ES2250459T3 - Derivados de piperazina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): en la que R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dial quilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y hete rociclilo o bien R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 eslabones, eventualmente sustituido por alquilo; R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonil alquilo o -(CH2)n-A; R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, teniendo en cuenta que R7 no eshidrógeno cuando R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o 1H-pirro lo(2, 3-b)piridin-3-ilmetilo; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; A es heterociclilo, cicloalcanonilo o cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o carbamoílo; y n es el número 0, 1, 2 o 3; y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de piperazina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piperazina, a procedimientos y productos intermedios
para su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y
a su uso en medicina. Los principios activos de la presente
invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.
La invención se refiere en particular a
compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables
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en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi,
alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo,
haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo o bien R^{3} y
R^{4} junto con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 eslabones, eventualmente
sustituido por alquilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo,
ariloxicarbonilalquilo o
-(CH_{2})_{n}-A;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
hidroxialquilo o alcoxialquilo, teniendo en cuenta que R^{7} no es
hidrógeno cuando R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
1H-pirrolo(2,3-b)piridin-3-ilmetilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
A es heterociclilo, cicloalcanonilo o
cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo,
ariloxicarbonilo o carbamoílo; y
n es el número 0, 1, 2 o 3.
Se ha constatado que la obesidad es un proceso
patológico en el que inciden factores ambientales en los que métodos
tradicionales de pérdida de peso, basados en dieta y ejercicio,
tienen que complementarse con productos terapéuticos (S. Parker,
"Obesity: Trends and Treatments", informes documentales,
PJB Publications Ltd, 1996).
Derivados de pirazino(aza)indol
como ligandos receptores de 5-HT2 se citan en WO
00/44753
Si alguien se clasifica como sobrepeso o que es
obeso normalmente se determina sobre la base del índice de masa
corporal (BMI) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por
la altura al cuadrado (m^{2}). De este modo, las unidades del BMI
son kg/m^{2} y se puede calcular el intervalo de BMI de mortalidad
mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un BHI
del intervalo comprendido entre 25 y 30 kg/m^{2} y obesidad es un
BMI mayor que 30 kg/m^{2}. Hay problemas con esta definición por
el hecho de que no toma en consideración la proporción entre el peso
corporal debido a la masa muscular y el debido a la grasa (tejido
adiposo). Si se tiene en cuenta, la obesidad puede definirse también
sobre la base del contenido corporal de grasa: mayor del 25% y del
30% en varones y mujeres, respectivamente.
A medida que aumenta el BMI existe un riesgo
mayor de muerte por una gran variedad de causas que son
independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más
frecuentes asociadas con la obesidad son las cardiovasculares (en
particular la hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava la
evolución de la diabetis), enfermedades de la vejiga de la hiel (en
especial el cáncer) y enfermedades del sistema reproductor. La
investigación ha demostrado que incluso una reducción discreta del
peso corporal puede traducirse en una reducción significativa del
riesgo de desarrollar una enfermedad coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad comprenden el orlistato (XENICAL®) y
la sibutramina. El orlistato (un inhibidor de lipasa) inhibe
directamente la absorción de grasas y tiende a producir un gran
abanico de efectos secundarios molestos (aunque sean relativamente
tolerables), por ejemplo diarrea. La sibutramina (un inhibidor de la
reabsorción de una mezcla de 5-HT/noradrenalina)
puede aumentar la presión sanguínea y el número de pulsaciones en
algunos pacientes. Los liberadores de serotonina/inhibidores de
reabsorción, la fenfluramina (Pondimin®) y la dexfenfluramina
(Redux™) se ha publicado que disminuyen la ingestión de alimentos y
el peso corporal a lo largo de un período prolongado (más de 6
meses). Sin embargo, después de publicarse informes de evidencia
preliminar sobre anomalías en válvulas cardíacas asociadas con su
consumo, ambos productos se han retirado. Sigue habiendo, pues, la
necesidad de desarrollar un agente anti-obesidad
seguro.
Se ha constatado que los agonistas de receptor
5-HT_{2C} no selectivo/agonistas parciales, la
m-clorofenilpiperazina (mCPP) y la
trifluormetilfenilpiperazina (TFMPP), reducen la ingestión de
alimento en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon,
Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A.
Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987,
141, 429-435) y aceleran la aparición de la
secuencia de saciedad en la conducta (S.J. Kitchener y C.T. Dourish,
Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Los
resultados recientes de estudios realizados con la mCPP en
voluntarios humanos normales y en sujetos obesos han puesto de
manifiesto una disminución de la ingestión de alimento. Por ejemplo,
una dosis única de mCPP disminuye la ingestión de alimento en
voluntarias femeninas (A.E.S. Walsh y col., Psychopharmacol.,
1994, 116, 120-122) y disminuye el apetito y el peso
corporal de sujetos varones y mujeres obesos durante el tratamiento
subcrónico por un período de 14 días (P.A. Sargeant y col.,
Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312). La
acción anoréctica de la mCPP está ausente en el ratón mutante
"knockout" receptor 5-HT_{2C} (L.H. Tecott y
col., Nature, 1995, 374, 542-546) y se
antagoniza por parte del antagonista SB-242084
receptor 5-HT_{2C} en ratas (G.A. Kennett y col.,
Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Parece
además que la mCPP disminuye la ingestión de alimento mediante la
acción agonista del receptor 5-HT_{2C}.
Otros compuestos que se han propuesto como
agonistas de receptores 5-HT_{2C} para utilizarse
en el tratamiento de la obesidad comprenden los
1-aminoetilindoles sustituidos, descritos en el
documento EP-A-0655440. En
CA-2132887 y CA-2153937 se publica
que los derivados tricíclicos de 1-aminoetilpirrol y
los derivados tricíclicos de 1-aminoetilpirazol se
fijan sobre receptores 5-HT_{2C} y pueden
utilizarse en el tratamiento de la obesidad. El documento
WO-A-98/30548 describe compuestos
aminoalquilindazol como agonistas 5-HT_{2C} para
el tratamiento de trastornos del SNC y trastornos de regulación del
apetito. En J. Med. Chem. 1965, 8, 700 se describe la
2-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)etilamina.
En los documentos EP-A-0252643 y
EP-A-0167901 se describe la
obtención de pirido[1,2-a]indoles para
tratamiento de trastornos cerebrovasculares. En el documento
EP-A-0279125 se describe la
obtención de
10-[(acilamino)etil]tetrahidropirido[1,2-a]indoles
como agentes anti-isquémicos.
Es un objeto de esta invención el facilitar
ligandos selectivos de acción directa de receptor 5HT_{2}
destinados al uso terapéutico y en particular al uso como agentes
anti-obesidad. Es también objeto de esta invención
el proporcionar ligandos de acción directa de receptores
5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para
uso en terapia y, en especial para el uso como agentes
anti-obesidad. Es también objeto de esta invención
el facilitar ligandos selectivos de acción directa de receptores
5-HT_{2C}, con preferencia agonistas de receptores
5-HT_{2C}, para el uso en terapia y en particular
para el uso como agentes anti-obesidad.
En la presente descripción, el término
"alquilo", solo o en combinación, significa un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, con
preferencia un resto alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de
carbono. Son ejemplos de restos alquilo
C_{1}-C_{8} lineales o ramificados el metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros
del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con
preferencia el metilo, etilo, propilo e isopropilo. Son preferidos
en especial el metilo y el etilo.
El término "cicloalquilo", solo o en
combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono y, con preferencia, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos
de carbono. Son ejemplos de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} el ciclopropilo, metilciclopropilo,
dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo,
metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo,
dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con preferencia el
ciclopropilo y en especial el ciclopentilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación,
significa un resto de la fórmula alquil-O- en la que
el término "alquilo" tiene el significado definido
anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y tert-butoxi, con
preferencia el metoxi y el etoxi.
El término "ariloxi", solo o en combinación,
significa un resto de la fórmula aril-O- en la que
el término "arilo" tiene el significado definido
posteriormente. Feniloxi es un ejemplo de un resto ariloxi.
El término "haloalquilo", solo o en
combinación, significa un resto alquilo tal como se ha definido
anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con
preferencia un átomo de hidrógeno, se han sustituido por halógeno.
Son ejemplos de restos haloalquilo el trifluormetilo,
pentafluormetilo y triclorometilo. Los ejemplos preferidos son el
trifluormetilo y el difluormetilo.
\newpage
El término "haloalcoxi", solo o en
combinación, significa un grupo alcoxi tal como se ha definido
anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con
preferencia un átomo de hidrógeno, se han sustituido por halógeno.
Son ejemplos de restos haloalcoxi el trifluormetoxi, pentafluoretoxi
y triclorometoxi. Un ejemplo preferido es el trifluormetoxi.
El término "carbonilo" significa un resto de
la fórmula -C(O)-.
El término "alquiltio", solo o en
combinación, significa un resto de la fórmula
alquil-S-, en la que el término "alquilo" tiene
el significado definido anteriormente, por ejemplo metiltio,
etiltio, n-propiltio, isopropiltio. Son preferidos
el metiltio y el etiltio.
El término "ariltio", solo o en combinación,
significa un resto de la fórmula aril-S-, en el que
el término "arilo" tiene el significado dado posteriormente. Un
ejemplo de tales restos "ariltio" es el feniltio.
El término "sulfonilo", solo o en
combinación, significa un resto de la fórmula
O =
\melm{\delm{\para}{}}{S}{\uelm{\para}{}}= O
El término "sulfoxilo", solo o en
combinación, significa un resto de la fórmula
O =
\uelm{S}{\uelm{\para}{}}--
El término "arilo", solo o en combinación,
significa un resto fenilo o naftilo que lleva eventualmente de uno a
tres sustituyentes, elegidos cada uno de ellos con independencia
entre sí entre alquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, hidroxi, amino, nitro, etcétera, por ejemplo el
fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo,
4-tert-butoxifenilo,
4-fluorfenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-hidroxifenilo, 1-naftilo y
2-naftilo. Son preferidos el fenilo,
4-fluorfenilo, 1-naftilo y
2-naftilo, en especial fenilo.
El término "heterociclilo", solo o en
combinación, significa un heterociclo de 5 a 10 eslabones, saturado,
parcialmente saturado o aromático, con preferencia un anillo de 5 ó
6 eslabones, que contiene de uno a tres heteroátomos elegidos entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. Si se desea, puede estar sustituido de
una a tres veces sobre átomos de carbono por halógeno, alquilo,
alcoxi, oxo, etc. y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (p. ej.
-NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo,
fenilo o fenilalquilo o sobre un átomo de carbono terciario (p.ej.
=N-) por oxido, siendo preferidos como sustituyentes el halógeno,
alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Son ejemplos de tales restos
heterociclilo el pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, imidazolilo (p.ej.
imidazol-4-ilo y
1-benciloxicarbonilimidazol-4-ilo),
pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
hexahidropirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo,
indolilo (p.ej. el 2-indolilo), quinolilo (p.ej. el
2-quinolilo, 3-quinolilo y
1-oxido-2-quinolilo),
isoquinolilo (p.ej. el 1-isoquinolilo y el
3-isoquinolilo), tetrahidroquinolilo (p.ej. el
1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo),
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo (p.ej. el
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolilo)
y el quinoxalinilo. Son preferidos la oxazolidinona, el
ciclobutanonilo, el
[1,2,4]triazol-3-ilo,
[1,2,4]oxadiazol-3-ilo,
[1,2,4]triazol-3-on-5-ilo,
tetrazolilo,
[1,3,4]oxadiazol-2-ilo,
[1,3,4]tiadiazol-2-ilo,
1H-imidazol-2-ilo,
1H-imidazol-4-ilo.
Son ejemplos especialmente preferidos de heterociclilo el
[1,2,4]oxadiazol-3-ilo y el
ciclobutanon-2-ilo.
El término "amino", solo o en combinación,
signfica un resto amino primario, secundario o terciario unido
mediante el átomo de nitrógeno, llevando el resto amino secundario
un sustituyente alquilo o cicloalquilo y llevando el resto amino
terciario dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo iguales o
distintos, o bien formando los dos sustituyentes del nitrógeno un
anillo, por ejemplo -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino,
dietilamino, metil-etilamino,
pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc.,
con preferencia amino, dimetilamino y dietilamino, en especial amino
primario.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo y con preferencia flúor, cloro o bromo y en
especial cloro o bromo.
El término "carboxi", solo o en combinación,
significa un resto -COOH.
El término "carboxialquilo", solo o en
combinación, significa un resto alquilo, tal como se ha definido
anteriormente, en el que se ha sustituido un átomo de hidrógeno por
un resto carboxi. El resto carboximetilo es preferido y sobre todo
el carboxietilo.
El término "carbamoílo" significa un resto
de la fórmula amino-C(O)-.
El término "cicloalcanonilo" significa un
anillo cicloalquilo, en el que un átomo de carbono del anillo se ha
sustituido por un resto -C(O)-.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3}
y R^{4} junto con los átomos de carbono que los unen forman un
anillo carbocíclico de 5 a 7 eslabones, que está eventualmente
sustituido por alquilo, comprenden las siguientes estructuras IAA,
IBB o ICC:
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia
biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos
libres, y no son indeseables en el aspecto biológico ni en ningún
otro. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico etcétera, con preferencia con el ácido
clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético,
ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico,
N-acetilcisteína etcétera. Estas sales pueden
prepararse por adición de una base inorgánica o una base orgánica al
ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica comprenden,
pero no se limitan a, las sales sódica, potásica, lítica, amónica,
cálcica, magnésica etcétera. Las sales derivadas de bases orgánicas
comprenden, pero no se limitan a, las sales de aminas primarias,
secundarias y terciarias, las aminas sustituidas, incluyendo las
aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las
resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la
isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina,
tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina
etcétera. El compuesto de la fórmula I puede adoptar también la
forma de zwitteriones (= compuestos con carga positiva y negativa a
la vez).
La invención incluye expresamente los solvatos
farmacéuticamente aceptables de compuestos según la fórmula I. Los
compuestos de la fórmula I pueden estar solvatados, p.ej.
hidratados. La solvatación puede llevarse a cabo durante el proceso
de obtención o bien puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las
propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la
fórmula I (hidratación). El término "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye por tanto a los solvados fisiológicamente
aceptables.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables"
significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden
derivatizarse sobre sus grupos funciones dando lugar a derivados
capaces de recuperar "in vivo" la forma de los
compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos comprenden
los derivados ésteres fisiológicamente aceptables y los ésteres
lábiles metabólicamente, por ejemplo los ésteres de metoximetilo,
ésteres de metiltiometilo y los ésteres de pivaloiloximetilo. Se
hallan además dentro del alcance de la presente invención todos los
equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la
fórmula general (I), similares a los ésteres lábiles
metabólicamente, que sean capaces de recuperar "in vivo"
la forma original de los compuestos de la fórmula general (I).
Más en concreto, los grupos COOH de los
compuestos según la fórmula I pueden esterificarse. Son ejemplos de
ésteres idóneos los ésteres de alquilo y de aralquilo. Son
preferidos los ésteres metílico, etílico, propílico, butílico y
bencílico. Son ésteres especialmente preferidos el metílico y el
etílico. Otros ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables son
compuestos de la fórmula I en la que puedan esterificarse los grupos
hidroxi. Son ejemplos de tales ésteres el formiato, acetato,
propionato, butirato, isobutirato, valerato,
2-metilbutirato, isovalerato y
N,N-dimetilaminoacetato. Son ésteres preferidos el
acetato y el N,N-dimetilaminoacetato.
El término "inhibidor de lipasa" significa
compuestos capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo
lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo el orlistato y la
lipstatina descritos en la patente US nº 4,598,089 son potentes
inhibidores de lipasa. La lipstatina es un producto natural de
origen microbiano y el orlistato se obtiene por hidrogenación de la
lipstatina. Otros inhibidores de lipasa comprenden un grupo de
compuestos llamados normalmente panclicinas. Las panclicinas son
análogos del orlistato (Mutoh y col., 1994). El término "inhibidor
de lipasa" significa también inhibidores de lipasa fijados sobre
un polímero, por ejemplo tal como se describe en la solicitud de
patente internacional WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Estos polímeros se caracterizan por haberse sustituido por uno o más
grupos que inhibien a las lipasas. El término "inhibidor de
lipasa" comprende además las sales farmacéuticamente aceptables
de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" significa
con preferencia el orlistato.
El orlistato es un compuesto conocido, indicado
para el control o prevención de la obesidad y la hiperlipidemia.
Véase la patente US nº 4,598,089, publicada con fecha 1 de julio de
1986, que describe además los procedimientos de obtención del
orlistato y la patente US nº 6,004,996 que describe las
composiciones farmacéuticamente idóneas. Se describen otras
composiciones farmacéuticamente idóneas por ejemplo en las
solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123.
Otros procedimientos de obtención del orlistato se describen en las
solicitudes de patente europea nº 185,359, 189,577, 443,449 y
524,495.
El orlistato se administra con preferencia por
vía oral en dosis de 60 a 720 mg por día, divididas en tres o cuatro
tomas al día. Se administran al sujeto con preferencia dosis de 180
a 360 mg, con mayor preferencia de 360 mg por día de inhibidor de
lipasa, dividida con preferencia en dos o, en especial, tres tomas
al día. El sujeto es con preferencia una persona obesa o con
sobrepeso, es decir, una persona cuyo índice de masa corporal es 25
o superior. Por lo general es preferida la administración del
inhibidor de lipasa en un período de tiempo comprendido dentro de
una o dos horas de la ingestión de una comida que lleva grasas. Por
lo general, para la administración de un inhibidor de lipasa del
tipo descrito anteriormente es preferido que el tratamiento se
administre a una persona que tenga muchos antecedentes familiares de
obesidad y haya alcanzado un índice de masa corporal de 25 o
superior.
El orlistato puede administrarse a los humanos en
composiciones orales convencionales, por ejemplo tabletas, tabletas
revestidas, cápsulas de gelativa dura o blanda, emulsiones o
suspensiones. Son ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en
las tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina
dura la lactosa, otros azúcares o alcoholes de azúcar, por ejemplo
sorbita, manita, maltodextrina y otros excipientes; tensioactivos,
por ejemplo laurilsulfato sódico, Brij 96 o Tween 80;
desintegrantes, por ejemplo glicolato de almidón sódico, almidón de
maíz o derivados de los mismos; polímeros, por ejemplo povidona,
crospovidona; talco; ácido esteárico y sus sales etcétera. Los
excipientes idóneos de las cápsulas de gelatina blanda son por
ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o
líquidos, etcétera. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar
la presión osmótica, tampones, revestimientos y antioxidantes.
Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en dosis
unitarias y pueden fabricarse por métodos ya conocidos por el
experto en técnica farmacéutica. El orlistato se administra con
preferencia con arreglo a la formulaciones descrita en los ejemplos
y en la patente US nº 6,004,996, respectivamente.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener
varios centros asimétricos y pueden presentarse en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo
racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de
diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de
racematos de diastereoisómeros. Las formas ópticamente activas
pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por
síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía
con un absorbente o eluyente quiral).
Son compuestos preferidos según la fórmula I
aquellos
en los
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi,
alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo,
haloalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio,
ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo,
ariloxicarbonilalquilo o
-(CH_{2})_{n}-A;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
teniendo en cuenta que R^{7} no es hidrógeno cuando R^{6} es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
1H-pirrolo(2,3-b)piridin-3-ilmetilo;
R^{8} es hidrógeno;
A es heterociclilo, cicloalcanonilo o
cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo,
ariloxicarbonilo o carbamoílo; y
n es el número 0, 1, 2 o 3;
y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Son compuestos preferidos de la fórmula I
aquellos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi,
alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo,
haloalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio,
ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo. Son preferidos también
los compuestos según la fórmula I, en los que R^{3} y R^{4}
junto con los átomos de carbono que los unen forman un anillo
carbocíclico de 5 eslabones, eventualmente sustituido por alquilo,
en cuyo caso estos compuestos se ajustan a la estructura de la
fórmula IA.
Otros compuestos preferidos según la fórmula I
son aquellos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, alquilo,
alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y ciano. Son compuestos
especialmente preferidos de la fórmula I aquellos en los que uno o
dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre
sí se eligen entre cloro, bromo, metilo, trifluormetilo y ciano y
los demás son hidrógeno.
Son compuestos preferidos de la fórmula I
aquellos en los que R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.
Otra forma de ejecución preferida de la invención comprende los
compuestos de la fórmula I, en la que R^{5} es hidrógeno o
alquilo. Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula
I en la que R^{5} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos según la fórmula I
son aquellos en los que R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo,
ariloxicarbonilalquilo o -(CH_{2})_{n}-A.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I en
la que R^{6} es hidrógeno, hidroxialquilo, carbamoilalquilo,
alcoxicarbonilalquilo o -(CH_{2})_{n}-A.
Son compuestos muy preferidos de la fórmula I aquellos en los que
R^{6} es hidrógeno.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención son los compuestos según la fórmula I, en la que A es la
oxazolidinona, el ciclobutanonilo, el
[1,2,4]triazol-3-ilo,
[1,2,4]oxadiazol-3-ilo,
[1,2,4]triazol-3-on-5-ilo,
tetrazolilo,
[1,3,4]oxadiazol-2-ilo,
[1,3,4]tiadiazol-2-ilo,
1H-imidazol-2-ilo,
1H-imidazol-4-ilo.
Son especialmente preferidos la
2-oxazolidin-2-ona y
el ciclobutanon-2-ilo.
Son preferidos además aquellos compuestos en los
que A es cicloalcanonilo y n es 0. Son igualmente preferidos los
compuestos según la fórmula I en los que A es heterociclilo y n es
el número 1.
Otro aspecto preferido de la presente invención
son los compuestos de la fórmula I en los que n es el número 0 ó
1.
Son compuestos preferidos según la fórmula I
aquellos en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo. Son
especialmente preferidos el metilo y el etilo.
Otros compuestos preferidos según la fórmula I
son aquellos en los que R^{8} es hidrógeno o alquilo. Son
especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que
R^{8} es metilo. Son muy preferidos los compuestos según la
fórmula I, en los que R^{8} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Son ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula I los siguientes:
(2S,10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona;
(2R,10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona;
(2S,10aS)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona;
(2R,10aS)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-ciclobutanona;
(10aR)-3-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona;
(10aS)-3-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona;
(10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-etanol;
(10aR)-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-acetato
de metilo;
(10aR)-2-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-acetamida;
(4R,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-8-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carbonitrilo;
(4R,10aR)-9-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6,7-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6,7-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aSR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-6,7,8-tribromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-7,8-dibromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aSR)-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4RS,10aRS)-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-bromo-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10S,10aR)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10R,10aR)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-fluor-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-9-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6,9-difluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,7,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-6-trifluormetoxi-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-
a]indol;
(4R,10aR)-6-fluor-4,9-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-fluor-4,9-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo;
(4R,10aR)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aR)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(10R,6aS)-10-metil-2,3,6,6a,7,8,9,10-octahidro-1H-8,10a-diaza-ciclopenta[c]fluoreno;
(4R,10aR)-N-(4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-il)-acetamida;
(4R,10aR)-(4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-il)-metanol;
butilamida del ácido
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carboxílico;
(4R,10aR)-4,8-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
dietilamida del ácido
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-7-carboxílico;
(4R,10aR)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-(2-metoxi-etoximetil)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4S,10aS)-(7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol;
y
(4S,10aR)-(7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Son ejemplos especialmente preferidos de
compuestos de la fórmula I:
(4R,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo;
(4R,10aS)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
y
(4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos de obtención de los compuestos
según la fórmula I son un objeto de la presente invención. Los
sustituyente e índices utilizados en los esquema siguientes tienen
los significados descritos anteriormente, a menos que se indique lo
contrario.
Los indoles de la fórmula A pueden obtenerse por
métodos ya conocidos en la técnica (p.ej. T.L. Gilchrist,
Heterocyclic chemistry, 1997 o The chemistry of heterocyclic compounds, vol. 25, 1972 o Joule, J.A., Indoles,
isoindoles, their reduced derivatives and carbazoles, Rodd's Chem. Carbon Compd. 1997 o G.W. Gribble, J. Chem. Soc. Perkin I 2000, 1045).
Heterocyclic chemistry, 1997 o The chemistry of heterocyclic compounds, vol. 25, 1972 o Joule, J.A., Indoles,
isoindoles, their reduced derivatives and carbazoles, Rodd's Chem. Carbon Compd. 1997 o G.W. Gribble, J. Chem. Soc. Perkin I 2000, 1045).
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Esquema
1
Los
indol-2-carboxilatos de la fórmula B
pueden obtenerse por métodos ya conocidos en la técnica (ver más
arriba) o como alternativa partiendo de los indoles de la fórmula A
protegiendo en primer lugar el nitrógeno del indol con un grupo
protector idóneo (PG; p.ej. un grupo
tert-butoxicarbonilo (Boc)), tratando el derivado
indol protegido con una base idónea en condiciones anhidras (p.ej.
con 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio en THF),
haciendo reaccionar el anión intermedio con un cloroformiato (p.ej.
cloroformiato de etilo) y eliminando el grupo protector (p.ej.
tratándolo con ácido para eliminar el grupo protector Boc). En el es
que 1, R^{a} es un grupo alquilo, con preferencia metilo o
etilo.
etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los pirazinoindoles de la fórmula D1 pueden
obtenerse por un procedimiento que consiste en tratar en primer
lugar el indol-2-carboxilato de la
fórmula B con un alfa-haloalcanonitrilo (p.ej. el
2-bromo-propionitrilo) en un
disolvente idóneo (p.ej. DMF) y con una base idónea (p.ej. NaH). El
producto intermedio C se reduce y se cicla para obtener el
tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
D1 por reacción con un reductor idóneo en un disolvente idóneo
(p.ej. LiAlH_{4} en THF o en éter de dietilo). En el caso de que
R^{7} \neq H, la posterior reducción se lleva a cabo con
preferencia de forma escalonada, por el tratamiento del producto
intermedio C sucesivamente con (i) un complejo de sulfuro de
dimetilo-borano en THF, (ii) carbonato potásico en
metanol, (iii) complejo de sulfuro de
dimetilo-borano en THF. En el esquema 2, R^{b} es
un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo de bajo peso
molecular, en especial metilo o
etilo.
etilo.
\newpage
Esquema
3
Los pirazinoindoles de la fórmula D1 pueden
obtenerse también por un proceso en el que el
indol-2-carboxilato de la fórmula B
se hace reaccionar en primer lugar con el sulfamidato de Boc (II)
hasta ahora desconocido en un disolvente idóneo (p.ej. DMF o
2-metil-2-butanol)
con una base idónea (p.ej. tert-butilato potásico o
hidruro sódico), eliminando seguidamente el grupo protector Boc y
cerrando el anillo en presencia de una base (p.ej. carbonato
potásico). En esta secuencia de reacción se invierte la
estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{7} del sulfamidato
de Boc II (>90% de e. e.). Se reduce la amida intermedia (E1) con
un reductor idóneo en un disolvente idóneo (p.ej. LiAlH_{4} en
éter de dietilo o complejo de sulfuro de
dimetilo-borano en THF). En el esquema 3, R^{a} es
un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo de bajo peso
molecular, en especial metilo o etilo.
Si en este procedimiento se utiliza el
sulfamidato de Boc II racémico, entonces pueden obtenerse los
enantiómeros del producto intermedio E1, p.ej. por cromatografía
HPLC quiral preparativa, tal como se describe en el esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
El producto intermedio E1 puede prepararse
también por un procedimiento multi-etapa que se
inicia con la saponificación del éster B (p.ej. con LiOH en mezclas
de THF/agua) para obtener el ácido
indol-2-carboxílico, se hace
reaccionar el ácido con un derivado aminoalcohol idóneo (PG es un
grupo protector idóneo, p.ej. bencilo) para obtener la amida, se
transforma el hidroxilo en un grupo saliente (p.ej. con cloruro de
mesilo), se trata con una base idónea en un disolvente idóneo (p.ej.
NaH en DMF) y se elimina el grupo protector (p.ej. por hidrogenación
en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono en el caso
de que PG sea bencilo). En el esquema 5, R^{c} es un grupo
alquilo, con preferencia un grupo alquilo de bajo peso molecular, en
especial metilo o etilo.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio E2 puede obtenerse con
arreglo al esquema 6 por un procedimiento en el que el
indol-2-carboxilato B se hace
reaccionar en primer lugar con un derivado aminoetanol activado
(p.ej. Boc-aziridina en un disolvente idóneo p.ej.
DMSO con una base idónea p.ej. KOH), eliminando seguidamente el
grupo protector Boc y cerrando el anillo en presencia de una base
(p.ej. carbonato potásico).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de indol F pueden obtenerse
partiendo de o-yodoanilinas protegidas (un grupo
protector idóneo, el PG^{1}, es el
N-metoxicarbonilo) por reacción con carbinoles
debidamente sustituidos y eventualmente protegidos (grupos
protectores preferidos son los éteres de sililo, siendo
especialmente preferido el
tert-butil-dimetilsililo). La
reacción progresa en presencia de un catalizador idóneo (p.ej.
bis-trifenilfosfina-dicloruro de
paladio y, como co-catalizador, yoduro de cobre
(I)) en un disolvente idóneo (p.ej. trietilamina). Se trata el
producto intermedio con una base (p.ej. LiOH en THF/agua) para
rendir el derivado de indol F1 (esquema 7).
\newpage
Esquema
7
PG^{1} y PG^{2} son grupos
protectores
Los productos intermedios de la fórmula G pueden
obtenerse con arreglo al esquema 8 mediante un proceso que consiste
en hacer reaccionar en primer lugar los derivados de indol de la
fórmula F2 con el sulfamidato de Boc (II) hasta ahora desconocido en
un disolvente idóneo (p.ej. DMF o
2-metil-2-butanol)
con una base idónea (p.ej. NaH o tert-butilato
potásico), desprotegiendo seguidamente el alcohol (p.ej. con
fluoruro de tetrabutilamonio) en un disolvente (p.ej. THF) y
oxidando el alcohol (p.ej. con dióxido de manganeso). En esta
secuencia de reacción se invierte la estereoquímica del átomo de
carbono unido a R^{7} del sulfamidato de Boc II (>90% de e.
e.).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
Los derivados de indol G pueden obtenerse también
con arreglo al esquema 9 partiendo de o-yodoanilinas
protegidas(un grupo protector idóneo, PG^{1}, es el
N-metoxicarbonilo) por reacción de copulación
cruzada con derivados de alcohol propargílico en presencia de un
catalizador idóneo (p.ej.
bis-trifenilfosfina-cloruro de
paladio y, como co-catalizador, el yoduro de cobre
(I)), en un disolvente idóneo (p.ej. trietilamina), tratando
seguidamente con una base (p.ej. LiOH en THF/agua). El producto
intermedio alcohólico se oxida, p.ej. con dióxido de manganeso, para
rendir el derivado de indol H. La alquilación de H con sulfamidato
de Boc (II) en un disolvente idóneo (p.ej. DMF o
2-metil-2-butanol)
con una base idónea (p.ej. tert-butilato potásico o
NaH) conduce al producto intermedio G. En esta secuencia de reacción
se invierte la estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{7}
del sulfamidato de Boc II (>90% de e. e.).
\newpage
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
PG es un grupo
protector
Estos productos intermedios de la fórmula G
pueden procesarse seguidamente para obtener los compuestos de la
fórmula D2
ya sea eliminando el grupo protector Boc (p.ej.
con ácido trifluoracético) que conduce al producto intermedio imina,
que no se aísla, sino que se reduce directamente con hidruro de
litio y aluminio, para obtener D2 en forma de una mezcla separable
de epímeros,
ya sea por aminación reductora directa (p.ej. con
triacetoxiborhidruro sódico, tamices moleculares y ácido acético en
un disolvente idóneo, p.ej. diclorometano), desprotegiendo
seguidamente el producto intermedio J1 (p.ej. con ácido
trifluoracético en diclorometano) tal como se describe en el esquema
10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R^{8} pueden introducirse del
modo indicado en el esquema 11, partiendo del
tetrahidropirazino[1,2-a]indol D3.
Para ello se desprotege el nitrógeno amínico de D3, p.ej. en forma
de carbamato de tert-butilo, para generar el
compuesto J2, que se procesa como sigue:
a) reacción de Vilsmeier para obtener el aldehído
K que se reduce a
tetrahidropirazino[1,2-a]indol D4, con
preferencia con trietilsilano en ácido trifluoracético
b) halogenación (preferentemente con
N-yodosuccinimida o
N-bromosuccinimida en acetonitrilo) para obtener el
haluro L, que se transforma en el compuesto J1 por copulación
cruzada por métodos ya conocidos (p.ej. F. Diederich, P.J. Stang
(coord.), Metal-catalyzed
Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH,
1998)
\newpage
Esquema
11
Los enantiómeros de
tetrahidropirazino[1,2-a]indoles D1
pueden obtenerse ya sea utilizando un sulfamidato quiral (II), ya
sea separando los enantiómeros mediante cromatografía HPLC quiral
preparativa, ya sea cristalizando con ácidos quirales idóneos,
separando las sales diastereoisómeras y aislando los enantiómeros de
estas sales (esquema 12). Un acceso alternativo a los
tetrahidropirazinoindoles D1 enantioméricos comprende la separación
de los enantiómeros de los productos previos de síntesis de C o G,
p.ej. por cromatografía HPLC quiral preparativa.
Esquema
12
Los
hexahidropirazino[1,2-a]indoles de la
fórmula IA pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula D2
por reducción con reductores idóneos (p.ej. NaBH_{4}) en
disolventes o mezclas de disolventes idóneos, p.ej. THF/TFA (esquema
13).
\newpage
Esquema
13
\vskip1.000000\baselineskip
Los
hexahidro-pirazino[1,2-a]indoles
de la fórmula IB pueden obtenerse también mediante un procedimiento
de dos etapas partiendo del producto intermedio E1, en el que la
estructura indol se reduce para rendir la
indolino-amida M, que se reduce seguidamente en
condiciones idóneas, p.ej. LiAlH_{4} en éter de dietilo (esquema
14).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos funcionales de R^{1} a R^{4} que
no toleren los métodos descritos para la síntesis de
pirazino-indoles pueden obtenerse a partir de grupos
funcionales que sí los toleren mediante métodos ya conocidos (p.ej.
March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición o Comprehensive
Organic Functional Group Transformations, 1995). En concreto, las
transformaciones descritas en el esquema 15 se llevan a cabo
partiendo del bromuro protegido N (un grupo protector idóneo, PG, es
el tert-butoxicarbonilo, que se introduce por
métodos estándar; R es uno o dos sustituyentes que no
interfieren):
a) la reacción de copulación cruzada con
benzofenona-imina empleando un catalizador de
paladio y un ligando auxiliar, p.ej. el
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP), y posterior hidrogenación conducen a la amina P, que se
acetila seguidamente con un cloruro de ácido R^{11}COCl (R^{11}
= alquilo) para producir la amina Q.
b) la reacción de copulación cruzada con cianuro
de cobre empleando un catalizador de paladio y un ligando auxiliar,
p.ej. el
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(dppf), rinde el nitrilo R.
c) la litiación con n-BuLi en THF
y posterior tratamiento con dióxido de carbono proporciona el ácido
carboxílico S, que
- c1)
- se copula con una amina R^{12}-NH-R^{12} (R^{12} = H, alquilo) en presencia de un agente de copulación, p.ej. el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y una base, p.ej. la 4-etilmorfolino, para rendir la amida T, o bien
- c2)
- se reduce (p.ej. con hidruro de litio y aluminio en THF) para producir un alcohol U que después se alquila con un haluro R^{13}X (R^{13} = alquilo, alcoxialquilo, X = grupo saliente, p.ej. Br, I) para rendir el ariléter V.
\newpage
Esquema
15
\vskip1.000000\baselineskip
La eliminación del grupo protector de los
compuestos P, Q, R, S, T, U o V (p.ej. con un ácido del tipo ácido
trifluoracético o cloruro de hidrógeno en un disolvente idóneo,
p.ej. acetato de etilo, en el caso de que el PG = Boc) proporciona
hexahidropirazino[1,2-a]indoles IA
(esquema 16).
\newpage
Esquema
16
Los
hexahidropirazino[1,2-a]indoles de la
fórmula I pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula Ia
por métodos ya conocidos en la técnica (p.ej. March, Advanced
Organic Chemistry, 4ª edición, página 411 y sig., 768 y sig., 898 y
sig., 900 y sig., 1212 y sig.), p.ej. mediante reacciones de
alquilación, reacciones de Mannich, acilación seguida de reducción
etc. (esquema 17).
Esquema
17
El sulfamidato de Boc II, hasta ahora
desconocido, puede obtenerse con arreglo al esquema 18, tratando un
derivado de etanolamina protegido con Boc con cloruro de tionilo en
un disolvente idóneo, p.ej. THF o acetato de etilo, en presencia de
una base idónea, p.ej. trietilamina o imidazol, y oxidante el
producto intermedio (p. ej. con metaperyodato sódico y óxido de
rutenio (IV)) en un disolvente idóneo (p.ej. acetato de etilo). La
estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{7} queda invariable
(e.e. >97%) durante esta secuencia. En caso de ser R^{7} =
hidroxialquilo, el hidroxilo se protege con un grupo protector
idóneo, con preferencia un éter de sililo, con mayor preferencia
con un éter de
dimetil-(1,1,2-trimetilpropil)-silaniloximetilo.
El éter
dimetil-(1,1,2-trimetilpropil)-silaniloximetilo
se desprotege con preferencia durante la conversión de los productos
intermedios C o E1 en el
tetrahidropirazino[1,2-a]indol D1, por
reacción con hidruro de litio y aluminio.
Esquema
18
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
utilizarse para el tratamiento (incluyendo el tratamiento
profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor
5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como
agonistas o antagonistas de receptores. De modo preferido, los
compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento
(incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con
la función del receptor 5-HT_{2B} y/o
5-HT_{2C}. Los compuestos se utilizan con
preferencia para el tratamiento (incluyendo el tratamiento
profiláctico) de trastornos en los que se requiere un agonista de
receptor 5-HT_{2C}.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo depresiones, depresión
atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, transtornos
obsesivos-compulsivos, fobia social o estados de
pánico, trastornos de sueño, disfunción sexual, sicosis,
esquizofrenia, migraña o bien otros trastornos asociados con
cefaleas u otro tipo de dolor, aumento de la presión intracraneana,
epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de conducta debido
a la edad, trastornos de conducta asociados con la demencia,
trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia,
agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad, síndrome de
fatiga crónica, adicción a las drogas o al alcohol, obesidad,
bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; lesiones del
sistema nervioso central, tales como trauma, apoplejía, enfermedades
neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas para el SNC,
tales como la encefalitis o la meningitis; trastornos
cardiovasculares, tales como la trombosis; trastornos
gastrointenstinales, tales como la disfunción de la motilidad
gastrointestinal; diabetes insípida; y también apnea nocturna.
Otro aspecto de la invención es un compuesto
según la fórmula I destinado a utilizarse como principio activo
farmacéutico.
Según otro aspecto de la presente invención, se
facilita el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento que contiene un compuesto según la
fórmula I para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, lesiones del sistema nervioso central, trastornos
cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípica,
diabetes tipo II y apnea nocturna.
Según una forma preferida de ejecución de esta
invención, los trastornos del sistema nervioso central comprenden la
depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de
ansiedad, transtornos obsesivo-compulsivos, fobia
social o estados de pánico, trastornos de sueño, disfunción sexual,
sicosis, esquizofrenia, migraña o bien otros trastornos asociados
con cefaleas u otro tipo de dolor, aumento de la presión
intracraneana, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de
conducta debido a la edad, trastornos de conducta asociados con la
demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la
infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad,
síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas o al alcohol,
obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual.
Según un aspecto preferido de esta invención, la
lesión del sistema nervioso central es el trauma, apoplejía,
enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas
para el SNC, tales como la encefalitis o la meningitis.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención es la utilización mencionada anteriormente, en la que el
trastorno cardiovascular es la trombosis.
Es también preferido el uso mencionado de
compuestos de la fórmula I, en el que el trastorno gastrointestinal
es la disfunción de la motilidad gastrointestinal.
Es también preferido el uso de un compuesto de la
fórmula I para la fabricación de un medicamento que contiene un
compuesto de la fórmula Ia para el tratamiento de la diabetes, en
particular de la diabetes de tipo II.
Es especialmente preferido el uso de un compuesto
de la fórmula I para la fabricación de un medicamento que contiene
un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de la obesidad.
Es también preferido un método de tratamiento de
uno cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente que
consiste en administra a un paciente que lo necesite una dosis
eficaz de un compuesto de la fórmula (I). Es también preferido el
uso o el método mencionados anteriormente, en los que dicho
tratamiento es un tratamiento profiláctico.
Otra forma de ejecución preferida de la presente
invención es un procedimiento de obtención de un compuesto de la
fórmula I, en el que de R^{1} a R^{8} tienen los significados
definidos anteriormente, R^{b} es alquilo y PG significa un grupo
protector, que consta de una cualquiera de las etapas
siguientes:
a) obtención de un compuesto según la fórmula D1
por reacción de un compuesto de la fórmula C en presencia de un
reductor, con preferencia especial en presencia de hidruro de litio
y aluminio; o bien
b) obtención de un compuesto según
la fórmula E1 por reacción de un compuesto de la fórmula D1 en
presencia de un reductor, con preferencia especial en presencia de
hidruro de litio y aluminio o de un complejo
borano-sulfuro de dimetilo; o
bien
c) obtención de un compuesto según
la fórmula D2 por desprotección de un compuesto de la fórmula J2.
Los grupos protectores (PG) son con preferencia especial aquellos en
los que N-PG significa un grupo carbamato o amida.
En una forma preferida de ejecución, la desprotección puede
efectuarse del modo siguiente: se desprotege un compuesto de la
fórmula J2, en la que PG es Boc, con una mezcla de diclorometano y
ácido trifluoracético a temperatura ambiente; o
bien
d) obtención de un compuesto según
la fórmula IA por reacción de un compuesto de la fórmula D2 en
presencia de un reductor, con preferencia especial en presencia de
borhidruro sódico en una mezcla de tetrahidrofurano y ácido
trifluoracético;
o
e) obtención de un compuesto de la
fórmula IB por reacción de un compuesto de la fórmula M en presencia
de un reductor, con preferencia especial en presencia de hidruro de
litio y aluminio;
o
f) obtención de un compuesto de la fórmula I por
reacción de un compuesto de la fórmula IA en presencia de un agente
alquilante o acilante, siguiendo después de la acilación una etapa
de reducción
Agente alquilante significa halogenuros de
alquilo o de cicloalquilo, halogenuros de alquilo funcionalizados,
por ejemplo halogenuros de hidroxialquilo, halogenuros de
carbamoílo, halogenuros de alcoxicarbonilo, halogenuros de
ariloxicarbonilalquilo o halogenuros de heterociclilalquilo o los
respectivos mesilatos, tosilatos o triflatos en lugar de
halogenuros. Son ejemplos de agentes alquilantes el
2-(bromoetoxi)-tert-butil-dimetilsilano,
bromoacetato de metilo y 2-bromoacetamida. Agente
acilante significa el derivado activado (p.ej. cloruro de ácido) de
ácidos alquil- o cicloalquilcarboxílicos, de ácidos
heterociclilcarboxílicos o de ácidos heterociclilalquilcarboxílicos.
Son ejemplos de agentes acilantes el cloruro de acetilo y el cloruro
del ácido ciclopropilcarboxílico; o
g) obtención de un compuesto según la fórmula I
por reacción de un compuesto de la fórmula B, en la que R^{a} es
alquilo, en presencia de un compuesto de la fórmula (II), en la que
PG es un grupo protector, con preferencia el
tert-butoxicarbonilo (Boc);
\vskip1.000000\baselineskip
h) obtención de un compuesto de la
fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula F2 en presencia
de un compuesto de la fórmula (II) definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
en el que PG' es hidrógeno o un
grupo protector de OH, con preferencia el trimetilsililo,
tert-butildimetilsililo, acetilo, metoximetilo o
2-tetrahidropiranilo;
o
i) obtención de un compuesto de la fórmula I por
reacción de un compuesto de fórmula H en presencia de un compuesto
de fórmula (II) definido anteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto preferido de esta invención son los
productos intermedios siguientes:
(R)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(S)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
y
(4S)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Son productos intermedios especialmente
preferidos:
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo,
(RS)-5-etil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo,
2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo y
(R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetilpropil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Con arreglo a otro aspecto de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto
de la fórmula (I) combinado con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable y un método de preparar tal composición
que consiste en combinar un compuesto de la fórmula (I) con un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es la
composición farmacéutica anterior, que contiene además una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa. Es preferida en
especial la composición farmacéutica anterior en la que el inhibidor
de lipasa es el orlistato.
Según otro aspecto de la invención, se facilita
un método de tratamiento de la obesidad en una persona que necesite
tal tratamiento, que consiste en administrar al sujeto humano una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I
y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa,
con preferencia especial el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es
también objeto de la presente invención el método mencionado en el
que la administración se efectúa de forma simultánea, separada o
secuencial.
Otra forma de ejecución preferida de la presente
invención consiste en el uso de un compuesto de la fórmula I para
fabricar un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la
obesidad en un paciente que esté recibiendo tratamiento con un
inhibidor de lipasa, con preferencia especial cuando el inhibidor de
lipasa es el orlistato.
Los procedimientos descritos anteriormente pueden
llevarse a la práctica para facilitar un compuesto de la invención
en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Si el
compuesto de la invención se obtiene en forma de sal de adición de
ácido, la base libre podrá obtenerse por basificación de una
solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto
del proceso es una base libre, podrá obtenerse la sal de adición de
ácido, en particular una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable, por disolución de la base libre en un disolvente orgánico
idóneo y por tratamiento de la solución con un ácido con arreglo a
procedimientos convencionales de obtención de sales de adición de
ácido partiendo de compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención pueden
formularse de modo convencional utilizando uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los principios activos de
la invención pueden formularse para la administración oral, bucal,
intranasal, parenteral transdermal (p.ej. intravenosa, intramuscular
o subcutánea) o rectal o en una forma idónea para la administración
por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden adoptar por ejemplo la forma de tabletas o
cápsulas preparadas por medios convencionales junto con excipientes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aglutinantes (p.ej.
almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas de relleno (p.ej. lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (p.ej.
estearato magnésico, talco o sílice); desintegrantes (p.ej. almidón
de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes
(p.ej. laurilsulfato sódico). Las tabletas pueden revestirse por
métodos ya conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para
administración oral pueden adoptar por ejemplo la forma de
soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse en forma de
producto seco para constituirse con agua u otros vehículos antes del
uso. Tales composiciones líquidas pueden prepararse por medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo agentes de suspensión (p.ej. jarabe de sorbia, metilcelulosa
o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej.
lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p. ej. aceite de almendra,
ésteres de aceites o alcohol etílico); y conservantes (p.ej.
p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido
sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de modo
convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para la administración parenteral por inyección
utilizando técnicas convencionales de cateterización o por
transfusión. Las formulaciones de inyección pueden presentarse en
forma de dosis unitaria, p.ej. en ampollas o en contenedores
multi-dosis, a los que se añade un conservante. La
composición puede adoptarse además la forma de una suspensión,
solución o emulsión en vehículos acuosos aceitosos y puede contener
agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes.
Como alternativa, el principio activo puede estar
en forma de polvo para su posterior reconstitución antes del uso con
un vehículo idóneo, p.ej. agua esterilizada libre de pirógenos.
Los principios activos de la invención pueden
formularse además en composiciones rectales, por ejemplo
supositorios o enemas de retención, p.ej. los que contienen bases de
supositorio convencional, p.ej. manteca de coco u otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o
administración por inhalación, los principios activos de la
invención se suministran de modo conveniente en forma de una
solución o suspensión desde un contenedor pulverizador provisto de
bomba, que el paciente exprime o bombea o en presentación de
pulverizador de aerosol a partir de un contenedor presurizado o de
un nebulizador, utilizando un propelente idóneo, p.ej.
diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano,
dióxido de carbono u otro gas idóneo. En el caso de un aerosol
presurizado, la unidad dosificada puede determinarse mediante una
válvula que entregue una cantidad predeterminada. El contenedor
presurizado o el nebulizador pueden contener una solución o una
suspensión del principio activo. Las cápsulas o cartuchos (hechos
por ejemplo de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador
pueden formularse de modo que contengan una mezcla pulverulenta del
compuesto de la invención y una base pulverulenta idónea, por
ejemplo lactosa o almidón.
Una dosis de principios activos de la invención
para la administración oral, parenteral o bucal a un sujeto humano
adulto medio para el tratamiento de los trastornos mencionados
anteriormente (p.ej. obesidad) se sitúa entre 0,1 y 500 mg de
principio activo por dosis unitaria que se administrará por ejemplo
de 1 a 4 veces por día.
La invención se describe seguidamente en detalle
mediante los ejemplos siguientes. Nótese que la invención se
describe solamente a guisa de ejemplo y que es posible efectuar
modificaciones de detalle sin apartarse del alcance de la
invención.
La fijación de compuestos de la fórmula (I) a
receptores de serotonina se determina "in vitro" por
métodos estándar. Las preparaciones se investigan con arreglo a los
ensayos dados a continuación.
Método (a): para la fijación sobre el receptor
5-HT_{2C}, se radioetiquetan los receptores
5-HT_{2C} con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos con los receptores 5-HT_{2C} de una
línea celular CHO se determina con arreglo al procedimiento descrito
por D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J.
Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Método (b): para la fijación sobre el receptor
5-HT_{2B}, se radioetiquetan los receptores
5-HT_{2B} con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos con los receptores 5-HT_{2B} humanos de
una línea celular CHO se determina con arreglo al procedimiento
descrito por K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS
Lett., 1994, 342, 85-90.
Método (c): para la fijación sobre el receptor
5-HT_{2A}, se radioetiquetan los receptores
5-HT_{2A} con [^{125}I]-DOI. La
afinidad de los compuestos con los receptores
5-HT_{2A} de una línea celular CHO se determina
con arreglo al procedimiento descrito por D.J. McKenna y S.J.
Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90.
\newpage
En la tabla 1 se recoge la actividad así
determinada del compuesto del ejemplo.
Compuesto | Método (a) Ki (2C) | Método (b) Ki (2B) | Método (c) Ki (2A) |
ejemplo 3 | 26 nM | 110 | 230 |
Los compuestos preferidos de la fórmula I,
descritos anteriormente, tienen valores Ki (2C) inferiores a 10000
nM; los compuestos especialmente preferidos tienen valores Ki (2C)
inferiores a 1000 nM; los compuestos muy especialmente preferidos
tienen valores Ki (2C) inferiores a 100 nM. Los compuestos más
preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 30 nM.
La actividad funcional de compuestos de la
fórmula (I) se ensaya utilizando un lector de placa de imagen
fluorimétrica (FLIPR). Se cuentan las células CHO de expresión de
receptores 5-HT_{2C} o de receptores humanos
5-HT_{2A} y se depositan en placa estándar de
microvaloración de 96 hoyos el día anterior al ensayo, con el fin de
obtener una monocapa confluente. A continuación se cargan las
células con colorantes sensible al calcio,
Fluo-3-AM. Se elimina el colorante
no incorporado utilizando una lavador celular automático, quedando
un volumen total de 100 \mul/hoyo de tampón de ensayo (solución
salina compensada Hanks que contiene Hepes 20 mM y probenecida 2,5
mM). Durante los ensayos de fluorescencia se añade el fármaco
(disuelto en 50 \mul del tampón de ensayo) a razón de 70
\mul/segundo a cada hoyo de la placa FLIPR 96. Las mediciones se
realizan a intervalos de 1 seg y se mide la señal de fluorescencia
máxima (aprox. 10-15 seg después de haber añadido el
fármaco) y se compara con la respuesta obtenida con
5-HT 10 \muM (definido como 100%), expresándolo
como respuesta porcentual (eficacia relativa). Las curvas de
respuesta a la dosis se construyen con un programa GraphPad Prism
(Graph Software Inc.).
Compuesto | h5-HT_{2C} EC_{50} Eficacia | h5-HT_{2A} EC_{50} Eficacia | h5-HT_{2B} EC_{50} Eficacia |
(nM) rel. (%) | (nM) rel. (%) | (nM) rel. (%) | |
ejemplo 8 | 0,4 nM 97% | 19 nM 60% | 3,4 nM 62% |
Los compuestos de la fórmula (I) tienen una
actividad en el receptor h5-HT_{2C} comprendida
entre 10.000 y 0,01 nM.
Los compuestos preferidos de la fórmula I
descritos anteriormente tienen una actividad en el receptor
h5-HT_{2C} inferior a 10000 nM; los compuestos
especialmente preferidos inferior a 1000 nM; los compuestos muy
especialmente preferidos inferior a 100 nM. Los compuestos más
preferidos tienen una actividad en el receptor
h5-HT_{2C} inferior a 30 nM.
La eficacia de los agonistas
5-HT_{2C} se ha evaluado por su capacidad de
inducir síndromas específicos.
El síndrome 5-HT_{2C} es un
método rápido de exploración que evalúa la eficacia "in
vivo" de los agonistas 5-HT_{2C} a través
de su capacidad de inducir tres conductas específicas en las ratas.
Se administran a los animales ya sea un control positivo (mCPP), un
compuesto de ensayo o un excipiente, ya sea por vía s.c. o p.o. Se
observan los animales sobre banco abierto, por ejemplo durante 30,
60 y 180 minutos y se evalúa el grado de síndrome durante un período
de dos minutos puntuando en una escala de 0 a 3 en función de la
presencia y severidad de los miembros extendidos, postura encorvada
y retropulsión, las tres conductas específicas que constituyen el
síndrome. Los datos se analizan mediante un análisis de varianza
Kruskal-Wallis seguidos de ensayos idóneos al
efecto. Los análisis estadísticos se realizan utilizando el programa
Excel versión 7-0 (Microsoft Corp.) y Statistica
versión 5.0 (Stasoft, Inc.).
La actividad del ejemplo así determinada indica
que después de una dosis de 1 mg/kg por vía s.c., el compuesto
mantiene una eficacia farmacológica significativa durante por lo
menos 180 minutos.
Se ensaya la actividad "in vivo" de
compuestos de la fórmula (1) con vistas a la regulación de la
conducta ingestora, para ello se observa el consumo de alimento por
parte de animales privados de alimento del modo siguiente.
\newpage
Se evalúan los compuestos de ensayo después de
una administración aguda. Cada estudio utiliza un diseño entre
sujetos (valor típico n = 8) y compara los efectos de las dosis del
agente de ensayo frente a los producidos por el excipiente y el
control positivo.
Normalmente se utiliza como control el fármaco
anoréctivo d-fenfluramina. La vía de administración
del fármaco, su volumen y el intervalo
inyección-ensayo dependerán de los compuestos
utilizados. Se pone a disposición de los animales durante 60 minutos
cada día un puré húmedo comestible, preparado por adición de un
pienso de laboratorio en polvo y agua en una proporción 1:2 y
mezclándolos de modo que tengan una consistencia blanda, este puré
se deposita en tarros de vidrio de 120 ml de capacidad. Se determina
la cantidad ingerida pesando los tarros antes y después de cada
sesión. Se recoge con mucho cuidado cualquier cantidad derramada
alrededor de los tarros. Se habitúan los animales a la comida del
puré húmedo durante 10 días. Después de la administración del
fármaco se permite a los animales que coman el puré húmedo. Se
ensaya el consumo de alimento en momentos temporales predeterminados
(por ejemplo, 1, 2 y 4 horas después de la administración). Los
datos de la ingestión de alimento se someten a análisis de varianza
unidireccional (ANOVA), tomando el fármaco como factor entre
sujetos. Con el ensayo de eficacia de Dunnett se sigue un efecto
importante significativo con el fin de evaluar que
promedio(s) de medida son claramente distintos del promedio
de control. Todos los análisis estadísticos se realizan con el
programa Statistica Software, versión 5.0 (Stasoft Inc.) y Microsoft
Excel 7.0 (Microsoft Corp.).
La actividad así determinada del ejemplo indica
que los compuestos mantienen una hipofagia significativa pasadas 3
horas de la administración de 1 mg/kg por vía s.c.
Se suspende
(10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(0,10 g, 0,39 mmoles) en metanol (1,5 ml). Se añade una solución de
[1-ciclobuteno-1,2-diilbis(oxi)]bis[trimetil-silano]
(0,10 g, 0,43 mmoles) en metanol (0,5 ml), se agita la mezcla
durante 1 d y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de
gel de sílice (diclorometano/metanol 99:1), obteniéndose el producto
deseado (78 mg, 61%), EM: m/e = 321,3 (M^{+}).
El compuesto epigrafiado, EM: m/e = 321,2
(M^{+}), se prepara con arreglo al método general del ejemplo 1 a
partir del
(10aS)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
y del
[1-ciclobuteno-1,2-diilbis(oxi)]bis[trimetil-silano].
Se disuelve
(10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(0,10 g, 0,39 mmoles) y 2-oxazolidinona (34 mg,
0,43 mmoles) en diclorometano (5 ml). Se añade formaldehído (32
\mul de una solución al 36,5% en agua) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 3 h. Se seca con MgSO_{4} y se
elimina el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice
(diclorometano/acetato de etilo 3:1), obteniéndose el producto
deseado (114 mg, 82%), EM: m/e = 352,3 (M+H^{+}).
El compuesto epigrafiado, EM: m/e = 352,3
(M+H^{+}), se prepara con arreglo al método general del ejemplo 3
a partir del
(10aS)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
y de la 2-oxazolidinona.
Se disuelven
(10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(0,10 g, 0,39 mmoles) y
2-(bromoeto-
xi)-tert-butil-dimetilsilano (88 mg, 0,39 mmoles) en acetonitrilo (2 ml). Se añade carbonato potásico (63 mg, 0,46 mmoles) y se mantiene la solución en ebullición agitando durante 2 d. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre diclorometano y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2), obteniéndose el alcohol protegido con sililo, producto intermedio (124 mg, 76%), EM: m/e = 413,3 (M+H^{+}).
xi)-tert-butil-dimetilsilano (88 mg, 0,39 mmoles) en acetonitrilo (2 ml). Se añade carbonato potásico (63 mg, 0,46 mmoles) y se mantiene la solución en ebullición agitando durante 2 d. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre diclorometano y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2), obteniéndose el alcohol protegido con sililo, producto intermedio (124 mg, 76%), EM: m/e = 413,3 (M+H^{+}).
Se disuelve el producto intermedio en una mezcla
de etanol (3 ml) y ácido clorhídrico conc. (0,1 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante 20 h. Se elimina el disolvente, se
reparte el residuo entre acetato de etilo y solución saturada de
bicarbonato sódico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través de
gel de sílice (acetato de etilo), obteniéndose el producto deseado
(50 mg, 58%), EM: m/e = 297,2 (M+H^{+}).
Se disuelven
(10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(0,07 g, 0,27 mmoles) y bromoacetato de metilo (43 mg, 0,27 mmoles)
en acetonitrilo (2 ml). Se añade carbonato potásico (44 mg, 0,32
mmoles) y se mantiene la solución en ebullición agitando durante 15
h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre
diclorometano y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan
con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a través
de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2), obteniéndose el
(10aR)-(9-bromo-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il)-acetato
de metilo (57 mg, 63%), EM: m/e = 325,2 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
310,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 6
partiendo del
(10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
y de la 2-bromoacetamida.
El compuesto 8 puede obtenerse por el método
descrito en el ejemplo 9.
EM: m/e = 222,1 (M^{+}), \alpha_{D}^{20}
= -73,2.
Se disuelve
(4R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(0,180 g, 0,816 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/ácido
trifluoracético (1:2, 7,5 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade borhidruro
sódico (62 mg, 1,63 mmoles) y se agita la solución durante 2 h. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de NaOH, se
basifica a pH 14 y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el
disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice
(diclorometano/metanol 9:1), obteniéndose el
(4R,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol
(81 mg, 45%) y el
(4R,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(17 mg, 9%).
El compuesto del ejemplo 10 puede obtenerse por
el método descrito en el ejemplo 11.
EM: m/e = 222,1 (M^{+}), \alpha_{D}^{20}
= +73,4.
Se disuelve
(4S)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(0,152 g, 0,689 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/ácido
trifluoracético (1:2, 7,5 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade borhidruro
sódico (52 mg, 1,38 mmoles) y se agita la solución durante 2 h. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de NaOH (el
pH se basifica hasta 14) y se extrae dos veces con acetato de etilo.
Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora
el disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice
(diclorometano/metanol 9:1), obteniéndose el
(4S,10aS)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(113 mg, 74%) y el
(4S,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(12 mg, 8%).
Se suspende hidruro sódico (4,0 g, 92 mmoles) en
dimetilformamida (20 ml) y se le añade una solución de
4-bromo-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (16,4 g, 61 mmoles) en dimetilformamida (70 ml). Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se enfría a 0ºC y se
añade cloroacetonitrilo (7,7 ml, 122 mmoles). Pasada 1 h a
temperatura ambiente se vierte la mezcla sobre una mezcla de
agua/hielo (800 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se
elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a través de gel de
sílice (acetato de etilo/n-hexano 4:1),
obteniéndose el
4-bromo-1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (13,4 g, 71%) en forma de sólido incoloro, EM: m/e = 306,0
(M^{+}).
Se suspende el hidruro de litio y aluminio (4,0
g, 106 mmoles) en éter de dietilo (600 ml) y se añade en porciones
el
4-bromo-1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (13,0 g, 42 mmoles). Se mantiene la mezcla en ebullición
durante 15 h, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre una
solución saturada de tartrato sódico-potásico. Se
lava a fondo la torta del filtro con acetato de etilo y se filtra a
través de Celite® para eliminar los sólidos. Se separan las fases
del líquido filtrado y se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se
secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se cromatografía a
través de gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5), obteniéndose
el
9-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(3,6 g, 34%) en forma de sólido incoloro, EM: m/e = 250,0
(M^{+}).
Se disuelve el
9-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(3,5 g, 13,9 mmoles) en THF (15 ml) y ácido trifluoracético (30 ml)
y se enfría a 0ºC. Se añade en porciones borhidruro sódico (1 g,
27,9 mmoles), se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 90
min y se vierte sobre una mezcla de hielo/agua (150 ml). Se añade
una solución de hidróxido sódico (del 28%, 35 ml) para basificar la
mezcla y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas,
se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se evapora el
disolvente. Se cromatografía a través de gel de sílice
(diclorometano/metanol/amoníaco 180:10:1), obteniéndose el
9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(2,4 g, 68%) en forma de sólido amarillento, EM: m/e = 252,0
(M^{+}).
Se disuelve el
9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(4,8 g, 18,8 mmoles) en etanol (42 ml) y se separan los
enantiómeros por cromatografía a través de una columna preparativa
Chiralpak® AD utilizando como eluyente una mezcla de heptano/etanol
(95:5). Después de evaporar el disolvente se obtiene el
(10aS)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(2,3 g, 48%), \alpha_{D}^{20} = -56,5 y el
(10aR)-9-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(2,2 g, 46%), \alpha_{D}^{20} = +49,0.
Se suspende hidruro sódico (0,89 g, 20,1 mmoles)
en dimetilformamida (15 ml) y se añade a 0ºC una solución de
6-cloro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (2,00 g, 8,9 mmoles) en dimetilformamida (8 ml). Se agita
la mezcla a 0ºC durante 1 h, después se añade el
2-bromo-propionitrilo (3,6 g, 23,95
mmoles). Pasada 1 h a temperatura ambiente se calienta la mezcla a
75ºC durante 18 horas. Seguidamente se vierte la mezcla reaccionante
sobre una mezcla de agua/hielo (100 ml) y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se
secan con Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se
cromatografía a través de gel de sílice
(éter/n-hexano 1:4), obteniéndose el
6-cloro-1-(ciano-metil-metil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (2,06 g, 67%) en forma de sólido incoloro, EM: m/e = 277,2
(M+H^{+}).
Se disuelve en
6-cloro-1-(ciano-metil-metil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (2,05 g, 7,4 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml). Se añade
a 35ºC un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2M
en THF; 11,1 ml, 22,2 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo
durante 25 minutos, se enfría a 0ºC y se añade con cuidado una
solución de ácido clorhídrico (del 25 %; 3,5 ml, 27,7 mmoles)
(fuerte desprendimiento de hidrógeno). Se calienta la mezcla a
reflujo durante 30 minutos, después se enfría a temperatura
ambiente. Se añade seguidamente la mezcla reaccionante sobre una
solución acuosa enfriada de carbonato potásico (100 ml). Se extraen
las fases orgánicas con acetato de etilo.
Se separan las fases y se extrae la fase acuosa
con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el
disolvente.
Se disuelve el residuo en bruto en metanol seco
(50 ml), se añade carbonato potásico (2,05 g, 14,8 mmoles) y se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de
agua/hielo (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se
cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol
95:5), obteniéndose la
7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(1,21 g, 69%) en forma de espuma blanca mate, EM: m/e = 234,1
(M^{+}).
\newpage
Se disuelve la
7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(1,02 g, 4,34 mmoles) en THF (30 ml). Se añade un complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (2M en THF, 20 ml, 40
mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3
horas. Seguidamente se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se
añade con cuidado una solución acuosa de ácido clorhídrico (del 25%,
1,2 ml, 9,6 mmoles) (fuerte desprendimiento de hidrógeno). Se
calienta la mezcla a reflujo durante 30 minutos, se enfría a
temperatura ambiente y seguidamente se añade sobre una solución
acuosa enfriada de carbonato potásico (100 ml). Se extraen las fases
orgánicas con acetato de etilo.
Se separan las fases y se extrae la fase acuosa
con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente.
Se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol
95:5), obteniéndose el
7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(0,626 g, 65%) en forma de goma amarilla, EM: m/e = 220,1
(M^{+}).
Se disuelve el
7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(548 mg, 2,48 mmoles) en etanol (20 ml) y se separan los
enantiómeros por cromatografía a través de una columna preparativa
Chiralpak® AD utilizando como eluyente una mezcla de heptano/etanol
(9:1). Una vez evaporado el disolvente se obtienen el
(4R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(183 mg, 33%) y el
(4S)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(155 mg, 28%).
A una solución de 11,15 g de
(S)-carbamato de
(2-hidroxipropil)-1,1-dimetiletilo
en 100 ml de tetrahidrofurano se le añaden a -78ºC durante 15 min 80
ml de una solución 1,6 M de
n-butil-litio en
n-hexano. Se calienta la mezcla resultante a -15ºC y
se agita durante 45 min. Se añade durante 5 min una solución de 7,5
g de cloruro de tionilo en 50 ml de tetrahidrofurano. Seguidamente
se calienta la mezcla a -15ºC y se agita durante 90 min. Se reparte
la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y ácido cítrico del
10%. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con bicarbonato
sódico y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se concentra por
evaporación y se purifica por cromatografía a través de gel de
sílice empleando como eluyente una mezcla 3:1 de hexano:acetato de
etilo. Se recoge el producto intermedio sulfamidita en 60 ml de
acetato de etilo y 100 ml de una solución de metaperyodato sódico al
10%. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añaden 0,21 g de dióxido de
rutenio dihidratado y se agita la mezcla a esta temperatura durante
45 min. Se separan las fases y se purifica la fase orgánica por
cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla 2:1 de
hexano:acetato de etilo, obteniéndose 5,3 g del producto epigrafiado
en forma de cristales blancos después de recristalización en etanol
(p.f. 111,6-115ºC), \alpha_{D}^{20} =
+37,1.
Se suspende hidruro sódico (0,75 g, 17 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) y se añade enfriando a
5ºC una solución de
6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (3,6 g, 14 mmoles) en N,N-dimetilformamida
(15 ml). Pasada 1 h se añade
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo (4,0 g, 17 mmoles) y se deja que la
solución vuelva a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se
reparte la solución entre agua-hielo (600 ml) y éter
de dietilo (2 veces con 250 ml cada vez). Se lava la fase orgánica
con agua-hielo y con salmuera, se seca (MgSO_{4})
y se concentra por evaporación. Se cromatografía a través de gel de
sílice con n-hexano/éter de dietilo (4:1),
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo
(5,1 g, 88%). EM-ISP: m/e = 415,3 (M+H^{+}),
\alpha_{D}^{20} = -29,6.
Se disuelve el
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (4,9 g, 12 mmoles) en diclorometano (40 ml) y se trata a
0ºC con ácido trifluoracético (18,3 ml). Se retira el baño de hielo,
se agita la solución durante 30 min y se concentra por evaporación a
presión reducida. Se disuelve el residuo en metanol (40 ml), se
añade una solución saturada de bicarbonato sódico (90 ml) y
seguidamente se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h.
Se añade agua (100 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano (2
veces con 100 ml cada vez). Se separa la fase orgánica, se lava con
salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se
cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo
(1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco (2,9 g, 90%), p.f. 201-204ºC,
EM-EI: m/e = 268,2 (M^{+}), \alpha_{D}^{20}
= +7,5.
Se disuelve la
(R)-4-metil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]-indol-1-ona
(2,75 g, 10 mmoles) en éter de dietilo (200 ml) y se añade en
porciones enfriando hidruro de litio y aluminio (0,78 g, 21 mmoles).
Se agita la solución a temperatura de reflujo durante 2 h, se enfría
y se hidroliza por adición sucesiva de agua (3,0 ml), una solución
de hidróxido sódico (al 15%, 6,0 ml) y agua (6,0 ml). Se añade éter
de dietilo (100 ml), se filtra la mezcla y se concentra el líquido
filtrado por evaporación. Se agita el residuo con hexano (20 ml) y
éter de dietilo (1 ml), obteniéndose el compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco (2,55 g, 97%), p.f.
123-125ºC, EM-ISP: m/e = 255,1
(M^{+}), \alpha_{D}^{20} = -110,0.
Se disuelve el
(R)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(1,0 g, 4,0 mmoles) en una mezcla (1:2) de tetrahidrofurano/ácido
trifluoracético (15 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade en porciones el
borhidruro sódico (300 mg, 8,0 mmoles) y se agita la solución
durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua-hielo (60 ml) y se ajusta el pH a 14 por
adición de una solución concentrada de NaOH. Se extrae la mezcla con
diclorometano (3 veces con 75 ml cada vez). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se
cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1),
obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,86 g, 85%) en forma de
aceite amarillento. Se precipita el compuesto en forma de sal HCl a
partir de la solución en éter de dietilo. Sólido blanco, p.f.
221-224ºC, EM-ISP: m/e = 257,1
(M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -48,1.
Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto
secundario del ejemplo 12e) con un rendimiento del 6,3% (64 mg de
aceite amarillento) y se precipita en forma de sal HCl de la
solución en éter de dietilo. Sólido blanco, p.f.
245-250ºC descomposición, EM-ISP:
m/e = 257,2 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -101,6.
Se disuelve 7-etilindol (106,0 g,
0,73 moles) en acetonitrilo (1 litro) y se añaden sucesivamente
dicarbonato de di-tert-butilo (191,0
g, 0,87 moles) y 4-(dimetilamino)piridina (4,43 g, 36,0
mmoles). Pasadas 4,5 h se concentra la mezcla reaccionante y se
purifica el residuo por cormatografía de columna a través de gel de
sílice (0,032-0,060 mm) utilizando como eluyente
una mezcla de hexano/éter de tert-butilo y metilo
(9:1), obteniéndose el producto deseado en forma de aceite incoloro
(179 g, 100%), EM-EI: m/e = 245,2 ([M]).
Se disuelve la
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,21 g, 15,6 mmoles)
en 30 ml de tetrahidrofurano y se enfría a -75ºC. Se añade
n-butil-litio (9 ml, 14,3 mmoles,
solución 1,6 M en n-hexano), manteniendo la
temperatura por debajo de -70ºC. Pasados 50 min se añade una
solución de 3,2 g (13,0 mmoles) de
7-etil-indol-1-carboxilato
de tert-butilo en 15 ml de tetrahidrofurano y se
mantiene la temperatura por debajo de -70ºC. Pasados 50 min se añade
cloroformiato de etilo (1,4 ml, 14,3 mmoles) y se deja que la
temperatura suba hasta -50ºC. Pasada 1 h se vierte la mezcla
reaccionante sobre 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro
amónico y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez con
50 ml de éter de dietilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan
sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y
agua, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran
por evaporación. Se purifica el producto reaccionado en bruto por
cromatografía flash a través de gel de sílice
(0,030-0,060 mm) utilizando como eluyente una mezcla
de n-hexano/éter de tert-butilo y
metilo (39:1), obteniéndose el producto en forma de aceite amarillo
(2,3 g, 56,2%), EM-EI: m/e = 317,2 ([M]).
Se disuelve el
7-etil-indol-1,2-dicarboxilato
de
1-tert-butilo-2-etilo
(76,6 g, 0,24 moles) en 450 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC.
Se añade ácido trifluoracético (150,0 ml, 1,96 moles) en 30 min y
pasados otros 45 min se concentra la mezcla reaccionante en un
evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en 300 ml de
diclorometano y se vierte con cuidado sobre 500 ml de una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se
extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran y se concentran en un evaporador rotatorio. Se
suspende el residuo en 400 ml de n-hexano y se trata
en baño de ultrasonidos durante 15 min. Se filtra la suspensión y se
lava la torta del filtro con 100 ml de n-hexano. Se
repite el procedimiento, obteniéndose el producto deseado en forma
de sólido de color ligeramente pardo (40,2 g, 76,6%),
EM-EI: m/e = 217,1 ([M]).
Se añade a 0ºC tert-butilato
potásico (2,17 g, 19,3 mmoles) a una solución de
7-etil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (4,00 g, 18,4 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (100 ml), pasada 1 h se añade
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo (4,81 g, 20,2 mmoles) y se deja que
la solución vuelve a la temperatura ambiente durante 16 h. Se
reparte la solución entre una solución 1 M de HCl en agua (100 ml) y
hexano/acetato de etilo 1:1 (200 ml). Se lava la capa orgánica con
una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca
(MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se disuelve el residuo
en diclorometano (80 ml) y se trata con ácido trifluoracético (20
ml) a 0ºC. Se retira el baño de hielo, se agita la solución durante
30 min y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en
metanol (100 ml), se añade K_{2}CO_{3} (25,4 g, 184 mmoles) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade agua
(200 ml) y acetato de etilo (200 ml), se separa la fase orgánica, se
lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por
evaporación. Se cromatografía (70 g de SiO_{2}, gradiente de
hexano/acetato de etilo), obteniéndose una espuma que se precipita
en hexano para rendir el compuesto epigrafiado (1,20 g, 29%) en
forma de sólido blanco, EM-EI: m/e = 228,3
(M^{+}). Se determina la pureza óptica por cromatografía de gases,
empleando una columna quiral
BGB-176-SE (15 m x 0,25 mm),
resultando ser del 96,2% e.e.
Se añaden virutas de magnesio (87 mg, 3,6 mmoles)
a una solución de
(R)-6-etil-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(82 mg, 0,36 mmoles) en metanol (4 ml). Iniciado el desprendimiento
de hidrógeno gas, se mantiene la mezcla en 10-20ºC y
se agita 2 h para disolver por completo el magnesio. Se vierte la
mezcla sobre 3 ml de HCl 1 M en agua enfriado con hielo, se
neutraliza con una solución 1 M de fosfato potásico en agua (pH
6,85) y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con
salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose el
compuesto epigrafiado (80 mg, 97%). Sólido blanco,
EM-ISP: m/e = 231,2 ([M+H]^{+}).
Se añade hidruro de litio y aluminio (37 mg, 0,97
mmoles) a una solución de
(4R,10aS)-6-etil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(56 mg, 0,24 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y se calienta la
solución resultante a reflujo durante 1 h. Se enfría, se interrumpe
la reacción por adición cuidadosa de una solución 1 M de tartrato
sódico-potásico en agua (5 ml). Se añade metanol (5
ml) y acetato de etilo (5 ml), se separa la fase orgánica, se lava
con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación.
Se cromatografía a través de 20 g de SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,1), obteniéndose el
compuesto epigrafiado (20 mg, 38%) en forma de sólido blanco,
EM-ISP: m/e = 217,3 ([M+H^{+}]).
Se añade en porciones hidruro de litio y aluminio
(532 mg) a una solución de
(R)-6-etil-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(800 mg, 3,50 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y se calienta a
reflujo la mezcla resultante durante 1 h. Se enfría, se interrumpe
la reacción con la adición cuidadosa de una solución 1 M de tartrato
sódico-potásico en agua (50 ml). Se añade metanol
(50 ml) y acetato de etilo (50 ml), se separa la capa orgánica, se
lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por
evaporación, obteniéndose el compuesto epigrafiado (750 mg, 100%) en
forma de sólido blanco, EM-ISP: m/e = 215,3
([M+H^{+}]).
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
general del ejemplo 12e) a partir del
(R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
en forma de sólido blanco, EM-ISP: m/e = 217,4
([M+H^{+}]).
Se disuelve el
(4R,10aR)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(0,64 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (15 ml) y se añade dicarbonato
de di-tert-butilo (0,65 g, 3
mmoles) disuelto en diclorometano (2 ml). Se agita la mezcla durante
1 h y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a través
de gel de sílice (n-hexano/éter de dietilo 6:1),
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro
(0,86 g, 96%), EM-ISP: m/e = 357,3 (M+H^{+}).
Se disuelve el
4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (0,83 g, 2,4 mmoles) en
dimetilformamida (7 ml) y se añade en porciones la
N-bromosuccinimida (0,43 g, 2,5 mmoles). Se agita la
mezcla durante 1 h, se vierte sobre hielo-agua (500
ml) y se extrae con éter de dietilo (2 veces con 150 ml cada vez).
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con
MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a
través de gel de sílice (n-hexano/éter de dietilo
4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de cera
incolora (0,99 g, 98%), EM-ISP: m/e = 435,3, 437,3
(M+H^{+}).
Se disuelve el
8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (0,35 g, 0,8 mmoles) en diclorometano
(12 ml) y se añade ácido trifluoracético (3 ml). Se agita la mezcla
durante 1 h, se vierte sobre una solución 1 N de hidróxido sódico
(50 ml) y se extrae con diclorometano (3 veces con 40 ml cada vez).
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía a
través de gel de sílice (diclorometano/metanol 19:1), obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro que se
precipita en forma de sal HCl a partir de la solución en éter de
dietilo (0,2 g, 73%), EM-ISP: m/e = 335,2, 337,2
(M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -48,6.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 375,4 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12b) partiendo del
6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 229,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -49,8, con arreglo al método general del
ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado según método
general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-4,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 217,3 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -8,1, con arreglo al método general del
ejemplo 12e) partiendo del
(R)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 425,3, 427,3 (M+H^{+}), con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
6-bromo-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 279,1, 281,1 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -8,9, con arreglo al método general del
ejemplo 12c) partiendo del
(R)-6-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 265,2, 267,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -115,7, con arreglo al método general del
ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-7-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 267,2, 269,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -44,9, con arreglo al método general del
ejemplo 12e) partiendo del
(R)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se disuelven el
(4R,10aR)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (0,38 g, 0,8 mmoles) y yoduro de
metilo (0,25 g, 1,6 mmoles) en éter de tert-butilo y
metilo (3 ml). Se añade enfriando (0ºC) y con agitación una solución
de metil-litio en éter de dietilo (0,66 ml, 1,6 M).
Se agita la mezcla durante 1/2 h a 0ºC, se añade agua (25 ml) y se
extrae la mezcla con éter de dietilo (2 veces con 20 ml cada vez).
Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina
el disolvente con vacío. Se cromtografía a través de gel de sílice
(n-hexano/éter de dietilo 4:1), obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite de color amarillo claro
(0,20 g, 63%).
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 271,3 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -43,3, con arreglo al método general del
ejemplo 16c) partiendo del
(4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f.
115-119ºC, EM-ISP: m/e = 381,3
(M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -8,0, según método general del
ejemplo 12b) partiendo del
4-cloro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f.
180-184ºC, EM-EI: m/e = 234,1
(M^{+}) y \alpha_{D}^{20} = +20,2, con arreglo al método
general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-cloro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 221,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -110,6, con arreglo al método general del
ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-9-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
y precipitando la sal HCl de la solución en éter de dietilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 223,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -57,4, con arreglo al método general del
ejemplo 12e) partiendo del
(R)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 299,1 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 14a) partiendo del
5-metil-6-trifluormetil-1H-indol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 371,1 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 14b) partiendo del
5-metil-6-trifluormetil-indol-1-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f.
176-178ºC y EM-EI: m/e = 271,1
(M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 14c) partiendo
del
5-metil-6-trifluormetil-indol-1,2-dicarboxilato
de
1-tert-butilo-2-etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f.
103-105ºC, EM-EI: m/e = 428,1
(M^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -40,3, con arreglo al método
general del ejemplo 12b) partiendo del
5-metil-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 283,1 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = +4,3, con arreglo al método general del
ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-metil-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f.
200-205ºC, EM-ISP: m/e = 271,3
(M+H^{+}) y \alpha_{D}^{20} = -103,1, partiendo de la
(R)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 399,4 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12b) partiendo del
6-cloro-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 253,1 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -6,7, con arreglo al método general del
ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 239,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -121,7, con arreglo al método general del
ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-7-cloro-8-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 241,3 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -48,2, con arreglo al método general del
ejemplo 12e) partiendo del
(R)-7-cloro-8-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 357,3 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 16a) partiendo del
(4R,10aS)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 435,3, 437,3 (M+H^{+}), con arreglo
al método general del ejemplo 16b) partiendo del
(4R,10aS)-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 335,1, 337,1 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -79,1, con arreglo al método general del
ejemplo 16c) partiendo del
(4R,10aS)-8-bromo-4-metil-7-trifluormetil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 367,1, 369,1 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -36,9, con arreglo al método general del
ejemplo 16a) partiendo del
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se disuelve el
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (0,1 g) en dioxano (2 ml) y se
añaden cianuro de cobre (I) (0,1 g), complejo de
tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo
(12 mg),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (24
mg) y cianuro de tetraetilamonio (43 mg). Se calienta la mezcla a
reflujo durante 18 h, se enfría, se filtra y se lava la torta del
filtro con acetato de etilo. Se añade una solución saturada de
bicarbonato sódico (30 ml) al líquido filtrado, se separan las
fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 veces con 20
ml cada vez) y se lavan las fases orgánicas dos veces con una
solución saturada de bicarbonato sódico. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con
vacío. Se cromatografía a través de gel de sílice
(n-hexano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de cera de color amarillo claro (34
mg, 40%), EM-ISP: m/e = 314,2 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 214,3 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 16c) partiendo del
(4R,10aR)-7-ciano-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo.
Se añade
5-cloro-2-fluoranilina
(25 g, 172 mmoles) a ácido clorhídrico conc. (150 ml, 37%). Se
enfría la mezcla (-10ºC) y se añade lentamente una solución de
nitrito sódico (11,9 g, 172 mmoles) en agua (193 ml) (sin pasar de
-5ºC). Una vez hecho esto se añade lentamente una solución de
cloruro de estaño (II) (118 g, 618 mmoles) en ácido clorhídrico
conc. (116 ml) (-6ºC). Se agita la mezcla durante 1 h, se filtra a
través de Celite® y se lava la torta del filtro con agua abundante.
Se ajusta el pH del líquido filtrado a 14 por adición de una
solución conc. de hidróxido sódico y se extrae la suspensión con
éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con
vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
amarillo (22,9 g, 83%), EM-EI: m/e = 160,0
(M^{+}).
Se disuelve la
(5-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazina
(22,5 g, 140 mmoles) en diclorometano (80 ml). Se añade lentamente
piruvato de etilo (16,3 ml, 140 mmoles) a la solución anterior a
temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 1 h más a
temperatura ambiente, se añade agua y se extrae con diclorometano.
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con ácido
clorhídrico (1 N) y salmuera y se secan con MgSO_{4}. Se eliminan
los disolventes y se tritura el residuo con
n-hexano, obteniéndose el producto epigrafiado en
forma de sólido de color beige (22,8 g, 62,9%),
EM-ISP: m/e = 259,1 (M+H^{+}).
Se disuelve el
2-[(5-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo (13,2 g, 51 mmoles) en tolueno, se añade ácido
p-toluenosulfónico (10 g, 51 mmoles) y se calienta
la mezcla a reflujo durante 24 h para separar el agua. Se enfría la
mezcla, se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato
sódico (400 ml) y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se tritura el
residuo con hexano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de
sólido amarillento (2,9 g, 23%), EM-EI: m/e = 241,1
(M^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 399,4 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -54,7, con arreglo al método general del
ejemplo 12b) partiendo del
4-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 253,1 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = +22,7, con arreglo al método general del
ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se disuelve la
(R)-9-cloro-6-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(1,2 g, 4,7 mmoles) en metanol y se añade con agitación magnesio
(0,69 g, 28,5 mmoles). Se prosigue la agitación a temperatura
ambiente durante 3 h, se vierte la mezcla sobre
agua-hielo y se añade ácido clorhídrico (1 N, 23
ml). Se ajusta el pH al valor neutro por adición de tampón fosfato
potásico (1 M, pH 6,85) y se extrae la mezcla con acetato de etilo.
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose una
mezcla de (4R,10aR)- y
(4R,10aS)-9-cloro-6-fluor-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Sin necesidad de purificar se disuelve esta mezcla (1,2 g) en éter
de dietilo (50 ml), se añade hidruro de litio y aluminio (460 mg,
12,0 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 4 h. Se
enfría la solución y se hidroliza por adición sucesiva de agua (6,0
ml), una solución de hidróxido sódico (al 15%, 12,0 ml) y agua (12,0
ml). Se añade éter de dietilo (300 ml), se filtra la mezcla y se
concentra el líquido filtrado después de haber secado previamente
con MgSO_{4}. Se cromatografía a través de gel de sílice
(diclorometano/metanol 97:3), separándose el compuesto epigrafiado
(0,23 g, 20%) del
(4R,10aS)-9-cloro-6-fluor-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
isómero. El compuesto epigrafiado se caracteriza en forma de su sal
HCl precipitado de la solución en éter de dietilo,
EM-ISP: m/e = 241,3 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -18,4.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 242,1 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 25b) partiendo de
2,3-difluorfenilhidrazina y piruvato de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 225,1 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 25c) partiendo del
2-[(2,3-difluor-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 383,3 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12b) partiendo del
6,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 236,1 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 224,2 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20}
= -27,3, con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de
la
(R)-6,7-difluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
y separándolo de su isómero (4R,10aS) por cromatografía a través de
gel de sílice.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 224,2 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20}
= -37,8, con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de
la
(R)-6,7-difluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
y separándolo de su isómero (4R,10aR) por cromatografía a través de
gel de sílice.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 200,0 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 25a) partiendo de
3-cloro-2-fluoranilina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 258,1 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 25b) partiendo de la
(3-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazina
y del piruvato de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 241,0 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 25c) partiendo del
2-[(3-cloro-2-fluor-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 399,4 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12b) partiendo del
6-cloro-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 252,1 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-7-fluor-1H-indol-2-
carboxilato de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 241,3 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -39,1, con arreglo al método general del
ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-7-cloro-6-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
y separándolo de su isómero (4R,10aS) por cromatografía a través de
gel de sílice.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12a) partiendo del
(RS)-(2-hidroxibutil)-carbamato de
tert-butilo. Sólido blanco, p.f.
116-118ºC (desc.).
Se obtiene el compuesto epigrafiado
(EM-ISP: m/e = 293,2, 295,2 ([M+M]^{+}))
con arreglo al método general del ejemplo 14d) partiendo del
6-bromo-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(RS)-5-etil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido blanco.
Se obtiene el compuesto epigrafiado
(EM-ISP: m/e = 279,1, 281,2 ([M+M]^{+}))
con arreglo al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(RS)-7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Aceite incoloro.
Se obtiene el compuesto epigrafiado m/e = 281,1,
283,1 ([M+M]^{+})) con arreglo al método general del
ejemplo 12e) partiendo del
(RS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
y separándolo del isómero
(4RS,10aSR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
por cromatografía a través de gel de sílice. Aceite incoloro.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 281,1,
283,1 ([M+M]^{+})) con arreglo al método del ejemplo 29d).
Goma incolora.
Se añade bromo (solución 0,2 M en ácido acético,
0,36 ml, 72 \mumoles) por goteo a temperatura ambiente a una
solución de
(4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(20 mg, 71 \mumoles) y acetato sódico (5,8 mg, 72 \mumoles) en
ácido acético (0,5 ml). Pasados 5 min se diluye la mezcla
reaccionante con acetato de etilo, se lava con una solución 1 M de
hidróxido sódico acuoso y con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra por evaporación. Se cromatografía a través de SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,25), obteniéndose el
compuesto epigrafiado (16 mg, 50%) en forma de goma incolora, m/e =
437,1, 439,1, 441,1, 443,1 ([M+H^{+}]).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 380,1,
382,1 (M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 16a)
partiendo del
(4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Sólido céreo incoloro.
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 459,2,
461,2, 463,2 ([M+M]^{+}) con arreglo al método general del
ejemplo 16b) partiendo del
(4RS,10aRS)-7-bromo-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo. Goma incolora.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 359,0,
361,0, 363,0 ([M+M]^{+}) con arreglo al método general del
ejemplo 16c) partiendo del
(4RS,10aRS)-7,8-dibromo-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo. Goma incolora.
Ejemplos 33 y
34
Se procede a la separación cromatográfica del
(4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(100 mg, 0,36 mmoles) utilizando una columna Chiralcel®
OD-H y una mezcla de
heptano/2-propanol 95:5 como eluyente. Se obtiene el
(4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(35 mg, 35%, aceite incoloro, m/e = 281,1, 283,1
([M+M]^{+}); \alpha_{D}^{20} = -16,5,
\alpha_{365}^{20} = +92); y su enantiómero el
(4S,10aS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(30 mg, 30%, aceite incoloro, m/e = 281,1, 283,1
([M+M]^{+}); \alpha_{D}^{20} = +19,9,
\alpha_{365}^{20} = -92).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 202,2
(M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo
de la
(RS)-7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
y separándolo del isómero
(4RS,10aSR)-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
por cromatografía a través de gel de sílice. Goma incolora.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 202,2
(M^{+}), con arreglo al método del ejemplo 35. Goma incolora.
Se añade bromo (solución 0,2 M en ácido acético,
0,48 ml, 96 \mumoles) por goteo a temperatura ambiente a una
solución de
(4RS,10aRS)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
(21 mg, 97 \mumoles) y acetato sódico (8,0 mg, 97 \mumoles) en
ácido acético (0,5 ml). Pasados 30 min se diluye la mezcla
reaccionante con diclorometano, se lava con una solución 2 M de
hidróxido sódico acuoso, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por
evaporación. Se cromatografía a través de SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,1), obteniéndose el
compuesto epigrafiado (9 mg, 31%). Aceite amarillo.
EM-ISP: m/e = 295,3, 297,3 ([M+H^{+}]).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 229,2
([M+H^{+}]), con arreglo al método general del ejemplo 14d)
partiendo del
3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido blanco.
Se hace reaccionar la
(R)-4,6,10-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(200 mg, 0,88 mmoles) con hidruro de litio y aluminio con arreglo al
método general del ejemplo 15a). Se disuelve el material en bruto
obtenido en éter (10 ml) y se trata con una solución de ácido
oxálico (al 20% en etanol, 7 ml). Se recoge el precipitado por
filtración y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (196 mg,
74%). Sólido blanco. Análisis elemental del
C_{16}H_{20}N_{2}O_{4}: calculado C 63,14, H 6,62, N 9,20;
hallado C 62,86, H 6,87, N 8,92.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 216,2
(M^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo
del oxalato del
(R)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
y separándolo del isómero
(4R,10R,10aR)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol
por cromatografía a través de gel de sílice. Aceite incoloro.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 216,2
(M^{+}), con arreglo al método del ejemplo 38c). Aceite
incoloro.
Ejemplos 40 y
41
Al etanol (200 ml) se le añaden en porciones 6,7
g de sodio metal de tal manera que la temperatura quede por debajo
de 50ºC. Una vez disuelto todo el sodio, se enfría hasta -5ºC y se
añade una solución de
3-fluor-4-metilbenzaldehído
(10,0 g, 0,072 moles) y azidoacetato de etilo (37,4 g, 0,29 moles)
en 100 ml de etanol, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC.
Pasadas 3 h se vierte la solución de color rojo anaranjado sobre una
solución acuosa saturada de cloruro amónico y se añade acetato de
etilo (300 ml) y agua (100 ml). Se separan las fases, se reextrae la
fase acuosa tres veces con acetato de etilo (300 ml cada vez), se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (400 ml) y se
secan con sulfato magnésico. Se purifica el producto de reacción en
bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(0,030-0,063 mm) utilizando como eluyente una mezcla
de n-hexano/éter de tert-butilo y
metilo (50:1), obteniéndose el producto epigrafiado en forma de
aceite amarillo (9,8 g, 54,2%). EM-EI: m/e = 249,1
(M).
Se disuelve el
(cis)-2-azido-3-(3-fluor-4-metil-fenil)-acrilato
de etilo (9,7 g, 0,039 moles) en 80 ml de p-xileno
y se reparte en cuatro porciones que se mantienen en reflujo durante
1 h. Se retira el baño de aceite y se enfrían las soluciones
amarillas a 15ºC. Se filtran las soluciones resultantes, se lavan
con n-hexano y se recoge el material sólido. Se
reúnen las aguas madres, se concentran por evaporación y se purifica
el aceite resultante a través de gel de sílice
(0,030-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de n-hexano/éter de tert-butilo y
metilo (50:1). Se reúnen las fracciones purificadas con los primeros
precipitados y se vuelven a cromatografiar, obteniéndose el producto
deseado en forma de sólido incoloro (3,2 g, 37,2%).
EM-EI: m/e = 249,1 (M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
5-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido de color ligeramente beige.
EM-ISP: m/e = 379,4 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Sólido incoloro. EM-EI: m/e = 232,1
(M).
Se obtienen los compuestos epigrafiados con
arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-8-fluor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): sólido ligeramente pardo,
EM-EI: m/e = 220,2 (M).
Isómero (4R,10aS): sólido ligeramente pardo,
EM-EI: m/e = 220,2 (M).
\newpage
Ejemplos 42 y
43
Se obtiene el compuesto epigrafiado (2,4 g,
27,9%) con arreglo a la etapa b, de los ejemplos 41 y 42. Sólido
incoloro, EM-EI: m/e = 249,1 (M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
7-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido de color ligeramente beige.
EM-ISP: m/e = 379,4 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-fluor-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Sólido incoloro. EM-EI: m/e = 232,1
(M).
Se obtienen los compuestos epigrafiados con
arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-6-fluor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): sólido blanco mate,
EM-EI: m/e = 220,2 (M).
Isómero (4R,10aS): sólido ligeramente pardo,
EM-EI: m/e = 220,2 (M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
5-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido incoloro.
EM-ISP: m/e = 387,3 (M+Na^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 219,2
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-8-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-
a]indol-1-ona. Aceite
amarillo. EM-ISP: m/e = 205,2 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12e) partiendo del
(R)-8-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Sólido pardo. EM-ISP: m/e = 207,2 (M+H^{+}).
Ejemplos 45 y
46
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido incoloro.
EM-ISP: m/e = 383,3 (M+Na^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 215,3
(M+H^{+}).
Se obtienen los compuestos epigrafiados con
arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): sólido ligeramente pardo,
EM-ISP: m/e = 203,2 (M+H^{+}).
Isómero (4R,10aS): sólido pardo,
EM-ISP: m/e = 203,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general de los ejemplos 40 y 41, etapas a) y b), partiendo
del
4-bromo-2-fluorbenzaldehído
y de azidoacetato de etilo. Polvo incoloro.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta [ppm] = 1,35 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,17 (s,
1H), 7,47 (s, 1H), 12,4 (s, ancha, 1H).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
6-bromo-4-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido incoloro.
EM-ISP: m/e = 465,0 y 467,2 (M+Na^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-6-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 297,2 y
299,0 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-7-bromo-9-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Sólido incoloro. EM-ISP: m/e = 283,0 y 285,0
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12e) partiendo del
(R)-7-bromo-9-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 285,0 y
287,1 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
7-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Polvo incoloro.
EM-ISP: m/e = 387,3 (M+Na^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Cristales incoloros. EM-ISP: m/e = 219,2
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-6-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Aceite amarillo. EM-ISP: m/e = 205,2
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12e) partiendo del
(R)-6-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 207,2
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
4,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Cristales incoloros.
EM-ISP: m/e = 383,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,7-difluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 237,1
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-6,9-difluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 225,2
(M+H^{+}).
Ejemplos 50 y
51
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido amarillo.
EM-ISP: m/e = 415,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Polvo incoloro. EM-ISP: m/e = 269,2
(M+H^{+}).
Se obtienen los compuestos epigrafiados con
arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-7,9-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): sólido ligeramente pardo.
EM-ISP: m/e = 257,1 (M+H^{+}).
Isómero (4R,10aS): sólido ligeramente pardo.
EM-ISP: m/e = 257,1 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido pardo.
EM-ISP: m/e = 375,4 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Polvo incoloro. EM-EI: m/e = 228,3
(M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-4,7,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Sólido pardo. EM-ISP: m/e = 217,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
7-bromo-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Aceite amarillo.
EM-ISP: m/e = 425,3 y 427,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-7-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Cristales incoloros. EM-ISP: m/e = 279,1
y 281,1 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Polvo de color beige. EM-EI: m/e = 264,1 y 266,1
(M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12e) partiendo del clorhidrato del
(R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Sólido ligeramente pardo. EM-ISP: m/e = 267,2 y
269,2 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12e) partiendo del
(R)-7-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol.
Sólido blanco mate, EM-ISP: 221,3 (M+H^{+}).
Se disuelve la
3-fluor-2-metil-fenilhidrazina
(8,4 g, 0,06 moles) en etanol y se enfría la solución a 0ºC (baño de
hielo). Se añade por goteo piruvato de etilo (6,9 ml, 0,062 moles) y
se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 h. Se evapora
el disolvente a presión reducida y se agita el residuo en hexano. Se
filtra la mezcla de hidrazonas formada por enfriamiento en baño de
hielo y se seca con vacío. Rendimiento: 9,1 g, 64%. Se disuelve la
mezcla de hidrazonas (7,6 g, 0,032 moles) en tolueno (45 ml), se
añade ácido p-toluenosulfónico (8,2 g, 0,048 moles)
y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla a
temperatura ambiente, se vierte sobre una solución acuosa
semisaturada de hidrogenocarbonato potásico y se extrae dos veces
con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran por
evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a
través de gel de sílice (empleando como eluyente una mezcla de
hexano/acetato de etilo de 8:1 a 6:1), obteniéndose el producto en
forma de sólido ligeramente pardo (1,68 g, 24%),
EM-EI: 221,1
(M^{+}).
(M^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 379,4 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12b) partiendo del
6-fluor-7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido amarillo.
EM-ISP: 379,4 (M+H^{+}).
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-fluor-7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Sólido blanco. EM-ISP: 233,1
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-7-fluor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Sólido blanco mate, EM-EI: 218,1 (M^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12e) partiendo del
(R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(ver ejemplo 56).
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12e) partiendo del
(R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 235,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-7-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Espuma amarilla.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 249,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 14d) partiendo del
6-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Rendimiento: 34%. Sólido
amarillo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 273,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12e) partiendo del partiendo del
(R)-4-metil-6-trifluormetoxi-1,2,3,4-
tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-4-metil-6-trifluormetoxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Sólido ligeramente amarillo de p.f. 58-60ºC.
EM-EI: m/e = 270,1 (M+H^{+}).
Se añade a 0ºC hidruro sódico (280 mg de una
dispersión al 60% en aceite mineral, 7 mmoles) a una solución de
7-trifluormetoxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (1,53 g, 5,6 mmoles) y
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo (1,53 g, 6,45 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (15 ml). Se deja de la solución
vuelva a la temperatura ambiente y se agita durante 36 h. Se añaden
cantidades adicionales de hidruro sódico (56 mg) y
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo (306 mg) para completar la reacción.
A esta solución se le añade ácido cítrico al 10% en agua y se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se extraen los
compuestos orgánicos con acetato de etilo (2 veces), se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se
concentran por evaporación. Se disuelve el residuo en diclorometano
(25 ml), se enfría a 0ºC y se trata con ácido trifluoracético (12
ml). Se retira el baño de hielo, se agita la solución durante 30 min
y se concentra por evaporación a presión reducida. Se recoge el
residuo en metanol (20 ml) y se añade K_{2}CO_{3} (2,52 g, 19,5
mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Se
filtra la mezcla, se diluye el líquido filtrado con acetato de
etilo, se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra
por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
a través de gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo),
obteniéndose el producto en forma de espuma de color amarillo pálido
(89 mg, 64%). EM-ISP: m/e = 285,1 (M^{+}+H).
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 273,1 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 1c) a 1e) partiendo del
7-trifluormetoxi-1H-indol.
Sólido amorfo de color ligeramente pardo.
Se mantiene en ebullición durante 2 h hidróxido
potásico (17,9 g, 321 mmoles) en t-butanol (500 ml).
Se añade el
(2-trifluormetoxi-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbamato
de etilo (52,8 g, 153 mmoles) disuelto en t-butanol
(500 ml) y se prosigue la ebullición durante 2 h. Se elimina el
disolvente con vacío y se reparte el residuo entre éter de dietilo y
agua. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se reúnen y se
secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente, obteniéndose 31,8 g
de un aceite de color parduzco que se purifica por cromatografía a
través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 9:1. Esto
produce el compuesto epigrafiado (30,2 g, 98%) en forma de aceite
amarillo. EM-EI: m/e = 201,0 (M^{+}).
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (1,1 g, 1,6
mmoles) y yoduro de cobre (I) (0,3 g, 1,6 mmoles) a la trietilamina
(600 ml) y se calienta con agitación durante 20 min. Se enfría la
mezcla a temperatura ambiente y se añade
(2-yodo-6-trifluormetoxi-fenil)-carbamato
de etilo (60,2 g, 160 mmoles). Se agita durante 30 min a temperatura
ambiente, se añade trimetilsililacetileno (21,1 g, 152 mmoles) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante otras 2 h. Se elimina
la trietilamina con vacío y se reparte el residuo entre agua y éter
de dietilo. Se lavan las fases orgánicas con HCl 1 N y con salmuera,
se reúnen y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente,
obteniéndose 57 g de un sólido parduzco que se purifica por
cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo
9:1. Se obtiene el compuesto epigrafiado (52,8 g, 95%) en forma de
sólido amorfo de color beige. EM-EI: m/e = 345,0
(M^{+}).
Se disuelve
(2-trifluormetoxi-fenil)-carbamato
de etilo (42,4 g, 0,17 moles) en THF (800 ml) y se enfría a -70ºC.
Se añade por goteo a esta temperatura con agitación
sec-Bu-Li en ciclohexano (280 ml,
1,3 M). Una vez finalizada la adición se prosigue la agitación
durante 1 h. Se añade por goteo a -70ºC una solución de yodo (43,2
g, 0,17 mmoles) en THF (160 ml). Una vez terminada la adición se
continúa la agitación durante 1 h y se hidroliza la mezcla con una
solución saturada de cloruro amónico. Se añade agua y se extrae la
mezcla con éter de dietilo. Se lavan las fases orgánicas con
bisulfito sódico del 40%, agua, salmuera, se reúnen y se secan con
MgSO_{4}. Se evapora el disolvente, obteniéndose el compuesto
epigrafiado (60,2 g, 94%) en forma de sólido amorfo incoloro.
EM-EI: m/e = 374,9 (M^{+}).
Se disuelve 2-(trifluormetoxi)anilina (50
g, 0,282 moles) en DME (1000 ml) y se enfría a -5ºC. Se añade
hidruro sódico (12,3 g, al 55%, 0,282 moles) en porciones y se deja
que la suspensión vuelva a la temperatura ambiente. Se añade por
goteo cloroformiato de etilo (23,5 ml, 0,245 moles) y se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y, una vez terminada la
adición, se calienta a reflujo durante 1,5 h. Se hidroliza con agua
(110 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con
acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se
reúnen y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente,
obteniéndose 70,6 g de un aceite de color pardo que se purifica por
cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo
6:1. De este modo se obtiene el compuesto epigrafiado (44,2 g, 62%)
en forma de aceite de color amarillo beige. EM-EI:
m/e = 249,1 (M^{+}).
Ejemplos 58 y
59
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25a) partiendo de la
2-fluor-5-metilanilina.
Sólido ligeramente amarillo. EM-EI: m/e = 140,2
(M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25b) partiendo de la
(2-fluor-5-metil-fenil)-hidrazina
y del piruvato de etilo. Sólido ligeramente amarillo.
EM-EI: m/e = 238,2 (M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25c) partiendo
2-[(2-fluor-5-metil-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo. Sólido ligeramente amarillo. EM-EI: m/e =
221,2 (M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
7-fluor-4-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo.
EM-ISP: m/e = 401,4 (M+Na^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-fluor-4-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Cristales ligeramente amarillos. EM-EI:
m/e = 232,2 (M).
Se obtienen los compuestos epigrafiados con
arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-6-fluor-4,9-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): cristales ligeramente
amarillos, EM-EI: m/e = 220,3 (M).
Isómero (4R,10aS): sólido cristalino blanco,
EM-EI: m/e = 220,3 (M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 24a) -c) partiendo del
(4R,10aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Cristales de color amarillo pálido. EM-ISP: m/e =
214,3 (M+H^{+}).
Ejemplos 61 y
62
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
7-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Aceite incoloro.
EM-EI: m/e = 394,3 (M).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. Sólido cristalino blanco. EM-EI: m/e =
248,2 (M).
Se obtienen los compuestos epigrafiados con
arreglo al método general del ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-6-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Isómero (4R,10aR): cristales ligeramente
amarillos, EM-ISP: m/e = 237,1 (M+H^{+}).
Isómero (4R,10aS): sólido cristalino blanco,
EM-EI: m/e = 237,1 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
4,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4,7-dimetil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-4,6,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 217,3 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -71,5, con arreglo al método general del
ejemplo 12e) partiendo del
(R)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 14e) partiendo de la
(R)-4,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 217,3 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -5,2, con arreglo al método general del
ejemplo 14f) partiendo de la
(4R,10aS)-4,6,7-trimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 14e) partiendo de la
(R)-4,6,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 217,4 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = +57,4, con arreglo al método general del
ejemplo 14f) partiendo de la
(4R,10aS)-4,6,9-trimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25a) partiendo de
3-cloro-2-metilanilina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25b) partiendo de la
(3-cloro-2-metil-fenil)-hidrazina
y del piruvato de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
6-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado por el método
general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12e) partiendo del
(R)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 14e) partiendo de la
(R)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}),
\alpha_{D}^{20} = +32,6, con arreglo al método general del
ejemplo 14f) partiendo de la
(4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
parduzco de p.f. 153-155ºC, con arreglo al método
general del ejemplo 14d) partiendo del
6-cloro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(RS)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 14e) partiendo de
(RS)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla de
(4RS,10aSR)- y
(4SR,10aRS)-7-cloro-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
y separándola de la mezcla de epímeros por cromatografía flash
utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol
93:7.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 14f) partiendo de la mezcla de
(4RS,10aSR)- y
(4SR,10aRS)-7-cloro-4-etil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
y separándola de la mezcla de epímeros por cromatografía flash
utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol
93:7.
Se aísla el compuesto epigrafiado a partir del
racemato
(RS)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
por cromatografía HPLC quiral utilizando una columna ChiralPak AD;
sólido ligeramente pardo de p. f. 162-165ºC.
Se obtienen los compuestos epigrafiados en forma
de mezcla con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo
de la
(R)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 236,1 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20}
= -29,9, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo
de la mezcla anterior y separándolo de su epímero por cromatografía
flash utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol
93:7.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 236,1 (M^{+}) y \alpha_{D}^{20}
= -80,6, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo
de la mezcla obtenida en el ejemplo 70b) y separándolo de su epímero
por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla de
diclorometano/metanol 93:7.
Se aísla el compuesto epigrafiado a partir del
racemato
(RS)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
por cromatografía HPLC quiral utilizando una columna ChiralPak AD;
sólido amarillo de p.f. 169-171ºC.
Se obtienen los compuestos epigrafiados en forma
de mezcla con arreglo al método general del ejemplo 14e) partiendo
de la
(S)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = +28,2, con arreglo al método general del
ejemplo 14f) partiendo de la mezcla anterior y separándolo de su
epímero por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla
de diclorometano/metanol 93:7.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 37,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -+40,6, con arreglo al método general del
ejemplo 14f) partiendo de la mezcla obtenida en el ejemplo 72b) y
separándolo de su epímero por cromatografía flash utilizando como
eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 93:7.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 14e) partiendo de la
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 236,1 (M^{+}), \alpha_{D}^{20}
= -52,6, con arreglo al método general del ejemplo 14f) partiendo de
la
(4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4,10,10a-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25a) partiendo de la
2-cloro-3-metilanilina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25b) partiendo de la
(2-cloro-3-metil-fenil)-hidrazina
y del piruvato de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25c) partiendo del
2-[(2-cloro-3-metil-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
7-cloro-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-7-cloro-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 237,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -111,6, con arreglo al método general del
ejemplo 12e) partiendo de la
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 247,3 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 25b) partiendo de la
(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidrazina
y del piruvato de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 229,1 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 25c) partiendo del
2-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidrazono]-propionato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo de
1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-indaceno-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 240,2 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-
indaceno-2-carboxilato de etilo.
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 14e) partiendo de la
(R)-10-metil-2,3,9,10-tetrahidro-1H,8H-8,10a-diaza-ciclopenta[c]fluoren-7-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 229,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -67,8, con arreglo al método general del
ejemplo 14f) partiendo de la
(4R,10aS)-10-metil-2,3,6,6a,9,10-hexahidro-1H,8H,8,10a-diaza-ciclopenta[c]fluoren-7-ona.
Se calienta a 80ºC durante 3 h una mezcla de
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (3,0 g, 8 mmoles),
benzofenona-imina (1,52 g, 8 mmoles), complejo de
cloroformo y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (85
mg, 0,08 mmoles),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
(153 mg, 0,24 mmoles) y tert-butilato sódico (1,1 g,
11,4 mmoles) en tolueno (30 ml). Se enfría la mezcla, se diluye con
éter de dietilo (300 ml) y se filtra con Celite®. Se evaporan los
disolventes y se purifica el residuo por cromatografía a través de
gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-hexano 1:4. Se aísla el producto epigrafiado
en forma de espuma amarillenta (3,4 g, 89%), EM-ISP:
m/e = 468,3 (M+H^{+}).
Se calienta a 60ºC durante 1 h una mezcla de
(4R,10aR)-7-(benzhidrilideno-amino)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (3,35 g, 7,2 mmoles), formiato
amónico (6,8 g, 107 mmoles) y paladio sobre carbón (1,5 g, al 5%) en
metanol (35 ml). Se enfría la mezcla, se diluye con diclorometano
(100 ml) y se filtra. Se lava el líquido filtrado con agua (100 ml),
se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases
orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se eliminan los disolventes con
vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de
sílice empleando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-hexano 1:1. Se aísla el producto en forma de
espuma amarilla (1,15 g, 53%), EM-ISP: m/e = 304,4
(M+H^{+}).
Se agita durante 30 min una mezcla de
(4R,10aR)-7-amino-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (300 mg, 1 mmol), trietilamina (0,3
ml, 2,2 mmoles) y cloruro de acetilo (0,07 ml, 1 mmol) en
diclorometano (6 ml). Se elimina el disolvente con vacío y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
empleando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-hexano 1:1, obteniéndose 230 mg de la
acetamida protegida con Boc. A continuación se desprotege agitando
durante 1 h con ácido trifluoracético (2 ml) a temperatura ambiente.
Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y se
extrae la mezcla con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas,
se secan con MgSO_{4}, se elimina el disolvente con vacío y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
empleando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 9:1. Se
aísla el producto epigrafiado y se precipita en forma de sal
clorhidrato a partir de la solución en acetato de etilo. Sólido de
color crema (97 mg, 35%), p.f. >250ºC desc.,
EM-EI: m/e = 245,3 (M^{+}).
Se disuelve el
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (5,4 g, 15 mmoles) en
tetrahidrofurano (90 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade lentamente
n-butil-litio (12,8 ml, 1,6 N en
n-hecano) y, una vez finalizada la adición, se agita
la mezcla de color amarillo a -78ºC durante otros 30 min. Se hace
burbujear dióxido de carbono gaseoso a través de la una mezcla
durante 30 min, se enfría y se hidroliza la mezcla vertiéndola sobre
una mezcla de hielo y agua (200 g). Se añade una solución 1 N de
hidróxido sódico (250 ml) y se lava la mezcla con éter de dietilo
(100 ml). Se extrae la fase orgánica dos veces con una solución 1 N
de hidróxido sódico; se reúnen las fases acuosas y se acidifican a
pH 1,7 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrae la fase acuosa con éter
de dietilo (3 veces con 300 ml cada vez), se reúnen las fases
orgánicas y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente y se
tritura el residuo con éter de dietilo/n-hexano
(1:3). Se aísla el producto epigrafiado en forma de sólido incoloro
(4,1 g, 85%); EM-ISN: m/e = 331,3 (M^{-});
\alpha_{D}^{20} = -42,8.
Se disuelve el
(4R,10aR)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2,7-dicarboxilato
de 2-tert-butilo (250 mg, 0,75
mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añade en porciones hidruro de
litio y aluminio (75 mg, 1,5 mmoles) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 15 min. Se añaden sucesivamente agua
(0,2 ml), una solución de hidróxido sódico (0,4 ml, al 15%) y agua
(0,6 ml), se diluye la mezcla con éter de dietilo (15 ml) y se seca
con Na_{2}SO_{4}. Se eliminan los disolventes con vacío y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
utilizando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-hexano 2:1. Se aísla el producto epigrafiado
en forma de aceite ligeramente amarillo (163 mg, 68%);
EM-ISP: m/e = 319,4 (M+H^{+}).
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una
mezcla de
(4R,10aR)-7-hidroximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (160 mg, 0,5 mmoles), ácido
trifluoracético (2 ml) y diclorometano (3 ml). Se añade una solución
saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrae la mezcla con
diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4}, se elimina el disolvente con vacío y se precipita
el residuo en forma de sal clorhidrato a partir de la solución en
acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado. Sólido de
color crema (84 mg, 65%); p.f. 66ºC desc., EM-ISP:
m/e = 219,3 (M+H^{+}).
Se disuelve el
(4R,10aR)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2,7-dicarboxilato
de 2-tert-butilo (300 mg, 0,9
mmoles) en diclorometano (5 ml). Se añaden
N-butilamina (0,45 ml, 4,5 mmoles),
4-etilmorfolina (0,57 ml, 4,5 mmoles) y BOP (0,42 g,
0,95 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16
h. Se vierte la mezcla sobre ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y se
extrae con éter de dietilo (2 veces con 50 ml cada vez). Se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con agua, bicarbonato sódico 2 N, agua
y salmuera y finalmente se secan con MgSO_{4}. Se eliminan los
disolventes con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
forma de espuma incolora (346 mg, 98%), EM-ISP: m/e
= 332,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 78c) partiendo del
(4R,10aR)-7-butilcarbamoil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo. Sólido blanco, p.f. 125ºC desc.,
EM-ISP: m/e = 288,3 (M+H^{+}),
\alpha_{D}^{20} = -43,0.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
5-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 203,2 (M+H^{+}) y
\alpha_{D}^{20} = -48,5, con arreglo al método general del
ejemplo 12e) partiendo del
(R)-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
\newpage
Ejemplos 81 y
82
A una solución de 10,00 g de
4-bromo-3-metilanilina
en 50 ml de diclorometano se le añaden 80 ml de una solución de
bicarbonato sódico al 10% en agua. Se enfría la mezcla a 0ºC y se
añaden en 10 min con agitación 6,2 ml (7,62 g) de cloroformiato de
metilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se
separan las fases. Se lava la fase orgánica con una solución de
ácido cítrico al 10% en agua, una solución de bicarbonato sódico al
10% en agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra
por evaporación, obteniéndose 12,94 g del
(4-bromo-3-metil-fenil)-carbamato
de metilo en forma de sólido ligeramente pardo, de punto de fusión
71-72ºC.
A una solución de 5,00 g de
(4-bromo-3-metil-fenil)-carbamato
de metilo en 50 ml de acetonitrilo se le añaden a 0ºC 4,84 g de
N-yodosuccinimida y 0,18 ml de ácido
trifluormetanosulfónico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 18 h. Se recoge el sólido por filtración, se lava con
acetonitrilo frío y se seca hasta peso constante, obteniéndose 5,80
g del
(4-bromo-2-yodo-5-metil-fenil)-carbamato
de metilo en forma de cristales blancos que funde a
140-141ºC.
A una solución de 3,70 g de
(4-bromo-2-yodo-5-metil-fenil)-carbamato
de metilo y 0,070 g de dicloruro de
bis-trifenilfosfina-paladio y 0,038
g de yoduro cuproso en 25 ml de trietilamina se le añaden 2,38 g de
dimetil-(2-propiniloxi)-(1,1,2-trimetilpropil)-silano
y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h. Se reparte la mezcla
reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases y
se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato
sódico y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se purifica por
cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo
4:1, obteniéndose 1,92 g del
(4-bromo-2-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil}-5-metil-fenil)-carbamato
de metilo en forma de aceite ligeramente pardo, EM: M+NH_{4}^{+}
= 457,0, M+Na^{+} = 462,2.
A una suspensión de 0,5144 g de hidróxido de
litio en 37 ml de sulfóxido de dimetilo y 3,7 ml de agua se le
añaden 1,800 g de
(4-bromo-2-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil}-5-metil-fenil)-carbamato
de metilo y se calienta la mezcla a 80ºC durante 2 h. Se añaden agua
y acetato de etilo. Se ajusta el pH a 6,00 por adición de ácido
clorhídrico. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con
bicarbonato sódico del 10% y con salmuera y se purifican por
cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una
mezcla de hexano/acetato de etilo 9:1, obteniéndose 0,97 g de
5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-1H-indol
en forma de aceite incoloro, EM-EI: M = 383,1.
A una solución de 0,95 g de
5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-1H-indol
en 10 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 0,143
g de hidruro sódico al 55-65% en aceite y se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla
resultante se le añade
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo (0,703 g) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 h. Se reparte la mezcla reaccionante
entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la
fase orgánica con ácido cítrico del 10% y con salmuera, se seca con
sulfato magnésico y se purifica por cromatografía a través de gel de
sílice empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo
5:1, obteniéndose 0,789 g de
(R)-(2-{5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-indol-1-il}-carbamato
de tert-butilo en forma de aceite ligeramente
amarillo, EM-ISP: M+H = 541,3.
Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una
mezcla de 0,75 de
(R)-(2-{5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-indol-1-il}-carbamato
de tert-butilo y 0,52 g de fluoruro amónico en 7,5
ml de metanol. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y
acetato de etilo. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con
ácido cítrico del 10%, bicarbonato sódico del 10% y salmuera, se
secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación a
sequedad. Se recoge el residuo en 6 ml de diclorometano y se añaden
0,59 g de dióxido de manganeso. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 h. Se eliminan los sólidos por filtración a
través de dicalite y se concentra el líquido filtrado por
evaporación a sequedad. Se recoge el residuo en 5 ml de
diclorometano y se añaden 0,072 ml de ácido acético y 1,00 g de
tamices moleculares (en polvo, 4\ring{A}). Se añaden a la
suspensión resultante 0,536 g de triacetoxiborhidruro y se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden otros 0,536 g
de triacetoxiborhidruro y se agita la mezcla durante 1 h. Se retiran
los sólidos por filtración a través de dicalite y se purifica el
líquido filtrado por cromatografía a través de gel de sílice
empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo 2:1,
obteniéndose 0,295 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido
amarillo que, una vez recristalizado en hexano, tiene un punto de
fusión 113-114ºC.
Se agita a temperatura ambiente durante 2 h en
atmósfera de argón una solución de 0,12 g de
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo en 3 ml de una solución 2 M de ácido
clorhídrico en acetato de etilo. Se recoge el precipitado por
filtración y se seca hasta peso constante, obteniéndose el compuesto
epigrafiado (0,065 g) en forma de cristales blancos mate, p.f. 241ºC
(desc.), EM-ISP: M+H = 279,1, RMN-H:
(250 MHz, DMSO-d6, \delta [ppm]) 1,50 (d, J = 6,5
Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,48-3,74 (m, 2H),
4,36-4,58 (m, 2H), 4,74-4,89 (m,
1H), 6,35 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
De modo similar al ejemplo 12e) se obtienen los
compuestos epigrafiados partiendo del
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
por reducción con borhidruro sódico en presencia de ácido
trifluoracético. Se separan los productos diastereoisómeros por
cromatografía a través de gel de sílice. Al compuesto más polar se
le asigna la configuración trans. La estereoquímica relativa se
determina sobre la base de los espectros RMN del protón y los
valores rf de la cromatografía de capa fina. EM-ISP:
M+H = 281,1 y 283,1.
Ejemplos 83 y
84
A una solución de 1,52 g de
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo en 15 ml de etanol se le añaden 0,15
g de paladio al 10% sobre carbón y se agita la mezcla en atmósfera
de hidrógeno durante 6 h. Se añaden otros 0,15 g de paladio al 10%
sobre carbón y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante
otras 6 h. Se añaden de nuevo 0,15 g de paladio al 10% sobre carbón
y se vuelve a agitar la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 6
h. Se retira el catalizador por filtración a través de dicalite y se
concentra el líquido filtrado por evaporación. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como
eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo 4:1, obteniéndose
0,59 g de
(R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma blanca. EM: (M+H)
= 301,3.
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM: M+H =
201,2, p.f. 245ºC (desc.)) de modo similar al método del ejemplo 81
partiendo del
(R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo. RMN-H: (250 MHz,
DMSO-d6, \delta [ppm]) 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H),
2,43 (s, 3H), 3,50-3,74 (m, 2H),
4,36-4,58 (m, 2H), 4,74-4,89 (m,
1H), 6,34 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (d, J
= 7 Hz, 1H).
De modo similar al ejemplo 12e se obtienen los
compuestos epigrafiados partiendo del clorhidrato del
(R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
por reducción con borhidruro sódico en presencia de ácido
trifluoracético. Se separan los productos diastereoisómeros por
cromatografía a través de gel de sílice. Al compuesto más polar se
le asigna la configuración trans. La estereoquímica relativa se
determina sobre la base de los espectros RMN del protón y los
valores rf de la cromatografía de capa fina. EM: M+H = 203,2.
Ejemplos 85 y
86
A una solución de 1,18 g de
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo en 12 ml de dioxano se le añaden 0,36
g de tetrakistrifenilfosfina-paladio, 1,29 g de
carbonato potásico y 0,39 g de trimetilboroxina y se calienta la
mezcla a reflujo durante 1 h. Se reparte la mezcla reaccionante
entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases, se lava la fase
orgánica con bicarbonato sódico del 10%, ácido cítrico del 10% y
salmuera, se secan con sulfato magnésico y se purifican por
cromatografía a través de gel de sílice con hexano/acetato de etilo
3:1, obteniéndose 0,62 del
(R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma ligeramente
amarilla, EM (M+H) = 315,4.
Se obtiene el compuesto epigrafiado (EM: M+H =
215,3) de modo similar al método del ejemplo 81 partiendo del
(R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo. Se aísla el material en forma de
base amina libre por cromatografía a través de gel de sílice con
diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1 en forma de aceite
ligeramente amarillo. RMN-H: (250 MHz, CDCl_{3},
\delta [ppm]) 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,38 (s,
3H), 3,07-3,42 (m, 2H), 4,06-4,26
(m, 2H), 4,34-4,42 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 7,07 (s,
1H), 7,31 (s, 1H).
De modo similar al ejemplo 12 e) se obtienen los
compuestos epigrafiados partiendo del
(R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
por reducción con borhidruro sódico en presencia de ácido
trifluoracético. Se separan los productos diastereoisómeros por
cromatografía a través de gel de sílice. Al compuesto más polar se
le asigna la configuración trans. La estereoquímica relativa se
determina sobre la base de los espectros RMN del protón y los
valores rf de la cromatografía de capa fina. EM: M+H = 217,3.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 269,2
([M+H]^{+}), con arreglo al método general del ejemplo 14d)
partiendo del
6,7-dicloro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo. Sólido blanco.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 255,1
([M-Cl]^{+}) con arreglo al método general
del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-6,7-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
y precipitándolo en forma de sal HCl. Sólido blanco.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 257,0 ([M+H]^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 12e) partiendo del clorhidrato
del
(R)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Aceite ligeramente pardo.
Se disuelve la
2-bromo-4-fluor-fenilhidrazina
(20 g, 0,097 moles) en etanol y se enfría la solución a 0ºC (baño de
hielo). Se añade por goteo piruvato de etilo (11,3 ml, 0,101 moles)
y se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 h. Se
evapora el disolvente a presión reducida y se agita el residuo en
hexano. Se enfría con baño de hielo, se filtra la mezcla de
hidrazonas formada y se seca con vacío. Rendimiento 24,4 g, 82%. Se
disuelve la mezcla de hidrazonas (22 g, 0,073 mol) en el reactivo de
Eaton (230 ml) y se calienta la mezcla a 50ºC durante 3 h. Se enfría
la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se
añade sobre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces
con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua,
se secan con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Se
recoge el residuo en éter de dietilo y, una vez ha precipitado una
parte del producto, se añade hexano. Se filtra y las aguas madres se
purifican por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(eluyente: tolueno/hexano 5:1), obteniéndose el producto en forma de
sólido ligeramente amarillo (14,1 g, 68%), p.f. 125ºC,
EM-EI: 285,0 (M^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-SIP: m/e = 445,3 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 12b) partiendo del
7-bromo-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (10,0 g, 0,035 moles) y
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo (10 g, 0,042 moles). Se aísla el
producto en forma de aceite amarillo viscoso (10,1 g, 65%),
EM-ISP: 445,3 (M+H^{+}).
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-7-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-fluor-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (8,8 g, 0,0199 moles). Rendimiento: 4,1 g, 70%. Sólido
blanco, p.f. 188ºC, EM-ISP: 297,2 (M+H^{+}).
Se disuelve en atmósfera de argón la
(R)-6-bromo-8-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(1,2 g, 4,04 mmoles) en N,N-dimetilformamida. Se
añade el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio
(0,45 g, 0,4 mmoles) y carbonato potásico (1,56 g, 12,11 mmoles). Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min y se añade la
trimetilboroxina (0,55 ml, 4,04 mmoles). Se calienta la mezcla a
110ºc durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se
filtra a través de celite, lavando con tetrahidrofurano. Se evaporan
los disolventes a sequedad y se purifica el residuo por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (empleando como
eluyente una mezcla de acetato de etilo/tolueno entre 1:1 y 3:1),
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
(300 mg, 32%), EM-ISP: 233,1 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general del ejemplo 25f) partiendo de la
(R)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(106 mg), seguida de la conversión en el clorhidrato (acetato de
etilo/HCl). Rendimiento: 23 mg, 32%. Sólido ligeramente pardo,
EM-ISP: 221,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f.
121-122ºC,con arreglo al método general del ejemplo
81a) partiendo de la
4-bromo-3-fluoranilina
y del cloroformiato de metilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f.
101-102ºC, con arreglo al método general del ejemplo
81b) partiendo del
(4-bromo-3-fluor-fenil)-carbamato
de metilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 302,0, 300,0 ([M+H]^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 81c) y d) partiendo del
(4-bromo-5-fluor-2-yodo-fenil)-carbamato
de metilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 383,2 ([M+H]^{+}) y p.f.
116-118ºC, con arreglo al método general del ejemplo
81e) y f) partiendo del
5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-fluor-1H-indol
y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, p.f. 232ºC,
con arreglo al método general del ejemplo 81g) partiendo del
(R)-8-bromo-7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 287,1, 285,0 ([M+H]^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 81h) partiendo del clorhidrato
del
(R)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
y separándolo de su diastereoisómero por cromatografía a través de
gel de sílice.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 287,1, 285,0 ([M+H]^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 81h) partiendo del clorhidrato
del
(R)-8-bromo-7-fluor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
y separándolo de su diastereoisómero por cromatografía a través de
gel de sílice.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 388,3 (M+H^{+}), según ej. 79a)
partiendo del
(4R,10aR)-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2,7-dicarboxilato
de 2-tert-butilo y de
N,N-dietilamina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado según ejemplo
78c) partiendo del
(4R,10aR)-7-dietilcarbamoil-4-metil-3,4,10,
10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. Sólido amarillento, p.f. 97ºC desc., EM-ISP: m/e = 288,3 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -36,8.
10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato de tert-butilo. Sólido amarillento, p.f. 97ºC desc., EM-ISP: m/e = 288,3 (M+H^{+}), \alpha_{D}^{20} = -36,8.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 219,3
([M-Cl]^{+}), con arreglo al método general
del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-8-fluor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
y se precipita en forma de sal HCl partiendo de la solución en éter
de dietilo. Sólido ligeramente pardo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 221,2
([M-Cl]^{+}), con arreglo al método general
del ejemplo 12e) partiendo del clorhidrato del
(R)-8-fluor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Sólido ligeramente amarillo.
Se añade a temperatura ambiente hidruro sódico
(dispersión al 55-65% en aceite mineral, 27 mg, 0,67
mmoles) a una solución de
(4R,10aR)-7-hidroximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo (200 mg, 0,63 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (5 ml); pasada 1 h se añade
yodometano (89 mg, 0,63 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a
50ºC durante 2 h. Se enfría, se añade otra porción de hidruro sódico
(27 mg, 0,67 mmoles), una vez añadido otro equivalente de yodometano
(89 mg, 0,63 mmoles) se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante
2 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre hielo y se
extrae con éter (30 ml), se lava la fase orgánica con salmuera
semisaturada, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se cromatografía
a través de SiO_{2} (hexano/EtOAc 3:1), obteniéndose el compuesto
epigrafiado (109 mg, 52%). Aceite ligeramente amarillo,
EM-ISP: m/e = 333,3 ([M+H]^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 233,2 ([M+H]^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 78c) partiendo del
(4R,10aR)-7-metoximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo. Aceite ligeramente amarillo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 377,4 ([M+H]^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 93a)partiendo del
(4R,10aR)-7-hidroximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo y del éter de
2-bromoetilo y metilo. Aceite ligeramente
amarillo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 277,3 ([M+H]^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 78c) partiendo del
(4R,10aR)-7-metoximetil-4-metil-3,4,10,10a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxilato
de tert-butilo. Aceite ligeramente amarillo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 184 y 186,1
(M-NH_{3}), con arreglo al método general del
ejemplo 25a) partiendo de la
2-bromo-3-metilanilina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 299,3 y 301,3 (M+H^{+}), con arreglo
al método general del ejemplo 25b) partiendo de la
(2-bromo-3-metil-fenil)-hidrazina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-EI: m/e = 281,0 y 283,1 (M), con arreglo al
método general del ejemplo 25c) partiendo del
2-[(2-bromo-3-metil-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 439,1 y 441,3 (M^{+}), con arreglo
al método general del ejemplo 12b) partiendo del
7-bromo-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y del
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 291,2 y 293,2 (M^{+}), con arreglo
al método general del ejemplo 12c) partiendo del
(R)-7-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonil-1-metil-etil)-6-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 277,1 y 279,1 (M+H^{+}), con arreglo
al método general del ejemplo 12d) partiendo de la
(R)-6-bromo-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado,
EM-ISP: m/e = 281,2 y 283,2 (M^{+}), con arreglo
al método general del ejemplo 12e) partiendo del
(R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Ejemplo 96 y
97
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del
(R)-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-2-hidroxi-propil}-carbamato
de tert-butilo por el método general descrito en el
ejemplo 12a). Se purifica por cromatografía a través de gel de
sílice utilizando como eluyente mezclas de hexano/acetato de etilo,
de este modo se obtiene un aceite viscoso incoloro. EM: m/e = 396,1
(M^{+}), \alpha_{D}^{20} = +8,26.
A una solución de 0,700 g de
6-(trifluormetil)-indol-2-carboxilato
de etilo en 7 ml de DMF se le añaden 0,13 g de hidruro sódico al
55% en aceite y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30
min. A la solución resultante se le añaden 1,30 g del
(R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 18 h. Se distribuye la mezcla reaccionante entre
ácido cítrico del 10% y diclorometano y se purifica la fase orgánica
por cromatografía a través de gel de sílice con diclorometano. Se
recoge el producto (1,15 g) en 11 ml de TFA y se agita a 0ºC durante
45 min. Se evapora el disolvente y el residuo se recoge en 10 ml de
etanol. A la solución resultante se le añade 1,00 g de carbonato
potásico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se
purifica la mezcla reaccionante por cromatografía a través de gel de
sílice empleando acetato de etilo como eluyente, así se obtienen
0,36 g del compuesto epigrafiado (p.f. 143-144ºC) y
0,117 g de su análogo desililado (p.f.
184-185ºC).
A una solución de 0,240 g de
(S)-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
en 3 ml de THF se le añaden 1,2 ml de una solución 1 M de hidruro
de litio y aluminio en THF. Se calienta la mezcla a reflujo durante
1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añaden 10 ml
de acetato de etilo y 10 ml de agua. Se separan las fases y se
purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de
sílice empleando como eluyente una mezcla de
diclorometano/metanol/amoníaco del 25% en agua 190:10:1, así se
obtienen 0,11 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales
blancos (p. f. 126-127ºC).
Se obtienen los compuestos epigrafiado partiendo
del
(S)-(7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol
por el procedimiento general descrito en el ejemplo 12e) por
reducción con borhidruro sódico en ácido trifluoracético. Se separan
los productos diastereoisómeros por cromatografía a través de gel de
sílice utilizando como eluyente una mezcla de
diclorometano/metanol/amoníaco del 25% en agua 90:10:1. Al compuesto
más polar se le asigna la configuración trans.
Isómero (4S,10aS): goma ligeramente amarilla.
EM-ISP: m/e = 273,2 ([M+H]^{+}).
Isómero (4S,10aR): goma ligeramente amarilla.
EM-ISP: m/e = 273,2 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden fabricar tabletas que contienen los
ingredientes siguientes por un método convencional.
Ingredientes | por tableta |
compuesto de la fórmula I | 10,0 - 100,0 mg |
lactosa | 125,0 mg |
almidón de maíz | 75,0 mg |
talco | 4,0 mg |
estearato magnésico | 1,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden fabricar cápsulas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional.
Ingredientes | por cápsula |
compuesto de la fórmula I | 25,0 mg |
lactosa | 150,0 mg |
almidón de maíz | 20,0 mg |
talco | 5,0 mg |
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
compuesto de la fórmula I | 3,0 mg |
gelatina | 150,0 mg |
Fenol | 4,7 mg |
agua para soluciones inyectables | hasta completar 1,0 ml |
Claims (30)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi,
alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo,
haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo o bien R^{3} y
R^{4} junto con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 eslabones, eventualmente
sustituido por alquilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo,
ariloxicarbonilalquilo o
-(CH_{2})_{n}-A;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
hidroxialquilo o alcoxialquilo, teniendo en cuenta que R^{7} no es
hidrógeno cuando R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
1H-pirrolo(2,3-b)piridin-3-ilmetilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
A es heterociclilo, cicloalcanonilo o
cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo,
ariloxicarbonilo o carbamoílo; y
n es el número 0, 1, 2 o 3;
y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, hidroxi,
alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo,
haloalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio,
ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo,
ariloxicarbonilalquilo o
-(CH_{2})_{n}-A;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
teniendo en cuenta que R^{7} no es hidrógeno cuando R^{6} es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
1H-pirrolo(2,3-b)piridin-3-ilmetilo;
R^{8} es hidrógeno;
A es heterociclilo, cicloalcanonilo o
cicloalquilo sustituido por hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo,
ariloxicarbonilo o carbamoílo; y
n es el número 0, 1, 2 o 3.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre
sí se eligen entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi,
haloalquilo, haloalcoxi y ciano.
\newpage
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en el que uno o dos de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí se eligen entre cloro,
bromo, metilo, trifluormetilo y ciano y los demás son hidrógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en el que R^{5} es hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en el que R^{6} es hidrógeno,
hidroxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo o
-(CH_{2})_{n}-A.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6, en el que R^{6} es hidrógeno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6, en el que A es la oxazolidinona, el
ciclobutanonilo, el
[1,2,4]triazol-3-ilo,
[1,2,4]oxadiazol-3-ilo,
[1,2,4]triazol-3-on-5-ilo,
tetrazolilo,
[1,3,4]oxadiazol-2-ilo,
[1,3,4]tiadiazol-2-ilo,
1H-imidazol-2-ilo o
1H-imidazol-4-ilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 8, en el que A es la
2-oxazolidin-2-ona o
el ciclobutanon-2-ilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 9, en el que n es el número 0 ó 1.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 10, en el que R^{7} es hidrógeno o
alquilo.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11, en el que R^{7} es el metilo o el
etilo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12, en el que R^{8} es hidrógeno.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 13, elegido entre:
(4R,10aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aR)-4-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo;
(4R,10aS)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(4R,10aS)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol;
y
(4R,10aS)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[1,2-a]indol.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14, destinado a utilizarse como principio
activo terapéutico.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 para la
fabricación de un medicamento que contenga un compuesto definido en
una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 destinado al
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, lesiones del
sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos
gastrointestinales, diabetes insípida, diabetes del tipo II y apnea
nocturna.
17. Un uso según la reivindicación 16, en el que
los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre
depresiones, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de
ansiedad, transtornos obsesivos-compulsivos, fobia
social o estados de pánico, trastornos de sueño, disfunción sexual,
sicosis, esquizofrenia, migraña o bien otros trastornos asociados
con cefaleas u otro tipo de dolor, aumento de la presión
intracraneana, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de
conducta debido a la edad, trastornos de conducta asociados con la
demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la
infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad,
síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas o al alcohol,
obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
18. Un uso según la reivindicación 16, en el que
la lesión del sistema nervioso central sea debida a trauma,
apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o
infecciosas para el SNC.
19. Un uso según la reivindicación 18, en el que
dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es la encefalitis o la
meningitis.
20. Un uso según la reivindicación 16, en el que
el trastorno cardiovascular es la trombosis.
21. Un uso según la reivindicación 16, en el que
el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad
gastrointestinal.
22. Un uso de un compuesto de la fórmula (I)
definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
obesidad.
23. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de 16 a 22 en el que dicho tratamiento es un
tratamiento profiláctico.
24. Un procedimiento para la obtención de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 que
consta de una cualquiera de las etapas siguientes:
a) obtención de un compuesto según la fórmula D1
por reacción de un compuesto de la fórmula C en presencia de un
reductor;
o
bien
b) obtención de un compuesto según la fórmula E1
por reacción de un compuesto de la fórmula D1 en presencia de un
reductor;
o
bien
c) obtención de un compuesto según la fórmula D2
por desprotección de un compuesto de la fórmula J2;
o
bien
d) obtención de un compuesto según la fórmula IA
por reacción de un compuesto de la fórmula D2 en presencia de un
reductor;
o
bien
e) obtención de un compuesto de la fórmula IB por
reacción de un compuesto de la fórmula M en presencia de un
reductor;
o
bien
f) obtención de un compuesto de la fórmula I por
reacción de un compuesto de la fórmula IA en presencia de un agente
alquilante o acilante, siguiendo después de la acilación una etapa
de reducción;
o
bien
g) obtención de un compuesto según la fórmula I
por reacción de un compuesto de la fórmula B en presencia de un
compuesto de la fórmula (II);
o
bien
h) obtención de un compuesto de la fórmula I por
reacción de un compuesto de la fórmula F2 en presencia de un
compuesto de la fórmula (II) definido anteriormente,
o
bien
i) obtención de un compuesto de la fórmula I por
reacción de un compuesto de fórmula H en presencia de un compuesto
de fórmula (II) definido anteriormente;
en las que de R^{1} a R^{8}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R^{a} es
alquilo, R^{b} es alquilo y PG significa un grupo protector y PG'
es hidrógeno o un grupo protector de
OH.
25. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula (I), definido en una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14, combinado con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
26. Un método de fabricación de una composición
según la reivindicación 25 que consiste en combinar un compuesto de
la fórmula (I), definido en una cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 14, con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
27. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en
un paciente que recibe también tratamiento con un inhibidor de
lipasa.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que
el inhibidor de lipasa es el orlistato.
29. La composición farmacéutica según la
reivindicación 25 que contiene además una cantidad terapéuticamente
eficaz de un inhibidor de lipasa.
30. La composición farmacéutica según la
reivindicación 29, en la que el inhibidor de lipasa es el
orlistato.
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GB0106177D0 (en) * | 2001-03-13 | 2001-05-02 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
DK1491212T3 (da) | 2002-03-29 | 2012-10-29 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Middel til behandling af søvnforstyrrelser |
BR0311970A (pt) | 2002-06-19 | 2005-03-29 | Biovitrum Ab | Novos compostos, seu uso e preparação |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
DE10319612A1 (de) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydrochinazoline |
DE10320780A1 (de) * | 2003-05-09 | 2005-01-20 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline |
GB0314967D0 (en) * | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
US20050032930A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-02-10 | Christian Jackson | Inkjet ink |
AU2004274309B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-04-08 | Msd K.K. | Novel piperidine derivative |
DE10352499A1 (de) * | 2003-11-11 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydrochinazoline II |
EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
DE102004022672A1 (de) * | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Azachinazoline |
EP2400300A1 (en) | 2004-08-25 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence |
DK1814590T4 (da) | 2004-11-01 | 2014-02-24 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Behandling af obesitet og beslægtede sygdomme. |
ES2503765T3 (es) | 2004-11-12 | 2014-10-07 | Asuragen, Inc. | Procedimientos y composiciones que implican miARN y moléculas inhibidoras de miARN |
WO2007022123A2 (en) | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
US7790712B2 (en) | 2005-03-17 | 2010-09-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Substituted [1,4]diazepino[1,2-A]indoles and azepino[1,2-A]indoles as anti-cytokine inhibitors |
ATE514698T1 (de) * | 2005-05-03 | 2011-07-15 | Hoffmann La Roche | Tetracyclische azapyrazinoindoline als 5-ht2- liganden |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
EP1892241B1 (en) | 2005-05-30 | 2016-03-30 | Msd K.K. | Novel piperidine derivative |
DE102005027517A1 (de) | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen |
CA2618112A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone compound |
BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
CA2619770A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylpyridone derivative |
AU2006288153A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Msd K.K. | Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative |
US8293900B2 (en) | 2005-09-29 | 2012-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
EP1954257A4 (en) * | 2005-10-14 | 2009-05-20 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM WITH A LOW-DOSED COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION |
AU2006304836A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
CA2627139A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzoxathiin derivative |
JP4371164B2 (ja) | 2005-11-10 | 2009-11-25 | 萬有製薬株式会社 | アザ置換スピロ誘導体 |
EP1960401B1 (en) | 2005-12-09 | 2009-11-11 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity |
UA95788C2 (en) | 2005-12-15 | 2011-09-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Fused pyrrole derivatives |
EP2018863B9 (en) | 2006-05-16 | 2015-02-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
AU2007300627B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
JPWO2008038692A1 (ja) | 2006-09-28 | 2010-01-28 | 萬有製薬株式会社 | ジアリールケチミン誘導体 |
KR101460820B1 (ko) | 2007-01-16 | 2014-11-11 | 아이피아이엔티엘, 엘엘씨 | 대사 증후군의 치료를 위한 신규한 조성물 |
FR2912145B1 (fr) * | 2007-02-02 | 2009-03-06 | Servier Lab | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
ES2705599T3 (es) * | 2007-04-16 | 2019-03-26 | Abbvie Inc | Indoles sustituidos en la posición 7 como inhibidores de mcl-1 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
CA3089569C (en) | 2007-06-04 | 2023-12-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP2216023A4 (en) | 2007-11-15 | 2013-03-13 | Takeda Pharmaceutical | CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF |
US20110015181A1 (en) | 2008-03-06 | 2011-01-20 | Makoto Ando | Alkylaminopyridine derivative |
JP5767101B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2015-08-19 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な3,4−ジヒドロ−2h−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−オン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬組成物 |
US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
EP2279723B1 (en) * | 2008-04-28 | 2017-03-01 | Kuraray Noritake Dental Inc. | Dental composition and composite resin |
CA2666036C (en) | 2008-05-16 | 2017-09-12 | Chien-Hung Chen | Novel compositions and methods for treating hyperproliferative diseases |
JPWO2009154132A1 (ja) | 2008-06-19 | 2011-12-01 | Msd株式会社 | スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体 |
EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
US20110124674A1 (en) | 2008-07-30 | 2011-05-26 | Hiroyuki Kishino | 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative |
EP2348857B1 (en) | 2008-10-22 | 2016-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
JP5635991B2 (ja) | 2008-10-30 | 2014-12-03 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
FI122466B (fi) * | 2009-08-21 | 2012-01-31 | Hollming Oy | Menetelmä työstettävän metallikappaleen kuumentamiseksi ja induktiokuumennustyökalu |
WO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
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US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
MX348131B (es) | 2011-02-25 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos. |
CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
IN2014DN07636A (es) | 2012-03-16 | 2015-05-15 | Vitae Pharmaceuticals Inc | |
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TWI579274B (zh) * | 2012-04-20 | 2017-04-21 | 龍馬躍公司 | 製備1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改良方法 |
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ES2786052T3 (es) * | 2013-04-23 | 2020-10-08 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Compuestos de pirazino[1,2-a]indol, su preparación y su uso en medicamentos |
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US5576319A (en) * | 1993-03-01 | 1996-11-19 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Pyrrolo-pyridine derivatives |
US5622950A (en) * | 1993-03-01 | 1997-04-22 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Pyrrolo-pyridine derivatives |
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US6169086B1 (en) | 1997-01-27 | 2001-01-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives |
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GB9902047D0 (en) * | 1999-01-29 | 1999-03-17 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds XI |
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