ES2259757T3 - Aza-arilpiperazinas. - Google Patents
Aza-arilpiperazinas.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a procesos y productos intermedios para su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula I y a sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables **fórmula**, en la que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano, cloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo, amino, haloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquil-S-, alquenil-S-, A1 o A2.
Description
Aza-arilpiperazinas.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piperazina, a procesos y productos intermedios para su
obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso en medicina. Los compuestos activos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.
La invención se refiere en particular a
compuestos de la fórmula I y a sus sales, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables
en la
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi,
alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano,
cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo,
amino, haloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi,
hidroxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo,
alquil-S-, alquenil-S-, A^{1} o
A^{2};
R^{2} es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
R^{3} es alquilo, hidroxialquilo o
alcoxialquilo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
A^{1} es
R^{a} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo;
R^{b} es hidrógeno o alquilo; o bien R^{a} y
R^{b} junto con el átomo de oxígeno y el átomo de carbono a los
que están unidos forman un resto tetrahidrofuranilo;
R^{c} es haloalquilo, alquilo, alcoxialquilo o
tiazolilo;
A^{2} es
R^{d} es alquilo, cicloalquilo, arilo,
aralquilo o alquenilo;
R^{e} es hidrógeno o alquilo; o bien R^{d} y
R^{e} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un resto pirrolidinilo o benciloxicarbonilpiperazinilo;
R^{f} es hidrógeno o alquilo y
R^{g} es hidrógeno o alquilo.
Se ha advertido que la obesidad es un proceso
patológico sobre el que inciden factores ambientales, para
combatirlo es necesario complementar los métodos tradicionales de
pérdida de peso y de dietética con productos terapéuticos (S.
Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB
Publications Limited, 1996).
Si una persona se clasifica como obesa o que
presenta sobrepeso se determina en general sobre la base de su
índice de masa corporal (BMI), que se calcula dividiendo el peso
corporal (kg) por su altura al cuadrado (m^{2}). Por consiguiente,
las unidades del BMI son kg/m^{2} y es posible calcular el
intervalo de BMI que corresponde a la mortalidad mínima en cada
década de la vida. Se define el sobrepeso como un BMI situado en el
intervalo de 25 a 30 kg/m^{2} y obesidad como un BMI superior a 30
kg/m^{2}. Los problemas que implica esta definición consisten en
que no toma en consideración la proporción entre musculatura y grasa
(tejido adiposo) dentro del peso corporal. Si se quiere tomar en
consideración, la obesidad se define sobre la base del contenido de
grasa en el cuerpo: superior al 25% en los varones y superior al 30%
en las mujeres.
A medida que aumenta el BMI se incrementa
también el riesgo de muerte, debido a una serie de causas que son
independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más
frecuentes que conlleva la obesidad son las enfermedades
cardiovasculares (en especial la hipertensión), la diabetes (la
obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedades de
vesícula biliar (en particular el cáncer) y enfermedades de
reproducción. La investigación ha puesto de manifiesto que incluso
una reducción moderada del peso corporal puede traducirse en una
reducción significativa del riesgo de desarrollar una enfermedad
cardíaca coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad o adelgazantes incluyen el orlistato
(XENICAL®) y la sibutramina. El orlistato (un inhibidor de lipasa)
inhibe directamente la absorción de las grasas y tiende a producir
una incidencia elevada de efectos secundarios (aunque sean
relativamente inocuos), por ejemplo diarrea. En algunos pacientes,
la sibutramina (un inhibidor mixto de reabsorción
5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión
sanguínea y las pulsaciones cardíacas. Existen artículos que indican
que los liberadores de serotonina/inhibidores de reabsorción, la
fenfluramina (Pondimin®) y la dexfenfluramina (Redux™), disminuyen
la cantidad de comida ingerida y el peso corporal durante un período
de tiempo prolongado (más de 6 meses). Sin embargo, ambos productos
se han retirado después de que se publicaran informes con una
evidencia palmaria de anomalías en las válvulas cardíacas,
atribuidas a su uso. Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar
un agente anti-obesidad más seguro.
La WO 00/44753 proporciona derivados de
piracino-(aza)indol como ligandos receptores de RHT_{2} de
acción directa selectivos para uso en terapia y particularmente
para uso como agentes anti-obesidad.
Es un objeto de esta invención el proporcionar
ligandos de receptor 5HT_{2} que actúen de forme selectiva y
directa, que puedan destinarse a usos terapéuticos y en especial al
uso de agentes anti-obesidad. Otro objeto de esta
invención consiste en proporcionar ligandos de acción directa, que
sean selectivo de los receptores 5-HT_{2B} y/o
5-HT_{2C}, para utilizarlos en la terapia y, en
especial, para utilizarlos como agentes
anti-obesidad. Otro objeto de esta invención
consiste en proporcionar ligandos de receptor
5-HT_{2C} que actúen de forme selectiva y directa,
con preferencia agonistas de receptor 5-HT_{2C},
que puedan utilizarse en la terapia y en especial que puedan
utilizarse como agentes anti-obesidad.
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para
el tratamiento y/o prevención de trastornos que impliquen un nivel
elevado de glucosa en plasma sanguíneo, en especial la diabetes
mellitus (incluido el tipo II o la diabetes mellitus no dependiente
de la insulina (NIDDDM); el tipo I o la diabetes mellitus
dependiente de la insulina (IDDM); y el tipo III o diabetes debida
a la malnutrición). La diabetes puede ser diabetes consiguiente a
una enfermedad de páncreas; o bien diabetes debida al uso de
esteroides. Los compuestos de la fórmula (I) son también útiles para
el tratamiento y/o prevención de las secuelas de la hiperglucemia;
para el tratamiento y/o prevención de complicaciones de la diabetes;
y para el tratamiento de la dependencia de insulina.
La invención es particularmente útil para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
la diabetes mellitus (incluido el tipo II o diabetes mellitus no
dependiente de la insulina (NIDDM); tipo I o diabetes mellitus
dependiente de la insulina (IDDM); y tipo III o diabetes debida a la
malnutrición) y en particular para el tratamiento o prevención de
la diabetes del tipo II.
La presente invención abarca el uso de
compuestos de la fórmula I para el tratamiento agudo y/o crónico y/o
la prevención de trastornos que incluyen un nivel elevado de
glucosa en plasma sanguíneo, en especial el tratamiento agudo y/o
crónico de trastornos que implican un nivel elevado de glucosa en
plasma sanguíneo y en especial el tratamiento agudo de trastornos
que implican un nivel elevado de glucosa en plasma sanguíneo.
La diabetes es una enfermedad en la que se halla
mermada la capacidad del paciente de controlar los niveles de
glucosa en sangre, porque se ha perdido en parte la capacidad de
responder adecuadamente a la acción de la insulina. En la diabetes
de tipo II, conocida a menudo como diabetes mellitus no dependiente
de la insulina (NIDDM) y que afecta del 80 al 90% de los enfermos
diabéticos de los países desarrollados, los islotes de Langerhans
del páncreas todavía producen insulina. Sin embargo, los órganos
diana, sobre todo los músculos, el hígado y el tejido adiposo,
presentan una profunda resistencia a la estimulación de la insulina,
por esta razón el cuerpo lo compensa segregando cantidades
anormalmente elevadas de insulina. No obstante, en las últimas fases
de la enfermedad, la secreción de insulina disminuye debido al
agotamiento del páncreas.
El tratamiento actual de la diabetes supone en
primera instancia adoptar por lo general una dieta baja en grasas y
glucosa y en realizar ejercicios físicos con regularidad. Pero el
cumplimiento puede ser moderado y si la enfermedad progresa resulta
necesario el tratamiento con fármaco hipoglucémicos, p.ej.
sulfonilureas o metformina. Recientemente se ha lanzado al mercado
un nuevo grupo prometedor de fármacos que resensibilizan a los
pacientes con respecto a su propia insulina (sensibilizadores de
insulina), restableciendo la normalidad en los niveles de glucosa y
triglicéridos de la sangre y, de este modo, anulando o por lo menos
reduciendo el recurso a la insulina exógena. La troglitazona
(Resulin™) y la rosiglitazona (Avandia™) pertenecen al grupo de las
tiazolidinadionas (TZD) de los agonistas PPAR\gamma y son los
primeros exponentes de un grupo que ha logrado en registro sanitario
en diversos países para el tratamiento de la NIDDM. No obstante,
estos compuestos presentan efectos secundarios, incluida una
toxicidad hepática poco frecuente pero grave (observada en el caso
de la toglitazona) y un aumento de peso en los humanos. Por
consiguiente, se necesitan con urgencia nuevos fármacos, que sean
mejores y más eficaces, para el tratamiento de estados patológicos
relacionados con la hiperglucémica, sobre todo la NIDDM. Los
estudios recientes ponen de manifiesto que el
co-agonismo de la PPAR\alpha y PPAR\gamma podría
traducirse en compuestos de mayor potencial terapéutico, es decir,
con un mejor efecto del perfil de lípidos sobre la normalización de
los niveles de glucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin.
Metab. 1993; 4, 291-296, Macdonald y Lane: Current
Biology, vol. 5, pp. 618-621 (1995)). Los nuevos
compuestos de la presente invención pueden utilizarse como fármacos
eficaces para el tratamiento y prevención de la diabetes, en
especial de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina.
En la presente descripción, el término
"alquilo" solo o combinado significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de
carbono. Son ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada el
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros
del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con
preferencia el metilo, etilo, propilo e isopropilo. Son preferidos
en especial el metilo y el etilo.
El término "cicloalquilo" solo o combinado
significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con
preferencia un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos
de cicloalquilo C_{3}-C_{8} el ciclopropilo,
metilciclopropilo, dimeticlciclopropilo, ciclobutilo,
metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo,
metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo,
con preferencia el ciclopropilo y el ciclopentilo y en especial el
ciclopropilo.
El término "alcoxi" solo o combinado
significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en el
que el término tiene el significado definido anteriormente, por
ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
tert-butoxi, con preferencia el metoxi y el
etoxi.
El término "haloalquilo" solo o combinado
significa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente,
en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia de uno a
tres átomos de hidrógeno se han sustituido por halógeno. Son
ejemplos de grupos haloalquilo el trifluormetilo, trifluoretilo,
pentafluoretilo y triclorometilo. Son ejemplos preferidos el
monofluormetilo, trifluormetilo y difluormetilo. Es preferido en
especial el trifluormetilo.
El término "carbonilo" se refiere a un
grupo de la fórmula -C(O)-.
El término "arilo" solo o combinado
significa un grupo fenilo o naftilo que eventualmente lleva de uno a
tres sustituyentes que, con independencia entre sí, se eligen entre
alquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
hidroxi, amino, nitro, etcétera, por ejemplo fenilo,
p-tolilo, 4-metoxifenilo,
4-tert-butoxifenilo,
4-fluorfenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-hidroxifenilo, 1-naftilo y
2-naftilo. Son preferidos el fenilo,
4-fluorfenilo, 1-naftilo y
2-naftilo y en especial el fenilo.
El término "aralquilo" solo o combinado
significa un grupo alquilo o cicloalquilo, con preferencia un grupo
alquilo tal como se ha definido anteriormente en el que uno o
varios, con preferencia un átomo de hidrógeno se ha sustituido por
un grupo arilo definido anteriormente. Es preferido el bencilo.
El término "amino" solo o combinado
significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a
través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un
sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario
llevado dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o
diferentes o bien los dos sustituyentes del nitrógeno juntos forman
un anillo, por ejemplo -NH_{2}, metilamino, etilamino,
dimetilamino, dietilamino, metiletilamino,
morfolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo o piperidinilo,
etc., con preferencia amino, dimetilamino o dietilamino y en
especial amino primario.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo y con preferencia flúor, cloro o bromo y en
especial cloro o bromo.
El término "carboxi" solo o combinado
significa un grupo -COOH.
El término "alquenilo" solo o combinado
significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene
un doble enlace carbono-carbono y de 1 a 10, con
preferencia de 1 a 8 átomos de carbono, con mayor preferencia de 1 a
4 átomos de carbono. Son ejemplos preferidos el etenilo y el
alilo.
El término "ciano" solo o combinado
significa un grupo -CN.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia
biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos
libres, que no son molestas desde el punto de vista biológico o de
otro tipo. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo
el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico etcétera, con preferencia el ácido
clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético,
ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, la
N-acetilcisteína, etcétera. Además, estas sales
pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base
orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de un base inorgánica
incluyen, pero no se limitan a las sales sódica, potásica, lítica,
amónica, cálcica, magnésica, etcétera. Las sales derivadas de bases
orgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de aminas
primarias, secundarias o terciarias, de aminas sustituidas
incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, las aminas
cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la
isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina,
tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina
etcétera. Los compuestos de la fórmula I pueden estar también
presentes en forma de zwitteriones.
La invención incluye de modo expreso los
solvatos farmacéuticamente útiles de compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I pueden solvatarse, p.ej. hidratarse.
La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de
fabricación o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las
propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la
fórmula I (hidratación). El término sales farmacéuticamente
aceptables incluye también los solvatos utilizables
fisiológicamente.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables"
significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden
derivatizarse en sus grupos funcionales para generar derivados que
son capaces de convertirse de nuevo en los compuestos originales
"in vivo". Son ejemplos de tales compuestos los
derivados ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente
lábiles, por ejemplo los ésteres de metoximetilo, ésteres de
metiltiometilo y los ésteres de pivaloiloximetilo. Además, están
contemplados dentro del alcance de la presente invención los
equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la
fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente
lábiles, que son capaces de producir un compuesto original de la
fórmula (I) "in vivo".
Con mayor detalle pueden esterificarse, por
ejemplo, los grupos COOH de los compuestos de la fórmula I. Los
ésteres de alquilo y de aralquilo son ejemplos de ésteres idóneos.
Son preferidos los ésteres de metilo, de etilo, de propilo, de
butilo y de bencilo. Los ésteres metílico y etílico son preferidos
en especial. Otros ejemplos de ésteres farmacéuticamente
utilizables son los compuestos de la fórmula I en la que pueden
esterificarse los grupos hidroxi. Son ejemplos de tales ésteres el
formiato, el acetato, el propionato, el butirato, el isobutirato, el
valerato, el 2-metilbutirato, el isovalerato y el
N,N-dimetilaminoacetato. Los ésteres preferidos son
el acetato y el N,N-dimetilaminoacetato.
El término "inhibidor de lipasa" designa
compuestos que son capaces de inhibir la acción de lipasas, por
ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo, el orlistato
y la lipstatina, descritos en la patente US-4 598
089, son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un
producto natural de origen microbiano y el orlistato es el resultado
de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa
incluyen el grupo de compuestos conocidos normalmente como
panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistato (Mutoh y
col., 1994). El término "inhibidor de lipasa" designa también a
inhibidores de lipasa fijados sobre un polímero, descritos por
ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 99/34786 (Geltex
Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque se han
sustituido por uno o varios grupos que inhiben las lipasas. El
término "inhibidor de lipasa" abarca también a las sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término
"inhibidor de lipasa" significa con preferencia el
orlistato.
El orlistato es un compuesto conocido que es
útil para el control o prevención de la obesidad y de la
hiperlipidemia, ver la patente US-4 598 089,
publicada el día 1 de julio de 1986, que describe también
procedimiento de obtención del orlistato y la patente
US-6 004 996, que describe las composiciones
farmacéuticas idóneas. Otras composiciones farmacéuticas idóneas se
describen por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO
00/09122 y WO 00/09123. Otros procesos de obtención del orlistato se
describen en las publicaciones de solicitud de patente europea
EP-185 359, EP-189 577,
EP-443 449 y EP-524 495.
El orlistato se administra con preferencia por
vía oral en una cantidad de 60 a 720 mg por día, dividida en dosis
que se toman de dos a tres veces por día. Con preferencia se
administran a un sujeto de 180 a 360 mg, con mayor preferencia 360
mg de inhibidor de lipasa por día, divididos con preferencia en
dosis que se toman en dos o, con preferencia, en tres veces por
día. El sujeto es con preferencia una persona humana obesa o que
presenta sobrepeso, es decir, una persona humana que tiene un índice
de masa corporal de 25 o mayor. Por lo general se prefiere
administrar el inhibidor de lipasa en un período de tiempo de una a
dos horas después de la ingestión de una comida que contiene grasa.
Por lo general, la administración de un inhibidor de lipasa ya
definido antes es un tratamiento que se aplica con preferencia a una
persona humana que tiene muchos antecedentes familiares de obesidad
y que ha alcanzado un índice de masa corporal de 25 o más.
El orlistato puede administrarse a pacientes
humanos en composiciones orales convencionales, por ejemplo
tabletas, tabletas laqueadas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
emulsiones o suspensiones. Son ejemplos de soportes o vehículos que
pueden utilizarse para las tabletas, tabletas laqueadas, grageas y
cápsulas de gelatina dura la lactosa, otros azúcares y alcoholes de
azúcar, por ejemplo la sorbita, la manita, la maltodextrina y otras
cargas de relleno; los tensioactivos, por ejemplo el laurilsulfato
sódico, el Brij 96 o el Tween 80; los desintegrantes, por ejemplo el
almidón-glicolato sódico, el almidón de maíz y sus
derivados; los polímeros, por ejemplo la povidona, crospovidona; el
talco; el ácido esteárico y sus sales, etcétera. Los soportes
idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y
semilíquidos, etcétera. Además, las preparaciones farmacéuticas
pueden contener agentes conservantes, solubilizantes,
estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica,
tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Pueden contener
además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones
pueden presentarse de modo conveniente en forma de dosis unitarias y
pueden fabricarse por métodos ya conocidos en la técnica
farmacéutica. El orlistato se administra con preferencia con arreglo
a la formulación presentada en los ejemplos de la patente
US-6 004 996.
En la nomenclatura empleada en la presente
solicitud, los átomos de carbono de los sistemas cíclicos básicos
de los compuestos de la fórmula I se numeran del modo siguiente:
en la que R^{1} está unido a la
posición 6, R^{2} está unido a la posición 9 y R^{3} está unido
a la posición
4.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I
así como sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente
aceptables
en la
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi,
alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano,
cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo,
amino o haloalquilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
R^{3} es alquilo, hidroxialquilo o
alcoxialquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
Las líneas punteadas de la fórmula I (marcadas
con un *) designan un enlace simple o doble
\newpage
Por consiguiente, los compuestos de la fórmula
(I) se ajustan a una de las fórmulas (Ia) o (Ib) siguientes:
en las que de R^{1} a R^{4}
tienen los significados definidos
antes.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos que se ajustan a la fórmula Ib. Son especialmente
preferidos en especial los compuestos de la fórmula I que se ajustan
a la fórmula Ia.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener
varios centros asimétricos y pueden adoptar la forma de enantiómeros
ópticamente puros, mezclas de enantiómeros por ejemplo racematos,
diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros,
racematos de diatereoisómeros o mezclas de racematos de
diatereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse
por ejemplo por resolución de racematos, por síntesis asimétrica o
por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsobente o un
eluyente quiral).
El término "átomo de carbono asimétrico"
(C*) significa un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes
distintos. Según la convención de
Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de
carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o
"S".
Son preferidos los compuestos quirales de la
fórmula (Ia) en la que el átomo de carbono número 9a tiene una
configuración R.
Son preferidos los compuestos quirales de la
fórmula (Ic)
en la que de R^{1} a R^{4}
tienen los significados definidos anteriormente. La fórmula (Ic)
presenta un átomo de carbono asimétrico C* con la configuración
R
y de R^{1} a R^{4} tienen los
significados definidos anteriormente con la condición de que, cuando
R^{3} significa alcoximetilo con preferencia hidroximetilo,
entonces C* adopte la configuración S. El sustituyente R^{3} ocupa
una posición estereoquímica equivalente en el espacio
tridimensional.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I)
son aquellos en los que C* tiene la configuración R y en los que
R^{3} significa alquilo.
Son también preferidos aquellos compuestos de la
fórmula (I) en la que C* tiene la configuración S y R^{3}
significa alcoximetilo o con preferencia hidroximetilo.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I y
sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Son especialmente
preferidos los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Son sales preferidas las sales
clorhidrato.
Son compuestos preferidos de la fórmula I
aquellos en los que R^{2} es hidrógeno o alquilo, con preferencia
hidrógeno o metilo. Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno. Son también
especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I en los
que R^{2} es metilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{3} es alquilo, en especial metilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{4} es hidrógeno.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I,
en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo,
alcoxicarbonilalquenilo, alcoxialquilo, ciano,
cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, amino o
haloalquilo.
Otro aspecto preferido de la presente invención
son los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es halógeno,
alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi,
alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano,
cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo,
amino o haloalquilo.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I,
en la que R^{1} es hidrógeno, cloro, bromo, metilo, etilo,
trifluormetilo, ciclopropilo, etoxicarboniletenilo, metoxipropilo,
ciano, ciclopropilmetoximetilo, metoxietoximetilo, metoximetilo o
amino primario.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} es cloro, bromo, metilo, etilo,
trifluormetilo, ciclopropilo, etoxicarboniletenilo, metoxipropilo,
ciano, ciclopropilmetoximetilo, metoxietoximetilo, metoximetilo o
amino primario.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} es hidroxialcoxi, alcoxialcoxi,
hidroxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo,
alquil-S-, alquenil-S-, A^{1} o
A^{2}.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
de la fórmula I, en la que R^{1} es trifluormetilo, difluormetilo,
hidroxietilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetoxietilo o
alilo-S-.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi,
alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano,
cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo,
amino, haloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi,
hidroxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo,
alquil-S- o alquenil-S-.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} es A^{1} y en especial en la que
R^{a} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
R^{b} es hidrógeno o alquilo; y R^{c} es haloalquilo, alquilo,
alcoxialquilo o tiazolilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{a} es hidrógeno o metilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{b} es hidrógeno o alquilo.
Otro aspecto preferido de la invención son los
compuestos de la fórmula I, en la que R^{c} es trifluormetilo o
metilo.
Son también preferidos aquellos compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} es A^{2} y en especial en la que
R^{d} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o alquenilo;
R^{e} es hidrógeno o alquilo; R^{f} es hidrógeno o alquilo; y
R^{g} es hidrógeno o alquilo.
son preferidos aquellos compuestos de la fórmula
I, en la que R^{f} y R^{g} son hidrógeno.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I en
la que R^{d} es alquilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o
alilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{e} es hidrógeno.
Son ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula I los siguientes:
1.
(R)-6-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
2.
(4R,9aR)-6-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
3.
(4R,9aS)-6-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
4.
(R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
5.
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
6.
(4R,9aS)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
7.
(R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
8.
(4R,9aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
9.
(4R,9aR)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
10.
(4R,9aR)-4-metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
11.
(4R,9aR)-6-ciclopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
12.
(4R,9aR)-3-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-acrilato
de etilo;
13.
(4R,9aR)-6-(3-metoxi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
14.
(4R,9aR)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno-6-carbonitrilo;
15.
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
16.
(4R,9aR)-6-(2-metoxi-etoximetil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
17.
(4R,9aR)-6-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
18.
(R)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
19.
(4R,9aR)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilamina;
20.
(R)-6-cloro-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
21.
(4R,9aR)-6-benciloxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
22.
(4R,9aR)-6-metoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
23.
(4R,9aR)-6-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
24.
(4R,9aR)-2-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-iloxi)-etanol;
25.
(4R,9aR)-6-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
26.
(4R,9aR)-6-ciclobutilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
27.
(4R,9aR)-6-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
28.
(4R,9aR)-6-ciclohexilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
29.
(4R,9aR)-2-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetoxi)-etanol;
30.
(4R,9aR)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol;
31.
(4R,9aR)-6-isobutil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
32.
(4R,9aR)-6-difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
33.
(4R,9aR)-6-fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
34.
(4R,9aR)-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanona;
35.
(4R,9aR)-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-1-ona;
36.
(4R,9aR)-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-1-ona;
37.
(4R,9aR)-2,2,2-trifluor-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanona;
38.
(4R,9aR)-1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanol;
39.
(4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno;
40.
(4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno;
41.
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
42.
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
43.
(4R,9aR)-6-(1-(R)-etoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
44.
(4R,9aR)-6-(1-(R)-ciclopropilmetoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
45.
(4R,9aR)-6-(1-(S)-etoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
46.
(4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
47.
(4R,9aR)-3,3,3-trifluor-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(R)-propan-1-ol;
48.
(4R,9aR)-3,3,3-trifluor-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(S)-propan-1-ol;
49.
(4R,9aR)-(R)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol;
50.
(4R,9aR)-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol;
51.
(4R,9aR)-2-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-2-ol;
52.
(4R,9aR)-3-metil-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-2-ol;
53.
(4R,9aR)-1-metoxi-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-2-ol;
54.
(4R,9aR)-5-cloro-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-pentan-2-ol;
55.
(4R,9aR)-4-metil-6-(2-(RS)-metil-tetrahidrofuran-2-il)-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
56.
(4R,9aR)-6-((RS)-1-fluor-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
57.
(4R,9aR)-6-((RS)-1-fluor-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
58.
(4R,9aR)-6-((RS)-1-fluor-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
59.
(4R,9aR)-6-etilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
60.
(4R,9aR)-6-alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
61.
(4R,9aR)-6-propilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
62.
(4R,9aR)-6-isopropilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
63.
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-metoxi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
64.
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-ciclopropilmetoxi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
65.
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-metoxi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
66.
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-etoxi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
67.
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-ciclopropilmetoxi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
68.
(4R,9aR)-isopropil-carbamato de
4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilo;
69.
(4R,9aR)-tert-butil-carbamato
de
4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilo;
70. Ciclohexil-carbamato de
4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilo;
71.
(4R,9aR)-etil-carbamato de
4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilo;
72.
(4R,9aR)-fenil-carbamato de
4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilo;
73.
(4R,9aR)-bencil-carbamato de
4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilo;
74.
(4R,9aR)-alil-carbamato de
4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilo;
75.
(4R,9aR)-etil-carbamato de
1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propilo;
76.
(4R,9aR)-etil-carbamato de
1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butilo;
77.
(4R,9aR)-etil-carbamato de
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etilo;
78.
(4R,9aR)-propil-carbamato de
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propilo;
79.
(4R,9aR)-isopropil-carbamato de
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etilo;
80.
(4R,9aR)-pirrolidina-1-carboxilato
de
4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il-metilo;
y
81.(4R,9aR)-pirrolidina-1,4-dicarboxilato
de
4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il-metilo.
Son ejemplos de compuestos especialmente
preferidos de la fórmula I los siguientes:
(4R,9aR)-6-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-4-metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-ciclopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(R)-6-cloro-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1-H-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-etoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
y
(4R,9aR)-6-alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno.
Los procesos de obtención de los compuestos de
la fórmula I son un objeto de la presente invención. Los
sustituyentes y los índices empleados en los esquemas siguientes
tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se
indique lo contrario.
Cuando R^{3} es hidroxialquilo, el grupo
hidroxi puede protegerse en las reacciones siguientes por métodos
ya conocidos, por ejemplo por un grupo
tert-butil-dimetilsililo.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Los
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos
de la fórmula II y III pueden obtenerse con arreglo al esquema 1 por
un proceso en el que se hace reaccionar en primer lugar el
7-aza-indol-2-carboxilato
de la fórmula A con un alfa-haloalcanonitrilo (p.ej.
2-bromo-propionitrilo) en un
disolvente idóneo (p.ej. DMF) en presencia de una base idónea (p.
ej. hidruro sódico). Los compuestos de la fórmula II corresponden a
los compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} y R^{4} son
hidrógeno. Los compuestos de la fórmula III corresponden a los
compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} es alquilo o alcoxi y
R^{4} es hidrógeno.
El producto intermedio B se reduce y se cicla
para obtener el
tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno II o
III por reacción con un agente reductor adecuado en un disolvente
idóneo (p.ej. LiAlH_{4} en THF o éter de dietilo). En el esquema
1, R^{a} es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo
inferior, con preferencia metilo o etilo.
En el documento WO 00/44753 se describe un
compuesto de la fórmula A, en la que R^{1} es hidrógeno o
halógeno, en especial cloro.
Los compuestos de la fórmula A, en la que
R^{1} tiene el significado definido antes, con la condición de
que R^{1} no sea hidrógeno, pueden obtenerse por un procedimiento
similar al descrito en el documento WO 00/44753, p.ej. por
oxidación del nitrógeno de la piridina para obtener el N-óxido en
condiciones oxidantes apropiadas, por ejemplo el ácido
meta-cloroperoxibenzoico en diclorometano y
tratamiento del N-óxido con un sistema nucleófilo, por ejemplo
anhídrido acético puro o bromuro de ácido benzoico en presencia de
una base idónea, por ej. hexametildisilazano en un disolvente
idóneo, p.ej. tetrahidrofurano. El nitrógeno del indol puede
protegerse eventualmente durante este proceso, con preferencia
mediante un grupo Boc.
Mediante un procedimiento similar al descrito en
Synthesis 1996, 877, puede obtenerse un compuesto de la fórmula A,
en la que R^{1} tiene el significado definido anteriormente, con
la condición de que no sea halógeno, partiendo de
3-alquil-2-aminopiridina
cuyo N está protegido (con preferencia mediante Boc) y efectuando
una doble desprotonación con una base, por ejemplo el
n-butil-litio, en un disolvente
idóneo, p.ej. el tetrahidrofurano y tratando posteriormente el
producto intermedio con oxalato de dietilo y deshidratando el adulto
resultante en condiciones ácidas, p.ej. con ácido clorhídrico en un
alcohol apropiado, p.ej. el etanol.
Los compuestos de la fórmula A, en especial
cuando R^{2} es alcoxi, pueden sintetizarse en un procedimiento en
el que puede obtenerse el
2-(etoxicarbonilmetil-amino)-nicotinato
de etilo p.ej. por reacción del
2-amino-nicotinato de etilo con
glioxal y ácido perclórico en etanol, ciclándolo para obtener el
correspondiente
3-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, que a su vez se alquila con un agente alquilante idóneo en
un disolvente apropiado (p.ej. yoduro de etilo en
tetrahidrofurano).
Los alfa-haloalcanonitrilos
pueden adquirirse de proveedores comerciales o sintetizarse p.ej.
por reacción de acrilonitrilo con bromoalcanos con irradiación UV
en presencia p.ej. de trifenilfosfina y un catalizador idóneo,
p.ej. cloruro de cobre (I), en un disolvente apropiado, p.ej.
tetrahidrofurano (similar al proceso descrito en J. Am. Chem. Soc.
1983, 105 (22), 6719). Los alfa-haloalcanonitrilo
pueden obtenerse en un proceso en el que se irradia un derivado
alcoxiacetonitrilo en presencia de un agente bromante idóneo, p.ej.
la N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano (de modo
similar al proceso descrito en J. Org. Chem. 1976, 14 (17), 2846).
Si R^{3} es hidroximetilo, el grupo OH libre se protege.
\newpage
Esquema
2
Los
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos
de la fórmula II y III pueden obtenerse también con arreglo al
esquema 2 por un proceso en el que se hace reaccionar en primer
lugar el
7-aza-indol-2-carboxilato
de la fórmula A con el Boc-sulfamidato X en un
disolvente adecuado (p.ej. DMF) con una base idónea (p.ej.
tert-butilato potásico o hidruro sódico) y después
se elimina el grupo protector Boc (Boc significa
tert-butoxicarbonilo) con un reactivo idóneo, p.ej.
ácido trifluoracético (TFA) y se cierra el anillo en presencia de
una base (p.ej. carbonato potásico). Se invierte la estereoquímica
del átomo de carbono unido a R^{3} del
Boc-sulfamidato X (>90% de e.e.) en este orden de
reacciones. Se reduce la amida intermedia D con un reactivo reductor
apropiado en un disolvente idóneo (p.ej. LiAlH_{4} en éter de
metilo y tert-butilo o bien complejo de
borano-sulfuro de dimetilo en THF). En el esquema 2,
R^{a} es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo
inferior, p.ej. metilo o etilo. En el caso de que R^{3} signifique
hidroxialquilo, el correspondiente grupo hidroxi puede estar
protegido p.ej. por un grupo
tert-butil-dimetilsililo. Los
compuestos II y III tienen el mismo significado definido para el
esquema 1.
Los compuestos quirales de las fórmulas II y III
pueden obtenerse p.ej. del modo siguiente:
Esquema
3
Si en este proceso se utiliza el
Boc-sulfamidato X racémico, entonces pueden
obtenerse los enantiómeros del producto intermedio D por métodos ya
conocidos en la técnica, p.ej. por cromatografía HPLC quiral
preparativa.
Esquema
4
Los enantiómeros de los
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos
II y III pueden obtenerse ya sea empleando un sulfamidato X quiral,
ya sea separando los enantiómeros por cromatografía HPLC quiral
preparativa, ya sea cristalizando con ácido quirales idóneos,
separando las sales diastereoisómeras y aislando los enantiómeros de
estas sales. Una vía de acceso alternativa a los enantiómeros de los
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos
II y III consiste en separar los enantiómeros del precursor C, p.ej.
por cromatografía HPLC quiral preparativa.
Esquema
5
Los derivados H de
7-aza-indol pueden obtenerse con
arreglo al esquema 5, partiendo de o-yodoanilinas
protegidas (PG^{1} significa un grupo protector adecuado, p.ej. el
grupo N-metoxicarbonilo) por reacción de unión
cruzada con un carbinol debidamente sustituido y eventualmente
protegido (los grupos protectores preferidos PG^{2} son
silil-éteres, es especialmente preferido el éter de
tert-butil-dimetilsililo). La
reacción se efectúa en presencia de un catalizador adecuado (p.ej.
el dicloruro de
bis-trifenilfosfina-paladio y el
yoduro de cobre (I) como co-catalizador) en un
disolvente adecuado (p.ej. trietilamina). El producto intermedio E
se trata con una base (p.ej. LiOH en THF/agua) para obtener el
derivado F del indol. Se desprotege (p.ej. con fluoruro de
tetrabutilamonio) en un disolvente adecuado (p.ej. THF), se oxida el
alcohol resultante (p.ej. con dióxido de manganeso en
diclorometano), obteniéndose el derivado G del indol. Se alquila G
con Boc-sulfamidato X en un disolvente idóneo (p.ej.
DMF) en presencia de una base idónea (p.ej. hidruro sódico o
tert-butilato potásico), obteniéndose el producto
intermedio H. Con esta secuencia de reacciones se invierte la
estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{3} en el
Boc-sulfamidato X (>90% de e.e.).
Como alternativa, los compuestos de la fórmula H
pueden obtenerse con arreglo al esquema 6:
Esquema
6
Los derivados H de
7-aza-indol pueden obtenerse también
con arreglo al esquema 6, partiendo de las
o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector
idóneo, PG1, es p.ej. el N-metoxicarbonilo) por
reacción de unión cruzada con derivados de alcohol propargílico en
presencia de un catalizador idóneo (p.ej. dicloruro de
bis-trifenilfosfina-paladio e yoduro
de cobre (I) como co-catalizador) en un disolvente
idóneo (p. ej. trietilamina), seguida de un tratamiento con una base
(p. ej. LiOH en THF/agua). Se oxida el producto intermedio alcohol,
p.ej. con dióxido de manganeso en diclorometano, obteniéndose el
derivado G del indol. Se alquila G con
Boc-sulfamidato X en un disolvente idóneo (p.ej.
DMF) en presencia de una base adecuada (p.ej.
tert-butilato potásico o hidruro sódico),
obteniéndose el producto intermedio H. Con esta secuencia de
reacciones se invierte la estereoquímica del átomo de carbono unido
a R^{3} del Boc-sulfamidato X (>90% de
e.e.).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
Tal como se describe en el esquema 7, los
productos intermedios de la fórmula H pueden convertirse también en
compuestos de la fórmula II ya sea por eliminación del grupo
protector Boc (p.ej. con ácido trifluoracético) obteniéndose el
producto intermedio imina que no se aísla sino que se reduce
directamente con hidruro de litio y aluminio para formar el
compuesto de la fórmula II en forma de una mezcla de epímeros
separables, ya sea por aminación reductora directa (p.ej. con
triacetoxiborhidruro sódico, tamices moleculares y ácido acético en
un disolvente idóneo, p.ej. diclorometano) para formar el compuesto
IV, seguida por la eliminación del grupo protector (p.ej. con ácido
clorhídrico en acetato de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
Con arreglo al esquema 8 se pueden introducir
una gran cantidad de sustituyentes R^{2}, con preferencia
aquellos grupos funcionales que no toleran los métodos descritos
para la síntesis de los
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos,
partiendo del
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno
IV. Para tal fin se puede proteger el nitrógeno amínico del
compuesto II, p.ej. con carbamato de tert-butilo,
para formar los compuestos de la fórmula IV.
\newpage
Esquema
9
en el compuesto de la fórmula III,
R^{2} es
metilo
Los
1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos
de la fórmula III, en la que R^{2} es igual a un sustituyente
metilo, pueden obtenerse también por el método descrito en el
esquema 9 partiendo del producto intermedio IV por un procedimiento
de dos etapas, en el que en primer lugar se introduce un resto
aldehído por ej. por una reacción de formilación de
Vilsmeier-Haac y posterior reducción del producto
intermedio formilo en condiciones adecuadas (p.ej. trietilsilano y
ácido trifluoracético en diclorometano). En estas condiciones puede
eliminarse el grupo protector, p.ej. en el caso de que este sea un
grupo carbamato de tert-butilo.
Esquema
10
Los derivados de
hexahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno de la
fórmula V pueden obtenerse por el método descrito en el esquema 10,
partiendo de compuestos de la fórmula II o III (de modo similar al
descrito en el documento WO 00/44753) o IV por reducción con agentes
reductores idóneos en disolventes idóneos o en mezclas de
disolventes (p.ej. THF/TFA o NaCNBH_{3} en ácido acético,
respectivamente). Los compuestos de la fórmula V pueden obtenerse
también a partir de compuestos de la fórmula II o III (de modo
similar al descrito en WO 00/44753) por reducción y al mismo tiempo
desprotección del grupo
tert-butoxi-carbonilo con agentes
reductores idóneos en disolventes ácidos apropiados o en mezclas de
disolventes (p.ej. THF/TFA).
Los compuestos de la fórmula Ia pueden obtenerse
con arreglo al método descrito en el esquema 11:
Esquema
11
\newpage
Los derivados
hexahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno de la
fórmula Ia pueden obtenerse también por el método descrito en el
esquema 11 partiendo del producto intermedio J, en el que la
fracción indol se reduce con magnesio en metanol para obtener la
indolina-amida K, que se reduce seguidamente en
condiciones idóneas (p.ej. LiAlH_{4} en éter de dietilo).
Esquema
12
Como alternativa, los compuestos de la fórmula V
pueden obtenerse por el método descrito en el esquema 12. El
producto intermedio indólico L se reduce con un agente reductor
apropiado (p.ej. magnesio en metanol). Se alquila el derivado
indolina M con un agente alquilante, p.ej. el sulfamidato X en
presencia de una base adecuada, p.ej. hidruro sódico, en un
disolvente idóneo, p.ej. la N,N-dimetilformamida. El
producto intermedio K puede obtenerse por tratamiento sucesivo del
producto intermedio N con un ácido (p.ej. ácido trifluoracético en
diclorometano), después con una base, p.ej. carbonato potásico en
metanol. La reducción del producto intermedio K con un reductor
idóneo, p.ej. hidruro de litio y aluminio, en un disolvente
adecuado, p.ej. tetrahidrofurano o éter de dietilo, permite obtener
los derivados V. Si R^{3} significa hidroxialquilo, el grupo
hidroxi correspondiente puede protegerse p.ej. con un grupo
tert-butil-dimetilsililo.
Esquema
13
PG significa un grupo protector compatible con
la transformación química, p.ej. los descritos por T.W. Greene y
P.G.M. Wuts en "Protective groups in organic synthesis", 2ª
edición, pp. 309; significa con preferencia Boc.
R^{a} tiene el significa definido
anteriormente y R^{7} es alquilo, arilo, cicloalquilo,
alcoxialquilo o ariloxialquilo.
R^{5} y R^{6} son hidrógeno o alquilo, o
bien R^{5} y R^{6} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo, p.ej. un anillo
morfolin-1-ilo, pirrolidinilo o
piperidinilo.
Los compuestos de la fórmula IX pueden obtenerse
con arreglo al esquema 2 y posterior reducción con arreglo al
esquema 10.
Partiendo del derivado IX de
hexahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno
pueden introducirse un gran número de sustituyentes R^{1}, con
preferencia aquellos grupos funcionales que no toleran los métodos
descritos para la síntesis de
hexahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos.
En el esquema 13 se ilustran varios ejemplos de
obtención del compuesto IX.
a) Los derivados amínicos O (p.ej. reacción de
unión cruzada con benzofenona-imina en presencia de
una base, p.ej. tert-butóxido sódico y un
catalizador adecuado, p.ej. el complejo
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo
y
R-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
como ligando en un disolvente idóneo, p.ej. tolueno y eliminación de
la funcionalidad imina (p.ej. con paladio sobre carbón y formiato
amónico en metanol). Además, el sustituyente amina puede alquilarse
o convertirse en amida o sulfonamida por métodos ya conocidos en la
técnica. Si los sustituyentes R^{5} y R^{6} juntos forman un
anillo, p.ej. morfolina, entonces el sustituyente puede introducirse
p.ej. con acetato de paladio (II),
2,2'-dihidroxi-1,1'-dinaftilo,
tert-butilato sódico y morfolina en tolueno.
b) Los derivados P sustituidos por éster (p.ej.
por intercambio de bromo-litio, bloqueando el
producto intermedio de litio con dióxido de carbono y por
esterificación del ácido) o mediante reacciones de carbonilación
(p.ej. en atmósfera de monóxido de carbono con un catalizador
idóneo, p.ej. cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) en un
alcohol idóneo, p.ej. metanol o etanol, en presencia de una base,
p.ej. trietilamina), que pueden convertirse después en amidas (T) o
reducirse a alcohol bencílico (U), este último puede alquilarse o
arilarse de nuevo por métodos que el experto en la materia conoce
perfectamente.
c) Los derivados ciano Q (p.ej. con cianuro de
cobre (I) y cianuro de tetraetilamonio, empleando como catalizador
el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y como
ligando el
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno en
dioxano), que pueden reducirse posteriormente a bencilamina, que a
su vez puede alquilarse o acilarse, según convenga, por métodos que
el experto en la materia ya conoce.
d) Los derivados R de ésteres
\alpha,\beta-insaturados (p.ej. por reacción de
unión cruzada con acrilato de etilo con cloruro de
aril-paladio dímero, que actúa como catalizador, en
una base adecuada, p.ej. acetato sódico y como ligando la
tri(o-tolil)fosfina, en tolueno), que
pueden derivatizarse posteriormente para rendir amidas
\alpha,\beta-insaturadas, o reducirse para
obtener el derivado alcohol alílico (W, en el que R^{7} es H), que
a su vez puede eventualmente alquilarse por métodos que el experto
en la materia ya conoce.
e) Los derivados S de alquilo, de trifluormetilo
o de ciclopropilo (puede introducirse por ejemplo un grupo metilo
mediante una reacción de unión cruzada con trimetilboroxina en
presencia de un catalizador, p.ej. el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), y de una base
idónea, p.ej. carbonato sódico, en una mezcla de disolventes, p.ej.
dimetoxietano y agua. Puede introducirse un sustituyente
trifluormetilo por reacción del producto intermedio IX p.ej. con
trifluoracetato e yoduro de cobre (I) en un disolvente apropiado,
p.ej.
1-metil-2-pirrolidona.
Puede introducirse un sustituyente ciclopropilo por ejemplo por la
reacción de IX catalizada con paladio (p.ej.
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0)) con un
complejo preparado anteriormente de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano y bromuro
de propargilo en presencia de una base idónea, p.ej. hidróxido
sódico, en un disolvente idóneo p.ej. tetrahidrofurano.
Esquema
14
La eliminación del grupo protector de compuestos
de la fórmula Ic, en la que PG significa un grupo protector, puede
llevarse a cabo p.ej. con un ácido, tal como el ácido
trifluoracético o cloruro de hidrógeno, en un disolvente idóneo,
p.ej. acetato de etilo, con el fin de obtener el compuesto de la
fórmula Id.
Esquema
15
Los tetra- y
hexahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos de
la fórmula Ib y Ia pueden obtenerse partiendo de compuestos de las
fórmulas II-III y V, respectivamente, por métodos ya
conocido en la técnica (p.ej. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª
edición, páginas 411 y sig., 768 y sig., 898 y sig., 900 y sig.,
1212 y sig.), p.ej. por reacciones de alquilación (p.ej. con
R^{4}-Br en condiciones básicas), reacciones de
Mannich o acilación, seguida de reducción, etc.
Esquema
16
El Boc-sulfamidato X puede
obtenerse con arreglo al esquema 16 tratando con cloruro de tionilo
los derivados de etanolamina protegidos con Boc en un disolvente
idóneo, p.ej. THF o acetato de etilo, en presencia de una base
apropiada, p.ej. trietilamina o imidazol, y oxidando el producto
intermedio (p.ej. con metaperyodato sódico y óxido de rutenio (IV))
en un disolvente adecuado, p.ej. acetato de etilo. Si R^{3} no es
hidrógeno, la estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{3}
permanece invariable (e.e. > 97%) a lo largo de esta secuencia de
reacciones.
Otro objeto de la invención consiste en
proporcionar compuestos de la fórmula I destinados a sustancias
activas terapéuticas.
Otro objeto de la invención consiste en
proporcionar compuestos de la fórmula I descritos anteriormente para
la fabricación de medicamentos para la profilaxis y terapia de
enfermedades causadas por trastornos asociados con los receptores
5-HT_{2}, los subtipos
5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y
5-HT_{2C}, en especial el subtipo
5-HT_{2C}.
También es un objeto de la invención el
proporcionar composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto
de la fórmula I y un vehículo terapéuticamente inerte.
Otro objeto de la invención consiste en
proporcionar un compuesto de la fórmula I destinado a la producción
de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos de
comida y de la obesidad.
Es también preferido el uso de un compuesto de
la fórmula I para la fabricación de medicamentos para el tratamiento
y profilaxis de la diabetes mellitus (DM), incluida la diabetes
tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina, IDDM), la
diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina,
NIDDM), la diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la
diabetes asociada al uso de esteroides, la diabetes tipo III
(diabetes debida a la malnutrición), la diabetes insípida, la
hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la
insulina.
Es preferido en especial el uso de un compuesto
de la fórmula I para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento de la diabetes mellitus (DM), diabetes tipo I (diabetes
mellitus dependiente de la insulina, IDDM), diabetes tipo II
(diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM), la
diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes
debida al uso de esteroides, la diabetes tipo III (diabetes debida a
malnutrición), la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la
resistencia a la insulina.
Otro objeto especialmente preferido de la
invención consiste en proporcionar un compuesto de la fórmula I
destinado a la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la
diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina,
NIDDM).
Un objeto de la invención es el uso de
compuestos de la fórmula I para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema
nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos
gastrointestinales, diabetes insípida y apnea nocturna.
Es un objeto especial de la invención el uso
anterior, en el que los trastornos del sistema nervioso central se
eligen entre la depresión, la depresión atípica, los trastornos
bipolares, los trastornos de ansiedad, los trastornos
obsesivo-compulsivos, las fobias sociales o los
estados de pánico, los trastornos del sueño, la disfunción sexual,
las sicosis, la esquizofrenia, la migraña y otros estados asociados
con dolor cefálico o con otros tipos de dolor, la presión
intracraneal elevada, la epilepsia, los trastornos de personalidad,
los trastornos de comportamiento debidos a la edad, los trastornos
de comportamiento asociados a la demencia, los trastornos mentales
orgánicos, los trastornos mentales de la infancia, la agresividad,
los trastornos de memoria debidos a la edad, el síndrome de fatiga
crónica, adicción a las drogas y al alcohol, bulimia, anorexia
nerviosa, tensión premenstrual, trauma, apoplejía, enfermedades
neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención es el uso ya mencionado anteriormente de los compuestos de
la fórmula I, en el que el trastorno cardiovascular es la
trombosis.
Es también preferido el uso ya mencionado
anteriormente de los compuestos de la fórmula I, en el que el
trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad
gastrointestinal.
Otro objeto de la invención son los compuestos
de la fórmula I, cuando se fabrican con arreglo al procedimiento
descrito en esta invención.
Otro objeto de la invención es el uso de un
compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente
que está recibiendo además un tratamiento con un inhibidor de lipasa
y en especial cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato.
Otro objeto de la invención es el uso de un
compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y prevención de la diabetes tipo II (diabetes
mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un paciente que
ya recibe tratamiento con un inhibidor de lipasa y en especial
cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato.
Otro objeto preferido de la presente invención
es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de la diabetes mellitus (DM),
diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina,
IDDM), diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la
insulina, NIDDM), la diabetes subsiguiente a una enfermedad
pancreática, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes
tipo III (diabetes debida a malnutrición), la diabetes insípida, la
hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la
insulina en un paciente que ya recibe simultáneamente un tratamiento
con un inhibidor de lipasa, en especial cuando el inhibidor de
lipasa es el orlistato.
Otro objeto especialmente preferido de la
presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la
diabetes mellitus (DM), diabetes tipo I (diabetes mellitus
dependiente de la insulina, IDDM), diabetes tipo II (diabetes
mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM), la diabetes
subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes debida al uso
de esteroides, la diabetes tipo III (diabetes debida a
malnutrición), la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la
resistencia a la insulina en un paciente que está recibiendo
simultáneamente tratamiento con un inhibidor de lipasa y en especial
cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato.
Es también un objeto de la invención el
proporcionar una composición farmacéutica que contenga un compuesto
de la fórmula I, un vehículo o excipiente terapéuticamente inerte y
una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa,
en especial cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato.
Otras combinaciones que pueden tomarse en
consideración son las combinaciones que contienen sibutramina.
Es también un objeto preferido de la invención
el proporcionar el uso de un compuesto de conformidad con la
fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento
y/o prevención de trastornos en mamíferos, en el que la reducción de
la concentración de glucosa en la sangre resulta beneficiosa y que
consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la fórmula I. Es preferido en especial el uso o el
método en los que los trastornos son trastornos que implican una
cantidad elevada de glucosa en el plasma sanguíneo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
utilizarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento
(incluido el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con
la función de receptor 5-HT_{2}. Los compuestos
pueden actuar como agonistas o antagonistas de los receptores. Los
compuestos pueden utilizarse con preferencia utilizarse para la
preparación de un medicamento para el tratamiento (incluido el
tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función de
receptores 5-HT_{2B} y/o
5-HT_{2C}. Los compuestos pueden utilizarse con
preferencia utilizarse para la preparación de un medicamento para el
tratamiento (incluido el tratamiento profiláctico) de trastornos en
los que se requiera un agonista de receptor
5-HT_{2C}.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención es un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula
I, que consta de una de las reacciones siguientes:
en las que de R^{1} a R^{3}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R^{4}
significa hidrógeno y R^{a} significa alquilo, con preferencia
metilo o etilo; un agente reductor preferido es p.ej. el
LiAlH_{4}, en especial en THF o en éter de
dietilo;
en las que de R^{1} a R^{3}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y en las
que R^{4} es
hidrógeno;
en las que de R^{1} a R^{3}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y en las
que R^{4} es
hidrógeno;
en las que de R^{1} a R^{4}
tienen los significados definidos
anteriormente;
en que de R^{1} a R^{3} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1. Un grupo
protector preferido es el
Boc.
Otro aspecto preferido de la invención son los
productos intermedios siguientes:
(4R,10aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo;
7-oxo-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo;
6-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo;
6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo;
6-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo; y
6-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo.
Los procesos descritos anteriormente pueden
llevarse a cabo para obtener un compuesto de la invención en forma
de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Si el compuesto
de la invención se obtiene en forma de sal de adición de ácido, la
base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal de
adición de ácido. Viceversa, si el producto del proceso es una base
libre, puede obtenerse la sal de adición de ácido, en especial una
sal de adición de ácido que sea farmacéuticamente aceptable, por
disolución de la base libre en un disolvente orgánico idóneo y por
tratamiento de la solución con un ácido con arreglo a los
procedimientos convencionales de obtención de sales de adición de
ácido partiendo de compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención
pueden formularse de modo convencional empleando uno o varios
excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo,
los compuestos activos de la invención pueden formularse para la
administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p.ej.
intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica o rectal o en
una forma adecuada para la administración por inhalación o
insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden adoptar la forma por ejemplo de tabletas o
cápsulas, que se preparan con los medios convencionales, con
excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aglutinantes
(p.ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas de relleno (p.ej. lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (p.ej.
estearato magnésico, talco o sílice); desintegrantes (p.ej. almidón
de patata o almidón-glicolato sódico); o
humectantes (p.ej. laurilsulfato sódico). Las tabletas pueden
recubrirse por métodos que el experto en la materia ya conoce. Las
preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la
forma por ejemplo de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden
presentarse en forma de productos secos que, antes del uso, se
reconstituyen con agua u otros vehículos idóneos. Tales
preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales
con aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agentes de
suspensión (p.ej. jarabe de sorbita, metilcelulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o
acacia); vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendra, ésteres de
aceites o alcohol etílico); y conservantes (p.ej.
p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido
sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede adoptar la forma de tabletas o rombos, formuladas de modo
convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para la administración parenteral por inyección,
incluidas las técnicas convencionales de cateterización, o por
infusión. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en una
forma de dosificación unitaria, p.ej. en ampollas o en contenedores
multidosis, que llevan conservante. Las composiciones pueden adoptar
la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos
aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación, por
ejemplo agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Como alternativa, el principio activo puede
adoptar la forma de polvo para la reconstitución con un vehículo
idóneo, p.ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse en forma de composiciones rectales, p.ej. supositorios o
enemas de retención, p.ej. que contienen bases convencionales de
supositorios, p.ej. manteca de coco u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención pueden entregarse de modo conveniente en forma de una
solución o suspensión con un contenedor de bomba pulverizadora que
se representa en esquema o el mismo paciente puede bombearlos o en
forma de presentación de pulverizador de aerosol con un contenedor
presurizado o un nebulizador, en el que se empleará un propelente
idóneo, p.ej. diclorodifluormetano, triclorofluormetano,
diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas idóneo. En
caso de aerosol presurizado, la dosis unitaria puede determinarse
con la incorporación de una válvula que entregue una cantidad
calibrada. El contenedor presurizado o el nebulizador pueden
contener una solución o una suspensión del principio activo. Las
cápsulas y cartuchos (hechos por ejemplo de gelatina) que se emplean
en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan
una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base
idónea en polvo, por ejemplo lactosa o almidón.
La dosis de compuestos activos de la invención
que se propone para la administración oral, parenteral o bucal para
un adulto humano medio para el tratamiento de los estados
mencionados anteriormente (p.ej. obesidad) se sitúa entre 0,1 y 500
mg de principio activo por dosis unitaria, que puede administrarse
por ejemplo de 1 a 4 veces por día.
La invención se describe ahora con detalle,
ilustrándose con los ejemplos siguientes. Es obvio que la invención
únicamente se describe mediante ejemplos y que se pueden realizar
modificaciones de detalles sin apartarse del alcance de la
invención.
La fijación de los compuestos de la fórmula (I)
sobre receptores de serotonina se determina "in vitro"
por métodos estándar. Las preparaciones se investigan con arreglo a
los ensayos descritos posteriormente.
Método (a): para la fijación sobre el receptor
5-HT_{2C}, los receptores
5-HT_{2C} se marcan radiactivamente con
5-HT-[H^{3}]. La afinidad de los compuestos por
los receptores 5-HT_{2C} en una línea celular CHO
se determina con arreglo al procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y
H.O. Kalkman: European J. Pharmacol. 1985, 118,
13-23.
Método (b): para la fijación sobre el receptor
5-HT_{2B}, los receptores
5-HT_{2B} se marcan radiactivamente con
5-HT-[H^{3}]. La afinidad de los compuestos por
los receptores humanos 5-HT_{2B} en una línea
celular CHO se determina con arreglo al procedimiento de K. Schmuck,
C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert: FEBS Lett. 1994, 342,
85-90.
Método (c): para la fijación sobre el receptor
5-HT_{2A}, los receptores
5-HT_{2A} se marcan radiactivamente con
DOI-[I^{125}]. La afinidad de los compuestos por los receptores
5-HT_{2A} en una línea celular CHO se determina
con arreglo al procedimiento de D.J. McKenna y S.J. Peroutka: J.
Neurosci. 1989, 9, 3482-90.
La actividad del compuesto del ejemplo,
determinada de este modo, se recoge en la tabla 1.
Compuesto | Método (a) | Método (b) | Método (c) |
K_{i} (2C) | K_{i} (2B) | K_{i} (2A) | |
ejemplo 7 | 8,1 nM | 136,9 nM | 229,0 nM |
ejemplo 9 | 16,5 nM | 270,8 nM | 212,1 nM |
ejemplo 20 | 5,1 nM | 108,0 nM | 177,8 nM |
Los compuestos preferidos de la fórmula I,
recién descritos tienen valores Ki(2C) inferiores a 10.000
nM; los compuestos especialmente preferidos tienen valores
Ki(2C) inferiores a 1000 nM; los compuestos muy especialmente
preferidos tienen valores Ki(2C) inferiores a 100 nM. Los
compuestos más especialmente preferidos tienen valores Ki(2C)
inferiores a 30 nM.
La actividad funcional de los compuestos de la
fórmula (I) se determina mediante un lector del tipo Fluorimetric
Imaging Plate Reader (FLIPR). Se cuentan las células CHO que
expresan a los receptores 5-HT_{2C} o
5-HT_{2A} humanos y se depositan en placas de
microvaloración estándar de 96 hoyos un día antes de la ejecución
del ensayo para que puedan formar monocapas confluentes. A
continuación se carga el colorantes a las células, dicho colorante
es el Fluo-3-AM, sensible al calcio.
Se elimina el colorante no incorporado utilizando un aparato lavador
automático de las células, para dejar un volumen total de 100
\mul/hoyo de tampón de ensayo (solución salina equilibrada de
Hanks, que contiene Hepes 20 mM y probenecid 2,5 mM). Se añade el
fármaco (disuelto en 50 \mul de tampón de ensayo) a cada hoyo de
la placa FLIPR de 96 hoyos a razón de 70 \mul/seg durante la
medición de la fluorescencia. Las mediciones se efectúan a
intervalos de 1 seg y se mide la señal de fluorescencia máxima
(aprox. 10-15 seg después de la adición del fármaco)
y se compara con la respuesta producida por 5-HT 10
\muM (definido como el 100%), expresándose como porcentaje de
respuesta (eficacia relativa) referida al 100%. Con el programa
Graphpad Prism (Graph Software Inc.) se trazan las curvas de
respuesta a la dosis.
Compuesto | h5-HT2C | h5-HT2A | ||
EC_{50} [nM] | efic. rel. [%] | EC_{50} [nM] | efic. rel. [%] | |
ejemplo 7 | 19,2 | 99,4 | 342,8 | 21,6 |
ejemplo 9 | 85,4 | 91,4 | 643,6 | 29,6 |
ejemplo 20 | 7,6 | 93,3 | 11,1 | 12,0 |
Los compuestos de la fórmula (I) tienen una
actividad en el receptor h5-HT2C dentro del
intervalo comprendido entre 10.000 y 0,01 nM.
Los compuestos preferidos de la fórmula I,
recién descritos, tienen una actividad en el receptor
h5-HT2C inferior a 10.000 nM; los compuestos
especialmente preferidos, inferior a 1000 nM; los compuestos muy
especialmente preferidos, inferior a 100 nM. Los compuestos más
especialmente preferidos tienen una actividad en el receptor
h5-HT2C inferior a 30 nM.
Se comprueba la actividad "in vivo"
de los compuestos de la fórmula (I) estudiando su capacidad de
regular el comportamiento de comida, para ello se anota el consumo
de pienso en animales privados de pienso.
Se mantienen ratas en un régimen en el que
tienen acceso a la comida durante 2 h al día y están privadas de
comida durante 22 h. Una vez acostumbradas a este régimen, la
cantidad de pienso que comen cada día durante las 2 h de sesión de
comida se mantiene constante a lo largo de los días.
Para comprobar la capacidad de los agonistas de
receptores 5-HT_{2C} en reducir la cantidad
ingerida se utilizan 8 animales en un ensayo comparativo. Se alojan
las ratas de forma individual en jaulas de plexiglás, con un piso
tipo reja y se coloca un papel sobre dicho piso de la jaula para
recoger cualquier tipo de derrame. Durante 2 h se les ofrece un
dispensador de comida (vaso) que contiene una cantidad de pienso
pesada previamente. Al término de la sesión de comida, las ratas se
devuelven a su jaula original. Se pesa cada rata antes de iniciar el
experimento y se anota la cantidad de pienso que come cada animal
durante las 2 h de la sesión de comida. Se administran diversas
dosis del compuesto a ensayar y de vehículo, por vía oral, 60 min
antes del inicio de la sesión de 2 h de comida. En el experimento se
incluye un control positivo de sibutramina.
Se efectúa un análisis Anova con las mediciones
repetidas y después el correspondiente ensayo Student
Neumann-Keuls. *P < 0,05 comparado a las ratas
tratadas con solución salina.
Se define como dosis efectiva mínima (m.e.d.)
como la dosis más baja que produce un reducción estadísticamente
significativa de la comida ingerida. Las dosis efectivas mínimas de
los compuestos de la fórmula I especialmente preferidos, que se
seleccionan, se sitúa en 30 mg o menos/kg en caso de administración
por vía oral (p.o.).
A una solución de 0,3 g (1,3 mmoles) de
(R)-6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
en 20 ml de éter de metilo y tert-butilo se le
añaden 0,20 g (5,1 mmoles) de hidruro de litio y aluminio, se
calienta la suspensión a reflujo durante 1 h y se enfría a
temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 ml
de una solución acuosa saturada de tartrato
sódico-potásico y se filtra a través de Dicalite
Speed Plus. Se extrae el líquido filtrado cuatro veces con acetato
de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se
secan con sulfato magnésico y se filtran. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de diclorometano/metanol (49/1). Se disuelve el aceite incoloro
(81%) en acetato de etilo y se le añaden 0,6 ml de una solución 2M
de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se agita la suspensión
resultante a 0ºC durante 15 min y se filtra; se lava la torta del
filtro con acetato de etilo y se seca con alto vacío.
EM-ISP: m/e = 222,2
([M+H^{+}])
Análisis elemental del
C_{11}H_{13}Cl_{2}N_{3} (258,152)
calculado^{#)}: | C 51,37 | H 5,31 | N 15,35 | Cl 25,90 |
observado: | C 51,10 | H 5,13 | N 15,40 | Cl 25,81 |
^{#)} calculado con 1 mol de C_{11}H_{13}Cl_{2}N_{3} y 0,18 moles de C_{4}H_{8}O_{2} |
Se enfría a 0ºC una solución de 3,0 g (13,3
mmoles) de
6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo en 70 ml de N,N-dimetilformamida y se les
añaden 1,58 g (14,0 mmoles) de tert-butóxido
potásico. Pasados 30 min se añaden 3,49 g (14,7 mmoles) de
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo de una sola vez. Se retira el baño de
enfriamiento y pasadas 1,5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre
100 ml de ácido cítrico al 10% en agua. Se separan las capas y se
extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan cuatro veces con agua, una vez con
salmuera y después se seca con sulfato magnésico. Se filtra, se
elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se purifica el
residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm), utilizando como eluyente una
mezcla de n-hexano/acetato de etilo (9/1, después
5/1), de este modo se obtiene el producto en forma de aceite
amarillo (98,0%).
EM-ISP: m/e = 382,3
([M+H^{+}])
Se enfría a 0ºC una solución de 6,70 g (17,5
mmoles) de
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo en 80 ml de diclorometano y en 4 min se le añaden 27 ml
(0,35 moles) de ácido trifluoracético. Se retira el baño de
enfriamiento y después de 1 h se eliminan los componentes volátiles
en un evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en 40 ml de
metanol y se añaden 9,70 g (70,2 mmoles) de carbonato potásico. Se
agita la mezcla reaccionante durante 2,5 h, se diluye con agua y
acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa
tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se
concentra por evaporación, se recoge el residuo en 50 ml de éter de
metilo y tert-butilo, después de lo cual el producto
empieza a precipitar. Se recoge el sólido por filtración, se lava
con 20 ml de éter de metilo y tert-butilo y se seca
con alto vacío, obteniéndose el producto en forma de polvo de color
amarillo pálido. Se purifican las aguas madres concentradas por
cromatografía flash a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando acetato de etilo como
eluyente, de este modo se obtiene otra cantidad de producto (86,6%
total).
EM-EI: m/e = 235,2
([M+H^{+}])
Se enfría a 0ºC una solución de 0,50 g (1,54
mmoles) de
(4R,9aR)-6-cloro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de diclorometano y se trata
con 2,5 ml (3,72 g, 32,7 mmoles) de ácido trifluoracético. Se retira
el baño de enfriamiento y después de 1 h a temperatura ambiente se
eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de diclorometano/metanol/ amoníaco (9/1/0,1). Se disuelve la base
libre así obtenida en 8 ml de acetato de etilo y se trata con 0,85
ml de una solución 2M de ácido clorhídrico en acetato de etilo.
Pasada 1 h se filtra la suspensión resultante; se seca la torta del
filtro con alto vacío, obteniéndose el producto en forma de
cristales incoloros (55,5%).
EM-EI: m/e = 224,2
([M+H^{+}])
Análisis elemental del
C_{11}H_{14}ClN_{3}HCl (266,731)
calculado^{#)}: | C 49,67 | H 5,83 | N 15,31 | Cl 28,16 |
observado: | C 49,87 | H 5,82 | N 15,27 | Cl 28,36 |
^{#)} calculado con 1 mol de C_{11}H_{14}ClN_{3}(HCl), 1,18 y 0,088 moles de C_{4}H_{8}O_{2} y 3,59% de agua |
A una solución de 1,94 g (8,75 moles) de
(R)-6-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
en 20 ml de diclorometano se le añaden sucesivamente 2,3 g (10,5
mmoles) de dicarbonato de
di-tert-butilo y 53,5 mg (0,44
moles) de N,N-dimetilaminopiridina. Pasadas 3 h se
elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm), empleando como eluyente una mezcla
de n-hexano/acetato de etilo (7/1), de este modo se
obtiene el compuesto deseado en forma de aceite amarillo
(97,6%).
EM-ISP: m/e = 322,3
([M+H^{+}])
A una solución de 0,65 g (2,0 mmoles) de
(R)-6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de ácido acético se le
añaden 0,64 g (10,1 mmoles) de cianoborhidruro sódico. Pasadas 3 h
se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución de carbonato
sódico al 10% en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se
lavan las capas orgánicas con salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica
el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de n-hexano/acetato de etilo (4/1), de este modo se
obtiene el compuesto deseado en forma de aceite incoloro
(65,7%).
EM-ISP: m/e ) 324,3
([M+H^{+}])
A una solución de 1,0 g (4,27 mmoles) de
(R)-6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
(ejemplo 1, producto intermedio b) en 30 ml de metanol se le añaden
0,62 g (25,5 mmoles) de virutas de magnesio. A los pocos minutos se
inicia el desprendimiento de gas. Se mantiene la temperatura en la
temperatura ambiente con un baño de enfriamiento. Pasadas 2,5 h se
vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de 60 ml de ácido
clorhídrico 1N, hielo y 90 ml de tampón de pH 7 y se extrae dos
veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con
salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se evapora el
disolvente, se disuelve el aceite ligeramente pardo restante (350
mg) en 20 ml de éter de metilo y tert-butilo (0,25
g, 6,60 mmoles). A esta solución se le añade hidruro de litio y
aluminio y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 h.
Se retira el baño de aceite y se enfría la mezcla a temperatura
ambiente. Se vierte la suspensión sobre 7 ml de una solución acuosa
saturada de tartrato sódico-potásico y se filtra a
través de Dicalite Speed Plus. Se extrae el líquido filtrado dos
veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través
de gel de sílice (0,032-0,063 mm), empleando como
eluyente una mezcla de diclorometano/metanol (49/1). Se disuelve el
aceite incoloro (28 mg) en 2 ml de acetato de etilo y se añade 0,1
ml de una solución 2 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se
agita la suspensión resultante a 0ºC durante 45 min y se filtra. Se
lava la torta del filtro con acetato de etilo y se seca con alto
vacío, obteniéndose el compuesto deseado en forma de polvo incoloro
(2,1%).
EM-ISP: m/e = 224,1
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de forma similar al
ejemplo 1 partiendo de la
(R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona.
Cristales ligeramente amarillos (45,4%).
EM-ISP: m/e = 266,2
([M+H^{+}])
A una solución de 80,9 g (0,43 moles) de
1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo en 1800 ml de acetonitrilo se le añaden 111,4 g (0,51
moles) de dicarbonato de
di-tert-butilo y después 2,60 g
(0,02 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina. Pasada 1 h
se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se purifica el
residuo por cromatografía flash en columna con relleno de gel de
sílice (0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una
mezcla de n-hexano/acetato de etilo (9/1), de este
modo se obtiene el producto en forma de aceite amarillo (96,6%).
EM-ISP: m/e = 291,2
([M+H^{+}])
A una solución de 88,7 g (0,31 moles) de
pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en 1600 ml de diclorometano se le añaden
150,5 g (0,61 moles) de ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Pasadas 7 h se añaden otros 150,5 g (0,61 moles) de ácido
3-cloroperoxibenzoico. Pasadas 24 h se vierte la
mezcla reaccionante sobre 960 ml de una solución acuosa saturada de
carbonato potásico. Se añaden agua y diclorometano (1750 ml, 1/1),
pasados 5 min se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con
900 ml de diclorometano cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con 1000 ml de agua y 1000 ml de salmuera, se secan con
sulfato magnésico y se filtran. Se elimina el disolvente en un
evaporador rotatorio hasta que se forma una suspensión blanca. Se
añade una porción de 150 ml de éter de metilo y
tert-butilo y se filtra la suspensión. Se lava la
torta del filtra con 70 ml de éter de metilo y
tert-butilo y se seca con alto vacío, obteniéndose
el producto deseado en forma de sólido blanco (59,5%).
EM-EI: m/e = 306,2 ([M])
A una suspensión de 30,0 g (0,098 moles) de
7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en tolueno se le añaden simultáneamente
durante 1 h soluciones de 20,5 ml (15,8 g, 0,098 moles) de
hexametildisilazano en 420 ml de tolueno y 29,4 ml (45,3 g, 0,24
moles) de bromuro de benzoílo en 420 ml de tolueno. Pasada una hora
más se vierte la mezcla reaccionante sobre 400 ml de una solución de
carbonato sódico al 10% en agua y se separan las fases. Se extrae
la fase acuosa dos veces con 500 ml de acetato de etilo, se reúnen
las capas orgánicas, se lavan dos veces con 600 ml de una solución
saturada de carbonato sódico y con salmuera. Se filtra, se elimina
el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de
gel de sílice (0,032-0,063 mm) empleando como
eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo
(24/1, después 19/1), de este modo se obtiene el producto en forma
de sólido incoloro (50,9%).
EM-ISP: m/e = 371,1
([M+H^{+}])
Se enfría a 0ºC la solución de 18,4 g (0,05
moles) de
6-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en 165 ml de diclorometano y después se
añaden en 5 min 38,0 ml de ácido trifluoracético. Se retira el baño
de enfriamiento y después de 2 h a temperatura ambiente se vierte la
mezcla reaccionante sobre 500 ml de una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. Se extrae la capa orgánica tres veces con 150 ml
de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 200 ml
de salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se evapora
el disolvente y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose 12,0
g (95,5%) del producto deseado en forma de sólido incoloro.
EM-ISP: m/e = 269,2
([M+H^{+}])
\newpage
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 1, producto intermedio a) partiendo del
6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, tert-butóxido potásico y
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Goma de color amarillo (93,2%).
EM-ISP: m/e = 426,3
([M+H^{+}])
Se prepara este compuesto de modo similar al
ejemplo 1, producto intermedio b) partiendo del
(R)-6-bromo-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo.
Sólido incoloro (73,6%).
EM-ISP: m/e = 282,0
([M+H^{+}])
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido de color ligeramente pardo (37,1%).
EM-ISP: 268,2 ([M+H^{+}])
Análisis elemental del
C_{11}H_{15}BrClN_{3} (304,619)
calculado^{#)}: | C 43,37 | H 4,96 | 13,79 | Cl 11,64 | Br 26,23 |
observado: | C 43,28 | H 4,98 | N 13,45 | Cl 11,67 | Br 26,00 |
^{#)} calculado con un 0,51% de agua |
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 2, producto intermedio a), partiendo de la
(R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno-4-(dimetilamino)piridina
y de dicarbonato de
di-tert-butilo.
Espuma ligeramente amarilla (97,3%).
EM-ISP: m/e = 366,1
([M+H^{+}])
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 2, producto intermedio b), partiendo del
(R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo y de cianoborhidruro sódico.
Sólido incoloro (82,5%).
EM-ISP: m/e = 370,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aS)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido incoloro (77,8%).
EM-ISP: m/e = 270,2
([M+H^{+}])
Análisis elemental del
C_{11}H_{15}BrClN_{3} (304,619)
calculado^{#)}: | C 43,55 | H 5,01 | N 13,73 | Cl 11,59 | Br 26,12 |
observado: | C 43,37 | H 4,85 | N 13,57 | Cl 11,57 | Br 25,87 |
^{#)} calculado con 1 mol de C_{11}H_{15}BrClN_{3} y 0,0154 moles de C_{6}H_{14} y un 0,07% de agua |
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 2, producto intermedio b), partiendo del
(R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo y cianoborhidruro sódico.
Sólido incoloro (6,2%).
EM-ISP: m/e = 370,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluroreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido de color ligeramente amarillo
(57,0%).
EM-ISP: m/e = 204,2
([M+H^{+}])
A una solución de 0,20 g (0,55 mmoles) de
(R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio a) en
10 ml de 1,2-dimetoxietano se le añaden 63 mg (55
\mumoles) de tetrakis-(trifenilfosfina)paladio. Pasados 30
min se añaden 5 ml de una solución acuosa saturada de carbonato
sódico y 0,09 ml (0,65 mmoles) de una solución 1M de
trimetilboroxina en THF y se calienta a reflujo durante 5 h la
suspensión resultante. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente, se vierte sobre 20 ml de una solución acuosa
1M de hidróxido sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se
purifica el residuo por cromatografía flash en columna de gel de
sílice (0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una
mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/1), de este
modo se obtiene el producto deseado en forma de sólido
amarillo
(71,1%).
(71,1%).
EM-ISP: m/e = 302,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido ligeramente amarillo (75,9%).
EM-ISP: m/e = 204,2
([M+H^{+}])
A una solución de 19,5 g (0,053 moles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b)
en 800 ml de 1,2-dimetoxietano se le añaden 12,2 g
(0,01 mol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y
se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 30 min. Se
añaden agua (400 ml), 16,8 g (0,16 moles) de carbonato sódico y 13,3
g (0,10 moles) de trimetilboroxina y se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo y se agita a reflujo durante 3 h. Se vierte
la suspensión sobre una solución de bicarbonato sódico al 10% en
agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se lava la capa
orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se
concentra por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía
a través de gel de sílice (0,032-0,063 mm) empleando
como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de
etilo (4/1), de este modo se obtiene el compuesto en forma de aceite
de color amarillo claro (52,6%).
EM-ISP: m/e = 304,3
([M+H^{+}])
Se prepara este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido blanco mate (94,5%).
EM-ISP: m/e = 218,3
([M+H^{+}])
A una solución de 0,70 g (1,90 mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en
14 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 73,0 mg
de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio
(II) y pasados 15 min se añaden 4,8 ml de una solución 1 M de
trietilborano en THF y 0,79 g (5,70 mmoles) de carbonato potásico.
Pasadas 4 h se añaden otros 2,4 ml de la solución de trietilborano y
se agita la mezcla reaccionante a 65ºC durante una noche. Se enfría
la mezcla a temperatura ambiente, se vierte la suspensión sobre
agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se
filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de éter de metilo y
tert-butilo/n-hexano (1/4), de este
modo se obtiene el producto en forma de aceite incoloro (89,5%).
EM-ISP: m/e = 318,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-4-metil-6-trifluormetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido ligeramente pardo (73,0%).
EM-ISP: m/e = 258,2
([M+H^{+}])
A una solución de 0,8 g (2,17 mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en
12 ml de
1-metil-2-pirrolidona
se le añaden 2,36 g (17,4 mmoles) de trifluoracetato sódico. Una vez
formada la solución se añaden 1,65 g (8,7 mmoles) de yoduro de cobre
y se calienta la mezcla reaccionante a 180ºC durante 2 h. Se enfría
la mezcla a temperatura ambiente, se añaden acetato de etilo y agua
y se filtra la suspensión a través de un lecho de Dicalite Speed
Plus. Se separan las fases, se lava la fase acuosa con acetato de
etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se
secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por
evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de
gel de sílice (0,032-0,063 mm) empleando como
eluyente una mezcla de éter de metilo y
tert-butilo/n-hexano (1/5), de este
modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite incoloro
(27,7%).
EM-ISP: m/e = 358,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-ciclopropil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido ligeramente pardo (62,0%).
EM-ISP: m/e = 230,3
([M+H^{+}])
Se calienta a reflujo durante 2 h una suspensión
de 150,0 mg (1,23 mmoles) de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano y 47
\mul (0,62 mmoles) de bromuro de propargilo en 1 ml de
tetrahidrofurano. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y
después se le añaden 0,61 ml (1,83 mmoles) de una solución 3M de
hidróxido sódico desgasificada, pasada 1 h se añade una mezcla de
0,20 g (0,54 mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) y
19,0 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 1 ml de
tetrahidrofurano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo
durante 16 h, después se enfría a temperatura ambiente y se vierte
sobre agua y acetato de etilo; se separan las fases. Se extrae la
fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución 1M de hidróxido sódico en agua
y con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se
concentran por evaporación. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice (0,032-0,063
mm) con n-hexano como eluyente, obteniéndose el
producto deseado en forma de aceite incoloro (35,2%).
EM-ISP: m/e = 330,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(2-etoxicarbonil-vinil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido amarillo (66,5%).
EM-ISP: m/e = 288,3
([M+H^{+}])
A una solución de 1,0 g (2,71 mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) y
0,36 ml (3,25 mmoles) de acrilato de etilo en 30 ml de tolueno se
le añaden 0,67 g (8,15 mmoles) de acetato sódico, 82,6 mg (0,27
mmoles) de tri(o-tolil)fosfina y 0,04
mg (0,1 mmol) de dímero de cloruro de alil-paladio.
Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante
20 h, después se vierte sobre una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica con una solución de ácido cítrico al 10% en agua, con
salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra
por evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía
de columna a través de gel de sílice (0,032-0,063
mm) empleando como eluyente una mezcla de
n-hexano/acetato de etilo (9/1), de este modo se
obtiene el compuesto deseado en forma de sólido amarillo
(91,2%).
EM-ISP: m/e = 388,3
([M+H^{+}])
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(3-metoxi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente pardo (90,5%).
EM-ISP: m/e = 262,3
([M+H^{+}])
A una solución de 245,0 mg (0,63 mmoles) de
(4R,9aR)-6-(2-etoxicarbonil-vinil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 12, producto intermedio) en
10 ml de éter de dietilo se le añaden 50,0 mg (1,32 mmoles) de
hidruro de litio y aluminio. Pasadas 2 h se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución acuosa saturada de tartrato
sódico-potásico y acetato de etilo, después se
filtra a través de un corto lecho de Dicalite Speed Plus. Se extrae
la fase acuosa cuatro veces con acetato de etilo, se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica
el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de acetato de etilo/n-hexano, de este modo se
obtiene el compuesto en forma de sólido incoloro (50,5%).
EM-ISP: m/e = 348,6
([M+H^{+}])
Se enfría a 0ºC una solución de 160,0 mg (0,46
mmoles) de
(4R,9aR)-6-(3-hidroxi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 4 ml de tetrahidrofurano y se
trata con 24,0 mg de hidruro sódico (0,51 mmoles, dispersión al 60%
en aceite mineral). Pasados 30 min se añaden 32 \mul (0,51 mmoles)
de yoduro de metilo y se retira el baño de enfriamiento. Después de
30 min se añaden 0,64 \mul (1,02 mmoles) de yoduro de metilo y se
agita la mezcla durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua y
se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se
filtran y se concentran en un evaporador rotatorio. Se cromatografía
el residuo a través de gel de sílice (0,032-0,063
mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-hexano (1/4), de este modo se obtiene el
compuesto deseado en forma de aceite incoloro (73,9%).
EM-ISP: m/e = 362,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-ciano-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido ligeramente amarillo (62,3%).
EM-ISP: m/e = 215,4
([M+H^{+}])
A una solución de 0,20 g (0,54 mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en
5 ml de dioxano se le añaden 195,0 mg (2,17 mmoles) de cianuro de
cobre (I), 22,5 mg (22 \mumoles) de
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 48,2 mg (87
\mumoles) de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y
0,13 g (0,81 mmoles) de cianuro de tetraetilamonio y se mantiene la
suspensión en ebullición a reflujo durante 1,5 h. Se enfría la
mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se lava el líquido
filtrado sucesivamente con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, una solución de ácido cítrico al 10% en agua,
salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra
por evaporación. Se purifica inmediatamente el residuo por
cromatografía flash en columna de gel de sílice
(0,032-0,063 mm), obteniéndose el compuesto deseado
en forma de espuma incolora (98,4%).
EM-ISP: m/e = 315,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Cristales de color amarillo claro (89,6%).
EM-ISP: m/e = 274,4
([M+H^{+}])
A una solución de 6,0 g (16,3 mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en
60 ml de metanol se le añaden 0,57 g (0,8 mmoles) de dicloruro de
bis(difenilfosfina)paladio(II) y 3,4 ml (2,5 g,
24,4 mmoles) de trietilamina y se agita la mezcla
reaccionan-te a 80ºC durante 24 h en una atmósfera
de monóxido de carbono de 40 bar. Se enfría la suspensión a
temperatura ambiente, se vierte sobre una mezcla de agua, acetato de
etilo y salmuera y se extrae con otras porciones de acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se separan, se secan con
sulfato magnésico y se filtran. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice (0,032-0,063
mm), obteniéndose el producto en forma de espuma de color
ligera-mente amarillo (74,4%).
EM-ISP: m/e = 348,5
([M+H^{+}])
Se enfría a 0ºC una solución de 4,2 g (12,1
mmoles) de
(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2,6-dicarboxilato
de 2-tert-butilo y
6-metilo en 100 ml de tetrahidrofurano y se trata
por goteo con 48,4 ml de hidruro de
diisobutil-aluminio (48,4 mmoles; solución 1M en
THF). Se retira el baño de enfriamiento y después de 1 h a
temperatura ambiente se interrumpe la reacción con una solución de
tartrato sódico-potásico al 10% en agua y se añade
acetato de etilo. Se filtra el sistema bifásico a través de un lecho
de Dicalite Speed Plus; se extrae el líquido filtrado con acetato de
etilo y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra y
se concentra por evaporación, se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice (0,032-0,062
mm) utilizando acetato de etilo como eluyente, de este modo se
obtiene el producto deseado en forma de espuma ligeramente amarilla
(67,3%).
EM-ISP: m/e = 320,4
([M+H^{+}])
A una solución de 1,2 g (37,6 mmoles) de
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 30 ml de
N,N-dimetilformamida se le añaden 0,18 g (41,4
mmoles) de hidruro sódico. Pasados 30 min se añaden 0,72 ml (1,01
g, 75,2 mmoles) de (bromometil)ciclopropano y se agita la
mezcla reaccionante durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre una
solución de bicarbonato sódico al 10% en agua y acetato de etilo.
Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca con sulfato
magnésico, se filtra y se concentra por evaporación. Se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) como eluyente se usa un gradiente
de una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (de 1/1 a
100/0), obteniéndose el compuesto en forma de aceite ligeramente
amarillo (67,1%).
EM-ISP: m/e = 374,5
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR),6-(2-metoxi-etoximetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
EM-EI: m/e = 278,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 15 (producto intermedio c), partiendo del
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, hidruro sódico y éter de metilo y
2-bromoetilo.
Aceite incoloro (33,8%).
EM-ISP: m/e = 378,5
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente amarillo (95,3%).
EM-ISP: m/e = 234,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 15, producto intermedio c), partiendo del
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo e yoduro de metilo.
Aceite ligeramente amarillo (75,8%).
EM-ISP: m/e = 334,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2, partiendo del
(R)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido incoloro (51,7%).
EM-EI: m/e = 189,2 ([M])
Análisis elemental del
C_{11}H_{14}ClN_{3}-1,45HCl (242,130)
calculado: | C 54,57 | H 6,85 | N 17,36 | Cl 21,23 |
observado*: | C 54,63 | H 6,61 | N 17,41 | Cl 21,38 |
^{#)} calculado con un 0,48% de agua |
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 1, producto intermedio a), partiendo del
1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, tert-butóxido potásico y
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite amarillo (100%).
EM-ISP: m/e = 348,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 1, producto intermedio b), partiendo del
(R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo.
Sólido incoloro (70,2%).
EM-EI: m/e = 201,1 ([M])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 1, partiendo de la
(R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona.
Aceite de color amarillo pálido (79%).
EM-ISP: m/e = 188,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2, producto intermedio a), partiendo del
(R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno,
la 4-(dimetilamino)piridina y el dicarbonato de
di-tert-butilo.
Aceite amarillo (96,1%).
EM-EI: m/e = 287,3 ([M])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2, producto intermedio b), partiendo del
(R)-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxilato
de tert-butilo y de cianoborhidruro sódico.
Aceite ligeramente pardo (83,4%).
EM-ISP: m/e = 290,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2, partiendo del
(4R,9aR)-6-amino-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Espuma blanca (78,2%).
EM-EI: m/e = 205,2
([M+H^{+}])
Se agita a reflujo durante 1 h una mezcla que
consta de 0,20 g (0,54 mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, 91 \mul (0,54 mmoles) de
benzofenona-imina, 73,0 mg (0,76 mmoles) de
tert-butóxido sódico, 5,6 mg (0,01 mmol) de un
complejo de
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo
y 10,1 mg (0,02 mmoles) de
R-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
en 3 ml de tolueno. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente, se vierte sobre una solución de bicarbonato sódico al 10%
en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica
el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de n-hexano/acetato de etilo (2/1), de este modo se
obtiene el producto en forma de espuma amarilla (94,3%).
EM-ISP: m/e = 469,3
([M+H^{+}])
A una solución de 0,23 g (0,49 mmoles) de
(4R,9aR)-6-(benzhidrilideno-amino)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 2,5 mol de metanol se le añaden
0,46 g (7,4 mmoles) de formiato amónico y 104 mg (0,05 mmoles) de
paladio al 5% sobre carbón y se agita la suspensión a 60ºC durante 1
h. Se filtra la mezcla enfriada a través de un lecho corto de
Dicalite Speed Plus, se extrae con una solución de bicarbonato
sódico al 10% en agua, con salmuera, se seca con sulfato magnésico,
se filtra y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice (0,032-0,063
mm), obteniéndose el producto en forma de aceite incoloro
(58,9%).
EM-ISP: m/e = 305,3
([M+H^{+}])
Se enfría a 0ºC una solución de 0,25 g (0,71
mmoles) de
(R)-6-cloro-9-formil-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de diclorometano. Se añaden
ácido trifluoracético (5,0 ml) y pasados 5 min 0,68 ml (4,30
mmoles) de trietil-silano. Se retira el baño de
enfriamiento y, pasadas 7 h a temperatura ambiente, se vierte la
solución sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
se extrae cuatro veces con diclorometano. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se
filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice (0,032-0,063
mm) empleando como eluyente una mezcla de
diclorometano/metanol/amoníaco (49/1/0,1). Se disuelve el aceite
resultante en 5 ml de acetato de etilo y se trata por goteo con 0,22
ml de una solución 2,1 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo.
Se filtra la suspensión; se lava la torta del filtro con acetato de
etilo y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto en forma
de sólido incoloro (69,4%).
EM-ISP: m/e = 236,2
([M+H^{+}])
Análisis elemental del
C_{12}H_{15}Cl_{2}N_{3} (272,179)
calculado: | C 52,95 | H 5,56 | N 15,44 | Cl 26,05 |
observado*: | C 53,20 | H 5,71 | N 15,19 | Cl 25,82 |
^{#)} calculado con un 0,46% de agua |
Se enfría N,N-dimetilformamida
(10 ml) a 1ºC y se trata por goteo con 5,1 ml (56,0 mmoles) de
oxicloruro de fósforo. Después de la adición, se enfría de nuevo a
una temperatura de 1ºC y se añade una solución de 1,0 g (3,11
mmoles) de
(R)-6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 2, producto intermedio a)
en 10 ml de N,N-dimetilformamida. Se retira el baño
de enfriamiento y después de 1,5 h a temperatura ambiente se vierte
la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan
con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación.
Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm), empleando como eluyente una mezcla
de acetato de etilo/n-hexano (1/3), de este modo se
obtiene el compuesto deseado en forma de espuma amarilla
(55,2%).
EM-ISP: m/e = 350,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-benciloxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite incoloro (93,7%).
EM-ISP: m/e = 296,4
([M+H^{+}])
A una solución de 3,0 g (8,15 mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b),
en 30 ml de tolueno se le añaden 0,20 g (0,29 mmoles) de
(S)-(-)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 0,12 g (0,12 mmoles) de complejo de
di-paladio-tris(dibencilidenoacetona)-cloroformo.
Pasados 30 min se añade 1,0 ml (1,06 g, 9,80 mmoles) de alcohol
bencílico y 0,70 g (16,0 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al
55-65% en aceite) y se agita la mezcla reaccionante
a 70ºC durante 3,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente, se vierte sobre una solución de carbonato sódico al 10% en
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
magnésico y se filtran. Se evaporan los componentes volátiles, se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm), empleando como eluyente una mezcla
de acetato de etilo/n-hexano (1/4).
Aceite amarillo (62,0%).
EM-ISP: m/e = 396,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido incoloro (95,4%).
EM-ISP: m/e = 220,4
([M+H^{+}])
\newpage
A una solución de 3,90 g (9,86 mmoles) de
(4R,9aR)-6-benciloxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 21, producto intermedio), en
30 ml de metanol/acetato de etilo (1/1 en v/v) se le añaden 0,20 g
de paladio al 10% sobre carbón y se hidrogena la mezcla reaccionante
a presión atmosférica durante 2 h. Se filtra a través de Dicalite
Speed Plus, se concentra el líquido filtrado por evaporación y se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de acetato de etilo/n-hexano (1/1), de este modo se
obtiene el compuesto deseado en forma de espuma incolora
(82,0%).
EM-ISP: m/e = 306,4
([M+H^{+}])
A una solución de 0,25 g (0,82 mmoles) de
(4R,9aR)-6-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 2 ml de
N,N-dimetilformamida se le añaden 40 mg (0,90
mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 55-65% en
aceite). Pasados 30 min se añaden 0,10 ml (0,23 g, 1,64 mmoles) de
yoduro de metilo. Pasada 1 h se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las capas
orgánicas tres veces con agua, después con salmuera y se secan con
sulfato magnésico. Se filtran y se concentran por evaporación del
disolvente, el residuo se purifica por cromatografía de columna a
través de gel de sílice (0,032-0,063 mm) empleando
como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-hexano (1/5).
Aceite incoloro (80,3%).
EM-ISP: m/e = 320,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente amarillo (87,8%).
EM-ISP: m/e = 234,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 22, producto intermedio b), partiendo del
(4R,9aR)-6-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, hidruro sódico y bromuro de
etilo.
Aceite incoloro (64,6%).
EM-ISP: m/e = 334,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2, partiendo del
(4R,9aR)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido ligeramente pardo (84,1%).
EM-ISP: m/e = 250,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 22, producto intermedio b), partiendo del
(4R,9aR)-6-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, hidruro sódico y
2-bromoetanol.
Aceite incoloro (48,9%).
EM-ISP: m/e = 350,5
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente pardo (97,3%).
EM-ISP: m/e = 264,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 22, producto intermedio b), partiendo del
(4R,9aR)-6-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, hidruro sódico y éter de metilo y
2-bromoetilo.
Aceite incoloro (72,3%).
EM-ISP: m/e = 364,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2, partiendo del
(4R,9aR)-6-ciclobutilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite amarillo (78,8%).
EM-ISP: m/e = 288,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 15, producto intermedio c), partiendo del
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, hidruro sódico y
(bromometil)ciclobutano.
Aceite ligeramente amarillo (16,2%).
EM-ISP: m/e = 388,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite amarillo (93,6%).
EM-ISP: m/e = 248,3
([M+H^{+}])
\newpage
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 15 producto intermedio c), partiendo el
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, hidruro sódico y bromuro de
etilo.
Aceite ligeramente amarillo (69,6%).
EM-ISP: m/e = 348,5
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-ciclohexilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite amarillo (45,5%).
EM-ISP: m/e = 316,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 15, producto intermedio c), partiendo del
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, hidruro sódico y
(bromometil)ciclohexano.
Aceite ligeramente amarillo (19,0%).
EM-ISP: m/e = 416,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(2-hidroxi-etoximetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente amarillo (82,8%).
EM-ISP: m/e = 264,2
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 15, producto intermedio c), partiendo del
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, hidruro sódico y
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano.
Aceite ligeramente amarillo (30,3%).
EM-ISP: m/e = 448,5
([M+H^{+}])
A una solución de 0,16 g (0,36 mmoles) de
(4R,9aR)-4-metil-6-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoximetil]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 3 ml de metanol a le añaden 0,136
g (0,71 mmoles) de ácido para-toluenosulfónico.
Pasados 30 min se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y
se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de diclorometano/metanol/
amoníaco (19/1/0,1), de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (71,6%).
amoníaco (19/1/0,1), de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (71,6%).
EM-ISP: m/e = 364,2
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 15, producto intermedio
b).
Sólido blanco (25,6%).
EM-ISP: m/e = 220,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-isobutil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido incoloro (62,5%).
EM-ISP: m/e = 246,4
([M+H^{+}])
A una solución de 2,0 g (5,43 mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b),
en 50 ml de 1,2-dimetoxietano se le añaden 0,75 g
(0,65 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
Pasados 20 min se añaden 16,3 ml (16,3 mmoles) de
triisobutil-aluminio (solución 1M en
n-hexano) y se mantiene la mezcla reaccionante en
ebullición a reflujo durante 66 h. Se enfría a temperatura ambiente
y se añaden otros 8,1 ml (8,1 mmoles) de
triisobutil-aluminio (solución 1M en
n-hexano) y se calienta la mezcla reaccionante a
reflujo otra vez. Pasadas 5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre
una solución 1M de hidróxido sódico en agua y se extrae tres veces
con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran
por evaporación. Se cromatografía el residuo a través de gel de
sílice (0,032-0,063 mm), empleando como eluyente una
mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/3), de este
modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite ligeramente
pardo (76,2%).
EM-ISP: m/e = 346,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2, partiendo de
(4R,9aR)-6-difluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo
Aceite ligeramente pardo (98,0%).
EM-ISP: m/e = 240,4
([M+H^{+}])
Se enfría a -75ºC una solución de 2,0 g (5,43
mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b),
en 15 ml de tetrahidrofurano y se trata con 4,40 ml (0,65 mmoles)
de tert-butil-litio (solución 1,5 M
en n-pentano). Pasados 30 min se añaden por goteo
0,60 ml (0,63 g, 8,15 mmoles) de
N,N-dimetilformamida. Pasadas 2,5 h se vierte la
mezcla reaccionante sobre una solución de ácido cítrico al 10% en
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica
el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de acetato de etilo/n-hexano (1/3), de este modo se
obtiene el compuesto deseado en forma de aceite amarillo
(40,1%).
EM-ISP: m/e = 319,5
([M+H^{+}])
A una solución de 83,0 \mul (0,10 g, 0,63
mmoles) de trifluoruro de dietilaminoazufre en 3 ml de diclorometano
se le añaden 0,20 g (0,63 mmoles) de
(4R,9aR)-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo disueltos en 3 ml de diclorometano y
se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5,5
h. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo
durante 1 h, después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con
acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con agua y
con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se
concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía
flash a través de gel de sílice (0,032-0,063 mm),
empleando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-hexano (1/2), de este modo se obtiene el
compuesto deseado en forma de aceite ligeramente pardo (28,1%).
EM-ISP: m/e = 340,3
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-fluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite incoloro (88,6%).
EM-ISP: m/e = 222,3
([M+H^{+}])
Se enfría a -78ºC una solución de 82,0 \mul
(0,11 g, 0,63 mmoles) de trifluoruro de dietilaminoazufre en 2 ml
de diclorometano y se trata con una solución de 0,20 g (0,63 mmoles)
de
(4R,9aR)-6-(2-hidroxi-etoximetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 15, producto intermedio b),
en 2 ml de diclorometano. Se retira el baño de enfriamiento y se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se
extrae la solución con una solución de bicarbonato sódico al 10% en
agua, se lava con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra
y se concentra por evaporación. Se cromatografía el residuo a través
de gel de sílice (0,032-0,063 mm) empleando como
eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano
(1/2), de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de
aceite incoloro (51,7%).
EM-ISP: m/e = 322,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-acetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite amarillo (93,9%).
EM-ISP: m/e = 232,2
([M+H^{+}])
Procedimiento
1
Se enfría a -100ºC una solución de 0,50 g (1,0
mmol) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en
20 ml de éter de dietilo y se trata por goteo con 1,0 ml (1,5
mmoles) de tert-butil-litio
(solución 1,5 M en n-pentano). Pasados 30 min se
añaden 0,14 ml de N,N-dimetilacetamida y se
calienta la mezcla hasta una temperatura de -75ºC. Pasados 30 min se
interrumpe la reacción con una solución de cloruro amónico al 10% en
agua y se extrae la mezcla reaccionante dos veces con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se
secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica
el residuo por cromatografía flash con gel de sílice
(0,032-0,063 mm) el eluyente es acetato de
etilo/n-heptano (1/1).
Aceite amarillo (55,4%).
EM-ISP: m/e = 332,2
([M+H^{+}])
Procedimiento
2
A una solución de
(4R,9aR)-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 38, producto intermedio)
(229 mg) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añade MnO_{2} (598 mg)
en atmósfera de argón. Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 24 h. Se añade más MnO_{2} (299 mg) y se agita la mezcla
durante 2 d. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite®,
lavando con CH_{2}Cl_{2} y se concentra el líquido filtrado con
vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
[SiO_{2} con isohexano/acetato de etilo (4/1)]. Se desprotege una
porción del producto intermedio purificado (15 mg) con arreglo al
procedimiento descrito en el ejemplo 56, obteniéndose el
di-trifluoracetato de
(4R,9aR)-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno-6-il)-etanona
(37 mg) en forma de aceite amarillo; HPLC [Xterra; 20/50; 235 nm]
98,7%, 1,11 min; EM (ES) 231,0 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de
(4R,9aR)-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-1-ona
(40 mg) partiendo del
6-(1-hidroxi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (190 mg) con arreglo al
procedimiento 2 del ejemplo 34, el producto obtenido es un aceite
amarillo: HPLC [Xterra; 20/50; 220 nm] 98,0%, 2,46 min; EM (ES)
245,0 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de
(4R,9aR)-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-1-ona
(35 mg) partiendo del
6-(1-hidroxi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (142 mg) con arreglo al
procedimiento 2 del ejemplo 34, el producto obtenido es un aceite
amarillo: HPLC [Xterra; 50/80; 220 nm] 99,3%, 1,08 min; EM (ES)
259,0 (MH^{+}).
Se obtiene el compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-4-metil-6-trifluoracetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Sólido amarillo (40,7%).
EM-ISP: m/e = 304,3
([M+Na^{+}])
A una solución de 0,30 g (0,86 mmoles) de
(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2,6-dicarboxilato
de 2-tert-butilo y
6-metilo (ejemplo 15, producto intermedio a) en 5 ml
de tolueno se le añaden 0,16 ml (0,15 g, 1,08 mmoles) de
(trifluormetil)trimetilsilano. Se enfría la solución a -75ºC
y se añaden 22 \mul (0,022 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio
(1M en tetrahidrofurano). Se retira el baño de enfriamiento y
pasadas 2 h a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante
sobre ácido clorhídrico 1M y se extrae con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se
purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de
sílice (0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una
mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/2), de este
modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite ligeramente
amarillo (23,7%).
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente pardo (77,6%).
EM-ISP: m/e = 234,3
(M+H^{+})
Se enfría a -100ºC una solución de 6,0 g (16,3
mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 250 ml de éter de dietilo y se
trata con 11,9 ml (17,9 mmoles) de
tert-butil-litio (1,5 M en
n-pentano). Pasados 15 min se añade 1,0 ml (0,79 g,
17,9 mmoles) de acetaldehído y se agita la mezcla reaccionante a la
misma temperatura durante 40 min. Se calienta a -75ºC, se vierte la
mezcla reaccionante sobre una solución de cloruro amónico al 10% en
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de acetato de etilo/n-hexano (2:3), de este modo se
obtiene un primer lote del compuesto. Se reúnen las fracciones
restantes que contienen producto y se vuelven a cromatografía,
obteniéndose un segundo lote del compuesto (56,9% en total).
Aceite ligeramente pardo.
EM-ISP: m/e = 334,3
(M+H^{+})
Ejemplos 39 y
40
y
Se enfría a 0ºC una solución de 3,09 g (9,27
mmoles) de
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 38, producto intermedio) en
33 ml de diclorometano y se trata con 8,8 ml (12,7 g, 0,11 moles)
de ácido trifluoracético. Se retira el baño de enfriamiento y se
eliminan los componentes volátiles en evaporador rotatorio. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
(0,032-0,065 mm) empleando como eluyente una mezcla
de diclorometano/metanol/amoníaco (19/1/0,1). Se disuelve el aceite
restante en diclorometano y una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y se extrae hasta que se haya extraído la
totalidad del producto de la fase acuosa. Se reúnen las capas
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se
filtran y se concentran por evaporación. Se cromatografía el aceite
restante, de color ligeramente pardo, en una columna
Chiralpak-AD empleando como eluyente una mezcla de
etanol al 7% en n-heptano, de este modo se obtienen
los dos diastereoisómeros, eluyéndose en primer lugar el
diastereoisómero R.
Ejemplo
39
- Sólido ligeramente pardo (36,5%).
- EM-ISP: m/e = 234,2 (M+H^{+})
Ejemplo
40
- Sólido ligeramente pardo (38,4%).
- EM-ISP: m/e = 234,2 (M+H^{+})
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,-9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente amarillo (87,8%).
EM-ISP: m/e = 248,2
(M+H^{+})
\newpage
A una solución de 0,68 g (2,91 mmoles) de
(4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroxi-etilo)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
(ejemplo 39) en 5 ml de diclorometano se le añaden 0,70 g (0,32
mmoles) de dicarbonato de
di-tert-butilo y 17,8 mg (0,15
mmoles) de 4-(dimetilamino)piridina. Pasada 1 h se evapora el
disolvente y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(0,032-0,063 mm) empleando como eluyente una mezcla
de acetato de etilo/n-heptano (1/2).
Espuma incolora (77,7%).
EM-ISP: m/e = 334,3
(M+H^{+})
A una solución de 0,75 g (2,25 mmoles) de
(4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de
N,N-dimetilformamida se le añaden 0,12 g (2,70
mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 55-65% en
aceite). Pasados 30 min se añaden 0,28 ml (0,64 g, 4,50 mmoles) de
yoduro de metilo y se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 2
h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se
vierte sobre una solución de cloruro amónico al 10% en agua y se
extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se
filtran y se concentran por evaporación. Se cromatografía el residuo
a través de gel de sílice (0,032-0,063 mm) empleando
como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-heptano (1/2).
Aceite amarillo (89,6%).
EM-ISP: m/e = 348,4
(M+H^{+})
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente amarillo (94,2%).
EM-ISP: m/e = 248,2
(M+H^{+})
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 41, producto intermedio a), partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
(ejemplo 40), dicarbonato de
di-tert-butilo y
4-(dimetilamino)piridina.
Espuma incolora (94,4%).
EM-ISP: m/e = 334,3
(M+H^{+})
Como alternativa, este compuesto se puede
obtener por el método siguiente:
A una solución agitada de
(R)-Me-CBS-oxazaborolidina
(770 \mul, 1M en tolueno) en THF (3 ml) a 0ºC y en atmósfera de
nitrógeno se le añade borano-sulfuro de dimetilo
(770 \mul, 2M en THF). Se agita la solución durante 5 min, después
se le añade por goteo durante 45 min
6-acetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 34, producto intermedio b)
(255 mg) en THF (2,5 ml). Se agita la solución a 0ºC durante 3
horas, se interrumpe la reacción con metanol y se reparte entre
cloruro amónico acuoso y EtOAc. Se separan las fases, se lava la
capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra con
vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
[SiO_{2}; isohexano/acetato de etilo (1/1)], obteniéndose el
6-((1S)-1-hidroxi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (185 mg) en forma de aceite
incoloro. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,16
(1H, d, J 7 Hz), 6,35 (1H, d, J 7 Hz), 4,37-4,31
(1H, ancha s), 4,31-4,19 (1H, ancha s),
4,09-3,95 (1H, m), 3,95-3,85 (1H,
m), 3,13-2,94 (2H, m), 2,79-2,55
(1H, ancha s), 2,54 (1H, dd, J 6 y 16 Hz), 1,48 (9H, s), 1,44 (3H,
d, J 6,5 Hz) y 1,24 (3H, d, J 6,5 Hz); EM (ES) 334,3 (MH^{+}).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 41, producto intermedio b), partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite amarillo (88,7%).
EM-ISP: m/e = 348,4
(M+H^{+})
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(R)-etoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, obtenido de modo similar al ejemplo
41, productos intermedios a) y b).
Aceite ligeramente amarillo (86,1%).
EM-ISP: m/e = 262,2
(M+H^{+})
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(R)-ciclopropilmetoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, obtenido de modo similar al ejemplo
41, productos intermedios a) y b).
Aceite ligeramente amarillo (90,4%).
EM-ISP: m/e = 288,2
(M+H^{+})
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(S)-etoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, obtenido de modo similar al ejemplo
41, productos intermedios a) y b).
Aceite incoloro (96,1%).
EM-ISP: m/e = 262,2
(M+H^{+})
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, obtenido de modo similar al ejemplo
41, productos intermedios a) y b).
Aceite ligeramente amarillo (89,9%).
EM-ISP: m/e = 288,2
(M+H^{+})
Ejemplos 47 y
48
y
Se obtienen estos compuestos de modo similar a
los ejemplos 39 y 40 partiendo del
(4R,9aR)-4-metil-6-((RS)-3,3,3-trifluor-1-hidroxi-propil)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo y posterior separación de los
diastereoisómeros.
Ejemplo
47
- Sólido ligeramente pardo (50,9%).
- EM-ISP: m/e = 302,1 ([M+H^{+}])
Ejemplo
48
- Sólido incoloro (36,4%).
- EM-ISP: m/e = 302,1 ([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 38, producto intermedio, partiendo del
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b),
tert-butil-litio y
3,3,3-trifluorpropanal.
Aceite ligeramente pardo (50,5%).
EM-ISP: m/e = 402,4
([M+H^{+}])
Ejemplos 49 y
50
y
Se obtienen estos compuestos de modo similar al
ejemplo 39 y 40 partiendo del
(4R,9aR)-6-((RS)-hidroxi-tiazol-2-il-metil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo y posterior separación de los
diastereoisómeros.
Ejemplo
49
- Espuma ligeramente amarilla (29,6%).
- EM-ISP: m/e = 303,2 ([M+H^{+}])
Ejemplo
50
- Espuma ligeramente amarilla (41,9%).
- EM-ISP: m/e = 303,2 ([M+H^{+}])
Este compuesto se obtiene de modo similar al
producto intermedio del ejemplo 38 partiendo del
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b),
tert-butil-litio y
2-tiazolcarboxaldehído.
Espuma incolora (82,3%).
EM-ISP: m/e = 403,4
([M+H^{+}])
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente amarillo (73,5%).
EM-ISP: m/e = 248,3
([M+H^{+}])
Se enfría a -78ºC una solución de 0,30 g (0,81
mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de tetrahidrofurano y se
trata con 0,61 ml (0,98 mmoles) de una solución de
n-butil-litio (1,6 M en
n-hexano). Pasados 30 min se añaden 80 \mul (71
mg, 1,22 mmoles) de acetona. Pasados 30 min se interrumpe la
reacción con cloruro amónico al 10% en agua y se extrae con acetato
de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca con
sulfato magnésico y se filtra. Se elimina el disolvente en un
evaporador rotatorio y se cromatografía el residuo a través de gel
de sílice (0,032-0,063 mm) empleando como eluyente
una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/1), de
este modo se obtiene el compuesto en forma de espuma ligeramente
amarilla (24,4%).
EM-ISP: m/e = 348,5
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente amarillo (79,5%).
EM-ISP: m/e = 276,2
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
producto intermedio del ejemplo 51 partiendo del
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b),
n-butil-litio y
3-metil-2-butanona.
Aceite incoloro (39,8%).
EM-ISP: m/e = 374,5
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroxi-2-metoxi-1-metil-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite ligeramente amarillo (84,6%).
EM-ISP: m/e = 278,2
([M+H^{+}])
\newpage
Se obtiene este compuesto de modo similar al
producto intermedio del ejemplo 51, partiendo del
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b),
n-butil-litio y
metoxi-2-propanona.
Aceite incoloro (46,5%).
EM-ISP: m/e = 378,4
([M+H^{+}])
Este compuesto se obtiene de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-6-(4-cloro-1-(RS)-hidroxi-1-metil-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite incoloro (77,8%).
EM-ISP: m/e = 310,2
([M+H^{+}])
Se enfría a -100ºC una solución de 0,30 g (0,81
mmoles) de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo en 20 ml de éter de etilo y se trata
por goteo con 65 \mul (0,97 mmoles) de
tert-butil-litio (solución 1,5 M en
n-pentano). Pasados 15 min se añaden 0,12 g (0,11
ml, 0,98 mmoles) de
5-cloro-2-pentanona,
se deja calentar hasta una temperatura de -75ºC y pasados 15 min más
se interrumpe la reacción con una solución de cloruro amónico al 10%
en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica
con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se filtra. Se elimina
el disolvente en un evaporador rotatorio y se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice (0,032-0,063 mm)
empleando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-hexano (1/2), de este modo se obtiene el
compuesto en forma de aceite incoloro (50,9%).
EM-ISP: m/e = 410,4
([M+H^{+}])
Se obtiene este compuesto de modo similar al
ejemplo 2 partiendo del
(4R,9aR)-4-metil-6-(2-metil-tetrahidrofuran-(RS)-2-il)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo.
Aceite incoloro (94,1%).
EM-ISP: m/e = 274,2
([M+H^{+}])
A una solución de 0,20 g (0,49 mmoles) de
(4R,9aR)-6-(4-cloro-1-(RS)-hidroxi-1-metil-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (producto intermedio del ejemplo 49)
en 2,0 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 25,5
mg (0,59 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al
55-65% en aceite). Pasada 1 h se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución de cloruro amónico al 10% en agua y
se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con
salmuera, se seca con sulfato magnésico y se filtra. Se elimina el
disolvente en evaporador rotatorio y se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice (0,032-0,063 mm), empleando
como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/n-hexano (1/3), de este modo se obtiene el
compuesto en forma de aceite incoloro (78,5%).
EM-ISP: m/e = 347,5
([M+H^{+}])
A una solución agitada de
(4R,9aR)-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (92 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a
0ºC y en atmósfera de argón se le añade DAST (73 \mul). Se agita
la solución durante 1 h y se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y
NaHCO_{3} acuoso. Se separan las fases, se lava la fase orgánica
con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía de columna [SiO_{2};
isohexano/acetato de etilo (4/1)]. Se disuelve el producto
purificado en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se le añade ácido
trifluoracético (1 ml). Se deja la solución en reposo a temperatura
ambiente durante 1 hora y se concentra con vacío, obteniéndose el
di-trifluoracetato de
(4R,9aR)-6-((RS)-1-fluor-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
(50 mg) en forma de aceite amarillo. HPLC [Xterra; 50/80; 235 nm]
97%, 0,71 min; EM (ES) 235,0 (MH^{+}).
A una solución agitada de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) (2
g) en THF (24 ml) se le añade por goteo a -78ºC
n-butil-litio (2,72 ml, 2,5 M en
hexano). Se agita la solución a -78ºC durante 45 min y se le añade
por goteo acetaldehído (604 \mul) en THF (2 ml). Se agita la
solución 2 horas más, se deja calentar lentamente a temperatura
ambiente y se agita 4,5 horas más. Se interrumpe la reacción con
cloruro amónico acuoso (20 ml), se diluye con acetato de etilo y se
separan las fases. Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y
salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO_{2};
isohexano/acetato de etilo (3/2)], obteniéndose el
(4R,9aR)-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (742 mg) en forma de aceite
amarillo. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,16
(1H, d, J 7 Hz), 6,35 (1H, d, J 7 Hz), 4,37-4,31
(1H, ancha s), 4,31-4,19 (1H, ancha s),
4,09-3,95 (1H, m), 3,95-3,85 (1H,
m), 3,13-2,94 (2H, m), 2,79-2,55
(1H, ancha s), 2,54 (1H, dd, J 6 y 16 Hz), 1,48 (9H, s), 1,44 (3H,
d, J 6,5 Hz), 1,25 (1,5 H, epímero R, d, J 6,5 Hz) y 1,24 (1,5 H,
epímero S, J 6,5 Hz). EM (ES) 334,3 (MH^{+}).
Se obtiene el
(4R,9aR)-6-((RS)-1-fluor-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
(59 mg) partiendo del
(4R,9aR)-6-(1-hidroxi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (52 mg), empleando el procedimiento
descrito en el ejemplo 56, el producto obtenido es un aceite
incoloro. HPLC [Xterra; 20/50; 250 nm] 100%, 2,17 min; EM (ES) 250,3
(MH^{+}).
Se obtiene el
(4R,9aR)-6-(1-hidroxi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (465 mg) partiendo del
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
(ejemplo 5, producto intermedio b) (1g), empleando propionaldehído
(390 \mul) en lugar de acetaldehído, con arreglo al procedimiento
descrito para el producto intermedio del ejemplo 56, el producto
obtenido es un sólido de color amarillo pálido (465 mg).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,15 (1H, d, J 7
Hz), 6,33 (1H, d, J 7 Hz), 4,47 (1H, t, J 5,5 Hz),
4,42-4,30 (1H, ancha s), 4,29-4,14
(1H, ancha s), 4,02-3,92 (2H, m),
3,92-3,83 (1H, ancha s), 3,11-2,94
(2H, m), 2,81-2,58 (1H, ancha s), 2,52 (1H, dd, J 6
y 16 Hz), 1,85-1,72 (1H, m),
1,72-1,56 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,24 (1,5 H,
epímero 1, d, J 7 Hz), 1,23 (1,5 H, epímero 2, d, J 7 Hz), 0,95 (1,5
H, epímero 1, t, J 7,5 Hz) y 0,94 (1,5 H, epímero 2, t, J 7,5 Hz).
EM (ES) 348,0 (MH^{+}).
Se obtiene el
(4R,9aR)-6-((RS)-1-fluor-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
(47 mg) partiendo del
6-(1-hidroxi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (54 mg) según el procedimiento
descrito en el ejemplo 56, el producto obtenido es un aceite
incoloro. HPLC [Xterra; 50/80; 255 mm] 98,6%, 1,60 min. EM (ES)
264,0 (MH^{+}).
Se obtiene el
(4R,9aR)-6-(1-hidroxi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (430 mg) partiendo del
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
(producto intermedio b) del ejemplo 5) (1 g), empleando
butiraldehído (487 \mul) en lugar de acetaldehído, según el
producto descrito para el producto intermedio del ejemplo 56, el
producto obtenido es un sólido blanco mate (420 mg).
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,14 (1H, d, J 7
Hz), 6,33 (1H, d, J 7 Hz), 4,56-4,48 (1H, m),
4,40-4,29 (1H, ancha s), 4,26-4,13
(1H, ancha s), 4,03-3,93 (2H, m),
3,93-3,86 (1H, ancha s), 3,11-2,92
(2H, m), 2,77-2,57 (1H, ancha s), 2,51 (1H, dd, J 6
y 16 Hz), 1,77-1,58 (2H, m), 1,48 (9H, s),
1,48-1,39 (2H, m), 1,24 (1,5 H, epímero 1, d, J 7
Hz), 1,23 (1,5 H, epímero 2, d, J 7 Hz), 0,94 (1,5 H, epímero 1, t,
J 7,5 Hz) y 0,93 (1,5 H, epímero 2, t, J 7,5 Hz). EM (ES) 362,1
(MH^{+}).
Se enfría THF (5 ml) a -78ºC en atmósfera de
argón. Se añade n-butil-litio (1,6 M
en hexano, 0,5 ml, 0,8 mmoles) y se agita la mezcla a -78ºC durante
5 min. Se añade por goteo una mezcla de
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (producto intermedio b) del ejemplo
5) (0,2 g, 0,54 mmoles) en THF (5 ml), manteniendo la temperatura
por debajo de -70ºC. Se agita la solución resultante, de color rojo
oscuro, a -78ºC durante 30 min y se añade disulfuro de etilo (0,13
ml, 1,08 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 2 h y se deja
calentar a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade agua (1 ml) y
se vierte la mezcla en un cartucho Isolute HM-N SPE
y se eluye con acetato de etilo (10 ml). Se evapora el eluyente a
presión reducida y se purifica el material en bruto por
cromatografía HPLC preparativa en fase inversa (Prep
Nova-Pak HR C18, 6 \mum, 60 \ring{A}, columna de
30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil metanol/agua 95/5
y 10 mmoles de acetato amónico, gradiente 50 de metano hasta 100% de
0 a 10 min, después 100% de metanol hasta 13 min, caudal 20 ml/min),
obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,071 g, rendimiento del 53%)
en forma de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 350,14
(MH^{+}). HPLC (gradiente del 50% al 80% [MeOH/agua 95/5, 10
mmoles de acetato amónico] 220 nm de XTERRA 2,0 ml/min) 6,21
min.
Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una
mezcla de
(4R,9aR)-6-etilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (0,02 g, 0,057 mmoles), DCM (2 ml) y
TFA (2 ml). Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a
presión reducida. Se disuelve el material en bruto en metanol y se
introduce en una columna de intercambio iónico SCX-2
(500 mg) y se lava con metanol (10 ml), se añade amoníaco en metanol
(2M, 3 ml), se recoge el líquido eluido y se concentra por
evaporación a presión reducida, obteniéndose el compuesto
epigrafiado (0,014 g, rendimiento del 100%) en forma de aceite de
color amarillo pálido. EM: m/z 250,25 (MH^{+}). HPLC (gradiente
del 50% al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 220
nm, XTERRA, 2,0 ml/min) 1,23 min.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 empleando disulfuro de alilo, obteniéndose
0,0578 g (rendimiento del 30%) de producto en forma de aceite de
color amarillo pálido. ES: m/z 462,16 (MH^{+}). HPLC (gradiente
del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 220 nm,
XTERRA, 2,0 ml/min) 6,45 min.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-6-alilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,014 g del producto en
forma de aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 262,19 (MH^{+}).
HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato
amónico], 220 nm, XTERRA, 2,0 ml/min) 1,49 min.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 empleando disulfuro de propilo,
obteniéndose 0,053 g (rendimiento del 27%) de producto en forma de
aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 364,24 (MH^{+}). HPLC
(gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato
amónico] 220 nm, XTERRA, 2,0 ml/min) 6,94 min.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-4-metil-6-propilsulfanil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,015 g del producto en
forma de aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 264,24
(MH^{+}). HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles
de acetato amónico], 220 nm, XTERRA, 2,0 ml/min) 2,02 min.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 empleando disulfuro de isopropilo,
obteniéndose 0,051 g (rendimiento del 26%) de producto en forma de
aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 364,31 (MH^{+}). RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} = 1,25 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,36
(6H, d, J 6,5 Hz), 1,48 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J 16,5 y 6,0 Hz),
3,02-3,11 (4H, m), 3,84-4,02 (4H,
m), 6,36 (1H, d, J 7,0 Hz) y 7,0 (1H, d, J 7,0 Hz).
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-6-isopropilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,0146 g del producto
en forma de aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 264,3
(MH^{+}). RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} = 1,37 (3H, d,
J 7,0 Hz), 1,39 (6H, d, J 7,0 Hz), 2,55 (1H, dd, J 16,0 y 5,5 Hz),
2,69-3,15 (5H, m), 4,06-4,13 (1H,
m), 4,46-4,50 (2H, m), 5,31 (1H, ancha s), 6,40
(1H, d, J 7,5 Hz) y 7,04 (1H, d, J 7,0 Hz).
A una solución de
(4R,9aR)-6-(1-hidroxi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (52 mg) en DMF (1 ml) se le añade en
atmósfera de argón NaH (12 mg). Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 25 minutos, se le añade yoduro de metilo (19
\mul) y se agita la mezcla durante 24 horas más. Se reparte la
mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}Cl acuoso, se separan las
fases y se concentra la capa orgánica con vacío. Se purifica el
residuo por HPLC preparatoria (Prep Nova-Pak HR C
18, 6 \mum, 60 \ring{A}, columna de 30 mm x 300 mm, detección UV
a 254 nm, fase móvil: metanol/agua 95/5 y 10 mmoles de acetato
amónico, gradiente de metanol del 50 al 100% de 0 a 10 min, después
100% de metanol hasta 13 min, caudal 20 ml/min). Se desprotege el
producto purificado con arreglo al procedimiento descrito en el
ejemplo 56, obteniéndose el di-trifluoracetato de
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-metoxi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
en forma de aceite incoloro (53 mg). HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm]
100%, 0,74 min. EM (ES) 262,1 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-ciclopropilmetoxi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
(32 mg) partiendo del
6-(1-hidroxi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (52 mg) empleando bromuro de
ciclopropilmetilo (29 \mul) en lugar de yoduro de metilo, con
arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 63, el producto
obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 100%,
1,44 min. EM (ES) 302,1 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-metoxi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triazafluoreno
(69 mg) partiendo del
6-(1-hidroxi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (54 mg), con arreglo al
procedimiento descrito en el ejemplo 63, el producto obtenido es un
aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 99,8%, 1,05 min. EM
(ES) 276,0 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-etoxi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triazafluoreno
(41 mg) partiendo del
6-(1-hidroxi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (54 mg) empleando bromuro de etilo
(21 \mul) en lugar de yoduro de metilo, con arreglo al
procedimiento descrito en el ejemplo 63, el producto obtenido es un
aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 99,8%, 1,46 min. EM
(ES)290,3 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-ciclopropilmetoxi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,
4a,5-triaza-fluoreno (53 mg) partiendo del 6-(1-hidroxi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (54 mg) empleando bromuro de ciclopropilmetilo (29 \mul) en lugar de yoduro de metilo, con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 63, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 99,6%, 2,29 min. EM (ES) 316,4 (MH^{+}).
4a,5-triaza-fluoreno (53 mg) partiendo del 6-(1-hidroxi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (54 mg) empleando bromuro de ciclopropilmetilo (29 \mul) en lugar de yoduro de metilo, con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 63, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 99,6%, 2,29 min. EM (ES) 316,4 (MH^{+}).
Se añade una solución de
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (producto intermedio b) del ejemplo
15) (0,01 g, 0,03 mmoles) y DCM (1 ml) a PS-BEMP
(2,2 mmoles/g, 0,03 g, 0,06 mmoles). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 5 min, se añade isocianato de
isopropilo (17 \mul, 0,15 mmoles), se calienta la mezcla a 40ºC y
se mantiene en agitación durante 24 h. Se añaden
PS-trisamina (4,7 mmoles/g, 0,06 g, 0,3 mmoles) y
DCM (1 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante
4 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el sólido con DCM (3
ml). Se concentra el líquido filtrado por evaporación y se purifica
el producto en bruto por HPLC preparativa en fase inversa (Prep
Nova-Pak HR C18, 6 \mum, 60 \ring{A}, columna de
30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil metanol/agua 95/5
y 10 mmoles de acetato amónico, gradiente metanol de 50 a 100% de 0
a 10 min, después 100% de metanol hasta 13 min, 20 ml/min),
obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,053 g, rendimiento del 44%)
en forma de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 405,29
(MH^{+}). RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} = 1,15 (6H, d,
J 6,5 Hz), 1,24 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,47 (9H, s),
2,50-2,60 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m),
3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m),
4,5-4,6 (2H, m), 4,7-4,8 (1H, ancha
s), 5,04 (2H, s), 6,50 (1H, d, J 7,0 Hz) y 7,18 (1H, d, J 7,0
Hz).
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-6-isopropilcarbamoiloximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,0033 g de aceite de
color amarillo pálido. EM: m/z 305,33 (MH^{+}). RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H} = 1,15 (6H, d, J 6,5 Hz), 1,33 (3H, d, J
7,0 Hz), 2,46 (1H, dd, J 16,0 y 6,5 Hz), 2,62 (1H, t, J 11,5 Hz),
2,84 (1H, d, J 12,0 Hz), 2,95-3,01 (2H, m), 3,05
(1H, dd, J 12,0 y 3,5 Hz), 3,79-3,88 (1H, m),
3,95-4,02 (1H, m), 4,35-4,39 (1H,
m), 4,59 (1H, ancha s), 4,98 (2H, s), 6,44 (1H, d, J 7,0 Hz) y 7,11
(1H, d, J 7,0 Hz) (nota: NH no se observa).
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 68 empleando isocianato de
tert-butilo, se obtienen 0,0061 g de aceite de color
amarillo pálido (rendimiento del 49%). EM: m/z 419,28 (MH^{+}).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} = 1,24 (3H, d, J 7,0 Hz),
1,32 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,52-2,57 (4H, m),
3,01-3,08 (2H, m), 3,99-4,05 (2H,
m), 4,50 (1H, ancha s), 4,98 (2H, s), 6,47 (1H, d, J 7,0 Hz) y 7,17
(1H, d, J 7,0 Hz).
Se obtiene este compuesto por el método descrito
en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-6-tert-butilcarbamoiloximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,003 g de un aceite de
color amarillo pálido. EM: m/z 319,32 (MH^{+}). RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H} = 3,31 (3H, d, J 7,0 Hz), 3,32 (9H, s),
2,45 (1H, dd, J 16,0 y 6,0 Hz), 2,61 (1H, t, J 12,0 Hz), 2,80 (1H,
d, J 12,0 Hz), 2,94 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 11,5 y 3,5 Hz),
3,91-3,98 (2H, m), 4,34-4,36 (2H,
m), 4,74 (1H, ancha s), 4,94 (2H, s), 6,41 (1H, d, J 7,0 Hz) y 7,1
(1H, d, J 7,0 Hz).
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 68 empleando isocianato de ciclohexilo, se
obtienen 0,0058 g de aceite de color amarillo pálido (rendimiento
del 44%). EM: m/z 445,28 (MH^{+}). RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H} = 1,08 (6H, d, J 6,5 Hz), 1,23 (3H, d, J 7,0 Hz),
1,28 (6H, d, J 7,5 Hz), 1,44 (9H, s), 2,60 (2H, m),
3,0-3,16 (2H, m), 3,84-4,0 (2H, m),
4,44-4,96 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,48 (1H, d, J 7,0
Hz), 7,24 (1H, d, J 7,0 Hz) y 8,25 (1H, ancha s).
Se obtiene este compuesto por el método descrito
en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-6-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,0039 g de un aceite
de color amarillo pálido. EM: m/z 345,31 (MH^{+}). RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta_{H} = 1,1-1,21 (6H, m), 1,31
(3H, d, J 7,0 Hz), 1,56-1,61 (4H, m),
1,66-1,72 (2H, m), 1,91-1,96 (4H,
m), 2,45 (1H, dd, J 16,0 y 6,5 Hz), 2,60 (1H, t, J 11,0 Hz), 2,78
(1H, d, J 12,5 Hz), 2,93-2,97 (1H, m), 3,01 (1H, dd,
J 12,0 y 3,5 Hz), 3,49-3,54 (1H, m),
3,91-3,98 (1H, m), 4,31-4,37 (1H,
m), 4,68 (1H, ancha s), 4,98 (2H, s), 6,42 (1H, d, J 7,0 Hz), y 7,10
(1H, d, J 7,0 Hz).
Se añade isocianato de etilo (22 ml, 0,31
mmoles) a una mezcla de DMAP (0,008 g, 0,063 mmoles) de
(4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (producto intermedio b) del ejemplo
15) (0,02 g, 0,063 mmoles), tamices moleculares de 4 \ring{A}
(0,02 g, triturados) y DCM (2 ml). Se sella el reactor y se calienta
a 140ºC en microondas CEM Discoverer^{TM} durante 15 min. Se
enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se añade DCM
(2 ml) y AP-triasmina (2,49 mmoles/g, 0,25 g, 0,63
mmoles), se sella el reactor y se calienta a 130ºC en microondas CEM
Discoverer^{TM} durante 5 min. Se filtra la mezcla reaccionante y
se lava el sólido con DCM (4 ml). Se concentra el líquido filtrado
por evaporación y se purifica el producto en bruto por HPLC
preparativa en fase inversa (Prep Nova-Pak HR C18, 6
\mum, 60 \ring{A}, columna de 30 mm x 300 mm, detección UV a 254
nm, fase móvil metanol/agua 95/5 y 10 mmoles de acetato amónico,
gradiente metanol de 50 a 100% de 0 a 10 min, después 100% de
metanol hasta 13 min, 20 ml/min), obteniéndose el compuesto
epigrafiado (0,053 g, rendimiento del 22%) en forma de aceite de
color amarillo pálido. EM: m/z 391,28 (MH^{+}). HPLC (gradiente
del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm
XTERRA, 2,0 ml/min) 2,98 min, 99%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-6-etilcarbamoiloximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,0011 g de aceite de
color amarillo pálido. EM: m/z 291,28 (MH^{+}). HPLC (gradiente
del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm
XTERRA, 2,0 ml/min) 0,55 min, 98,3%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 71 partiendo del isocianato de fenilo, se
obtienen 0,0106 g (rendimiento del 38%) de aceite de color amarillo
pálido. EM: m/z 439,28 (MH^{+}). HPLC (gradiente del 50 al 80%
[MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2,0
ml/min) 5,76 min, 82%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-4-metil-6-fenilcarbamoiloximetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,0023 g de aceite de
color amarillo pálido. EM: m/z 339,11 (MH^{+}). HPLC (gradiente
del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm
XTERRA, 2,0 ml/min) 1,33 min, 99,2%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 71 partiendo del isocianato de bencilo, se
obtienen 0,008 g (rendimiento del 29%) de aceite de color amarillo
pálido. EM: m/z 453,08 (MH^{+}). HPLC (gradiente del 50 al 80%
[MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2,0
ml/min) 5,28 min, 98,7%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-6-bencilcarbamoiloximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,0023 g de aceite de
color amarillo pálido. EM: m/z 353,30 (MH^{+}). HPLC (gradiente
del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm
XTERRA, 2,0 ml/min) 1,10 min, 99,8%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 71 partiendo del isocianato de alilo, se
obtienen 0,0094 g (rendimiento del 37%) de aceite de color amarillo
pálido. EM: m/z 403,04 (MH^{+}). HPLC (gradiente del 50 al 80%
[MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2,0
ml/min) 3,51 min, 98%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-6-alilcarbamoiloximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,0012 g de aceite de
color amarillo pálido. EM: m/z 303,09 (MH^{+}). HPLC (gradiente
del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm
XTERRA, 2,0 ml/min) 0,60 min, 96,3%.
A una solución de
(4R,9aR)-6-(1-hidroxi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (52 mg) en THF (1 ml) se le añade
NaH (12 mg). Se agita la mezcla durante 5 min, se añade isocianato
de etilo y se agita la mezcla durante 18 horas. Se reparte la mezcla
entre CH_{2}Cl_{2} y cloruro amónico acuoso, se separan las
fases y se concentra la fase orgánica con vacío. Se purifica el
residuo por HPLC preparativa (Prep Nova-Pak HR C18,
6 \mum, 60 \ring{A}, columna 30 mm x 300 mm, detección UV a 254
nm, fase móvil metanol/agua 95/5 y 10 mmoles de acetato amónico,
gradiente de 50 a 100% de metanol de 0 a 10 min, después 100% de
metanol hasta 13 min, caudal 20 ml/min). Se desprotege el producto
purificado con arreglo al método descrito en el ejemplo 56,
obteniéndose el di-trifluoracetato de
(4R,9aR)-etil-carbamato de
1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propilo
(59 mg) en forma de aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm]
100%, 0,78 min. EM (ES)
319,2 (MH^{+}).
319,2 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de (4R,9aR)-etil-carbamato de
1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butilo
(50 mg) partiendo del
6-(1-hidroxi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H,2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (54 mg), con arreglo al
procedimiento descrito en el ejemplo 75, el producto obtenido es un
aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 100%, 1,09 min. EM
(ES) 333,3 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de (4R,9aR)-etil-carbamato de
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etilo
(50 mg) partiendo del
6-(1S)-(1-hidroxi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H,2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (40 mg), con arreglo al
procedimiento descrito en el ejemplo 75, el producto obtenido es un
aceite incoloro. HPLC [Xterra, 20/50, 250 nm] 99,5%, 1,90 min. EM
(ES) 304,0 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de (4R,9aR)-propil-carbamato de
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etilo
(55 mg) partiendo del
6-((1S)-1-hidroxi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H,2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (40 mg), empleando isocianato de
propilo (22 \mul) en lugar del isocianato de etilo, con arreglo al
procedimiento descrito en el ejemplo 75, el producto obtenido es un
aceite incoloro. HPLC [Xterra, 20/50, 250 nm] 99,9%, 3,45 min. EM
(ES) 318,0 (MH^{+}).
Se obtiene el di-trifluoracetato
de (4R,9aR)-isopropil-carbamato de
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etilo
(58 mg) partiendo del
6-(1S)-(1-hidroxi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H,2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (40 mg), empleando isocianato de
isopropilo (24 \mul) en lugar del isocianato de etilo, con arreglo
al procedimiento descrito en el ejemplo 75, el producto obtenido es
un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 20/50, 255 nm] 100%, 3,17 min. EM
(ES) 318,4 (MH^{+}).
Se enfría a 0ºC una mezcla de
6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H,2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo (0,02 g, 0,063 mmoles) y DCM (1 ml)
y se añade carbonil-diimidazol (0,010 g, 0,063
mmoles), se agita la mezcla a 0ºC durante 2 h y a temperatura
ambiente durante 3 h. Se añade una mezcla de pirrolidina (10 ml,
0,13 mmoles) y DCM (1 ml), se sella el reactor y se agita a 60ºC
durante 48 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se añade agua (2
ml), se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se
filtra a través de una frita de PTFE. Se concentra el líquido
filtrado por evaporación y se purifica el producto en bruto por
cromatografía HPLC preparativa en fase inversa (Prep
Nova-Pak HR C18, 6 \mum, 60 \ring{A}, columna
de 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil metanol/agua
95/5 y 10 mmoles de acetato amónico, gradiente de metanol del 50 al
100% de 0 a 10 min, después 100% de metanol hasta 13 min),
obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,16 g, rendimiento del 61%)
en forma de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 417,07
(MH^{+}). HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles
de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2,0 ml/min) 4,20 min, 99,3%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-4-metil-6-(pirrolidina-1-carboniloximetil)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno-2-carboxilato
de tert-butilo, se obtienen 0,0018 g de aceite de
color amarillo pálido. EM: m/z 317,21 (MH^{+}). HPLC (gradiente
del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm
XTERRA, 2,0 ml/min) 0,76 min, 100%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 80 partiendo del
piperazina-1-carboxilato de bencilo,
se obtienen 0,0143 g (rendimiento del 40%) de un aceite de color
amarillo pálido. EM: m/z 566,30 (MH^{+}). HPLC (gradiente del 50
al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA,
2,0 ml/min) 6,03 min, 99,6%.
Se obtiene este compuesto con arreglo al método
descrito en el ejemplo 59 partiendo del
(4R,9aR)-piperazina-1,4-dicarboxilato
de bencilo y
2-tert-butoxicarbonil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilo,
se obtienen 0,0035 g (rendimiento del 31%) de aceite de color
amarillo pálido. EM: m/z 466,26 (MH^{+}). HPLC (gradiente del 50
al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA,
2,0 ml/min) 1,93 min, 95,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican por un método convencional tabletas
que contienen los siguientes ingredientes.
Ingrediente | por tableta |
compuesto de la fórmula I | 10,0-100,0 mg |
lactosa | 125,0 mg |
almidón de maíz | 75,0 mg |
talco | 4,0 mg |
estearato magnésico | 1,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican cápsulas por métodos convencionales
que contienen los ingredientes siguientes.
Ingrediente | por cápsula |
compuesto de la fórmula I | 25,0 mg |
lactosa | 150,0 mg |
almidón de maíz | 20,0 mg |
talco | 5,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente.
compuesto de la fórmula I | 3,0 mg |
gelatina | 150,0 mg |
fenol | 4,7 mg |
agua para soluciones inyectables | hasta 1,0 ml |
Claims (27)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi,
alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano,
cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo,
amino, haloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi,
hidroxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo,
alquil-S-, alquenil-S-, A^{1} o
A^{2};
R^{2} es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
R^{3} es alquilo, hidroxialquilo o
alcoxialquilo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
A^{1} es
R^{a} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo;
R^{b} es hidrógeno o alquilo; o bien R^{a} y
R^{b} junto con el átomo de oxígeno y el átomo de carbono a los
que están unidos forman un resto tetrahidrofuranilo;
R^{c} es haloalquilo, alquilo, alcoxialquilo o
tiazolilo;
A^{2} es
R^{d} es alquilo, cicloalquilo, arilo,
aralquilo o alquenilo;
R^{e} es hidrógeno o alquilo; o bien R^{d} y
R^{e} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un resto pirrolidinilo o benciloxicarbonilpiperazinilo;
R^{f} es hidrógeno o alquilo y
R^{g} es hidrógeno o alquilo
y sus sales, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi, alcoxialquilo,
arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano, cicloalquilalcoxialquilo,
alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo, amino o haloalquilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{2} es hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{2} es metilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en el que R^{3} es metilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en el que R^{4} es hidrógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6, en el que R^{1} es hidrógeno, halógeno,
alquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxialquilo,
ciano, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, amino o
haloalquilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el
que R^{1} es hidrógeno, cloro, bromo, metilo, etilo,
trifluormetilo, ciclopropilo, etoxicarboniletenilo, metoxipropilo,
ciano, ciclopropilmetoximetilo, metoxietoximetilo, metoximetilo o
amino primario.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 8 en el que R^{1} es fluormetilo,
difluormetilo, hidroxi-etilo, metoxietilo,
etoxietilo, ciclopropilmetoxi-etilo o
alil-S-.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 9, en el que el compuesto se ajusta a la
fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y de R^{1} a R^{4} tienen los
significados definidos en las reivindicaciones de 1 a
9.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 9, en el que el compuesto de la fórmula
(Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y de R^{1} a R^{4} tienen los
significados definidos en las reivindicaciones de 1 a
9.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11, elegido entre:
(4R,9aR)-6-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-4-metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-ciclopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(R)-6-cloro-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-etoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
y
(4R,9aR)-6-alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno.
13. Un procedimiento de obtención de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 que
consiste en una de las reacciones siguientes:
a) Reducción de un compuesto de la fórmula B con
el fin de obtener un compuesto de la fórmula Ib
\vskip1.000000\baselineskip
en las que de R^{1} a R^{3}
tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 12,
R^{4} significa hidrógeno y R^{a} significa
alquilo;
b) Reducción de un compuesto de la fórmula D con
el fin de obtener un compuesto de la fórmula Ib
\vskip1.000000\baselineskip
en las que de R^{1} a R^{3}
tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 12
y en las que R^{4} es
hidrógeno;
\newpage
c) Reducción de un compuesto de la fórmula Ib
con el fin de obtener un compuesto de la fórmula Ia
en las que de R^{1} a R^{4}
tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a
12;
d) Reducción de un compuesto de la fórmula K con
el fin de obtener un compuesto de la fórmula Ia
en las que de R^{1} a R^{4}
tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a
12;
e) Eliminación del grupo protector (PG) de un
compuesto de la fórmula Ic con el fin de obtener un compuesto de la
fórmula Id
en las que de R^{1} a R^{3}
tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a
12.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12 para el uso como principios activos
farmacéuticos.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de medicamentos
destinados a la profilaxis y a la terapia de enfermedades causadas
por trastornos asociados con receptores
5-HT_{2}.
16. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y
un excipiente terapéuticamente inerte.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de trastornos de
comida y de la obesidad.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes mellitus,
diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes subsiguiente a un
trastorno pancreático, diabetes debida al uso de esteroides,
diabetes tipo III, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y
resistencia a la insulina.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes tipo II.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de trastornos
del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares,
trastornos gastrointestinales, diabetes insípida y apnea
nocturna.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que
los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre
depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de
ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias
sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción
sexual, sicosis, esquizofrenia, migraña y otros estados asociados
con dolor cefálico o con otros tipos de dolor, presión intracraneal
elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, los trastornos de
comportamiento debidos a la edad, trastornos de comportamiento
asociados a la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos
mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos
a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y al
alcohol, bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, trauma,
apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y
meningitis.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 12 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un
paciente que está recibiendo además tratamiento con un inhibidor de
lipasa.
23. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 12 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes
mellitus, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes subsiguiente a
un trastorno pancreático, diabetes debida al uso de esteroides,
diabetes tipo III, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y
resistencia a la insulina, en un paciente que está recibiendo
simultáneamente un tratamiento con un inhibidor de lipasa.
24. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 12 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes tipo II
en un paciente que está recibiendo simultáneamente un
trata-miento con inhibidor de lipasa.
25. El uso según las reivindicaciones 22, 23 y
24, en el que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
26. La composición farmacéutica según la
reivindicación 16 que contiene además una cantidad terapéuticamente
efectiva de un inhibidor de lipasa.
27. La composición farmacéutica según la
reivindicación 35, en el que el inhibidor de lipasa es el
orlistato.
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RU2006117637A (ru) * | 2003-10-24 | 2007-12-10 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) | Комбинированное лечение ожирения с применением избирательных антагонистов cb1-рецептора и ингибиторов липаз |
TW200528102A (en) * | 2003-10-24 | 2005-09-01 | Solvay Pharm Gmbh | Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
WO2006022420A1 (ja) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法 |
AU2005298692A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions |
WO2006117304A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetracyclic azapyrazinoindolines as 5-ht2 ligands |
WO2006125179A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
JP2009515926A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アザインドール−2−カルボキサミド誘導体 |
KR20080085014A (ko) * | 2005-12-09 | 2008-09-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 비만 치료에 유용한 트라이사이클릭 아마이드 유도체 |
ES2344077T3 (es) | 2005-12-16 | 2010-08-17 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de pirrolo(2,3-b)piridina como moduladores del receptor h3. |
WO2007132841A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合複素環化合物およびその用途 |
KR20090047458A (ko) | 2006-08-08 | 2009-05-12 | 사노피-아벤티스 | 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도 |
US20100266504A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-10-21 | Takahiro Matsumoto | Condensed pyridine derivative and use thereof |
AR072707A1 (es) | 2008-07-09 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis | Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
WO2011023754A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
JPWO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
FR2960876B1 (fr) * | 2010-06-03 | 2012-07-27 | Sanofi Aventis | Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
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WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
EP2841417A1 (en) * | 2012-04-26 | 2015-03-04 | Francis Xavier Tavares | Synthesis of lactams |
TWI506027B (zh) * | 2012-08-06 | 2015-11-01 | Hoffmann La Roche | 哌并[1,2-a]吲哚-1-酮及[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮 |
WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
WO2019131902A1 (ja) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
CA1328881C (en) | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
CA1270837A (en) | 1984-12-21 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Limited | Oxetanones |
CA2035972C (en) * | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
US5274143A (en) | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
BR9912979B1 (pt) | 1998-08-14 | 2010-09-21 | composição farmacêutica administrável oralmente, tablete de mascar, cápsula e uso de chitosan. | |
PT1105122E (pt) | 1998-08-14 | 2005-08-31 | Hoffmann La Roche | Composicoes farmaceuticas que contem inibidores de lipase |
GB9902047D0 (en) * | 1999-01-29 | 1999-03-17 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds XI |
FR2799757B1 (fr) * | 1999-10-15 | 2001-12-14 | Adir | Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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