HRP20040653A2 - Aza-arylpiperazines - Google Patents

Aza-arylpiperazines Download PDF

Info

Publication number
HRP20040653A2
HRP20040653A2 HR20040653A HRP20040653A HRP20040653A2 HR P20040653 A2 HRP20040653 A2 HR P20040653A2 HR 20040653 A HR20040653 A HR 20040653A HR P20040653 A HRP20040653 A HR P20040653A HR P20040653 A2 HRP20040653 A2 HR P20040653A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
triaza
fluorene
hexahydro
tert
Prior art date
Application number
HR20040653A
Other languages
English (en)
Inventor
David
Mark Bentley Jonathan
Toby
Hebeisen Paul
Nathaniel
Richter Hans
Roever Stephan
Richard Anthony Roffey Jonathan
Taylor Sven
Original Assignee
Vernalis Research Limited F. Hoffmann - La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vernalis Research Limited F. Hoffmann - La Roche AG filed Critical Vernalis Research Limited F. Hoffmann - La Roche AG
Publication of HRP20040653A2 publication Critical patent/HRP20040653A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate piperazina, na procese i intermedijare za njihovo pripravljanje, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže te na njihovu medicinsku primjenu. Aktivni spojevi iz predloženog izuma su korisni u liječenju pretilosti i ostalih poremećaja.
Izum se posebno bavi sa spojevima formule I i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima i esterima
[image]
u kojima je
R1 vodik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkiloksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino, haloalkil, hidroksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksialkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkil-S-, alkenil-S-, A1 ili A2;
R2 vodik, alkil ili alkoksi;
R3 alkil, hidroksialkil ili alkoksialkil;
R4 vodik ili alkil;
A1 je
[image]
Ra vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil;
Rb vodik ili alkil; ili
Ra i Rb zajedno s kisikovim atomom i ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju tetrahidrofuranil;
Rc haloalkil, alkil, alkoksialkil ili tiazolil;
A2 je
[image]
Rd alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili alkenil;
Re vodik ili alkil; ili
Rd i Re zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju pirolidinil ili benziloksikarbonilpiperazinil;
Rf vodik ili alkil; i
Rg vodik ili alkil.
Prepoznato je da je pretilost proces bolesti nastao pod utjecajem faktora okoline pri čemu se tradicionalni postupci gubitka tjelesne težine dijetama i tjelovježba trebaju poduprijeti terapeutskim produktima (S. Parker, «Obesity: Trends and Treatments», Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996). Klasifikacija osobe kao osobe prekomjerene težine ili pretile općenito je određena na bazi njezinog indeksa tjelesne mase (BMI) koji je izračunat podjelom tjelesne mase (kg) s kvadratom visine (m2). Prema tome jedinice BMI su kg/m2 i moguće je izračunati raspon BMI povezan s minimalnom smrtnosti za svaku dekadu života. Prekomjerna težina definira se kao BMI u rasponu od 25-30 kg/m2, i pretilost kao BMI veći od 30 kg/m2. Problem s ovom definicijom jest u tome da ona ne uzima u obzir proporciju tjelesne mase koju čine mišići u odnosu na masno tkivo. Uzimajući to u obzir, pretilost se također može definirati na bazi sadržaja tjelesne masti: više od 25% i 30% u muškaraca i žena, redom.
Kako BMI raste postoji povećani rizik smrti od mnoštva uzroka koji je nezavisan od ostalih rizičnih faktora. Najčešća bolest povezana s pretilošću je kardiovaskularna bolest (naročito hipertenzija), dijabetes (pretilost pogoršava razvoj dijabetesa), bolest žučnog mjehura (posebno karcinom) te bolesti reprodukcije. Istraživanja su pokazala da čak i malo smanjenje tjelesne mase može odgovarati značajnom smanjenju rizika od razvoja koronarne bolesti srca.
Spojevi koji se prodaju kao sredstva protiv pretilosti uključuju Orlistat (XENICAL) i Sibutramin. Orlistat (inhibitor lipaze) izravno inhibira apsorpciju masti i izaziva veliku učestalost neugodnih (iako relativno bezopasnih) nuspojava kao što je dijareja. Sibutramin (miješani inhibitor ponovnog primanja 5-HT/noradrenalina) može povisiti krvni tlak i brzinu otkucaja srca u nekih pacijenata. Opaženo je da inhibitori oslobađanja/primanja serotonina fenfluramin (Pondimin®) i deksfenfluramin (Redux™) smanjuju unos hrane i tjelesnu masu tijekom duljeg perioda (većeg od 6 mjeseci). Međutim, oba produkta su povučena nakon prijava preliminarnog dokaza abnormalnosti srčanog zaliska povezane s njihovom uporabom. Stoga postoji potreba za razvojem sigurnijeg sredstva protiv pretilosti.
Predmet je ovog izuma dati selektivne, ligande receptora 5HT2 koji djeluju izravno za uporabu u liječenju i naročito za uporabu kao sredstva protiv pretilosti. Dalje je predmet ovog izuma dati ligande receptora koji djeluju izravno i selektivni su za 5HT2B i/ili 5HT2C, za uporabu u liječenju i naročito za uporabu kao sredstva protiv pretilosti. Dalje je predmet ovog izuma dati selektivne ligande receptora koji djeluju izravno, na 5-HT2C receptor, poželjno agoniste 5-HT2C receptora, za uporabu u liječenju i naročito za uporabu kao sredstva protiv pretilosti.
Spojevi formule (I) korisni su u liječenju i/ili sprječavanju poremećaja koju uključuju povišenu glukozu u plazmi, posebno dijabetes mellitus (uključujući tip II ili dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM); tip I ili dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM); i tip III ili dijabetes povezan s pothranjenošću). Dijabetes može biti dijabetes zbog bolesti pankreasa; ili dijabetes povezan s uporabom steroida. Spojevi formule (I) također su korisni u liječenju i/ili sprječavanju posljedica hiperglikemije; u liječenju i/ili sprječavanju dijabetičkih komplikacija; i u liječenju otpornosti prema inzulinu.
Izum je od naročite primjene u liječenju ili sprječavanju dijabetes mellitusa (uključujući tip II ili dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM); tip I ili dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM); i tip III ili dijabetes povezan s pothranjenošću), a naročito u liječenju i/ili sprječavanju dijabetesa tipa II.
Predloženi izum obuhvaća uporabu spojeva prema formuli I za akutno i/ili kronično liječenje i/ili sprječavanje poremećaja uključujući povišenu glukozu u plazmi, posebno akutno i/ili kronično liječenje poremećaja uključujući povišenu glukozu u plazmi, i naročito akutno liječenje poremećaja uključujući povišenu glukozu u plazmi.
Dijabetes je bolest u kojoj je pacijentova sposobnost kontrole razina glukoze u krvi oslabljena, jer je djelomično izgubljena sposobnost pravilnog odgovora na djelovanje inzulina. U dijabetesu tipa II, koji se često naziva dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM), koji pogađa 80-90 % svih dijabetičara u razvijenim zemljama, Langerhansovi otočići u pankreasu još uvijek proizvode inzulin. Međutim, ciljni organi, uglavnom mišić, jetra i masno tkivo, pokazuju jak otpor na inzulinski podražaj, tijelo stoga kompenzira proizvodeći abnormalno visoke razine inzulina. U kasnijim fazama bolesti, međutim, izlučivanje inzulina se smanjuje zbog iscrpljenja pankreasa.
Trenutna prva linija liječenja dijabetesa uključuje prihvaćanje dijete s malo masti i glukoze te redovitu tjelovježbu. Međutim, privola pacijenta može biti skromna i kako bolest napreduje, liječenje s hipoglikemičnim lijekovima, npr. sulfonilureaama ili metforminom, postaje neophodno. Nedavno je predstavljen obećavajući novi razred lijekova koji ponovo senzitivizira pacijente na njihov vlastiti inzulin (senzitivizatori inzulina), vraćajući pri tome razine glukoze i triglicerida na normalu, ukidajući tako, ili barem smanjujući, zahtjev za egzogenim inzulinom. Troglitazon (Resulin™) i rosiglitazon (Avandia™) pripadaju thazolidindionima (TZD) razredu PPARγ-agonista i bili su prvi predstavnici razreda odobrenog za liječenje NIDDM u nekoliko zemalja. Ti spojevi, međutim, uzrokuju nuspojave uključujući rijetku, ali ozbiljnu toksičnost jetre (kako je opažena s troglitazonom), i povišenu tjelesnu masu u ljudi. Prema tome, hitno su potrebni bolji i djelotvorniji lijekovi za liječenje stanja uključujući hiperglikemiju, posebno NIDDM. Nedavne studije pružile su dokaz da bi koagonizam PPARα i PPARγ rezultirao u spojevima s povišenim terapeutskim potencijalom, tj. s poboljšanim učinkom na lipidni profil na vrhu normalizacije razina glukoze i inzulina (Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Sv. 5 str. 618-621 (1995)). Novi spojevi iz predloženog izuma mogu se upotrijebiti kao djelotvorni lijekovi za liječenje i sprječavanje dijabetesa, posebno dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu.
U ovom opisu pojam «alkil», pojedinačno ili u kombinaciji, znači alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 1 do 8 ugljikovih atoma, poželjno alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 1-4 ugljikova atoma. Primjeri C1-C8 alkilnih skupina ravnog ili razgranatog lanca su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butil, izomerni pentili, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili, poželjno metil, etil, propil i izopropil. Posebno povoljni su metil i etil.
Pojam «cikloalkil», pojedinačno ili u kombinaciji, znači cikloalkilni prsten s 3 do 8 ugljikovih atoma i poželjno cikloalkilni prsten s 3 do 6 ugljikova atoma. Primjeri C3-C8 cikloalkila su ciklopropil, metil-ciklopropil, dimetilciklopropil, ciklobutil, metil-ciklobutil, ciklopentil, metil-ciklopentil, cikloheksil, metil-cikloheksil, dimetil-cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil, poželjno ciklopropil i ciklopentil i naročito ciklopropil.
Pojam «alkoksi», pojedinačno ili u kombinaciji, znači skupinu formule alkil-O- u kojoj pojam «alkil» ima prethodno
dano značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi i tert-butoksi, poželjno metoksi i etoksi.
Pojam «haloalkil», pojedinačno ili u kombinaciji, znači alkilnu skupinu kako je prethodno definirana, u kojoj je jedan ili nekoliko vodikovih atoma, poželjno jedan do tri vodikova atoma zamijenjen s halogenom. Primjeri haloalkilnih skupina su trifluormetil, trifluoretil, pentafluoretil i triklorometil. Povoljni primjeri su monofluormetil, trifluormetil i difluormetil. Posebno povoljan je trifluormetil.
Pojam «karbonil» odnosi se na skupinu formule -C(O)-.
Pojam «aril», pojedinačno ili u kombinaciji, znači fenilnu ili naftilnu skupinu koja moguće nosi jedan do tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran između alkila, alkoksi, halogena, karboksi, alkoksikarbonila, aminokarbonila, hidroksi, amino, nitro i slično, kao što je fenil, p-tolil, 4-metoksifenil, 4-tert-butoksifenil, 4-fluorfenil, 2-klorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 4-hidroksifenil, 1-naftil i 2-naftil. Povoljni su fenil, 4-fluorfenil, 1-naftil i 2-naftil, a naročito fenil.
Pojam «aralkil», pojedinačno ili u kombinaciji, znači alkilnu ili cikloalkilnu skupinu, poželjno alkilnu skupinu kako je prethodno definirano u kojoj je jedan ili nekoliko, poželjno jedan vodikov atom, zamijenjen s arilnom skupinom kako je prethodno definirano. Povoljan je benzil.
Pojam «amino», pojedinačno ili u kombinaciji, znači primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino skupinu vezanu preko dušikova atoma, sa sekundarnom amino skupinom noseći alkilni ili cikloalkilni supstituent i tercijarnom amino skupinom noseći dva slična ili različita alkilna ili cikloalkilna supstituenta ili dva dušikova supstituenta oblikujući zajedno prsten, kao što je, primjerice, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, morfolin-1-il, pirolidin-1-il ili piperidinil itd., poželjno amino, dimetilamino i dietilamino i naročito primarni amino.
Pojam «halogen» znači fluor, klor, brom ili jod, a poželjno fluor, klori ili brom i naročito klor i brom.
Pojam «karboksi», pojedinačno ili u kombinaciji, znači -COOH skupinu.
Pojam «alkenil» pojedinačno ili u kombinaciji, znači ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja obuhvaća dvostruku vezu ugljik-ugljik i 1 do 10, poželjno 1 do 8 ugljikovih atoma, još povoljnije 1-4 ugljikova atoma. Povoljni primjeri su etenil i alil.
Pojam «cijano», pojedinačno ili u kombinaciji, znači -CN skupinu.
Pojam «farmaceutski prihvatljive soli» odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku djelotvornost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili drugačije nepoželjene. Soli su oblikovane s anorganskim kiselinama kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina i slično, povoljna je klorovodična kiselina, i organskim kiselinama kao što je octena kiselina, propan-kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično. Dodatno ove soli mogu se pripraviti dodatkom anorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli dobivene iz anorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijeve, kalijeve, litijeve, amonijeve, kalcijeve, magnezijeve soli i slično. Soli dobivene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituiranih amina uključujući supstituirane amine koji se pojavljuju prirodno, cikličkih amina i bazičnih ionskih izmjeničnih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidine, piperidine, poliminske smole i slično. Spoj formule I također može biti prisutan u obliku zwitteriona.
Izum izričito uključuje farmaceutski upotrebljive solvate spojeva prema formuli I. Iz spojeva formule I mogu se dobiti solvati, npr. hidriranjem. Dobivanje solvata može se izvesti tijekom procesa proizvodnje ili može nastupiti, npr. kao posljedica higroskopnih svojstava početno bezvodnog spoja formule I (hidracija). Pojam farmakološki prihvatljivih soli također uključuje fiziološki upotrebljive solvate.
«Farmaceutski prihvatljivi esteri» znači da se spojevi opće formule (I) mogu izvesti na funkcionalnim skupinama kako bi se dobili derivati sposobni za pretvaranje natrag u roditeljske spojeve in vivo. Primjeri takvih spojeva uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne esterne derivate, kao što su metoksimetil esteri, metiltiometil esteri i pivaloiloksimetil esteri. Dodatno, bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti spojeva opće formule (I), slično metabolički labilnim esterima, koji mogu proizvesti roditeljske spojeve opće formule (I) in vivo, nalaze se unutar dosega ovog izuma.
Detaljnije, na primjer, COOH skupine spojeva prema formuli I mogu se esterificirati. Alkil i aralkil esteri su primjeri odgovarajućih estera. Povoljni esteri su metil, etil, propil, butil i benzil esteri. Naročito su povoljni metil i etil esteri. Daljnji primjeri farmaceutski upotrebljivih estera su spojevi formule I, u kojima se hidroksi skupine mogu esterificirati. Primjeri takvih estera su format, acetat, propionat, butirat, izobutirat, valerat, 2-metilbutirat, izovalerat i N,N-dimetilaminoacetat. Povoljni esteri su acetat i N,N-dimetilaminoacetat.
Pojam «inhibitor lipaze» odnosi se na spojeve koji mogu inhibirati djelovanje lipaza, primjerice želučane i pankreasne lipaze. Na primjer, orlistat i lipstatin kako su opisani u U.S. Patent Br. 4,598,089 su moćni inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodni produkt mikrobiološkog porijekla, a orlistat je rezultat hidrogemacije lipstatina. Ostali inhibitori lipaze uključuju razred spojeva koji se uobičajeno nazivaju panklicini. Panklicini su analogoni orlistata (Mutoh et al, 1994). Pojam «inhibitor lipaze» odnosi se također na polimerno vezane inhibitore lipaze na primjer opisane u Međunarodnoj Patentnoj Prijavi WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Ti polimeri su karakterizirani time da su supstituirani s jednom ili više skupina koje inhibiraju lipaze. Pojam «inhibitor lipaze» također uključuje farmaceutski prihvatljive soli tih spojeva. Pojam «inhibitor lipaze» naročito se odnosi na orlistat.
Orlistat je poznati spoj koristan za kontrolu ili sprječavanje pretilosti i hiperlipidemije. Vidi, U.S. Patent Br. 4,598,089, izdan 1. srpnja, 1986, koji također iznosi procese pripravljanja orlistata i U.S. Patent Br. 6,004,996, koji iznosi odgovarajuće farmaceutske pripravke. Daljnji prikladni farmaceutski pripravci opisani su primjerice u Međunarodnim Patentnim Prijavama WO 00/09122 i WO 00/09123.
Dodatni procesi pripravljanja orlistata izneseni su u Europskim Patentnim Prijavama Br. 185,359, 189,577, 443,449, i 524,495.
Povoljno je da se orlistat daje oralno od 60 do 720 mg dnevno u podijeljenim dozama dva do tri puta dnevno. Povoljno je kada se subjektu daje od 180 do 360 mg, najpovoljnije 360 mg dnevno inhibitora lipaze, poželjno u podijeljenim dozama dva ili, naročito tri puta dnevno. Subjekt je pretio ili prekomjerno težak čovjek, tj. čovjek s indeksom tjelesne mase od 25 ili više. Općenito, povoljno je da se inhibitor lipaze daje unutar približno jednog ili dva sata od uzimanja obroka koji sadržava masti. Općenito, za davanje inhibitora lipaze kako je definirano iznad povoljno je da se liječenje primjenuje na čovjeku koji u obitelji ima učestalu pojavu pretilosti i dosegao je indeks tjelesne mase od 25 ili više.
Orlistat se može davati ljudima u uobičajenim oralnim pripravcima, kao što su, tablete, obložene tablete, tvrde i mekane želatinske kapsule, emulzije ili suspenzije.
Primjeri prijenosnika koji se mogu upotrijebiti za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule su laktoza, ostali šećeri i šećerni alkoholi kao što je sorbitol, manitol, maltodekstrin, ili ostala punila; surfaktanti kao što je natrijev lauril sulfat, Brij 96, ili Tween 80; sredstva za razgradnju kao što je natrijev škrob glikolat, kukuruzni škrob ili njegovi derivati; polimeri kao što je povidon, crospovidon; talk; stearinska kiselina ili njezine soli i slično. Prikladni prijenosnici za mekane želatinske kapsule su, primjerice, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično. Povrh toga, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za vlaženje, sredstva za emulzičnost, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za oblaganje i antioksidanse. Oni također mogu sadržavati ostale terapeutski vrijedne tvari. Formulacije mogu biti prikladno u jediničnom obliku doziranja i mogu se pripraviti bilo kojim postupcima koji su poznati u farmaceutskoj struci. Poželjno, orlistat se daje prema formulacijama prikazanim u primjerima i U.S. Patentu Br. 6,004,996, redom.
U nomenklaturi primijenjenoj u predloženoj prijavi atomi ugljika iz bazičnog sistema prstena spojeva prema formuli I označeni su brojevima kako slijedi:
[image]
pri čemu je R1 vezan na poziciju 6, R2 vezan na poziciju 9 i R3 vezan na poziciju 4.
Povoljni su spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i esteri
[image]
u kojima je
R1 vodik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkiloksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino ili haloalkil;
R2 vodik, alkil ili alkoksi;
R3 alkil, hidroksialkil ili alkoksialkil;
R4 vodik ili alkil.
Isprekidane crte u formuli I (označene kao *) predstavljaju jednostruku ili dvostruku vezu
[image]
Sukladno tome spojevi formule (I) su jedne od sljedećih formula (Ia) i (Ib)
[image]
u kojima su R1 do R4 kako su prethodno definirani.
Povoljni spojevi formule I su oni koji su formule Ib. Naročito povoljni su spojevi formule I koji su formule Ia.
Spojevi mogu sadržavati nekoliko asimetričnih centara i mogu biti mogu biti prisutni u obliku optički čistih enantiomera, smjesa enantiomera kao što su, primjerice, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smjese dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smjese dijastereoizomernih racemata. Optički aktivni oblici mogu se dobiti primjerice razlučivanjem racemata, asimetričnom sintezom ili asimetričnom kromatografijom (kromatografijom s kiralnim apsorbensom ili eluensom).
Pojam «asimetrični ugljikov atom (C*)» znači ugljikov atom s četiri različita supstituenta. Prema konvenciji Cahn-Ingold-Prelog asimetrični ugljikov atom može biti «R» ili «S» konfiguracije. Povoljni su kiralni spojevi (Ia), u kojima ugljikov atom broj 9a ima R konfiguraciju.
Povoljni su kiralni spojevi formule (Ic),
[image]
u kojima su R1 do R4 kako su prethodno definirani. Formula (Ic) znači da je asimetrični ugljikov atom C*
[image]
R konfiguracije i R1 do R4 kako su prethodno definirani uz uvjet da u slučaju kada R3 znači alkoksimetil ili poželjno hidroksimetil C* je S konfiguracije. Supstituent R3 zauzima ekvivalentnu stereokemijsku poziciju u 3-dimenzionalnom prostoru.
Daljnji povoljni spojevi formule (I) su oni, u kojima je C* R konfiguracije i u kojima R3 znači alkil.
Daljnji povoljni su oni spojevi prema formuli (I), u kojima je C* S konfiguracije i R3 znači alkoksimetil ili poželjno hidroksimetil.
Povoljni su spojevi prema formuli I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri. Naročito povoljni su spojevi prema formuli I i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Povoljne soli su klorovodične soli.
Povoljni spojevi prema formuli I su oni u kojima je R2 vodik ili alkil, poželjno vodik ili metil. Naročito povoljni su spojevi formule I, u kojima je R2 vodik. Daljnji naročito povoljni su oni spojevi formule I, u kojima je R2 metil.
Daljnji povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je R3 alkil, naročito metil.
Povrh toga, povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je R4 vodik.
Povoljni su spojevi prema formuli I, u kojima je R1 vodik, halogen, alkil, cikloalkil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi alkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, amino ili haloalkil.
Daljnji povoljni aspekt predloženog izuma su spojevi formule I, u kojima je R1 halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkiloksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino ili haloalkil.
Povoljni su spojevi formule I, u kojima je R1 vodik, kloro, bromo, metil, etil, trifluormetil, ciklopropil, etoksikarboniletenil, metoksipropil, cijano, ciklopropilmetoksimetil, metoksietoksimetil, metoksimetil ili primarni amino.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima je R1 kloro, bromo, metil, etil, trifluormetil, ciklopropil, etoksikarboniletenil, metoksipropil, cijano, ciklopropilmetoksimetil, metoksietoksimetil, metoksimetil ili primarni amino.
Također povoljni su spojevi formule I, u kojima je R1 hidroksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksialkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkil-S-, alkenil-S-, A1 ili A2.
Naročito povoljni su oni spojevi formule I, u kojima je R1 fluormetil, difluormetil, hidroksi-etil, metoksietil, etoksietil, ciklopropilmetoksi-etil ili alil-S-.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima je R1 vodik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkiloksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino, haloalkil, hidroksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksialkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkllkarbonil, alkil-S- ili alkenil-S-.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima R1 je A1 i naročito, u kojima je Ra vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; Rb vodik ili alkil; i Rc haloalkil, alkil, alkoksialkil ili tiazolil.
Također povoljni su spojevi formule I, u kojima je Ra vodik ili metil.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima je Rb vodik ili alkil.
Drugi povoljni aspekt predloženog izuma su spojevi formule I, u kojima je Rc trifluormetil ili metil.
Također povoljni su oni spojevi formule I, u kojima R1 je A2 i naročito u kojima je Rd je alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili alkenil; Re je vodik ili alkil; Rf je vodik ili alkil; i R9 je vodik ili alkil.
Povoljni su oni spojevi formule I, u kojima su Rf i Rg vodik.
Povoljni su spojevi formule I, u kojima je Rd alkil, cikloheksil, fenil, benzil ili alil.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima je Re vodik.
Primjeri povoljnih spojeva formule I su:
1. (R)-6-Kloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
2. (4R,9aR)-6-Kloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
3. (4R,9aS)-6-Kloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
4. (R)-6-Bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
5. (4R, 9aR)-6-Bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
6. (4R,9aS)-6-Bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
7. (R)-4,6-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
8. (4R,9aR)-4,6-Dimetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
9. (4R,9aR)-6-Etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
10. (4R,9aR)-4-Metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
11. (4R,9aR)-6-Ciklopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
12. Etil ester (4R,9aR)-3-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-akrilne kiseline;
13. (4R,9aR)-6-(3-Metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
14. (4R,9aR)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-karbonitril;
15. (4R,9aR)-6-Ciklopropilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
16. (4R,9aR)-6-(2-Metoksi-etoksimetil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
17. (4R,9aR)-6-Metoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
18. (R)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
19. (4R,9aR)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren- 6-i lamin;
20. (R)-6-Kloro-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
21. (4R,9aR)-6-Benziloksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
22. (4R,9aR)-6-Metoksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
23. (4R,9aR)-6-Etoksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
24. (4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-iloksi)-etanol;
25. (4R,9aR)-6-(2-Metoksi-etoksi)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
26. (4R,9aR)-6-Ciklobutilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
27. (4R,9aR)-6-Etoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluorene;
28. (4R,9aR)-6-Cikloheksilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
29. (4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetoksi)-etanol;
30. (4R,9aR)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol;
31. (4R,9aR)-6-Izobutil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahiđro-2,4a,5-triaza-fluoren;
32. (4R,9aR)-6-Difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
33. (4R,9aR)-6-Fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
34. (4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanon;
35. (4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-propan-1-on;
36. (4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-1-on;
37. (4R,9aR)-2,2,2-Trifluoro-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanon;
38. (4R,9aR)-1-(RS)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanol;
39. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren;
40. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren;
41. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
42. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
43. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
44. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
45. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
46. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
47. (4R,9aR)-3,3,3-Trifluoro-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(R)-propan-1-ol;
48. (4R,9aR)-3,3,3-Trifluoro-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(S)-propan-1-ol;
49. (4R,9aR)-(R)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol;
50. (4R,9aR)-(S)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol;
51. (4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-2-ol;
52. (4R,9aR)-3-Metil-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-2-ol;
53. (4R,9aR)-1-Metoksi-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-2-ol;
54. (4R,9aR)-5-Kloro-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-pentan-2-ol;
55. (4R,9aR)-4-Metil-6-(2-(RS)-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
56. (4R, 9aR)-6-((RS)-1-Fluoro-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
57. (4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluoro-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza~fluoren;
58. (4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluoro-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
59. (4R,9aR)-6-Etilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren;
60. (4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren;
61. (4R,9aR)-6-Propilsulfanil-4-metil-l,2,3, 4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren;
62. (4R,9aR)-6-Izopropilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren;
63. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
64. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
65. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
66. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Etoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
67. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
68. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren-6-iliuetilester (4R,9aR)-izopropil-karbaminske kiseline;
69. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-tert-butil-karbaminske kiseline;
70. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester cikloheksil-karbaminske kiseline;
71. 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline;
72. 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-fenil-karbaminske kiseline;
73. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-benzil-karbaminske kiseline;
74. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-alil-karbaminske kiseline;
75. 1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propil ester (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline;
76. 1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butil ester (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline;
77. 1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline;
78. 1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester (4R,9aR)-propil-karbaminske kiseline;
79. 1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester (4R,9aR)-izopropil-karbaminske kiseline;
80. 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-pirolidin-1-karboksilne kiseline; i
81. 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline.
Primjeri naročito povoljnih spojeva formule I su:
(4R,9aR)-6-Kloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(R)-4,6-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-4,6-Dimetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-4-Metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Ciklopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Ciklopropilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Metoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluorene;
(R)-6-Kloro-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R, 9aR)-6-(1-(S)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; i
(4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren.
Predmet predloženog izuma su procesi proizvodnje spojeva prema formuli I. Supstituenti i indeksi upotrijebljeni u sljedećim shemama imaju gore dano značenje osim ako drugačije nije naznačeno.
U slučaju kada je R3 hidroksialkil hidroksi skupina može se protektirati u sljedećim reakcijama postupcima koji su poznati u struci kao što je primjerice tert-butil-dimetilsililom.
Shema 1
[image]
1,2,3,4-Tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreni formule II i III mogu se pripraviti prema shemi 1 procesom u kojem 7-aza-indol-2-karboksilat formule A najprije reagira s alfa halo alkannitrilom (npr., 2-bromo propionitrilom) u odgovarajućem otapalu (npr., DMF) s prikladnom bazom (npr., natrijevim hidridom). Spojevi formule II odgovaraju spojevima formule I, u kojima su R2 i R4 vodik. Spojevi formule III odgovaraju spojevima formule I, u kojima je R2 alkil ili alkoksi i R4 vodik.
Intermedijar B je reduciran i cikliziran u tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoren II ili III reakcijom s odgovarajućim redukcijskim sredstvom u odgovarajućem otapalu (npr., LiAlH4 u THF ili dietil eteru). Ra u shemi 1 je alkilna skupina, poželjno niža alkilna skupina, poželjno metil ili etil.
Pripravljanje spojeva prema formuli A:
Spojevi formule A, u kojem je R1 vodik ili halogen, posebno klor, opisani su u WO 0044753.
Spojevi formule A, u kojima je R1 definiran kao prije uz uvjet da R1 nije vodik mogu se dobiti analognim procesom opisanim u WO 0044753, npr. oksidacijom piridinskog dušika u N-oksid u odgovarajućim oksidacijskim uvjetima, kao što je meta-kloroperoksibenzojeva kiselina u diklorometanu i obrada s N-oksidom s nukleofilnim sistemom, kao što je čisti anhidrid octene kiseline ili bromid benzojeve kiseline u prisutnosti odgovarajuće baze, kao npr. heksametildisilazan u odgovarajućem otapalu, npr. tetrahidrofuranu. Indolni dušik može se u ovom procesu zaštititi, poželjno s Boe skupinom.
Spoj formule A, u kojem je R1 definiran kao prije uz uvjet da R1 nije halogen također se mogu dobiti analognim postupkom kako je opisano u Synthesis 1996, 877 iz N-protektiranih (poželjno Boe) 3-alkil-2-aminopiridina, dvostrukim deprotoniranjem s bazom, kao što je n-butilitij u odgovarajućem otapalu kao što je, npr. tetrahidrofuran i daljnjom obradom intermedijara s dietiloksalatom i dehidratacijom rezultirajućeg adukta u kiselim uvjetima, npr. s klorovodičnom kiselinom u odgovarajućem alkoholu, kao što je, npr. etanol.
Spojevi prema formuli A posebno u slučaju kada je R2 alkoksi također se mogu sintetizirati u procesu u kojem su etil esteri 2-(etoksikarbonilmetil-amino)-nikotinske kiseline, koji se mogu dobiti, npr. reakcijom etil estera 2-amino-nikotinske kiseline s glioksalom i perklorovom kiselinom u etanolu, ciklizirani u odgovarajuće etil estere 3-hidroksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline koji su zauzvrat alkilirani s odgovarajućim alkilacijskim sredstvima u odgovarajućem otapalu (npr. etil jodid u tetrahidrofuranu).
Alfa halo alkannitrili mogu se ili kupiti na tržištu ili sintetizirati iz, npr. reakcije akrilonitrila s bromoalkanima pod UV zračenjem u prisutnosti, npr. trifenilfosfina i odgovarajućeg katalizatora kao što je bakar (I) klorid u odgovarajućem otapalu kao što je, npr. tetrahidrofuran (analogno procesu opisanom u J. Am. Chem. Soc. 1983, 105 (22), 6719). Alfa halo alkannitrili također se mogu pripraviti u procesu u kojem je alkoksiacetonitrilni derivat ozračen u prisutnosti odgovarajućeg brominacijskog sredstva, npr. N-bromosukcinimida u tetrahidrofuranu (analogno procesu opisanom u J. Org. Chem. 1976,14 (17), 2846). U slučaju kada je R3 hidroksimetil, slobodna OH skupina je zaštićena.
Shema 2
[image]
1,2,3,4-Tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreni formule II i III također se mogu pripraviti prema shemi 2 procesom u kojem 7-aza-indol-2-karboksilat formule A najprije reagira s Boc-sulfamidatom X u odgovarajućem otapalu (npr., DMF) s odgovarajućom bazom (npr., kalijevim tert-butilatom ili natrijevim hidridom) za čim slijedi uklanjanje Boe zaštitne skupine (Boe znači tert-butoksikarbonil) s odgovarajućim reagensom npr. trifluoroctenom kiselinom (TFA) i zatvaranje prstena u prisutnosti baze (npr., kalijeva karbonata). Stereokemija ugljikova atoma vezanog na R3 u Boc-sulfamidatu X je u ovom reakcijskom slijedu je obrnuta (> 90% e.e.). Intermedijarni amid D je reduciran s odgovarajućim redukcijskim sredstvom u odgovarajućem otapalu (npr., LiAlH^ u tert-butil metil eteru ili boran-dimetilsulfidnom kompleksu u THF). Ra u shemi 2 je alkilna skupina, poželjno niže alkilna skupina, poželjno metil ili etil. U slučaju kada R3 znači hidroksialkil odgovarajuća hidroksi skupina može se zaštititi s, npr. tert-butil-dimetilsililnom skupinom. Spojevi II i III definirani su kao u shemi 1.
Kiralni spojevi prema formulama II i III mogu se npr. dobiti kako slijedi:
Shema 3
[image]
Ako je u ovom procesu upotrijebljen racemski Boc-sulfamidat X, enantiomeri intermedijara D mogu se dobiti postupcima poznatim u struci, npr., preparativnom kiralnom HPLC.
Shema 4
[image]
Enantiomeri 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorena II i III mogu se dobiti bilo primjenom kiralnog sulfimidata X ili razdvajanjem enantiomera preparativnom HPLC ili kristalizacijom s odgovarajućim kiralnim kiselinama, odvajanjem dijastereomernih soli i izolacijom enantiomera iz tih soli. Alternativni pristup enantiomerima 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorena II i III uključuje odvajanje enantiomera od prethodnika C, npr., preparativnom kiralnom HPLC.
Shema 5
[image]
7-aza-indolni derivati H mogu se pripraviti prema shemi 5, počevši od zaštićenih o-jodoanilina (PG1 znači odgovarajuću zaštitnu skupinu, npr. N-metoksikarbonil) reakcijom poprečnog vezanja s prikladno supstituiranim i moguće zaštićenim karbinolima (povoljne zaštitne skupine PG2 su silil eteri, naročito povoljan je tert-butil-dimetilsilil). Reakcija se nastavlja u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora (npr., bis-trifenilphfosfin paladij diklorida i bakar (I) jodida kao istovremenog katalizatora) u odgovarajućem otapalu (npr. trietilaminu). Intermedijar E obrađen je s bazom (npr. LiOH u THF/vodi) kako bi se dobio indolni derivat F. Nakon deprotektiranja (npr., s tetrabutilamonijevim fluoridom) u odgovarajućem otapalu (npr., THF), rezultirajući alkohol je oksidiran (npr., s manganovim dioksidom u diklorometanu), kako bi se dobio indolni derivat G. Alkiliranjem G s Boc-sulfamidatom X u odgovarajućem otapalu (npr., DMF) u prisutnosti odgovarajuće baze (npr., natrijeva hidrida ili kalijeva tert-butilata) dovodi do intermedijara H. Stereokemija ugljikova atoma vezanog na R3 u Boc-sulfamidatu X u ovom reakcijskom slijedu je obrnuta (> 90% e.e.).
Alternativno, spojevi formule H mogu se pripraviti prema shemi 6:
Shema 6:
[image]
7-aza-indolni derivati H također se mogu pripraviti prema shemi 6, počevši od zaštićenih o-jodoanilina (odgovarajuća zaštitna skupina, PG1, je, npr. N-metoksikarbonil) reakcijom poprečnog vezanja s derivatima propargil alkohola u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora (npr., bis-trifenilfosfin paladij diklorida i bakar(I)jodida kao istovremenog katalizatora) u prikladnom otapalu (npr. trietilaminu), a zatim obradom s bazom (npr. LiOH u THF/vodi). Alkoholni intermedijar je oksidiran, npr. s manganovim dioksidom u diklorometanu, čime je dobiven indolni derivat G. Alkiliranjem G s Boc-sulfamidatom X u odgovarajućem otapalu (npr., DMF) u prisutnosti prikladne baze (npr., kalijeva tert-butilata ili natrijeva hidrida) dovodi do intermedijara H. Stereokemija ugljikova atoma vezanog na R3 u Boc-sulfamidatu X u ovom reakcijskom slijedu je obrnuta ( > 90% e.e.).
Shema 7
[image]
Kako je opisano u shemi 7, intermedijari formule H mogu se dalje procesirati sa spojevima formule II bilo uklanjanjem Boe zaštitne skupine (npr., s trifluoroctenom kiselinom) dajući iminski intermedijar koji nije izoliran već izravno reduciran s litij aluminij hidridom čime je dobiven II kao odvojiva smjesa epimera, ili izravnom reduktivnom aminacijom (npr., s natrijevim triacetoksiborohidridom, molekularna sita i octena kiselina u odgovarajućem otapalu, npr., diklorometan) čime je dobiven spoj IV, a zatim uklanjanjem zaštitne skupine (npr., s klorovodičnom kiselinom u etil-acetatu).
Shema 8
[image]
Mnoštvo supstituenata R2, posebno one funkcionalne skupine koje ne podnose postupke opisane za sintezu 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorena mogu se uvesti počevši od 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorena IV prema shemi 8. Do tada, aminski dušik II može se zaštititi, npr., kao tert-butil karbamat, kako bi se stvorili spojevi formule IV,
Shema 9
[image]
1,2,3,4-Tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreni formule III u kojima je R2 metilni supstituent također se mogu pripraviti kako je izneseno u shemi 9 iz intermedijara IV procesom u dva koraka u kojem je aldehidna skupina najprije uvedena npr. Vilsmeier-Haack reakcijom formilacije i daljnjom redukcijom formilnog intermedijara u prikladnim uvjetima (npr., trietilsilan i trifluoroctena kiselina u diklorometanu). U ovim uvjetima zaštitna skupina također se može odcijepiti, npr. ako je tert-butil karbamatna skupina.
Shema 10
[image]
Derivati heksahidro[2,4a,5]triaza-fluorena formule V mogu se pripraviti kako je opisano u shemi 10 iz spojeva formule II ili III (analogno WO 0044753) ili IV redukcijom s odgovarajućim redukcijskim sredstvima u odgovarajućim otapalima ili smjesama otapala (npr. THF/TFA ili NaCNBH3 u octenoj kiselini, redom). Spojevi formule V također se mogu pripraviti iz spojeva formule II ili III (analogno WO 0044753) istovremenom redukcijom i deprotektiranjem tert-butoksi karbonilne skupine s odgovarajućim redukcijskim sredstvima u odgovarajućim kiselinskim otapalima ili smjesama otapala (npr. THF/TFA).
Spojevi formule Ia mogu se pripraviti kako je prikazano u shemi 11:
Shema 11
[image]
Derivati heksahidro[2,4a,5]triaza-fluorena formule Ia također se mogu pripraviti kako je prikazano u shemi 11 iz intermedijara J u kojem je indolna skupina reducirana s magnezijem u metanolu kako bi se proizveo indolin-amid K, koji je zatim reduciran u odgovarajućim uvjetima (npr., LiAlH4 u dietil eteru).
Shema 12
[image]
Spojevi V mogu se alternativno pripraviti kako je prikazano u shemi 12. Indolni intermedijari L reducirani su s odgovarajućim redukcijskim sredstvom (npr., magnezijem u metanolu). Derivat indolina M je alkiliran s alkilacijskim sredstvom, npr. sulfamidatom X u prisutnosti odgovarajućeg baze kao, npr. natrijeva hidrida u odgovarajućem otapalu kao što je N,N-dimetilformamid. Intermedijar K može se pripraviti sekvencijskom obradom N s kiselinom (npr. trifluoroctena kiselina u diklorometanu) zatim s bazom kao, npr. kalijevim karbonatom u metanolu. Redukcija intermedijara K s odgovarajućim redukcijskim sredstvom kao što je litij aluminij hidrid u odgovarajućem otapalu kao što je, npr. tetrahidrofuran ili dietil eter daje derivate V. U slučaju kada R3 znači hidroksialkil odgovarajuća hidroksi skupina može se protektirati s npr. tert-butil-dimetilsililnom skupinom.
Shema 13
[image]
PG znači zaštitnu skupinu kompatibilnu s kemijskom pretvorbom, npr. kako je opisano u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. izdanje, str. 309; poželjno Boe.
Ra definiran je kao prethodno i R7 je alkil, aril, cikloalkil, alkoksialkil ili ariloksialkil. R5 i R6 su vodik ili alkil ili R5 i R6 zajedno s N atomom na koji su vezani oblikuju prsten, kao što je morfolin-1-il, pirolidinil ili piperidinil.
Spojevi prema formuli IX mogu se dobiti prema shemi 2 i slijedeći redukciju prema shemi 10.
Mnoštvo supstituenata R1, poželjno one funkcionalne skupine koje ne podnose postupke opisane za sintezu heksahidro[2,4a,5]triaza-fluorena mogu se uvesti počevši od derivata heksahidro[2,4a,5]triaza-fluorena IX.
Nekoliko primjera za elaboraciju spoja IX istaknuto je u shemi 13.
a) Aminski derivati O (npr. reakcijom poprečnog vezanja s benzofenon iminom u prisutnosti baze kao, npr. natrijeva tert-butoksida i odgovarajućeg paladijeva spoja kao, npr. tris(dibenzilidenaceton)dipaladj kloroformskog kompleksa i R-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalena kao liganda u odgovarajućem otapalu kao, npr. toluenu i cijepanjem iminske skupine (s, npr. paladijem na drvenom ugljenu i amonijevim formatom u metanolu). Aminski supstituent može se dalje alkilirati ili pretvoriti u amide ili sulfonamide postupcima koji su poznati u struci. U slučaju u kojem supstituenti R5 i R6 zajedno oblikuju prsten, npr. morfolin, supstituent se može uvesti s, npr. paladij(II)acetatom, 2,2'-dihidroksi-1,1'-dinaftilom, natrijevim tert-butilatom i morfolinom u toluenu.
b) Ester-supstituirani derivati P (npr. brom-litijevom zamjenom, prekidanjem reakcije litijeva intermedijara s ugljikovim dioksaidom i esterifikacijom kiseline) ili reakcijama karboniliranja (npr. u atmosferi ugljikova monoksida s odgovarajućim katalizatorom kao, npr. bis (trifenilfosfin)paladij(II)kloridom u odgovarajućem alkoholu kao, npr. metanolu ili etanolu u prisutnosti baze kao, npr. trietilamina), koja se dalje može pretvoriti u amide (T) ili reducirati u benzilne alkohole (U), potonji se ponovo mogu alkilirati ili arilirati postupcima koji su poznati osobama vičnim struci.
c) Cijano derivat Q (npr. s bakar(I)cijanidom i tetraetilamonij cijanidom, tris(dibenzilidenaceton) dipaladijem (0) kao katalizatorom i 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocenom kao ligandom u dioksanu), koji se dalje može reducirati u benzilni derivat, koji se zauzvrat redom može alkilirati ili acilirati, postupcima koji su poznati osobama vičnim struci.
d) β-Nezasićeni esterni derivati R (npr. preko reakcije poprečnog vezanja s etil akrilatom s alilpaladij kloridnim dimerom kao katalizatorom, odgovarajućom bazom kao, npr. natrijevim acetatom i tri(o-tolil)fospfinom kao ligandom u toluenu), koji se dalje može derivatizirati i dati α,β-nezaisćene amide, ili reducirati u derivat alilnog alkohola (W, R7 je H) koji se ponovo može alkilirati postupcima koji su poznati osobama vičnim struci.
e) Alkilni, trifluormetilni, ili ciklopropilni derivati S (primjerice, metilna skupina može se uvesti reakcijom poprečnog vezanja s trimetilboroksinom u prisutnosti katalizatora kao, npr. tetrakis(trifenilfosfin)paladija (0) i odgovarajuće baze kao, npr. natrijeva karbonata u smjesi otapala kao, npr. dimetoksietana i vode. Trifluormetilni supstituent može se uvesti reakcijom intermedijara IX s, npr. trifluoracetatom i bakar(I)jodidom u odgovarajućem otapalu kao, npr. 1-metil-2-pirolidonu. Ciklopropilni supstituent može se uvesti primjerice reakcijom kataliziranom paladijem (npr. s tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(O)) IX s prethodno oblikovanim kompleksom 9-borabiciklo[3.3.1]nonana i propargilbromida u prisutnosti odgovarajuće baze kao, npr. natrijeva hidroksida u odgovarajućem otapalu kao, npr. tetrahidrofuranu.
Shema 14
[image]
Cijepanje zaštitne skupine prema formuli Ic, u kojima PG znači zaštitnu skupinu, poželjno Boe, može se izvesti, npr. s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili klorovodik u odgovarajućem otapalu kao što je etil acetat kako bi se dobio spoj formule Id.
Shema 15
[image]
Tetra- i heksahidro[2,4a,5]triaza-fluoreni formule Ib i Ia mogu se pripraviti redom iz spojeva formule II, III i V, postupcima koji su poznati u struci (npr. March, Advanced Organic Chemistry, 4. izdanje, stranica 411ff, 768ff, 898ff, 900ff, 1212ff.), npr. reakcijama alkilacije (npr. s R4-Br u bazičnim uvjetima), Mannichovim reakcijama ili aciliranjem, a zatim redukcijom, itd.
Shema 16
[image]
Boc-sulfamidat X može se pripraviti prema shemi 16 obradom etanolaminskih derivata zaštićenih s Boe s tionil kloridom u odgovarajućem otapalu npr. THF ili etil acetatu u prisutnosti odgovarajuće baze npr. trietilamina ili imidazola i oksidacijom intermedijara (npr., s natrijevim metaperjodatom i rutenij(IV)oksidom) u odgovarajućem otapalu (npr., etil acetatu). Kada R3 nije vodik, tijekom ovog slijeda stereokemija ugljikova atoma vezanog na R3 ostaje nepromijenjena (e.e. > 97%).
Dalje je predmet izuma dati spojeve prema formuli I za uporabu kao terapeutski aktivne supstance.
Drugi je predmet izuma dati spojeve formule I kako su opisani iznad za proizvodnju lijekova za profilaksu i liječenje bolesti uzrokovanih poremećajima povezanim s 5-HT2 receptorima, 5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT2C podtipovima, posebno podtipom 5-HT2C.
Isto tako, predmet je ovog izuma dati farmaceutske pripravke koji uključuju spoj formule I i terapeutski inertni prijenosnik.
Dalje je predmet ovog izuma dati spoj prema formuli I za uporabu u proizvodnji lijekova za liječenje i profilaksu poremećaja u prehrani i pretilosti.
Također povoljna je uporaba spoja prema formuli I za proizvodnju lijekova za liječenje i profilaksu dijabetes mellitusa (DM) uključujući tip I dijabetesa (dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM)), tip II dijabetesa (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)), dijabetes zbog bolesti pankreasa, dijabetes povezan s uporabom steroida, tip III dijabetesa (dijabetes povezan s pothranjenošću), dijabetes insipidus, hiperglikemiju, dijabetičke komplikacije, otpornost prema inzulinu.
Naročito povoljna je uporaba spoja prema formuli I za proizvodnju lijekova za liječenje dijabetes mellitusa (DM) dijabetesa tipa I (dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM)), dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)), dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III (dijabetes povezan s pothranjenošću), hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija, otpornosti prema inzulinu.
Dalje je naročito povoljan predmet izuma dati spoj prema formuli I za uporabu u proizvodnji lijekova za liječenje dijabetesa tipa II (dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu (NIDDM)).
Predmet izuma je uporaba spojeva prema formuli I za proizvodnju lijekova za liječenje i profilaksu poremećaja središnjeg živčanog sustava, krvožilnih poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, diabetes insipidusa i apneje spavanja.
Posebno, predmet izuma je uporaba opisana iznad, pri čemu su poremećaji središnjeg živčanog sustava izabrani između depresije, atipične depresije, bipolarnih poremećaja, anksioznih poremećaja, opsesivno-kompulzivnih poremećaja, socijalnih fobija ili stanja panike, poremećaja spavanja, spolne disfukcije, psihoze, shizofrenije, migrene i ostalih stanja povezanih s glavoboljom ili drugom boli, povišenog intrakranijalnog tlaka, epilepsije, poremećaja ličnosti, poremećaja ponašanja povezanih s dobi, poremećaja ponašanja povezanih s demencijom, organskih mentalnih poremećaja, mentalnih poremećaja u djetinjstvu, agresivnosti, poremećaja pamćenja povezanih s dobi, sindroma kroničnog umora, ovisnosti o lijekovima i alkoholu, bulimije, anoreksije nervoze, predmenstrualne napetosti, traume, udara, neurodegeneracijskih bolesti, encefalitisa i meningitisa.
Daljnje povoljno ostvarenje predloženog izuma je gore spomenuta uporaba spojeva prema formuli I, pri čemu je kardiovaskularni poremećaj tromboza.
Također povoljna je gore spomenuta uporaba spojeva prema formuli I, pri čemu je gastrointestinalni poremećaj disfunkcija gastrointestinalnog motiliteta.
Daljnji predmet izuma su spojevi prema formuli I, kada su proizvedeni prema ovdje opisanim procesima.
Daljnje ostvarenje predloženog izuma je postupak liječenja i profilakse poremećaja središnjeg živčanog sustava, kardiovaskularnih poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, diabetes insipidusa i apneje spavanja, koji postupak obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja formule I kako je opisano.
Povoljan je onaj postupak, u kojem su poremećaji središnjeg živčanog izabrani između depresije, atipične depresije, bipolarnih poremećaja, anksioznih poremećaja, opsesivno-kompluzivnih poremećaja, socijalnih fobija ili stanja panike, poremećaja spavanja, spolne disfukcije, psihoze, shizofrenije, migrene i ostalih stanja povezanih s glavoboljom ili drugom boli, povišenog intrakranijalnog tlaka, epilepsije, poremećaja ličnosti, poremećaja ponašanja povezanih s dobi, poremećaja ponašanja povezanih s demencijom, organskih mentalnih poremećaja, mentalnih poremećaja u djetinjstvu, agresivnosti, poremećaja pamćenja povezanih s dobi, sindroma kroničnog umora, ovisnosti o lijekovima i alkoholu, bulimije, anoreksije nervoze, predmenstrualne napetosti, traume, udara, neurodegeneracijskih bolesti, encefalitisa i meningitisa.
Povoljan je postupak liječenja i profilakse dijabetes mellitusa (DM) dijabetesa tipa I (dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM)), dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)), dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III (dijabetes povezan s pothranjenošću), hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija, otpornosti prema inzulinu, koji postupak obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja prema formuli I.
Naročito povoljan je postupak liječenja i profilakse dijabetes mellitusa (DM) dijabetesa tipa I (dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM)), dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)), dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III (dijabetes povezan s pothranjenošću), hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija, otpornosti prema inzulinu, koji postupak obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja prema formuli I.
Povoljan je predmet izuma dati postupak za liječenje i profilaksu poremećaja u prehrani i pretilosti, koji postupak obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja formule I.
Povoljan je predmet izuma dati postupak za liječenje i profilaksu dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)), koji postupak obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja formule I.
Daljnji je povoljan predmet izuma dati postupak liječenja Pretilosti u čovjeka koji obuhvaća davanje terapeutski djelotvorne količine spoja prema formuli I i terapeutski djelotvorne količine inhibitora lipaze, pri čemu je inhibitor lipaze orlistat. Također je predmet predloženog izuma spomenuti postupak, pri kojem je davanje istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno.
Daljnji je povoljan predmet izuma dati postupak liječenja dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)) u čovjeka koji obuhvaća davanje terapeutski djelotvorne količine spoja prema formuli I i terapeutski djelotvorne količine inhibitora lipaze, posebno, pri čemu je inhibitor lipaze orlistat. Također je predmet predloženog izuma spomenuti postupak, pri kojem je davanje istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno spoja prema formuli I i inhibitora lipaze, naročito orlistata.
Daljnji je povoljan predmet izuma dati postupak liječenja dijabetes mellitusa (DM) dijabetesa tipa I (dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM)), dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)), dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III (dijabetes povezan s pothranjenošću), dijabetes insipidusa, hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija, otpornosti prema inzulinu u čovjeka, koji obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja prema formuli I i terapeutski djelotvorne količine inhibitora lipaze, posebno, pri čemu je inhibitor lipaze orlistat. Također je predmet predloženog izuma spomenuti postupak, pri kojem je davanje istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno spoja prema formuli I i inhibitora lipaze, naročito orlistata.
Daljnji je povoljan predmet izuma dati postupak liječenja dijabetes mellitusa (DM) dijabetesa tipa I (dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM)), dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)), dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III (dijabetes povezan s pothranjenošću), hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija, otpornosti prema inzulinu u čovjeka, koji obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja prema formuli I i terapeutski djelotvorne količine inhibitora lipaze, posebno, pri čemu je inhibitor lipaze orlistat. Također je predmet predloženog izuma spomenuti postupak, pri kojem je davanje istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno spoja prema formuli I i inhibitora lipaze, naročito orlistata.
Daljnji predmet izuma je uporaba spoja formule I u proizvodnji lijeka za liječenje ili sprječavanje pretilosti u pacijenta koji također prima terapiju s inhibitorom lipaze, pri čemu je inhibitor lipaze orlistat.
Daljnji predmet izuma je uporaba spoja formule I u proizvodnji lijeka za liječenje ili sprječavanje dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)) u pacijenta koji također prima terapiju s inhibitorom lipaze, i naročito pri čemu je inhibitor lipaze orlistat.
Daljnji povoljan predmet izuma je uporaba spoja formule I u proizvodnji lijeka za liječenje ili sprječavanje dijabetes mellitusa (DM) dijabetesa tipa I (dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM)), dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM)), dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III (dijabetes povezan s pothranjenošću), dijabetes insipidusa, hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija, otpornosti prema inzulinu u pacijenta koji također prima terapiju s inhibitorom lipaze, i naročito pri čemu je inhibitor lipaze orlistat.
Daljnji naročito povoljan predmet izuma je uporaba spoja formule I u proizvodnji lijeka za liječenje ili sprječavanje dijabetes mellitusa (DM) dijabetesa tipa I (dijabetes mellitus ovisan o inzulinu (IDDM)), dijabetesa tipa II (dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (MIDDM)), dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III (dijabetes povezan s pothranjenošću), hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija, otpornosti prema inzulinu u pacijenta koji također prima terapiju s inhibitorom lipaze, i naročito pri čemu je inhibitor lipaze orlistat.
Također je predmet izuma dati farmaceutski pripravak koji obuhvaća spoj formule I, terapeutski inertni prijenosnik i terapeutski djelotvornu količinu inhibitora lipaze, posebno, pri čemu je inhibitor lipaze orlistat.
Ostale kombinacije koje se mogu razmotriti su kombinacije koje uključuju Sibutramin.
Također je povoljan predmet izuma dati postupak liječenja i/ili sprječavanja poremećaja u sisavaca u kojima je smanjenje koncentracije glukoze u krvi blagotvorno, koji postupak obuhvaća davanje terapeutski djelotvorne količine spoja formule I. Naročito povoljna je uporaba ili postupak pri čemu su poremećaji koji uključuju povišenu koncentraciju glukoze u krvnoj plazmi.
Spojevi formule (I) mogu se upotrijebiti u liječenju (uključujući profilaktičko liječenje) poremećaja povezanih s funkcijom 5-HT2 receptora. Spojevi mogu djelovati kao agonisti ili antagonisti receptora. Posebno, spojevi se mogu upotrijebiti u liječenju (uključujući profilaktičko liječenje) poremećaja povezanih s funkcijom 5-HT2B i/ili 5-HT2C receptora. Posebno, spojevi se mogu upotrijebiti u liječenju (uključujući profilaktičko liječenje) poremećaja u kojima je potreban agonist 5-HT2C receptora.
Daljnje povoljno ostvarenje predloženog izuma je proces pripravljanja spoja formule I, koji obuhvaća jednu od sljedećih reakcija:
a) redukciju spoja prema formuli B kako bi se dobio spoj formule Ib
[image]
pri čemu su R1 do R3 kako su definirani u zahtjevu 1, R4 znači vodik i Ra znači alkil, poželjno metil ili etil; povoljno redukcijsko sredstvo je npr. LiAlH4, naročito u THF ili dietil eteru;
b) redukciju spoja prema formuli D, poželjno s npr. LiAlH4, naročito u tert-butil metil eteru ulu boran-dimetilsulfidnom kompleksu u THF kako bi se dobio spoj formule lb
[image]
pri čemu su R1 do R3 kako su definirani u zahtjevu 1, R4 znači vodik;
c) redukciju spoja prema formuli lb poželjno s redukcijskim sredstvom u odgovarajućem otapalu ili smjesama otapala, npr. THF/TFA ili NaCNBH3 u octenoj kiselini kako bi se dobio spoj formule Ia
[image]
pri čemu su R1 do R4 kako su definirani u zahtjevu 1 i, pri je povoljno da R4 znači vodik;
d) redukciju spoja prema formuli K, poželjno s npr. LiAlH4, poželjno u dietileteru ili THF
[image]
pri čemu su R1 do R4 kako su prethodno definirani;
e) cijepanje zaštitne skupine (PG) spoja prema formuli Ic, poželjno u prisutnosti kiseline kao što je trifluoroctena kiselina ili HC1 u odgovarajućem otapalu kao što je etil acetat kako bi se dobio spoj formule Id
[image]
pri čemu su R1 do R3 kako su definirani u zahtjevu 1. Povoljna zaštitna skupina je Boc skupina.
Drugi povoljan aspekt ovog izuma su sljedeći intermedijari:
tert-butil ester (4R,lOaR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline;
1-tert-butil ester 2-etil ester 7-oksi-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-tert-butil ester 2-etil ester 6-bromo-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline;
etil ester 6-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
etil ester 6-hidroksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; i
1-tert-butil ester 2-etil ester 6-hidroksi-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline.
Procesi kako su gore opisani mogu se izvesti kako bi se dobio spoj iz izuma u obliku slobodne baze ili kao kiselinska adicijska sol. Ako je spoj iz izuma dobiven kao kiselinska adicijska sol, slobodna baza može se dobiti zaluživanjem otopine kiselinske adicijske soli. Obrnuto, ako je produkt procesa slobodna baza, kiselinska adicijska sol, naročito farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol, može se dobiti otapanjem slobodne baze u odgovarajućem organskom otapalu i obradom otopine s kiselinom, u skladu s uobičajenim procedurama za pripravljanje kiselinskih adicijskih soli iz bazičnih spojeva.
Pripravci iz predloženog izuma mogu se formulirati na uobičajeni način pomoću jednog ili više farmaceutski prihvatljivih prijenosnika. Stoga, aktivni spojevi iz izuma mogu se formulirati za oralno, bukalno, intranazalno, parenteralno (npr., intravenozno, intramuskularno ili subkutano) transdermalno ili rektalno davanje ili u obliku prikladnom za davanje inhalacijom ili insuflacijom.
Za oralno davanje, farmaceutski pripravci mogu poprimiti oblik, primjerice, tableta ili kapsula pripravljenih uobičajenim načinima s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su sredstva za vezanje (npr. preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropilmetilceluloza); punila (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijev fosfat); lubrikanti (npr. magnezijev stearat, talk ili silikagel); razgrađivači (npr. krumpirov škrob ili natrijev škrob glikolat); ili sredstva za vlaženje (npr. natrijev lauril sulfat). Tablete se mogu obložiti postupcima koji su dobro poznati u struci. Tekući pripravci za oralno davanje mogu poprimiti oblik, primjerice, otopina, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti u obliku suhog produkta za miješanje prije uporabe u vodi ili drugom prikladnom vehiklu. Takvi tekući pripravci mogu se pripraviti uobičajenim načinima s farmaceutski prihvatljivim dodacima kao što su suspenzijska sredstva (npr. sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenirane jestive masti); sredstva za emulzičnost (npr. lecitin ili akacija); nevodeni vehikli (npr. bademove ulje, uljni esteri ili etil alkohol); i konzervansi (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za bukalno davanje pripravci mogu poprimiti oblik tableta ili pastila formuliranih na uobičajeni način.
Aktivni spojevi iz izuma mogu se formulirati za parenteralno davanje injekcijom, uključujući uobičajene tehnike uvođenja katetera ili infuzijom. Formulacije za injekciju mogu biti prisutne u jediničnom obliku doziranja npr. u ampulama ili pakiranjima s više doza, uz dodani konzervans. Pripravci mogu poprimiti takve oblike kao što su, otopine ili emulzije u uljnim ili vodenim vehiklima, i mogu sadržavati formulacijska sredstva kao što su suspenzijska, stabilizacijska i/ili disperzijska sredstva.
Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha predviđenog za miješanje prije uporabe s odgovarajućim vehiklom, npr. sterilnom bezpirogenskom vodom.
Aktivni spojevi iz izuma također mogu biti formulirani u rektalnim pripravcima kao što su supozitoriji ili klistiri s produljenim djelovanjem, npr., sadržavajući uobičajene supozitorijske baze kao što je kakao maslac ili ostali gliceridi.
Za intranazalno davanje ili davanje inhalacijom, aktivni spojevi iz izuma uobičajeno se isporučuju u obliku otopine ili suspenzije iz spremnika s pumpom i raspršivačem kojeg pacijent stisne ili pumpa ili u obliku aerosol raspršivača u spremniku pod tlakom ili raspršivaču, uz uporabu odgovarajućeg potisnog plina, npr. diklorodifluormetana, triklorfluormetana, diklorotetrafluoretana, ugljikova dioksida ili drugog prikladnog plina. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinična doza može se odrediti uz uporabu ventila kako bi se dobila određena količina. Spremnik pod tlakom ili raspršivač može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i patrone (načinjene, primjerice, od želatine) za uporabu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulirati tako da sadrže smjesu praha spoja iz izuma i odgovarajuće baze u prahu kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnih spojeva iz izuma za oralno, parenteralno ili bukalno davanje prosječnom odraslom čovjeku za liječenje ranije spomenutih stanja (npr., pretilosti) je 0.1 do 500 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi koja se može dati, primjerice, l do 4 puta dnevno.
Izum će sada biti opisan detaljno s obzirom na sljedeće primjere. Podrazumijevat će se da je izum opisan samo kao primjer te se može načiniti modifikacija detalja bez odstupanja od dosega izuma.
Procedure ispitivanja
1. Vezanje na receptore za serotonin
Vezanje spojeva formule (I) na serotoninske receptore određeno je in vitro standardnim postupcima. Pripravci su istraženi u skladu s niže danim ispitivanjima.
Postupak (a) : Za vezanje na 5-HT2C receptor 5-HT2C receptori su radioaktivno označeni s [3H]-5-HT. Afinitet spojeva za 5-HT2C receptore u CHO staničnoj liniji određen je prema proceduri D. Hoyer, G. Engel i H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Postupak (b) : Za vezanje na 5-HT2B receptor 5-HT2B receptori su radioaktivno označeni s [3H]-5-HT. Afinitet spojeva za humane 5-HT2B receptore u CHO staničnoj liniji određen je prema proceduri K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels i H. Lubbert, FEBSLett., 1994,342, 85-90.
Postupak (c) : Za vezanje na 5-HT2A receptor 5-HT2A receptori su radioaktivno označeni s [125I]-DOI. Afinitet spojeva za 5-HT2A receptore u CHO staničnoj liniji određen je prema proceduri D.J. McKerma i S.J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90.
Tako određena aktivnost spoja iz primjera prikazana je u tablici 1.
Tablica 1
[image]
Povoljni spojevi formule I kako je opisano iznad imaju vrijednosti Ki (2C) ispod 10000 nM; posebno povoljni spojevi imaju vrijednosti Ki (2C) ispod 1000 nM, naročito povoljni spojevi imaju vrijednosti Ki (2C) ispod 100 nM. Najpovoljniji spojevi imaju vrijednosti Ki (2C) ispod 30nM.
2. Funkcionalna aktivnost
Funkcionalna aktivnost spojeva formule (I) ispitana je fluorimetrijski (FLIPR). CHO stanice u kojima su ekspresirani humani 5-HT2C ili humani 5-HT2A receptori prebrojene su i položene u standardne mikrotitarske ploče s 96 jažica na dan prije testiranja kako bi se dobio konfluentni monosloj. Stanice su zatim obojene s bojom osjetljivom na kalcij, Fluo-3-AM. Neuklopljena boja je uklonjena pomoću automatskog perača stanica ostavljajući ukupni volumen od 100 μL/jažici ispitnog pufera (Hanksova uravnotežena slana otopina koja je sadržavala 20 mM Hepes i 2.5 mM probenecida). Lijek (otopljen u 50 μL ispitnog pufera) dodan je brzinom od 70 μL/sec svakoj jažici od FLIPR 96 ploče tijekom mjerenja fluorescencije. Mjereno je u razmacima od 1 sek te je izmjeren maksimalan fluorescentni signal (pribl. 10-15 sek nakon dodavanja lijeka) i uspoređen s odgovorom kojeg je proizvelo 10 μM 5-HT (definirano kao 100%) prema kojem je izražen kao postotak odgovora (relativna djelotvornost). Krivulje odgovora na dozu konstruirane su pomoću Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
Tablica 2
[image]
Spojevi formule (I) imaju aktivnost na h5-HT2C receptoru u rasponu od 10,000 do 0.01 nM.
Povoljni spojevi formule I kako je opisano iznad imaju aktivnost na h5-HT2C receptoru ispod 10000nM; posebno povoljni spojevi ispod 1000 nM, naročito povoljni spojevi ispod 100 nM. Najpovoljniji spojevi imaju aktivnost na h5-HT2C receptoru ispod 30nM.
3. Regulacija prehrambenih navika
Aktivnost in vivo spojeva formule (1) vrednovana je s obzirom na njihovu sposobnost regulacije prehrambenih navika bilježenjem uzimanja hrane u životinja kojima je uskraćena hrana.
Štakori su izvježbani da imaju pristup hrani svakih 2h dnevno te im je uskraćena hrana 22h. Kada su izvježbani u tom rasporedu, količina hrane uzete svaki dan tim režimom bila je dan za danom stalna.
Kako bi se testirala sposobnost agonista 5-HT2C receptora da smanje unos hrane, u cross-over studiji upotrijebljeno je 8 životinja. Štakori su pojedinačno stavljeni u kutije od pleksiglasa s rešetkom na podu te je ispod kaveza stavljen papir kako bi se pokupilo bilo što je prosuto. Svaka 2h predočena im je posuda s hranom napunjena s prethodno izvaganom količinom. Na kraju perioda uzimanja hrane, štakori su vraćeni u kavez. Prije početka eksperimenta svaki je štakor izvagan te je bilježena količina konzumirane hrane tijekom tog režima. Oralno su davane ili različite količine testnog spoja ili vehikla 60 min prije 2h-nog režima uzimanja hrane. U eksperiment je uključena pozitivna kontrola Sibutramin.
Primjenjena je Anova analiza s ponovljenim mjerenjima, a zatim posthoc Student Neumann-Keuls test. * P < 0.05 u usporedbi sa štakorima kojima je davana slana otopina.
Minimalna djelotvorna doza (m. e. d.) definirana je kao najniža doza koja izaziva statistički značajno smanjenje unosa hrane. Minimalne djelotvorne doze za odabrane, naročito povoljne spojeve formule I su 30 mg/kg p.o. i ispod.
Primjeri
Primjer 1
(R)-6-Kloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
U otopinu 0.3 g (1.3 mmol) (R)-6-kloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona u 20 ml tert-butil metil etera, dodano je 0.20 g (5.1 mmol) litij aluminij hidrida te je suspenzija zagrijavana do refluksa 1 h i ohlađena do sobne temperature. Reakcijska smjesa izlivena je u 20 ml zasićene vodene otopine kalij natrij tartrata i profiltrirana preko dijatomejske zemlje (dicalite speed plus). Filtrat je četiri puta ekstrahiran s etil-acetatu. Kombinirane organske faze isprane su s lugom, isušene na magnezijevom sulaftu i profiltrirane. Sirovi produkt pročišćen je kromatografijom preko silikagela (0.032-0.063 mm) s diklorometanomrmetanolom (49:1) kao eluensom. Bezbojno ulje (81%) otopljeno je u etil-acetatu te je dodano 0.6 ml 2M klorovodične kiseline u etil-acetatu. Rezultirajuća suspenzija miješana je na 0°C 15 min i profiltrirana; filterski kolač je ispran s etil-acetatom i isušen u visokom vakuumu.
ISP-MS: m/e - 222.2 ([M+H+] )
Analiza elemenata: C11H13Cl2N3 (258.152)
izrač.#): C 51.37 H 5.31 N 15.35 Cl 25.90
pronađeno: C 51.10 H 5.13 N 15.40 Cl 25.81
#) Izračunato s 1 molom C11H13Cl2N3 i 0.18 mola C4H8O2
Intermedijari
a) etil ester (R)-1-(2-tert-butoksikarbonilamino-1-metil-etil)-6-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Otopina 3.0 g (13.3 mmol) etil estera 6-kloro-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline u 70 ml N,N-dimetilformamida ohlađena je do 0°C te je dodano 1.58 g (14.0 mmol) kalijeva tert-butoksida. Nakon 30 min u jednom obroku dodano je 3.49 g (14.7 mmol) tert-butil estera (S)-5-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline. Uklonjena je kupelj za hlađenje i nakon 1.5 h reakcijska smjesa izlivena u 100 ml 10% vodene otopine limunske kiseline. Slojevi su razdvojeni i vodena faza triput ekstrahirana s etil acetatom. Kombinirane organske faze isprane su četiri puta s vodom, jednom s lugom i zatim isušene na magnezijevom sulfatu. Nakon filtracije otapalo je uklonjeno na rotavaporu i ostatak pročišćen flash-kromatografijom preko silikagela (0.032-0.063 mm) s n-heksanomtetil acetatom (9:1, zatim 5:1) kao eluensom dajući produkt kao žuto ulje (98.0%).
ISP-MS: m/e = 382.3 ([M+H+])
b) (R)-6-Kloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Otopina 6.70 g (17.5 mmol) etil estera (R)-1-(2-tert-butoksikarbonilamino-1-metil-etil)-6-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline u 80 ml diklorometana ohlađena je do 0°C te je preko 4 min dodavano 27 ml (0.35 mol) trifluoroctene kiseline. Kupelj za hlađenje je uklonjena i nakon 1 h volatilne komponente uklonjene na rotavaporu. Ostatak je otopljen u 40 ml metanola te je dodano 9.70 g (70.2 mmol) kalijeva karbonata. Nakon 2.5 h miješanja reakcijska smjesa razrijeđena je s vodom i etil-acetatom i faze odvojene. Vodena faza ekstrahirana je tri puta s etil-acetatom.
Kombinirani organski slojevi su isprani s lugom, isušeni preko magnezijeva sulfata i profiltrirani. Nakon uparavanja, ostatak je umiješan u 50 ml tert-butil metil etera nakon čega je produkt počeo taložiti. Krutina je skupljena filtracijom, isprana s 20 ml tert-butil metil etera i isušena u visokom vakuumu čime je dobiven produkt kao blijedožuti prah. Koncentrirane matičnice pročišćene su flash kromatografijom preko silikagela (0.032-0,063 mm) s etil-acetatom kao eluensom dajući drugi obrok produkta (86.6 % ukupno).
EI-MS: m/e = 235.2 ( [M+H+] )
Primjer 2
(4R,9aR)-6-Kloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Otopina 0.50 g (1.54 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-kloro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 5 ml diklorometana ohlađena je do 0°C i obrađena s 2.5 ml (3.72 g, 32.7 mmol) trifluoroctene kiseline. Kupelj za hlađenje je uklonjena i nakon 1 h volatilne komponente uklonjene na rotavaporu, a ostatak pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s diklorometanom:metanolom:amonijakom (9:1:0.1) kao eluensom. Tako dobivena slobodna baza otopljena je u 8 ml etil-acetata i obrađena s 0.85 ml 2M otopine klorovodične kiseline u etil-acetatu. Nakon 1 h rezultirajuća suspenzija je profiltrirana; filterski kolač je isušen u visokom vakuumu čime je dobiven produkt kao bezbojni kristali (55.5%).
EI-MS: m/e = 224.2 ([M+H+] )
Analiza elemenata: C11H14ClN3.HCl (266.731)
izrač.#): C 49.67 H 5.83 N 15.31 Cl 28.16
pronađeno: C 49.87 H 5.82 N 15.27 Cl 28.36
#) Izračunato s 1 molom C11H14ClN3 (HCl) 1.18 i 0.088 mola C4H802 i 3.59% vode
Intermedijari
a) tert-butil ester (R)-6-kloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 1.94 g (8.75 mol) (R)-6-kloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluorena u 20 ml diklorometana redom je dodano 2.3 g (10.5 mmol) di tert-butil dikarbonata i 53.5 mg (0.44 mmol) N,N-dimetilaminopiridina. Nakon 3 h otapalo je uklonjeno na rotavaporu i ostatak pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0. 063 mm) s n-heksanom:etil acetatom (7:1) kao eluensom dajući željeni spoj kao žuto ulje (97.6%). ISP-MS: m/e = 322.3 ([M+H+])
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-kloro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.65 g (2.0 mmol) tert-butil estera (R)-6-kloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 10 ml octene kiseline dodano je 0.64 g (10.1 mmol) natrijeva cijano borohidrida. Nakon 3 h reakcijska smjesa izlivena je u 10% vodenu otopinu natrijeva karbonata i dvaput ekstrahirana s etil-acetatom. Organski slojevi su isprani s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s n-heksanom:etil acetatom (4:1) kao eluensom dajući željeni spoj kao bezbojno ulje (65.7%) .
ISP-MS: m/e = 324.3 ([M+H+])
Primjer 3
a) (4R,9aS)-6-Kloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
U otopinu 1.0 g (4.27 mmol) (R)-6-kloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a/5-triaza-fluoren-1-ona (primjer 1, intermedijar b) u 30 ml metanola dodano je 0.62 g (25.5 mmol) magnezijevih strugotina. Nakon nekoliko minuta započelo je razvijanje plina. Temperatura je održavana na temperaturi okoline s kupelji za hlađenje. Nakon 2.5 h reakcijska smjesa je izlivena u smjesu 60 ml 1N klorovodične kiseline, leda i 90 ml pufera pH 7 te dvaput ekstrahirana s etil-acetatom. Organske faze su isprane s lugom, isušene na magnezijevom sulfatu i profiltrirane. Nakon uparavanja otapala preostalo svjetlosmeđe ulje (350 mg) otopljeno je u 20 ml tert-butil metil etera, 0.25 g (6.60 mmol). U otopinu je dodan litijev aluminijev hidrid te je reakcijska smjesa zagrijavana do refluksa l h. Uljna kupelj je uklonjena, a smjesa ohlađena na sobnu temperaturu. Suspenzija je ulivena u 7 ml zasićene vodene otopine kalij-natrij tartrata i profiltrirana preko dijatomejske zemlje (dicalite speed plus). Filtrat je dvaput ekstrahiran s etil-acetatom. Kombinirane organske faze isprane su s lugom, isušene na magnezijevom sulfatu i profiltrirane. Sirovi produkt pročišćen je kolonskom kromatografijom na silikagelu (0.032-0. 063 mm) s diklorometanom:metanolom (49:1) kao eluensom. Bezbojno ulje (28 mg) otopljeno je u 2 ml etil-acetata te je dodano 0.1 ml 2M otopine klorovodične kiseline u etil-acetatu. Rezultirajuća suspenzija miješana je na 0ºC 45 min i profiltrirana. Filterski kolač ispran je s etil-acetatom i isušen u visokom vakuumu dajući željeni spoj kao bezbojni prah (2.1 %).
ISP-MS: m/e = 224.1 ( [M+H+] )
Primjer 4
(R)-6-Bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 1 iz (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona.
Svjetložuti kristali (45.4%). ISP-MS: m/e = 266.2 ([M+H+])
Intermedijari
a) 1-tert-butil ester 2-etil ester pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline
U otopinu 80.9 g (0.43 mol) IH-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline etil estera u 1800 ml acetonitrila dodano je 111.4 g (0.51 mol) di-tert-butil dikarbonata, a zatim 2.60 g (0.02 mol) 4-dimetilaminopiridina. Nakon 1 h otapalo je uklonjeno na rotavaporu i ostatak pročišćen flash kolonskom kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s n-heksanom: etil acetatom (9:1) kao eluensom čime je dobiven produkt kao žuto ulje (96.6%).
ISP-MS: m/e- 291.2 ([M+H+] )
b) 1-tert-butil ester 2-etil ester 7-oksi-pirolo [2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline
U otopinu 88.7 g (0.31 mol) 1-tert-butil estera 2-etil estera pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline u 1600 ml diklorometana dodano je 150.5 g (0.61 mol) 3-kloroperoksibenzojeve kiseline. Nakon 7 h dodano je još 150.5 g (0.61 mol) 3-kloroperoksibenzojeve kiseline. Nakon 24 h reakcijska smjesa izlivena je u 960 ml zasićene vodene otopine kalijeva karbonata. Dodani su voda i diklorometan (1750 ml, 1:1), nakon 5 min vodena faza je odvojena i ekstrahirana i triput ekstrahirana s po 900 ml diklorometana. Kombinirane organske faze isprane su s 1000 ml vode i 1000 ml luga, isušene na magnezijevom sulfatu i profiltrirane. Otapalo je uklanjano na rotavaporu sve dok nije nastala bijela suspenzija. Dodan je obrok od 150 ml tert-butil metil etera te je suspenzija profiltrirana. Filterski kolač ispran je sa 70 ml tert-butil metil etera i isušen u visokom vakuumu dajući željeni produkt kao bijelu krutinu (59.5%). EI-MS: m/e = 306.2 ([M])
c) 1-tert-butil ester 2-etil ester 6-bromo-pirolo[2,3-b]piridin-1, 2-dikarboksilne kiseline
U suspenziju 30.0 g (0.098 mol) 1-tert-butil estera 2-etil estera 7-oksi-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline u toluenu istovremeno su preko 1 h dodavane otopine 20.5 ml (15.8 g, 0.098 mol) heksametildisilazana u 420 ml toluena i 29.4 ml (45.3 g, 0.24 mol) benzoil-bromida u 420 ml toluena. Nakon dodatnog sata reakcijska smjesa izlivena je u 400 ml 10% vodene otopine natrijeva karbonata, a faze razdvojene. Vodena faza dvaput je ekstrahirana s 500 ml etil acetata i kombinirani organski slojevi dvaput isprani sa 600 ml zasićene otopine natrijeva karbonata i luga. Nakon filtracije i uklanjanja otapala ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s n-heksanom:etil acetatom (24:1 zatim 19:1) kao eluensom dajući produkt kao bezbojnu krutinu (50.9%).
ISP-MS: m/e = 371.1 ( [M+H+] )
d) etil ester 6-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Otopina 18.4 g (0.05 mol) 1-tert-butil estera 2-etil estera 6-bromo-pirolo [2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline u 165 ml diklorometana ohlađena je na 0°C i zatim je unutar 5 min. dodano 38.0 ml trifluoroctene kiseline. Kupelj za hlađenje je uklonjena nakon 2 h na sobnoj temperaturi i reakcijska smjesa izlivena u 500 ml zasićene vodene otopine natrijeva hidrogenkarbonata. Organski sloj triput je ekstrahiran sa 150 ml diklorometana. Kombinirane organske faze isprane su s 200 ml luga, isušene na magnezijevom sulfatu i profiltrirane. Otapalo je upareno i ostatak isušen u visokom vakuumu čime je dobiveno 12.0 g (95.5%) željenog produkta kao bezbojne krutine.
ISP-MS: m/e = 269.2 ( [M+H+] )
e) etil ester (R)-6-bromo-1-(2~tert-butoksikarbonilamino-1-metil-etil)-1H-pirolo[2,3b]piridin-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 1, intermedijaru a) iz etil estera 6-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, kalijeva tert-butoksida i tert-butil estera (S)-5-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline.
Žuta guma (93.2%) .
ISP-MS: m/e = 426.3 ( [M+H+] )
f) (R)-6-Bromo-4-metil-3, 4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 1, intermedijaru b) iz etil estera (R)-6-bromo-1-(2-tert-butoksikarbonilamino-1-metil-etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline.
Bezbojna krutina (73.6%). ISP-MS: m/e = 282.0 ([M+H+])
Primjer 5
(4R, 9aR)-6-Bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetlosmeđa krutina (37.1%).
ISP-MS: 268.2 ([M+H+])
Analiza elemenata: C11H15BrClN3 (304.619)
izrač.: C 43.37 H 4.96 N 13.79 Cl 11.64 Br 26.23
pronađeno#): C 43.28 H 4.98 N 13.45 Cl 11.67 Br 26.00
#) Izračunato s 0.51% vode
Intermedijari
a) tert-butil ester (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2, intermedijaru a) iz (R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluorena, 4-(dimetilamino)piridina i di tert-butil dikarbonata.
Svjetložuta pjena (97.3%). ISP-MS: m/e = 366.1 ([M+H+] )
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2, intermedijaru b) iz tert-butil estera (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i natrijeva cijano borohidrida.
Bezbojna krutina (82.5%). ISP-MS: m/e = 370.3 ([M+H+])
Primjer 6
(4R, 9aS)-6-Bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aS)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Bezbojna krutina (77.8%).
ISP-MS: m/e = 270.2 ( [M+H+])
Analiza elemenata: C11H15BrClN3 (304.619)
izrač.#): C 43.55 H 5.01 N 13.73 Cl 11.59 Br 26.12
pronađeno: C 43.37 H 4.85 N 13.57 Cl 11.57 Br 25.87
#) Izračunato s 1 molom C11H15BrClN3 i 0.0154 mola C6H14 i 0.07% vode
Intermedijar
tert-butil ester (4R, 9aS)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2, intermedijaru b) iz tert-butil estera (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i natrijeva cijano borohidrida.
Bezbojna krutina (6.2%). ISP-MS: m/e = 370.3 ([M+H+])
Primjer 7
(R)-4,6-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuta krutina (57.0%). ISP-MS: m/e = 204.2 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.20 g (0.55 mmol) tert-butil estera (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijara a) u 10 ml 1,2-dimetoksietana dodano je 63 mg (55 μmol) tetrakis (trifenilfosfin)paladija. Nakon 30 min, dodano je 5 ml zasićene vodene otopine natrijeva karbonata i 0.09 ml (0.65 mmol) IM otopine trimetilboroksina u THF te je rezultirajuća suspenzija zagrijavana do refluksa 5 h. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu, izlivena u 20 ml IM vodene otopine natrijeva hidroksida i triput ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je pročišćen flash kolonskom kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:1) kao eluensom dajući željeni produkt kao žutu krutinu (71.1%).
ISP-MS: m/e = 302.3 ( [M+H+] )
Primjer 8
(4R,9aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuta krutina (75.9%). ISP-MS: m/e = 204.2 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 19.5 g (0.053 mol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro~lH-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) u 800 ml l,2-dimetoksietana dodano je 12.2 g (0.01 mol) tetrakis (trifenilfosfin)paladija(0) te je suspenzija miješana 30 min na sobnoj temperaturi. Dodani su voda (400 ml), 16.8 g (0.16 mol) natrijeva karbonata i 13.3 g (0.10 mol) trimetilboroksina te je reakcijska smjesa zagrijavana do refluksa i miješana 3 h na refluksu. Suspenzija je izlivena u 10% vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata i etil acetata te su faze razdvojene. Organski sloj ispran je s lugom, isušen preko magnezijeva sulfata, profiltriran i uparen. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s n-heksanom:etil acetatom (4:1) kao eluensom čime je dobiven spoj kao svjetložuto ulje (52.6%).
ISP-MS; m/e = 304. 3 ( [M+H+] )
Primjer 9
(4R,9aR)-6-Etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R, 9aR)-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Sivobijela krutina (94.5%). ISP-MS: m/e = 218.3 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-etil-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.70 g (1.90 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) u 14 ml N,N-dimetilformamida dodano je 73.0 mg [1,1'-bis(difenil fosfino)ferocen]-dikloropaladija (II) i nakon 15 min, dodano je 4.8 ml IM otopine trietilborana u THF i 0.79 g (5.70 mmol) kalijeva karbonata. Nakon 4 h dodano je još 2.4 ml otopine trietilborana te je reakcijska smjesa miješana preko noći na 65°C. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i suspenzija izlivena u vodu te dvaput ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirane organske faze isprane su s lugom, isušene na magriezijevom sulfatu, profiltrirane i uparene. Sirovi produkt pročišćen je kolonskom kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s tert-butil metil eterom: n-hexaksnom (1:4) kao eluensom dajući produkt kao bezbojno ulje (89.5%).
ISP-MS: m/e - 318 . 4 ( [M+H+] )
Primjer 10
(4R,9aR)-4-Metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-4-metil-6-trifluormetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetlosmeđa krutina (73.0%). ISP-MS: m/e = 258.2 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R, 9aR)-4-metil-6-trifluormetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.8 g (2.17 mmol) tert-butil ester (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) u 12 ml 1-metil-2-pirolidona, dodano je 2.36 g (17.4 mmol) natrijeva trifluoracetata. Nakon nastanka otopine, dodano je 1.65 g (8.7 mmol) bakrovog jodida te je reakcijska smjesa zagrijavana do 180°C 2 h. Smjesa je ohlađena do sobne temperature, dodani su etil acetat i voda te je suspenzija profiltrirana kroz sloj dijatomejske zemlje (dicalite speed plus). Faze su razdvojene, vodeni sloj je ispran s etil-acetatom, a kombinirane organske faze isprane s lugom, isušene na magnezijevom sulfatu, profiltrirane i uparene. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s tert-butil metil eterom: n-heksanom (1:5) kao eluensom dajući željeni spoj kao bezbojno ulje (27.7%).
ISP-MS: m/e = 358.3 ([M+H+] )
Primjer 11
(4R,9aR)-6-Ciklopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-ciklopropil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetlosmeđa krutina (62.0%). ISP-MS: m/e = 230.3 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-ciklopropil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Suspenzija 150.0 mg (1.23 mmol) 9-borabiciklo[3.3.1]nonana i 47 μl (0.62 mmol) propargil bromida u 1 ml tetrahidrofurana zagrijavana je do refluksa 2 h. Smjesa je ohlađena do sobne temperature zatim je dodano 0.61 ml (1.83 mmol) degazirane 3M otopine natrijeva hidroksida, a nakon 1 h dodana je smjesa 0.20 g (0.54 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) i 19.0 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladija u 1 ml tetrahidrofurana. Smjesa je zagrijana do refluksa 16 h zatim ohlađena do sobne temperature i izlivena u vodu i etil acetat; faze su odvojene. Vodena faza triput je ekstrahirana s etil-acetatom, a kombinirani organski slojevi isprani s IM vodenom otopinom natrijeva hidroksida i lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s n-heksanom kao eluensom dajući željeni produkt kao bezbojno ulje (35.2%).
ISP-MS: m/e = 330.4 ([M+H+])
Primjer 12
Etil ester (4R,9aR)-3-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-akrilne kiseline; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(2-etoksikarbonil-vinil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Žuta krutina (66.5%). ISP-MS: m/e = 288.3 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(2-etoksikarbonil-vinil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 1.0 g (2.71 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2/4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) i 0.36 ml (3.25 mmol) etil akrilata u 30 ml toluena dodano je 0.67 g (8.15 mmol) natrijeva acetata, 82.6 mg (0.27 mmol) tri(o-tolil)fosfina i 0.04 mg (0.1 mmol) dimera alilpaladijeva klorida. Reakcijska smjesa zagrijavana je na refluksu 20 h, zatim izlivena u zasićenu vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata i ekstrahirana s etil-acetatom. Organska faza isprana je s 10% vodenom otopinom limunske kiseline i lugom, isušena na magnezijevom sulfatu, profiltrirana i uparena. Sirovi produkt pročišćen je kolonskom kromatografijom na silikagelu (0.032-0. 063 mm) s n-heksanom:etil acetatom (9:1) kao eluensom dajući željeni spoj kao žutu krutinu (91.2%).
ISP-MS: m/e = 388.3 ([M+H+])
Primjer 13
(4R,9aR)-6-(3-metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(3-metoksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetlosmeđe ulje (90.5%). ISP-MS: m/e = 262.3 ([M+H+])
Intermedijar
a) tert-butil ester (4R,9aR)-6-(3-Hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 245.0 mg (0.63 mmol) tert-butil ester (4R,9aR)-6-(2-etoksikarbonil-vinil)-4-metil-3, 4,9, 9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 12, intermedijar) u 10 ml dietil etera dodano je 50.0 mg (1.32 mmol) litijeva aluminijeva hidrida. Nakon 2 h reakcijska smjesa ulivena je u zasićenu otopinu kalij-natrij tartrata i etil-acetata te profiltrirana kroz kratki sloj dijatomejske zemlje (dicalite speed plus). Vodena faza je četiri puta ekstrahirana s etil-acetatom i kombinirani organski slojevi isprani s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom kao eluensom čime je dobiven spoj kao bezbojna krutina (50.5%).
ISP-MS: m/e = 348.6 ( [M+H+] )
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-(3-metoksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Otopina 160.0 mg (0.46 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-(3-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 4 ml tetrahidrofurana ohlađena je do 0°C i obrađena s 24.0 mg (0.51 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) natrijeva hidrida. Nakon 30 min dodano je 32 μl (0.51 mmol) metil jodida te je uklonjena kupelj za hlađenje. Nakon 6 h dodano je još 0.64 μl (1.02 mmol) metil jodida te je reakcijska smjesa miješana preko noći. Reakcijska smjesa izlivena je u vodu i ekstrahirana tri puta s etil acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i koncentrirani na rotavaporu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom: n-heksanom (1 : 4) kao eluensom čime je dobiven željeni spoj kao bezbojno ulje (73.9%).
ISP-MS: m/e = 362.4 ( [M+H+] )
Primjer 14
(4R,9aR)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-karbonitril; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-cijano-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuta krutina (62.3%) . ISP-MS: m/e = 215.4 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-cijano-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.20 g (0.54 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) u 5 ml dioksana dodano je 195.0 mg (2.17 mmol) bakar (I) cijanida, 22.5 mg (22Zmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladija(O), 48.2 mg (87 μmol) 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena i 0.13 g (0.81 mmol) tetraetilamonijeva cijanida te je suspenzija zagrijavana do refuksa i miješana 1.5 h. Smjesa je ohlađena do sobne temperature, profiltrirana, a filtrat redom ispran sa zasićenom vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata, 10% vodenom otopinom limunske kiseline, lugom, isušen na magnezijevom sulfatu, profiltriran i uparen. Ostatak je odmah pročišćen flash kolonskom kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) čime je dobiven željeni spoj kao bezbojna pjena (98.4%).
ISP-MS: m/e = 315.3 ([M+H+])
Primjer 15
(4R,9aR)-6-Ciklopropilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-ciklopropilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuti kristali (89.6%).
ISP-MS: m/e = 274.4 ([M+H+])
Intermedijari
a) 2-tert-butil ester 6-metil ester (4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dikarboksilne kiseline
U otopinu 6.0 g (16.3 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) u 60 ml metanola dodano je 0.57 g (0.8 rαmol) i 3.4 ml (2.5 g, 24.4 minol) trietilamina te je reakcijska smjesa miješana na 80°C 24 h u atmosferi ugljikova monoksida na 40 bara. Suspenzija je ohlađena do sobne temperature, izlivena u smjesu vode, etil-acetata i luga te ekstrahirana s dodatnim obrocima etil-acetata. Kombinirani organski spojevi su razdvojeni, isušeni na magnezijevom sulfatu i profiltrirani. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) čime je dobiven produkt kao svjetložuta pjena (74.4%).
ISP-MS: m/e = 348.5 ([M+H+] )
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Otopina 4.2 g (12.1 mmol) 2-tert-butil ester 6-metil ester (4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dikarboksilne kiseline u 100 ml tetrahidrofurana ohlađena je do 0°C i obrađena kap po kap s 48.4 ml diizobutilaluminijeva hidrida (48.4 mmol; IM otopina u THF). Kupelj za hlađenje je uklonjena i nakon l h na sobnoj temperaturi reakcija zaustavljena s 10% vodenom otopinom kalij-natrij tartrata te je dodan etil-acetat. Dvofazni sistem je profiltriran kroz sloj dijatomejske zemlje (dicalite speed plus); filtrat ekstrahiran s etil-acetatom i organska faza isušena na magnezijevom sulfatu. Nakon filtracije i uparavanja ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.062 mm) s etil-acetatom kao eluensom cime je dobiven željeni produkt kao svjetložuta pjena (67.3%).
ISP-MS: m/e = 320.4 ([M+H+])
c) tert-butil ester (4R,9aR)-6-ciklopropilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 1.2 g (37.6 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 30 ml N,N-dimetilformamida dodano je 0.18 g (41.4 mmol) natrijeva hidrida. Nakon 30 min dodano je 0.72 ml (1.01 g, 75.2 mmol) (bromometil) ciklopropana te je reakcijska smjesa miješana 3 h. Reakcijska smjesa ulivena je u 10% vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata i etil-acetata. Organski sloj je ispran s lugom, isušen na magnezijevom sulfatu, profiltriran i uparen. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s gradijentom etil-acetata:n-heksana (1:1 do 100:0) kao eluensom čime je dobiven spoj kao žuto ulje (67.1%).
ISP-MS: m/e = 374.5 ([M+H+])
Primjer 16
(4R,9aR)-6-(2-Metoksi-etoksimetil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(2-metoksi-etoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
EI-MS: m/e = 278.3 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(2-metoksi-etoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 15 intermedijaru c), iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijeva hidrida i 2-bromoetil metil etera.
Bezbojno ulje (33.8%).
ISP-MS: m/e = 378.5 ([M+H+])
Primjer 17
(4R,9aR)-6-Metoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-metoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuto ulje (95.3%). ISP-MS: m/e = 234.4 ([M+H+] )
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-metoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 15 intermedijaru c), iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i metiljodida.
Svjetložuto ulje (75.8%). ISP-MS: m/e = 334.4 ([M+H+])
Primjer 18
(R)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid 1:1.45
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (R)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Bezbojna krutina (51.7%). EI-MS: m/e =189.2 ([M])
Analiza elemenata: C11H14ClN3.1.45HCl (242.130)
izrač.: C 54.57 H 6.85 N 17.36 Cl 21.23
pronađeno*: C 54.63 H 6.61 N 17.41 Cl 21.38
* Izračunato s 0.48% vode
Intermedijari
a) etil ester (R)-1-(2-tert-butoksikarbonilamino-1-metil-etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 1 intermedijaru a), iz tert-butil estera IH-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline etil estera, kalijeva tert-butoksida i (S)-5-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline.
Žuto ulje (100 %).
ISP-MS: m/e = 348.4 ([M+H+])
b) (R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 1 intermedijaru b), iz etil estera (R)-1-(2-tert-butoksikarbonilamino-1-metil-etil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline.
Bezbojna krutina (70.2%).
EI-MS : m/e = 201.1 ([M])
c) (R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru l iz (R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona.
Blijedožuto ulje (79%).
ISP-MS: m/e = 188.3 ([M+H'])
d) (R)-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline tert-butil ester
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 intermedijaru a), iz (R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluorena, 4-(dimetilamino)piridina i di tert-butil dikarbonata.
Žuto ulje (96.1%).
EI-MS: m/e = 287.3 ([M])
e) tert-butil estera (R)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 intermedijaru b), iz tert-butil estera (R)-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i natrijeva cijano borohidrida.
Svjetlosmeđe ulje (83.4%). ISP-MS: m/e = 290. 3 ([M+H+])
Primjer 19
(4R,9aR)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilamin
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-amino-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Bijela pjena (78.2%).
EI-MS : m/e = 205.2 ([M+H+])
Intermedijari
a) tert-butil ester (4R,9aR)-6-(benzhidriliden-amino)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Smjesa koja se sastoji od 0.20 g (0.54 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, 91 μl (0.54 mmol) benzofenon imina, 73.0 mg (0.76 mmol) natrijeva tert-butoksida, 5.6 mg (0.01 mmol) tris (dibenzilidenaceton) dipaladj kloroform kompleksa i 10.1 mg (0.02 mmol) R-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalena u 3 ml toluena miješana je na refluksu 1 h. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu, izlivena u 10% vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata i dvaput ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s n-heksanom:etil acetatom (2:1) kao eluensom čime je dobiven produkz kao žuta pjena (94.3%).
ISP-MS: m/e = 469.3 ([M+H+])
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-amino-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.23 g (0.49 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-(benzhidriliden-amino)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 2.5 ml metanola dodano je 0.46 g (7.4 mmol) amonijeva formata i 104 mg (0.05 mmol) 5% paladija na drvenom ugljenu te je suspenzija miješana 1 h na 60°C. Ohlađena reakcijska smjesa profiltrirana je kroz kratki sloj dijatomejske zemlje (dicalite speed plus), ekstrahirana s 10% vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata, lugom, isušena na magnezijevom sulfatu, profiltrirana i uparena. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje (58.9%).
ISP-MS:m/e = 305.3 ([M+H+] )
Primjer 20
(R)-6-Kloro-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Otopina 0.25 g (0.71 mmol) tert-butil estera (R)-6-kloro-9-formil-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 5 ml diklorometana ohlađena je do 0°C. Dodani su trifluoroctena kiselina (5.0 ml} i, nakon 5 min, 0.68 ml (4.30 mmol) trietil silana. Kupelj za hlađenje je uklonjena i nakon 7 h na sobnoj tempertauri otopina ulivena u zasićenu vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata i ekstrahirana četiri puta s diklorometanom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s diklorometanom:metanolom:amonijakom (49: 1: 0.1) kao eluensom. Rezultirajuće ulje otopljeno je u 5 ml etil-acetata i obrađeno kap po kap s 0.22 ml 2.1 M otopine klorovodične kiseline u etil-acetatu. Suspenzija je profiltrirana; filterski kolač ispran s etil-acetatom i isušen u visokom vakuumu Čime je dobiven spoj kao bezbojna krutina (69.4%).
ISP-MS: m/e = 236.2 ([M+H+] )
Analiza elemenata: C12H15Cl2N3 (272.179)
izrač.: C 52.95 H 5.56 N 15.44 Cl 26.05
pronađeno*): C 53.20 H 5.71 N 15.19 Cl 25.82
*) Izračunato s 0.46% vode
Intermedijar
tert-butil ester (R)-6-kloro-9-formil-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
N,N-Dimetilformamid (10 ml) ohlađen je do 1°C i obrađen kap po kap s 5.1 ml (56.0 mmol) fosforova oksiklorida. Nakon dodavanja temperatura je ponovo snižena na 1°C te je dodana otopina 1.0 g (3.11 mmol) tert-butil estera (R)-6-kloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 2, intermedijar a) u 10 ml N,N-dimetilformamidan. Kupelj za hlađenje je uklonjena i nakon 1.5 h na sobnoj temperaturi reakcijska smjesa ulivena u zasićenu vodenu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata i ekstrahirana tri puta s etil-acetatom. Kombinirane organske faze isprane su s vodom i lugom, isušene na magnezijevom sulfatu, profiltrirane i uparene. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:3) kao eluensom čime je dobiven željeni spoj kao žuta pjena (55.2%).
ISP-MS: m/e = 350.3 ([M+H+]
Primjer 21
(4R,9aR)-6-Benziloksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-benziloksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Bezbojno ulje (93.7%). ISP-MS: m/e = 296.4 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-benziloksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 3.0 g (8.15 mmol) tert-butil estera (4R, 9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) u 30 ml toluena dodano je 0.20 g (0.29 mmol) (S)-(-)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftila i 0.12 g (0.12 mmol) di-paladij-tris(dibenzilidenaceton)kloroform kompleksa. Nakon 30 min dodano je 1.0 ml (1.06 g, 9.80 mmol) benzilalkohola i 0.70 g (16.0 mmol) natrijeva hidrida (55-65% disperzija u ulju) te je reakcijska smjesa miješana 3.5 h na 70°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakcijska smjesa je ulivena u 10% vodenu otopinu natrijeva karbonata te triput ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirane organske faze isprane su s lugom, isušene na magnezijevom sulfatu i profiltrirane. Nakon uparavanja volatilnih komponenata, ostatak je kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1 : 4) kao eluensom.
Žuto ulje (62.0%).
ISP-MS: m/e = 396.4 ( [M+H+] )
Primjer 22
(4R,9aR)-6-metoksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-metoksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Bezbojna krutina (95.4%). ISP-MS: m/e = 220.4 ([M+H+] )
Intermedijari
a) tert-butil ester (4R,9aR)-6-hidroksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksiIne kiseline
U otopinu 3.90 g (9.86 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-benziloksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 21, intermedijar) u 30 ml metanola:etil acetata (1:1 v/v) dodano je 0.20 g 10% paladija na drvenom ugljenu te je reakcija hidrogenirana na atmosferskom tlaku 2 h. Nakon filtracije preko dijatomejske zemlje (dicalite speed plus) filtrat je uparen i ostatak kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:1) kao eluensom čime je dobiven željeni spoj kao bezbojna pjena (82.0%).
ISP-MS: m/e = 306.4 ([M+H+])
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-metoksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.25 g (0.82 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksi-4-metil~3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 2 ml N,N-dimetilformamida, dodano je 40 mg (0.90 mmol) natrijeva hidrida (55-65% disperzija u mineralnom ulju). Nakon 30 min, dodano je 0.10 ml (0.23 g, 1.64 mmol) metiljodida. Nakon 1 h reakcijska smjesa izlivena na vodu i ekstrahirana tri puta s etil-acetatom. Organski slojevi su dvaput isprani s vodom, zatim s lugom i isušeni na magnezijevom sulfatu. Nakon filtracije i uparavanja otapala produkt je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:5) kao eluensom.
Bezbojno ulje (80.3%). ISP-MS: m/e = 320.4 ( [M+H+] )
Primjer 23
(4R, 9aR)-6-Etoksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-etoksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidroi-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuto ulje (87.8%). ISP-MS: m/e = 234.4 ( [M+H+] )
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-etoksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 22
intermedijaru b), iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijeva hidrida i etil-bromida.
Bezbojno ulje (64.6%). ISP-MS: m/e = 334.3 ([M+H+])
Primjer 24
(4R,9aR)-2-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-iloksi)-etanol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(2-hidroksi-etoksi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetlosmeđa krutina (84.1%). ISP-MS: m/e = 250.3 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(2-hidroksi-etoksi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 22 intermedijaru b), iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijeva hidrida i 2-bromoetanola.
Bezbojno ulje (48.9%). ISP-MS: m/e = 350.5 ([M+H+])
Primjer 25
(4R,9aR)-6-(2-metoksi-etoksi)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(2-metoksi-etoksi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svijetlosmeđe ulje (97.3%). ISP-MS: m/e = 264.3 ([M+H+] )
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(2-metoksi-etoksi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 22 intermedijaru b), iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijeva hidrida i 2-bromoetil metil etera.
Bezbojno ulje (72.3%). ISP-MS: m/e = 364.3 ([M+H+])
Primjer 26
(4R,9aR)-6-ciklobutilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-ciklobutilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Žuto ulje (78.8%).
ISP-MS: m/e = 288.3 ([M+H+] )
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-ciklobutilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 15 intermedijaru c), iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijeva hidrida i (bromometil)ciklobutana.
Svjetložuto ulje (16.2%). ISP-MS: m/e = 388.4 ([M+H+])
Primjer 27
(4R,9aR)-6-etoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-etoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Žuto ulje (93.6%) .
ISP-MS: m/e = 248.3 ( [M+H+] )
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-etoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 15 intermedijaru c), iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijeva hidrida i etil bromida.
Svjetložuto ulje (69.6%). ISP-MS: m/e = 348.5 ([M+H+])
Primjer 28
(4R,9aR)-6-cikloheksilmetoksiraetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R, 9aR)-6-cikloheksiliαetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Žuto ulje (45.5%).
ISP-MS: m/e = 316.3 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-cikloheksilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 15 intermedijaru c), iz (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline tert-butil estera, natrijeva hidrida i (bromometil) cikloheksana.
Svjetložuto ulje (19.0%). ISP-MS: m/e = 416.4 ([M+H'])
Primjer 29
(4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetoksi)-etanol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(2-hidroksi-etoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuto ulje (82.8%).
ISP-MS: m/e = 264.2 ( [M+H+] )
Intermedijari
a) tert-butil ester (4R,9aR)-4-metil-6-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksimetil]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 15 intermedijaru c), iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijeva hidrida i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana.
Svjetložuto ulje (30.3%). ISP-MS: m/e = 448.5 ([M+H+])
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-(2-hidroksi-etoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.16 g (0.36 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-4-metil-6-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksimetil]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 3 ml metanola dodano je 0.136 g (0.71 mmol) para-toluensulfonske kiseline. Nakon 30 min, otapalo je uklonjeno na rotavaporu i ostatak kromatografiran na silikagelu (0.032-0. 063 mm) s diklorometanom:metanolom:amonijakom (19:1:0.1) kao eluensom čime je dobiven željeni spoj kao svjetložuto ulje (71.6%).
ISP-MS: m/e = 364.2 ( [M+H+] )
Primjer 30
(4R,9aR)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 15, intermedijar b).
Bijela krutina (25.6%). ISP-MS: m/e = 220.4 ( [M+H+] )
Primjer 31
(4R,9aR)-6-Izobutil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidroklorid
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-izobutil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Bezbojna krutina (62.5%). ISP-MS: m/e = 246.4 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-izobutil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 2.0 g (5.43 mmol) tert-butil estera (4R, 9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) u 50 ml 1,2-dimetoksietana dodano je 0.75 g (0.65 mmol) tetrakis (trifenilfosfin)paladija. Nakon 20 min, dodano je 16.3 ml (16.3 mmol) trizobutilaluminija (1M otopina u n-heksanu) te je reakcijska smjesa zagrijavana na refluksu 66 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodano je još 8.1 ml (8.1 mmol) triizobutilaluminija (1IM otopina u n-heksanu) te je reakcija ponovo zagrijavana na refluksu. Nakon 5 h reakcija je izlivena na IM vodenu otopinu natrijeva hidroksida i triput ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:3) kao eluensom čime je dobiven željeni spoj kao svjetlosmeđe ulje (76.2%) .
ISP-MS: m/e = 346.4 ([M+H+])
Primjer 32
(4R,9aR)-6-difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-difluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5~triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetlosmeđe ulje (98.0%).
ISP-MS: m/e = 240.4 {[M+H+] )
Intermedijari
a) tert-butil ester (4R, 9aR)-6-foritiil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Otopina 2.0 g (5.43 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) u 15 ml tetrahidrofurana ohlađena je na -75°C i obrađena s 4.40 ml (0.65 mmol) tert-butillitija (1.5 M otopina u n-pentanu). Nakon 30 min, dodano je kap po kap 0.60 ml (0.63 g, 8.15 mmol) N,N-dimetilformamida. Nakon 2.5 h reakcijska smjesa izlivena je na 10% vodenu otopinu limunske kiseline i ekstrahirana tri puta s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je pročišćen flash-kromatografijom na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:3) kao eluensom čime je dobiven željeni spoj kao žuto ulje (40.1%).
ISP-MS: m/e = 319.5 ([M+H+] )
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-difluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 83.0 μl (0.10 g, 0.63 mmol) dietilaminosumpor trifluorida u 3 ml diklorometana dodano je 0.20 g (0.63 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline otopljenog u 3 ml diklorometana te je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 5.5 h. Nakon 1 h na refluksu reakcijska smjesa izlivena je na vodu i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom i lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je flash-kromatogarfiran na silikagelu (0.032-0.063 mm} s etil-acetatom:n-heksanom (1:2) kao eluensom čime je dobiven željeni spoj kao svjetlosmeđe ulje (28.1%).
ISP-MS: m/e - 340.3 ([M+H+])
Primjer 33
(4R,9aR)-6-Fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-fluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Bezbojno ulje (88.6%). ISP-MS: m/e = 222.3 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-fluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Otopina 82.01 μl (0.11 g, 0.63 mmol) dietilaminosumpor trifluorida u 2 ml diklorometana ohlađena je na -78°C i obrađena s otopinom 0.20 g (0.63 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-(2-hidroksi-etoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 15, intermedijar b) u 2 ml diklorometana. Kupelj za hlađenje je uklonjena i reakcijska smjesa miješana 1 h na sobnoj temperaturi. Otopina je ekstrahirana s 10% vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata, isprana s lugom, isušena na magnezijevom sulfatu, profiltrirana i uparena. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:2) kao eluensom čime je dobiven željeni spoj kao bezbojno ulje (51.7%).
ISP-MS: m/e = 322.4 ([M+H+])
Primjer 34
(4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanon
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-acetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Žuto ulje (93.9%).
ISP-MS: m/e = 232.2 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-acetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Procedura 1:
Otopina 0.50 g (1.0 mmol) tert-butil ester (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) u 20 ml dietil etera ohlađena je na -100°C i obrađena kap po kap s 1.0 ml (1.5 mmol) tert-butillitija (1.5 M otopina u n-pentanu). Nakon 30 min, dodano je 0.14 ml N,N-dimetilacetamida te je reakcijska temperatura povišena na -75°C. Nakon 30 min, reakcija je prekinuta s 10% vodenom otopinom amonijeva klorida i dvaput ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je flash-kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heptanom (1:1) kao eluensom.
Žuto ulje (55.4%),
ISP-MS: m/e = 332.2 ([M+H+])
Procedura 2:
U otopinu tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 38, intermedijar) (229 mg) u CH2Cl2 (4 ml) dodan je MnO2 (598 mg) u argonu. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata. Dodano je još MnO2 (299 mg) te je smjesa miješana 2 dana. Smjesa je profiltrirana kroz sloj Celite®, isprana s CH2Cl2 i filtrat koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom [SiO2; izoheksan-etil-acetat (4:1)]. Obrok (15 mg) pročišćenog intermedijara je deprotektiran prema proceduri opisanoj za primjer 56 čime je dobiven (4R,9aR)-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanon di-trifluoracetat (37 mg) kao žuto ulje: HPLC [Kterra; 20/50; 235 nm] 98,7%, 1.11 min; MS (ES) 231.0 (MH+).
Primjer 35
(4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-1-on
(4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-1-on di-trifluoracetat (40 mg) načinjen je od tert-butil estera 6-(1-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (190 mg) prema proceduri 2 opisanoj u primjeru 34 čime je dobiven produkt kao žuto ulje: HPLC [Xterra; 20/50; 220 nm] 98.0%, 2.46 min; MS (ES) 245.0 (MH+).
Primjer 36
(4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-1-on
(4R, 9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-1-on di-trifluoracetat (35 mg) načinjen je od tert-butil estera 6-(1-hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (142 mg) prema proceduri 2 opisanoj u primjeru 34 čime je dobiven produkt kao žuto ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 220 nm] 99.3%, 1.08 min; MS (ES) 259.0 (MH+).
Primjer 37
(4R,9aR)-2,2,2-Trifluoro-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanon
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-4-metil-6-trifluoracetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Žuta krutina (40.7%) . ISP-MS: m/e = 304.3 ([M+Na+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-4-metil-6-trifluoracetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.30 g (0.86 mmol) 2-tert-butil estera 6-metil estera (4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dikarboksilne kiseline (primjer 15, intermedijara) u 5 ml toluena dodano je 0.16 ml (0.15 g, 1.08 mmol) (trifluormetil)trimetilsilana. Otopina je ohlađena na -75°C te je dodano 22 μl (0.022 mmol) tetrabutilamonijeva fluorida (1M u tetrahidrofuranu). Kupelj za hlađenje je uklonjena i nakon 2 h na sobnoj temperaturi reakcija izlivena na IM klorovodičnu kiselinu i ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je flash-kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:2) kao eluensom čime je dobiven željeni spoj kao svjetložuto ulje (23.7%).
Primjer 38
(4R,9aR)-1-(RS)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svijetlosmeđe ulje (77.6%). ISP-MS: m/e = 234.3 (M+H+)
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Otopina 6.0 g (16.3 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3/4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 250 ml dietil etera ohlađena je na -100°C i obrađena s 11.9 ml (17.9 mmol) tert-butillitija (1.5 M u n-pentanu). Nakon 15 min, dodan je 1.0 ml (0.79 g, 17.9 mmol) acetaldehida te je reakcijska smjesa miješana 40 min na istoj temperaturi. Nakon zagrijavanja do -75oC reakcijska smjesa izlivena je na 10% vodenu otopinu amonijeva klorida i triput ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (2:3) kao eluensom čime je dobiven prvi obrok spoja. Preostale frakcije koje su sadržavale produkt su spojene i ponovo kromatografirane čime je dobiven drugi obrok spoja (ukupno 56.9%).
Svjetlosmeđe ulje. ISP-MS: m/e = 334.3 (M+H+)
Primjer 39 i 40
(4R,9aR)-6-(1-(R)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren i
(4R, 9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
Otopina 3.09 g (9.27 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 38, intermedijar) u 33 ml diklorometana ohlađena je na 0°C i obrađena s 8.8 ml (12.7 g, 0.11 mol) trifluoroctene kiseline. Kupelj za hlađenje je uklonjena, a volatilne komponenete uklonjene na rotavaporu. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s diklorometanom:metanolom: amonijakom (19:1:0.1). Preostalo ulje otopljeno je u diklorometanu i zasićenoj vodenoj otopini natrijeva hidrogenkarbonata i ekstrahirano sve dok se čitav produkt nije ekstrahirao iz vodene faze. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Preostalo svjetlosmeđe ulje kromatografirano je na Chiralpak-AD koloni s 7% etanolom/n-heptanom dajući dva dijastereomera, prvi je eluiran R-dijastereomer.
Primjer 39: (4R,9aR)-6-(l-(R)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
Svjetlosmeđa krutina (36.5%).
ISP-MS: m/e = 234.2 (M+H4)
Primjer 40: (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
Svjetlosmeđe ulje (36.5%). ISP-MS: m/e = 234.2 (M+H+)
Primjer 41
(4R,9aR)-6-(l-(R)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(l-(R)-metoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuto ulje (87.8%). ISP-MS: m/e = 248.2 (M+H+)
Intermedijari
a) tert-butil ester (4R,9aR)-6-(l-(R)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.68 g (2.91 mmol) (4R,9aR)-6-(l-(R)-hidroksi-etil)-4-metil-3, 4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluorena
(primjer 39) u 5 ml diklorometana dodano je 0.70 g (0.32 mmol) di-tert-butildikarbonata i 17.8 mg (0.15 mmol) 4-(dimetilamino)piridina. Nakon 1 h otapalo je upareno, a ostatak kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 min) s etil acetatomrn-heptanom (1:2) kao eluensom.
Bezbojna pjena (77.7%). ISP-MS: m/e = 334.3 (M+H+)
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-(l-(R)-metoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.75 g (2.25 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 5 ml N,N-dimetilformamida dodano je 0.12 g (2.70 mmol) natrijeva hidrida (55-65% disperzija u ulju). Nakon 30 min, dodano je 0.28 ml (0.64 g, 4.50 mmol) metiljodida te je reakcijska smjesa miješana na 50°C 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakcijska smjesa ulivena je na 10% vodenu otopinu amonijeva klorida i triput ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni na magnezijevom sulfatu, profiltrirani i upareni. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom: n-heptanom (1:2) kao eluensom.
Žuto ulje (89.6%) . ISP-MS: m/e = 348.4 (M+H+)
Primjer 42
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline. Svjetložuto ulje (94.2%). ISP-MS: m/e = 248.2 (M+H+)
Intermedijari
a) tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 41 intermedijaru a), iz (4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluorena (primjer 40), di-tert-butildikarbonata i 4-(dimetilamino)piridina.
Bezbojna pjena (94.4%). ISP-MS: m/e = 334.3 (M+H+)
Alternativno, ovaj spoj dobiven je na sljedeći način:
U miješanu otopinu (R)-Me-CBS-oksazaborolidina (770 μl, 1M u toluenu) u THF (3 ml) dodan je boran-dimetilsulfid (770 μl, 2M u THF) na 0°C u atmosferi dušika. Otopina je miješana 5 min., zatim je preko 45 min. kap po kap dodavan tert-butil ester 6-acetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 34, intermedijar b) (255 mg) u THF (2.5 ml). Otopina je miješana na 0°C 3 sata, reakcija prekinuta s metanolom i smjesa razdijeljena između vodene otopine amonijeva klorida i EtOAc. Faze su razdvojene, a organski sloj ispran s lugom, isušen (MgS04) i koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom [SiO2; izoheksan-etil-acetat (1:1)] čime je dobiven tert-butil ester 6-((IS)-1-hidroksi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (185 mg) kao bezbojno ulje: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.16 (1H, d, J 7 Hz), 6.35 (1H, d, J 7 Hz), 4.37-4.31 (1H, br s), 4.31-4.19 (1H, br s), 4.09-3.95 (1H, m), 3.95-3.85 (1H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 2.79-2.55 (1H, br s), 2.54 (1H, dd, J 6 i 16 Hz), 1.48 (9H, s), 1.44 (3H, d, J 6.5 Hz) i 1.24 (3H, d, J 6.5 HZ); MS (ES) 334.3 (MH+).
b) tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 41 intermedijaru b), iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Žuto ulje (88.7%). ISP-MS: m/e = 348.4 (M+H+)
Primjer 43
(4R,9aR)-6-(1-(R)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(l-(R)-etoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, pripravljenog analogno primjeru 41, intermedijarima a) i b).
Svjetložuto ulje (86.1%). ISP-MS: m/e = 262.2 (M+H+)
Primjer 44
(4R, 9aR)-6-(1-(R)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-(R)-ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, pripravljenog analogno primjeru 41, intermedijarima a) i b).
Svjetložuto ulje (90.4%). ISP-MS: m/e = 288.2 (M+H+)
Primjer 45
(4R, 9aR)-6-(1-(S)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-(S)-etoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, pripravljenog analogno primjeru 41, intermedijarima a) i b).
Bezbojno ulje (96.1%). ISP-MS: m/e = 262.2 (M+H+)
Primjer 46
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-(S)-ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, pripravljenog analogno primjeru 41, intermedijarima a) i b).
Svjetložuto ulje (89.9%). ISP-MS: m/e = 288.2 (M+H+)
Primjeri 47 i 48
(4R,9aR)-3,3,3-Trifluoro-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(R)-propan-1-ol i
(4R,9aR)-3,3,3-Trifluoro-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(S)-propan-1-ol
Ovi spojevi pripravljeni su analogno primjerima 39 i 40 iz tert-butil ester (4R,9aR)-4-metil-6-((RS)-3,3,3-trifluoro-1-hidroksi-propil)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i daljnjim odvajanjem dijastereomera.
Primjer 47: (4R,9aR)-3,3,3-Trifluoro-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(R)-propan-1-ol
Svjetlosmeđa krutina (50.9%). ISP-MS: m/e = 302.1 ( [M+H+] )
Primjer 48: (4R,9aR)-3,3,3-Trifluoro-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(S)-propan-1-ol
Bezbojna krutina (36.4%). ISP-MS: m/e = 302.1 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-4-metil-6-((RS)-3,3,3-trifluoro-1-hidroksi-propil)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 38 intermedijaru, iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b), tert-butillitija i 3,3,3-trifluorpropanala.
Svjetlosmeđe ulje (50.5%). ISP-MS: m/e = 402.4 ([M+H+])
Primjeri 49 i 50
(4R,9aR)-(R)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol i
(4R,9aR)-(S)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol
Ovi spojevi pripravljeni su analogno primjerima 39 i 40 iz tert-butil ester (4R,9aR)-6-((RS)-hidroksi-tiazol-2-il-metil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i daljnjim razdvajanjem dijastereomera.
Primjer 49: (4R,9aR)-(R)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol
Svjetložuta pjena (29.6%).
ISP-MS: m/e = 303.2 ([M+H+])
Primjer 50: (4R,9aR)-(S)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol
Svjetložuta pjena (41.9%). ISP-MS: m/e = 303.2 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-((RS)-hidroksi-tiazol-2-il-metil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 38 intermedijaru, iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b), tert-butillitija i 2-tiazolkarboksaldehida.
Bezbojna pjena (82.3%). ISP-MS: m/e = 403.4 ([M+H+])
Primjer 51
(4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-2-ol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-1-metil-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuto ulje (73.5%). ISP-MS: m/e = 248.3 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-Hidroksi-1-metil-etil)-4-metil-3, 4,9, 9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Otopina 0.30 g (0.81 mmol) tert-butil ester (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 5 ml tetrahidrofurana ohlađeno je na -78°C i obrađeno s 0.61 ml (0.98 mmol) otopine n-butillitija (1.6 M u n-heksanu). Nakon 30 min, dodano je 80 μL (71 mg, 1.22 mmol) acetona. Nakon 30 min, reakcija je prekinuta s 10% vodenom otopinom amonijeva klorida i ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je ispran s lugom, isušen preko magnezijeva sulfata i profiltriran. Otapalo je uklonjeno na rotavapru i ostatak kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:1) kao eluensom čime je dobiven spoj kao svjetložute pjena (24.4%). ISP-MS: m/e = 348.5 ([M+H+])
Primjer 52
(4R,9aR)-3-Metil-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-2-ol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroksi-1,2-dimetil-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuto ulje (79.5%). ISP-MS: m/e = 276.2 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroksi-1,2-dimetil-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 51 intermedijaru, iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b), n-butillitija i 3-metil-2-butanona.
Bezbojno ulje (39.8%). ISP-MS: m/e = 374.5 ([M+H+])
Primjer 53
(4R,9aR)-1-Metoksi-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-2-ol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R79aR)-6-(1-(RS)-hidroksi-2-metoksi-1-metil-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Svjetložuto ulje (84.6%). ISP-MS: m/e = 278.2 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroksi-2-metoksi-1-metil-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 51, intermedijaru, iz tert-butil estera (4R, 9aR)-6-brorαo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b), n-butillitija i metoksi-2-propanona.
Bezbojno ulje (46.5%). ISP-MS: m/e = 378.4 ([M+H])
Primjer 54
(4R,9aR)-5-Kloro-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-pentan-2-ol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-6-(4-kloro-1-(RS)-hidroksi-1-metil-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Bezbojno ulje (77.8%).
ISP-MS: m/e = 310.2 ([M+H+])
Intermedijar
(4R,9aR)-6-(4-Kloro-1-(RS)-hidroksi-1-metil-butil)-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline tert-butil ester
Otopina 0.30 g (0.81 mmol) tert-butil ester (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3, 4,9, 9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 20 ml dietil etera ohlađena je na -100°C i obrađena kap po kap s 65 μl (0.97 mmol) tert-butillitija (1.5 M otopina u n-pentanu). Nakon 15 min, dodano je 0.12 g (0.11 ml, 0.98 mmol) 5-kloro-2-pentanona, temperatura je ostavljena da poraste na -75°C i nakon dodatnih 15 min, reakcija prekinuta s 10% vodenom otopinom amonijeva klorida i ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je ispran s lugom, isušen na magnezijevom sulfatu i profiltriran. Otapalo je uklonjeno na rotavaporu, a ostatak kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanora (l : 2) kao eluensom čime je dobiven spoj kao bezbojno ulje (50.9%). ISP-MS: m/e = 410.4 ([M+H+])
Primjer 55
(4R,9aR)-4-Metil-6-(2-(RS)-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 2 iz tert-butil estera (4R,9aR)-4-metil-6-(2-metil-tetrahidro-furan-(RS)-2-il)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.
Bezbojno ulje (94.1%). ISP-MS: m/e = 274.2 ([M+H+])
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-4-metil-6-(2-metil-tetrahidro-furan-(RS)-2-il)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U otopinu 0.20 g (0.49 mmol) tert-butil estera (4R,9aR)-6-(4-kloro-1-(RS)-hidroksi-1-metil-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 49, intermedijar) u 2.0 ml N,N-dimetilformamida dodano je 25.5 mg (0.59 mmol) natrijeva hidrida (55-65% disperzija u ulju). Nakon 1 h reakcijska smjesa ulivena je na 10% vodenu otopinu amonijeva klorida i ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj ispran je s lugom, isušen na magnezijevom sulfatu i profiltriran. Otapalo je uklonjeno na rotavaporu i ostatak kromatografiran na silikagelu (0.032-0.063 mm) s etil-acetatom:n-heksanom (1:3) kao eluensom čime je dobiven spoj kao bezbojno ulje (78.5%).
ISP-MS: m/e = 347.5 ([M+H+] )
Primjer 56
(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluoro-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; di-trifluoracetat
U miješanu otopinu tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (92 mg) u CH2Cl2 (3 ml) na 0°C u atmosferi argona dodan je DAST (73 μl). Otopina je miješana 1 sat i razdijeljena između CH2Cl2 i vodene otopine NaHCO3. Faze su razdvojene, organska faza isprana je s lugom, isušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom [SiO2; izoheksan-etil acetat (4:1)]. Pročišćeni produkt otopljen je u CH2Cl2 (1 ml) te je dodana trifluoroctena kiselina (1 ml). Otopina je ostavljena na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrirana u vakuumu čime je dobiven (4R,9aR)-6-((RS)-1-fluoro-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; di-trifluoracetat (50 mg) kao žuto ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 235 nm] 97%, 0.71 min; MS(ES) 235.0 (MH+) .
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
U miješanu otopinu tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) (2 g) u THF (24 ml) na -78°C dodan je kap po kap n-butillitij (2.72 ml, 2.5 M u heksanu). Otopina je miješana na -78°C 45 min te je kap po kap dodan acetaldehid (604 μl) u THF (2 ml). Otopina je miješana daljnjih 2 sata, ostavljena da se polagano zagrije do sobne temperature i miješana daljnja 4.5 sata. Reakcija je prekinuta s vodenom otopinom amonijeva klorida (20 ml), razrijeđena s etil-acetatom, a faze razdvojene. Organske faze redom su isprane s vodom i lugom, isušene (MgS04) i koncentrirane u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom [SiO2; izoheksan-etil acetat (3:2)] čime je dobiven tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (742 mg) kao žuto ulje: 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.16 (1H, d, J 7 Hz), 6.35 (1H, d, J 7 Hz), 4.37-4.31 (1H, br s), 4.31-4.19 (1H, br s), 4.09-3.95 (1H, m), 3.95-3.85 (1H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 2.79-2.55 (1H, br s), 2.54 (1H, dd, J 6 i 16 Hz), 1.48 (9H, s), 1.44 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.25 (1.5H, R epimer, d, J 6.5 Hz) i 1.24 (1.5H, S epimer, d, J 6.5 Hz); MS (ES) 334.3 (MH+) .
Primjer 57
(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluoro-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluoro-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren (59 mg) načinjen je od tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (52 mg) pomoću procedure opisane u primjeru 56 čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje: HPLC [Kterra; 20/50; 250 nm] 100%, 2.17 min; MS (ES) 250.3 (MH+).
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (465 mg) načinjen je od (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4, 9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluorena (primjer 5; intermedijar b) (l g), pomoću propionaldehida (390 μl) umjesto aldehida, prema proceduri opisanoj u primjeru 56, intermedijaru, čime je dobiven produkt kao blijedožuta krutina (465 mg): 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.15 (1H, d, J 7 Hz), 6.33 (1H, d, J 7 Hz), 4.47 (1H, t, J 5.5 Hz), 4.42-4.30 (1H, br s), 4.29-4.14 (1H, br s), 4.02-3.92 (2H, m), 3.92-3.83 (1H, br s), 3.11-2.94 (2H, m), 2.81-2.58 (1H, br s), 2.52 (1H, dd, J 6 i 16 Hz), 1.85-1.72 (1H, m), 1.72-1.56 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.24 (1.5H, epimer 1, d, J 7 Hz), 1.23 (1.5H, epimer 2, d, J 7 Hz), 0.95 (1.5H, epimer 1, t, J 7.5 Hz) i 0.94 (1.5H, epimer 2, t, J 7.5 Hz); MS (ES) 348.0 (MH+).
Primjer 58
(4R, 9aR)-6-((RS)-1-Fluoro-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluoro-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren di-trifluoracetat (47 mg) načinjen je od tert-butil estera 6-(1-hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg) prema procedurama opisanim u primjeru 56 čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje: HPLC [Kterra; 50/80; 255 nm] 98.6%, 1.60 min; MS (ES) 264.0 (MH+).
Intermedijar
tert-butil ester (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
ert-Butil ester (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (430 mg) načinjen je od (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluorena (primjer 5, intermedijar b) (l g), pomoću butiraldehida(487 μl) umjesto acetaldehida, prema proceduri opisanoj u primjeru 56, intermedijaru, čime je dobiven spoj kao sivobijela krutina (420 mg): 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.14 (1H, d, J 7 Hz), 6.33 (1H, d, J 7 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 4.40-4.29 (1H, br s), 4.26-4.13 (1H, br s), 4.03-3.93 (2H, m), 3.93-3.86 (1H, br s), 3.11-2.92 (2H, m), 2.77-2.57 (1H, br s), 2.51 (1H, dd, J 6 i 16 Hz), 1.77-1.58 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.48-1.39 (2H, m), 1.24 (1.5H, epimer 1, d, J 7 Hz), 1.23 (1.5H, epimer 2, d, J 7 Hz), 0.94 (1.5H, epimer 1, t, J 7.5 Hz) i 0.93 (1.5H, epimer 2, t, J 7.5 Hz); MS (ES) 362.1 (MH+) .
Primjer 59
(4R,9aR)-6-etilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
tert-butil ester (4R,9aR)-6-etilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
THF (5 mL) ohlađen je do -78°C u atmosferi argona. Dodan je n-butillitij (1.6 M u heksanu, 0.5 mL, 0.8 mmol) te je smjesa miješana na -78°C 5 min. Dodana je kap po kap smjesa tert-butil estera (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 5, intermedijar b) (0.2 g, 0.54 mmol) u THF (5 mL), održavajući temperaturu na -70°C. Rezultirajuća tamnocrvena otopina miješana je na -78°C 30 min te je dodan etil-disulfid (0.13 mL, 1.08 mmol). Smjesa je miješana na -78°C 2 h i preko 2 h ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Dodana je voda (1 mL) te je smjesa izlivena na izolutnu HM-N SPE patronu i eluirana s etil-acetatom (10 mL). Eluens je uparen pod smanjenim tlakom i sirovi materijal pročišćen preparativnom HPLC reverznih faza (Prep Nova-Pak HR C18 6 um 60A 30 mm x 300 mm kolona, W detekcija na 254 nm, mobilna faza 95:5 metanol:voda i 10 mmol amonijev acetat, gradijent 50 metanol do 100 % O do 10 min zatim 100 % metanol do 13 min, 20 mL/min) čime je dobiven spoj iz naslova (0.071 g, donos 53 %) kao blijedožuto ulje: m/z 350.14 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat] 220 nm KTERRA 2.0 ml/min) 6.21 min.
(4R,9aR)-6-Etilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren
Smjesa tert-butil estera (4R,9aR)-6-etilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksiIne kiseline (0.02 g, 0.057 mmol), DCM (2 mL) i TFA (2 mL) tresla se na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcijska smjesa uparena je pod smanjenim tlakom. Sirovi materijal otopljen je u metanolu i premješten na SCX-2 ionsku izmjeničnu kolonu (500 mg) te ispran s metanolom (10 mL), dodan je amonijak u metanolu (2M, 3 mL) te je eluens skupljen i uparen pod smanjenim tlakom čime je dobiven spoj iz naslova (0.014 g, donos 100 %) kao blijedožuto ulje: m/z 250.25 (MHf) ; HPLC (gradijent 50 % do 80 % [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat] 220 nm KTERRA 2.0 ml/min) 1.23 min.
Primjer 60
(4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren
tert-butil ester (4R, 9aR)~6-alilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću alil disulfida čime je dobiveno 0.0578 g (donos 30 %) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 462.16 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat 220 nm XTERRA 2.0 ml/min) 6.45 min.
(4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil estera (4R,9aR)-6-alilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.014 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 262.19 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat) 220 nm XTERRA 2.0 ml/min) 1.49 min.
Primjer 61
(4R,9aR)-6-Propilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren
tert-butil ester (4R,9aR)-4-metil-6-propilsulfanil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2~karboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću propil disulfida čime je dobiveno 0.053 g (27 % donos) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 364.24 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat] 220 nm KTERRA 2.0 ml/min) 6.94 min.
(4R,9aR)-6-Propilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 iz tert-butil estera (4R,9aR)-4-metil-6-propilsulfanil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.015 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 264.24 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijev acetat] 220 nm KTERRA 2.0 ml/min) 2.02 min.
Primjer 62
(4R,9aR)-6-Izopropilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren
tert-butil ester (4R,9aR)-6-izopropilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću izopropil disulfida čime je dobiveno 0.051 g (26 % donos) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 364.31 (MH+) ; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1-25 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.36 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.55(1H, dd, J 16.5 i 6.0 Hz), 3.02-3.11 (4H, m), 3.84-4.02 (4H, m), 6.36 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.0 (1H, d, J 7.0 Hz).
(4R,9aR)-6-izopropilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil estera (4R,9aR)-6-izopropilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-lH™2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0146 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 264.3 (MH+) ; NMR δH (400 MHz,CDCl3) 1.37 (3H, d, J 7.0 -Hz), 1.39 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J 16.0 i 5.5 Hz), 2.69-3.15 (5H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 4.46-4.50 (2H, m), 5.31 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J 7.5 Hz) i 7.04 (1H, d, J 7.0 Hz) .
Primjer 63
(4R, 9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
U otopinu tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (52 mg) u DMF(1 ml) dodan je NaH (12 mg) u atmosferi argona. Smjesa se tresla na sobnoj temperaturi 25 minuta, dodan je metiljodid (19 μl) te se smjesa tresla daljnjih 24 sata. Smjesa je razdijeljena između CH2C12 i vodene otopine NH4C1, faze su razdvojene, a isušeni organski sloj koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6Fm 60A 30 mm x 300 mm kolona, UV detekcija na 254 nm, mobilna faza 95:5 metanol:voda i 10 mmol amonijevog acetata, gradijent 50 metanol do 100 % O do 10 min zatim 100 % metanol do 13 min, 20 mL/min). Pročišćeni produkt je deprotektiran prema proceduri opisanoj za primjer 56 čime je dobiven (4R,9aR)-6-(1-(RS)-metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat kao bezbojno ulje (53 mg): HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100%, 0.74 min; MS (ES) 262.1 (MH+).
Primjer 64
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat (32 mg) načinjen je iz tert-butil estera 6-(l-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (52 mg), pomoću ciklopropilmetil bromida (29 μl) umjesto metiljodida, prema procedurama opisanim u primjeru 63 čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje. HPLC [Kterra; 50/80; 255nm] 100%, 1.44 min; MS (ES) 302.1 (MH+).
Primjer 65
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren di-trifluoracetat (69 mg) načinjen je iz tert-butil estera 6-(1-hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg), prema proceduri opisanoj u primjeru 63 čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 99.8%, 1.05 min; MS (ES) 276.0 (MH+).
Primjer 66
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Etoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Etoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat (41 mg) načinjen je iz tert-butil estera 6-(1-hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg), pomoću etiljodida (21 μl) umjesto metiljodida, prema procedurama opisanim u primjeru 63 čime je dobiven produkt kao žuto ulje: HPLC [Kterra; 50/80; 255 nm] 99.8%, 1.46 min; MS (ES) 290.3 (MH+).
Primjer 67
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilraetoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren di-trifluoracetat (53 mg) načinjen je iz tert-butil estera 6-(l-hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg), pomoću ciklopropilmetil bromida (29 μl) umjesto metiljodida, prema procedurama opisanim u primjeru 63 čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 99.6%, 2.29 min; MS (ES) 316.4 (MH+).
Primjer 68
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilester (4R,9aR)-izopropil-karbaminske kiseline
tert-butil ester (4R,9aR)-6-izopropilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Otopina tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 15, intermedijar b) (0.01g, 0.03 mmol) i DCM(1 mL) dodana je u PS-BEMP (2.2 mmol/g, 0.03 g, 0.06 mmol). Smjesa se tresla na sobnoj temperaturi 5 min, dodan je izopropil izocijanat (17 μL, 0.15 mmol), smjesa je zagrijana na 40°C i ostavljena na tresilici 24 h. Dodani su PS-Trisamin (4.7 mmol/g, 0.06 g, 0.3 mmol) i DCM (1 mL) te je reakcijska smjesa ostavljena na tresilici na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcijska smjesa je profiltrirana i krutina isprana s DCM (3 mL). Filtrat je uparen i sirovi produkt pročišćen preparativnom HPLC reverznih faza (Prep Nova-Pak HRC18 6 μm 60 A 30 mm x 300 mm kolona, UV detekcija na 254 nm, mobilna faza 95:5 metanol:voda i 10 mmol amonijeva acetata, gradijent 50 metanol do 100 % O do 10 min zatim 100 % metanol do 13 min, 20 mL/min) čime je dobiven spoj iz naslova (0.053 g, 44 % donos) kao blijedožuto ulje: m/z 405.29 (MH+); NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.15 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.24 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.47 (9H, s) 2.50-2.60 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, br s), 5.04 (2H, s), 6.50 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.18 (1H, d, J 7.0 Hz).
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetilester (4R, 9aR)-izopropil-karbaminske kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil estera (4R,9aR)-6-izopropilkarbamoiloksi metil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0033 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 305.33 (MH+) ; JSIMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.15 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.33 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.46 (1H, dd, J 16.0 i 6.5 Hz), 2.62 (1H, t, J 11.5 Hz), 2.84 (1H, d, J 12.0 Hz), 2.95-3.01 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J 12.0 i 3.5 Hz), 3.79-3.88 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 4.59 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.44 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.11 (1H, d, J 7.0 Hz) (primijetiti: nije opažen NH).
Primjer 69
4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-tert-butil-karbaminske kiseline
tert-butil ester (4R,9aR)-6-tert-butilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 68 pomoću tert-butil izocijanata čime je dobiveno 0.0061 g (49 % donos) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 419.28 (MH+) ; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.24 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.32 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.52-2.57 (4H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.50 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.17 (1H, d, J 7.0 Hz).
4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-tert-butil-karbaminske kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil estera (4R,9aR)-6-tert-butilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.003 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 319.32 (MH+); NMR δH (400 MHz, CDCl3) 3.31 (3H, d, J 7.0Hz), 3.32 (9H, s), 2.45 (1H, dd, J 16.0 i 6.0 Hz), 2.61 (1H, t, J 12.0 Hz), 2.80{1H, d, J 12.0 Hz), 2.94 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J 11.5 i 3.5 Hz), 3.91-3.98 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.74 (1H, br s), 4.94 (2H, s), 6.41 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.1 (1H, d, J 7.0 Hz).
Primjer 70
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester cikloheksil-karbaminske kiseline
tert-butil ester (4R,9aR)-6-cikloheksilkarbamoiloksi metil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 68 pomoću cikloheksilizocijanata čime je dobiveno 0.0058 g (44 % donos) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 445.28 (MH+); NMR δH {400 MHz, CDCl3) 1.08 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.28 (6H, d, J 7.5 Hz), 1.44 (9H, s), 2.60 (2H, m), 3.0-3.16 (2H, m), 3.84-4.0 (2H, m), 4.44-4.96 (1H, m), 5.18 (2H, s}, 6.48 (1H, d, J 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J 7.0 Hz) i 8.25 (1H, br s).
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester cikloheksil-karbaminske kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil estera (4R,9aR)-6-cikloheksilkarbamoiloksi metil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0039 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 345.31 (MH+); NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.1-1.21 (6H, m), 1.31 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.56-1.61 (4H, m), 1.66-1.72 (2H, m), 1.91-1.96 (4H, m), 2.45 (1H, dd, J 16.0 i 6.5 Hz), 2.60 (1H, t, J 11.0 Hz), 2.78 (1H, d, J 12.5 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J 12.0 i 3.5 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 4.68 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.42 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.10 (1H, d, J 7.0 Hz) .
Primjer 71
4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline
tert-butil ester (4R,9aR)-6-Etilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Etil-izocijanat (22 mL, 0.31 mmol) dodan je smjesi DMAP (0.008 g, 0.063 mmol), tert-butil estera (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (primjer 15, intermedijar b) (0.02 g, 0.063 mmol), 4A molekularna sita (0.02 g, izmrvljeno) i DCM (2 mL). Reakcijska posuda je zataljena i zagrijavana na 140°C u CEM Discoverer™ mikrovalnoj pećnici 15 min. Reakcijska smjesa ohlađena je do sobne temperature, dodani su DCM (2 mL) i AP-trisamin (2.49 mmol/g, 0.25 g, 0.63 mmol), Reakcijska posuda je zataljena i zagrijavana na 130°C u ČEM Discoverer™ mikrovalnoj pećnici 5 min. Reakcijska smjesa je profiltrirana, a krutina isprana s DCM (4 mL) filtrat uparen i sirovi produkt pročišćen preparativnom HPLC reverznih faza (Prep Nova-Pak HR C18 6 um 60A 30 mm x 300 mm kolona, UV detekcija na 254 nm, mobilna faza 95:5 metanol:voda i 10 mmol amonijev acetat, gradijent 50 metanol do 100 % 0 do 10 min zatim 100 % metanol do 13 min, 20 mL/min) čime je dobiven spoj iz naslova (0.053 g, 22 % donos) kao blijedožuto ulje: m/z 391.28 (MH+); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 2.98 min, 99 %.
4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil estera (4R,9aR)-6-etilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0011 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 291.28 (MH+); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 0.55 min, 98.3 %.
Primjer 72
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-fenil-karbaminske kiseline
tert-butil ester (4R,9aR)-4-metil-6-fenilkarbamoiloksi metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 71 pomoću fenilizocijanata čime je dobiveno 0.0106 g (38 % donos) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 439.28 (MH+); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 5.76 min, 82 %.
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-fenil-karbaminske kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil estera (4R,9aR)-4-metil-6-fenilkarbamoiloksimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0023 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 339.11 (MH+); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat 255 nm KTERRA 2.0 ml/min) 1.33 min, 99.2 %.
Primjer 73
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-benzil-karbaminske kiseline
tert-butil ester (4R,9aR)-6-benzilkarbamoiloksimetil-4-metil-3, 4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 71 pomoću benzilizocijanata čime je dobiveno 0.008 g (29 % donos) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 453.08 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 5.28 min, 98.7 %.
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-benzil-karbaminske kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil estera (4R,9aR)-6-benzilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0023 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 353.30 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 1.10 min, 99.8 %.
Primjer 74
4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-alil-karbaminske kiseline
tert-butil ester (4R,9aR)-6-alilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 71 pomoću alilizocijanata čime je dobiveno 0.0094 g (37 % donos) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 403.04 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat 255 nm KTERRA 2.0 ml/min) 3.51 min, 98 %.
4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-alil-karbaminske kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil estera (4R, 9aR)-6-alilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0012 g produkta kao blijedožutog ulja: m/z 303.09 (MH+); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 0.60 min, 96.3 %.
Primjer 75
1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propil ester (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline
U otopinu tert-butil estera (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (52 mg) u THF (l ml) dodan je NaH (12 mg). Smjesa je tresla 5 min., dodan je etilizocijanat te se smjesa tresla 18 sati. Smjesa je razdijeljena između CH2Cl2 i vodene otopine amonijeva klorida, faze su razdvojene, a organski slojevi koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC reverznih faza (Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 A 30 mm x 300 mm kolona, W detekcija na 254 nm, mobilna faza 95:5 metanol:voda i 10 mmol amonijev acetat, gradijent 50 metanol do 100 % 0 do 10 min zatim 100 % metanol do 13 min, 20 mL/min). Pročišćeni produkt je deprotektiran prema postupku opisanom za primjer 56 čime je dobiven 1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propil ester di-trifluoracetat (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline (59 mg) kao bezbojno ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100%, 0.78 min; MS (ES) 319.2 (MH+).
Primjer 76
1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butil ester (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline
1-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butil ester di-trifluoracetat (50 mg) načinjen je iz tert-butil estera 6-(1-hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg), prema proceduri opisanoj u primjeru 75 čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje: HPLC [Kterra; 50/80; 255nm] 100%, 1.09 min; MS (ES) 333.3 (MH+).
Primjer 77
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester di-trifluoracetat (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester di-trifluoracetat (50 mg) načinjen je iz tert-butil estera 6-(13)-(1-hidroksi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (40 mg) prema proceduri opisanoj u primjeru 75 čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje: HPLC [Kterra; 20/50; 250 nm] 99.5%, 1.90 min; MS (ES) 304.0 (MH+).
Primjer 78
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester di-trifluoracetat (4R,9aR)-propil-karbaminske kiseline
1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester di-trifluoracetat (4R,9aR)-propil-karbaminske kiseline (55 mg) načinjen je iz tert-butil estera 6-((1S)-1-hidroksi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (40 mg), pomoću propilizocijanata (22 μl) umjesto ethilizocijanata, prema proceduri opisanoj u primjeru 75 čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje. HPLC [Xterra; 20/50; 250 nm] 99.9%, 3.45 min; MS (ES) 318.0 (MH+).
Primjer 79
1-(S)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester di-trifluoracetat (4R,9aR)-izopropil-karbaminske kiseline
1-(S)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etil ester di-trifluoracetat (4R,9aR)-izopropil-karbaminske kiseline (58 mg) načinjen je iz tert-butil estera 6-(1S)-(1-hidroksi-etil)-(4R, 9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (40 mg), pomoću izopropilizocijanata (24 μl) umjesto etilizocijanata, prema proceduri opisanoj u primjeru 75 čime je dobiven produkt kao bezbojno ulje. HPLC [Xterra; 20/50; 255 nm] 100%, 3.17 min; MS (ES) 318.4(MH+).
Primjer 80
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (4R,9aR)-4-metil-6-(pirolidin-1-karboniloksimetil)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline
Smjesa tert-butil estera 6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (0.02 g, 0.063 mmol) i DCM (1 mL) ohlađena je na 0°C te je dodan karbonil diimidazol (0.010 g, 0.063 mmol), smjesa je miješana na 0°C 2 h i miješana na sobnoj temperaturi 3 h. Dodana je smjesa pirolidina (10 mL, 0.13 mmol) i DCM (1 mL) te je reakcijska posuda zataljena i tresena na 60°C 48 h. Reakcijska smjesa je ohlađena te je dodana voda (2 mL), smjesa se tresla na sobnoj temperaturi 1 h zatim je profiltrirana kroz PTFE fritu. Filtrat je uparen i sirovi produkt pročišćen preparativnom HPLC reverznih faza (Prep Nova-Pak HR C18 6 Rm 60A 30 mm x 300 mm kolona, W detekcija na 254 nm, mobilna faza 95:5 metanol:voda i 10 mmol amonijeva acetata, gradijent 50 metanol do 100 % 0 do 10 min zatim 100 % metanol do 13 min) čime je dobiven spoj iz naslova (0.16 g, 61 % donos) kao blijedožuto ulje: m/z 417.07 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijeva acetata] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 4.20 min, 99.3 %.
4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću tert-butil ester (4R,9aR)-4-metil-6-(pirolidin-1-karboniloksimetil)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0018 g spoja kao blijedožutog ulja :m/z 317.21 (MH+); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat 255 nm KTERRA 2.0 ml/min) 0.76 min, 100 %.
Primjer 81
Benzil ester 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline
Benzil ester 2-tert-butoksikarbonil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 80 pomoću benzil estera piperazin-1-karboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0143 g (40 % donos) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 566.30 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 6.03 min, 99.6 %.
Benzil ester 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline
Ovo je pripravljeno prema postupku opisanom u primjeru 59 pomoću benzil estera 2-tert-butoksikarbonil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-tria2a-fluoren-6-ilmetil ester (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline čime je dobiveno 0.0035 g (31% donos) produkta kao blijedožutog ulja: m/z 466.26 (MH+) ; HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH:voda, 10 mmol amonijev acetat] 255 nm KTERRA 2.0 ml/min) 1.93 min, 95.6 %.
PRIMJER A
Tablete koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
[image]
PRIMJER B
Kapsule koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
[image]
PRIMJER C
Injekcijske otopine mogu imati sljedeći sastav:
[image]

Claims (37)

1. Spoj, naznačen time, da je formule (I): [image] u kojoj je R1 vodik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkiloksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino, haloalkil, hidroksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksialkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkil-S-, alkenil-S-, A1 ili A2 ; R2 vodik, alkil ili alkoksi; R3 alkil, hidroksialkil ili alkoksialkil; R4 vodik ili alkil; A1 je [image] Ra vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; Rb vodik ili alkil; ili Ra i Rb zajedno s kisikovim atomom i ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju tetrahidrofuranil; Rc haloalkil, alkil, alkoksialkil ili tiazolil; A2 je [image] Rd alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili alkenil; Re vodik ili alkil; ili Rd i Re zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju pirolidinil ili benziloksikarbonilpiperazinil; Rf vodik ili alkil; Rg vodik ili alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i esteri.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R1 vodik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkiloksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino ili haloalkil.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili 2, naznačen time, da je R2 vodik.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili 2, naznačen time, da je R2 metil.
5. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da je R3 metil.
6. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da je R4 vodik.
7. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da je R1 vodik, halogen, alkil, cikloalkil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, amino ili haloalkil.
8. Spoj u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da je R1 vodik, kloro, bromo, metil, etil, trifluormetil, ciklopropil, etoksikarboniletenil, metoksipropil, cijano, ciklopropilmetoksimetil, metoksietoksimetil, metoksimetil ili primarni amino.
9. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da je R1 fluormetil, difluormetil, hidroksi-etil, metoksietil, etoksietil, ciklopropilmetoksi-etil ili alil-S-.
10. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1do 9, naznačen time, da je spoj formule (Ia) [image] i R1 do R4 su definirani kao u zahtjevima 1 do 9.
11. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 10, naznačen time, da je spoj formule (Ia) [image] i R1 do R4 su definirani kao u zahtjevima 1 do 9.
12. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da je izabran između sljedećih: (4R,9aR)-6-Kloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (R)-4,6-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-4,6-Dimetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 4R,9aR)-6-Etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-4-Metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Ciklopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Ciklopropilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Metoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluorene; (R)-6-Kloro-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; i (4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren.
13. Proces za pripravljanje spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačen time, da obuhvaća jednu od sljedećih reakcija: a) redukciju spoja prema formuli B kako bi se dobio spoj formule lb [image] pri čemu su R1 do R3 kako su definirani u zahtjevima od 1 do 12, R4 znači vodik i Ra znači alkil; b) redukciju spoja prema formuli D kako bi se dobio spoj formule Ib [image] pri čemu su R1 do R3 kako su definirani u zahtjevima 1 do 12 i gdje je R4 vodik; c) redukciju spoja prema formuli Ib kako bi se dobio spoj formule Ia [image] pri čemu su R1 do R4 kako su definirani u zahtjevima 1 do 12; d) redukciju spoja prema formuli K kako bi se dobio spoj formule Ia [image] pri čemu su R1 do R4 kako su definirani u zahtjevima 1 do 12; e) cijepanje zaštitne skupine (PG) spoja prema formuli Ic kako bi se dobio spoj formule Id [image] pri čemu su R1 do R3 kako su definirani u zahtjevima 1 do 12.
14. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačen time, da je za uporabu kao terapeutski aktivne tvari.
15. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačen time, da je za proizvodnju lijekova za profilaksu i terapiju bolesti koje su prouzročene poremećajima povezanima s receptorima za 5-HT2.
16. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12 i terapeutski inertni prijenosnik.
17. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da je za proizvodnju lijekova za sprječavanje i terapiju poremećaja u hranjenju i pretilosti.
18. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da je za proizvodnju lijekova za liječenje dijabetesa mellitusa, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III, hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija i otpornosti prema inzulinu.
19. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da je za proizvodnju lijekova dijabetesa tipa II.
20. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da je za proizvodnju lijekova za liječenje i sprječavanje poremećaja središnjeg živčanog sustava, kardiovaskularnih poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, dijabetesa insipidusa i apneje spavanja.
21. Uporaba u skladu sa zahtjevom 20, naznačena time, da je poremećaj centralnog živčanog sustava izabran između depresije, atipične depresije, bipolarnih poremećaja, anksioznih poremećaja, opsesivno-kompluzivnih poremećaja, socijalnih fobija ili stanja panike, poremećaja spavanja, spolne disfukcije, psihoze, shizofrenije, migrene i ostalih stanja povezanih s glavoboljom ili drugom boli, povišenog intrakranijalnog tlaka, epilepsije, poremećaja ličnosti, poremećaja ponašanja povezanih s dobi, poremećaja ponašanja povezanih s demencijom, organskih mentalnih poremećaja, mentalnih poremećaja u djetinjstvu, agresivnosti, poremećaja pamćenja povezanih s dobi, sindroma kroničnog umora, ovisnosti o lijekovima i alkoholu, bulimije, anoreksije nervoze, predmenstrualne napetosti, traume, udara, neurodegeneracijskih bolesti, encefalitisa i meningitisa.
22. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačen time, da je proizveden u skladu sa zahtjevom 13.
23. Postupak za liječenje i profilaksu poremećaja središnjeg živčanog sustava, kardiovaskularnih poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, dijabetesa insipidusa, i apneje spavanja, naznačen time, da uključuje davanje terapeutski djelotvorne količine spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12.
24. Postupak u skladu sa zahtjevom 23, naznačen time, da su poremećaji centralnog živčanog sustava izabrani između depresije, atipične depresije, bipolarnih poremećaja, anksioznih poremećaja, opsesivno-kompluzivnih poremećaja, socijalnih fobija ili stanja panike, poremećaja spavanja, spolne disfukcije, psihoze, shizofrenije, migrene i ostalih stanja povezanih s glavoboljom ili drugom boli, povišenog intrakranijalnog tlaka, epilepsije, poremećaja ličnosti, poremećaja ponašanja povezanih s dobi, poremećaja ponašanja povezanih s demencijom, organskih mentalnih poremećaja, mentalnih poremećaja u djetinjstvu, agresivnosti, poremećaja pamćenja povezanih s dobi, sindroma kroničnog umora, ovisnosti o lijekovima i alkoholu, bulimije, anoreksije nervoze, predmenstrualne napetosti, traume, udara, neurodegeneracijskih bolesti, encefalitisa i meningitisa.
25. Postupak za liječenje i profilaksu poremećaja u hranjenju i pretilosti, naznačen time, da uključuje davanje terapeutski djelotvorne količine spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12.
26. Postupak za liječenje i profilaksu poremećaja izabranih između dijabetesa mellitusa, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III, hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija i otpornosti prema inzulinu, naznačen time, da uključuje davanje terapeutski djelotvorne količine spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12.
27. Postupak u skladu sa zahtjevom 26, naznačen time, da je za liječenje i sprječavanje dijabetesa tipa II.
28. Postupak za liječenje pretilosti u čovjeka kojem je potrebno takvo liječenje, naznačen time, da uključuje davanje čovjeku terapeutski djelotvorne količine spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12 i terapeutski djelotvornu količinu inhibitora lipaze.
29. Postupak u skladu sa zahtjevom 28, naznačen time, da je inhibitor lipaze orlistat.
30. Postupak u skladu sa zahtjevima 28 i 29, naznačen time, da je za istodobno, odvojeno ili uzastopno davanje.
31. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za liječenje i sprječavanje pretilosti u pacijenta koji također prima liječenje pomoću inhibitora lipaze.
32. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za liječenje i sprječavanje dijabetesa mellitusa, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, dijabetesa zbog bolesti pankreasa, dijabetesa povezanog s uporabom steroida, dijabetesa tipa III, hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija i otpornosti prema inzulinu u pacijenta koji također prima liječenje pomoću inhibitora lipaze.
33. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za liječenje i sprječavanje dijabetesa tipa II u pacijenta koji također prima liječenje pomoću inhibitora lipaze.
34. Uporaba u skladu sa zahtjevima 31, 32 i 33, naznačena time, da je inhibitor lipaze orlistat.
35. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 16, naznačen time, da nadalje sadrži terapeutski djelotvornu količinu inhibitora lipaze.
36. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 35, naznačen time, da je inhibitor lipaze orlistat.
37. Izum, naznačen time, kako je prethodno opisan.
HR20040653A 2002-01-29 2004-07-16 Aza-arylpiperazines HRP20040653A2 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0202015.4A GB0202015D0 (en) 2002-01-29 2002-01-29 Piperazine Derivatives
PCT/EP2003/000459 WO2003064423A1 (en) 2002-01-29 2003-01-17 Aza-arylpiperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040653A2 true HRP20040653A2 (hr) 2005-06-30

Family

ID=9929954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040653A HRP20040653A2 (hr) 2002-01-29 2004-07-16 Aza-arylpiperazines

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7098337B2 (hr)
EP (1) EP1472255B1 (hr)
JP (1) JP4213042B2 (hr)
KR (1) KR100644004B1 (hr)
CN (1) CN1290847C (hr)
AR (1) AR038237A1 (hr)
AT (1) ATE318817T1 (hr)
AU (1) AU2003205622B2 (hr)
BR (1) BR0307291A (hr)
CA (1) CA2472954C (hr)
DE (1) DE60303791T2 (hr)
DK (1) DK1472255T3 (hr)
EA (1) EA200400881A1 (hr)
EC (1) ECSP045208A (hr)
ES (1) ES2259757T3 (hr)
GB (1) GB0202015D0 (hr)
GT (1) GT200300015A (hr)
HR (1) HRP20040653A2 (hr)
IL (1) IL162727A0 (hr)
MA (1) MA27097A1 (hr)
MX (1) MXPA04007147A (hr)
NO (1) NO20043547L (hr)
PA (1) PA8564001A1 (hr)
PE (1) PE20030847A1 (hr)
PL (1) PL371922A1 (hr)
PT (1) PT1472255E (hr)
RS (1) RS65704A (hr)
SI (1) SI1472255T1 (hr)
TN (1) TNSN04136A1 (hr)
TW (1) TW200307683A (hr)
UY (1) UY27627A1 (hr)
WO (1) WO2003064423A1 (hr)
ZA (1) ZA200405458B (hr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
JP2006528702A (ja) * 2003-05-21 2006-12-21 プロシディオン・リミテッド グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター
GB0314967D0 (en) 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CA2543197A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Combination treatment of obesity involving selective cb1-antagonists and lipase inhibitors
TW200528102A (en) * 2003-10-24 2005-09-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
AU2005298692A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions
WO2006117304A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetracyclic azapyrazinoindolines as 5-ht2 ligands
WO2006125179A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents
JP2009515926A (ja) * 2005-11-18 2009-04-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アザインドール−２−カルボキサミド誘導体
DE602006010433D1 (de) 2005-12-09 2009-12-24 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
WO2007068641A1 (en) 2005-12-16 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo [2 , 3-b] pyridine derivatives as h3 receptor modulators
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
WO2009063992A1 (ja) 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
BR112012003973A2 (pt) 2009-08-26 2015-09-08 Sanofi Sa hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso
WO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
FR2960876B1 (fr) * 2010-06-03 2012-07-27 Sanofi Aventis Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
CA2870019C (en) * 2012-04-26 2020-08-18 Francis Xavier Tavares Synthesis of lactams
PE20150341A1 (es) * 2012-08-06 2015-02-28 Hoffmann La Roche Piperazino[1,2-a]indol-1-onas y [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
WO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2019-07-04 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA2035972C (en) * 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
DE69916288T2 (de) 1998-08-14 2005-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Lipasehemmer und chitosan enthaltende arzneimittel
PT1105122E (pt) 1998-08-14 2005-08-31 Hoffmann La Roche Composicoes farmaceuticas que contem inibidores de lipase
GB9902047D0 (en) * 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
FR2799757B1 (fr) * 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
PL371922A1 (en) 2005-07-11
PT1472255E (pt) 2006-06-30
US7098337B2 (en) 2006-08-29
MXPA04007147A (es) 2004-10-29
UY27627A1 (es) 2003-07-31
DE60303791D1 (en) 2006-04-27
AU2003205622B2 (en) 2006-10-19
MA27097A1 (fr) 2004-12-20
EP1472255A1 (en) 2004-11-03
EA200400881A1 (ru) 2005-02-24
KR20040077885A (ko) 2004-09-07
ECSP045208A (es) 2004-09-28
CN1290847C (zh) 2006-12-20
RS65704A (en) 2006-10-27
US20030207888A1 (en) 2003-11-06
ATE318817T1 (de) 2006-03-15
SI1472255T1 (sl) 2006-06-30
IL162727A0 (en) 2005-11-20
PA8564001A1 (es) 2003-09-05
BR0307291A (pt) 2004-12-07
NO20043547L (no) 2004-08-25
GT200300015A (es) 2003-09-12
PE20030847A1 (es) 2003-10-21
KR100644004B1 (ko) 2006-11-10
JP2005521671A (ja) 2005-07-21
CA2472954C (en) 2009-04-28
EP1472255B1 (en) 2006-03-01
DK1472255T3 (da) 2006-07-10
DE60303791T2 (de) 2006-11-02
JP4213042B2 (ja) 2009-01-21
GB0202015D0 (en) 2002-03-13
TNSN04136A1 (en) 2007-03-12
CA2472954A1 (en) 2003-08-07
ES2259757T3 (es) 2006-10-16
ZA200405458B (en) 2006-02-22
WO2003064423A1 (en) 2003-08-07
TW200307683A (en) 2003-12-16
AR038237A1 (es) 2005-01-05
CN1625558A (zh) 2005-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040653A2 (hr) Aza-arylpiperazines
AU2003205622A1 (en) Aza-arylpiperazines
EP1325008B1 (en) Piperazine derivatives
TWI465448B (zh) Ｃｇｒｐ受體拮抗劑
KR100756113B1 (ko) 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한 5ｈｔ2ｃ 수용체 작용물질
AU2001283955A1 (en) Piperazine derivatives
EP1888585B1 (en) Tetracyclic azapyrazinoindolines as 5-ht2 ligands
JP2023552838A (ja) 喘息の治療のためのｉｒａｋ４阻害剤としてのｎ－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１－シクロヘキシル－２ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド及びｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１－シクロヘキシル－２ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110112

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn