ES2250459T3 - Derivados de piperazina. - Google Patents

Derivados de piperazina.

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ES2250459T3 ES01962869T ES01962869T ES2250459T3 ES 2250459 T3 ES2250459 T3 ES 2250459T3 ES 01962869 T ES01962869 T ES 01962869T ES 01962869 T ES01962869 T ES 01962869T ES 2250459 T3 ES2250459 T3 ES 2250459T3
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Paul Hebeisen
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Hans Richter
Stephan Roever
Patrizio Mattei
Sven Taylor
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Ligand UK Research Ltd
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): en la que R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dial quilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y hete rociclilo o bien R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 eslabones, eventualmente sustituido por alquilo; R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonil alquilo o -(CH2)n-A; R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, teniendo en cuenta que R7 no eshidrógeno cuando R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o 1H-pirro lo(2, 3-b)piridin-3-ilmetilo; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; A es heterociclilo, cicloalcanonilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o carbamoílo; y n es el número 0, 1, 2 o 3; y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de piperazina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a procedimientos y productos intermedios para su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los principios activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.
La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables
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1
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en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo o bien R^{3} y R^{4} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 eslabones, eventualmente sustituido por alquilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo o -(CH_{2})_{n}-A;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, teniendo en cuenta que R^{7} no es hidrógeno cuando R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o 1H-pirrolo(2,3-b)piridin-3-ilmetilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
A es heterociclilo, cicloalcanonilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o carbamoílo; y
n es el número 0, 1, 2 o 3.
Se ha constatado que la obesidad es un proceso patológico en el que inciden factores ambientales en los que métodos tradicionales de pérdida de peso, basados en dieta y ejercicio, tienen que complementarse con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", informes documentales, PJB Publications Ltd, 1996).
Derivados de pirazino(aza)indol como ligandos receptores de 5-HT2 se citan en WO 00/44753
Si alguien se clasifica como sobrepeso o que es obeso normalmente se determina sobre la base del índice de masa corporal (BMI) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). De este modo, las unidades del BMI son kg/m^{2} y se puede calcular el intervalo de BMI de mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un BHI del intervalo comprendido entre 25 y 30 kg/m^{2} y obesidad es un BMI mayor que 30 kg/m^{2}. Hay problemas con esta definición por el hecho de que no toma en consideración la proporción entre el peso corporal debido a la masa muscular y el debido a la grasa (tejido adiposo). Si se tiene en cuenta, la obesidad puede definirse también sobre la base del contenido corporal de grasa: mayor del 25% y del 30% en varones y mujeres, respectivamente.
A medida que aumenta el BMI existe un riesgo mayor de muerte por una gran variedad de causas que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más frecuentes asociadas con la obesidad son las cardiovasculares (en particular la hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava la evolución de la diabetis), enfermedades de la vejiga de la hiel (en especial el cáncer) y enfermedades del sistema reproductor. La investigación ha demostrado que incluso una reducción discreta del peso corporal puede traducirse en una reducción significativa del riesgo de desarrollar una enfermedad coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes anti-obesidad comprenden el orlistato (XENICAL®) y la sibutramina. El orlistato (un inhibidor de lipasa) inhibe directamente la absorción de grasas y tiende a producir un gran abanico de efectos secundarios molestos (aunque sean relativamente tolerables), por ejemplo diarrea. La sibutramina (un inhibidor de la reabsorción de una mezcla de 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión sanguínea y el número de pulsaciones en algunos pacientes. Los liberadores de serotonina/inhibidores de reabsorción, la fenfluramina (Pondimin®) y la dexfenfluramina (Redux™) se ha publicado que disminuyen la ingestión de alimentos y el peso corporal a lo largo de un período prolongado (más de 6 meses). Sin embargo, después de publicarse informes de evidencia preliminar sobre anomalías en válvulas cardíacas asociadas con su consumo, ambos productos se han retirado. Sigue habiendo, pues, la necesidad de desarrollar un agente anti-obesidad seguro.
Se ha constatado que los agonistas de receptor 5-HT_{2C} no selectivo/agonistas parciales, la m-clorofenilpiperazina (mCPP) y la trifluormetilfenilpiperazina (TFMPP), reducen la ingestión de alimento en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429-435) y aceleran la aparición de la secuencia de saciedad en la conducta (S.J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Los resultados recientes de estudios realizados con la mCPP en voluntarios humanos normales y en sujetos obesos han puesto de manifiesto una disminución de la ingestión de alimento. Por ejemplo, una dosis única de mCPP disminuye la ingestión de alimento en voluntarias femeninas (A.E.S. Walsh y col., Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y disminuye el apetito y el peso corporal de sujetos varones y mujeres obesos durante el tratamiento subcrónico por un período de 14 días (P.A. Sargeant y col., Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312). La acción anoréctica de la mCPP está ausente en el ratón mutante "knockout" receptor 5-HT_{2C} (L.H. Tecott y col., Nature, 1995, 374, 542-546) y se antagoniza por parte del antagonista SB-242084 receptor 5-HT_{2C} en ratas (G.A. Kennett y col., Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Parece además que la mCPP disminuye la ingestión de alimento mediante la acción agonista del receptor 5-HT_{2C}.
Otros compuestos que se han propuesto como agonistas de receptores 5-HT_{2C} para utilizarse en el tratamiento de la obesidad comprenden los 1-aminoetilindoles sustituidos, descritos en el documento EP-A-0655440. En CA-2132887 y CA-2153937 se publica que los derivados tricíclicos de 1-aminoetilpirrol y los derivados tricíclicos de 1-aminoetilpirazol se fijan sobre receptores 5-HT_{2C} y pueden utilizarse en el tratamiento de la obesidad. El documento WO-A-98/30548 describe compuestos aminoalquilindazol como agonistas 5-HT_{2C} para el tratamiento de trastornos del SNC y trastornos de regulación del apetito. En J. Med. Chem. 1965, 8, 700 se describe la 2-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)etilamina. En los documentos EP-A-0252643 y EP-A-0167901 se describe la obtención de pirido[1,2-a]indoles para tratamiento de trastornos cerebrovasculares. En el documento EP-A-0279125 se describe la obtención de 10-[(acilamino)etil]tetrahidropirido[1,2-a]indoles como agentes anti-isquémicos.
Es un objeto de esta invención el facilitar ligandos selectivos de acción directa de receptor 5HT_{2} destinados al uso terapéutico y en particular al uso como agentes anti-obesidad. Es también objeto de esta invención el proporcionar ligandos de acción directa de receptores 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para uso en terapia y, en especial para el uso como agentes anti-obesidad. Es también objeto de esta invención el facilitar ligandos selectivos de acción directa de receptores 5-HT_{2C}, con preferencia agonistas de receptores 5-HT_{2C}, para el uso en terapia y en particular para el uso como agentes anti-obesidad.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de restos alquilo C_{1}-C_{8} lineales o ramificados el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo, etilo, propilo e isopropilo. Son preferidos en especial el metilo y el etilo.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y, con preferencia, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de cicloalquilo C_{3}-C_{8} el ciclopropilo, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con preferencia el ciclopropilo y en especial el ciclopentilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un resto de la fórmula alquil-O- en la que el término "alquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi y el etoxi.
El término "ariloxi", solo o en combinación, significa un resto de la fórmula aril-O- en la que el término "arilo" tiene el significado definido posteriormente. Feniloxi es un ejemplo de un resto ariloxi.
El término "haloalquilo", solo o en combinación, significa un resto alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia un átomo de hidrógeno, se han sustituido por halógeno. Son ejemplos de restos haloalquilo el trifluormetilo, pentafluormetilo y triclorometilo. Los ejemplos preferidos son el trifluormetilo y el difluormetilo.
\newpage
El término "haloalcoxi", solo o en combinación, significa un grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia un átomo de hidrógeno, se han sustituido por halógeno. Son ejemplos de restos haloalcoxi el trifluormetoxi, pentafluoretoxi y triclorometoxi. Un ejemplo preferido es el trifluormetoxi.
El término "carbonilo" significa un resto de la fórmula -C(O)-.
El término "alquiltio", solo o en combinación, significa un resto de la fórmula alquil-S-, en la que el término "alquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio. Son preferidos el metiltio y el etiltio.
El término "ariltio", solo o en combinación, significa un resto de la fórmula aril-S-, en el que el término "arilo" tiene el significado dado posteriormente. Un ejemplo de tales restos "ariltio" es el feniltio.
El término "sulfonilo", solo o en combinación, significa un resto de la fórmula
O =
\melm{\delm{\para}{}}{S}{\uelm{\para}{}}
= O
El término "sulfoxilo", solo o en combinación, significa un resto de la fórmula
O =
\uelm{S}{\uelm{\para}{}}
--
El término "arilo", solo o en combinación, significa un resto fenilo o naftilo que lleva eventualmente de uno a tres sustituyentes, elegidos cada uno de ellos con independencia entre sí entre alquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxi, amino, nitro, etcétera, por ejemplo el fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-tert-butoxifenilo, 4-fluorfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Son preferidos el fenilo, 4-fluorfenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, en especial fenilo.
El término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un heterociclo de 5 a 10 eslabones, saturado, parcialmente saturado o aromático, con preferencia un anillo de 5 ó 6 eslabones, que contiene de uno a tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Si se desea, puede estar sustituido de una a tres veces sobre átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, etc. y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (p. ej. -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo o sobre un átomo de carbono terciario (p.ej. =N-) por oxido, siendo preferidos como sustituyentes el halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Son ejemplos de tales restos heterociclilo el pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, imidazolilo (p.ej. imidazol-4-ilo y 1-benciloxicarbonilimidazol-4-ilo), pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, hexahidropirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolilo (p.ej. el 2-indolilo), quinolilo (p.ej. el 2-quinolilo, 3-quinolilo y 1-oxido-2-quinolilo), isoquinolilo (p.ej. el 1-isoquinolilo y el 3-isoquinolilo), tetrahidroquinolilo (p.ej. el 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo (p.ej. el 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolilo) y el quinoxalinilo. Son preferidos la oxazolidinona, el ciclobutanonilo, el [1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]triazol-3-on-5-ilo, tetrazolilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo. Son ejemplos especialmente preferidos de heterociclilo el [1,2,4]oxadiazol-3-ilo y el ciclobutanon-2-ilo.
El término "amino", solo o en combinación, signfica un resto amino primario, secundario o terciario unido mediante el átomo de nitrógeno, llevando el resto amino secundario un sustituyente alquilo o cicloalquilo y llevando el resto amino terciario dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo iguales o distintos, o bien formando los dos sustituyentes del nitrógeno un anillo, por ejemplo -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc., con preferencia amino, dimetilamino y dietilamino, en especial amino primario.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y con preferencia flúor, cloro o bromo y en especial cloro o bromo.
El término "carboxi", solo o en combinación, significa un resto -COOH.
El término "carboxialquilo", solo o en combinación, significa un resto alquilo, tal como se ha definido anteriormente, en el que se ha sustituido un átomo de hidrógeno por un resto carboxi. El resto carboximetilo es preferido y sobre todo el carboxietilo.
El término "carbamoílo" significa un resto de la fórmula amino-C(O)-.
El término "cicloalcanonilo" significa un anillo cicloalquilo, en el que un átomo de carbono del anillo se ha sustituido por un resto -C(O)-.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} y R^{4} junto con los átomos de carbono que los unen forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 eslabones, que está eventualmente sustituido por alquilo, comprenden las siguientes estructuras IAA, IBB o ICC:
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El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, y no son indeseables en el aspecto biológico ni en ningún otro. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico etcétera, con preferencia con el ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína etcétera. Estas sales pueden prepararse por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica comprenden, pero no se limitan a, las sales sódica, potásica, lítica, amónica, cálcica, magnésica etcétera. Las sales derivadas de bases orgánicas comprenden, pero no se limitan a, las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina etcétera. El compuesto de la fórmula I puede adoptar también la forma de zwitteriones (= compuestos con carga positiva y negativa a la vez).
La invención incluye expresamente los solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos según la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I pueden estar solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede llevarse a cabo durante el proceso de obtención o bien puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación). El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye por tanto a los solvados fisiológicamente aceptables.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivatizarse sobre sus grupos funciones dando lugar a derivados capaces de recuperar "in vivo" la forma de los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos comprenden los derivados ésteres fisiológicamente aceptables y los ésteres lábiles metabólicamente, por ejemplo los ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo y los ésteres de pivaloiloximetilo. Se hallan además dentro del alcance de la presente invención todos los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), similares a los ésteres lábiles metabólicamente, que sean capaces de recuperar "in vivo" la forma original de los compuestos de la fórmula general (I).
Más en concreto, los grupos COOH de los compuestos según la fórmula I pueden esterificarse. Son ejemplos de ésteres idóneos los ésteres de alquilo y de aralquilo. Son preferidos los ésteres metílico, etílico, propílico, butílico y bencílico. Son ésteres especialmente preferidos el metílico y el etílico. Otros ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables son compuestos de la fórmula I en la que puedan esterificarse los grupos hidroxi. Son ejemplos de tales ésteres el formiato, acetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, 2-metilbutirato, isovalerato y N,N-dimetilaminoacetato. Son ésteres preferidos el acetato y el N,N-dimetilaminoacetato.
El término "inhibidor de lipasa" significa compuestos capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo el orlistato y la lipstatina descritos en la patente US nº 4,598,089 son potentes inhibidores de lipasa. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el orlistato se obtiene por hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa comprenden un grupo de compuestos llamados normalmente panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistato (Mutoh y col., 1994). El término "inhibidor de lipasa" significa también inhibidores de lipasa fijados sobre un polímero, por ejemplo tal como se describe en la solicitud de patente internacional WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan por haberse sustituido por uno o más grupos que inhibien a las lipasas. El término "inhibidor de lipasa" comprende además las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" significa con preferencia el orlistato.
El orlistato es un compuesto conocido, indicado para el control o prevención de la obesidad y la hiperlipidemia. Véase la patente US nº 4,598,089, publicada con fecha 1 de julio de 1986, que describe además los procedimientos de obtención del orlistato y la patente US nº 6,004,996 que describe las composiciones farmacéuticamente idóneas. Se describen otras composiciones farmacéuticamente idóneas por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Otros procedimientos de obtención del orlistato se describen en las solicitudes de patente europea nº 185,359, 189,577, 443,449 y 524,495.
El orlistato se administra con preferencia por vía oral en dosis de 60 a 720 mg por día, divididas en tres o cuatro tomas al día. Se administran al sujeto con preferencia dosis de 180 a 360 mg, con mayor preferencia de 360 mg por día de inhibidor de lipasa, dividida con preferencia en dos o, en especial, tres tomas al día. El sujeto es con preferencia una persona obesa o con sobrepeso, es decir, una persona cuyo índice de masa corporal es 25 o superior. Por lo general es preferida la administración del inhibidor de lipasa en un período de tiempo comprendido dentro de una o dos horas de la ingestión de una comida que lleva grasas. Por lo general, para la administración de un inhibidor de lipasa del tipo descrito anteriormente es preferido que el tratamiento se administre a una persona que tenga muchos antecedentes familiares de obesidad y haya alcanzado un índice de masa corporal de 25 o superior.
El orlistato puede administrarse a los humanos en composiciones orales convencionales, por ejemplo tabletas, tabletas revestidas, cápsulas de gelativa dura o blanda, emulsiones o suspensiones. Son ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en las tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, otros azúcares o alcoholes de azúcar, por ejemplo sorbita, manita, maltodextrina y otros excipientes; tensioactivos, por ejemplo laurilsulfato sódico, Brij 96 o Tween 80; desintegrantes, por ejemplo glicolato de almidón sódico, almidón de maíz o derivados de los mismos; polímeros, por ejemplo povidona, crospovidona; talco; ácido esteárico y sus sales etcétera. Los excipientes idóneos de las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etcétera. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, revestimientos y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en dosis unitarias y pueden fabricarse por métodos ya conocidos por el experto en técnica farmacéutica. El orlistato se administra con preferencia con arreglo a la formulaciones descrita en los ejemplos y en la patente US nº 6,004,996, respectivamente.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener varios centros asimétricos y pueden presentarse en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un absorbente o eluyente quiral).
Son compuestos preferidos según la fórmula I aquellos
en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo o -(CH_{2})_{n}-A;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, teniendo en cuenta que R^{7} no es hidrógeno cuando R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o 1H-pirrolo(2,3-b)piridin-3-ilmetilo;
R^{8} es hidrógeno;
A es heterociclilo, cicloalcanonilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o carbamoílo; y
n es el número 0, 1, 2 o 3;
y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Son compuestos preferidos de la fórmula I aquellos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo. Son preferidos también los compuestos según la fórmula I, en los que R^{3} y R^{4} junto con los átomos de carbono que los unen forman un anillo carbocíclico de 5 eslabones, eventualmente sustituido por alquilo, en cuyo caso estos compuestos se ajustan a la estructura de la fórmula IA.
Otros compuestos preferidos según la fórmula I son aquellos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y ciano. Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I aquellos en los que uno o dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre cloro, bromo, metilo, trifluormetilo y ciano y los demás son hidrógeno.
Son compuestos preferidos de la fórmula I aquellos en los que R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. Otra forma de ejecución preferida de la invención comprende los compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es hidrógeno o alquilo. Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula I en la que R^{5} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos según la fórmula I son aquellos en los que R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo o -(CH_{2})_{n}-A. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I en la que R^{6} es hidrógeno, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo o -(CH_{2})_{n}-A. Son compuestos muy preferidos de la fórmula I aquellos en los que R^{6} es hidrógeno.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención son los compuestos según la fórmula I, en la que A es la oxazolidinona, el ciclobutanonilo, el [1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]triazol-3-on-5-ilo, tetrazolilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo. Son especialmente preferidos la 2-oxazolidin-2-ona y el ciclobutanon-2-ilo.
Son preferidos además aquellos compuestos en los que A es cicloalcanonilo y n es 0. Son igualmente preferidos los compuestos según la fórmula I en los que A es heterociclilo y n es el número 1.
Otro aspecto preferido de la presente invención son los compuestos de la fórmula I en los que n es el número 0 ó 1.
Son compuestos preferidos según la fórmula I aquellos en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo. Son especialmente preferidos el metilo y el etilo.
Otros compuestos preferidos según la fórmula I son aquellos en los que R^{8} es hidrógeno o alquilo. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que R^{8} es metilo. Son muy preferidos los compuestos según la fórmula I, en los que R^{8} es hidrógeno.
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Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I los siguientes:
(2S,10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona;
(2R,10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona;
(2S,10aS)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona;
(2R,10aS)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona;
(10aR)-3-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona;
(10aS)-3-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona;
(10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-etanol;
(10aR)-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-acetato de metilo;
(10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-acetamida;
(4R,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-8-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carbonitrilo;
(4R,10aR)-9-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6,7-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6,7-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aSR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-6,7,8-tribromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-7,8-dibromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aSR)-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-bromo-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10S,10aR)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10R,10aR)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-9-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6,9-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,7,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-6-trifluormetoxi-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2- a]indol;
(4R,10aR)-6-fluor-4,9-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-fluor-4,9-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo;
(4R,10aR)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(10R,6aS)-10-metil-2,3,6,6a,7,8,9,10-octahidro-1H-8,10a-diaza-ciclopenta[c]fluoreno;
(4R,10aR)-N-(4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-il)-acetamida;
(4R,10aR)-(4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-il)-metanol;
butilamida del ácido (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carboxílico;
(4R,10aR)-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
dietilamida del ácido (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carboxílico;
(4R,10aR)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-(2-metoxi-etoximetil)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-(7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol; y
(4S,10aR)-(7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol.
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Son ejemplos especialmente preferidos de compuestos de la fórmula I:
(4R,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo;
(4R,10aS)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol; y
(4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
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Los procedimientos de obtención de los compuestos según la fórmula I son un objeto de la presente invención. Los sustituyente e índices utilizados en los esquema siguientes tienen los significados descritos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Los indoles de la fórmula A pueden obtenerse por métodos ya conocidos en la técnica (p.ej. T.L. Gilchrist,
Heterocyclic chemistry, 1997 o The chemistry of heterocyclic compounds, vol. 25, 1972 o Joule, J.A., Indoles,
isoindoles, their reduced derivatives and carbazoles, Rodd's Chem. Carbon Compd. 1997 o G.W. Gribble, J. Chem. Soc. Perkin I 2000, 1045).
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Esquema 1
3
Los indol-2-carboxilatos de la fórmula B pueden obtenerse por métodos ya conocidos en la técnica (ver más arriba) o como alternativa partiendo de los indoles de la fórmula A protegiendo en primer lugar el nitrógeno del indol con un grupo protector idóneo (PG; p.ej. un grupo tert-butoxicarbonilo (Boc)), tratando el derivado indol protegido con una base idónea en condiciones anhidras (p.ej. con 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio en THF), haciendo reaccionar el anión intermedio con un cloroformiato (p.ej. cloroformiato de etilo) y eliminando el grupo protector (p.ej. tratándolo con ácido para eliminar el grupo protector Boc). En el es que 1, R^{a} es un grupo alquilo, con preferencia metilo o
etilo.
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Esquema 2
4
Los pirazinoindoles de la fórmula D1 pueden obtenerse por un procedimiento que consiste en tratar en primer lugar el indol-2-carboxilato de la fórmula B con un alfa-haloalcanonitrilo (p.ej. el 2-bromo-propionitrilo) en un disolvente idóneo (p.ej. DMF) y con una base idónea (p.ej. NaH). El producto intermedio C se reduce y se cicla para obtener el tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol D1 por reacción con un reductor idóneo en un disolvente idóneo (p.ej. LiAlH_{4} en THF o en éter de dietilo). En el caso de que R^{7} \neq H, la posterior reducción se lleva a cabo con preferencia de forma escalonada, por el tratamiento del producto intermedio C sucesivamente con (i) un complejo de sulfuro de dimetilo-borano en THF, (ii) carbonato potásico en metanol, (iii) complejo de sulfuro de dimetilo-borano en THF. En el esquema 2, R^{b} es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo de bajo peso molecular, en especial metilo o
etilo.
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Esquema 3
5
Los pirazinoindoles de la fórmula D1 pueden obtenerse también por un proceso en el que el indol-2-carboxilato de la fórmula B se hace reaccionar en primer lugar con el sulfamidato de Boc (II) hasta ahora desconocido en un disolvente idóneo (p.ej. DMF o 2-metil-2-butanol) con una base idónea (p.ej. tert-butilato potásico o hidruro sódico), eliminando seguidamente el grupo protector Boc y cerrando el anillo en presencia de una base (p.ej. carbonato potásico). En esta secuencia de reacción se invierte la estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{7} del sulfamidato de Boc II (>90% de e. e.). Se reduce la amida intermedia (E1) con un reductor idóneo en un disolvente idóneo (p.ej. LiAlH_{4} en éter de dietilo o complejo de sulfuro de dimetilo-borano en THF). En el esquema 3, R^{a} es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo de bajo peso molecular, en especial metilo o etilo.
Si en este procedimiento se utiliza el sulfamidato de Boc II racémico, entonces pueden obtenerse los enantiómeros del producto intermedio E1, p.ej. por cromatografía HPLC quiral preparativa, tal como se describe en el esquema 4.
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Esquema 4
6
El producto intermedio E1 puede prepararse también por un procedimiento multi-etapa que se inicia con la saponificación del éster B (p.ej. con LiOH en mezclas de THF/agua) para obtener el ácido indol-2-carboxílico, se hace reaccionar el ácido con un derivado aminoalcohol idóneo (PG es un grupo protector idóneo, p.ej. bencilo) para obtener la amida, se transforma el hidroxilo en un grupo saliente (p.ej. con cloruro de mesilo), se trata con una base idónea en un disolvente idóneo (p.ej. NaH en DMF) y se elimina el grupo protector (p.ej. por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono en el caso de que PG sea bencilo). En el esquema 5, R^{c} es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo de bajo peso molecular, en especial metilo o etilo.
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Esquema 5
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7
El producto intermedio E2 puede obtenerse con arreglo al esquema 6 por un procedimiento en el que el indol-2-carboxilato B se hace reaccionar en primer lugar con un derivado aminoetanol activado (p.ej. Boc-aziridina en un disolvente idóneo p.ej. DMSO con una base idónea p.ej. KOH), eliminando seguidamente el grupo protector Boc y cerrando el anillo en presencia de una base (p.ej. carbonato potásico).
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Esquema 6
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8
Los derivados de indol F pueden obtenerse partiendo de o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector idóneo, el PG^{1}, es el N-metoxicarbonilo) por reacción con carbinoles debidamente sustituidos y eventualmente protegidos (grupos protectores preferidos son los éteres de sililo, siendo especialmente preferido el tert-butil-dimetilsililo). La reacción progresa en presencia de un catalizador idóneo (p.ej. bis-trifenilfosfina-dicloruro de paladio y, como co-catalizador, yoduro de cobre (I)) en un disolvente idóneo (p.ej. trietilamina). Se trata el producto intermedio con una base (p.ej. LiOH en THF/agua) para rendir el derivado de indol F1 (esquema 7).
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Esquema 7
9
PG^{1} y PG^{2} son grupos protectores
Los productos intermedios de la fórmula G pueden obtenerse con arreglo al esquema 8 mediante un proceso que consiste en hacer reaccionar en primer lugar los derivados de indol de la fórmula F2 con el sulfamidato de Boc (II) hasta ahora desconocido en un disolvente idóneo (p.ej. DMF o 2-metil-2-butanol) con una base idónea (p.ej. NaH o tert-butilato potásico), desprotegiendo seguidamente el alcohol (p.ej. con fluoruro de tetrabutilamonio) en un disolvente (p.ej. THF) y oxidando el alcohol (p.ej. con dióxido de manganeso). En esta secuencia de reacción se invierte la estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{7} del sulfamidato de Boc II (>90% de e. e.).
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Esquema 8
10
Los derivados de indol G pueden obtenerse también con arreglo al esquema 9 partiendo de o-yodoanilinas protegidas(un grupo protector idóneo, PG^{1}, es el N-metoxicarbonilo) por reacción de copulación cruzada con derivados de alcohol propargílico en presencia de un catalizador idóneo (p.ej. bis-trifenilfosfina-cloruro de paladio y, como co-catalizador, el yoduro de cobre (I)), en un disolvente idóneo (p.ej. trietilamina), tratando seguidamente con una base (p.ej. LiOH en THF/agua). El producto intermedio alcohólico se oxida, p.ej. con dióxido de manganeso, para rendir el derivado de indol H. La alquilación de H con sulfamidato de Boc (II) en un disolvente idóneo (p.ej. DMF o 2-metil-2-butanol) con una base idónea (p.ej. tert-butilato potásico o NaH) conduce al producto intermedio G. En esta secuencia de reacción se invierte la estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{7} del sulfamidato de Boc II (>90% de e. e.).
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Esquema 9
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11
PG es un grupo protector
Estos productos intermedios de la fórmula G pueden procesarse seguidamente para obtener los compuestos de la fórmula D2
ya sea eliminando el grupo protector Boc (p.ej. con ácido trifluoracético) que conduce al producto intermedio imina, que no se aísla, sino que se reduce directamente con hidruro de litio y aluminio, para obtener D2 en forma de una mezcla separable de epímeros,
ya sea por aminación reductora directa (p.ej. con triacetoxiborhidruro sódico, tamices moleculares y ácido acético en un disolvente idóneo, p.ej. diclorometano), desprotegiendo seguidamente el producto intermedio J1 (p.ej. con ácido trifluoracético en diclorometano) tal como se describe en el esquema 10.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 10
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12
Los sustituyentes R^{8} pueden introducirse del modo indicado en el esquema 11, partiendo del tetrahidropirazino[1,2-a]indol D3. Para ello se desprotege el nitrógeno amínico de D3, p.ej. en forma de carbamato de tert-butilo, para generar el compuesto J2, que se procesa como sigue:
a) reacción de Vilsmeier para obtener el aldehído K que se reduce a tetrahidropirazino[1,2-a]indol D4, con preferencia con trietilsilano en ácido trifluoracético
b) halogenación (preferentemente con N-yodosuccinimida o N-bromosuccinimida en acetonitrilo) para obtener el haluro L, que se transforma en el compuesto J1 por copulación cruzada por métodos ya conocidos (p.ej. F. Diederich, P.J. Stang (coord.), Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998)
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Esquema 11
13
Los enantiómeros de tetrahidropirazino[1,2-a]indoles D1 pueden obtenerse ya sea utilizando un sulfamidato quiral (II), ya sea separando los enantiómeros mediante cromatografía HPLC quiral preparativa, ya sea cristalizando con ácidos quirales idóneos, separando las sales diastereoisómeras y aislando los enantiómeros de estas sales (esquema 12). Un acceso alternativo a los tetrahidropirazinoindoles D1 enantioméricos comprende la separación de los enantiómeros de los productos previos de síntesis de C o G, p.ej. por cromatografía HPLC quiral preparativa.
Esquema 12
14
Los hexahidropirazino[1,2-a]indoles de la fórmula IA pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula D2 por reducción con reductores idóneos (p.ej. NaBH_{4}) en disolventes o mezclas de disolventes idóneos, p.ej. THF/TFA (esquema 13).
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Esquema 13
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15
Los hexahidro-pirazino[1,2-a]indoles de la fórmula IB pueden obtenerse también mediante un procedimiento de dos etapas partiendo del producto intermedio E1, en el que la estructura indol se reduce para rendir la indolino-amida M, que se reduce seguidamente en condiciones idóneas, p.ej. LiAlH_{4} en éter de dietilo (esquema 14).
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Esquema 14
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16
Los grupos funcionales de R^{1} a R^{4} que no toleren los métodos descritos para la síntesis de pirazino-indoles pueden obtenerse a partir de grupos funcionales que sí los toleren mediante métodos ya conocidos (p.ej. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición o Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995). En concreto, las transformaciones descritas en el esquema 15 se llevan a cabo partiendo del bromuro protegido N (un grupo protector idóneo, PG, es el tert-butoxicarbonilo, que se introduce por métodos estándar; R es uno o dos sustituyentes que no interfieren):
a) la reacción de copulación cruzada con benzofenona-imina empleando un catalizador de paladio y un ligando auxiliar, p.ej. el 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), y posterior hidrogenación conducen a la amina P, que se acetila seguidamente con un cloruro de ácido R^{11}COCl (R^{11} = alquilo) para producir la amina Q.
b) la reacción de copulación cruzada con cianuro de cobre empleando un catalizador de paladio y un ligando auxiliar, p.ej. el 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), rinde el nitrilo R.
c) la litiación con n-BuLi en THF y posterior tratamiento con dióxido de carbono proporciona el ácido carboxílico S, que
c1)
se copula con una amina R^{12}-NH-R^{12} (R^{12} = H, alquilo) en presencia de un agente de copulación, p.ej. el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y una base, p.ej. la 4-etilmorfolino, para rendir la amida T, o bien
c2)
se reduce (p.ej. con hidruro de litio y aluminio en THF) para producir un alcohol U que después se alquila con un haluro R^{13}X (R^{13} = alquilo, alcoxialquilo, X = grupo saliente, p.ej. Br, I) para rendir el ariléter V.
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Esquema 15
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17
La eliminación del grupo protector de los compuestos P, Q, R, S, T, U o V (p.ej. con un ácido del tipo ácido trifluoracético o cloruro de hidrógeno en un disolvente idóneo, p.ej. acetato de etilo, en el caso de que el PG = Boc) proporciona hexahidropirazino[1,2-a]indoles IA (esquema 16).
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Esquema 16
18
Los hexahidropirazino[1,2-a]indoles de la fórmula I pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula Ia por métodos ya conocidos en la técnica (p.ej. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, página 411 y sig., 768 y sig., 898 y sig., 900 y sig., 1212 y sig.), p.ej. mediante reacciones de alquilación, reacciones de Mannich, acilación seguida de reducción etc. (esquema 17).
Esquema 17
19
El sulfamidato de Boc II, hasta ahora desconocido, puede obtenerse con arreglo al esquema 18, tratando un derivado de etanolamina protegido con Boc con cloruro de tionilo en un disolvente idóneo, p.ej. THF o acetato de etilo, en presencia de una base idónea, p.ej. trietilamina o imidazol, y oxidante el producto intermedio (p. ej. con metaperyodato sódico y óxido de rutenio (IV)) en un disolvente idóneo (p.ej. acetato de etilo). La estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{7} queda invariable (e.e. >97%) durante esta secuencia. En caso de ser R^{7} = hidroxialquilo, el hidroxilo se protege con un grupo protector idóneo, con preferencia un éter de sililo, con mayor preferencia con un éter de dimetil-(1,1,2-trimetilpropil)-silaniloximetilo. El éter dimetil-(1,1,2-trimetilpropil)-silaniloximetilo se desprotege con preferencia durante la conversión de los productos intermedios C o E1 en el tetrahidropirazino[1,2-a]indol D1, por reacción con hidruro de litio y aluminio.
Esquema 18
20
Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas de receptores. De modo preferido, los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}. Los compuestos se utilizan con preferencia para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos en los que se requiere un agonista de receptor 5-HT_{2C}.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo depresiones, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, transtornos obsesivos-compulsivos, fobia social o estados de pánico, trastornos de sueño, disfunción sexual, sicosis, esquizofrenia, migraña o bien otros trastornos asociados con cefaleas u otro tipo de dolor, aumento de la presión intracraneana, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de conducta debido a la edad, trastornos de conducta asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas o al alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; lesiones del sistema nervioso central, tales como trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas para el SNC, tales como la encefalitis o la meningitis; trastornos cardiovasculares, tales como la trombosis; trastornos gastrointenstinales, tales como la disfunción de la motilidad gastrointestinal; diabetes insípida; y también apnea nocturna.
Otro aspecto de la invención es un compuesto según la fórmula I destinado a utilizarse como principio activo farmacéutico.
Según otro aspecto de la presente invención, se facilita el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento que contiene un compuesto según la fórmula I para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, lesiones del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípica, diabetes tipo II y apnea nocturna.
Según una forma preferida de ejecución de esta invención, los trastornos del sistema nervioso central comprenden la depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, transtornos obsesivo-compulsivos, fobia social o estados de pánico, trastornos de sueño, disfunción sexual, sicosis, esquizofrenia, migraña o bien otros trastornos asociados con cefaleas u otro tipo de dolor, aumento de la presión intracraneana, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de conducta debido a la edad, trastornos de conducta asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas o al alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual.
Según un aspecto preferido de esta invención, la lesión del sistema nervioso central es el trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas para el SNC, tales como la encefalitis o la meningitis.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención es la utilización mencionada anteriormente, en la que el trastorno cardiovascular es la trombosis.
Es también preferido el uso mencionado de compuestos de la fórmula I, en el que el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad gastrointestinal.
Es también preferido el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula Ia para el tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo II.
Es especialmente preferido el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de la obesidad.
Es también preferido un método de tratamiento de uno cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente que consiste en administra a un paciente que lo necesite una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula (I). Es también preferido el uso o el método mencionados anteriormente, en los que dicho tratamiento es un tratamiento profiláctico.
Otra forma de ejecución preferida de la presente invención es un procedimiento de obtención de un compuesto de la fórmula I, en el que de R^{1} a R^{8} tienen los significados definidos anteriormente, R^{b} es alquilo y PG significa un grupo protector, que consta de una cualquiera de las etapas siguientes:
a) obtención de un compuesto según la fórmula D1 por reacción de un compuesto de la fórmula C en presencia de un reductor, con preferencia especial en presencia de hidruro de litio y aluminio; o bien
21
b) obtención de un compuesto según la fórmula E1 por reacción de un compuesto de la fórmula D1 en presencia de un reductor, con preferencia especial en presencia de hidruro de litio y aluminio o de un complejo borano-sulfuro de dimetilo; o bien
22
c) obtención de un compuesto según la fórmula D2 por desprotección de un compuesto de la fórmula J2. Los grupos protectores (PG) son con preferencia especial aquellos en los que N-PG significa un grupo carbamato o amida. En una forma preferida de ejecución, la desprotección puede efectuarse del modo siguiente: se desprotege un compuesto de la fórmula J2, en la que PG es Boc, con una mezcla de diclorometano y ácido trifluoracético a temperatura ambiente; o bien
23
d) obtención de un compuesto según la fórmula IA por reacción de un compuesto de la fórmula D2 en presencia de un reductor, con preferencia especial en presencia de borhidruro sódico en una mezcla de tetrahidrofurano y ácido trifluoracético; o
24
e) obtención de un compuesto de la fórmula IB por reacción de un compuesto de la fórmula M en presencia de un reductor, con preferencia especial en presencia de hidruro de litio y aluminio; o
25
f) obtención de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula IA en presencia de un agente alquilante o acilante, siguiendo después de la acilación una etapa de reducción
26
Agente alquilante significa halogenuros de alquilo o de cicloalquilo, halogenuros de alquilo funcionalizados, por ejemplo halogenuros de hidroxialquilo, halogenuros de carbamoílo, halogenuros de alcoxicarbonilo, halogenuros de ariloxicarbonilalquilo o halogenuros de heterociclilalquilo o los respectivos mesilatos, tosilatos o triflatos en lugar de halogenuros. Son ejemplos de agentes alquilantes el 2-(bromoetoxi)-tert-butil-dimetilsilano, bromoacetato de metilo y 2-bromoacetamida. Agente acilante significa el derivado activado (p.ej. cloruro de ácido) de ácidos alquil- o cicloalquilcarboxílicos, de ácidos heterociclilcarboxílicos o de ácidos heterociclilalquilcarboxílicos. Son ejemplos de agentes acilantes el cloruro de acetilo y el cloruro del ácido ciclopropilcarboxílico; o
g) obtención de un compuesto según la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula B, en la que R^{a} es alquilo, en presencia de un compuesto de la fórmula (II), en la que PG es un grupo protector, con preferencia el tert-butoxicarbonilo (Boc);
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27
28
h) obtención de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula F2 en presencia de un compuesto de la fórmula (II) definido anteriormente,
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29
en el que PG' es hidrógeno o un grupo protector de OH, con preferencia el trimetilsililo, tert-butildimetilsililo, acetilo, metoximetilo o 2-tetrahidropiranilo; o
i) obtención de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de fórmula H en presencia de un compuesto de fórmula (II) definido anteriormente
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30
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Otro aspecto preferido de esta invención son los productos intermedios siguientes:
(R)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(S)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol y
(4S)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
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Son productos intermedios especialmente preferidos:
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo,
(RS)-5-etil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo,
2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y
(R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetilpropil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
Con arreglo a otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) combinado con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un método de preparar tal composición que consiste en combinar un compuesto de la fórmula (I) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es la composición farmacéutica anterior, que contiene además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa. Es preferida en especial la composición farmacéutica anterior en la que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
Según otro aspecto de la invención, se facilita un método de tratamiento de la obesidad en una persona que necesite tal tratamiento, que consiste en administrar al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, con preferencia especial el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es también objeto de la presente invención el método mencionado en el que la administración se efectúa de forma simultánea, separada o secuencial.
Otra forma de ejecución preferida de la presente invención consiste en el uso de un compuesto de la fórmula I para fabricar un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa, con preferencia especial cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato.
Los procedimientos descritos anteriormente pueden llevarse a la práctica para facilitar un compuesto de la invención en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Si el compuesto de la invención se obtiene en forma de sal de adición de ácido, la base libre podrá obtenerse por basificación de una solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto del proceso es una base libre, podrá obtenerse la sal de adición de ácido, en particular una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por disolución de la base libre en un disolvente orgánico idóneo y por tratamiento de la solución con un ácido con arreglo a procedimientos convencionales de obtención de sales de adición de ácido partiendo de compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse de modo convencional utilizando uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los principios activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral transdermal (p.ej. intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar por ejemplo la forma de tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aglutinantes (p.ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas de relleno (p.ej. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (p.ej. estearato magnésico, talco o sílice); desintegrantes (p.ej. almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (p.ej. laurilsulfato sódico). Las tabletas pueden revestirse por métodos ya conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar por ejemplo la forma de soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse en forma de producto seco para constituirse con agua u otros vehículos antes del uso. Tales composiciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agentes de suspensión (p.ej. jarabe de sorbia, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p. ej. aceite de almendra, ésteres de aceites o alcohol etílico); y conservantes (p.ej. p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de modo convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección utilizando técnicas convencionales de cateterización o por transfusión. Las formulaciones de inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, p.ej. en ampollas o en contenedores multi-dosis, a los que se añade un conservante. La composición puede adoptarse además la forma de una suspensión, solución o emulsión en vehículos acuosos aceitosos y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para su posterior reconstitución antes del uso con un vehículo idóneo, p.ej. agua esterilizada libre de pirógenos.
Los principios activos de la invención pueden formularse además en composiciones rectales, por ejemplo supositorios o enemas de retención, p.ej. los que contienen bases de supositorio convencional, p.ej. manteca de coco u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o administración por inhalación, los principios activos de la invención se suministran de modo conveniente en forma de una solución o suspensión desde un contenedor pulverizador provisto de bomba, que el paciente exprime o bombea o en presentación de pulverizador de aerosol a partir de un contenedor presurizado o de un nebulizador, utilizando un propelente idóneo, p.ej. diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas idóneo. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad dosificada puede determinarse mediante una válvula que entregue una cantidad predeterminada. El contenedor presurizado o el nebulizador pueden contener una solución o una suspensión del principio activo. Las cápsulas o cartuchos (hechos por ejemplo de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de modo que contengan una mezcla pulverulenta del compuesto de la invención y una base pulverulenta idónea, por ejemplo lactosa o almidón.
Una dosis de principios activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un sujeto humano adulto medio para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente (p.ej. obesidad) se sitúa entre 0,1 y 500 mg de principio activo por dosis unitaria que se administrará por ejemplo de 1 a 4 veces por día.
La invención se describe seguidamente en detalle mediante los ejemplos siguientes. Nótese que la invención se describe solamente a guisa de ejemplo y que es posible efectuar modificaciones de detalle sin apartarse del alcance de la invención.
Procedimiento de ensayo 1. Fijación sobre receptores de serotonina
La fijación de compuestos de la fórmula (I) a receptores de serotonina se determina "in vitro" por métodos estándar. Las preparaciones se investigan con arreglo a los ensayos dados a continuación.
Método (a): para la fijación sobre el receptor 5-HT_{2C}, se radioetiquetan los receptores 5-HT_{2C} con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos con los receptores 5-HT_{2C} de una línea celular CHO se determina con arreglo al procedimiento descrito por D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Método (b): para la fijación sobre el receptor 5-HT_{2B}, se radioetiquetan los receptores 5-HT_{2B} con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos con los receptores 5-HT_{2B} humanos de una línea celular CHO se determina con arreglo al procedimiento descrito por K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Método (c): para la fijación sobre el receptor 5-HT_{2A}, se radioetiquetan los receptores 5-HT_{2A} con [^{125}I]-DOI. La afinidad de los compuestos con los receptores 5-HT_{2A} de una línea celular CHO se determina con arreglo al procedimiento descrito por D.J. McKenna y S.J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90.
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En la tabla 1 se recoge la actividad así determinada del compuesto del ejemplo.
TABLA 1
Compuesto Método (a) Ki (2C) Método (b) Ki (2B) Método (c) Ki (2A)
ejemplo 3 26 nM 110 230
Los compuestos preferidos de la fórmula I, descritos anteriormente, tienen valores Ki (2C) inferiores a 10000 nM; los compuestos especialmente preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 1000 nM; los compuestos muy especialmente preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 100 nM. Los compuestos más preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 30 nM.
2. Actividad funcional
La actividad funcional de compuestos de la fórmula (I) se ensaya utilizando un lector de placa de imagen fluorimétrica (FLIPR). Se cuentan las células CHO de expresión de receptores 5-HT_{2C} o de receptores humanos 5-HT_{2A} y se depositan en placa estándar de microvaloración de 96 hoyos el día anterior al ensayo, con el fin de obtener una monocapa confluente. A continuación se cargan las células con colorantes sensible al calcio, Fluo-3-AM. Se elimina el colorante no incorporado utilizando una lavador celular automático, quedando un volumen total de 100 \mul/hoyo de tampón de ensayo (solución salina compensada Hanks que contiene Hepes 20 mM y probenecida 2,5 mM). Durante los ensayos de fluorescencia se añade el fármaco (disuelto en 50 \mul del tampón de ensayo) a razón de 70 \mul/segundo a cada hoyo de la placa FLIPR 96. Las mediciones se realizan a intervalos de 1 seg y se mide la señal de fluorescencia máxima (aprox. 10-15 seg después de haber añadido el fármaco) y se compara con la respuesta obtenida con 5-HT 10 \muM (definido como 100%), expresándolo como respuesta porcentual (eficacia relativa). Las curvas de respuesta a la dosis se construyen con un programa GraphPad Prism (Graph Software Inc.).
TABLA 2
Compuesto h5-HT_{2C} EC_{50} Eficacia h5-HT_{2A} EC_{50} Eficacia h5-HT_{2B} EC_{50} Eficacia
(nM) rel. (%) (nM) rel. (%) (nM) rel. (%)
ejemplo 8 0,4 nM 97% 19 nM 60% 3,4 nM 62%
Los compuestos de la fórmula (I) tienen una actividad en el receptor h5-HT_{2C} comprendida entre 10.000 y 0,01 nM.
Los compuestos preferidos de la fórmula I descritos anteriormente tienen una actividad en el receptor h5-HT_{2C} inferior a 10000 nM; los compuestos especialmente preferidos inferior a 1000 nM; los compuestos muy especialmente preferidos inferior a 100 nM. Los compuestos más preferidos tienen una actividad en el receptor h5-HT_{2C} inferior a 30 nM.
3. Eficacia
La eficacia de los agonistas 5-HT_{2C} se ha evaluado por su capacidad de inducir síndromas específicos.
El síndrome 5-HT_{2C} es un método rápido de exploración que evalúa la eficacia "in vivo" de los agonistas 5-HT_{2C} a través de su capacidad de inducir tres conductas específicas en las ratas. Se administran a los animales ya sea un control positivo (mCPP), un compuesto de ensayo o un excipiente, ya sea por vía s.c. o p.o. Se observan los animales sobre banco abierto, por ejemplo durante 30, 60 y 180 minutos y se evalúa el grado de síndrome durante un período de dos minutos puntuando en una escala de 0 a 3 en función de la presencia y severidad de los miembros extendidos, postura encorvada y retropulsión, las tres conductas específicas que constituyen el síndrome. Los datos se analizan mediante un análisis de varianza Kruskal-Wallis seguidos de ensayos idóneos al efecto. Los análisis estadísticos se realizan utilizando el programa Excel versión 7-0 (Microsoft Corp.) y Statistica versión 5.0 (Stasoft, Inc.).
La actividad del ejemplo así determinada indica que después de una dosis de 1 mg/kg por vía s.c., el compuesto mantiene una eficacia farmacológica significativa durante por lo menos 180 minutos.
4. Regulación de la conducta ingestora
Se ensaya la actividad "in vivo" de compuestos de la fórmula (1) con vistas a la regulación de la conducta ingestora, para ello se observa el consumo de alimento por parte de animales privados de alimento del modo siguiente.
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Se evalúan los compuestos de ensayo después de una administración aguda. Cada estudio utiliza un diseño entre sujetos (valor típico n = 8) y compara los efectos de las dosis del agente de ensayo frente a los producidos por el excipiente y el control positivo.
Normalmente se utiliza como control el fármaco anoréctivo d-fenfluramina. La vía de administración del fármaco, su volumen y el intervalo inyección-ensayo dependerán de los compuestos utilizados. Se pone a disposición de los animales durante 60 minutos cada día un puré húmedo comestible, preparado por adición de un pienso de laboratorio en polvo y agua en una proporción 1:2 y mezclándolos de modo que tengan una consistencia blanda, este puré se deposita en tarros de vidrio de 120 ml de capacidad. Se determina la cantidad ingerida pesando los tarros antes y después de cada sesión. Se recoge con mucho cuidado cualquier cantidad derramada alrededor de los tarros. Se habitúan los animales a la comida del puré húmedo durante 10 días. Después de la administración del fármaco se permite a los animales que coman el puré húmedo. Se ensaya el consumo de alimento en momentos temporales predeterminados (por ejemplo, 1, 2 y 4 horas después de la administración). Los datos de la ingestión de alimento se someten a análisis de varianza unidireccional (ANOVA), tomando el fármaco como factor entre sujetos. Con el ensayo de eficacia de Dunnett se sigue un efecto importante significativo con el fin de evaluar que promedio(s) de medida son claramente distintos del promedio de control. Todos los análisis estadísticos se realizan con el programa Statistica Software, versión 5.0 (Stasoft Inc.) y Microsoft Excel 7.0 (Microsoft Corp.).
La actividad así determinada del ejemplo indica que los compuestos mantienen una hipofagia significativa pasadas 3 horas de la administración de 1 mg/kg por vía s.c.
Ejemplos Ejemplo 1 Mezcla de (2S,10aR) y (2R,10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona
Se suspende (10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (0,10 g, 0,39 mmoles) en metanol (1,5 ml). Se añade una solución de [1-ciclobuteno-1,2-diilbis(oxi)]bis[trimetil-silano] (0,10 g, 0,43 mmoles) en metanol (0,5 ml), se agita la mezcla durante 1 d y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 99:1), obteniéndose el producto deseado (78 mg, 61%), EM: m/e = 321,3 (M^{+}).
Ejemplo 2 Mezcla de (2S,10aS) y (2R,10aS)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona
El compuesto epigrafiado, EM: m/e = 321,2 (M^{+}), se prepara con arreglo al método general del ejemplo 1 a partir del (10aS)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y del [1-ciclobuteno-1,2-diilbis(oxi)]bis[trimetil-silano].
Ejemplo 3 (10aR)-3-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
Se disuelve (10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (0,10 g, 0,39 mmoles) y 2-oxazolidinona (34 mg, 0,43 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se añade formaldehído (32 \mul de una solución al 36,5% en agua) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se seca con MgSO_{4} y se elimina el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo 3:1), obteniéndose el producto deseado (114 mg, 82%), EM: m/e = 352,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 4 (10aS)-3-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
El compuesto epigrafiado, EM: m/e = 352,3 (M+H^{+}), se prepara con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del (10aS)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y de la 2-oxazolidinona.
Ejemplo 5 (10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-etanol
Se disuelven (10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (0,10 g, 0,39 mmoles) y 2-(bromoeto-
xi)-tert-butil-dimetilsilano (88 mg, 0,39 mmoles) en acetonitrilo (2 ml). Se añade carbonato potásico (63 mg, 0,46 mmoles) y se mantiene la solución en ebullición agitando durante 2 d. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre diclorometano y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2), obteniéndose el alcohol protegido con sililo, producto intermedio (124 mg, 76%), EM: m/e = 413,3 (M+H^{+}).
Se disuelve el producto intermedio en una mezcla de etanol (3 ml) y ácido clorhídrico conc. (0,1 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se elimina el disolvente, se reparte el residuo entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo), obteniéndose el producto deseado (50 mg, 58%), EM: m/e = 297,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 6 (10aR)-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-acetato de metilo
Se disuelven (10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (0,07 g, 0,27 mmoles) y bromoacetato de metilo (43 mg, 0,27 mmoles) en acetonitrilo (2 ml). Se añade carbonato potásico (44 mg, 0,32 mmoles) y se mantiene la solución en ebullición agitando durante 15 h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre diclorometano y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2), obteniéndose el (10aR)-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-acetato de metilo (57 mg, 63%), EM: m/e = 325,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 7 (10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 310,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 6 partiendo del (10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y de la 2-bromoacetamida.
Ejemplo 8 (4R,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
El compuesto 8 puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo 9.
EM: m/e = 222,1 (M^{+}), \alpha_{D}^{20} = -73,2.
Ejemplo 9 (4R,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se disuelve (4R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (0,180 g, 0,816 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/ácido trifluoracético (1:2, 7,5 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade borhidruro sódico (62 mg, 1,63 mmoles) y se agita la solución durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de NaOH, se basifica a pH 14 y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1), obteniéndose el (4R,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol (81 mg, 45%) y el (4R,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (17 mg, 9%).
Ejemplo 10 (4S,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
El compuesto del ejemplo 10 puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo 11.
EM: m/e = 222,1 (M^{+}), \alpha_{D}^{20} = +73,4.
Ejemplo 11 (4S,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se disuelve (4S)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (0,152 g, 0,689 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/ácido trifluoracético (1:2, 7,5 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade borhidruro sódico (52 mg, 1,38 mmoles) y se agita la solución durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de NaOH (el pH se basifica hasta 14) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1), obteniéndose el (4S,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (113 mg, 74%) y el (4S,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (12 mg, 8%).
Productos intermedios (10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y (10aS)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se suspende hidruro sódico (4,0 g, 92 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) y se le añade una solución de 4-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo (16,4 g, 61 mmoles) en dimetilformamida (70 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se enfría a 0ºC y se añade cloroacetonitrilo (7,7 ml, 122 mmoles). Pasada 1 h a temperatura ambiente se vierte la mezcla sobre una mezcla de agua/hielo (800 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 4:1), obteniéndose el 4-bromo-1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (13,4 g, 71%) en forma de sólido incoloro, EM: m/e = 306,0 (M^{+}).
Se suspende el hidruro de litio y aluminio (4,0 g, 106 mmoles) en éter de dietilo (600 ml) y se añade en porciones el 4-bromo-1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (13,0 g, 42 mmoles). Se mantiene la mezcla en ebullición durante 15 h, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre una solución saturada de tartrato sódico-potásico. Se lava a fondo la torta del filtro con acetato de etilo y se filtra a través de Celite® para eliminar los sólidos. Se separan las fases del líquido filtrado y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5), obteniéndose el 9-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (3,6 g, 34%) en forma de sólido incoloro, EM: m/e = 250,0 (M^{+}).
Se disuelve el 9-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (3,5 g, 13,9 mmoles) en THF (15 ml) y ácido trifluoracético (30 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade en porciones borhidruro sódico (1 g, 27,9 mmoles), se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 90 min y se vierte sobre una mezcla de hielo/agua (150 ml). Se añade una solución de hidróxido sódico (del 28%, 35 ml) para basificar la mezcla y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 180:10:1), obteniéndose el 9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (2,4 g, 68%) en forma de sólido amarillento, EM: m/e = 252,0 (M^{+}).
Se disuelve el 9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (4,8 g, 18,8 mmoles) en etanol (42 ml) y se separan los enantiómeros por cromatografía a través de una columna preparativa Chiralpak® AD utilizando como eluyente una mezcla de heptano/etanol (95:5). Después de evaporar el disolvente se obtiene el (10aS)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (2,3 g, 48%), \alpha_{D}^{20} = -56,5 y el (10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (2,2 g, 46%), \alpha_{D}^{20} = +49,0.
Productos intermedios (4R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol y (4S)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se suspende hidruro sódico (0,89 g, 20,1 mmoles) en dimetilformamida (15 ml) y se añade a 0ºC una solución de 6-cloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,00 g, 8,9 mmoles) en dimetilformamida (8 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 h, después se añade el 2-bromo-propionitrilo (3,6 g, 23,95 mmoles). Pasada 1 h a temperatura ambiente se calienta la mezcla a 75ºC durante 18 horas. Seguidamente se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de agua/hielo (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (éter/n-hexano 1:4), obteniéndose el 6-cloro-1-(ciano-metil-metil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,06 g, 67%) en forma de sólido incoloro, EM: m/e = 277,2 (M+H^{+}).
Se disuelve en 6-cloro-1-(ciano-metil-metil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,05 g, 7,4 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml). Se añade a 35ºC un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2M en THF; 11,1 ml, 22,2 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 25 minutos, se enfría a 0ºC y se añade con cuidado una solución de ácido clorhídrico (del 25 %; 3,5 ml, 27,7 mmoles) (fuerte desprendimiento de hidrógeno). Se calienta la mezcla a reflujo durante 30 minutos, después se enfría a temperatura ambiente. Se añade seguidamente la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa enfriada de carbonato potásico (100 ml). Se extraen las fases orgánicas con acetato de etilo.
Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente.
Se disuelve el residuo en bruto en metanol seco (50 ml), se añade carbonato potásico (2,05 g, 14,8 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de agua/hielo (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5), obteniéndose la 7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (1,21 g, 69%) en forma de espuma blanca mate, EM: m/e = 234,1 (M^{+}).
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Se disuelve la 7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (1,02 g, 4,34 mmoles) en THF (30 ml). Se añade un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2M en THF, 20 ml, 40 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 horas. Seguidamente se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se añade con cuidado una solución acuosa de ácido clorhídrico (del 25%, 1,2 ml, 9,6 mmoles) (fuerte desprendimiento de hidrógeno). Se calienta la mezcla a reflujo durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y seguidamente se añade sobre una solución acuosa enfriada de carbonato potásico (100 ml). Se extraen las fases orgánicas con acetato de etilo.
Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5), obteniéndose el 7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (0,626 g, 65%) en forma de goma amarilla, EM: m/e = 220,1 (M^{+}).
Se disuelve el 7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (548 mg, 2,48 mmoles) en etanol (20 ml) y se separan los enantiómeros por cromatografía a través de una columna preparativa Chiralpak® AD utilizando como eluyente una mezcla de heptano/etanol (9:1). Una vez evaporado el disolvente se obtienen el (4R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (183 mg, 33%) y el (4S)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (155 mg, 28%).
Ejemplo 12 Clorhidrato del (4R,10aR)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 11,15 g de (S)-carbamato de (2-hidroxipropil)-1,1-dimetiletilo en 100 ml de tetrahidrofurano se le añaden a -78ºC durante 15 min 80 ml de una solución 1,6 M de n-butil-litio en n-hexano. Se calienta la mezcla resultante a -15ºC y se agita durante 45 min. Se añade durante 5 min una solución de 7,5 g de cloruro de tionilo en 50 ml de tetrahidrofurano. Seguidamente se calienta la mezcla a -15ºC y se agita durante 90 min. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y ácido cítrico del 10%. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 3:1 de hexano:acetato de etilo. Se recoge el producto intermedio sulfamidita en 60 ml de acetato de etilo y 100 ml de una solución de metaperyodato sódico al 10%. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añaden 0,21 g de dióxido de rutenio dihidratado y se agita la mezcla a esta temperatura durante 45 min. Se separan las fases y se purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla 2:1 de hexano:acetato de etilo, obteniéndose 5,3 g del producto epigrafiado en forma de cristales blancos después de recristalización en etanol (p.f. 111,6-115ºC), \alpha_{D}^{20} = +37,1.
b) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se suspende hidruro sódico (0,75 g, 17 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se añade enfriando a 5ºC una solución de 6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (3,6 g, 14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Pasada 1 h se añade (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (4,0 g, 17 mmoles) y se deja que la solución vuelva a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se reparte la solución entre agua-hielo (600 ml) y éter de dietilo (2 veces con 250 ml cada vez). Se lava la fase orgánica con agua-hielo y con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de gel de sílice con n-hexano/éter de dietilo (4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (5,1 g, 88%). EM-ISP: m/e = 415,3 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -29,6.
c) (R)-4-metil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]-indol-1-ona
Se disuelve el (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (4,9 g, 12 mmoles) en diclorometano (40 ml) y se trata a 0ºC con ácido trifluoracético (18,3 ml). Se retira el baño de hielo, se agita la solución durante 30 min y se concentra por evaporación a presión reducida. Se disuelve el residuo en metanol (40 ml), se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (90 ml) y seguidamente se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Se añade agua (100 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano (2 veces con 100 ml cada vez). Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (2,9 g, 90%), p.f. 201-204ºC, EM-EI: m/e = 268,2 (M^{+}), \alpha_{D}^{20} = +7,5.
d) (R)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se disuelve la (R)-4-metil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]-indol-1-ona (2,75 g, 10 mmoles) en éter de dietilo (200 ml) y se añade en porciones enfriando hidruro de litio y aluminio (0,78 g, 21 mmoles). Se agita la solución a temperatura de reflujo durante 2 h, se enfría y se hidroliza por adición sucesiva de agua (3,0 ml), una solución de hidróxido sódico (al 15%, 6,0 ml) y agua (6,0 ml). Se añade éter de dietilo (100 ml), se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado por evaporación. Se agita el residuo con hexano (20 ml) y éter de dietilo (1 ml), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (2,55 g, 97%), p.f. 123-125ºC, EM-ISP: m/e = 255,1 (M^{+}), \alpha_{D}^{20} = -110,0.
e) clorhidrato de (4R,10aR)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se disuelve el (R)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (1,0 g, 4,0 mmoles) en una mezcla (1:2) de tetrahidrofurano/ácido trifluoracético (15 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade en porciones el borhidruro sódico (300 mg, 8,0 mmoles) y se agita la solución durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo (60 ml) y se ajusta el pH a 14 por adición de una solución concentrada de NaOH. Se extrae la mezcla con diclorometano (3 veces con 75 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,86 g, 85%) en forma de aceite amarillento. Se precipita el compuesto en forma de sal HCl a partir de la solución en éter de dietilo. Sólido blanco, p.f. 221-224ºC, EM-ISP: m/e = 257,1 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -48,1.
Ejemplo 13 Clorhidrato de (4R,10aS)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 12e) con un rendimiento del 6,3% (64 mg de aceite amarillento) y se precipita en forma de sal HCl de la solución en éter de dietilo. Sólido blanco, p.f. 245-250ºC descomposición, EM-ISP: m/e = 257,2 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -101,6.
Ejemplo 14 (4R,10aS)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) 7-etil-indol-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve 7-etilindol (106,0 g, 0,73 moles) en acetonitrilo (1 litro) y se añaden sucesivamente dicarbonato de di-tert-butilo (191,0 g, 0,87 moles) y 4-(dimetilamino)piridina (4,43 g, 36,0 mmoles). Pasadas 4,5 h se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cormatografía de columna a través de gel de sílice (0,032-0,060 mm) utilizando como eluyente una mezcla de hexano/éter de tert-butilo y metilo (9:1), obteniéndose el producto deseado en forma de aceite incoloro (179 g, 100%), EM-EI: m/e = 245,2 ([M]).
b) 7-etil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo-2-etilo
Se disuelve la 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,21 g, 15,6 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano y se enfría a -75ºC. Se añade n-butil-litio (9 ml, 14,3 mmoles, solución 1,6 M en n-hexano), manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Pasados 50 min se añade una solución de 3,2 g (13,0 mmoles) de 7-etil-indol-1-carboxilato de tert-butilo en 15 ml de tetrahidrofurano y se mantiene la temperatura por debajo de -70ºC. Pasados 50 min se añade cloroformiato de etilo (1,4 ml, 14,3 mmoles) y se deja que la temperatura suba hasta -50ºC. Pasada 1 h se vierte la mezcla reaccionante sobre 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez con 50 ml de éter de dietilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y agua, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el producto reaccionado en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (0,030-0,060 mm) utilizando como eluyente una mezcla de n-hexano/éter de tert-butilo y metilo (39:1), obteniéndose el producto en forma de aceite amarillo (2,3 g, 56,2%), EM-EI: m/e = 317,2 ([M]).
c) 7-etil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se disuelve el 7-etil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo-2-etilo (76,6 g, 0,24 moles) en 450 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se añade ácido trifluoracético (150,0 ml, 1,96 moles) en 30 min y pasados otros 45 min se concentra la mezcla reaccionante en un evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en 300 ml de diclorometano y se vierte con cuidado sobre 500 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran en un evaporador rotatorio. Se suspende el residuo en 400 ml de n-hexano y se trata en baño de ultrasonidos durante 15 min. Se filtra la suspensión y se lava la torta del filtro con 100 ml de n-hexano. Se repite el procedimiento, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido de color ligeramente pardo (40,2 g, 76,6%), EM-EI: m/e = 217,1 ([M]).
d) (R)-6-etil-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se añade a 0ºC tert-butilato potásico (2,17 g, 19,3 mmoles) a una solución de 7-etil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (4,00 g, 18,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (100 ml), pasada 1 h se añade (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (4,81 g, 20,2 mmoles) y se deja que la solución vuelve a la temperatura ambiente durante 16 h. Se reparte la solución entre una solución 1 M de HCl en agua (100 ml) y hexano/acetato de etilo 1:1 (200 ml). Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se disuelve el residuo en diclorometano (80 ml) y se trata con ácido trifluoracético (20 ml) a 0ºC. Se retira el baño de hielo, se agita la solución durante 30 min y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en metanol (100 ml), se añade K_{2}CO_{3} (25,4 g, 184 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml), se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se cromatografía (70 g de SiO_{2}, gradiente de hexano/acetato de etilo), obteniéndose una espuma que se precipita en hexano para rendir el compuesto epigrafiado (1,20 g, 29%) en forma de sólido blanco, EM-EI: m/e = 228,3 (M^{+}). Se determina la pureza óptica por cromatografía de gases, empleando una columna quiral BGB-176-SE (15 m x 0,25 mm), resultando ser del 96,2% e.e.
e) (4R,10aS)-6-etil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se añaden virutas de magnesio (87 mg, 3,6 mmoles) a una solución de (R)-6-etil-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (82 mg, 0,36 mmoles) en metanol (4 ml). Iniciado el desprendimiento de hidrógeno gas, se mantiene la mezcla en 10-20ºC y se agita 2 h para disolver por completo el magnesio. Se vierte la mezcla sobre 3 ml de HCl 1 M en agua enfriado con hielo, se neutraliza con una solución 1 M de fosfato potásico en agua (pH 6,85) y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (80 mg, 97%). Sólido blanco, EM-ISP: m/e = 231,2 ([M+H]^{+}).
f) (4R,10aS)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se añade hidruro de litio y aluminio (37 mg, 0,97 mmoles) a una solución de (4R,10aS)-6-etil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (56 mg, 0,24 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y se calienta la solución resultante a reflujo durante 1 h. Se enfría, se interrumpe la reacción por adición cuidadosa de una solución 1 M de tartrato sódico-potásico en agua (5 ml). Se añade metanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml), se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de 20 g de SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (20 mg, 38%) en forma de sólido blanco, EM-ISP: m/e = 217,3 ([M+H^{+}]).
Ejemplo 15 (4R,10aR)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se añade en porciones hidruro de litio y aluminio (532 mg) a una solución de (R)-6-etil-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (800 mg, 3,50 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y se calienta a reflujo la mezcla resultante durante 1 h. Se enfría, se interrumpe la reacción con la adición cuidadosa de una solución 1 M de tartrato sódico-potásico en agua (50 ml). Se añade metanol (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), se separa la capa orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación, obteniéndose el compuesto epigrafiado (750 mg, 100%) en forma de sólido blanco, EM-ISP: m/e = 215,3 ([M+H^{+}]).
b) (4R,10aR)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene este compuesto con arreglo al método general del ejemplo 12e) a partir del (R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol en forma de sólido blanco, EM-ISP: m/e = 217,4 ([M+H^{+}]).
Ejemplo 16 Clorhidrato del (4R,10aR)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4R,10aR)-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el (4R,10aR)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (0,64 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (15 ml) y se añade dicarbonato de di-tert-butilo (0,65 g, 3 mmoles) disuelto en diclorometano (2 ml). Se agita la mezcla durante 1 h y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (n-hexano/éter de dietilo 6:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (0,86 g, 96%), EM-ISP: m/e = 357,3 (M+H^{+}).
b) (4R,10aR)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el 4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (0,83 g, 2,4 mmoles) en dimetilformamida (7 ml) y se añade en porciones la N-bromosuccinimida (0,43 g, 2,5 mmoles). Se agita la mezcla durante 1 h, se vierte sobre hielo-agua (500 ml) y se extrae con éter de dietilo (2 veces con 150 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (n-hexano/éter de dietilo 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cera incolora (0,99 g, 98%), EM-ISP: m/e = 435,3, 437,3 (M+H^{+}).
c) Clorhidrato del (4R,10aR)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se disuelve el 8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (0,35 g, 0,8 mmoles) en diclorometano (12 ml) y se añade ácido trifluoracético (3 ml). Se agita la mezcla durante 1 h, se vierte sobre una solución 1 N de hidróxido sódico (50 ml) y se extrae con diclorometano (3 veces con 40 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 19:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro que se precipita en forma de sal HCl a partir de la solución en éter de dietilo (0,2 g, 73%), EM-ISP: m/e = 335,2, 337,2 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -48,6.
Ejemplo 17 Clorhidrato del (4R,10aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 375,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
b) (R)-4,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 229,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -49,8, con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
c) (R)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado según método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-4,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
d) Clorhidrato del (4R,10aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 217,3 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -8,1, con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Ejemplo 18 Clorhidrato (1:1,25) del (4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-6-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 425,3, 427,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 6-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
b) (R)-7-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 279,1, 281,1 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -8,9, con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-6-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
c) (R)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 265,2, 267,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -115,7, con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-7-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
d) Clorhidrato del (4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 267,2, 269,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -44,9, con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Ejemplo 19 Clorhidrato del (4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se disuelven el (4R,10aR)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (0,38 g, 0,8 mmoles) y yoduro de metilo (0,25 g, 1,6 mmoles) en éter de tert-butilo y metilo (3 ml). Se añade enfriando (0ºC) y con agitación una solución de metil-litio en éter de dietilo (0,66 ml, 1,6 M). Se agita la mezcla durante 1/2 h a 0ºC, se añade agua (25 ml) y se extrae la mezcla con éter de dietilo (2 veces con 20 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromtografía a través de gel de sílice (n-hexano/éter de dietilo 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite de color amarillo claro (0,20 g, 63%).
b) Clorhidrato del (4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 271,3 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -43,3, con arreglo al método general del ejemplo 16c) partiendo del (4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo.
Ejemplo 20 Clorhidrato del (4R,10aR)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-cloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f. 115-119ºC, EM-ISP: m/e = 381,3 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -8,0, según método general del ejemplo 12b) partiendo del 4-cloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
b) (R)-9-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f. 180-184ºC, EM-EI: m/e = 234,1 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20} = +20,2, con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-cloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
c) Clorhidrato del (R)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 221,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -110,6, con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-9-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y precipitando la sal HCl de la solución en éter de dietilo.
d) Clorhidrato del (4R,10aR)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 223,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -57,4, con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Ejemplo 21 Clorhidrato del (4R,10aS)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) 5-metil-6-trifluormetil-indol-1-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 299,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 14a) partiendo del 5-metil-6-trifluormetil-1H-indol.
b) 5-metil-6-trifluormetil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo-2-etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 371,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 14b) partiendo del 5-metil-6-trifluormetil-indol-1-carboxilato de tert-butilo.
c) 5-metil-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f. 176-178ºC y EM-EI: m/e = 271,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 14c) partiendo del 5-metil-6-trifluormetil-indol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo-2-etilo
d) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-metil-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f. 103-105ºC, EM-EI: m/e = 428,1 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -40,3, con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 5-metil-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
e) (R)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 283,1 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = +4,3, con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-metil-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
f) Clorhidrato del (4R,10aS)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f. 200-205ºC, EM-ISP: m/e = 271,3 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -103,1, partiendo de la (R)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Ejemplo 22 Clorhidrato del (4R,10aR)-7-cloro-8-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 399,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 6-cloro-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
b) (R)-7-cloro-8-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 253,1 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -6,7, con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
c) (R)-7-cloro-8-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 239,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -121,7, con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-7-cloro-8-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
d) Clorhidrato del (4R,10aR)-7-cloro-8-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 241,3 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -48,2, con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-7-cloro-8-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Ejemplo 23 Clorhidrato del (4R,10aS)-8-bromo-4-metil-7-fluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4R,10aS)-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 357,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 16a) partiendo del (4R,10aS)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
b) (4R,10aS)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 435,3, 437,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 16b) partiendo del (4R,10aS)-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo.
c) Clorhidrato del (4R,10aS)-8-bromo-4-metil-7-fluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 335,1, 337,1 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -79,1, con arreglo al método general del ejemplo 16c) partiendo del (4R,10aS)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo.
Ejemplo 24 Clorhidrato del (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carbonitrilo a) (4R,10aR)-7-bromo-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 367,1, 369,1 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -36,9, con arreglo al método general del ejemplo 16a) partiendo del (4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
b) (4R,10aR)-7-ciano-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el (4R,10aR)-7-bromo-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (0,1 g) en dioxano (2 ml) y se añaden cianuro de cobre (I) (0,1 g), complejo de tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo (12 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (24 mg) y cianuro de tetraetilamonio (43 mg). Se calienta la mezcla a reflujo durante 18 h, se enfría, se filtra y se lava la torta del filtro con acetato de etilo. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) al líquido filtrado, se separan las fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 veces con 20 ml cada vez) y se lavan las fases orgánicas dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cera de color amarillo claro (34 mg, 40%), EM-ISP: m/e = 314,2 (M+H^{+}).
c) Clorhidrato del (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carbonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 214,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 16c) partiendo del (4R,10aR)-7-ciano-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo.
Ejemplo 25 Clorhidrato de (4R,10aR)-9-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (5-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazina
Se añade 5-cloro-2-fluoranilina (25 g, 172 mmoles) a ácido clorhídrico conc. (150 ml, 37%). Se enfría la mezcla (-10ºC) y se añade lentamente una solución de nitrito sódico (11,9 g, 172 mmoles) en agua (193 ml) (sin pasar de -5ºC). Una vez hecho esto se añade lentamente una solución de cloruro de estaño (II) (118 g, 618 mmoles) en ácido clorhídrico conc. (116 ml) (-6ºC). Se agita la mezcla durante 1 h, se filtra a través de Celite® y se lava la torta del filtro con agua abundante. Se ajusta el pH del líquido filtrado a 14 por adición de una solución conc. de hidróxido sódico y se extrae la suspensión con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (22,9 g, 83%), EM-EI: m/e = 160,0 (M^{+}).
b) 2-[(5-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo
Se disuelve la (5-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazina (22,5 g, 140 mmoles) en diclorometano (80 ml). Se añade lentamente piruvato de etilo (16,3 ml, 140 mmoles) a la solución anterior a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 1 h más a temperatura ambiente, se añade agua y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con ácido clorhídrico (1 N) y salmuera y se secan con MgSO_{4}. Se eliminan los disolventes y se tritura el residuo con n-hexano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de sólido de color beige (22,8 g, 62,9%), EM-ISP: m/e = 259,1 (M+H^{+}).
c) 4-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se disuelve el 2-[(5-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo (13,2 g, 51 mmoles) en tolueno, se añade ácido p-toluenosulfónico (10 g, 51 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 24 h para separar el agua. Se enfría la mezcla, se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato sódico (400 ml) y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se tritura el residuo con hexano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de sólido amarillento (2,9 g, 23%), EM-EI: m/e = 241,1 (M^{+}).
d) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 399,4 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -54,7, con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 4-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
e) (R)-9-cloro-6-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 253,1 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = +22,7, con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
f) Clorhidrato de (4R,10aR)-9-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se disuelve la (R)-9-cloro-6-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (1,2 g, 4,7 mmoles) en metanol y se añade con agitación magnesio (0,69 g, 28,5 mmoles). Se prosigue la agitación a temperatura ambiente durante 3 h, se vierte la mezcla sobre agua-hielo y se añade ácido clorhídrico (1 N, 23 ml). Se ajusta el pH al valor neutro por adición de tampón fosfato potásico (1 M, pH 6,85) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose una mezcla de (4R,10aR)- y (4R,10aS)-9-cloro-6-fluor-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Sin necesidad de purificar se disuelve esta mezcla (1,2 g) en éter de dietilo (50 ml), se añade hidruro de litio y aluminio (460 mg, 12,0 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 4 h. Se enfría la solución y se hidroliza por adición sucesiva de agua (6,0 ml), una solución de hidróxido sódico (al 15%, 12,0 ml) y agua (12,0 ml). Se añade éter de dietilo (300 ml), se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado después de haber secado previamente con MgSO_{4}. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 97:3), separándose el compuesto epigrafiado (0,23 g, 20%) del (4R,10aS)-9-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol isómero. El compuesto epigrafiado se caracteriza en forma de su sal HCl precipitado de la solución en éter de dietilo, EM-ISP: m/e = 241,3 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -18,4.
Ejemplo 26 Clorhidrato de (4R,10aR)-6,7-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) 2-[(2,3-difluor-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 242,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25b) partiendo de 2,3-difluorfenilhidrazina y piruvato de etilo.
b) 6,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 225,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25c) partiendo del 2-[(2,3-difluor-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo.
c) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 383,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 6,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
d) (R)-6,7-difluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 236,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
e) Clorhidrato de (4R,10aR)-6,7-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 224,2 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -27,3, con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-6,7-difluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y separándolo de su isómero (4R,10aS) por cromatografía a través de gel de sílice.
Ejemplo 27 Clorhidrato de (4R,10aS)-6,7-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 224,2 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -37,8, con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-6,7-difluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y separándolo de su isómero (4R,10aR) por cromatografía a través de gel de sílice.
Ejemplo 28 Clorhidrato de (4R,10aR)-7-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (3-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 200,0 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25a) partiendo de 3-cloro-2-fluoranilina.
b) 2-[(3-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 258,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25b) partiendo de la (3-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazina y del piruvato de etilo.
c) 6-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 241,0 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25c) partiendo del 2-[(3-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo.
d) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 399,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 6-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
e) (R)-7-cloro-6-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 252,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-7-fluor-1H-indol-2- carboxilato de etilo.
f) Clorhidrato de (4R,10aR)-7-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 241,3 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -39,1, con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-7-cloro-6-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y separándolo de su isómero (4R,10aS) por cromatografía a través de gel de sílice.
Ejemplo 29 (4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (RS)-5-etil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12a) partiendo del (RS)-(2-hidroxibutil)-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco, p.f. 116-118ºC (desc.).
b) (RS)-7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM-ISP: m/e = 293,2, 295,2 ([M+M]^{+})) con arreglo al método general del ejemplo 14d) partiendo del 6-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (RS)-5-etil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco.
c) (RS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM-ISP: m/e = 279,1, 281,2 ([M+M]^{+})) con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (RS)-7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Aceite incoloro.
d) (4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado m/e = 281,1, 283,1 ([M+M]^{+})) con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (RS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol y separándolo del isómero (4RS,10aSR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol por cromatografía a través de gel de sílice. Aceite incoloro.
Ejemplo 30 (4RS,10aSR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 281,1, 283,1 ([M+M]^{+})) con arreglo al método del ejemplo 29d). Goma incolora.
Ejemplo 31 (4RS,10aRS)-6,7,8-tribromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se añade bromo (solución 0,2 M en ácido acético, 0,36 ml, 72 \mumoles) por goteo a temperatura ambiente a una solución de (4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (20 mg, 71 \mumoles) y acetato sódico (5,8 mg, 72 \mumoles) en ácido acético (0,5 ml). Pasados 5 min se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con una solución 1 M de hidróxido sódico acuoso y con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,25), obteniéndose el compuesto epigrafiado (16 mg, 50%) en forma de goma incolora, m/e = 437,1, 439,1, 441,1, 443,1 ([M+H^{+}]).
Ejemplo 32 (4RS,10aRS)-7,8-dibromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 380,1, 382,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 16a) partiendo del (4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol. Sólido céreo incoloro.
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b) (4RS,10aRS)-7,8-dibromo-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 459,2, 461,2, 463,2 ([M+M]^{+}) con arreglo al método general del ejemplo 16b) partiendo del (4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. Goma incolora.
c) (4RS,10aRS)-7,8-dibromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 359,0, 361,0, 363,0 ([M+M]^{+}) con arreglo al método general del ejemplo 16c) partiendo del (4RS,10aRS)-7,8-dibromo-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. Goma incolora.
Ejemplos 33 y 34
(4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y (4S,10aS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se procede a la separación cromatográfica del (4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (100 mg, 0,36 mmoles) utilizando una columna Chiralcel® OD-H y una mezcla de heptano/2-propanol 95:5 como eluyente. Se obtiene el (4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (35 mg, 35%, aceite incoloro, m/e = 281,1, 283,1 ([M+M]^{+}); \alpha_{D}^{20} = -16,5, \alpha_{365}^{20} = +92); y su enantiómero el (4S,10aS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (30 mg, 30%, aceite incoloro, m/e = 281,1, 283,1 ([M+M]^{+}); \alpha_{D}^{20} = +19,9, \alpha_{365}^{20} = -92).
Ejemplo 35 (4RS,10aSR)-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 202,2 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (RS)-7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y separándolo del isómero (4RS,10aSR)-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol por cromatografía a través de gel de sílice. Goma incolora.
Ejemplo 36 (4RS,10aRS)-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 202,2 (M^{+}), con arreglo al método del ejemplo 35. Goma incolora.
Ejemplo 37 (4R,10aR)-8-bromo-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se añade bromo (solución 0,2 M en ácido acético, 0,48 ml, 96 \mumoles) por goteo a temperatura ambiente a una solución de (4RS,10aRS)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol (21 mg, 97 \mumoles) y acetato sódico (8,0 mg, 97 \mumoles) en ácido acético (0,5 ml). Pasados 30 min se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano, se lava con una solución 2 M de hidróxido sódico acuoso, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (9 mg, 31%). Aceite amarillo. EM-ISP: m/e = 295,3, 297,3 ([M+H^{+}]).
Ejemplo 38 (4R,10S,10aR)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-4,6,10-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 229,2 ([M+H^{+}]), con arreglo al método general del ejemplo 14d) partiendo del 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco.
b) (R)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se hace reaccionar la (R)-4,6,10-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (200 mg, 0,88 mmoles) con hidruro de litio y aluminio con arreglo al método general del ejemplo 15a). Se disuelve el material en bruto obtenido en éter (10 ml) y se trata con una solución de ácido oxálico (al 20% en etanol, 7 ml). Se recoge el precipitado por filtración y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (196 mg, 74%). Sólido blanco. Análisis elemental del C_{16}H_{20}N_{2}O_{4}: calculado C 63,14, H 6,62, N 9,20; hallado C 62,86, H 6,87, N 8,92.
c) (4R,10S,10aR)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 216,2 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del oxalato del (R)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol y separándolo del isómero (4R,10R,10aR)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol por cromatografía a través de gel de sílice. Aceite incoloro.
Ejemplo 39 (4R,10R,10aR)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 216,2 (M^{+}), con arreglo al método del ejemplo 38c). Aceite incoloro.
Ejemplos 40 y 41
Clorhidrato del (4R,10aR)-8-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato del (4R,10aS)-8-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (cis)-2-azido-3-(3-fluor-4-metil-fenil)-acrilato de etilo
Al etanol (200 ml) se le añaden en porciones 6,7 g de sodio metal de tal manera que la temperatura quede por debajo de 50ºC. Una vez disuelto todo el sodio, se enfría hasta -5ºC y se añade una solución de 3-fluor-4-metilbenzaldehído (10,0 g, 0,072 moles) y azidoacetato de etilo (37,4 g, 0,29 moles) en 100 ml de etanol, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Pasadas 3 h se vierte la solución de color rojo anaranjado sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se añade acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). Se separan las fases, se reextrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo (300 ml cada vez), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (400 ml) y se secan con sulfato magnésico. Se purifica el producto de reacción en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (0,030-0,063 mm) utilizando como eluyente una mezcla de n-hexano/éter de tert-butilo y metilo (50:1), obteniéndose el producto epigrafiado en forma de aceite amarillo (9,8 g, 54,2%). EM-EI: m/e = 249,1 (M).
b) 5-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se disuelve el (cis)-2-azido-3-(3-fluor-4-metil-fenil)-acrilato de etilo (9,7 g, 0,039 moles) en 80 ml de p-xileno y se reparte en cuatro porciones que se mantienen en reflujo durante 1 h. Se retira el baño de aceite y se enfrían las soluciones amarillas a 15ºC. Se filtran las soluciones resultantes, se lavan con n-hexano y se recoge el material sólido. Se reúnen las aguas madres, se concentran por evaporación y se purifica el aceite resultante a través de gel de sílice (0,030-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla de n-hexano/éter de tert-butilo y metilo (50:1). Se reúnen las fracciones purificadas con los primeros precipitados y se vuelven a cromatografiar, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido incoloro (3,2 g, 37,2%). EM-EI: m/e = 249,1 (M).
c) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 5-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido de color ligeramente beige. EM-ISP: m/e = 379,4 (M+H^{+}).
d) (R)-8-fluor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Sólido incoloro. EM-EI: m/e = 232,1 (M).
e) Clorhidrato del (4R,10aR)-8-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato del (4R,10aS)-8-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-8-fluor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): sólido ligeramente pardo, EM-EI: m/e = 220,2 (M).
Isómero (4R,10aS): sólido ligeramente pardo, EM-EI: m/e = 220,2 (M).
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Ejemplos 42 y 43
Clorhidrato del (4R,10aR)-6-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato del (4R,10aS)-6-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) 7-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado (2,4 g, 27,9%) con arreglo a la etapa b, de los ejemplos 41 y 42. Sólido incoloro, EM-EI: m/e = 249,1 (M).
b) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido de color ligeramente beige. EM-ISP: m/e = 379,4 (M+H^{+}).
c) (R)-6-fluor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Sólido incoloro. EM-EI: m/e = 232,1 (M).
d) Clorhidrato del (4R,10aR)-6-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato del (4R,10aS)-6-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-6-fluor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): sólido blanco mate, EM-EI: m/e = 220,2 (M).
Isómero (4R,10aS): sólido ligeramente pardo, EM-EI: m/e = 220,2 (M).
Ejemplo 44 Clorhidrato del (4R,10aR)-8-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 387,3 (M+Na^{+}).
b) (R)-8-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 219,2 (M+H^{+}).
c) (R)-8-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-8-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2- a]indol-1-ona. Aceite amarillo. EM-ISP: m/e = 205,2 (M+H^{+}).
d) Clorhidrato del (4R,10aR)-8-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-8-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol. Sólido pardo. EM-ISP: m/e = 207,2 (M+H^{+}).
Ejemplos 45 y 46
Clorhidrato del (4R,10aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato del (4R,10aS)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 383,3 (M+Na^{+}).
b) (R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 215,3 (M+H^{+}).
c) Clorhidrato del (4R,10aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato del (4R,10aS)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): sólido ligeramente pardo, EM-ISP: m/e = 203,2 (M+H^{+}).
Isómero (4R,10aS): sólido pardo, EM-ISP: m/e = 203,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 47 Clorhidrato del (4R,10aR)-7-bromo-9-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) 6-bromo-4-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general de los ejemplos 40 y 41, etapas a) y b), partiendo del 4-bromo-2-fluorbenzaldehído y de azidoacetato de etilo. Polvo incoloro.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 1,35 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 12,4 (s, ancha, 1H).
b) (R)-6-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 6-bromo-4-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 465,0 y 467,2 (M+Na^{+}).
c) (R)-7-bromo-9-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-6-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 297,2 y 299,0 (M+H^{+}).
d) (R)-7-bromo-9-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-7-bromo-9-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 283,0 y 285,0 (M+H^{+}).
e) Clorhidrato del (4R,10aR)-7-bromo-9-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-7-bromo-9-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol. Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 285,0 y 287,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 48 (4R,10aR)-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 387,3 (M+Na^{+}).
b) (R)-6-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Cristales incoloros. EM-ISP: m/e = 219,2 (M+H^{+}).
c) (R)-6-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-6-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Aceite amarillo. EM-ISP: m/e = 205,2 (M+H^{+}).
d) (4R,10aR)-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-6-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol. Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 207,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 49 Clorhidrato de (4R,10aR)-6,9-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 4,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Cristales incoloros. EM-ISP: m/e = 383,3 (M+H^{+}).
b) (R)-6,9-difluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 237,1 (M+H^{+}).
c) Clorhidrato de (4R,10aR)-6,9-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-6,9-difluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 225,2 (M+H^{+}).
Ejemplos 50 y 51
Clorhidrato de (4R,10aR)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato de (4R,10aS)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido amarillo. EM-ISP: m/e = 415,3 (M+H^{+}).
b) (R)-7,9-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 269,2 (M+H^{+}).
c) Clorhidrato de (4R,10aR)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato de (4R,10aS)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-7,9-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 257,1 (M+H^{+}).
Isómero (4R,10aS): sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 257,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 52 (4R,10aR)-4,7,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido pardo. EM-ISP: m/e = 375,4 (M+H^{+}).
b) (R)-4,7,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Polvo incoloro. EM-EI: m/e = 228,3 (M).
c) (4R,10aR)-4,7,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-4,7,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Sólido pardo. EM-ISP: m/e = 217,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 53 Clorhidrato de (4R,10aS)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-7-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Aceite amarillo. EM-ISP: m/e = 425,3 y 427,3 (M+H^{+}).
b) (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-7-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Cristales incoloros. EM-ISP: m/e = 279,1 y 281,1 (M+H^{+}).
c) Clorhidrato de (R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Polvo de color beige. EM-EI: m/e = 264,1 y 266,1 (M).
d) Clorhidrato de (4R,10aS)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del clorhidrato del (R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol. Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 267,2 y 269,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 54 Clorhidrato del (4R,10aR)-7-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-7-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol. Sólido blanco mate, EM-ISP: 221,3 (M+H^{+}).
a) 6-fluor-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se disuelve la 3-fluor-2-metil-fenilhidrazina (8,4 g, 0,06 moles) en etanol y se enfría la solución a 0ºC (baño de hielo). Se añade por goteo piruvato de etilo (6,9 ml, 0,062 moles) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se agita el residuo en hexano. Se filtra la mezcla de hidrazonas formada por enfriamiento en baño de hielo y se seca con vacío. Rendimiento: 9,1 g, 64%. Se disuelve la mezcla de hidrazonas (7,6 g, 0,032 moles) en tolueno (45 ml), se añade ácido p-toluenosulfónico (8,2 g, 0,048 moles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución acuosa semisaturada de hidrogenocarbonato potásico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo de 8:1 a 6:1), obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente pardo (1,68 g, 24%), EM-EI: 221,1
(M^{+}).
b) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-fluor-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 379,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 6-fluor-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido amarillo. EM-ISP: 379,4 (M+H^{+}).
\newpage
c) (R)-7-fluor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-fluor-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Sólido blanco. EM-ISP: 233,1 (M+H^{+}).
d) (R)-7-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-7-fluor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Sólido blanco mate, EM-EI: 218,1 (M^{+}).
Ejemplo 55 (4R,10aS)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol (ver ejemplo 56).
Ejemplo 56 (4R,10aR)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
a) (R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 235,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-7-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Espuma amarilla.
b) (R)-7-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 249,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 14d) partiendo del 6-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Rendimiento: 34%. Sólido amarillo.
Ejemplo 57 (4R,10aR)-4-metil-6-trifluormetoxi-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 273,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del partiendo del (R)-4-metil-6-trifluormetoxi-1,2,3,4- tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
a) (R)-4-metil-6-trifluormetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-4-metil-6-trifluormetoxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona. Sólido ligeramente amarillo de p.f. 58-60ºC. EM-EI: m/e = 270,1 (M+H^{+}).
b) (R)-4-metil-6-trifluormetoxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se añade a 0ºC hidruro sódico (280 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 7 mmoles) a una solución de 7-trifluormetoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,53 g, 5,6 mmoles) y (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (1,53 g, 6,45 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Se deja de la solución vuelva a la temperatura ambiente y se agita durante 36 h. Se añaden cantidades adicionales de hidruro sódico (56 mg) y (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (306 mg) para completar la reacción. A esta solución se le añade ácido cítrico al 10% en agua y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se extraen los compuestos orgánicos con acetato de etilo (2 veces), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. Se disuelve el residuo en diclorometano (25 ml), se enfría a 0ºC y se trata con ácido trifluoracético (12 ml). Se retira el baño de hielo, se agita la solución durante 30 min y se concentra por evaporación a presión reducida. Se recoge el residuo en metanol (20 ml) y se añade K_{2}CO_{3} (2,52 g, 19,5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Se filtra la mezcla, se diluye el líquido filtrado con acetato de etilo, se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo), obteniéndose el producto en forma de espuma de color amarillo pálido (89 mg, 64%). EM-ISP: m/e = 285,1 (M^{+}+H).
c) 7-trifluormetoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 273,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 1c) a 1e) partiendo del 7-trifluormetoxi-1H-indol. Sólido amorfo de color ligeramente pardo.
d) 7-trifluormetoxi-1H-indol
Se mantiene en ebullición durante 2 h hidróxido potásico (17,9 g, 321 mmoles) en t-butanol (500 ml). Se añade el (2-trifluormetoxi-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbamato de etilo (52,8 g, 153 mmoles) disuelto en t-butanol (500 ml) y se prosigue la ebullición durante 2 h. Se elimina el disolvente con vacío y se reparte el residuo entre éter de dietilo y agua. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se reúnen y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente, obteniéndose 31,8 g de un aceite de color parduzco que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 9:1. Esto produce el compuesto epigrafiado (30,2 g, 98%) en forma de aceite amarillo. EM-EI: m/e = 201,0 (M^{+}).
e) (2-trifluormetoxi-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbamato de etilo
Se añaden dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (1,1 g, 1,6 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0,3 g, 1,6 mmoles) a la trietilamina (600 ml) y se calienta con agitación durante 20 min. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se añade (2-yodo-6-trifluormetoxi-fenil)-carbamato de etilo (60,2 g, 160 mmoles). Se agita durante 30 min a temperatura ambiente, se añade trimetilsililacetileno (21,1 g, 152 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante otras 2 h. Se elimina la trietilamina con vacío y se reparte el residuo entre agua y éter de dietilo. Se lavan las fases orgánicas con HCl 1 N y con salmuera, se reúnen y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente, obteniéndose 57 g de un sólido parduzco que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 9:1. Se obtiene el compuesto epigrafiado (52,8 g, 95%) en forma de sólido amorfo de color beige. EM-EI: m/e = 345,0 (M^{+}).
f) (2-yodo-6-trifluormetoxi-fenil)-carbamato de etilo
Se disuelve (2-trifluormetoxi-fenil)-carbamato de etilo (42,4 g, 0,17 moles) en THF (800 ml) y se enfría a -70ºC. Se añade por goteo a esta temperatura con agitación sec-Bu-Li en ciclohexano (280 ml, 1,3 M). Una vez finalizada la adición se prosigue la agitación durante 1 h. Se añade por goteo a -70ºC una solución de yodo (43,2 g, 0,17 mmoles) en THF (160 ml). Una vez terminada la adición se continúa la agitación durante 1 h y se hidroliza la mezcla con una solución saturada de cloruro amónico. Se añade agua y se extrae la mezcla con éter de dietilo. Se lavan las fases orgánicas con bisulfito sódico del 40%, agua, salmuera, se reúnen y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (60,2 g, 94%) en forma de sólido amorfo incoloro. EM-EI: m/e = 374,9 (M^{+}).
g) (2-trifluormetoxi-fenil)-carbamato de etilo
Se disuelve 2-(trifluormetoxi)anilina (50 g, 0,282 moles) en DME (1000 ml) y se enfría a -5ºC. Se añade hidruro sódico (12,3 g, al 55%, 0,282 moles) en porciones y se deja que la suspensión vuelva a la temperatura ambiente. Se añade por goteo cloroformiato de etilo (23,5 ml, 0,245 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y, una vez terminada la adición, se calienta a reflujo durante 1,5 h. Se hidroliza con agua (110 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se reúnen y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente, obteniéndose 70,6 g de un aceite de color pardo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 6:1. De este modo se obtiene el compuesto epigrafiado (44,2 g, 62%) en forma de aceite de color amarillo beige. EM-EI: m/e = 249,1 (M^{+}).
Ejemplos 58 y 59
Clorhidrato de (4R,10aR)-6-fluor-4,9-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato de (4R,10aS)-6-fluor-4,9-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (2-fluor-5-metil-fenil)-hidrazina
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25a) partiendo de la 2-fluor-5-metilanilina. Sólido ligeramente amarillo. EM-EI: m/e = 140,2 (M).
b) 2-[(2-fluor-5-metil-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25b) partiendo de la (2-fluor-5-metil-fenil)-hidrazina y del piruvato de etilo. Sólido ligeramente amarillo. EM-EI: m/e = 238,2 (M).
c) 7-fluor-4-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25c) partiendo 2-[(2-fluor-5-metil-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo. Sólido ligeramente amarillo. EM-EI: m/e = 221,2 (M).
d) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-fluor-4-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-fluor-4-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo. EM-ISP: m/e = 401,4 (M+Na^{+}).
e) (R)-6-fluor-4,9-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-fluor-4-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Cristales ligeramente amarillos. EM-EI: m/e = 232,2 (M).
f) Clorhidrato de (4R,10aR)-6-fluor-4,9-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato de (4R,10aS)-6-fluor-4,9-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-6-fluor-4,9-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): cristales ligeramente amarillos, EM-EI: m/e = 220,3 (M).
Isómero (4R,10aS): sólido cristalino blanco, EM-EI: m/e = 220,3 (M).
Ejemplo 60 Clorhidrato del (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 24a) -c) partiendo del (4R,10aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol. Cristales de color amarillo pálido. EM-ISP: m/e = 214,3 (M+H^{+}).
Ejemplos 61 y 62
Clorhidrato de (4R,10aR)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato de (4R,10aS)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Aceite incoloro. EM-EI: m/e = 394,3 (M).
b) (R)-6-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Sólido cristalino blanco. EM-EI: m/e = 248,2 (M).
c) Clorhidrato de (4R,10aR)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y clorhidrato de (4R,10aS)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-6-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): cristales ligeramente amarillos, EM-ISP: m/e = 237,1 (M+H^{+}).
Isómero (4R,10aS): sólido cristalino blanco, EM-EI: m/e = 237,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 63 (4R,10aR)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 4,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
b) (R)-4,6,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
c) (R)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-4,6,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
d) (4R,10aR)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 217,3 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -71,5, con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Ejemplo 64 (4R,10aS)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4R,10aS)-4,6,7-trimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R)-4,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
b) (4R,10aS)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 217,3 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -5,2, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4R,10aS)-4,6,7-trimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Ejemplo 65 (4R,10aS)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4R,10aS)-4,6,9-trimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R)-4,6,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
b) (4R,10aS)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 217,4 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = +57,4, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4R,10aS)-4,6,9-trimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Ejemplo 66 (4R,10aR)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (3-cloro-2-metil-fenil)-hidrazina
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25a) partiendo de 3-cloro-2-metilanilina.
b) 2-[(3-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25b) partiendo de la (3-cloro-2-metil-fenil)-hidrazina y del piruvato de etilo.
c) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 6-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
d) (R)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
e) (R)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado por el método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
f) (4R,10aR)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Ejemplo 67 (4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
b) (4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = +32,6, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Ejemplo 68 Mezcla de (4S,10aS)- y (4R,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (RS)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido parduzco de p.f. 153-155ºC, con arreglo al método general del ejemplo 14d) partiendo del 6-cloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (RS)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
b) mezcla de (4RS,10aSR)- y (4SR,10aRS)-7-cloro-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo de (RS)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
c) mezcla de (4S,10aS)- y (4R,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a- hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla de (4RS,10aSR)- y (4SR,10aRS)-7-cloro-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y separándola de la mezcla de epímeros por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 93:7.
Ejemplo 69 Mezcla de (4S,10aR)- y (4R,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla de (4RS,10aSR)- y (4SR,10aRS)-7-cloro-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y separándola de la mezcla de epímeros por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 93:7.
Ejemplo 70 (4R,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se aísla el compuesto epigrafiado a partir del racemato (RS)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona por cromatografía HPLC quiral utilizando una columna ChiralPak AD; sólido ligeramente pardo de p. f. 162-165ºC.
b) (4R,10aR)-7-cloro-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y (4R,10aS)-7-cloro-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtienen los compuestos epigrafiados en forma de mezcla con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
c) (4R,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 236,1 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -29,9, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla anterior y separándolo de su epímero por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 93:7.
Ejemplo 71 (4R,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 236,1 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -80,6, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla obtenida en el ejemplo 70b) y separándolo de su epímero por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 93:7.
Ejemplo 72 (4S,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (S)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se aísla el compuesto epigrafiado a partir del racemato (RS)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona por cromatografía HPLC quiral utilizando una columna ChiralPak AD; sólido amarillo de p.f. 169-171ºC.
b) (4S,10aR)-7-cloro-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y (4S,10aS)-7-cloro-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtienen los compuestos epigrafiados en forma de mezcla con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo de la (S)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
c) (4S,10aSR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = +28,2, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla anterior y separándolo de su epímero por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 93:7.
Ejemplo 73 (4S,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 37,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -+40,6, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla obtenida en el ejemplo 72b) y separándolo de su epímero por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 93:7.
Ejemplo 74 (4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
b) (4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 236,1 (M^{+}), \alpha_{D}^{20} = -52,6, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Ejemplo 75 (4R,10aR)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (2-cloro-3-metil-fenil)-hidrazina
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25a) partiendo de la 2-cloro-3-metilanilina.
b) 2-[(2-cloro-3-metil-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25b) partiendo de la (2-cloro-3-metil-fenil)-hidrazina y del piruvato de etilo.
c) 7-cloro-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25c) partiendo del 2-[(2-cloro-3-metil-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo.
d) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-cloro-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-cloro-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
e) (R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-cloro-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
f) (R)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4-dihidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
g) (4R,10aR)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -111,6, con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo de la (R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Ejemplo 76 Clorhidrato del (10R,6aS)-10-metil-2,3,6,6a,7,8,9,10-octahidro-1H-8,10a-diazaciclopenta[c]fluoreno a) 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidrazono]-propionato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 247,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25b) partiendo de la (2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidrazina y del piruvato de etilo.
b) 1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-indaceno-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 229,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25c) partiendo del 2-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidrazono]-propionato de etilo.
c) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-indaceno-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo de 1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-indaceno-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
d) (R)-10-metil-2,3,9,10-tetrahidro-1H,8H-8,10a-diaza-ciclopenta[c]fluoren-7-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 240,2 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as- indaceno-2-carboxilato de etilo.
\newpage
e) (4R,10aS)-10-metil-2,3,6,6a,9,10-hexahidro-1H,8H-8,10a-diaza-ciclopenta[c]fluoren-7-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo de la (R)-10-metil-2,3,9,10-tetrahidro-1H,8H-8,10a-diaza-ciclopenta[c]fluoren-7-ona.
f) Clorhidrato del (4R,10aS)-10-metil-2,3,6,6a,7,8,9,10-octahidro-1H-8,10a-diazaciclopenta[c]fluoreno
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 229,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -67,8, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de la (4R,10aS)-10-metil-2,3,6,6a,9,10-hexahidro-1H,8H,8,10a-diaza-ciclopenta[c]fluoren-7-ona.
Ejemplo 77 Clorhidrato de la (4R,10aR)-N-(4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-il)-acetamida a) (4R,10aR)-7-(benzhidrilideno-amino)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se calienta a 80ºC durante 3 h una mezcla de (4R,10aR)-7-bromo-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (3,0 g, 8 mmoles), benzofenona-imina (1,52 g, 8 mmoles), complejo de cloroformo y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (85 mg, 0,08 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (153 mg, 0,24 mmoles) y tert-butilato sódico (1,1 g, 11,4 mmoles) en tolueno (30 ml). Se enfría la mezcla, se diluye con éter de dietilo (300 ml) y se filtra con Celite®. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano 1:4. Se aísla el producto epigrafiado en forma de espuma amarillenta (3,4 g, 89%), EM-ISP: m/e = 468,3 (M+H^{+}).
b) (4R,10aR)-7-amino-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se calienta a 60ºC durante 1 h una mezcla de (4R,10aR)-7-(benzhidrilideno-amino)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (3,35 g, 7,2 mmoles), formiato amónico (6,8 g, 107 mmoles) y paladio sobre carbón (1,5 g, al 5%) en metanol (35 ml). Se enfría la mezcla, se diluye con diclorometano (100 ml) y se filtra. Se lava el líquido filtrado con agua (100 ml), se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano 1:1. Se aísla el producto en forma de espuma amarilla (1,15 g, 53%), EM-ISP: m/e = 304,4 (M+H^{+}).
c) Clorhidrato de la (4R,10aR)-N-(4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-il)-acetamida
Se agita durante 30 min una mezcla de (4R,10aR)-7-amino-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 1 mmol), trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmoles) y cloruro de acetilo (0,07 ml, 1 mmol) en diclorometano (6 ml). Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano 1:1, obteniéndose 230 mg de la acetamida protegida con Boc. A continuación se desprotege agitando durante 1 h con ácido trifluoracético (2 ml) a temperatura ambiente. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 9:1. Se aísla el producto epigrafiado y se precipita en forma de sal clorhidrato a partir de la solución en acetato de etilo. Sólido de color crema (97 mg, 35%), p.f. >250ºC desc., EM-EI: m/e = 245,3 (M^{+}).
Ejemplo 78 Clorhidrato del (4R,10aR)-(4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-il)-metanol a) (4R,10aR)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2,7-dicarboxilato de 2-tert-butilo
Se disuelve el (4R,10aR)-7-bromo-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (5,4 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (90 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade lentamente n-butil-litio (12,8 ml, 1,6 N en n-hecano) y, una vez finalizada la adición, se agita la mezcla de color amarillo a -78ºC durante otros 30 min. Se hace burbujear dióxido de carbono gaseoso a través de la una mezcla durante 30 min, se enfría y se hidroliza la mezcla vertiéndola sobre una mezcla de hielo y agua (200 g). Se añade una solución 1 N de hidróxido sódico (250 ml) y se lava la mezcla con éter de dietilo (100 ml). Se extrae la fase orgánica dos veces con una solución 1 N de hidróxido sódico; se reúnen las fases acuosas y se acidifican a pH 1,7 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrae la fase acuosa con éter de dietilo (3 veces con 300 ml cada vez), se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con éter de dietilo/n-hexano (1:3). Se aísla el producto epigrafiado en forma de sólido incoloro (4,1 g, 85%); EM-ISN: m/e = 331,3 (M^{-}); \alpha_{D}^{20} = -42,8.
b) (4R,10aR)-7-hidroximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el (4R,10aR)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2,7-dicarboxilato de 2-tert-butilo (250 mg, 0,75 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añade en porciones hidruro de litio y aluminio (75 mg, 1,5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se añaden sucesivamente agua (0,2 ml), una solución de hidróxido sódico (0,4 ml, al 15%) y agua (0,6 ml), se diluye la mezcla con éter de dietilo (15 ml) y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano 2:1. Se aísla el producto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (163 mg, 68%); EM-ISP: m/e = 319,4 (M+H^{+}).
c) Clorhidrato del (4R,10aR)-(4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-il)-metanol
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de (4R,10aR)-7-hidroximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (160 mg, 0,5 mmoles), ácido trifluoracético (2 ml) y diclorometano (3 ml). Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4}, se elimina el disolvente con vacío y se precipita el residuo en forma de sal clorhidrato a partir de la solución en acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado. Sólido de color crema (84 mg, 65%); p.f. 66ºC desc., EM-ISP: m/e = 219,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 79 Clorhidrato de la butilamida del ácido (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carboxílico a) (4R,10aR)-7-butilcarbamoil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se disuelve el (4R,10aR)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2,7-dicarboxilato de 2-tert-butilo (300 mg, 0,9 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se añaden N-butilamina (0,45 ml, 4,5 mmoles), 4-etilmorfolina (0,57 ml, 4,5 mmoles) y BOP (0,42 g, 0,95 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se vierte la mezcla sobre ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y se extrae con éter de dietilo (2 veces con 50 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, bicarbonato sódico 2 N, agua y salmuera y finalmente se secan con MgSO_{4}. Se eliminan los disolventes con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora (346 mg, 98%), EM-ISP: m/e = 332,3 (M+H^{+}).
b) Clorhidrato de la butilamida del ácido (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 78c) partiendo del (4R,10aR)-7-butilcarbamoil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco, p.f. 125ºC desc., EM-ISP: m/e = 288,3 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -43,0.
Ejemplo 80 Trifluoracetato del (4R,10aR)-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 5-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
b) (R)-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
c) (R)-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
d) Trifluoracetato del (4R,10aR)-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 203,2 (M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -48,5, con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
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Ejemplos 81 y 82
(4R,10aR)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y (4R,10aS)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4-bromo-3-metil-fenil)-carbamato de metilo
A una solución de 10,00 g de 4-bromo-3-metilanilina en 50 ml de diclorometano se le añaden 80 ml de una solución de bicarbonato sódico al 10% en agua. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añaden en 10 min con agitación 6,2 ml (7,62 g) de cloroformiato de metilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se separan las fases. Se lava la fase orgánica con una solución de ácido cítrico al 10% en agua, una solución de bicarbonato sódico al 10% en agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra por evaporación, obteniéndose 12,94 g del (4-bromo-3-metil-fenil)-carbamato de metilo en forma de sólido ligeramente pardo, de punto de fusión 71-72ºC.
b) (4-bromo-2-yodo-5-metil-fenil)-carbamato de metilo
A una solución de 5,00 g de (4-bromo-3-metil-fenil)-carbamato de metilo en 50 ml de acetonitrilo se le añaden a 0ºC 4,84 g de N-yodosuccinimida y 0,18 ml de ácido trifluormetanosulfónico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se recoge el sólido por filtración, se lava con acetonitrilo frío y se seca hasta peso constante, obteniéndose 5,80 g del (4-bromo-2-yodo-5-metil-fenil)-carbamato de metilo en forma de cristales blancos que funde a 140-141ºC.
c) (4-bromo-2-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil}-5-metil-fenil)-carbamato de metilo
A una solución de 3,70 g de (4-bromo-2-yodo-5-metil-fenil)-carbamato de metilo y 0,070 g de dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio y 0,038 g de yoduro cuproso en 25 ml de trietilamina se le añaden 2,38 g de dimetil-(2-propiniloxi)-(1,1,2-trimetilpropil)-silano y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 4:1, obteniéndose 1,92 g del (4-bromo-2-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil}-5-metil-fenil)-carbamato de metilo en forma de aceite ligeramente pardo, EM: M+NH_{4}^{+} = 457,0, M+Na^{+} = 462,2.
d) 5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-1H-indol
A una suspensión de 0,5144 g de hidróxido de litio en 37 ml de sulfóxido de dimetilo y 3,7 ml de agua se le añaden 1,800 g de (4-bromo-2-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil}-5-metil-fenil)-carbamato de metilo y se calienta la mezcla a 80ºC durante 2 h. Se añaden agua y acetato de etilo. Se ajusta el pH a 6,00 por adición de ácido clorhídrico. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con bicarbonato sódico del 10% y con salmuera y se purifican por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo 9:1, obteniéndose 0,97 g de 5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-1H-indol en forma de aceite incoloro, EM-EI: M = 383,1.
e) (R)-(2-{5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-indol-1-il}-carbamato de tert-butilo
A una solución de 0,95 g de 5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-1H-indol en 10 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 0,143 g de hidruro sódico al 55-65% en aceite y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se le añade (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (0,703 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10% y con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo 5:1, obteniéndose 0,789 g de (R)-(2-{5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-indol-1-il}-carbamato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo, EM-ISP: M+H = 541,3.
f) (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla de 0,75 de (R)-(2-{5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-indol-1-il}-carbamato de tert-butilo y 0,52 g de fluoruro amónico en 7,5 ml de metanol. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con ácido cítrico del 10%, bicarbonato sódico del 10% y salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación a sequedad. Se recoge el residuo en 6 ml de diclorometano y se añaden 0,59 g de dióxido de manganeso. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminan los sólidos por filtración a través de dicalite y se concentra el líquido filtrado por evaporación a sequedad. Se recoge el residuo en 5 ml de diclorometano y se añaden 0,072 ml de ácido acético y 1,00 g de tamices moleculares (en polvo, 4\ring{A}). Se añaden a la suspensión resultante 0,536 g de triacetoxiborhidruro y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden otros 0,536 g de triacetoxiborhidruro y se agita la mezcla durante 1 h. Se retiran los sólidos por filtración a través de dicalite y se purifica el líquido filtrado por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo 2:1, obteniéndose 0,295 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo que, una vez recristalizado en hexano, tiene un punto de fusión 113-114ºC.
g) Clorhidrato del (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se agita a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón una solución de 0,12 g de (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo en 3 ml de una solución 2 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se recoge el precipitado por filtración y se seca hasta peso constante, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,065 g) en forma de cristales blancos mate, p.f. 241ºC (desc.), EM-ISP: M+H = 279,1, RMN-H: (250 MHz, DMSO-d6, \delta [ppm]) 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,48-3,74 (m, 2H), 4,36-4,58 (m, 2H), 4,74-4,89 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
h) (4R,10aR)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y (4R,10aS)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
De modo similar al ejemplo 12e) se obtienen los compuestos epigrafiados partiendo del (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol por reducción con borhidruro sódico en presencia de ácido trifluoracético. Se separan los productos diastereoisómeros por cromatografía a través de gel de sílice. Al compuesto más polar se le asigna la configuración trans. La estereoquímica relativa se determina sobre la base de los espectros RMN del protón y los valores rf de la cromatografía de capa fina. EM-ISP: M+H = 281,1 y 283,1.
Ejemplos 83 y 84
(4R,10aS)-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y (4R,10aR)-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 1,52 g de (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo en 15 ml de etanol se le añaden 0,15 g de paladio al 10% sobre carbón y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 6 h. Se añaden otros 0,15 g de paladio al 10% sobre carbón y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante otras 6 h. Se añaden de nuevo 0,15 g de paladio al 10% sobre carbón y se vuelve a agitar la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 6 h. Se retira el catalizador por filtración a través de dicalite y se concentra el líquido filtrado por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo 4:1, obteniéndose 0,59 g de (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca. EM: (M+H) = 301,3.
b) Clorhidrato del (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM: M+H = 201,2, p.f. 245ºC (desc.)) de modo similar al método del ejemplo 81 partiendo del (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. RMN-H: (250 MHz, DMSO-d6, \delta [ppm]) 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,50-3,74 (m, 2H), 4,36-4,58 (m, 2H), 4,74-4,89 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7 Hz, 1H).
c) (4R,10aS)-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y (4R,10aR)-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
De modo similar al ejemplo 12e se obtienen los compuestos epigrafiados partiendo del clorhidrato del (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol por reducción con borhidruro sódico en presencia de ácido trifluoracético. Se separan los productos diastereoisómeros por cromatografía a través de gel de sílice. Al compuesto más polar se le asigna la configuración trans. La estereoquímica relativa se determina sobre la base de los espectros RMN del protón y los valores rf de la cromatografía de capa fina. EM: M+H = 203,2.
Ejemplos 85 y 86
(4R,10aR)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y (4R,10aS)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 1,18 g de (R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo en 12 ml de dioxano se le añaden 0,36 g de tetrakistrifenilfosfina-paladio, 1,29 g de carbonato potásico y 0,39 g de trimetilboroxina y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con bicarbonato sódico del 10%, ácido cítrico del 10% y salmuera, se secan con sulfato magnésico y se purifican por cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 3:1, obteniéndose 0,62 del (R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (M+H) = 315,4.
b) (R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM: M+H = 215,3) de modo similar al método del ejemplo 81 partiendo del (R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. Se aísla el material en forma de base amina libre por cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1 en forma de aceite ligeramente amarillo. RMN-H: (250 MHz, CDCl_{3}, \delta [ppm]) 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,07-3,42 (m, 2H), 4,06-4,26 (m, 2H), 4,34-4,42 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).
c) (4R,10aR)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol y (4R,10aS)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
De modo similar al ejemplo 12 e) se obtienen los compuestos epigrafiados partiendo del (R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol por reducción con borhidruro sódico en presencia de ácido trifluoracético. Se separan los productos diastereoisómeros por cromatografía a través de gel de sílice. Al compuesto más polar se le asigna la configuración trans. La estereoquímica relativa se determina sobre la base de los espectros RMN del protón y los valores rf de la cromatografía de capa fina. EM: M+H = 217,3.
Ejemplo 87 (4R,10aR)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (R)-6,7-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 269,2 ([M+H]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 14d) partiendo del 6,7-dicloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco.
b) Clorhidrato del (R)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 255,1 ([M-Cl]^{+}) con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-6,7-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y precipitándolo en forma de sal HCl. Sólido blanco.
c) (4R,10aR)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 257,0 ([M+H]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del clorhidrato del (R)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol. Aceite ligeramente pardo.
Ejemplo 88 Clorhidrato del (4R,10aS)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) 7-bromo-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se disuelve la 2-bromo-4-fluor-fenilhidrazina (20 g, 0,097 moles) en etanol y se enfría la solución a 0ºC (baño de hielo). Se añade por goteo piruvato de etilo (11,3 ml, 0,101 moles) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se agita el residuo en hexano. Se enfría con baño de hielo, se filtra la mezcla de hidrazonas formada y se seca con vacío. Rendimiento 24,4 g, 82%. Se disuelve la mezcla de hidrazonas (22 g, 0,073 mol) en el reactivo de Eaton (230 ml) y se calienta la mezcla a 50ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se añade sobre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Se recoge el residuo en éter de dietilo y, una vez ha precipitado una parte del producto, se añade hexano. Se filtra y las aguas madres se purifican por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente: tolueno/hexano 5:1), obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente amarillo (14,1 g, 68%), p.f. 125ºC, EM-EI: 285,0 (M^{+}).
b) (R)-7-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-SIP: m/e = 445,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-bromo-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo (10,0 g, 0,035 moles) y (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (10 g, 0,042 moles). Se aísla el producto en forma de aceite amarillo viscoso (10,1 g, 65%), EM-ISP: 445,3 (M+H^{+}).
\newpage
c) (R)-6-bromo-8-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-7-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato de etilo (8,8 g, 0,0199 moles). Rendimiento: 4,1 g, 70%. Sólido blanco, p.f. 188ºC, EM-ISP: 297,2 (M+H^{+}).
d) (R)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se disuelve en atmósfera de argón la (R)-6-bromo-8-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (1,2 g, 4,04 mmoles) en N,N-dimetilformamida. Se añade el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,45 g, 0,4 mmoles) y carbonato potásico (1,56 g, 12,11 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min y se añade la trimetilboroxina (0,55 ml, 4,04 mmoles). Se calienta la mezcla a 110ºc durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite, lavando con tetrahidrofurano. Se evaporan los disolventes a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/tolueno entre 1:1 y 3:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (300 mg, 32%), EM-ISP: 233,1 (M+H^{+}).
e) Clorhidrato del (4R,10aS)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la (R)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (106 mg), seguida de la conversión en el clorhidrato (acetato de etilo/HCl). Rendimiento: 23 mg, 32%. Sólido ligeramente pardo, EM-ISP: 221,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 89 (4R,10aR)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4-bromo-3-fluor-fenil)-carbamato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f. 121-122ºC,con arreglo al método general del ejemplo 81a) partiendo de la 4-bromo-3-fluoranilina y del cloroformiato de metilo.
b) (4-bromo-5-fluor-2-yodo-fenil)-carbamato de metilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f. 101-102ºC, con arreglo al método general del ejemplo 81b) partiendo del (4-bromo-3-fluor-fenil)-carbamato de metilo.
c) 5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-fluor-1H-indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 302,0, 300,0 ([M+H]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 81c) y d) partiendo del (4-bromo-5-fluor-2-yodo-fenil)-carbamato de metilo.
d) (R)-8-bromo-7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 383,2 ([M+H]^{+}) y p.f. 116-118ºC, con arreglo al método general del ejemplo 81e) y f) partiendo del 5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-fluor-1H-indol y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
e) Clorhidrato del (R)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f. 232ºC, con arreglo al método general del ejemplo 81g) partiendo del (R)-8-bromo-7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo.
f) (4R,10aR)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 287,1, 285,0 ([M+H]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 81h) partiendo del clorhidrato del (R)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol y separándolo de su diastereoisómero por cromatografía a través de gel de sílice.
Ejemplo 90 (4R,10aS)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 287,1, 285,0 ([M+H]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 81h) partiendo del clorhidrato del (R)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol y separándolo de su diastereoisómero por cromatografía a través de gel de sílice.
Ejemplo 91 Clorhidrato de dietilamida de ácido (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carboxílico a) (4R,10aR)-7-dietilcarbamoil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 388,3 (M+H^{+}), según ej. 79a) partiendo del (4R,10aR)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2,7-dicarboxilato de 2-tert-butilo y de N,N-dietilamina.
b) Clorhidrato de la dietilamida del ácido (4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado según ejemplo 78c) partiendo del (4R,10aR)-7-dietilcarbamoil-4-metil-3,4,10,
10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. Sólido amarillento, p.f. 97ºC desc., EM-ISP: m/e = 288,3 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -36,8.
Ejemplo 92 Clorhidrato del (4R,10aR)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) Clorhidrato del (R)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 219,3 ([M-Cl]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-8-fluor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y se precipita en forma de sal HCl partiendo de la solución en éter de dietilo. Sólido ligeramente pardo.
b) Clorhidrato del (4R,10aR)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 221,2 ([M-Cl]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del clorhidrato del (R)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol. Sólido ligeramente amarillo.
Ejemplo 93 (4R,10aR)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4R,10aR)-7-metoximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se añade a temperatura ambiente hidruro sódico (dispersión al 55-65% en aceite mineral, 27 mg, 0,67 mmoles) a una solución de (4R,10aR)-7-hidroximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0,63 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml); pasada 1 h se añade yodometano (89 mg, 0,63 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 2 h. Se enfría, se añade otra porción de hidruro sódico (27 mg, 0,67 mmoles), una vez añadido otro equivalente de yodometano (89 mg, 0,63 mmoles) se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre hielo y se extrae con éter (30 ml), se lava la fase orgánica con salmuera semisaturada, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se cromatografía a través de SiO_{2} (hexano/EtOAc 3:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (109 mg, 52%). Aceite ligeramente amarillo, EM-ISP: m/e = 333,3 ([M+H]^{+}).
b) (4R,10aR)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 233,2 ([M+H]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 78c) partiendo del (4R,10aR)-7-metoximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. Aceite ligeramente amarillo.
Ejemplo 94 (4R,10aR)-7-(2-metoxi-etoximetil)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (4R,10aR)-7-(2-metoxi-etoximetil)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 377,4 ([M+H]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 93a)partiendo del (4R,10aR)-7-hidroximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo y del éter de 2-bromoetilo y metilo. Aceite ligeramente amarillo.
b) (4R,10aR)-7-(2-metoxi-etoximetil)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 277,3 ([M+H]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 78c) partiendo del (4R,10aR)-7-metoximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. Aceite ligeramente amarillo.
Ejemplo 95 Clorhidrato del (4R,10aR)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol a) (2-bromo-3-metil-fenil)-hidrazina
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 184 y 186,1 (M-NH_{3}), con arreglo al método general del ejemplo 25a) partiendo de la 2-bromo-3-metilanilina.
b) 2-[(2-bromo-3-metil-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 299,3 y 301,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25b) partiendo de la (2-bromo-3-metil-fenil)-hidrazina.
c) 7-bromo-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-EI: m/e = 281,0 y 283,1 (M), con arreglo al método general del ejemplo 25c) partiendo del 2-[(2-bromo-3-metil-fenil)-hidrazono]-propionato de etilo.
d) (R)-7-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonil-1-metil-etil)-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 439,1 y 441,3 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12b) partiendo del 7-bromo-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y del (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo.
e) (R)-6-bromo-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 291,2 y 293,2 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12c) partiendo del (R)-7-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonil-1-metil-etil)-6-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo.
f) (R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 277,1 y 279,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la (R)-6-bromo-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
g) Clorhidrato del (4R,10aR)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM-ISP: m/e = 281,2 y 283,2 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del (R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Ejemplo 96 y 97
(4S,10aS)-(7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol y (4S,10aR)-(7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol a) (R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del (R)-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-2-hidroxi-propil}-carbamato de tert-butilo por el método general descrito en el ejemplo 12a). Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo, de este modo se obtiene un aceite viscoso incoloro. EM: m/e = 396,1 (M^{+}), \alpha_{D}^{20} = +8,26.
b) (S)-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
A una solución de 0,700 g de 6-(trifluormetil)-indol-2-carboxilato de etilo en 7 ml de DMF se le añaden 0,13 g de hidruro sódico al 55% en aceite y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución resultante se le añaden 1,30 g del (R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se distribuye la mezcla reaccionante entre ácido cítrico del 10% y diclorometano y se purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano. Se recoge el producto (1,15 g) en 11 ml de TFA y se agita a 0ºC durante 45 min. Se evapora el disolvente y el residuo se recoge en 10 ml de etanol. A la solución resultante se le añade 1,00 g de carbonato potásico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice empleando acetato de etilo como eluyente, así se obtienen 0,36 g del compuesto epigrafiado (p.f. 143-144ºC) y 0,117 g de su análogo desililado (p.f. 184-185ºC).
c) (S)-(7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol
A una solución de 0,240 g de (S)-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona en 3 ml de THF se le añaden 1,2 ml de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF. Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añaden 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Se separan las fases y se purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco del 25% en agua 190:10:1, así se obtienen 0,11 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos (p. f. 126-127ºC).
d) (4S,10aS)-(7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol y (4S,10aR)-(7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol
Se obtienen los compuestos epigrafiado partiendo del (S)-(7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol por el procedimiento general descrito en el ejemplo 12e) por reducción con borhidruro sódico en ácido trifluoracético. Se separan los productos diastereoisómeros por cromatografía a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco del 25% en agua 90:10:1. Al compuesto más polar se le asigna la configuración trans.
Isómero (4S,10aS): goma ligeramente amarilla. EM-ISP: m/e = 273,2 ([M+H]^{+}).
Isómero (4S,10aR): goma ligeramente amarilla. EM-ISP: m/e = 273,2 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo A
Se pueden fabricar tabletas que contienen los ingredientes siguientes por un método convencional.
Ingredientes por tableta
compuesto de la fórmula I 10,0 - 100,0 mg
lactosa 125,0 mg
almidón de maíz 75,0 mg
talco 4,0 mg
estearato magnésico 1,0 mg
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Ejemplo B
Se pueden fabricar cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
Ingredientes por cápsula
compuesto de la fórmula I 25,0 mg
lactosa 150,0 mg
almidón de maíz 20,0 mg
talco 5,0 mg
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
compuesto de la fórmula I 3,0 mg
gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
agua para soluciones inyectables hasta completar 1,0 ml

Claims (30)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
31
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo o bien R^{3} y R^{4} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 eslabones, eventualmente sustituido por alquilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo o -(CH_{2})_{n}-A;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, teniendo en cuenta que R^{7} no es hidrógeno cuando R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o 1H-pirrolo(2,3-b)piridin-3-ilmetilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
A es heterociclilo, cicloalcanonilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o carbamoílo; y
n es el número 0, 1, 2 o 3;
y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo o -(CH_{2})_{n}-A;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, teniendo en cuenta que R^{7} no es hidrógeno cuando R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o 1H-pirrolo(2,3-b)piridin-3-ilmetilo;
R^{8} es hidrógeno;
A es heterociclilo, cicloalcanonilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o carbamoílo; y
n es el número 0, 1, 2 o 3.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y ciano.
\newpage
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que uno o dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre cloro, bromo, metilo, trifluormetilo y ciano y los demás son hidrógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R^{5} es hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que R^{6} es hidrógeno, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo o -(CH_{2})_{n}-A.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R^{6} es hidrógeno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que A es la oxazolidinona, el ciclobutanonilo, el [1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]triazol-3-on-5-ilo, tetrazolilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 1H-imidazol-2-ilo o 1H-imidazol-4-ilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que A es la 2-oxazolidin-2-ona o el ciclobutanon-2-ilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que n es el número 0 ó 1.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que R^{7} es el metilo o el etilo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en el que R^{8} es hidrógeno.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, elegido entre:
(4R,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo;
(4R,10aS)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol; y
(4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, destinado a utilizarse como principio activo terapéutico.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación de un medicamento que contenga un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 destinado al tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, lesiones del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípida, diabetes del tipo II y apnea nocturna.
17. Un uso según la reivindicación 16, en el que los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre depresiones, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, transtornos obsesivos-compulsivos, fobia social o estados de pánico, trastornos de sueño, disfunción sexual, sicosis, esquizofrenia, migraña o bien otros trastornos asociados con cefaleas u otro tipo de dolor, aumento de la presión intracraneana, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de conducta debido a la edad, trastornos de conducta asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas o al alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
18. Un uso según la reivindicación 16, en el que la lesión del sistema nervioso central sea debida a trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas para el SNC.
19. Un uso según la reivindicación 18, en el que dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es la encefalitis o la meningitis.
20. Un uso según la reivindicación 16, en el que el trastorno cardiovascular es la trombosis.
21. Un uso según la reivindicación 16, en el que el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad gastrointestinal.
22. Un uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
23. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones de 16 a 22 en el que dicho tratamiento es un tratamiento profiláctico.
24. Un procedimiento para la obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 que consta de una cualquiera de las etapas siguientes:
a) obtención de un compuesto según la fórmula D1 por reacción de un compuesto de la fórmula C en presencia de un reductor;
32
o bien
b) obtención de un compuesto según la fórmula E1 por reacción de un compuesto de la fórmula D1 en presencia de un reductor;
33
o bien
c) obtención de un compuesto según la fórmula D2 por desprotección de un compuesto de la fórmula J2;
34
o bien
d) obtención de un compuesto según la fórmula IA por reacción de un compuesto de la fórmula D2 en presencia de un reductor;
35
o bien
e) obtención de un compuesto de la fórmula IB por reacción de un compuesto de la fórmula M en presencia de un reductor;
36
o bien
f) obtención de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula IA en presencia de un agente alquilante o acilante, siguiendo después de la acilación una etapa de reducción;
37
o bien
g) obtención de un compuesto según la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula B en presencia de un compuesto de la fórmula (II);
38
39
o bien
h) obtención de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula F2 en presencia de un compuesto de la fórmula (II) definido anteriormente,
40
o bien
i) obtención de un compuesto de la fórmula I por reacción de un compuesto de fórmula H en presencia de un compuesto de fórmula (II) definido anteriormente;
41
en las que de R^{1} a R^{8} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R^{a} es alquilo, R^{b} es alquilo y PG significa un grupo protector y PG' es hidrógeno o un grupo protector de OH.
25. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, combinado con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
26. Un método de fabricación de una composición según la reivindicación 25 que consiste en combinar un compuesto de la fórmula (I), definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que recibe también tratamiento con un inhibidor de lipasa.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
29. La composición farmacéutica según la reivindicación 25 que contiene además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa.
30. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en la que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
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