KR20080080094A - 에스시탈로프람 및 부프로피온의 저용량 조합물을 이용한중추신경계 장애의 치료 방법 - Google Patents

에스시탈로프람 및 부프로피온의 저용량 조합물을 이용한중추신경계 장애의 치료 방법 Download PDF

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제프리 조나스
안자나 보스
조이스 차이
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 에스시탈로프람 및 부프로피온의 저용량 조합물을 이용하여 중추신경계 장애, 예컨대 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 또는 불안 장애 (예, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 공황 장애) 를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

에스시탈로프람 및 부프로피온의 저용량 조합물을 이용한 중추신경계 장애의 치료 방법 {METHODS OF TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS WITH A LOW DOSE COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION}
본 발명은 에스시탈로프람 및 부프로피온의 저용량 조합물을 이용하여 중추신경계 장애, 예컨대 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 또는 불안 장애 (예, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 또는 공황 장애) 를 치료하는 방법에 관한 것이다.
라세믹 시탈로프람 및 에스시탈로프람과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (이하 SSRI 로 칭함) 는 우울증 치료에서 첫선택 치료법이 되고 있는데, 이는 트리시클릭 항우울제 및 모노아민 옥시다아제 저해제 (MAOI) 에 비하여 효능이 우수하기 때문이다. SSRI 는 시냅스에서 신경 세포에 의해 신경전달물질 세로토닌 (5-하이드록시트립타민, 5-HT) 의 재흡수를 저해하여 기능한다. 그 결과, 세로토닌은 시냅스 갭에 계속 존재하고, 수용 세포의 수용체에 자극을 준다.
SSRI 치료의 개시 및 치료 효과의 관찰 사이에는 전형적인 지연 (예, 2 주) 이 존재한다. 지연에 대한 신경학상의 근거는 SSRI 의 투여가 즉시 시넵스 세 로토닌을 증가시키고, 억제 5-HT1A 자가수용체를 자극하면서, 5-HT 뉴런의 자발적 점화를 약화시킨다는 것이다. 지속되는 SSRI 투여 후, 5-HT1A 자가수용체는 탈감작되고, 5-HT 뉴런의 정상 점화가 복귀된다.
에스시탈로프람은 시탈로프람의 S-거울상체이며, 하기 구조를 갖는다:
Figure 112008034218538-PCT00001
에스시탈로프람의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 Re. 34,712 및 6,566,540 및 국제 공보 번호 WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861 및 WO 04/083197 에 기재되어 있으며, 이 모든 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 참고로 포함되는 국제 공보 번호 WO 01/03694 및 WO 02/087566 에는, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 급성 스트레스 장애, 섭식 장애 (예컨대 다식증, 거식증 및 비만), 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 인지 장애, 충동 제어 장애, 주의력 결핍 행동과다 장애 및 약물 남용을 포함하는 다양한 정신적 장애의 치료에서의 에스시탈로프람의 용도가 기재되어 있다. 국제 공보 번호 WO 02/087566 에는 또한 기존의 SSRI 를 이용한 초기 치료에 반응하지 않는 환자의, 특히 기존의 SSRI 를 이용한 초기 치료에 반응하지 않는 주요 우울 장애를 가지는 환자 치료에서의 에스시탈로프람의 용도가 기재되어 있다.
에스시탈로프람 옥살레이트는 현재 미국에서, 주요 우울 장애 및 일반적 불안 장애 치료용인 Lexapro® 로 시판된다. Lexapro® 는 5, 10 및 20 mg 에스시탈로프람 즉시 방출 정제 (옥살레이트 염으로서), 및 5 mg/mL 경구 용액으로 이용가능하다.
용융 과립화로 제조되는 에스시탈로프람 옥살레이트의 개질(modified) 방출 제형이 국제 공보 번호 WO 01/22941 에 기재되어 있다. 특정한 용해 프로파일을 가지는 SSRI 의 개질 방출 제형, 예컨대 시탈로프람 하이드로브로마이드 및 에스시탈로프람 옥살레이트는 국제 공보 번호 WO 2004/058299 에 기재되어 있다.
에스시탈로프람과 관련된 부작용은 오심, 불면증, 졸림, 다한증, 피로 및 성기능 장애 (비제한적으로, 사정 장애, 불감증 및 성욕 감퇴) 를 포함한다.
미국 특허 번호 3,819,706 및 3,885,046 에 기재되어 있는 부프로피온 하이드로클로라이드는 현재 주요 우울 장애를 위한 Wellbutrin®, Wellbutrin SR® 및 Wellbutrin XL® 으로 시판되고, 금연 치료 보조제로서 Zyban® 으로 시판된다. 부프로피온은 현재 시판되는 항우울제 (예, 선택적 세로토닌-재흡수 저해제, 트리시클릭 및 테트라시클릭) 와 화학적으로 연관되지 않은 아미노케톤-유도물이다. 항우울 및 금연 효과의 신경화학적 기작은 공지되지 않았지만, 노르아드레날린 경로 및/또는 도파민 효과와 주요하게 관련이 있는 것으로 보인다. 부프로피온은 모노아민 옥시다아제를 억제하지 않고, 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수의 약한 방해제이다.
Wellbutrin® (즉시 방출 부프로피온 하이드로클로라이드 제형) 은 75 및 100 mg 정제로 공급되고, 이는 하루에 3 회 투여되며, 바람직하게 연속된 투여 사이에 6 시간 이상을 둔다. 부프로피온 하이드로클로라이드의 제어된 방출 제형이 개발되었다.
예를 들어, 미국 특허 번호 Re. 33,994 에는 부프로피온 하이드로클로라이드 코어 및 수불용성, 수침투성 필름 형성 코팅물 및 미립자, 수용성, 공극-형성 재료를 포함하는 코팅으로 이루어지는 제어된 방출 부프로피온 정제 제형이 기재된다. 그러나 부프로피온의 25~70 % 은 4 시간 내에 방출되고, 40~90 % 는 6 시간 내에 방출되므로, 여전히 통상 하루에 2 회 이상 투여가 요구된다.
미국 특허 번호 5,358,970, 5,763,493 및 5,731,000 에는, 부프로피온 하이드로클로라이드의 분해를 예방하기 위하여 안정화제를 함유하는 부프로피온 하이드로클로라이드 제형이 기재되어 있다.
미국 특허 번호 5,427,798 에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 제어된 방출 부프로피온 정제 제형이 기재된다. 부프로피온의 절반 이상은 4 시간 내에 증류수 내로 방출된다. 이렇게 방출 속도가 빠르기 때문에 상기 제형은 통상 하루에 수회 투여된다.
미국 특허 번호 6,096,341 및 6,143,327 에는 안정화제 및 공극-형성제가 없는 부프로피온 하이드로클로라이드의 제어된 방출 정제가 기재되어 있다. 이 정제는 부프로피온 하이드로클로라이드, 결합제 및 윤활제로 실질적으로 이루어진 코어, 및 수불용성, 수침투성, 필름-형성 중합체, 가소제 및 수용성 중합체로 실질적으로 이루어진 코팅으로 구성된다.
미국 특허 번호 6,905,708 및 미국 특허 출원 공보 번호 2003/0161874 및 2005/0147678 에는 하루에 한번 투여하는, 부프로피온 하이드로클로라이드의 코팅된 펠릿을 함유하는 부프로피온 하이드로클로라이드 제형이 기재되어 있다.
『DeVane, J. Clin. Psychiatry 2003, 64 (suppl. 18): 14-19 』 에서는 약물의 중단을 야기하는 오심과 관련하여 항우울제의 즉시 방출 및 제어된 방출 제형에 대한 임상 연구 결과를 비교하였다. 저자는 "제어된 방출을 하는 더 신규한 일부 항우울제에서 오심의 빈도가 더 낮은 것은 더 안정한 약물동태학적 프로파일 때문일 수 있다" 그러나 "그 상관관계가 증명되지는 않았다" 라고 명시하였다.
『Gerner 등, Biol. Psychiatry, 1998, 43:101S, abstract 336 ("Gerner I")』 에 따르면 "부적절한 임상적 반응, SSRI 성기능 장애, 및 중복이환 ADD 및 공황 또는 강박반응성 장애를 수반하는 우울증을 치료하기 위해 SSRI 에 부프로피온을 첨가하였다" 라고 명시된다. 또한 『Kennedy 등. J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: 181-186 (부프로피온 SR 과 벤라팍신, 파록세틴 또는 플루옥세틴 조합 약물의 약물 동태학적, 약학적 및 성기능 장애 효과에 관한 연구); Gerner 등, Biol Psychiatry, 1998, 43:99S, abstract 329 ("Gerner II"); Ashton 등, J. Clin. Psychiatry, 1998, 59(3): 112-115 (세로토닌 재흡수 저해제 (파록세틴, 플루옥세틴, 설트랄린, 벤라팍신 또는 플루복사민) 유도된 성기능 장애에 대한 해독제로서 부프로피온의 용도에 관한 연구); Gitlin 등, J. Sex & Marital Therapy 2002, 28:131-138 (SSRI-유도된 성적 부작용 치료로서 부프로피온 지속 방출 제형의 연구)』을 참고하였다. 그러나, 부프로피온을 이용한 SSRI-유도된 성기능 장애 치료는 효과적이지 않은 것으로 밝혀졌다. 『Sturpe 등, J. Family Practice August 2002, 51(8):1681』 에 따르면, 부프로피온을 이용한 강화 요법을 비교한 이중맹검 플라시보-대조 시험에서 플라시보에서도 동일한 성적 기능의 개선을 보였다. 또한 기타 항우울제와 비교하여 부프로피온이 발작 발생빈도를 증가시켰다. 상기 Gerner II (부프로피온과 플루옥세틴 또는 플루복사민을 조합한 후, 이전에는 발작이 없었던 우울증 환자에게서 주요 운동 발작이 일어나는 세 경우를 보고함); 또한 상기 Gerner I 을 참고한다.
연구들의 결과, 우울증 환자의 29~46 % 는 적절한 투여량 및 투여 기간에 걸친 항우울제 치료에 완전히 반응하지 않는다고 보고한다. 『Fava 등, Psychiatr. Clin. North Am., 1996, 19(2): 179-200; Fava 등, Ann. Clin. Psychiatry, 2003, 15(1): 17-22. Lam 등, J. Clin. Psychiatry, 2004, 65:337-340』에는 치료에 대해 저항성을 가지는 우울증 환자에게 시탈로프람 및 부프로피온 SR 의 병용 대 모노테라피으로 전환한 것을 비교한 임상 연구 결과가 보고된다. 저자에 따르면, "이 코호트 연구의 결과 시탈로프람 및 부프로피온 SR 을 조합하는 것이 모노테라피으로 전환하는 것보다 더 효과적임을 제안한다." 라고 기재된다.
미국 특허 번호 6,342,496 에는 신경 모노아민 재흡수를 저해하여 장애를 완환시키는 치료용 부프로피온 대사물이 기재되어 있다. 부프로피온 대사물은 SSRI, 5-HT3 저해제 또는 니코틴과 같은 부가적인 약리학적 활성 화합물에 보조적으 로 투여될 수 있다.
이전 제형보다 부작용이 적고 치료에 저항성이 있는 환자에게 효과적인, 중추신경계 장애 치료 방법이 필요하다.
또한, 5-HT 뉴런 활성도에서 초기 감소를 나타내지 않고, SSRI 치료 효과에서 지연을 나타내지 않는 SSRI 치료 방법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 중추신경계 (CNS) 장애, 예컨대 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 유효량의 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 을 투여함으로써 중추신경계 (CNS) 장애, 예컨대 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 를 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 한 구현예에 따르면, 본 방법은 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 150 mg 의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 매일 투여하는 것을 포함한다. 한 구현예에서, 에스시탈로프람 및 부프로피온은 공동-투여되거나, 또는 둘 다를 함유하는 단일 경구 복용 형태로 투여될 수 있다. 또다른 관련 구현예에서, 에스시탈로프람 및 부프로피온은 공동-투여되거나, 또는 하나 또는 둘 다를 함유하는 둘 이상의 경구 복용 형태로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 단일 복용 형태 또는 별도 복용 형태가 하루-1 회 제형이며, 즉, 각 복용 형태의 1 일 1 회 투여가 목적하는 CNS 장애의 치료에 충분하다. 또다른 구현예에서는, 에스시탈로프람 및 부프로피온이 순차적으로 투여될 수 있다. 에스시탈로프람 및 부프로피온의 저용 량 조합물은 중추신경계 장애, 예컨대 주요 우울 장애 및 불안 장애의 치료에서 향상된 효능을 가지며, 기존 제형보다 부작용이 적다.
치료할 수 있는 CNS 장애의 예에는, 비제한적으로, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 공황 발작, 급성 스트레스 장애, 섭식 장애 (예컨대 다식증, 거식증 및 비만), 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 인지 장애, 충동 제어 장애, 주의력 결핍 행동과다 장애 및 약물 남용이 포함된다. 에스시탈로프람 및 부프로피온의 조합물은 또한 통상의 SSRI 로 초기 치료에 반응하지 않은 환자, 특히 통상의 SSRI 를 이용한 초기 치료에 반응하지 않은 주요 우울증 장애 환자를 효과적으로 치료할 수 있다. 이의 조합물은 추가적으로 환자의 자살 충동을 치료 또는 감소시킬 수 있고, 발작 후 장애 없는 생존률을 높일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합물 이외의 항우울제를 이용한 치료에 기인하는 오심, 불면증, 졸림, 다한증, 피로 또는 이의 조합증으로 고통받는 환자를 치료하는 방법이다. 이 방법은 (a) 항우울제 치료를 중단하고; (b) 유효량의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 공동 투여함으로써 환자를 치료하는 것을 포함한다. 한 구현예에 따르면, 항우울제는 SSRI, 예컨대 에스시탈로프람 옥살레이트 (예, 즉시 방출 에스시탈로프람 옥살레이트 제형) 이다.
또 다른 구현예는 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스시 탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합물 이외의 항우울제를 이용한 치료에 기인하는 성기능 장애를 겪고 있는 환자의 성기능 장애를 치료하는 방법이다. 성기는 장애는 사정 장애, 불감증 및/또는 성욕 감퇴일 수 있다. 이 방법은 (a) 항우울제 치료를 중단하고; (b) 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 환자를 치료하는 것을 포함한다. 한 구현예에 따르면, 항우울제는 SSRI, 예컨대 에스시탈로프람 옥살레이트 (예, 즉시 방출 에스시탈로프람 옥살레이트 제형) 이다.
또 다른 구현예는 유효량의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 공동 투여함으로써 치료 저항성 우울증을 겪고 있는 환자를 치료하는 방법이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 에스시탈로프람의 투여 후 (즉, 에스시탈로프람 치료의 개시 후), 치료 효능에서의 지연을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 에스시탈로프람과 부프로피온의 공동 투여를 포함한다. 상기 방법은 바람직하게는 SSRI 및 부프로피온을 포유류에게, 가장 바람직하게는 인간에게 공동 투여하는 것에 의해 실행된다. 바람직하게는, 치료가 이러한 공동-투여 편성으로 개시된다.
도 1 은 네개의 치료 그룹 (플라세보, 150 mg 부프로피온, 4 mg 에스시탈로프람, 및 150 mg 부프로피온 및 4 mg 에스시탈로프람의 조합물) 각각에 대하여 8 주의 치료 동안 MADRS 에 의해 측정된 기준선으로부터의 평균 변화를 보여준다.
도 2 는 네개의 치료 그룹 (플라세보, 150 mg 부프로피온, 4 mg 에스시탈로프람, 및 150 mg 부프로피온 및 4 mg 에스시탈로프람의 조합물) 각각에 대하여 8 주의 치료 동안 HAMD24 에 의해 측정된 기준선으로부터의 평균 변화를 보여준다.
도 3 은 네개의 치료 그룹 (플라세보, 150 mg 부프로피온, 4 mg 에스시탈로프람, 및 150 mg 부프로피온 및 4 mg 에스시탈로프람의 조합물) 각각에 대하여 8 주의 치료 동안 HAMD17 에 의해 측정된 기준선으로부터의 평균 변화를 보여준다.
정의
본원에 사용되는 용어 "에스시탈로프람" 은 3, 2, 1, 0.5 또는 0.2 중량% 미만의 그 R-거울상체를 바람직하게 함유하는 (1-[3-(디메틸-아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴의 총중량 100 % 을 기준으로), 즉 97, 98, 99, 99.5 또는 99.8% 의 거울상체 순도 (중량 기준) 를 가지는 S-시탈로프람을 포함한다. 에스시탈로프람의 약학적으로 허용되는 염에는 비제한적으로, 유기 및 무기산과 함께 형성되는 산부가염이 포함된다. 적절한 유기산의 비제한적인 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 옥살산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠 설폰산 및 테오필린 아세트산뿐 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린이다. 적합한 무기산의 비제한적 예는 염산, 하이드로브롬산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산이다. 에스시탈로프람의 바람직하게 약학적으로 허용되는 염에는 비제한적으로, 에스시탈로프람 옥살레이트 및 에스시탈로프람 하이드로브로마이드가 포함된다. 용어 "에스시탈로프람" 에는 또한 에스시탈로프람 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 다형체, 수화물, 용매화물 및 무정형 형태가 포함된다. 에스시탈로프람 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 미국 특허 번호 Re. 34,712 및 6,566,540 및 국제 공보 번호 WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861 및 WO 04/083197 에 기재된 바와 같이 제조되고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다. 국제 공보 번호 WO 03/011278, 미국 특허 출원 공보 번호 2004/0167209 및 미국 특허 출원 번호 10/851,763 및 10/948,594 (본원에 참고문헌으로 포함되어 있음) 에 기재된 것과 같은 에스시탈로프람 옥살레이트 및 에스시탈로프람 하이드로브로마이드의 결정도 사용될 수 있다. 본원에서 지칭되는 비교 에스시탈로프람 "즉시 방출" 정제는 바람직하게 United States Food 및 Drug Administration Approved New Drug Application No. 21-323 에 기재된 것의 동일량 (5, 10 및 20 mg 에스시탈로프람 옥살레이트) 이다.
달리 지시하지 않는 한, 에스시탈로프람 염의 중량 수치는 에스시탈로프람 프리 베이스의 중량 당량으로 제공된다. 예를 들어, 4 mg 에스시탈로프람 옥살레이트는 4 mg 에스시탈로프람 프리 베이스의 몰당량인 에스시탈로프람 옥살레이트의 양을 지칭한다.
용어 "부프로피온" 은 (±)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-l-프로파논을 지칭한다. 부프로피온의 약학적으로 허용되는 염에는 비제한적으로, 유기 또는 무기산을 이용하여 형성된 산부가염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 포르메이트, 메실레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 말리에이트 및 숙시네이트가 포함된다. 용어 "부프로피온" 은 또한 부프로피온 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 다형체, 수화물, 용매화물 및 무정형 형태를 포함한다. 바람직하게 약학적으로 허용되는 부프로피온의 염은 부프로피온 하이드로클로라이드이다. 본원에서의 비교용 부프로피온 "즉시 방출" 정제는 바람직하게 New Drug Application No. 018-644 에 기재된 것의 동량 (50, 75 및 100 mg 의 부프로피온 하이드로클로라이드) 이다.
"유효량" 은 양상, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 포유류에 투여하였을 때 치러한 치료 효과를 내기에 충분한 활성 성분 또는 이의 조합물의 양을 의미한다. "유효량" 은 활성 성분, 치료할 양상, 장애 또는 상태 및 그 중증성, 치료할 포유류의 연령, 체중, 신체적 상태 및 반응도에 따라 가변적이다. 본 발명의 한 구현예에 따르면 에스시탈로프람의 유효량은 중추신경계 (CNS) 장애, 예컨대, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 공황 발작을 치료하기에 유용한 양이다.
용어 "약학적으로 허용되는" 은 일반적으로 동물 또는 인간 생체내 사용시 생물학적 또는 약리학적 조화성을 의미하고, 바람직하게 동물 특히 인간에 사용하기 위한 용도로 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 일반적으로 인정받는 약전에 나열된 것을 의미한다.
본원에 사용한 용어 "치료" 는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 예를 들어, 중추신경계 (CNS) 장애, (예컨대, 기분 장애, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 공황 발작을 포함하는 공황 발작을 포함하는, 대상의 장애의 증상 하나 이상을 완화 또는 경감시킴;
(b) 비제한적으로 주어진 자극 (예, 압력, 조직 손상 및 저온) 에 반응하여, 대상이 경험하는 장애의 발현 강도 및 지속시간을 완화 또는 경감시킴; 및
(c) 장애의 시작(즉, 장애의 임상적 발현 전 기간)을 정지, 지연, 및/또는 장애의 발전 또는 악화의 위험을 감소시킴.
용어 "공황 발작" 은 비제한적으로, 공황 발작이 발생하는 공황 장애, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장공포증을 포함하는, 공황 발작과 관련된 모든 질병을 포함한다. 이러한 장애는 추가적으로 『Diagnostic 및 Statistical Manual of Mental Disorders 4th Ed. - Text Revision (DSM-IV-TR), A. Frances (ed.), American Psychiatric Association, Washington, D.C., 2000)』 에 정의되어 있다. 공황 발작은 종종 임박한 죽음의 느낌을 가져오는 극도의 불안, 두려움 또는 공포가 돌연 발현하는 분리성 시간이다. 발작중에, 심계항진, 발한, 진전, 숨이찬 감각, 질식의 느낌, 흉통, 불쾌감, 오심, 현기증, 비현실감의 느낌, 조절 상실 또는 광란의 공포, 죽음의 공포, 지각이상 및 오한 또는 안면 홍조와 같은 증상이 존재한다.
공황 장애는 지속적인 걱정꺼리가 있는 것에 관하여 반복적인 불시의 공황 발작을 특징으로 한다. 광장공포증은 도피가 곤란할 수 있거나 공황 발작시 도움을 구할 수 없는 장소나 상황에 대한 불안 또는 회피이다. 특정공포증 및 사회공포증(이전에는 모두 단순 공포증)은 특정 대상의 존재 또는 직감 또는 상황(비행, 고도, 동물, 피를 보는 것 등) 또는 사회 행동 상황에 의하여 암시되는 극단적이거나 비이성적인 현저하고 지속적인 공포를 특징으로 한다.
공황 발작이 일어나는 상기 장애들은 발작 발생의 예측가능성으로써 서로 구별되는데, 예컨대, 공황 장애에서 발작은 예측불가능하고 어떤 특정 사건과 연관되지 않는 반면에, 특정공포증에서 발작은 특수자극에 의하여 유발된다.
문구 "공황 장애의 치료"는 발작의 횟수의 감소 또는 예방 및/또는 발작의 강도의 완화를 의미한다.
본원의 용어 "기분 장애" 는 DSM-IV-TR 에 명시된 기분 장애를 포함하고, 비제한적으로 주요 우울 장애와 같은 우울 장애를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "불안 장애" 는 DSM-IV-TR 에 설명되어 있는 불안 장애를 포함하고, 비제한적으로 광장공포증이 없는 공황 장애, 광장공포증이 있는 공황 장애, 사회 공포증 (이전엔 사회적 불안 장애로 공지됨), 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애 및 일반적 불안 장애를 포함한다.
"치료에 저항성이 있는 우울증" 을 겪는 환자에는, (1) 최소한 6 주 이상 지속하여 계속 항우울제(예컨대 SSRI)를 표준 투여하여도 반응하지 않는 환자(즉, 이중맹검 연구에서 플라시보보다 유의적으로 높음), 및 (2) 최소 12 주 동안 계속적으로 항우울제 (예컨대 SSRI) (모노테라피) 를 표준 투여하여도 반응하지 않는 환자. 환자의 우울증이 항우울제 치료에 저항성이 있는지를 판단하는 한 기준은, 시험 6, 8 또는 12 주 후 Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) 점수가 1 (매우 개선됨) 또는 2 (다소 개선됨) 에 도달하였는지를 보는 것이다. CGI-I 스케일은 『Guy, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised, DHEW Pub. No. (ADM) 76-338, Rockville, MD, National Institute of Mental Health, 1976』에 정의되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "지속 방출", "개질 방출" 및 "지속된 또는 개질 방출" 은, 즉시 방출 제형과 비교하여 피크 혈장 농도가 낮아지고 Tmax 가 길어지도록 연장된 시간에 걸쳐 활성 성분이 방출되는 것을 지칭한다. 이러한 용어는 또한 일련의 즉시 방출 펄스를 통한 일정 시간에 걸친 방출을 포함한다. 100 mg Wellbutrin® 정제 (즉시 방출 부프로피온 하이드로클로라이드 정제) 에 대한 약물동태학적 프로파일은 투여 약 1~2 시간 후 피크 혈장 농도를 보인다. 20 mg 에스시탈로프람 옥살레이트 정제 (즉시 방출 정제) 에 대한 약물동태학적 프로파일은 약 5 시간에서 피크 혈장 농도를 보인다. (Physician's Desk Reference 2005, Thomson Healthcare; 59th ed. 2004).
"펄스형" 은 다수의 약물 복용량이 분리된 시간 간격에 방출되는 것을 의미한다.
용어 "생체이용률" 은 활성 성분 또는 활성 잔기가 예를 들어 에스시탈로프람이 약물 제품으로부터 흡수되고 전신적으로 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 지칭한다.
용어 "약" 또는 "대략" 은 당업자가 결정한 특정한 수치의 허용되는 오차 범위를 의미하고, 이는 수치가 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 의존적이다. 예를 들어, "약" 은 당업계에서 1 회 실시당 1 표준 편차보다 1 이상 이내에 있는 것이다. 대안적으로 조성물에 있어서 "약" 은 10 % 이하, 바람직하게 5 % 이하의 범위를 의미할 수 있다.
부프로피온 및 에스시탈로프람의 조합물
본 발명에 사용되는 경구 복용제들은 바람직하게 약 75, 150 또는 225 mg 의 부프로피온 하이드로클로라이드 및 약 2.5, 4, 5, 10, 15 또는 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예컨대 에스시탈로프람 옥살레이트 또는 에스시탈로프람 하이드로브로마이드) 을 함유한다. 이들 복용제들은 동시에 또는 별도로 투여되는 단독 경구 복용 형태 또는 별도 복용 형태일 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 경구 복용제들 또는 경구 복용 형태는 바람직하게 약 75, 150 또는 225 mg 의 부프로피온 하이드로클로라이드 및 약 4, 8, 12 또는 16 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
경구 복용 형태 내 각 성분의 더 바람직한 양은 비제한적으로 하기 표에 보여지는 것을 포함한다.
번호 에스시탈로프람 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 양 부프로피온 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 의 양
1 4 mg 150 mg
2 8 mg 150 mg
에스시탈로프람 및 부프로피온 둘 다 함유하는 단일 복용 형태는, 에스시탈로프람 및 부프로피온이 서로 접촉하지 않도록 바람직하게 제형화된다.
개질 방출 제형
부프로피온 및/또는 에스시탈로프람을 함유하는 복용 형태는 부프로피온의 개질 방출 및/또는 에스시탈로프람의 즉시 또는 개질 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 부프로피온, 에스시탈로프람, 또는 둘 모두의 개질 방출 프로파일은 지연 및 연장 방출을 포함하는 지속된 방출, 및 펄스형 제형에 의해 달성될 수 있다.
펄스형 제형
펄스형 방출 프로파일은 2 가지 이상의 약물을 함유하는 복용 단위를 함유하는 폐쇄된 복용 형태, 예컨대 밀봉된 캡슐 또는 정제에 의해 달성될 수 있다. 복용 형태는 1, 2, 3 또는 4 또는 그 이상의 복용 단위 유형을 포함할 수 있고, 이는 각각 상이한 약물 방출 프로파일을 가진다. 각 복용 단위는 부프로피온 및/또는 에스시탈로프람의 다중상 방출을 제공할 수 있다.
바람직하게, 복용 형태는 2 가지 이상의 복용 단위, 더 바람직하게 2 또는 3 가지의 복용 단위를 포함한다. 예를 들어, 한 구현예에 따르면, 첫 번째 유형의 복용 단위는 복용 형태를 섭취하고 실질적으로 직후 방출되고, 두 번째 유형은 섭취 약 1 내지 8 시간 후 약물을 방출하고, 임의적으로 세 번째 유형은 섭취 약 4 내지 24 시간 후 방출한다.
또 다른 구현예에 따르면, 70 % 초과의 에스시탈로프람 및 약 10 내지 50 % 의 부프로피온이 첫 번째 펄스에서 방출된다. 부프로피온의 방출 및 남아 있는 모든 에스시탈로프람의 방출은 첫 번째 펄스 이후의 하나 이상의 펄스에서 이루어진다. 펄스의 수 및 방출되는 약물의 양은 바람직하게, 에스시탈로프람에 Tmax 가 있어서 약 4 내지 약 35 시간, 부프로피온에 있어서 약 4 내지 약 12 시간이도록 한다.
각 복용 단위는 예를 들어 정제 (예, 압축 또는 성형), 비드, 또는 입자일 수 있다. 대안적으로, 복용 단위는 복용 형태 (예, 다중-층 정제) 상의 상이한 층일 수 있다. 적합한 펄스형 시스템은 미국 특허 번호 6,217,904, 6,555,136, 6,793,936, 6,627,223, 6,372,254, 6,730,321, 6,500,457, 4,723,958, 5,840,329, 5,508,040 및 5,472,708 및 미국 특허 출원 공보 번호 2003-124196, 2004-028729, 및 2003-0133978 에 기재되어 있고, 그 내용은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.
정제 복용 단위는 임의의 크기일 수 있다. 바람직한 한 구현예에 따르면, 정제는 약 4.5 내지 약 15 mm 범위의 주요 직경 축을 가진다. 한 구현예에 따르면, 복용 형태 (예, 캡슐) 는 2 또는 3 개의 정제를 포함한다.
일반적으로, 비드 복용 단위는 약물이 코팅된 불활성 지지체 및/또는 약물 함유 코어를 포함한다. 불활성 지지체는 예를 들어 당 또는 미세결정질 셀룰로오스의 비드일 수 있다. 약물은 당업계에 공지된 방법으로 불활성 지지체에 코팅될 수 있다.
개별적 복용 단위 (예컨대 비드 및 입자) 는 당업계에 공지된 방법으로 단일 정제 또는 캡슐로 컴팩트화 또는 압축시킬 수 있다.
지속 방출 제형
복용 형태에 있어서 지속 방출 프로파일은 코팅 및/또는 상기 비드, 입자 및 정제를 복용 형태 내 복용 단위로 사용하여 달성할 수 있다.
복용 단위
당업자가 이해하고 있고, 해당 텍스트 및 문헌에 기재되어 있듯이, 다양한 약물 방출 프로파일을 제공하는 약물-함유 정제 또는 기타 복용 단위를 제조하는 다수의 방법이 이용가능하다. 이러한 방법에는 약물 또는 약물-함유 조성물을 코팅, 약물 입자 크기 키움, 매트릭스 내에 약물 넣기, 및 적합한 복합제와 약물의 복합물 형성하기를 포함한다.
펄스형 및 지속 방출 제형을 위한 개질 방출 복용 단위는, 예를 들어 약물 또는 약물-함유 조성물을 하나 이상의 막 코팅 재료, 예컨대 하나 이상의 중합체성 재료로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출 복용 단위를 제공하기 위해 코팅을 사용하는 경우, 특히 바람직한 코팅 재료에는 비제한적으로 생분해성, 점진적 가수분해성 및/또는 pH 의존적 가용성 중합체가 포함된다. 복용 단위당 "코팅 중량" 또는 코팅 재료의 양, 및 중합체의 유형은 일반적으로 섭취와 약물 방출 사이의 시간 간격으로 나타낸다.
지연 방출효과를 위하여 적합한 막 코팅 재료에는 비제한적으로 다음이 포함된다: 셀룰로오스성 중합체 예컨대 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르-에테르 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 소듐의 알칼리 토류염; 바람직하게 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 알킬 에스테르, 메타크릴산 알킬 에스테르 등으로부터 형성되는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트의 공중합체 (예컨대 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 삼원공중합체 (Rohm America L.L.C., Piscataway, NJ 의 Eudragit® RS 에서 시판됨); 비닐 중합체 및 공중합체 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 및 셀락, 암모니아처리 셀락, 셀락-아세틸 알코올 및 셀락 n-부틸 스테아레이트.
일부 경우, 정제, 비드 또는 입자가 결장에서 약물의 방출을 제공하는 것이 요구될 수 있는데, 이 경우 중합체성 또는 기타 재료를 사용하여 결장에서 약물을 방출하도록 할 수 있다. 이는 상기 리스트로부터 선택될 수 있고, 또는 약학적 제형 및 약물 전달 분야에서 당업자에게 공지된 기타 재료를 사용할 수도 있다. 예를 들어 하이드로콜로이드 검이 결장 전달에 효과적일 수 있는데, 예를 들면 구아 검, 로커스트 검, 베나 검, 검 트래거캔스 및 카라야 검 (예, 미국 특허 번호 5,656,294 참고) 가 포함된다. 결장 약물 전달 효과를 낼 수 있는 기타 재료에는 다당류, 뮤코다당류 및 관련 화합물, 예를 들어, 펙틴, 아라비노갈락토오스, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란, 갈락토만난 및 자일란이 포함된다.
요구되는 펄스형 프로파일은 다수의 정제를 함유하는 복용 형태에 의해 달성될 수 있다. 첫 번째 정제는 코팅 재료가 적거나, 없이 제공되고, 두 번째 정제는 어느 정도의 코팅 재료와 함께 제공되고, 세 번째 정제는 더 많은 코팅 재료와 함께 제공되는 식으로 한다. 유사하게, 약물-함유 복용 단위가 비드 또는 입자인 인캡슐화 복용 형태에서, 비드 또는 입자의 첫 번째 분획은 기능성 코팅 재료가 적거나, 없이 제공되고, 두 번째 분획은 어느 정도의 지속 방출 코팅 재료와 함께 제공되고, 세 번째 분획은 더 많은 코팅 재료와 함께 제공되는 식으로 한다. 예를 들어, 복용 형태가 3 개의 정제 (또는 유사하게 약물-함유 입자 또는 비드의 3 가지 유형) 를 함유한다면, 실질적으로 즉시 약물을 방출하는 첫 번째 정제는 약 5 % 미만 (바람직하게는 약 3 % 미만) (정제의 총 중량 기준) 의 총 코팅 중량을 가질 수 있고, 두 번째 정제는 약 5 % 내지 30 % (바람직하게 5 % 내지 20 %) 범위의 총 코팅 중량을 가질 수 있고, 만약 존재한다면 세 번째 정제는 약 15 % 내지 40 % (바람직하게 20 % 내지 40 %) 범위의 총 코팅 중량을 가질 수 있다. 특정 코팅 재료를 위한 바람직한 코팅 중량은, 상이한 양의 다양한 코팅 재료를 사용하여 제조한 복용 단위를 위한 개별적 방출 프로파일을 평가하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
대안적으로, 지연 방출 복용 단위는 예컨대 정제, 비드 또는 입자는 지연 방출 특성을 부여하는 중합체 코팅을 사용하여 제형화될 수 있다. 불용성 플라스틱 매트릭스는 예를 들어 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리에틸렌을 포함한다. 지연 방출 복용 단위를 위한 매트릭스를 제공하는데 유용한 친수성 중합체에는 비제한적으로 상기 적합한 코팅 재료에 기재한 것들이 포함된다. 매트릭스 물질로서의 용도를 위한 지방 화합물은 비제한적으로 왁스 (예, 카르나우바 왁스) 및 글리세릴 트리스테아레이트를 포함한다. 일단 약물이 매트릭스 물질과 혼합되면, 혼합물은 정제로 압축되거나 개별적 약물-함유 입자로 가공될 수 있다.
개별적 복용 단위에 컬러 코팅을 제공할 수 있는데, 이 때 단일색을 사용하여 대응되는 지연 방출 프로파일을 가지는 정제 또는 비드 또는 입자 분획을 식별할 수 있다. 즉, 예를 들어 즉시 방출 정제 또는 비드 또는 입자 분획에 청색 코팅, "중간" 방출 정제 또는 비드 또는 입자 분획에 적색 코팅하는 등으로 사용할 수 있다. 이러한 방식으로 제조시 실수를 쉽게 피할 수 있다. 색은 약학적으로 허용되는 색소를 코팅 제조시 코팅물에 넣어 도입할 수 있다. 색소는 천연 또는 합성일 수 있다. 천연 색소에는 비제한적으로, 안료 예컨대 클로로필, 아나텐, 베타-카로틴, 알리자린, 인디고, 루틴, 헤스페리딘, 쿠에르시틴, 카르민산 및 6,6'-디브로모인디고가 포함된다. 합성 색소에는 비제한적으로, 산성 염료 및 염기성 염료를 모두 포함하는 염로, 예컨대 니트로소 염료, 니트로 염료, 아조 염료, 옥사진, 티아진, 피라졸론, 잔텐, 인디고이드, 안트라퀴논, 아크리딘, 로스아닐린, 프탈레인 및 퀴놀린이 포함된다.
인캡슐화 정제에 있어서, 캡슐 내 각 개별적 정제의 중량은 통상 약 50 mg 내지 약 600 mg 범위, 바람직하게 약 50 mg 내지 약 450 mg 범위, 더 바람직하게 약 60 mg 내지 약 300 mg 범위이다. 개별적 정제는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 본원의 정제 형성에 바람직한 방법은 분말, 결정질 또는 과립성 약물-함유 조성물을 단독으로 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 색소 또는 기타 부형제와의 조합물을 직접 압출하는 것이다. 압축 정제는 또한 습식-과립화 또는 건식-과립화 프로세스를 통해 제조될 수 있다. 정제는 또한 압출 대신에, 적합한 수용성 윤활제를 함유하는 습윤 재료에서 출발하여 성형할 수 있다. 약물-함유 입자 또는 비드는 유체 분산과 같은 당업게에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
당업계에 공지된 코팅 공정 및 장비를 사용하여 복용 단위, 예, 약물-함유 정제, 비드 또는 입자를 코팅할 수 있다. 예를 들면, 코팅 팬 또는 유동성층 코팅 장비를 이용하여 지연 방출 코팅 조성물을 적용할 수 있다. 정제, 비드 약물 입자 및 지연 방출 복용 형태를 제조하는 재료, 장비 및 방법은 『Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, eds. Lieberman 등. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), 및 Ansel 등., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. 6th Ed. (Media, Pa.: Williams & Wilkins, 1995)』에 기재되어 있다.
개별적 약물-함유 복용 단위에 존재하는 임의 성분에는 비제한적으로, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 및 착색제가 포함된다.
압축을 위해 현실적인 크기가 제공되도록 희석제 ("충전제" 로도 지칭됨) 를 통상적으로 첨가하여 정제의 벌크를 증가시킨다. 적합한 희석제에는 비제한적으로, 디칼슘 포스페이트 2수화물, 칼슘 설페이트, 락토오스, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 가수분해 전분, 이산화 규소, 산화 티타늄, 알루미나, 탈크, 미세결정질 셀룰로오스, 분말 당, 및 이의 혼합물이 포함된다.
정제 제형에 접착 성질을 부여하기 위해 결합제를 사용하고, 따라서 압축 후 정제가 변하지 않도록 보장한다. 적합한 결합제에는 비제한적으로, 전분 (옥수수 전분 및 전호화 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락토오스 및 솔비톨 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검 (예, 아카시아, 트래거캔스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 및 비검), 및 합성 중합체 (예컨대 폴리메타크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈), 및 이의 혼합물이 포함된다.
정제 생산을 돕기 위해 윤활제가 사용된다. 적합한 윤활제의 예에는 비제한적으로, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직하게 복용 단위는 대략 1 중량% (복용 단위의 중량 기준) 이하의 윤활제를 함유한다.
투여후 정제 붕해 또는 "브레이크업" 을 돕기 위해 붕해제가 사용된다. 적합한 붕해제에는 비제한적으로, 전분, 클레이, 셀룰로오스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 이의 중합체가 포함된다.
안정화제는 예를 들어 가수분해를 포함하는, 부프로피온 및 이의 약학적으로 허용되는 염 (예, 부프로피온 하이드로클로라이드)의, 약물의 해체 반응을 저해 또는 지연시키기 위해 사용된다. 적합한 안정화제에는 미국 특허 번호 5,763,493, 5,731,000 및 5,358,970 에 기재된 것이 포함된다. 안정화제는 유기산, 카르복실산, 아미노산의 산염, 소듐 메타비설파이트 또는 이의 혼합물일 수 있다. 아미노산의 산염의 예에는 비제한적으로, 하이드로클로라이드 염 예컨대 시스테인 하이드로클로라이드, L-시스테인 하이드로클로라이드, 글리신 하이드로클로라이드 및 시스틴 디하이드로클로라이드가 포함된다. 기타 안정화제의 예에는 비제한적으로, 아스코르브산, 말산, 이소아스코르브산, 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 본 발명의 한 구현예에 따르면, 복용 형태는 소듐 알기네이트를 안정화제로서 포함한다. 본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 복용 형태는 안정화제를 실질적으로 또는 전혀 갖지 않는다.
적합한 계면활성제에는 비제한적으로, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및 비이온성 계면활성제가 포함된다. 적합한 음이온성 계면활성제에는 비제한적으로, 양이온 예컨대 소듐, 포타슘 및 암모늄 이온과 연합한 카르복실레이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 함유하는 것이 포함된다. 기타 적합한 계면활성제에는 비제한적으로, 긴 알킬 사슬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트, 예컨대 소듐 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 소듐 설포숙시네이트, 예컨대 소듐 비스-(2-에틸헥실)-설포숙시네이트; 및 알킬 설페이트 예컨대 소듐 라우릴 설페이트가 포함된다.
필요시, 정제는 비-독성 보조제 물질 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 및 방부제도 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 개별적 약물 정제, 비드 또는 입자는 한 구현예에서 폐쇄 캡슐에 함유된다. 캡슐 재료는 경질 또는 연질일 수 있고, 약학 당업자가 이해하고 있듯이, 통상 무미하고, 용이하게 투여되고 수용성인 화합물 예컨대 젤라틴, 전분 또는 셀룰로오스를 함유한다. 바람직한 캡슐 재료는 젤라틴이다. 캡슐은 바람직하게 밀봉, 에컨대 젤라틴 밴드로 밀봉된다. 예를 들어 『Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 2000)』에 섭취 직후 용해되도록 디자인된 인캡슐화 약학물을 제조하는 재료 및 방법이 기재되어 있다.
복용 형태
복용 형태는 중합체성 코팅 또는 매트릭스의 형태로 하나 이상의 방출 개질제를 함유할 수도 있다. 복용 형태는 또한 하나 이상의 담체, 부형제, 부착방지제, 충전제, 안정화제, 결합제, 색소, 활택제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
매트릭스의 친수성 또는 소수성에 따라, 위액과 접촉하면 대상이 소화 단계에 있는 동안 위 속에서 유지될 수 있도록 충분히 큰 크기로 팽창하는 재료일 수 있다. 소화 단계는 음식 섭취에 의해 유도되며 상부 위장 (GI) 관의 운동 패턴에 빠르고 큰 변화가 생기면서 시작된다. 이 변화는 위의 수축 폭이 작아지고, 유문이 일부 닫힌 상태로 줄어드는 것으로 이루어진다. 그 결과 액체와 작은 입자는 일부 열린 유문을 통과하는 거름(sieving) 프로세스가 수행되면서 유문보다 큰 소화불가능 입자는 역반발되어 위에 유지된다. 생물학적 유체는 매트릭스를 통과하여 활성 성분을 용해시키고, 이는 매트릭스에서 확산되어 방출되며 동시에 방출 흐름을 조절한다. 이러한 본 발명의 구현예에서 제어된-방출 매트릭스는 역반발되어 위에 유지되기에 충분히 큰 크기로 팽창할 수 있는 것에서 선택되어, 소장이 아닌 위에서 약물의 연장 방출이 수행되도록 한다. 위에서의 체류 시간을 연장시킬 수 있는 크기로 팽창하는 경구 복용 형태에 대한 내용은 미국 특허 번호 5,007,790, 5,582,837, 및 5,972,389 뿐 아니라 국제 공보 번호 WO 98/55107 및 WO 96/26718 에 기재된다. 이 문단에 인용된 각 문헌은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.
매트릭스는 불용성 친수성 중합체, 예컨대 셀룰로오스 에스테르, 카르복시비닐 에스테르, 또는 아크릴성 또는 메타크릴성 에스테르로 이루어진다. 생물학적 유체와 접촉하면 친수성 매트릭스는 수화되고 팽창되어 매우 밀도 있는 중합체의 네트워크가 형성되는데, 이를 통해 가용성 활성 물질이 확산된다. 또한 지질, 특히 글리세릴 에스테르를 첨가하여 매트릭스 팽창을 조절할 수 있다. 이러한 조성물은 중합체, 활성 물질 및 다양한 보조제로 형성된 혼합물과 과립화 후, 압축하여 수득할 수 있다.
소수성 매트릭스는 고도로 무독성인 밀랍과 같은 천연 유래의 지질 매트릭스 제제로 이루어질 수 있다. 이러한 조성물은 습식 또는 용매 루트를 통한 과립화 후, 높은 비율의 각 구성성분을 압축시킨다.
일반적으로, 팽창성 매트릭스는 수-팽창성 비독성 중합체인 결합제를 함유하고, 이는 물에 의해 흡수팽윤하면 치수에 제한되지 않으며 팽창하고, 경시적으로 약물을 점진적으로 방출한다. 이러한 설명을 만족하는 중합체의 예에는 비제한적으로, 다음이 포함된다: 셀룰로오스 중합체 및 그 유도체 비제한적으로, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 미세결정질 셀룰로오스 다당류 및 그 유도체, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 폴리비닐 알코올), 잔탄 검, 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분-기재 중합체, 말토덱스트린, 폴리 (2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄 하이드로겔 및 가교 폴리아크릴산 및 그 유도체. 추가로, 비제한적인 예에는 상기한 중합체의 공중합체이며, 여기에는 블록 공중합체 및 그래프트 중합체가 포함된다. 공중합체의 특정 예에는 PLURONIC® 및 TECTONIC® 가 있으며, 이는 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체이고 BASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Mich., USA 에서 입수가능하다. 추가적인 예는 가수분해 전분 폴리아크릴로니트릴 그래프트 공중합체, 주로 "Super Slurper" 공지되며 "Illinois Corn Growers Association, Bloomington, Ill, USA" 에서 입수가능하다.
매트릭스에 적합한 기타 중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 조합물이다. 바람직한 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스이다. 한 구현예에서, 개질 방출 제형, 예컨대 24-시간 개질 방출 제형은 이러한 중합체를 약 10 % w/w 내지 약 50 % w/w, 바람직하게 약 15 % 내지 약 45 % w/w 범위의 양으로 함유한다.
즉시 방출과 비교하여 최대 혈장 농도 수치 (Tmax) 의 시간을 지연시키는 것은 약물의 시험관내 용해 방출 속도와 관련이 있다. 약물의 시험관내 용해 방출 속도는 매트릭스의 조성물에 따른다. 상이한 셀룰로오스성 매트릭스를 사용하면, 시험관내 방출 속도 (약 70 % 내지 약 80 % 초과의 약물 용해) 를 약 4 시간 내지 24 시간 정도로 조절할 수 있다. 두 약물 모두에 있어서, 제형은 약 1 내지 약 35 시간 범위, 바람직하게 약 4 내지 약 30 시간의 최대 혈장 농도 (평균 Tmax) 의 시간을 가지고, 약 4 내지 약 24 시간 내 약 70 % 내지 약 80 % 초과의 시험관내 방출 속도를 가진다. 제형은 바람직하게, 에스시탈로프람에 대해 약 30 분 내지 약 12 시간 이내에 약 80 % 초과의 방출 속도를 가진다. 더 바람직하게 제형은 사용 환경 (예, 위장관) 으로의 입장 후 1 시간 내에 약 10 % 내지 약 40 % 의 방출 속도를 가지고, 그 후 연장 방출이 진행되고; 더 바람직하게 제형은 다음 12 시간 이내에 70 % 초과의 방출 속도를 가진다.
본 발명에 따른 정제는 약학적 제형 산업에 공지된 통상의 혼합, 분쇄 및 정제 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어 개질-방출 정제는 예를 들어 회전 정제 프레스에 고정된 펀치 및 주형으로 직접 압축, 사출 또는 압축 성형, 과립화 후 압축, 또는 페이스트를 형성하고 페이스트를 몰드로 압출하거나 압출물을 짧게 잘라 제조할 수 있다.
충전제 예컨대 락토오스 (예, 락토오스 모노하이드레이트) 를 사용하여 용해 패턴을 개질시킬 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스가 사용되는 경우, 용해 속도는 목표한 개질 방출 속도보다 훨씬 느려질 수 있다. 느린 방출은 형성된 소수성 매트릭스 정제가 중합체 침식의 기작을 통해 약물을 방출하기 때문이다. 소수성 매트릭스로부터의 침식은 매우 느려서, 용이하게 가용성인 활성 성분의 용해 속도 또한 느려진다. 그러나 락토오스는 또한 에스시탈로프람 및 부프로피온 정제에 있어서, 분말 흐름 및 압축성을 개선시키는데 유용한 중요 충전제 성분이다.
정제가 직접 압축으로 만들어질 때 윤활제를 첨가하면 유용할 수 있고, 압력이 완화될 때 정제의 캡핑 (정제의 일부가 떨어져 나감) 을 예방하고 분말 흐름을 촉진시키는데 종종 중요하다. 유용한 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 및 수소화 식물성 기름 (바람직하게 스테아르산 및 팔미트산의 수소화 및 정련된 트리글리세라이드) 이 포함된다. 바람직한 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 24-시간 방출 제형에 있어서, 마그네슘 스테아레이트는 바람직하게 약 0.5 % w/w 내지 약 3 % w/w, 바람직하게 약 0.5 % w/w 내지 약 2 % w/w 범위의 양으로 존재한다. 부가적 부형제를 첨가하여 정제 경도, 분말 흐름성, 및 정제 부서짐성을 증강시키고, 주형 벽에 부착되는 것을 감소시킬 수 있다.
하기 실시예는 비제한적으로 본 발명을 설명한다. 모든 부 및 백분율은 달리 지시되지 않는 한 중량 기준이다.
실시예 1
에스시탈로프람 코어 및 개질 방출 비드
표 1 및 2 에는 에스시탈로프람 코어 및 개질 방출 비드의 제조를 위한 각각의 제형 성분 및 중량% 범위를 나타내었다. 각 개질 방출 비드는 개질 방출 코팅제로 코팅된 에스시탈로프람 비드이다.
표 1: 에스시탈로프람 코어 비드 제형 범위
Figure 112008034218538-PCT00002
* - Compritol® 888 은 글리세릴 베헤네이트 (트리베헤닌) 이고, Paramus, NJ 의 Gattefosse Corp. 에서 입수가능함.
** - Avicel® PH 101 은 미세결정질 셀룰로오스이고, 이는 Philadelphia, PA 의 FMC Corporation 에서 입수가능함.
*** - PVP K-30 은 K-수치가 약 30 인 폴리비닐피롤리돈임.
표 2: 에스시탈로프람 개질 방출 코팅 제형 범위
Figure 112008034218538-PCT00003
**** - Surelease® 은 수성 에틸셀룰로오스 분산액이고, 이는 West Point 의 Colorcon, Inc 에서 입수가능함.
표 3 의 제형을 가지는 에스시탈로프람 코어 비드 (200 mg/g) 를 제조하였다.
표 3: 에스시탈로프람 코어 비드 (200 mg/g)
Figure 112008034218538-PCT00004
표 3 의 성분 1~5 를 고전단력 과립화기 (Disona, Fluid Air, Chicago, IL) 에서 혼합하여 비드를 제조할 수 있다. 과립화된 재료를 압출기(Niro, 모델 E-140, Columbia MD)로 압출한 후, 구형화기(spheronizer; Niro 모델 S450, Columbia, MD)를 사용하여 비드로 구형화시켰다. 비드를 50 ℃ 에서 12 시간 이하 동안 임의적으로 건조시켰다.
표 3 의 에스시탈로프람 코어 비드를 표 4 (프로파일 I) 또는 5 (프로파일 II) 에 따른 개질 방출 코팅제로 코팅하였다.
표 4: 에스시탈로프람 개질 방출 비드 (194.1 mg/g)
Figure 112008034218538-PCT00005
표 5: 에스시탈로프람 개질 방출 비드 (188.7 mg/g)
Figure 112008034218538-PCT00006
실시예 2
펄스형 에스시탈로프람 캡슐 복용 형태
실시예 1 에 기재된 에스시탈로프람 코어 및 개질 방출 비드는 캡슐에 충전되어 펄스형 방출 프로파일을 전달할 수 있다. 예를 들어, 비드의 소정의 중량을 캡슐 충전기(MG-2, MG America, Fairfield, NJ)를 사용하여 캡슐에 충전할 수 있다. 4 mg 강도(strength) 펄스형 에스시탈로프람 캡슐의 캡슐당 비드의 양은 표 6 에 나타내었다.
표 6: 펄스형 에스시탈로프람 캡슐 복용 제형
Figure 112008034218538-PCT00007
주어진 강도의 비드를 상이한 양으로 함유하는 캡슐은 상이한 용해 프로파일을 발생시킬 것이다. 또한 더 많은 비드, 예컨대 5, 8, 10, 15, 16, 20 및 40 mg 의 총 충전 중량을 사용하여 상이한 복용량에 비례하는 강도를 발생시킬 수 있다.
실시예 3
부프로피온 코어 및 개질 방출 비드
표 7 및 8 에는 부프로피온 코어 및 개질 방출 비드의 제조를 위한 각각의 제형 성분 및 중량% 범위를 나타내었다. 각 개질 방출 비드는 개질 방출 코팅제로 코팅된 부프로피온 코어 비드를 포함한다.
표 7: 부프로피온 코어 비드 제형 범위
성분 %w/w
부프로피온 HCl 3.0 - 70.0
Compritol
Figure 112008034218538-PCT00008
888		 5.0 - 50.0
솔비탄 모노스테아레이트 1.0 - 15.0
Avicel
Figure 112008034218538-PCT00009
PH101		 3.0 - 50.0
HPMC 0 - 30.0
PVP K-30 1.0 - 7.0
탈크, USP 1.0 - 6.0
솔비탄 올리에이트 3.0 - 15.0
합계 100.0
표 8: 부프로피온 개질 방출 코팅 제형 범위
성분 %w/w
부프로피온 HCl 코어 비드 20 - 95
Eudragit
Figure 112008034218538-PCT00010
 5 - 40.0
정제수 QS
합계 100.0
표 9 의 제형을 갖는 부프로피온 코어 비드 (600 mg/g) 를 제조했다.
표 9: 부프로피온 코어 비드 (600 mg/g)
# 성분 %w/w 중량(g)
1 부프로피온 HCl 60.0 600
2 Compritol
Figure 112008034218538-PCT00011
888		 17.0 170
3 Avicel
Figure 112008034218538-PCT00012
PH101		 7.0 70
4 PVP K-30 2.0 20
5 탈크, USP 4.0 40
6 솔비탄 올리에이트 10.0 100
합계 100.0 1000
표 9 의 성분 1 ~ 5 를 고전단력 과립화기 (Disona, Fluid Air, Chicago, IL) 에서 혼합하여 비드를 제조할 수 있다. 과립화된 재료를 압출기(Niro, 모델 E-140, Columbia MD)로 압출한 후, 구형화기(Niro 모델 S450, Columbia, MD)를 사용하여 비드로 구형화시켰다. 비드를 50 ℃ 에서 12 시간 이하 동안 임의적으로 건조시켰다.
표 9 의 부프로피온 코어 비드를 표 10 (프로파일 I) 또는 11 (프로파일 II) 에 따른 개질 방출 코팅제로 코팅하였다.
표 10: 부프로피온 개질 방출 비드 (545.5 mg/g)
성분 %w/w
부프로피온 코어 비드 600 mg/g 90
Eudragit
Figure 112008034218538-PCT00013
RS/RL (95%:5%)*		 10
정제수 QS
합계 100.00
* - Eudragit® RS/RL (95 %:5 %) 은 95 % Eudragit® RS 및 5 % Eudragit® RL 을 함유하는 혼합물이고, 이 둘은 Piscataway, NJ 의 Rohm America Inc. 에 서 입수가능함.
표 11: 부프로피온 개질 방출 비드 (500 mg/g)
성분 %w/w
부프로피온 코어 비드 600 mg/g 80
Eudragit
Figure 112008034218538-PCT00014
RS/RL (95%:5%)		 20
정제수 QS
합계 100.00
실시예 4
펄스형 부프로피온 캡슐 복용 형태
실시예 3 에 기재된 부프로피온 코어 및 개질 방출 비드는 캡슐에 충전되어 펄스형 방출 프로파일을 전달할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 충전기(MG-2, MG America, Fairfield, NJ)를 사용하여 비드의 소정 중량을 캡슐에 충전할 수 있다. 150 mg 강도 펄스형 부프로피온 캡슐의 캡슐당 비드의 양은 표 12 에 나타내었다.
표 12: 펄스형 부프로피온 캡슐 복용 제형
프로파일 코어 비드 (mg/캡슐) 개질 방출 비드 1 (mg/캡슐) 개질 방출 비드 2 (mg/캡슐)
단일 펄스 250 mg 0 0
2 펄스 0 137.5 mg 150 mg
3 펄스 0 0 300 mg
주어진 강도의 비드를 상이한 양으로 함유하는 캡슐은 상이한 용해 프로파일을 발생시킬 것이다. 또한 더 많은 비드 예컨대 75 내지 450 mg 의 총 충전 중량을 사용하여 상이한 복용량에 비례하는 강도를 발생시킬 수 있다.
실시예 5
펄스형 에스시탈로프람 및 부프로피온 캡슐 복용 형태
다수의 에스시탈로프람 비드 및 부프로피온 비드를 캡슐에 패킹하여 펄스형 캡슐 복용 형태를 제조하였다. 150 mg 부프로피온 / 4 mg 강도 에스시탈로프람 캡슐을 위한 펄스형 캡슐 복용 제형을 표 13 에 나타내었다.
표 13: 150 mg 부프로피온 / 4 mg 에스시탈로프람 펄스형 캡슐 복용 형태
부프로피온 코어 펄스 (mg/캡슐) 부프로피온 MR 펄스1 (mg/캡슐) 부프로피온 MR 펄스2 (mg/캡슐) 에스시탈로프람 코어 펄스 (mg/캡슐) 에스시탈로프람 MR 펄스1 (mg/캡슐) 에스시탈로프람 MR 펄스2 (mg/캡슐)
2펄스 (API 당 하나) (캡슐 A) 250 mg 0 0 25.6 mg 0 0
단일 MR 펄스 (캡슐 B) 0 0 mg 300 mg 0 0 mg 27.2 mg
2 MR 펄스 (캡슐 C) 0 137.5 mg 150 mg 0 13.2 mg 13.6 mg
비드를 다중 조합하여, 요구되는 용해 방출 프로파일을 만족시킬 수 있다. 비드는 인캡슐화기(예, MG-2, MG America, Fairfield, NJ) 를 사용하여 비드 블렌드 또는 다중 호퍼 (hopper) 로 충전시킬 수 있다.
충전 중량을 다르게 하여 복용량에 비례하는 강도를 제조할 수 있다.
실시예 6
래트 등쪽 솔기핵 세로토닌 뉴런에 대한 부프로피온 및 에스시탈로프람의 공동 투여 효과
래트 등쪽 솔기핵 (DRN) 5-HT 뉴런에 대한 부프로피온 및 에스시탈로프람의 조합물의 효과를 모노테라피으로 제공되는 각각의 약물들의 효과들과 비교했다. 유리 전극을 DRN 5-HT 뉴런 내로 내리고, 이들의 점화 패턴 및 스파이크 지속기간에 의해 동정했다. 에스시탈로프람 (10 mg/kg) (피하 (s.c.) 이식되는 미니펌프가 이용되어 마취된 래트에 제공됨) 을 이용한 2 일간의 치료는 DRN 5-HT 뉴런의 자발적 점화를 현저히 감소시켰다 (조절: 1.18 Hz + 0.15 n = 30; 에스시탈로프람: 0.35 + 0.06, n = 27; p< 0.001). 하루-1 회로 2 일 동안 (30 mg/kg, s.c.) (최종 복용량이 실험 직전 주사됨) 제공되는 부프로피온은 DRN 5-HT 뉴런의 점화 속도를 상당히 증강시키지는 못했다 (1.54 Hz + 0.17, n = 26; NS). 에스시탈로프람 및 부프로피온 조합물의 투여 (모노테라피 실험의 경우에서와 동일한 복용량 및 경로로서 제공됨) 은 부프로피온 단독의 경우보다 점화를 상당히 증강시켰다 (에스시탈로프람 + 부프로피온: 2.41 Hz + 0.5, n = 24; p < 0.02).
세포체수상돌기 5-HT1A 자가수용체의 민감도는 에스시탈로프람 및 부프로피온의 조합물로 치료한 래트에서 평가했다. 5-HT 뉴런의 점화 활성도에 대한 LSD 의 억제제 효과는 2 일 동안 에스시탈로프람 및 부프로피온으로 치료한 래트에서 72% 까지 상당히 약화되었고, 이는 상기 자가수용체의 민감소실을 나타낸다.
본 실시예는 부프로피온이 래트 DRN 에서 에스시탈로프람과 상조적으로 작용하여, 에스시탈로프람의 고유한 기계적 지연에 반대작용하여, 치료 유익을 얻게함을 보여준다.
방법
표준 실험실 조건 (12:12 명암 주기, 사료 및 물의 무제한 제공) 하에서 보관되는 무게 300 내지 325 g 의 수컷 Sprague Dawley 래트 (Charles River, St. Constant, Quebec, Canada) 로 실험을 수행했다. 래트는 클로랄 히드레이트 (400 mg/kg, i.p.) 로 마취시켰고, 정위적 장치 (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) 에 고정시켰다. 임의의 통각수용기 반응을 방지하기 위해 보충적 복용량 (100 mg kg-1, i.p.) 을 힌드파우 (hindpaw) 의 핀칭에 제공했다. 서미스터-조절 가열 패드 (Seabrook Medical Instruments, Inc., Saint-Hyacinthe, Quebec, Canada) 를 이용하여 실험 내내 체온을 37 ℃ 로 유지시켰다. 전기생리학적 기록에 앞서, 약물의 전신 주사를 위해 래트의 외측 꼬리 혈관에 도관을 주입했다.
할로세인 마취 하에서 래트는 피하 이식된 삼투압 미니펌프를 통해 투여되는 에스시탈로프람 옥살레이트를 받았고, 이는 10 mg/kg/일 로 전달되었다. 기록은 동물 내 미니펌프를 이용해 수행했다. 부프로피온 히드로클로라이드를 1 일 1 회 30 mg/kg 의 복용량으로 2 일 동안 피하 주사했고, 최종 복용은 전기생리학 실험 직전에 투여했다.
5-HT 뉴런의 세포외 단일 기록은 유리섬유 필라멘트 (충전을 용이하게 함) 이 미리 로딩된 단일 창낸 (single-barrelled) 유리 마이크로피펫을 이용해 수행했는데, 이는 팁이 뒤에서 1 ~ 3 μm 밖으로 나오도록 통상적 방식으로 당겨지고, 2 M NaCl 용액이 충전된다. 이들의 임피던스 범위는 2 내지 4 MΩ 였다. 버홀 (burr hole) 을, 5-HT 뉴런의 기록을 위해 중간선에 대한 시옷점의 1 mm 앞에서 천공했다. 시상굴의 파괴로부터의 출혈을 뼈 왁스를 이용해 즉시 정지시켰다. 세로토닌 뉴런을 중간선에 대해 + 1.0 mm 양이 (interaural) 에서 낮아진 마이크로피펫을 이용하여 기록했다. 등쪽 솔기의 자발 활성 5-HT 뉴런을 하기 기준 을 이용하여 동정했다: 긴 지속기간 (1.5 ~ 2.5 ms) 의 포지티브 활동 전위 및 정규 점화 속도 (0.5 ~ 2.5 Hz). 또한, 이들 특징적 파형은 실비우스 수도의 바닥 바로 아래에서 출발한 1 mm 에서 즉시 만났으며, 이는 전기적 정지 기간에 해당한다. 기초 점화 속도를 확립하기 위해 적어도 1 분 동안 세로토닌 뉴런을 기록했다.
실시예 7
우울한 환자는 공지된 효과적 치료를 받음에도 불구하고 종종 빠르게 개선되지 않는데, 이는 항우울제 의약의 유익이 지연되기 때문이고, 환자의 60% 가 그들이 받은 첫번째 항우울제로 완화되지 않기 때문이다. 또한, 일부 환자는 완화가 이루어지기 전에 치료를 중단했다. 완화의 속효와 최대화를 위한 방법이 요구되었다. 이 파일롯 연구는 상이한 작용 메카니즘을 갖는 의약을 조합하는 것이 완화시간을 감소시키고, 우울한 외래환자에게서의 전체적 완화율을 증가시킬 지의 가능성을 평가했다.
방법
43 명의 비교적 치료 경험이 없는, 신체 건강한 비정신병적으로 우울한 외래환자를 모집했다. 기초 신체 검사 후, 여전히 우울하며 연구에 적합한 사람들에게 급속 시차 투여 에스컬레이션 스캐쥴로 에스시탈로프람 + 부프로피온을 제공하여, 고통받는 환자가 15 일까지 에스시탈로프람 40 mg/d + 부프로피온 450 mg/d 를 받도록 했다. HAMD 및 CGI 를 이용해 4 주 동안 매주 환자를 평가한 후, 추가의 4 주 동안은 2 주 간격으로 평가했다.
모든 환자는 선정 기준 및 제외 기준를 충족시켰다 (이하).
선정 기준:
1) 현재 우울증 (DSM IV 주요 우울증, 기분부전장애, 또는 우울증 NOS)
2) HAMD-D (21-항목) > 9
3) 참여 동의
제외 기준:
1) 어느 하나의 연구 의약 [(에스시탈로프람 ≥ 20 mg/d 또는 부프로피온 ≥ 300 mg/d 에 대하여 ≥ 4 주); 시탈로프람 ≥ 40 mg/d 에 대하여 ≥ 4 주] 에 대한 사전 적합 시험에서 비효과적이었던 대상
또한 하기를 제외함
2) 발작에 대한 위험성의 증가를 암시하는 병력 (예, 성인이 된 후의 발작 경험, 진단된 발작 장애, 발작 위험을 증가시키는 것으로 알려진 의약의 섭취, 심각한 두부 외상 병력, 폭식증 또는 식욕부진의 병력)
3) 환자 및 M.D. 가 부작용이 아마도 처리하기 쉬운 것이라 동의하지 않는다는 조건 하에서의 어느 하나의 연구 의약에 대한 못견딤의 병력
4) 그 전년도의 알콜 및/또는 약물 남용/의존
5) 잘 조절되지 않는 주요 의학 문제 (예, 치료되지 않은 고혈압 또는 당뇨병)
6) 양극성 I 형, 양극성 II 형
7) 정신병 병력, 또는 현재의 정신병
8) 임신 또는 모유 수유
9) 중단하는 것이 현명치 못한 것으로 판단되는 항우울제 또는 기분 안정화제의 현재 섭취 (불안에 대한 간헐성 수면 의약 또는 벤조디아제핀이 허용됨)
10) 공지된 효과적 피임을 이용하지 않은 폐경전 여성
11) 현재 비 우울 (현재의 치료에 기인한다고 여겨지는지의 여부)
12) 능동 자살 위험*
* 자살 시도 병력은 건별로 평가될 것임.
SCID 를 이용한 초기 병력, 연구 적격성 평가, 및 기타 기준선 측정 (HAMD, CGI, BDI, PGI 및 SCL-90), 및 연구의 설명 이후, 일상적 실험실 측정을 위해 혈액을 채취하고, EKG 및 소변을 수득하고, 신체 검사를 완료했다. 1 주일 내에 환자를 재평가하고 (비 플라세보), 연구가 여전히 적합한 경우 하기 스캐쥴에 따라 의약에 대한 연구를 시작했다. 이들을 HAMD, CGI, BDI 및 PGI (환자-등급 CGI) 로 4 주 동안 매주 관찰했고, 최종 성과가 결정되는 4 주 동안 2 주 간격으로 관찰했다. 또한, 4 및 8 주차 방문에서 첫번째 연구 의약을 제공하기 직전의 재-평가에서 SCL-90 을 얻었다.
첫번째 두 주 동안 (즉, 급속한 용량 상승 도중) 주 중반에는 환자들과 전화로 통화했고, 환자가 힘겨운 신체적 문제를 경험할 때는 언제라도 전화하도록 했다. 매 방문시 유해 사례 (AE) 를 AE 양식 상에 모았다 (이 양식에서 한 라인은 각각의 보고된 AE 에 관한 것임). 각 열 내 한 행은 AE, 이의 일반 코드, 이것이 연구 의약 보다 앞서 나타났는지의 여부, 더 나빠지기 전에 선행된 경우, 발생 및 상쇄 일자, 중증도, 임상의사가 AE 를 연구 의약의 탓으로 돌린 정도, AE 에 대하여 행해진 것, 및 이것이 해결되었는지 또는 지속되는지의 여부를 표시했다.
복용 스캐쥴 (환자의 용인을 가정함)
연구 일수 에스시탈로프람 부프로피온-SR* 부프로피온-XL**
1-2 10 - -
3-4 10 100 150
5-6 20 100 150
7-8 20 200 300
9-10 30 200 300
11-14 40 300 300
15ff 40 400 450
* 첫번째 17 명의 환자 ** 마지막 21 명의 환자
가정되었던 부작용이 그대로 구술되는 경우, 임상의사는 복용량 증가 또는 복용량 감소를 지연시키도록 장려되었다.
결과
5 명의 환자는 연구 의약을 받지 않았다. 연구 의약을 받은 38 명 중, 12 명 (31%) 은 2 주 내에 완화되었고 (HAMD < 8), 23 명 (61%) 은 8 주 내에 완화되었다. 9 명 (24%) 의 환자는 현기증 및 주간시 진정작용 (각각 두 명의 환자), 및 두드러기, '하이퍼 (hyper)', 배부품, 및 '방향성 상실 (spacey)' (각각 한명의 환자) 를 포함하는 유해 사례 (AE) 로 인해 연구, 7 을 끝마치지 못했다. 11 명 (29%) 의 환자가 적어도 한 가지의 심각한 AE 를 경험했지만, 대다수는 연구의 마지막에 개선되었다.
연구 의약을 받은 38 명의 환자에는 24 명의 (63%) 여성이 포함되었는데, 63% 는 백색 인종이었고, 평균 연령은 39 ± 12 세 (범위, 21 ~ 64 세) 였고, 평균 HAMD 는 15 ± 4 였다. 71% (n=27) 는 당시 주요 우울증을 앓고 있었고, 15 명 (40%) 은 기분저하 장애를 가졌고, 5 명 (13%) 은 우울증 NOS 를 가졌다. 또한, 8% 는 공황 장애, 5% 는 사회공포, 8% 는 OCD, 3% 는 PTSD, 8% 섭식 장애, 11% 는 과거 알콜 남용을 가졌다. 추가의 환자는 신체 추형 장애를 가졌다.
23 명 (61%) 은 연구의 마지막에 완화되었다 (17-항목 HAMD ≤ 7). 12 명 (31%) 은 1 주 또는 2 주 내에 완화되었다. 평균 17-항목 HAMD 가 2 주째에 15 ± 4 내지 11 ± 6 으로 떨어졌고, 연구의 끝에 7 ± 7 로 떨어졌다.
9 명의 (24%) 환자가 연구를 끝마치지 못했다. 2 명이 AE 이외의 이유로 인해 연구에 끝까지 참여하지 못했는데, 한 명은 약속을 잡기가 어려웠고 (명시된 AE 없음), 다른 한 명은 치료효과의 부족때문이었다 (7 주를 마칠 때까지 AE 로 인해 그녀는 고통을 참아왔다). 7 명의 환자는 AE 로 인해 연구를 끝마치지 못했다. 여기에는 현기증 및 주간시 진정작용 (각각 두 명의 환자에게서 경험되었음), 및 두드러기, "하이퍼', 배부품, 및 '방향성 상실' (각각 한 명의 환자에게 경험되었음) 이 포함되었다. 연구 도중에 경헙된 다른 AE 가 중증도와 함께 표 14 ~ 19 에 제공되었다. 표 14 는 최악의 AE 에 관한 정보, 및 과자극, GI, 수면, 성기능 및 정신을 포함하는 몇몇 통상적으로 경험되는 분류의 각각에서의 최악의 AE 에 대하여 제공한다. 표 16 ~ 20 은 이들 분류의 각각을 분석하며, 표 15 는 어떠한 분류에도 속하지 않는 기타 달리 분류되지 않는 AE 를 나타낸다. 각각의 표는 부작용을 이의 최악의 중증도로 갖는 환자의 수 (및 백분율), 최종 연 구에서 부작용을 갖는 수 및 %, 및 각각의 부작용의 중증도에서의 변화 또는 부작용 분류에서의 변화를 갖는 수/% 에 대한 라인을 보여주고 있다. 이것은 매우 방대한 자료이나, 요구에 의해 기재한다.
평균 최종 용량은 에스시탈로프람이 30 ± 13 mg/d 였고, 부프로피온이 347 ± 124 mg/d 였다. 11 명 (29%) 은 프로토콜 용량 스캐쥴을 따랐고, 두 의약의 최대 용량으로 연구를 마쳤다. 추가의 6 명 (16%) 의 환자는 이들이 연구에 참여하는 동안 프로토콜 용량 증가를 따랐으나, 전체 8 주를 완성시키지 못했다. 또다른 5 명 (13%) 은 용량 스캐쥴에 따라 연구 최대 용량을 수여받았으나, 후에는 이들의 용량을 줄였고, 반면 4 명 (11%) 의 환자는 단계적 확대를 지연시킴으로써 최대 용량에 도달했다. 마지막으로, 12 명 (32%) 이 연구 최대 용량에 도달하지 못한 채 연구를 마쳤다. 모두 합쳐, 19 명 (50%) 이 두 약물의 연구 최대 용량에 도달했고, 17 명 (45%) 은 연구의 마지막에 최대 용량이었다. 중요한 것은, 8 주째에 방문한 그 환자가 그의 부프로피온을 600 mg/d 로 증가시켰다고 언급했고, 그래서 부프로피온의 최종 용량이 0 mg/d 내지 600 mg/d 의 범위이고, 에스시탈로프람에 대해서는 0 mg/d 내지 40 mg/d 이고, 이때 두 명의 환자는 의약들 중 하나를 견딜 수 없었고, 다른 것에 대해서만 연구를 마쳤다 (에스시탈로프람 및 부프로피온에 대하여 각각 하나).
표 14
이중 치료 연구에서의 AE 의 중증도 (N=38)
최악의 AE 없음 경증 보통 중증
최악 3 %(1) 13 %(5) 55 %(21) 29 %(11)
최종 연구 18 %(7) 42 %(16) 32 %(12) 8 %(3)
변화* 46 %(17) 27 %(10) 24 %(9) 3 %(1)
임의의 과자극
최악 39 %(15) 53 %(20) 8 %(3) -
최종 연구 71 %(27) 21 %(8) 8 %(3) -
변화* 48 %(11) 52 %(13) - -
임의의 GI 장애
최악 42 %(16) 35 %(9) 29 %(11) 5 %(2)
최종 연구 74 %(28) 16 %(6) 11 %(4) -
변화* 34 %(8) 27 %(6) 32 %(7) 5 %(1)
임의의 수면 장애
최악 34 %(13) 24 %(9) 36 %(10) 16 %(6)
최종 연구 47 %(18) 34 %(13) 13 %(5) 5 %(2)
변화* 50 %(13) 31 %(8) 19 %(5) -
임의의 성기능 장애
최악 76 %(29) 8 %(3) 11 %(4) 5 %(2)
최종 연구 89 %(34) 5 %(2) 3 %(1) 3 %(1)
변화* 33 %(3) 44 %(4) 11 %(1) 11 %(1)
임의의 정신 장애
최악 45 %(17) 24 %(9) 18 %(7) 13 %(5)
최종 연구 82 %(31) 13 %(5) 5 %(2) -
변화* 24 %(3) 29 %(6) 33 %(7) 14 %(3)
표 15
달리 분류되지 않는 일반적 AE
두드러기 없음 경증 보통 중증
최악 95% (36) - 5% (2) -
최종 연구 95% (36) - 5% (2) -
변화* 100% (2) - - -
저 에너지
최악 79% (30) 13% (5) 3% (1) 5% (5)
최종 연구 92% (35) 5% (2) - 3% (1)
변화* 25% (2) 63% (5) - 13% (1)
홍조
최악 97% (37) 3% (1) - -
최종 연구 100% (38) - - -
변화* - 100% (1) - -
발한
최악 84% (32) 3% (1) 13% (5) -
최종 연구 84% (32) 3% (1) 13% (5) -
변화* 100% (6) - - -
하품
최악 92% (35) - 8% (3) -
최종 연구 92% (35) - 8% (3) -
변화* 100% (3) - - -
배뇨 지연
최악 97% (1) 3% (1) - -
최종 연구 97% (1) 3% (1) - -
변화* 100% (1) - - -
표 16
과자극 AE
'활기찬' 느낌 없음 경증 보통 중증
최악 76% (29) 8% (3) 16% (6) -
최종 연구 97% (37) 3% (1) - -
변화* 11% (1) 22% (2) 67% (6) -
움찔수축
최악 95% (36) 3% (1) 3% (1) -
최종 연구 97% (37) 3% (1) - -
변화* 50% (1) - 50% (1) -
근육 긴장
최악 87% (33) 5% (2) 5% (2) 3% (1)
최종 연구 97% (37) - 3% (1) -
변화* 20% (1) 40% (2) 20% (1) 20% (1)
아래턱 이악물기
최악 95% (36) 3% (1) 3% (1) -
최종 연구 97% (37) - 3% (1) -
변화* 50% (1) 50% (1) - -
떨림
최악 79% (30) 18% (7) 3% (1) -
최종 연구 87% (33) 13% (5) - -
변화* 50% (4) 50% (4) - -
불안 (치료 후 발생)
최악 95% (36) 3% (1) 3% (1) -
최종 연구 95% (36) 3% (1) 3% (1) -
변화* 100% (2) - - -
과민성 (치료 후 발생)
최악 97% (37) - 3% (1) -
최종 연구 97% (37) - 3% (1) -
변화* 100% (1) - - -
하지불안
최악 92% (35) 8% (3) - -
최종 연구 95% (36) 5% (2) - -
변화* 67% (2) 33% (1) - -
표 17
GI 장애
오심 없음 경증 보통 중증
최악 74% (28) 16% (6) 5% (2) 5% (2)
최종 연구 89% (34) 8% (3) 3% (1) -
변화* 40% (4) 30% (3) 10% (1) 20% (2)
구토
최악 97% (37) 3% (1) - -
최종 연구 100% (38) - - -
변화* - 100% (1) - -
식욕 감퇴
최악 84% (32) 13% (5) 3% (1) -
최종 연구 97% (37) 3% (1) - -
변화* 17% (1) 67% (4) 17% (1) -
배부품
최악 95% (36) - 5% (2) -
최종 연구 100% (38) - - -
변화* - - 100% (2) -
설사
최악 97% (37) 3% (1) - -
최종 연구 100% (38) - - -
변화* - 100% (1) - -
잦은 장운동
최악 95% (36) 5% (2) - -
최종 연구 97% (37) 3% (1) - -
변화* 50% (1) 50% (1) - -
변비
최악 89% (34) 3% (1) 8% (3) -
최종 연구 95% (36) - 5% (2) -
변화* 50% (2) 25% (1) 25% (1) -
입안 건조
최악 68% (26) 212% (8) 8% (3) 3% (1)
최종 연구 87% (33) 11% (4) 3% (1) -
변화* 42% (5) 33% (4) 17% (2) 8% (1)
표 17 - GI 장애 (계속)
복통 없음 경증 보통 중증
최악 97% (37) - 3% (1) -
최종 연구 100% (38) - - -
변화* - - 100% (1) -
금속성 맛
최악 97% (37) - 3% (1) -
최종 연구 97% (37) - 3% (1) -
변화* 100% (1) - - -
표 18
수면 장애
불면증 없음 경증 보통 중증
최악 53% (20) 24% (9) 21% (8) 3% (1)
최종 연구 66% (25) 24% (9) 8% (3) 3% (1)
변화* 56% (10) 33% (6) 11% (2)
진정작용/주간시 졸림증
최악 68% (26) 8% (3) 11% (4) 13% (5)
최종 연구 82% (31) 11% (4) 5% (2) 3% (1)
변화* 43% (5) 8% (1) 33% (4) 17% (2)
증가된/생생한 꿈
최악 92% (35) 3% (1) 5% (2) -
최종 연구 92% (35) 5% (2) 3% (1) 0
변화* 67% (2) 33% (1) - -
표 19
성기능 장애
오르가즘 지연 없음 경증 보통 중증
최악 79% (30) 8% (3) 8% (3) 5% (2)
최종 연구 89% (34) 5% (2) 3% (1) 3% (1)
변화* 38% (3) 38% (3) 13% (1) 13% (1)
성욕 감퇴
최악 92 % (35) 5 % (2) 3% (1) -
최종 연구 95 % (36) 3 % (1) 3% (1) -
변화* 67 % (2) 33 % (1) - -
발기 부전
최악 97 % (37) - 3% (1) -
최종 연구 100 % (38) - - -
변화* - - 100% (1) -
표 20
정신 문제
두통 없음 경증 보통 중증
최악 74% (28) 5% (2) 13% (5) 8% (3)
최종 연구 95% (36) 3% (1) 3% (1) -
변화* 20% (2) 10% (1) 40% (4) 30% (3)
괴로운 생각, 기억하기, 단어 찾기
최악 87% (33) 8% (3) 5% (2) -
최종 연구 92% (35) 5% (2) 3% (1) -
변화* 60% (3) 20% (1) 20% (1) -
방향성 상실 (spacey)
최악 89% (34) 8% (3) 3% (1) -
최종 연구 97% (37) 3% (1) - -
변화* 25% (1) 50% (2) 25% (1) -
어지러움
최악 82% (31) 5% (2) 5% (2) 8% (3)
최종 연구 95% (36) 5% (2) - -
변화* 29% (2) 57% (4) 14% (1) -
감각이상
최악 92% (35) 3% (1) 5% (2) -
최종 연구 100% (38) - - -
변화* - 33% (1) 67% (2) -
실시예 8
주요 우울 장애를 갖는 성인 환자에서의 에스시탈로프람 조합물의 고정 용량 비교
본 연구에서는 에스시탈로프람/부프로피온 조합물 치료의 효능, 안전성, 및 내인성을 평가했다 (주요 우울 장애 (MDD) 를 갖는 환자에서의 상기 성분의 모노테라피, 및 플라세보와 비교).
방법
이 임상 연구는 하기 그림에 보여지는 바와 같이 외래 환자에서의 이중 맹검, 무작위, 고정-용량, 다기관, 평행-그룹 연구로서 수행되었다:
Figure 112008034218538-PCT00015
본 연구는 1-주 단일 맹검 플라세보 도입기 후 8 주 이중 맹검 치료 기간으로 이루어졌다. 대략 135 명의 환자를 각각의 네개의 치료 그룹 (플라세보, 에스시탈로프람 옥살레이트 4 mg, 부프로피온 히드로클로라이드 l50 mg, 또는 에스시탈로프람 옥살레이트 4 mg/부프로피온 히드로클로라이드 150 mg) 에 무작위 배정했다 (총 558 명의 환자).
무작위, 이중 맹검, 고정-용량, 다기관, 평행-그룹 연구를 MDD 외래 환자에게서 수행했다. 스크리닝 (방문 1) 에서 적합성 기준을 충족시킨 환자는 플라세보 치료의 1-주, 단일 맹검, 도입기에 도입되었다. 도입기를 완료하고, 기준선 (방문 2) 에서의 모든 시작 기준의 충족을 지속하는 환자를 플라세보, 에스시탈로프람 4 mg, 부프로피온 XL 150 mg, 또는 에스시탈로프람 4mg/ 부프로피온 XL 150 mg 조합물을 이용한 8 주의 이중 맹검 치료에 무작위 배정했다. 치료 그룹에 대한 배정은 컴퓨터-생성 무작위화 스캐쥴에 따랐다.
기준선 (방문 2) 이후, 1 주 (방문 3), 2 주 (방문 4), 4 주 (방문 5), 6 주 (방문 6), 및 8 주 (방문 7) 의 마지막에 방문 연구를 수행했다. 필요한 경우, 연구 주의 최종일 이전 또는 이후 3 일내에 방문 연구를 수행했다. 오직 방문 1 에서 Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) 를 적용했고, 근거 문서로 여겼다.
환자 방문시 하기의 1차 효능 평가를 수행했다: Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) - 이 임상의-등급 척도 (clinician rated scale) 는 조기 종료 (이는 지난 주의 환자의 우울 증상과 관련됨) 를 포함한, 방문 1 내지 7 에서 적용되었다. 슬픔, 권태, 비관주의, 내적 긴장, 자살성, 수면 또는 식욕 감소, 집중 장애 및 관심 부족의 감정을 평가하는 10 가지 항목에 대해 환자의 등급을 매겼다. 각각의 항목은 7 점 스케일로 점수 매겨졌으며, 0 점은 증상이 없음을 나타내고, 6 점은 최대 중증의 증상을 반영한다.
환자 방문시 하기 2차 효능 평가를 수행했다: Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-24) - 이 임상의-등급 척도는 조기 종료를 포함한, 방문 1 내지 7 에서 적용되었다. 이 24-항목 척도는 우울함, 자살 시도, 불안, 초조, 무력감, 절망, 무가치함, 또는 이인증/비현실감, 그의/그녀의 질병 인식 정도, 그의/그녀의 불면증 패턴, 일 및 기타 활동에서의 관심 상실, 체중 감소, 침울증, 정신운동 지연, 또는 편집성, 강박, 생식, 또는 신체 증상의 존재, 및 증상의 존재 하에서의 일내변동의 감정을 기준으로 환자의 우울한 상태의 등급을 매긴다.
환자 방문시 하기 추가적 효능 평가를 수행했다: Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) - CGI-S 는 조기 종료를 포함한, 방문 1 내지 7 에 서 수행된 임상의-등급 척도이다. 이 척도는 MDD 환자 개체군에 대한 탐색자의 임상 의견을 기초로 하여 환자의 당시 정신병 상태의 중증도를 등급매긴다. 환자는 1 내지 7 척도의 등급으로 구분되는데, 1 은 정상이며, 7 은 가장 심각한 상태의 환자이다. Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) - CGI-I 는 조기 종료를 포함한, 방문 3 내지 7 에서 수행된 임상의-등급 척도이다. 이 척도는, 조사자의 임상 의견을 기초로 하여, 환자의 정신 질환의 총 개선 또는 악화를, 조사자가 이를 약물 치료에 기인하는 것으로 여기는지의 여부에 무관하게, 그의/그녀의 기준 상태 평가로부터 등급매긴다. 환자는 1 내지 7 의 척도로 등급매겨지는데, 1 은 매우 개선된 것이고, 7 은 매우 더 악화된 것이다. Hamilton Anxiety Scale (HAMA) - 이 임상의-등급 척도는 조기 종료를 포함한, 2, 5, 및 7 방문시에 적용되었다. 이 14-항목 척도는 불안, 긴장, 및 우울의 감정; 임의의 공포증, 수면 장애, 또는 집중 장애; 비뇨생식기, 심혈관, 호흡기, 자율 또는 신체 증상의 존재; 및 인터뷰 도중 환자의 외양 및 거동에 대한 인터뷰자의 평가를 기초로 하여 환자의 불안 수준을 등급매긴다. 각 항목은 5 점 척도로 점수매겨지는데, 0 은 증상이 없음을 반영하고, 4 는 최대 중증도의 증상임을 나타낸다. Quality of Life (QOL) - 자가-등급 질문 사항을 2, 5 및 7 방문, 또는 조기 종료시에 완성했다. 이 16 항목 환자-등급 척도는, 기능의 다중 영역에서 개인에게 인식되는 삶의 질 및 만족을 평가한다. 5-점 항목 점수가 총계되었고, 각각의 영역에서 점수가 높을수록 즐거움 또는 만족이 큰 것을 의미했다.
안전성 평가는 매 방문시 환자와 의사에 의해 이루어졌고, 평가는 문서화되 었다. 방문 2 에서 시작되는 매 방문시, 환자는 최종 방문 이래의 임의의 유해 사례 (AE) 에 관하여 질문받았다. 연구소 인원은 모든 적절한 정보를 전자식 사례 보고 양식 (eCRF) 으로 기록했다. "기분이 어떠세요?" 와 같은 비-유도 질문을 이용해 환자에게 AE 에 관한 자발적 정보를 물었다. AE 가 방문 2 에서 얻어졌고, 모든 후속 방문은 조기 종료를 포함했다.
혈액 및 소변 표본을 방문 1 및 7, 또는 조기 종료시 수거했다. 가임 잠재력이 있는 여성은 방문 1 에서 혈청 임신 시험을 받을 것이 요구되었다. 표본은 중앙 실험실의 지시에 따른 분석을 위해 제출되었다. 하기 매개 변수를 측정했다: 혈액학 / 화학 / 요검사 및 기타 표준 실험실 시험. 하기 시험들은 오직 방문 1 에서 수행되었다: 혈청 β-HCG 임신 검사 (임신 가능성이 있는 여성), 소변 약물 스크리닝, 및 TSH.
펄스 속도 및 수축기 및 확장기 혈압 (환자가 자리에 앉은지 5 분 후) 를, 조기 종료를 포함한, 방문 1 내지 7 에서 기록했다. 이러한 측정은 또한 조기 종료를 포함하는 매 방문시 환자가 자리에서 일어난 후 1 분에 얻어졌다. 체중을 매 방문시 기록했다. 가능할 때마다, 환자의 체중을 하루 중 동일한 시각에 (환자가 지속적으로 공복상태이거나 지속적으로 비-공복상태일 때) 측정했다. 환자는 이들의 평소 실내 의복을 입었고, 이들의 자켓 및 신발은 벗은 상태였다. 오직 잘-조정된 저울대 척도를 사용했다. 키는 방문 1 때에만 기록했다.
완전한 신체 검사를 방문 1 및 7, 또는 조기 종료시 수행했다. 신체 검사는 신체 검사 수행의 자격을 갖추고 숙달되어 있는 의사 또는 건강 전문가에 의 해 수행되었다.
12-유도 심전도 (ECG) 는 방문 1 및 7, 또는 조기 종료시, 및 의학적으로 지적될 때 기록했다. ECG 가 얻어졌고, 중앙 ECG 실험실의 지시에 따라 분석되었다. ECG 의 해석은 연구 센터에서의 의사의 책임이었다.
Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX) 은 방문 2 및 7, 또는 조기 종료시에 완성되었다. 남성 및 여성에 대해 다른 버전이 이용되었다. 이 5 항목 환자-등급 척도는 성욕, 심리적 및 생리적 흥분, 오르가즘 도달 능력, 및 오르가즘 만족도에 관한 성적 경험을 평가한다. 각 항목은 6 점 척도로 점수매겨지는데, 숫자가 클수록 성기능 장애가 큼을 나타낸다.
최종 검사에서의 임의의 임상적 발견, 또는 어떠한 이유 (임상적으로 심각한 실험실 이상 포함) 으로 인한 조기 중단시의 임의의 임상적 발견이, 조건이 예비-연구 상황으로 되돌아갈 때까지 또는 연구 약물과 무관하다고 설명될 때까지 이어졌다. 필요한 경우, 추적 방문이 종료 28 일 이내에 예정되었다.
복용량: 단일 맹검 도입기 동안, 환자는 플라세보 캡슐을 제공받았다. 이중 맹검 기간 동안, 플라세보, 에스시탈로프람 4 mg, 또는 부프로피온 연장-방출 150 mg 을 함유하는 동일 외형의 캡슐들이 제공되었다. 의약은 블리스터 카드로서 제공되는데, 각각은 10 개의 캡슐이 2 열로 배치된 20 개의 캡슐을 포함했다. 모든 연구 의약은 연구 내내 1 일 1 회 복용으로, 바람직하게는 의약이 환자에게 분배된 그 날로부터 시작되는 매 저녁 동일한 시각에 투여되었다. 만일 바람직하다면, 이후 복용을 아침으로 바꾼다. 매 방문시, 환자는 매일 2 개의 캡 슐 (하나는 1 열로부터, 하나는 2 열로부터) 을 섭취하도록 지시받았다. 매 연구 방문시 환자는 사용하지 못한 모든 의약을 반납하도록 지시받았다. 방문 1 에서 적합성 기준을 만족시킨 환자에게는 20 개의 플라세보 캡슐이 담겨있는 하나의 블리스터 카드가 제공되었다. 환자는, 연구 의약이 제공된 날로부터 시작하여 2 개의 캡슐을 매일 단일 복용으로서 섭취하도록 지시받았다. 방문 2 에서 모든 적합성 기준을 만족시킨 환자는 무작위 번호를 할당받았고, 하기 배치형상에 나타나는 바와 같은, 해당하는 1 주차 치료용 블리스트 카드를 제공받았다.
이중 맹검 블리스터 카드 배치형상
치료 그룹: 플라세보
일자 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 열 Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho
2 열 Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho
치료 그룹: 에스시탈로프람
일자 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 열 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4
2 열 Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho
치료 그룹: 부프로피온
일자 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 열 B150 B150 B150 B150 B150 B150 B150 B150 B150 B150
2 열 Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho Pho
치료 그룹: 에스시탈로프람/부프로피온
일자 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 열 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4
2 열 B150 B150 B150 B150 B150 B150 B150 B150 B150 B150
노트: Pbo 플라세보, E4: 에스시탈로프람 4 mg, B150: 부프로피온 XL150 mg
환자는 그 자리에서 받을 수 있는 최소의 무작위 번호를 할당받았다. 환자는, 연구 의약이 제공된 날로부터 시작하여 2 개의 캡슐을 매일 단일 복용으로서 섭취하도록 지시받았다. 이들의 배정된 치료 그룹에 따라, 환자는 매일 플라세보, 4 mg 에스시탈로프람, 150 mg 부프로피온, 또는 4 mg 에스시탈로프람 및 150 mg 부프로피온을 섭취했다.
방문 3 시에, 2 주차 치료용 하나의 블리스터 카드를 분배받았다. 방문 4, 5 및 6 시에, 환자는 3 ~ 4 주, 5 ~ 6 주, 및 7 ~ 8 주차 치료용의 두 블리스터 카드를 각각 분배받았다. 환자는 2 개의 캡슐을 매일 단일 복용으로서 지속하여 섭취하도록 지시받았다. 이들의 배정된 치료 그룹에 따라, 환자는 매일 플라세보, 4 mg 에스시탈로프람, 150 mg 부프로피온, 또는 4 mg 에스시탈로프람 및 150 mg 부프로피온을 섭취했다.
효능: 모든 효능 분석은 Intent-to-Treat (ITT) Population 을 기초로 하였다. 모든 통계적 시험은 5% 수준의 유의값에서 수행된 양측 가설 시험이었다.
모든 효능 분석은 최종 분석 전방 관찰 (Last Observation Carried Forward (LOCF)) 및 관찰 사례 (Observed Cases (OC)) 접근법의 둘 모두를 이용하여 수행했다. 이들 분석에서, 후-기준선 결측값 (post-baseline missing value) 이전의 최종 관찰값이 결측값의 대치를 위해 전방 배치되었다. 결측값이 1 주차에 발생하는 경우, 기준선 (방문 2) 값이 1 주로 대체되었다 (환자가 또다른 비-결측값 후-기준선을 갖는 경우에만). OC 분석에 있어서는, 오직 관찰값을 사용했다.
기술 통계는 LOCF 및 OC 접근법의 둘 모두를 이용하여 방문 및 치료 그룹에 의해 제시되었다.
1차 효능 매개변수로서는, MADRS 총점에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화가 1차 효능 매개변수로서 이용되었다. 1차 분석은 LOCF 접근법을 이용하여 수행했다. 세 가지 다른 그룹 (플라세보, 에스시탈로프람, 또는 부프로피온) 의 각각에 대한 에스시탈로프람/부프로피온 조합물 그룹의 세 가지 1차 비교 를, 치료 그룹 및 센터를 인자로 하고, 기준선 MADRS 점수를 공변량으로 하는 ANCOVA 모델을 이용하여 수행했다.
Shapiro-Wilk 시험이 상기 ANCOVA 모델로부터의 잔차의 정규성을 검토하기 위해 이용되었다. 상기 ANCOVA 모델로부터의 잔차의 정규분포성이 0.05 수준에서 거부되면, 기준선 (방문 2) 으로부터의 변화는 정규 점수를 이용하여 변환하고, 치료 그룹 및 연구 센터를 인자로 하고 유사하게 변환된 기준선 (방문 2) 총점을 공변량으로 하는 이원 ANCOVA 모델을 이용해 분석했다.
세 가지 비교의 각각을 수행하기 위해 5% 수준의 유의값을 이용하는 선험적 (a priori) 으로 처방된 다중 시험 절차를, 5% 수준에서의 적인오류율의 강한 조절을 확보하기 위해 사용했다. 상세하게는, 시험 절차가 하기와 같은 3 단계 시험이었다: 단계 1: 에스시탈로프람/부프로피온 조합물 및 플라세보 사이의 시험을 수행했다. 이 비교에서 5% 수준의 유의차가 있으면, 조합물이 플라세보와 상당히 상이함을 선언하고, 단계 2 로 가고, 그렇지 않으면, 절차를 중단했다. 단계 2: 에스시탈로프람/부프로피온 조합물 및 부프로피온 사이의 시험을 수행했다. 이 비교에서 5% 수준의 유의차가 있으면, 조합물이 부프로피온과 상당히 상이함을 선언하고, 단계 3 으로 가고, 그렇지 않으면, 절차를 중단했다. 단계3: 에스시탈로프람/부프로피온 조합물 및 에스시탈로프람 사이의 시험을 수행했다. 이 비교에서 5% 수준의 유의차가 있으면, 조합물이 에스시탈로프람과 상당히 상이하며 연구가 성공했음을 선언하고, 그렇지 않으면 절차를 중단했다.
또한, 부프로피온 모노테라피 및 플라세보 사이의 2차 비교뿐 아니라 에스시 탈로프람 모노테라피 및 플라세보의 2차 비교를, 5% 수준의 유의값에서 MADRS 총점에서의 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화에 대해 동일한 ANCOVA 모델을 이용하여 수행했다.
2차 효능 매개변수는 HAMD 총점에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화이다. 1차 효능 매개변수에서 이용한 바와 유사한 통계 모델을 이용하여 분석을 수행했다. 네개의 치료 그룹 (에스시탈로프람/부프로피온 조합물, 에스시탈로프람, 부프로피온 및 플라세보) 사이의 쌍별 비교를 5% 수준의 유의값에서 수행했다.
추가적 효능 매개변수는 하기이다:
MADRS 총점에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화,
HAMD 총점에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화,
CGI-S 총점에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화,
8 주에서의 CGI-I 점수,
HAMA 총점에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화,
QOL 점수 M 에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화,
8 주에서의 MADRS 반응률 (기준선으로부터 50% 감소),
8 주에서의 MADRS 완화율 (MADRS ≤ 12),
8 주에서의 HAMD 반응률 (기준선으로부터 50% 감소),
8 주에서의 HAMD 완화율 (HAMD-17 ≤ 7),
8 주에서의 CGI-I 반응률 (CGI-I ≤ 2),
HAMD 정신운동지연 소범주에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화,
HAMD 인지 장애 소범주에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화,
HAMD 수면 장애 소범주에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화,
HAMD 멜랑콜리아 소범주에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화,
HAMD 우울한 기분 항목에서 기준선 (방문 2) 으로부터 8 주로의 변화.
연속 변수를 위하여, CGI-I 를 제외하고는 1차 효능 매개변수에서 사용된 바와 유사한 통계 모델을 이용하여 분석을 수행했다 (여기서는, CGI-S 의 기준선 점수가 공변량으로서 이용됨). 범주형 변수를 위하여, 치료 그룹 및 각각의 기준선 값을 설명 변수로 하는 로지스틱 회귀 모델을 이용하여 분석을 수행했다.
네개의 치료 그룹 (에스시탈로프람/부프로피온 조합물, 에스시탈로프람, 부프로피온, 및 플라세보) 사이의 쌍별 비교를 5% 수준의 유의값에서 수행했다. 추가적으로, 모든 효능 매개변수에 대한 분석을 매 방문시에 수행했다.
결과
기준선으로부터 종점으로의 평균 변화 (LOCF) 의 면에서 만들어진 평가를 기초로 한 효능 결과가 표 21 및 도 1 ~ 3 에 제공되었다.
표 21
효능 결과: 기준선으로부터 종점으로의 LS 평균 변화 (LOCF)
Figure 112008034218538-PCT00016
반응률에 근거한 효능 결과가 표 22 에 제공되었다.
에스시탈로프람 그룹 환자의 56.5% 및 부프로피온 그룹 환자의 46.6% 가 1 또는 2 의 CGI-I 반응을 나타낸 반면, 조합물 그룹에서는 환자의 57.1% 가 동일한 수준의 반응을 보였다. 에스시탈로프람 그룹 환자의 47.3% 및 부프로피온 그룹 환자의 43.6% 는 MADRS 에 의해 측정된 바와 같이 50% 이상의 향상을 보였으나, 조합물 그룹에서는 환자의 47.9% 가 동일한 수준의 반응을 보였다. HAMD24 에 의해 측정되는 반응에 관하여는 에스시탈로프람 그룹 환자의 46.6% 및 부프로피온 그룹 환자의 42.9% 가 50% 이상의 향상을 보였으나, 조합물 그룹에서는 환자의 46.4% 가 동일한 수준의 반응을 보였다. 에스시탈로프람 그룹 환자의 35.9%, 부프로피온 그룹 환자의 37.6%, 및 조합물 치료 그룹 환자의 39.3% 가 12 이하의 MADRS 완화를 보였다. 에스시탈로프람 그룹 환자의 29.8%, 부프로피온 그룹 환자의 29.3% 및 조합물 치료 그룹 환자의 28.6% 가 7 이하의 HAMD17 완화를 나타냈다.
표 22: 효능 결과: 반응률 (%)
Figure 112008034218538-PCT00017
CGI-I 반응 = 1 또는 2
MADRS 완화 ≤ 12
MADRS 반응 ≥ 50% 향상
HAMD17 완화 ≤ 7
HAMD24 반응 ≥ 50% 향상
안전성 및 내인성 결과가 표 23 에 제공된다. 조기 중단에 관하여는, 플라세보를 섭취한 환자의 21.1%, 부프로피온을 섭취한 환자의 21.6%, 에스시탈로프람을 섭취한 환자의 18.3%, 또는 부프로피온 및 에스시탈로프람의 조합물을 섭취한 환자의 17.1% 가 치료를 조기에 중단했다. 플라세보 그룹 환자의 65.4%, 부프로피온 그룹 환자의 75.4%, 에스시탈로프람 그룹 환자의 65.6%, 및 부프로피온 및 에스시탈로프람의 조합물 그룹 환자의 76.4% 가 적어도 하나의 치료 후 발생 유해 사례 (TEAE) 를 나태냈다. 선택된 TEAE 를 나타내는, 플라세보, 부프로피온, 에스시탈로프람, 또는 부프로피온 및 에스시탈로프람 조합물 그룹 내 환자의 수 및 백분율이 또한 표 23 에 제공된다. 마지막으로, 치료 그룹 및 성별에 의해 분리되는 ASEX 변화가 표 24 에 제공된다.
표 23: 안정성 및 내인성 결과
조기 중단 플라세보 부프로피온 에스시탈로프람 조합물
모든 이유 28 (21.1%) 29 (21.6%) 24 (18.3%) 24 (17.1%)
불충분한 반응 5 (3.8%) 4 (3.0%) 0 1 (0.7%)
AE 4 (3.0%) 10 (7.5%) 5 (3.8%) 6 (4.3%)
TEAE 의 발생 플라세보 부프로피온 에스시탈로프람 조합물
적어도 하나의 TEAE 가 있는 환자 87 (65.4%) 101 (75.4%) 86 (65.6%) 107 (76.4%)
선택된 TEAE 플라세보 부프로피온 에스시탈로프람 조합물
입안 건조 7 (5.3%) 13 (9.7%) 11 (8.4%) 26 (18.6%)
오심 8 (6.0%) 5 (3.7%) 10 (7.6%) 15 (10.7%)
구토 5 (3.8%) 0 2 (1.5%) 0
변비 1 (0.8%) 6 (4.5%) 3 (2.3%) 4 (2.9%)
설사 8 (6.0%) 5 (3.7%) 6 (4.6%) 2 (1.4%)
체중 감소 0 4 (3.0%) 0 3 (3.1%)
식욕 감소 1 (0.8%) 5 (3.7%) 2 (1.5%) 7 (5.0%)
식욕 부진 0 0 1 (0.8%) 1 (0.7%)
체중 증가 0 0 3 (2.3%) 0
식욕 증가 3 (2.3%) 3 (2.2%) 1 (0.8%) 0
현기증 4 (3.0%) 2 (1.5%) 3 (2.3%) 4 (2.9%)
졸림 3 (2.3%) 2 (1.5%) 4 (3.1%) 4 (2.9%)
수면과다 1 (0.8%) 0 0 1 (0.7%)
진정작용 0 1 (0.7%) 1 (0.8%) 0
기면 0 2 (1.5%) 0 0
불면증 2 (1.5%) 14 (10.4%) 5 (3.8%) 13 (9.3%)
초기 불면증 0 1 (0.7%) 0 2 (1.4%)
중기 불면증 0 3 (2.2%) 0 1 (0.7%)
조기 기상 0 2 (1.5%) 1 (0.8%) 1 (0.7%)
수면 장애 1 (0.8%) 2 (1.5%) 0 1 (0.7%)
의도적 자해 1 (0.8%) 0 0 0
자살 관념 1 (0.8%) 1 (0.7%) 0 0
실제 자살* *단일 맹검 플라세보 도입 도중 발생한 두번째 실제 자살 1 (0.8%) 0 0 0
성욕 감소 2 (1.5%) 1 (0.7%) 3 (2.3%) 5 (3.6%)
성욕 증가 1 (0.8%) 0 0 0
발기 부전 1 (1.8%) 0 0 2 (3.2%)
비정상 오르가즘 0 0 0 1 (1.3%)
지루증 0 0 2 (3.9%) 2 (3.2%)
표 24: 총점에서의 ASEX 변화 (향상 = 점수의 감소)
남성 플라세보 -0.4773
부프로피온 -1.4222
에스시탈로프람 +0.1667
조합물 -0.3333
여성 플라세보 -0.4762
부프로피온 -1.6571
에스시탈로프람 -1.0000
조합물 -1.2836
상기 결과로 볼 때, 에스시탈로프람 및 부프로피온의 조합물이 중추신경계 장애의 효과적 치료에 사용될 수 있음은 놀라우며 예상치 못한 것이다.
본 출원에 걸쳐 특허, 특허 출원, 공보, 제품 상세설명 및 프로토콜이 인용되었는데, 이들은 모든 목적을 위하여 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.

Claims (15)

  1. 중추신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 (a) 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 20 mg 이하 및 (b) 프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 225 mg 이하를 매일 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 장애의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 약 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 150 mg 의 부프로피온 또는 약학적으로 허용가능한 염이 매일 투여되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 에스시탈로프람이 에스시탈로프람 옥살레이트로서 투여되는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 부프로피온이 부프로피온 히드로클로라이드로서 투여되는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 공동-투여되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단일 복용 형태로 함께 투여되는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 기분 장애인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 기분 장애가 주요 우울 장애인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 불안 장애인 방법.
  10. 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물 이외의 항우울제를 이용한 치료에 기인하는 오심, 불면증, 졸림, 다한증, 피로 또는 이의 조합증으로 고통받는 환자를 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    (a) 항우울제 치료를 중단함; 및
    (b) 유효량의 (i) 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 225 mg 이하 및 (ii) 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 20 mg 이하를 환자에게 매일 투여함.
  11. 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물 이외의 항우울제를 이용한 치료에 기인하는 성기능 장애로 고통받는 환자에게서 성기능 장애를 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    (a) 항우울제 치료를 중단함; 및
    (b) 유효량의 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 225 mg 이하, 및 유효량의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 20 mg 이하를 환자에게 매일 투여함.
  12. 제 11 항에 있어서, 성기능 장애가 사정 장애인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 성기능 장애가 불감증인 방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 성기능 장애가 성욕 감퇴인 방법.
  15. 에스시탈로프람 치료의 개시 후 치료 효능에서의 지연을 감소시키는 방법으로서, 에스시탈로프람과 부프로피온의 공동 투여를 포함하는 방법.
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