3 ist; und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate und Ester.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Aryloxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxyl, Arylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Carboxy, oder Heterocyclyl ist; R⁵ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist: R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Carbamoylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl oder-(CH₂)_n-A ist; R⁷ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist, wobei R⁷ kein Wasserstoff ist, wenn R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder 1H-Pyrrolo(2,3-b)pyridin-3-ylmethyl ist; R⁸ Wasserstoff ist; A Heterocyclyl, Cycloalkanonyl oder Cycloalkyl, substituiert mit Hydroxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Carbamoyl, ist; und n 0, 1, 2 oder 3 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen. Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl, Haloalkoxy und Cyano.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei einer oder zwei von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Cyano und die anderen Wasserstoff sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R⁶ Wasserstoff, Hydroxyalkyl, Carbamoylalkyl, Alkyloxycarbonylalkyl oder-(CH₂)_n-A ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R⁶ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei A Oxazolidinon, Cyclobutanonyl, [1,2,4]Triazol-3-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Triazol-3-on-5-yl. Tetrazolyl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, 1H-Imidazol-2-yl oder 1H-Imidazol-4-yl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei A 2-Oxazolidin-2-on oder Cyclobutanon-2-yl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei n 0 oder 1 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R⁷ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei R⁷ Methyl oder Ethyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R⁸ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 ausgewählt aus: (4R,10aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; (4R,10aR)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; (4R,10aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; (4R,10aR)-4,8-Dimethyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; (4R,10aR)-7-Brom-4-ethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; (4R,10aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol: (4R,10aR)-4-Methyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol-6-carbonitril; (4R,10aS)-4,6,9-Trimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; (4R,10aS)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol; und (4R,10aS)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indol.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 angegeben, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, Schäden des zentralen Nervensystems, kardiovaskulären Störungen, gastrointestinalen Störungen, Diabetis insipidus und Schlafapnoen.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Störungen des zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus Depression, atypischer Depression, bipolaren Störungen, Angstneurosen, obsessive-kompulsive Störungen, Sozialphobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualstörungen, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, die mit cephalischen oder anderen Schmerzen verbunden sind, erhöhtem intrakranialen Druck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, die mit Demenz verbunden sind, organischen Geistesstörungen, Geistesstörungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Müdigkeitssyndrom, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Fettleibigkeit, Bulminie, Anorexia nervosa Syndrom und prämenstrualer Spannung.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Schaden des zentralen Nervensystems durch Trauma, Schlaganfall, neurodegenerative Erkrankungen oder toxische oder infektiöse ZNS-Krankheiten hervorgerufen wird.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die toxische oder infektiöse ZNS-Krankheit Encephalitis oder Meningitis ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die kardiovaskuläre Störung Thrombose ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die gastrointestinale Störung eine Dysfunktion der gastrointestinalen Motilität ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 angegeben, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettleibigkeit.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei die Behandlung eine prophylaktische Behandlung ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 umfassend einen der folgenden Schritte: a) Herstellung einer Verbindung der Formel D1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel C in Gegenwart eines Reduktionsmittels;
oder b) Herstellung einer Verbindung der Formel E1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel D1 in Gegenwart eines Reduktionsmittels;
oder c) Herstellung einer Verbindung der Formel D2 durch Entschützen einer Verbindung der Formel J2;
oder d) Herstellung einer Verbindung der Formel IA durch Umsetzen einer Verbindung der Formel D2 in Gegenwart eines Reduktionsmittels;
oder e) Herstellung einer Verbindung der Formel IB durch Umsetzen einer Verbindung der Formel M in Gegenwart eines Reduktionsmittels;
oder f) Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IA in Gegenwart eines Alkylierungs- oder Acylierungsmittels, wobei der Acylierung ein Reduktionsschritt nachfolgt;
oder g) Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel B in Gegenwart einer Verbindung der Formel (II);
oder h) Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel F2 in Gegenwart einer Verbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert;
oder i) Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel H in Gegenwart einer Verbindung der Formel (II) wie vorstehend definiert;
wobei R¹ bis R⁸ wie in Anspruch 1 definiert sind, R^a Alkyl ist, R^b Alkyl ist und PG eine Schutzgruppe bezeichnet und PG'Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe ist.
Arzneimittel umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 angegeben, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Excipienten.
Methode zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 25, umfassend daß eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis l4 angegeben, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Excipienten kombiniert wird.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenfalls mit einem Lipaseinhibitor behandelt wird.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Arzneimittel nach Anspruch 25 umfassend weiterhin eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
Arzneimittel nach Anspruch 29, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.