MXPA04007147A - Aza-arilpiperazinas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos quimicos de la formula (I)(Ver formula I)asi como a sales, solvatos y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que R1 a R4 tienen los significados definidos en la reivindicacion 1. Pueden utilizarse en forma de preparados farmaceuticos para el tratamiento o prevencion de trastornos del sistema nervioso central, lesiones del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes, obesidad y apnea nocturna.

Description

AZA-ARILPIPERAZINAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a procesos y productos intermedios para su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula I y a sus sales, solvatos y ásteres farmacéuticamente aceptables en la que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo, amino, haloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, halóalquilcarbonilo, alquil-S-, alquenil-S-, Ref : 156945 R es hidrógeno, alquilo o alcoxi; . R3 es alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; A1 es Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo ; R es hidrógeno o alquilo; o bien Ra y Rb junto con el átomo de oxigeno y el átomo de carbono a los que están unidos forman un resto tetrahidrofuranilo; R es haloalquilo, alquilo, alcoxialquilo o tiazolilo; A2 es Rd es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o alquenilo; Re es hidrógeno o alquilo; o bien Rd y Re junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto pirrolidinilo o benciloxicarbonilpiperazinilo; Rf es hidrógeno o alquilo y Rg es hidrógeno o alquilo.

Se ha advertido que la obesidad es un proceso patológico sobre el que inciden factores ambientales, para combatirlo es necesario complementar los métodos tradicionales de pérdida de peso y de dietética con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Limited, 1996) . Si una persona se clasifica como obesa o que presenta sobrepeso se determina en general sobre la base de su índice de masa corporal (BMI) , que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por su altura al cuadrado (m2) . Por consiguiente, las unidades del BMI son kg/m2 y es posible calcular el intervalo de BMI que corresponde a la mortalidad mínima en cada década de la vida. Se define el sobrepeso como un BMI situado en el intervalo de 25 a 30 kg/m2 y obesidad como un BMI superior a 30 kg/m2. Los problemas que implica esta definición consisten en que no toma en consideración la proporción entre musculatura y grasa (tejido adiposo) dentro del peso corporal. Si se quiere tomar en consideración, la obesidad se define sobre la base del contenido de grasa en el cuerpo: superior al 25% en los varones y superior al 30% en las mujeres. A medida que aumenta el BMI se incrementa también el riesgo de muerte, debido a una serie de causas que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más frecuentes que conlleva la obesidad son las enfermedades cardiovasculares (en especial la hipertensión) , la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes) , enfermedades de vesícula biliar (en particular el cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha puesto de manifiesto que incluso una reducción moderada del peso corporal puede traducirse en una reducción significativa del riesgo de desarrollar una enfermedad cardíaca coronaria. Los compuestos comercializados como agentes antio-besidad o adelgazantes incluyen el orlistato (XENICAL®) y la sibutramina. El orlistato (un inhibidor de lipasa) inhibe directamente la absorción de las grasas y tiende a producir una incidencia elevada de efectos secundarios (aunque sean relativamente inocuos), por ejemplo diarrea. En algunos pacientes, la sibutramina (un inhibidor mixto de reabsorción 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas. Existen artículos que indican que los liberadores de serotonina/inhibidores de reabsorción, la fenfluramina (Pondimin®) y la dexfenfluramina (Redux™) disminuyen la cantidad de comida ingerida y el peso corporal durante un período de tiempo prolongado (más de 6 meses) . Sin embargo, ambos productos se han retirado después de que se publicaran informes con una evidencia preliminar de anomalías en las válvulas cardíacas, atribuidas a su uso. Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar un agente anti-obesidad más seguro.

Es un objeto de esta invención el proporcionar ligandos de receptor 5HT2 que actúen de forme selectiva y directa, que puedan destinarse a usos terapéuticos y en especial al uso de agentes anti-obesidad. Otro objeto de esta invención consiste en proporcionar ligandos de acción directa, que sean selectivo de los receptores 5-HTB y/o 5-HT2C, para utilizarlos en la terapia y, en especial, para utilizarlos como agentes antiobesidad. Otro objeto de esta invención consiste en proporcionar ligandos de receptor 5-HT2C que actúen de forme selectiva y directa, con preferencia agonistas de receptor 5-HT2C, que puedan utilizarse en la terapia y en especial que puedan utilizarse como agentes anti-obesidad. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos que impliquen un nivel elevado de glucosa en plasma sanguíneo, en especial la diabetes mellitus (incluido el tipo II o la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDDM) ; el tipo I o la diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM) ; y el tipo III o diabetes debida a la malnutrición) . La diabetes puede ser diabetes consiguiente a una enfermedad de páncreas; o bien diabetes debida al uso de esteroides. Los compuestos de la fórmula (I) son también útiles para el tratamiento y/o prevención de las secuelas de la hiperglucemia; para el tratamiento y/o prevención de complicaciones de la diabetes; y para el tratamiento de la dependencia de insulina.

La invención es particularmente útil para el tratamiento 0 prevención de la diabetes mellitus (incluido el tipo II o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) ; tipo 1 o diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM) ; y tipo III o diabetes debida a la malnutrición) y en particular para el tratamiento o prevención de la diabetes del tipo II. La presente invención abarca el uso de compuestos de la fórmula I para el tratamiento agudo y/o crónico y/o la prevención de trastornos que incluyen un nivel elevado de glucosa en plasma sanguíneo, en especial el tratamiento agudo y/o crónico de trastornos que implican un nivel elevado de glucosa en plasma sanguíneo y en especial el tratamiento agudo de trastornos que implican un nivel elevado de glucosa en plasma sanguíneo. La diabetes es una enfermedad en la que se halla mermada la capacidad del paciente de controlar los niveles de glucosa en sangre, porque se ha perdido en parte la capacidad de responder adecuadamente a la acción de la insulina. En la diabetes de tipo II, conocida a menudo como diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) y que afecta del 80 al 90% de los enfermos diabéticos de los países desarrollados, los islotes de Langerhans del páncreas todavía producen insulina. Sin embargo, los órganos diana, sobre todo los músculos, el hígado y el tejido adiposo, presentan una profunda resistencia a la estimulación de la insulina, por esta razón el cuerpo lo compensa segregando cantidades anormalmente elevadas de insulina. No obstante, en las últimas fases de la enfermedad, la secreción de insulina disminuye debido al agotamiento del páncreas . El tratamiento actual de la diabetes supone en primera instancia adoptar por lo general una dieta baja en grasas y glucosa y en realizar ejercicios físicos con regularidad. Pero el cumplimiento puede ser moderado y si la enfermedad progresa resulta necesario el tratamiento con fármaco hipoglucémicos , p.ej. sulfonilureas o metformina. Recientemente se ha lanzado al mercado un nuevo grupo prometedor de fármacos que resensibilizan a los pacientes con respecto a su propia insulina (sensibilizadores de insulina) , restableciendo la normalidad en los niveles de glucosa y triglicéridos de la sangre y, de este modo, anulando o por lo menos reduciendo el recurso a la insulina exógena. La troglitazona (Resulin™) y la rosiglitazona (Avandia™) pertenecen al grupo de las tiazolidinadionas (TZD) de los agonistas PPARy y son los primeros exponentes de un grupo que ha logrado en registro sanitario en diversos países para el tratamiento de la NIDDM. No obstante, estos compuestos presentan efectos secundarios, incluida una toxicidad hepática poco frecuente pero grave (observada en el caso de la toglitazona) y un aumento de peso en los humanos. Por consiguiente, se necesitan con urgencia nuevos fármacos, que sean mejores y más eficaces, para el tratamiento de estados patológicos relacionados con la hiperglucémica, sobre todo la NIDDM. Los estudios recientes ponen de manifiesto que el co-agonismo de la PPARa y PPARy podría traducirse en compuestos de mayor potencial terapéutico, es decir, con un mejor efecto del perfil de lípidos sobre la normalización de los niveles de glucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4, 291-296, Macdonald y Lañe: Current Biology, vol . 5, pp. 618-621 (1995)). Los nuevos compuestos de la presente invención pueden utilizarse como fármacos eficaces para el tratamiento y prevención de la diabetes, en especial de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina. En la presente descripción, el término "alquilo" solo o combinado significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo Ci-C8 de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo, etilo, propilo e isopropilo. Son preferidos en especial el metilo y el etilo.

El término "cicloalquilo" solo o combinado significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de cicloalquilo C3-C8 el ciclopropilo , metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con preferencia el ciclopropilo y el ciclopentilo y en especial el ciclopropilo. El término "alcoxi" solo o combinado significa un grupo de la fórmula alquil -0-, en el que el término tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi y el etoxi. El término "haloalquilo" solo o combinado significa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia de uno a tres átomos de hidrógeno se han sustituido por halógeno. Son ejemplos de grupos haloalquilo el trifluormetilo, trifluoretilo, pentafluoretilo y triclorometilo. Son ejemplos preferidos el monofluormetilo , trifluormetilo y difluormetilo . Es preferido en especial el trifluormetilo . El término "carbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C (0) - . El término "arilo" solo o combinado significa un grupo fenilo o naftilo que eventualmente lleva de uno a tres sustituyentes que, con independencia entre sí, se eligen entre alquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxi, amino, nitro, etcétera, por ejemplo fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-tert-butoxifenilo, 4-fluorfenilo, 2 -clorofenilo, 3-clorofenilo, -clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Son preferidos el fenilo, 4-fluorfenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y en especial el fenilo . El término "aralquilo" solo o combinado significa un grupo alquilo o cicloalquilo, con preferencia un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente en el que uno o varios, con preferencia un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo arilo definido anteriormente. Es preferido el bencilo. El término "amino" solo o combinado significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario llevado dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o bien los dos sustituyentes del nitrógeno juntos forman un anillo, por ejemplo -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletil-amino, morfolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo o piperidinilo, etc., con preferencia amino, dimetilamino o dietilamino y en especial amino primario. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y con preferencia flúor, cloro o bromo y en especial cloro o bromo.

El término "carboxi" solo o combinado significa un grupo -COOH. El término "alquenilo" solo o combinado significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene un doble enlace carbono-carbono y de 1 a 10, con preferencia de 1 a 8 átomos de carbono, con mayor preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos preferidos el etenilo y el alilo. El término "ciano" solo o combinado significa un grupo -CN. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son molestas desde el punto de vista biológico o de otro tipo. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico etcétera, con preferencia el ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, la N-acetilcisteína, etcétera. Además, estas sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de un base inorgánica incluyen, pero no se limitan a las sales sódica, potásica, lítica, amónica, cálcica, magnésica, etcétera. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, de aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina etcétera. Los compuestos de la fórmula I pueden estar también presentes en forma de zwitteriones . La invención incluye de modo expreso los solvatos farmacéuticamente útiles de compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I pueden solvatarse, p.ej. hidratarse. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos utilizables fisiológicamente. "Esteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivat izarse en sus grupos funcionales para generar derivados que son capaces de convertirse de nuevo en los compuestos originales "in vivo". Son ejemplos de tales compuestos los derivados esteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, por ejemplo los esteres de metoximetilo, esteres de metiltiometilo y los ásteres de pivaloiloximetilo . Además, están contemplados dentro del alcance de la presente invención los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), similares a los ásteres metabólicamente lábiles, que son capaces de producir un compuesto original de la fórmula (I) "in vivo". Con mayor detalle pueden esterificarse , por ejemplo, los grupos COOH de los compuestos de la fórmula I . Los ásteres de alquilo y de aralquilo son ejemplos de ásteres idóneos. Son preferidos los ásteres de metilo, de etilo, de propilo, de butilo y de bencilo. Los ásteres metílico y etílico son preferidos en especial. Otros ejemplos de ásteres farmacéuticamente utilizables son los compuestos de la fórmula I en la que pueden esterificarse los grupos hidroxi . Son ejemplos de tales ásteres el formiato, el acetato, el propionato, el butirato, el isobutirato, el valerato, el 2-metilbutirato, el ísovalerato y el N, N-dimetilaminoacetato . Los ásteres preferidos son el acetato y el ?,?-dimetilamino-acetato . El término "inhibidor de lipasa" designa compuestos que son capaces de inhibir la acción de lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo, el orlistato y la lipstatina, descritos en la patente US-4 598 089, son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa incluyen el grupo de compuestos conocidos normalmente como panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistato (Mutoh y col., 1994). El término "inhibidor de lipasa" designa también a inhibidores de lipasa fijados sobre un polímero, descritos por ejemplo en la solicitud de patente internacional O 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque se han sustituido por uno o varios grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa" abarca también a las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" significa con preferencia el orlistato.

El orlistato es un compuesto conocido que es útil para el control o prevención de la obesidad y de la hiperlipidemía, ver la patente US-4 598 089, publicada el día 1 de julio de 1986, que describe también procedimiento de obtención del orlistato y la patente US-6 004 996, que describe las composiciones farmacéuticas idóneas. Otras composiciones farmacéuticas idóneas se describen por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Otros procesos de obtención del orlistato se describen en las publicaciones de solicitud de patente europea EP-185 359, EP-189 577, EP-443 449 y EP-524 495. El orlistato se administra con preferencia por vía oral en una cantidad de 60 a 720 mg por día, dividida en dosis que se toman de dos a tres veces por día. Con preferencia se administran a un sujeto de 180 a 360 mg, con mayor preferencia 360 mg de inhibidor de lipasa por día, divididos con preferencia en dosis que se toman en dos o, con preferencia, en tres veces por día. El sujeto es con preferencia una persona humana obesa o que presenta sobrepeso, es decir, una persona humana que tiene un índice de masa corporal de 25 o mayor. Por lo general, se prefiere administrar el inhibidor de lipasa en un período de tiempo de una a dos horas después de la ingestión de una comida que contiene grasa. Por lo general, la administración de un inhibidor de lipasa ya definido antes es un tratamiento que se aplica con preferencia a una persona humana que tiene muchos antecedentes familiares de obesidad y que ha alcanzado un índice de masa corporal de 25 o más. El orlistato puede administrarse a pacientes humanos en composiciones orales convencionales, por ejemplo tabletas, tabletas laqueadas, cápsulas de gelatina dura o blanda, emulsiones o suspensiones. Son ejemplos de soportes o vehículos que pueden utilizarse para las tabletas, tabletas laqueadas, grageas y cápsulas de gelatina dura son la lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar, por ejemplo la sorbita, la manita, la maltodextrina y otras cargas de relleno; los tensioactivos , por ejemplo el laurilsulfato sódico, el Brij 96 o el Tween 80; los desintegrantes, por ejemplo el almidón-glicolato sódico, el almidón de maíz y sus derivados; los polímeros, por ejemplo la povidona, crospovidona ; el talco; el ácido esteárico y sus sales, etcétera. Los soportes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y semilíquidos , etcétera. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservantes, solubilizantes , estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, tampones , agentes de recubrimiento y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en forma de dosis unitarias y pueden fabricarse por métodos ya conocidos en la técnica farmacéutica. El orlistato se administra con preferencia con arreglo a la formulación presentada en los ejemplos de la patente US-6 004 996. En la nomenclatura empleada en la presente solicitud, los átomos de carbono de los sistemas cíclicos básicos de los compuestos de la fórmula I se numeran del modo siguiente: en la que R1 está unido a la posición 6, R2 está unido a posición 9 y R3 está unido a la posición 4. Son preferidos los compuestos de la fórmula I asi c sus sales, solvatos y ásteres farmacéuticamente aceptables en la que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo, amino o haloalquilo; R es hidrógeno, alquilo o alcoxi; R3 es alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; y R4 es hidrógeno o alquilo. Las lineas punteadas de la fórmula I (marcadas con un *) designan un enlace simple o doble Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) se ajustan a una de las fórmulas (la) o (Ib) siguientes: (la) (Ib) en las que de R1 a R4 tienen los significados definidos antes.

Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos que se ajustan a la fórmula Ib. Son especialmente preferidos en especial los compuestos de la fórmula I que se ajustan a la fórmula la. Los compuestos de la fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y pueden adoptar la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diatereoisómeros o mezclas de racematos de diatereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsobente o un eluyente quiral) . El término "átomo de carbono asimétrico" (C*) significa un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes distintos. Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o "S". Son preferidos los compuestos quirales de la fórmula (la) en la que el átomo de carbono número 9a tiene una configuración R. Son preferidos los compuestos quirales de la fórmula (Ic) en la que de R1 a R4 tienen los significados definidos anteriormente. La fórmula (Ic) presenta un átomo de carbono asimétrico C* con la configuración R y de R1 a R4 tienen los significados definidos anteriormente con la condición de que, cuando R3 significa alcoximetilo con preferencia hidroximetilo, entonces C* adopte la configuración S. El sustituyente R3 ocupa una posición estereoquímica equivalente en el espacio tridimensional. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que C* tiene la configuración R y en los que R3 significa alquilo. Son también preferidos aquellos compuestos de la fórmula (I) en la que C* tiene la configuración S y R3 significa alcoximetilo o con preferencia hidroximetilo. Son preferidos los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Son sales preferidas las sales clorhidrato . Son compuestos preferidos de la fórmula I aquellos en los que es hidrógeno o alquilo, con preferencia hidrógeno o metilo. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I en la que R2 es hidrógeno. Son también especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I en los que R2 es metilo. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I , en la que R3 es alquilo, en especial metilo. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es hidrógeno. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxialquilo , ciano, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, amino o haloalquilo . Otro aspecto preferido de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalcoxi, ' hidroxialquilo, ciano, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo, amino o haloalquilo. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluormetilo, ciclopropilo , etoxicarboniletenilo, metoxipropilo , ciano, ciclopropilmetoximetilo, metoxietoximetilo, metoximetilo o amino primario. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es cloro, bromo, metilo, etilo, trifluormetilo, ciclopropilo, etoxicarboniletenilo, metoxipropilo, ciano, ciclopropilmetoximetilo, metoxietoximetilo, metoximetilo o amino primario . Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , hidroxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquil-S-, alquenil-S-, A1 o A2. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R1 es trifluormetilo, difluormetilo, hidroxietilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetoxietilo o alilo-S- . Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arílalcoxialquilo, amino, haloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquil-S- o alquenil-S-. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es A1 y en especial en la que Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb es hidrógeno o alquilo; y Rc es haloalquilo, alquilo, alcoxialquilo o tiazolilo . Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que Ra es hidrógeno o metilo.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I , en la que Rb es hidrógeno o alquilo. Otro aspecto preferido de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que Rc es trifluormetilo o metilo. Son también preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R1 es A2 y en especial en la que Rd es alquilo, cícloalquilo, arilo, aralquilo o alquenilo; Re es hidrógeno o alquilo; Rf es hidrógeno o alquilo; y R9 es hidrógeno o alquilo. Son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que Rf y R9 son hidrógeno . Son preferidos los compuestos de la fórmula I en la que Rd es alquilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o alilo. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que Re es hidrógeno. Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula 1 los siguientes : 1. (R) -6-cloro-4-metil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 2 , 4a , 5-triaza-fluoreno; 2. (4R, 9aR) - 6 -cloro-4 -metil - 1 , 2 , 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 3. (4R, 9aS) -6-cloro-4 -metil- 1, 2 ,3,4 , 9 , 9a-hexahidro 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 4. (R) -6-bromo-4-me il-l ,2,3, -tetrahidro-2 ,4a, -triaza- fluoreno; 5. (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 6. (4R, 9aS) -6-bromo-4-metil-l , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoreno; 7. (R) -4, 6-dimetil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno ; 8. (4R, 9aR) -4 , 6-dimetil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno,- 9. (4R,9aR) -6-etil-4 -metil-1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro- 2,4a, 5-triaza-fluoreno,- 10. (4R, 9aR) -4 -metil- 6-trifluormetil-1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2, 4a, 5 -triaza-fluoreno; 11. (4R, 9aR) -6-ciclopropil-4-metil-l, 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 12. (4R, 9aR) -3- (4 -metil-1 , 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -acrilato de etilo; 13. (4R, 9aR) -6- (3 -metoxi-propil ) -4 -me il- 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 14. (4R,9aR) -4-metil-l, 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-6 -carbonitrilo; 15. (4R, 9aR) - 6-ciclopropilmetoximetil-4 -metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno ; 16. (4R, 9aR) -6- (2 -metoxi -etoximetil ) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , a , 5-triaza-fluoreno; 17. (4R, 9aR) -6-metoximetil-4-metil-lí 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 18. (R) -4-metil-l,2 , 3 , 4, 9, 9a-hexahidro-2 , 4a , 5-triaza-fluoreno; 19. (4R,9aR) -4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5 -triaza-fluoren-6- ilamina; 20. (R) -6-cloro-4 , 9-dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 - etrahidro-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno; 21. (4R, 9aR) -6-benciloxi-4-metil -1 , 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoreno; 22. (4R, 9aR) -6-metoxi-4-metil-l , 2, 3,4,9, 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoreno; 23. (4R, 9aR) -6-etoxi-4-metil-l , 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2,4a, 5 - riaza-fluoreno; 24. (4R,9aR) -2- (4-metil-l, 2, 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-iloxi) -etanol ; 25. (4R, 9aR) -6- (2 -metoxi-etoxi) -4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 26. (4R, 9aR) -6-ciclobutilmetoximetil -4 -metil -1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 27. (4R, 9aR) -6-etoximetil-4-metil-l, 2, 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 28. (4R, 9aR) -6-ciclohexilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; triaza-fluoren-6-ilmetoxi) -etanol ; 30. (4R, 9aR) - (4-metil-l, 2 , 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -metanol; 31. (4R, 9aR) -6- isobutil -4 -metil- 1 , 2 , 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 32. (4R, 9aR) -6-difluormetil -4-metil-1 , 2, 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 33. (4R, 9aR) -6- fluormetil-4 -metil-1 , 2 , 3, 4, 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 34. (4R,9aR)-l- (4-metil-l, 2, 3,4,9, 9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etanona; 35. (4R, 9aR) -1- (4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -propan-l-ona; 36. (4R, 9aR) -1- (4-metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , -4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -butan-l-ona; 37. (4R,9aR) -2,2,2-trifluor-l- (4-metil-l, 2, 3 ,4, 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etanona; 38. (4R,9aR) -1- (RS) - (4-metil-l,2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etanol ; 39. (4R, 9aR) -6- (1- (R) -hidroxi-etil) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 40. (4R, 9aR) -6- (1- (S) -hidroxi-etil ) -4-metil -3 , 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5- triaza-fluoreno ; 41. (4R;9aR) -6- (1- (R) -metoxi-etil ) -4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 42. (4R, 9aR) -6- (1- (S) -metoxi -etil ) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexa-hidro-2 , a, 5-triaza-fluoreno; 43. (4R, 9aR) -6- (1- (R) -etoxi-etil) -4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 44. (4R, 9aR) -6- (1- (R) -ciclopropilmetoxi-etil) -4-metil- 1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 45. (4R, 9aR) -6- (1- (S) -etoxi-etil) -4-metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 46. (4R, 9aR) -6- (1- (S) -ciclopropilmetoxi-etil) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 47. (4R, 9aR) -3, 3 , 3-trifluor-1- (4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahi-dro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren- 6-il) - (R) -propan-1 -ol ; 48. (4R, 9aR) -3 , 3 , 3 -trifluor- 1- (4 -metil-l , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) - (S) -propan-l-ol ; 49. (4R, 9aR) - (R) - (4-metil-l,2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -tiazol-2-il-metanol ; 50. (4R, 9aR) - (S) - (4-metil-l,2 , 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -tiazol-2-il-metanol ; 51. (4R,9aR) -2- (4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -propan-2-ol ; 52. (4R, 9aR) -3-metil-2- (RS) - (4-metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -butan-2-ol ; 53. (4R, 9aR) - 1-metoxi-2 - (RS) - (4 -metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -propan-2 -ol ; 54. (4R, 9aR) -5-cloro-2- (RS) - (4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -pentan-2 -ol ; 55. (4R, 9aR) -4-metil-6- (2- (RS) -metil -tetrahidrofuran-2 -il) -1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 56. (4R,9aR) -6- ( (RS) -1-fluor-etil) -4-metil-l, 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 57. (4R, 9aR) -6- ( (RS) - 1 - flucr-propil ) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a , 5-triaza- fluoreno ,- 58. (4R, 9aR) -6- ( (RS) -1-fluor-butil) -4-metil-l, 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 59. (4R, aR) - 6 -etilsulfañil -4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , a, 5-triaza-fluoreno; 60. (4R, 9aR) -6-alilsulfanil-4-metil-l, 2 , 3 , 4 , 9,9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 61. (4R, 9aR) -6-propilsulfañil -4-metil-l, 2, 3 ,4,9,9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno ,- 62. (4R, 9aR) -6 -isopropilsulfanil -4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 63. (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -metoxi-propil) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 64. (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -ciclopropilmetoxi -propil ) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5- triaza-fluoreno,- 65. (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -metoxi -butil ) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno ; 66. (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -etoxi -butil ) -4 -metil -1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; 67. (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -ciclopropilmetoxi-butil) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno; 68. (4R, 9aR) - isopropil-carbamato de 4-metil 1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5 -triaza-fluoren-6-ilmetilo; 69. (4R, 9aR) -tert-butil -carbamato de -4-metil 1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6 -ilmetilo; 70. ciclohexil-carbamato de 4 -metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo; 71. (4R, 9aR) -etil-carbamato de 4-metil-l, 2, 3, 4, 9 9a-hexahi-dro-2 ,4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo,· 72. (4R, 9aR) -fenil -carbamato de 4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo; 73. (4R, 9aR) -bencil -carbamato de 4 -metil- 1 , 2 , 3 , , 9, 9a hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo; 74. (4R, 9aR) -alil -carbamato de 4 -metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo; 75. (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1- (RS) - (4 -metil 1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -propilo; 76. (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1- (RS) - (4 -metil 1,2,3,4,9, a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -butilo; 77. (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1- (S) - (4-metil 1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etilo ; 78. (4R, 9aR) -propil -carbamato de 1- (S) - (4-metil 1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -propilo ; 79. (4R, 9aR) -isopropil -carbamato de 1- (S) - (4-metil 1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etilo; 80. (4R, 9aR) -pírrolidina-1-carboxilato de 4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il-metilo; y 81. (4R, 9aR) -pirrolidina-1 , 4 -dicarboxilato de 4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il-metilo . Son ejemplos de compuestos especialmente preferidos de la fórmula I los siguientes: (4R, 9aR) -6-cloro-4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno; (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-l, 2 , 3, 4 , 9, 9a-hexahidro-2, 4a, -triaza-fluoreno; (R) -4 , 6-dimetil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -4 , 6-dimetil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-etil-4-metil-l, 2 ,3,4, 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -4-metil-6-trifluormetil-1, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-ciclopropil-4-metil-l , 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro- 2,4a, 5- triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-l , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-metoximetil-4-metil-l , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (R) -6-cloro-4, 9-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-difluormetil-4-metil-l,2, 3, 4, 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-fluormetil-4-metil-l , 2 , 3, 4 , 9, 9a-hexahidro- 2, 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6- (1- (S) -hidroxi-etil) -4 -metil-3 , 4, 9, 9a-tetrahidro-l-H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6- (1- (S) -metoxi-etil) -4-metil-l, 2, 3,4, 9, 9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R,9aR)-6-(l-(S)-et. " -4-metil-l, 2, 3, 4, 9, 9a-hexahidro-2, a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6- (1- (S) -ciclopropilmetoxi-etil ) -4-metil-alquilo 1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4x, 5-triaza-fluoreno; y (4R, 9aR) -6-alquilsulfanil-4-metil-l, 2 , 3, 4 , 9, 9-hexahidro- 2,4a, 5-triaza-fluoreno . Los procesos de obtención de los compuestos de la fórmula I son un objeto de la presente invención. Los sustituyentes y los índices empleados en los esquema de reaccións siguientes tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario. Cuando RJ es hidroxialquilo, el grupo hidroxi puede protegerse en las reacciones siguientes por métodos ya conocidos, por ejemplo por un grupo tert -butil-dimetilsililo . quema de reacción A B ii, ni Los 1, 2, 3, 4-tetrahidro [2, a, 5] triaza--fluorenos de la fórmula II y III pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción 1 por un proceso en el que se hace reaccionar en primer lugar el 7-aza-indol-2-carboxilato de la fórmula A con un alfa-haloalcanonitrilo (por ejemplo 2-bromo-propionitrilo) en un disolvente idóneo (por ejemplo DMF) en presencia de una base idónea (por ejemplo hidruro sódico) . Los compuestos de la fórmula II corresponden a los compuestos de la fórmula I, en la que R2 y R4 son hidrógeno. Los compuestos de la fórmula III corresponden a los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es alquilo o alcoxi y R4 es hidrógeno. El producto intermedio B se reduce y se cicla para obtener el tetrahidro [ 2 , 4a, 5] triaza-fluoreno II o III por reacción con un agente reductor adecuado en un disolvente idóneo (p.ej. LiAlH4 en THF o éter de dietilo). En el esquema de reacción 1, Ra es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, con preferencia metilo o etilo. Obtención de los compuestos de la fórmula A: En el documento WO 00/44753 se describe un compuesto de la fórmula A, en la que R1 es hidrógeno o halógeno, en especial cloro.

Los compuestos de la fórmula A, en la que R1 tiene el significado definido antes, con la condición de que R1 no sea hidrógeno, pueden obtenerse por un procedimiento similar al descrito en el documento O 00/44753, p.ej. por oxidación del nitrógeno de la piridina para obtener el N-óxido en condiciones oxidantes apropiadas, por ejemplo el ácido meta-cloro-peroxibenzoico en diclorometano y tratamiento del N-óxido con un sistema nucleófilo, por ejemplo anhídrido acético puro o bromuro de ácido benzoico en presencia de una base idónea, por ej . hexametildisilazano en un disolvente idóneo, p.ej. tetrahidrofurano . El nitrógeno del indol puede protegerse eventualmente durante este proceso, con preferencia mediante un grupo Boc. Mediante un procedimiento similar al descrito en Synthesis 1996, 877, puede obtenerse un compuesto de la fórmula A, en la que R1 tiene el significado definido anteriormente, con la condición de que no sea halógeno, partiendo de 3-alquil-2-aminopiridina cuyo N está protegido (con preferencia mediante Boc) y efectuando una doble desprotonación con una base, por ejemplo el n-butil-litio, en un disolvente idóneo, p.ej. el tetrahidrof rano y tratando posteriormente el producto intermedio con oxalato de dietilo y deshidratando el adulto resultante en condiciones acidas, p.ej. con ácido clorhídrico en un alcohol apropiado, p.ej. el etanol .

Los compuestos de la fórmula A, en especial cuando R2 es alcoxi, pueden sintetizarse en un procedimiento en el que puede obtenerse el 2- (etoxicarbonilmetil -amino) -nicotinato de etilo p.ej. por reacción del 2 -amino-nicotinato de etilo con glioxal y ácido perclórico en etanol, ciclándolo para obtener el correspondiente 3 -hidroxi- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-2 -carboxilato de etilo, que a su vez se alquila con un agente alquilante idóneo en un disolvente apropiado (p.ej. yoduro de etilo en tetrahidrofurano) . Los alfa-haloalcanonitrilos pueden adquirirse de proveedores comerciales o sintetizarse p.ej. por reacción de acrilonitrilo con bromoalcanos con irradiación W en presencia p.ej. de trifenilfosfina y un catalizador idóneo, p.ej. cloruro de cobre (I), en un disolvente apropiado, p.ej. tetrahidrofurano (similar al proceso descrito en J. Am. Chem. Soc. 1983, 105 (22), 6719). Los alfa-haloalcanonitrilo pueden obtenerse en un proceso en el que se irradia un derivado alcoxiacetonitrilo en presencia de un agente bromante idóneo, p.ej. la N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano (de modo similar al proceso descrito en J. Org. Chem. 1976, 14 (17), 2846) . Si R3 es hidroximetilo , el grupo OH libre se protege.

Esquema de reacción 2 II.III Los 1, 2, 3, 4-tetrahidro [2, 4a, 5] triaza-fluorenos de la fórmula II y III pueden obtenerse también con arreglo al esquema de reacción 2 por un proceso en el que se hace reaccionar en primer lugar el 7-aza-indol-2-carboxilato de la fórmula A con el Boc-sulfamidato X en un disolvente adecuado (p.ej. DMF) con una base idónea (p.ej. tert-butilato potásico o hidruro sódico) y después se elimina el grupo protector Boc (Boc significa tert-butoxicarbonilo) con un reactivo idóneo, p.ej. ácido trifluoracético (TFA) y se cierra el anillo en presencia de una base (p.ej. carbonato potásico). Se invierte la estereoquímica del átomo de carbono unido a R3 del Boc-sulfamidato X (>90% de e.e.) en este orden de reacciones. Se reduce la amida intermedia D con un reactivo reductor apropiado en un disolvente idóneo (p.ej. LÍAIH4 en éter de metilo y tert-butilo o bien complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF) . En el esquema de reacción 2, Ra es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, p.ej. metilo o etilo. En el caso de que R3 signifique hidroxialquilo, el correspondiente grupo hidroxi puede estar protegido p.ej. por un grupo tert-butil-dimetilsililo . Los compuestos II y III tienen el mismo significado definido para el esquema de reacción 1. Los compuestos quirales de las fórmulas II y III pueden obtenerse p.ej. del modo siguiente: Esquema de reacción 3 D Si en este proceso se utiliza el Boc-sulfamidato racémico, entonces pueden obtenerse los enantiómeros de producto intermedio D por métodos ya conocidos en la técnica p.ej. por cromatografía HPLC quiral preparativa. Esquema de reacción 4 II, II I triaza-fluorenos II y III pueden obtenerse ya sea empleando un sulfamidato X quiral, ya sea separando los enantiomeros por cromatografía HPLC quiral preparativa, ya sea cristalizando con ácido quirales idóneos, separando las sales diastereoisómeras y aislando los enantiomeros de estas sales. Una vía de acceso alternativa a los enantiomeros de los 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro [2 , a, 5 ] triaza-fluorenos II y III consiste en separar los enantiomeros del precursor C, p.ej. por cromatografía HPLC quiral preparativa. Esquema de reacción 5 Los derivados H de 7-aza-indol pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción 5, partiendo de o-yodoanilinas protegidas (PG1 significa un grupo protector adecuado, p.ej. el grupo N-metoxicarbonilo) por reacción de unión cruzada con un carbinol debidamente sustituido y eventualmente protegido (los grupos protectores preferidos PG2 son silil-éteres , es especialmente preferido el éter de tert-butil-dimetilsililo) . La reacción se efectúa en presencia de un catalizador adecuado (p.ej. el dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio y el yoduro de cobre (I) como co-catalizador ) en un disolvente adecuado (p.ej. trietilamina) . El producto intermedio E se trata con una base (p.ej. LiOH en THF/agua) para obtener el derivado F del indol. Se desprotege (p.ej. con fluoruro de tetra-butilamonio) en un disolvente adecuado (p.ej. THF) , se oxida el alcohol resultante (p.ej. con dióxido de manganeso en diclorometano) , obteniéndose el derivado G del indol. Se alquila G con Boc-sulfamidato X en un disolvente idóneo (p.ej. DMF) en presencia de una base idónea (p.ej. hidruro sódico o tert-butilato potásico) , obteniéndose el producto intermedio H. Con esta secuencia de reacciones se invierte la estereoquímica del átomo de carbono unido a R3 en el Boc- sulfamidato X (>90% de e.e.). Como alternativa, los compuestos de la fórmula H pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción 6: H Los derivados H de 7-aza-indol pueden obtenerse también con arreglo al esquema de reacción 6, partiendo de las o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector idóneo, PG1, es p.ej. el N-metoxicarbonilo) por reacción de unión cruzada con derivados de alcohol propargilico en presencia de un catalizador idóneo (p.ej. dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio e yoduro de cobre (I) como co-catalizado ) en un disolvente idóneo (p. ej . trietilamina) , seguida de un tratamiento con una base (p. ej . LiOH en THF/agua) . Se oxida el producto intermedio alcohol, p.ej. con dióxido de manganeso en diclorometano, obteniéndose el derivado G del indol. Se alquila G con Boc-sulfamidato X en un disolvente idóneo (p.ej. D F) en presencia de una base adecuada (p.ej. tert-butilato potásico o hidruro sódico) , obteniéndose el producto intermedio H. Con esta secuencia de reacciones se invierte la estereoquímica del átomo de carbono unido a R3 del Boc-sulfamidato X (>90% de e.e.). Esquema de reacción 7 Tal como se describe en el esquema de reacción 7, los productos intermedios de la fórmula H pueden convertirse también en compuestos de la fórmula II ya sea por eliminación del grupo protector Boc (p.ej. con ácido trifluoracético) obteniéndose el producto intermedio imina que no se aisla sino que se reduce directamente con hidruro de litio y aluminio para formar el compuesto de la fórmula II en forma de una mezcla de epimeros separables, ya sea por aminación reductora directa (p.ej. con triacetoxiborhidruro sódico, tamices moleculares y ácido acético en un disolvente idóneo, p.ej. diclorometano) para formar el compuesto IV, sequida por la eliminación del grupo protector (p.ej. con ácido clorhídrico en acetato de etilo) . Esquema de reacción 8 IV Con arreglo al esquema de reacción 8 se pueden introducir una gran cantidad de sustituyentes R2, con preferencia aquellos grupos funcionales que no toleran los métodos descritos para la síntesis de los 1,2,3,4-tetrahidro [2, a, 5] triaza-fluorenos, partiendo del 1,2,3,4-tetrahidro [2, 4a, 5] triaza-fluoreno IV. Para tal fin se puede proteger el nitrógeno aminico del compuesto II, p.ej. con carbamato de tert-butilo, para formar los compuestos de la fórmula IV. Esquema de reacción 9 en el compuesto de la fórmula III, R2 es metilo. Los 1, 2 , 3, 4-tetrahidro [2 , 4a, 5] triaza-fluorenos de la fórmula III, en la que R2 es igual a un sustituyente metilo, pueden obtenerse también por el método descrito en el esquema de reacción 9 partiendo del producto intermedio IV por un procedimiento de dos etapas, en el que en primer lugar se introduce un resto aldehido por ej . por una reacción de formilación de Vilsmeier-Haac y posterior reducción del producto intermedio formilo en condiciones adecuadas (p.ej. trietilsilano y ácido trifluoracético en diclorometano) . En estas condiciones puede eliminarse el grupo protector, p.ej. en el caso de que este sea un grupo carbamato de tert-butilo.

Esquema de reacción 11,111 Los derivados de hexahidro [2, 4a, 5] triaza-fluoreno de la fórmula V pueden obtenerse por el método descrito en el esquema de reacción 10, partiendo de compuestos de la fórmula II o III (de modo similar al descrito en el documento O 00/44753) o IV por reducción con agentes reductores idóneos en disolventes idóneos o en mezclas de disolventes (p.ej. THF/TFA o NaCNBH3 en ácido acético, respectivamente) . Los compuestos de la fórmula V pueden obtenerse también a partir de compuestos de la fórmula II o III (de modo similar al descrito en WO 00/44753) por reducción y al mismo tiempo desprotección del grupo tert-butoxi-carbonilo con agentes reductores idóneos en disolventes ácidos apropiados o en mezclas de disolventes (p.ej. THF/TFA).

Los compuestos de la fórmula la pueden obtenerse con arreglo al método descrito en el esquema de reacción 11: Esquema de reacción 11 la Los derivados hexahidro [2, 4a, 5] triaza-fluoreno de la fórmula la pueden obtenerse también por el método descrito en el esquema de reacción 11 partiendo del producto intermedio J, en el que la fracción indol se reduce con magnesio en metanol para obtener la indolina-amida K, que se reduce seguidamente en condiciones idóneas (p.ej. LiAlH4 en éter de dietilo). Esquema de reacción 12 K Como alternativa, los compuestos de la fórmula V pueden obtenerse por el método descrito en el esquema de reacción 12. El producto intermedio indólico L se reduce con un agente reductor apropiado (p.ej. magnesio en metanol). Se alquila el derivado indolina M con un agente alquilante, p.ej. el sulfamidato X en presencia de una base adecuada, p.ej. hidruro sódico, en un disolvente idóneo, p.ej. la N,N-dimetilformamida . El producto intermedio K puede obtenerse por tratamiento sucesivo del producto intermedio N con un ácido (p.ej. ácido trifluoracético en diclorometano), después con una base, p.ej . carbonato potásico en metanol. La reducción del producto intermedio K con un reductor idóneo, p.ej. hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, p.ej. tetrahidrofurano o éter de dietilo, permite obtener los derivados V. Si R3 significa hidroxialquilo, el grupo hidroxi correspondiente puede protegerse p.ej. con un grupo tert-butil-dimetilsililo .

Esquema de reacción 13 PG significa un grupo protector compatible con la transformación química, p.ej. los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective groups in organic synthesis", 2a edición, pp. 309; significa con preferencia Boc. Rd tiene el significa definido anteriormente y R7 es alquilo, arilo, cicloalquilo, alcoxialquilo o ariloxialquilo.

R5 y R6 son hidrógeno o alquilo, o bien R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo, p.ej. un anillo morfolin-l-ilo, pirrolidinilo o piperidinilo . Los compuestos de la fórmula IX pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción 2 y posterior reducción con arreglo al esquema de reacción 10. Partiendo del derivado IX de hexahidro [2, 4a, 5] triaza-fluoreno pueden introducirse un gran número de sustituyentes R1, con preferencia aquellos grupos funcionales que no toleran los métodos descritos para la síntesis de hexahidro-[2 , 4a, 5] triaza-fluorenos . En el esquema de reacción 13 se ilustran varios ejemplos de obtención del compuesto IX. a) Los derivados amínicos 0 (p.ej. reacción de unión cruzada con benzofenona-imina en presencia de una base, p.ej. tert-butóxido sódico y un catalizador adecuado, p.ej. el complejo tris (dibencilidenoacetona) dipaladio- cloroformo y R-( +)-2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 11 -binaftaleno como ligando en un disolvente idóneo, p.ej. tolueno y eliminación de la funcionalidad imina (p.ej. con paladio sobre carbón y formiato amónico en metanol) . Además, el sustituyente amina puede alquilarse o convertirse en amida o sulfonamida por métodos ya conocidos en la técnica. Si los sustituyentes R5 y R6 juntos forman un anillo, p.ej. morfolina, entonces el sustituyente puede introducirse p.ej. con acetato de paladio (II), 2 , 21 -dihidroxi-1 , 1 ' -dinaftilo, tert-butilato sódico y morfolina en tolueno. b) Los derivados P sustituidos por éster (p.ej. por intercambio de bromo-litio, bloqueando el producto intermedio de litio con dióxido de carbono y por esterificación del ácido) o mediante reacciones de carbonilación (p.ej. en atmósfera de monóxido de carbono con un catalizador idóneo, p.ej. cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) en un alcohol idóneo, p.ej. metanol o etanol, en presencia de una base, p.ej. trietilamina) , que pueden convertirse después en amidas (T) o reducirse a alcohol bencílico (U) , este último puede alquilarse o arilarse de nuevo por métodos que el experto en la materia conoce perfectamente. c) Los derivados ciano Q (p.ej. con cianuro de cobre (I) y cianuro de tetraetilamonio, empleando como catalizador el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) y como ligando el 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferróceno en dioxano) , que pueden reducirse posteriormente a bencilamina, que a su vez puede alquilarse o acilarse, según convenga, por métodos que el experto en la materia ya conoce. d) Los derivados R de esteres a, ß-insaturados (p.ej. por reacción de unión cruzada con acrilato de etilo con cloruro de aril -paladio dímero, que actúa como catalizador, en una base adecuada, p.ej. acetato sódico y como ligando la tri (o-tolil) fosfina, en tolueno), que pueden derivatizarse posteriormente para rendir amidas a, ß-insaturadas, o reducirse para obtener el derivado alcohol alílico (W, en el que R7 es H) , que a su vez puede eventualmente alquilarse por métodos que el experto en la materia ya conoce. e) Los derivados S de alquilo, de trifluormetilo o de ciclopropilo (puede introducirse por ejemplo un grupo metilo mediante una reacción de unión cruzada con trimetilboroxina en presencia de un catalizador, p.ej. el tetrakis (trifenil-fosfina ) paladio (0), y de una base idónea, p.ej. carbonato sódico, en una mezcla de disolventes, p.ej. dimetoxietano v agua. Puede introducirse un sustituyente trifluormetilo por reacción del producto intermedio IX p.ej. con trifluoracetato e yoduro de cobre (I) en un disolvente apropiado, p.ej. 1-metil-2-pirrolidona . Puede introducirse un sustituyente ciclopropilo por ejemplo por la reacción de IX catalizada con paladio (p.ej. tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0)) con un complejo preparado anteriormente de 9-borabiciclo [ 3.3.1 ) -nonano y bromuro de propargilo en presencia de una base idónea, p.ej. hidróxido sódico, en un disolvente idóneo p.ej. tetrahidrofurano . Esquema de reacción 14 le Id La eliminación del grupo protector de compuestos de la fórmula Ic, en la que PG significa un grupo protector, puede llevarse a cabo p.ej. con un ácido, tal como el ácido trifluoracético o cloruro de hidrógeno, en un disolvente idóneo, p.ej. acetato de etilo, con el fin de obtener el compuesto de la fórmu Esquema 15 II, III Ib V I» Los tetra- y hexahidro [2, 4a, 5] triaza-fluorenos de la Fórmula Ib y la pueden obtenerse partiendo de compuestos de las fórmulas 11-111 y V. respectivamente, por métodos ya conocido en la técnica (por ejemplo March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, páginas 411 y sig. , 768 y sig., 898 y sig., 900 y sig., 1212 y sig.), por ejemplo por reacciones de alquilación (por ejemplo con R4-Br en condiciones básicas), reacciones de Mannich o acilación, seguida de reducción, etc.

Esquema 16 El Boc-sulfamidato X puede obtenerse con arreglo al esquema de reacción 16 tratando con cloruro de tionilo los derivados de etanolamina protegidos con Boc en un disolvente idóneo, p.ej. THF o acetato de etilo, en presencia de una base apropiada, p.ej. trietilamina o iraidazol, y oxidando el producto intermedio (p.ej. con metaperyodato sódico y óxido de rutenio (IV)) en un disolvente adecuado, p.ej. acetato de etilo. Si R3 no es hidrógeno, la estereoquímica del átomo de carbono unido a R3 permanece invariable (e.e. > 97%) a lo largo de esta secuencia de reacciones. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar compuestos de la fórmula I destinados a sustancias activas terapéuticas. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar compuestos de la fórmula I descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con los receptores 5-HT2, los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C, en especial el subtipo 5-HT2C. También es un objeto de la invención el proporcionar composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto de la fórmula I y un vehículo terapéuticamente inerte. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar un compuesto de la fórmula I destinado a la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos de comida y de la obesidad. Es también preferido el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de medicamentos para tratamiento y profilaxis de la diabetes mellitus (DM) , incluida la diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina, IDD ) , la diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) , la diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes asociada al uso de esferoides, la diabetes tipo III (diabetes debida a la malnutrición) , la diabetes insípida, la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina. Es preferido en especial el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes mellitus (DM) , diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina, IDDM) , diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) , la diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes debida al uso de esferoides, la diabetes tipo III (diabetes debida a malnutrición) , la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina. Otro objeto especialmente preferido de la invención consiste en proporcionar un compuesto de la fórmula I destinado a la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) . Un objeto de la invención es el uso de compuestos de la fórmula I para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípida y apnea nocturna. Es un objeto especial de la invención el uso anterior, en el que los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre la depresión, la depresión atípica, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, los trastornos obsesivo-compulsivos, las fobias sociales o los estados de pánico, los trastornos del sueño, la disfunción sexual, las sicosis, la esquizofrenia, la migraña y otros estados asociados con dolor cefálico o con otros tipos de dolor, la presión intracraneal elevada, la epilepsia, los trastornos de personalidad, los trastornos de comportamiento debidos a la edad, los trastornos de comportamiento asociados a la demencia, los trastornos mentales orgánicos, los trastornos mentales de la infancia, la agresividad, los trastornos de memoria debidos a la edad, el síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y al alcohol, bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso ya mencionado anteriormente de los compuestos de la fórmula I, en el que el trastorno cardiovascular es la trombosis. Es también preferido el uso ya mencionado anteriormente de los compuestos de la fórmula I, en el que el trastorno gastrointestinal es la disfunción de la motilidad gastrointestinal . Otro objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I, cuando se fabrican con arreglo al procedimiento descrito en esta invención. Otra modalidad de la presente invención es un método de tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípida y apnea nocturna, el método consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, ya descrito antes. Es preferido un método en el que los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre la depresión, la depresión atípica, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, los trastornos obsesivo-compulsivos, las fobias sociales o los estados de pánico, los trastornos del sueño, la disfunción sexual, las sicosis, la esquizofrenia, la migraña y otros estados asociados con dolor cefálico o con otros tipos de dolor, la presión intracraneal elevada, la epilepsia, los trastornos de personalidad, los trastornos de comportamiento debidos a la edad, los trastornos de comportamiento asociados a la demencia, los trastornos mentales orgánicos, los trastornos mentales de la infancia, la agresividad, los trastornos de memoria debidos a la edad, el síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y al alcohol, bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis. Es preferido un método para el tratamiento y profilaxis de la diabetes mellitus (DM) , diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina, IDDM) , diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) , la diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes tipo III (diabetes debida a malnutrición) , la diabetes insípida, la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I . Es especialmente preferido un método para el tratamiento y profilaxis de la diabetes mellitus (DM) , diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina, IDDM) , diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) , la diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes tipo III (diabetes debida a malnutrición) , la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I . Es un objeto preferido de la invención el proporcionar un método de tratamiento y profilaxis de trastornos de comida y de la obesidad, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I. Es un objeto preferido de la invención el proporcionar un método de tratamiento y profilaxis de la diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) , el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I . Otro objeto preferido de la invención consiste en proporcionar un método de tratamiento de la obesidad de un humano, el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasas, en especial cuando el inhibidor de lipasas es el orlistato.

Es también un objeto de la invención el método, ya descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o sucesiva . Otro objeto preferido consiste en desarrollar un método de tratamiento de la diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) de un humano, el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasas, en especial cuando el inhibidor de lipasas es el orlistato. Es también un objeto de la invención el método, ya descrito anteriormente, para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en especial el orlistato. Otro objeto preferido de la invención consiste en desarrollar un método de tratamiento de la diabetes mellitus (DM) , diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina, IDDM) , diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) , la diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes tipo III (diabetes debida a malnu-trición) , la diabetes insípida, la hiperglucemi a , las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina, el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasas, en especial cuando el inhibidor de lipasas es el orlistato. Es también un objeto de la invención el método, ya descrito anteriormente, para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en especial el orlistato. Otro objeto especialmente preferido de la invención consiste en desarrollar un método de tratamiento de la diabetes mellitus (DM) , diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina, IDDM) , diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) , la diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes tipo III (diabetes debida a malnutrición) , la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina, el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasas, en especial cuando el inhibidor de lipasas es el orlistato. Es también un objeto de la invención el método, ya descrito anteriormente, para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en especial el orlistato. Otro objeto de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que está recibiendo además un tratamiento con un inhibidor de lipasa y en especial cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato . Otro objeto de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un paciente que ya recibe tratamiento con un inhibidor de lipasa y en especial cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Otro objeto preferido de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes mellitus (D ) , diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina, IDDM) , diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM), la diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes tipo III (diabetes debida a malnutrición) , la diabetes insípida, la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina en un paciente que ya recibe simultáneamente un tratamiento con un inhibidor de lipasa, en especial cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Otro objeto especialmente preferido de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes mellitus (DM) , diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de la insulina, IDDM) , diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) , la diabetes subsiguiente a una enfermedad pancreática, la diabetes debida al uso de esteroides, la diabetes tipo III (diabetes debida a malnutrición) , la hiperglucemia, las complicaciones diabéticas y la resistencia a la insulina en un paciente que está recibiendo simultáneamente tratamiento con un inhibidor de lipasa y en especial cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es también un objeto de la invención el proporcionar una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la fórmula I, un vehículo o excipiente terapéuticamente inerte y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, en especial cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Otras combinaciones que pueden tomarse en consideración son las combinaciones que contienen sibutramina. Es también un objeto preferido de la invención el proporcionar un método de tratamiento y/o prevención de trastornos en mamíferos, en el que la reducción de la concentración de glucosa en la sangre resulta beneficiosa y que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. Es preferido en especial el uso o el método en los que los trastornos son trastornos que implican una cantidad elevada de glucosa en el plasma sanguíneo. Los compuestos de la fórmula (I) pueden destinarse al tratamiento (incluido el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función de receptor 5-HT2. Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas de los receptores. Los compuestos pueden utilizarse con preferencia para el tratamiento (incluido el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función de receptores 5-HT2B y/o 5-HT2c - Los compuestos pueden utilizarse con preferencia para el tratamiento (incluido el tratamiento profiláctico) de trastornos en los que se requiera un agonista de receptor 5- HT2c · Otra modalidad preferida de la presente invención es un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I, que consta de una de las reacciones siguientes: a) reducción de un compuesto de la fórmula B con el fin de obtener un compuesto de la fórmula Ib B Ib en las que de R1 a R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R4 significa hidrógeno y Ra significa alquilo, con preferencia metilo o etilo; un agente reductor preferido es p.ej. el LiAlH4, en especial en THF o en éter de dietilo ; b) reducción de un compuesto de la fórmula D, con preferencia con p.ej. LiAlH4, en especial en éter de metilo y tert-butilo o el complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF con el fin de obtener un compuesto de la fórmula Ib D Ib en las que de R1 a R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y en las que R4 es hidrógeno; c) reducción de un compuesto de la fórmula Ib con preferencia con un reductor en un disolvente o mezcla de disolventes idóneos, p.ej. THF/TFA o NaCNBH3 en ácido acético con el fin de obtener un compuesto de la fórmula la en las que R1 a R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y en las que R4 es hidrógeno; d) reducción de un compuesto de la fórmula K con preferencia con p.ej. LiAlH4, en especial en éter de dietilo o en THF la tienen los significados definido eliminación del grupo protector (PG) compuesto de la fórmula Ic con preferencia en presencia de un ácido, p.ej. ácido trifluoracético o HC1, en un disolvente adecuado, p.ej. acetato de etilo, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula Id en que R1 a R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. Un grupo protector preferido es el Boc. Otro aspecto preferido de la invención son los productos intermedios siguientes: (4R, lOaR) -6-bromo-4-metil-3, 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo; 7-oxo-pirrolo [2 , 3-b] piridina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo; 6-bromo-pirrolo [2, 3-b] iridina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo; 6-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-2-carboxilato de etilo; 6-hidroxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-2-carboxilato de etilo; y 6-hidroxi-pirrolo [2, 3-b] piridina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo. Los procesos descritos anteriormente pueden llevarse a cabo para obtener un compuesto de la invención en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Si el compuesto de la invención se obtiene en forma de sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal de adición de ácido. Vice versa, si el producto del proceso es una base libre, puede obtenerse la sal de adición de ácido, en especial una sal de adición de ácido que sea farmacéuticamente aceptable, por disolución de la base libre en un disolvente orgánico idóneo y por tratamiento de la solución con un ácido con arreglo a los procedimientos convencionales de obtención de sales de adición de ácido partiendo de compuestos básicos. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de modo convencional empleando uno o varios excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p.ej. intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma por ejemplo de tabletas o cápsulas, que se preparan con los medios convencionales, con excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aglutinantes (p.ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) ; cargas de relleno (p.ej. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico) ; lubricantes (p.ej. estearato magnésico, talco o sílice); desintegrantes (p.ej. almidón de patata o almidón-glicolato sódico); o humectantes (p.ej. laurilsulfato sódico) . Las tabletas pueden recubrirse por métodos que el experto en la materia ya conoce. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma por ejemplo de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de productos secos que, antes del uso, se reconstituyen con agua u otros vehículos idóneos. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agentes de suspensión (p.ej. jarabe de sorbita, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendra, ésteres de aceites o alcohol etílico); y conservantes (p.ej. p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico) . Para la administración bucal, la composición puede adoptar la forma de tabletas o rombos, formuladas de modo convencional . Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluidas las técnicas convencionales de cateterización, o por infusión. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, p.ej. en ampollas o en contenedores multidosis, que llevan conservante. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede adoptar la forma de polvo para la reconstitución con un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos activos de la invención pueden formularse en forma de composiciones rectales, p.ej. supositorios o enemas de retención, p.ej. que contienen bases convencionales de supositorios, p.ej. manteca de cocoa u otros glicéridos. Para la administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención pueden entregarse de modo conveniente en forma de una solución o suspensión con un contenedor de bomba pulverizadora que se representa en esquema de reacción o el mismo paciente puede bombearlos o en forma de presentación de pulverizador de aerosol con un contenedor presurizado o un nebulizador, en el que se empleará un propelente idóneo, P-ej. diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas idóneo. En caso de aerosol presurizado, la dosis unitaria puede determinarse con la incorporación de una válvula que entregue una cantidad calibrada. El contenedor presurizado o el nebulizador pueden contener una solución o una suspensión del principio activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos por ejemplo de gelatina) que se emplean en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base idónea en polvo, por ejemplo lactosa o almidón. La dosis de compuestos activos de la invención que se propone para la administración oral, parenteral o bucal para un adulto humano medio para el tratamiento de los estados mencionados anteriormente (p.ej . obesidad) se sitúa entre 0.1 y 500 mg de principio activo por dosis unitaria, que puede administrarse por ejemplo de 1 a 4 veces por día. La invención se describe ahora con detalle, ilustrándose con los ejemplos siguientes. Es obvio que la invención únicamente se describe mediante ejemplos y que se pueden realizar modificaciones de detalles sin apartarse del alcance de la invención. Procedimientos de ensayo 1. Fijación sobre receptores de serotonina La fijación de los compuestos de la fórmula (I) sobre receptores de serotonina se determina "in vitro" por métodos estándar. Las preparaciones se investigan con arreglo a los ensayos descritos posteriormente. Método (a) : para la fijación sobre el receptor 5-HT2C/ los receptores 5-HT2C se marcan radiactivamente con 5-HT- [H ] .

La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT2c en una línea celular CHO se determina con arreglo al procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman: European J. Pharmacol. 1985, 118, 13-23. Método (b) : para la fijación sobre el receptor 5-HT2B/ los receptores 5-HT2B se marcan radiactivamente con 5-HT- [H3] .

La afinidad de los compuestos por los receptores humanos 5- HT2B en una línea celular CHO se determina con arreglo al procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H.

Lubbert: FEBS Lett. 1994, 342, 85-90. Método (c) : para la fijación sobre el receptor 5-HT2A, los receptores 5-HT2A se marcan radiactivamente con DOI- [I125] .

La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT2A en una línea celular CHO se determina con arreglo al procedimiento de D.J. McKenna y S.J. Peroutka: J. Neurosci . 1989, 9, 3482- 90. La actividad del compuesto del ejemplo, determinada de este modo, se recoge en la tabla 1. Tabla 1 Compuesto Método (a) Método (b) Método (c) Ki (2C) Ki (2B) Ki (2A) Ejemplo 7 8.1 nM 136.9 nM 229.0 nM Ejemplo 9 16.5 nM 270.9 nM 212.1 nM Ejemplo 02 5.1 nM 108.0 nM 177.8 nM Los compuestos preferidos de la fórmula I, recién descritos tienen valores Ki (2C) inferiores a 10,000 nM; los compuestos especialmente preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 1000 nM; los compuestos muy especialmente preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 100 nM. Los compuestos más especialmente preferidos tienen valores Ki (2C) inferiores a 30 nM. 2. Actividad funcional La actividad funcional de los compuestos de la fórmula (I) se determina mediante un lector del tipo Fluorimetric Imaging Píate Reader (FLIPR) . Se cuentan las células CHO que expresan a los receptores 5-HT2c o 5-HT2A humanos y se depositan en placas de microvaloración estándar de 96 hoyos un día antes de la ejecución del ensayo para que puedan formar monocapas confluentes. A continuación se carga el colorante a las células, el colorante es el Fluo-3-??, sensible al calcio. Se elimina el colorante no incorporado utilizando un aparato lavador automático de las células, para dejar un volumen total de 100 µ?/hoyo de tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks, que contiene Hepes 20 mM y probenecid 2.5 mM) . Se añade el fármaco (disuelto en 50 µ? de tampón de ensayo) a cada hoyo de la placa FLIPR de 96 hoyos a razón de 70 µ?/seg durante la medición de la fluorescencia. Las mediciones se efectúan a intervalos de 1 seg y se mide la señal de fluorescencia máxima (aprox. 10-15 seg después de la adición del fármaco) y se compara con la respuesta producida por 5-HT 10 µ? (definido como el 100%), expresándose como porcentaje de respuesta (eficacia relativa) referida al 100%. Con el programa Graphpad Prism (Graph Software Inc.) se trazan las curvas de respuesta a la dosis. ¦ Tabla 2 Los compuestos de la fórmula (I) tienen. una actividad en el receptor h5-HT2c dentro del intervalo comprendido entre 10,000 y 0.01 nM. Los compuestos preferidos de la fórmula I, recién descritos, tienen una actividad en el receptor h5-HT2c inferior a 10,000 nM; los compuestos especialmente preferidos, inferior a 1000 nM; los compuestos muy especialmente preferidos, inferior a 100 nM. Los compuestos más especialmente preferidos tienen una actividad en el receptor h5-HT2c inferior a 30 nM. 3. Regulación del comportamiento de comida Se comprueba la actividad "in vivo" de los compuestos de la fórmula (I) estudiando su capacidad de regular el comportamiento de comida, para ello se anota el consumo de pienso en animales privados de alimento. Se mantienen ratas en un régimen en el que tienen acceso a la comida durante 2 h al día y están privadas de comida durante 22 h. Una vez acostumbradas a este régimen, la cantidad de pienso que comen cada día durante las 2 h de sesión de comida se mantiene constante a lo largo de los días . Para comprobar la capacidad de los agonistas de receptores 5-HT2c en reducir la cantidad ingerida se utilizan 8 animales en un ensayo comparativo. Se alojan las ratas de forma individual en jaulas de plexiglás, con un piso tipo reja y se coloca un papel sobre el piso de la jaula para recoger cualquier tipo de derrame. Durante 2 h se les ofrece un dispensador de comida (vaso) que contiene una cantidad de prepesada previamente. Al término de la sesión de comida, las ratas se devuelven a su jaula original. Se pesa cada rata antes de iniciar el experimento y se anota la cantidad de pienso que come cada animal durante las 2 h de la sesión de comida. Se administran diversas dosis del compuesto a ensayar y de vehículo, por vía oral, 60 min antes del inicio de la sesión de 2 h de comida. En el experimento se incluye un control positivo de sibutramina. Se efectúa un análisis Anova con las mediciones repetidas y después el correspondiente ensayo Student Neumann-Keuls. *P < 0.05 comparado a las ratas tratadas con solución salina. Se define como dosis efectiva mínima (m.e.d.) como la dosis más baja que produce una reducción estadísticamente significativa de la comida ingerida. Las dosis efectivas mínimas de los compuestos de la fórmula I especialmente preferidos, que se seleccionan, se sitúa en 30 mg o menos/kg en caso de administración por vía oral (p.o.) . Ej emplos Ejemplo 1 Clorhidrato de (R) -6-cloro-4-metil-l ,2,3, 4-tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno A una solución de 0.3 g (1.3 mmoles) de (R) -6-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-l-ona en 20 mi de éter de metilo y tert-butilo se le añaden 0.20 g (5.1 mmoles) de hidruro de litio y aluminio, se calienta la suspensión a reflujo durante 1 h y se enfría a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de una solución acuosa saturada de tartrato sódico-potásico y se filtra a través de Dicalite Speed Plus. Se extrae el líquido filtrado cuatro veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol (49/1) . Se disuelve el aceite incoloro (81%) en acetato de etilo y se le añaden 0.6 mi de una solución 2M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se agita la suspensión resultante a 0°C durante 15 min y se filtra; se lava la torta del filtro con acetato de etilo y se seca con alto vacío. EM-ISP: m/e=222.2 ( [M+H+] ) Análisis elemental del CiiHi3Cl2 3 (258.152) calculado#) : C 51.37 H 5.31 N 15.35 Cl 25.90 observado: C 51.10 H 5.13 N 15.40 Cl 25.81 #) calculado con 1 mol de CnH13Cl2N3 y 0.18 moles de C4H802 Productos intermedios a) (R) -1- (2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -6-cloro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-2 -carboxilato de etilo Se enfría a 0°C una solución de 3.0 g (13.3 mmoles) de 6-cloro- lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-2 -carboxilato de etilo en 70 mi de N, -dimetilformamida y se les añaden 1.58 g (14.0 mmoles) de tert -butóxido potásico. Pasados 30 min se añaden 3.49 g (14.7 mmoles) de (S) -5-metil-2 , 2 -dioxo- [1 , 2 , 3] oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo de una sola vez. Se retira el baño de enfriamiento y pasadas 1.5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 mi de ácido cítrico al 10% en agua. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan cuatro veces con agua, una vez con salmuera y después se seca con sulfato magnésico. Se filtra, se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , utilizando como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo (9/1, después 5/1), de este modo se obtiene el producto en forma de aceite amarillo (98.0%) . EM-ISP: m/e=382.3 ( [M+H+] ) b) (R) -6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a, 5-triaza-fluoren-l-ona Se enfría a 0°C una solución de 6.70 g (17.5 mmoles) de (R) -1- (2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -6-cloro-lH-pirrólo [2,3 -b] piridina-2 -carboxilato de etilo en 80 mi de diclorometano y en 4 min se le añaden 27 mi (0.35 moles) de ácido trifluoracético . Se retira el baño de enfriamiento y después de 1 h se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en 40 mi de metanol y se añaden 9.70 g (70.2 mmoles) de carbonato potásico. Se agita la mezcla reaccionante durante 2.5 h, se diluye con agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato, magnésico y se filtran. Se concentra por evaporación, se recoge el residuo en 50 mi de éter de metilo y tert-butilo, después de lo cual el producto empieza a precipitar. Se recoge el sólido por filtración, se lava con 20 mi de éter de metilo y tert-butilo y se seca con alto vacío, obteniéndose el producto en forma de polvo de color amarillo pálido. Se purifican las aguas madres concentradas por cromatografía flash a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando acetato de etilo como eluyente, de este modo se obtiene otra cantidad de producto (86.6 total) . EM-EI: m/e=235.2 ( [M+H+] ) Ejemplo 2 Clorhidrato de (4R,9aR) -6-cloro-4-metil-l,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoreno Se enfría a 0°C una solución de 0.50 g (1.54 mmoles) de (4R, 9aR) -6-cloro-4-metil-3 , 4,9, 9a- tetrahidro- 1H-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo en 5 mi de diclorometano y se trata con 2.5 mi (3.72 g, 32.7 mmoles) de ácido trifluoracético . Se retira el baño de enfriamiento y después de 1 h a temperatura ambiente se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de diclorometano/metano 1/ amoníaco (9/1/0.1) . Se disuelve la base libre así obtenida en 8 mi de acetato de etilo y se trata con 0.85 mi de una solución 2M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Pasada 1 h se filtra la suspensión resultante; se seca la torta del filtro con alto vacío, obteniéndose el producto en forma de cristales incoloros (55.5%). EM-EI: m/e=224.2 ( [ +H+] ) Análisis elemental del CnH14ClN3HCl (266.731) calculado#) : C 49.67 H 5.83 N 15.31 Cl 28.16 observado: C 49.87 H 5.82 N 15.27 Cl 28.36 #) calculado con 1 mol de CnH14ClN3 (HCl) , 1.18 y 0.088 moles de C4H802 y 3.59% de agua Productos intermedios a) (R) -6-cloro-4-metil-3 , 4 -dihidro- 1H-2 ,4a,5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 1.94 g (8.75 moles) de (R) -6-cloro-4-metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno en 20 mi de diclorometano se le añaden sucesivamente 2.3 g (10.5 mmoles) de dicarbonato de di - tert -butilo y 53.5 mg (0.44 moles) de N, N-dimetilaminopiridina . Pasadas 3 h se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , empleando como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo (7/1) , de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite amarillo (97.6%) . EM-ISP: m/e=322.3 ( [M+H+] ) b) (4R, 9aR) -6-cloro-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.65 g (2.0 mmoles) de (R) -6-cloro-4 -metil-3 , 4-dihidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo en 10 mi de ácido acético se le añaden 0.64 g (10.1 mmoles) de cianoborhidruro sódico. Pasadas 3 h se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución de carbonato sódico al 10% en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo (4/1) , de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (65.7%) . EM-ISP: m/e 324.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 3 a) Clorhidrato de (4R, 9aS) -6-cloro-4-metil-l,2,3,4,9,9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoreno A una solución de 1.0 g (4.27 mmoles) de (R) -6-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-l-ona (ejemplo 1, producto intermedio b) en 30 mi de metanol se le añaden 0.62 g (25.5 mmoles) de virutas de magnesio. A los pocos minutos se inicia el desprendimiento de gas. Se mantiene la temperatura en la temperatura ambiente con un baño de enfriamiento. Pasadas 2.5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de 60 mi de ácido clorhídrico 1N, hielo y - ll - SQ mi de tampón de pH 7 y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se evapora el disolvente, se disuelve el aceite ligeramente pardo restante (350 mg) en 20 mi de éter de metilo y tert-butilo (0.25 g, 6.60 mmoles) . A esta solución se le añade hidruro de litio y aluminio y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 h. Se retira el baño de aceite y se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se vierte la suspensión sobre 7 mi de una solución acuosa saturada de tartrato sódico-potásico y se filtra a través de Dicalite Speed Plus. Se extrae el líquido filtrado dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , empleando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol (49/1) . Se disuelve el aceite incoloro (28 mg) en 2 mi de acetato de etilo y se añade 0.1 mi de una solución 2 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se agita la suspensión resultante a 0°C durante 45 min y se filtra. Se lava la torta del filtro con acetato de etilo y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto deseado en forma de polvo incoloro (2.1%) . EM-ISP: m/e=224.1 ( [M+H+] ) Ejemplo 4 Clorhidrato de (R) -6-bromo-4-metil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2,4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de forma similar al ejemplo 1 partiendo de la (R) -6-bromo-4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-2 ,4a, 5-triaza- fluoren-l-ona . Cristales ligeramente amarillos (45.4%). EM-ISP: m/e=266.2 ( [ +H+] ) Productos intermedios a) ácido pirrólo [2, 3 -b] piridina-1 , 2 -dicarboxilato de ester 1-tert-butilo y 2-etilo A una solución de 80.9 g (0.43 moles) de lH-pirrolo- [2 , 3 -b] piridina-2 -carboxilato de etilo en 1800 mi de acetoni-trilo se le añaden 111.4 g (0.51 moles) de dicarbonato de di-tert-butilo y después 2.60 g (0.02 mmoles) de 4-dimetilamino-piridina. Pasada 1 h se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se purifica el residuo por cromatografía flash en columna con relleno de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo (9/1) , de este modo se obtiene el producto en forma de aceite amarillo (96.6%) . EM-ISP: m/e=291.2 ( [M+H+] ) b) 7-oxi-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo b] piridina-1 , 2 -dicarboxila.to de 1-tert-butilo y 2-etilo en 1600 mi de diclorometano se le añaden 150.5 g (0.61 moles) de ácido 3 -cloroperoxibenzoico . Pasadas 7 h se añaden otros 150.5 g (0.61 moles) de ácido 3 -cloroperoxibenzoico . Pasadas 24 h se vierte la mezcla reaccionante sobre 960 mi de una solución acuosa saturada de carbonato potásico. Se añaden agua y diclorometano (1750 mi, l/l) , pasados 5 min se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con 900 mi de diclorometano cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 1000 mi de agua y 1000 mi de salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio hasta que se forma una suspensión blanca. Se añade una porción de 150 mi de éter de metilo y tert-butilo y se filtra la suspensión. Se lava la torta del filtra con 70 mi de éter de metilo y tert-butilo y se seca con alto vacío, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (59.5%). EM-EI : m/e=306.2 ( [M] ) c) 6-bromo-pirrolo [2 , 3 -b] iridina-1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo A una suspensión de 30.0 g (0.098 moles) de 7-oxi-pirrolo [2 , 3-b] piridina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo en tolueno se le añaden simultáneamente durante 1 h soluciones de 20.5 mi (15.8 g, 0.098 moles) de hexametildisi -lazano en 420 mi de tolueno y 29.4 mi (45.3 g, 0.24 moles) de bromuro de benzoílo en 420 mi de tolueno. Pasada una hora más se vierte la mezcla reaccionante sobre 400 mi de una solución de carbonato sódico al 10% en agua y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con 500 mi de acetato de etilo, se reúnen las capas orgánicas, se lavan dos veces con 600 mi de una solución saturada de carbonato sódico y con salmuera. Se filtra, se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo (24/1, después 19/1) , de este modo se obtiene el producto en forma de sólido incoloro (50.9%). EM-ISP: m/e=371.1 ( [M+H+] ) d) 6-bromo-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridina-2 -carboxilato de etilo Se enfría a 0°C la solución de 18.4 g (0.05 moles) de 6-bromo-pirrolo [2 , 3-b] píridina-1, 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2 -etilo en 165 mi de diclorometano y después se añaden en 5 min 38.0 mi de ácido trifluoracético . Se retira el baño de enfriamiento y después de 2 h a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la capa orgánica tres veces con 150 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 200 mi de salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se evapora el disolvente y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose 12.0 g (95.5%) del producto deseado en forma de sólido incoloro . EM-ISP: m/e=269.2 ( [ +H+] ) e) (R) -6-bromo-l - (2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil-etil ) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-2 -carboxilato de etilo Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 1, producto intermedio a) partiendo del 6-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-2 -carboxilato de etilo, tert-butóxido potásico y (S) -5-metil -2 , 2-dioxo- [1,2,3] oxatiazolidina- 3 -carboxilato de tert-butilo. Goma de color amarillo (93.2%) . EM-ISP: m/e=426.3 ( [ +H+] ) f ) (R) -6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a, 5-triaza- fluoren-l-ona Se prepara este compuesto de modo similar al ejemplo 1, producto intermedio b) partiendo del (R) -6-bromo-l- (2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina-2-carboxilato de etilo. Sólido incoloro (73.6%) . EM-ISP: m/e=282.0 ( [M+H+] ) Ejemplo 5 Clorhidrato de (4R, 9aR) -6-bromo-4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Sólido de color ligeramente pardo (37.1%) . E -ISP: 268.2 ( [M+H+] ) Análisis elemental del CnH15BrClN3 (304.619) calculado#) : C 43.37 H 4.96 N 13.79 Cl 11.64 Br 26.23 observado: C 43.28 H 4.98 N 13.45 Cl 11.67 Br 26.00 #) calculado con un 0.51% de agua Productos intermedios a) (R) -6-bromo-4-metil-3 , 4-dihidro-lH-2 ,4a,5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 2, producto intermedio a), partiendo de la (R) -6-bromo-4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-2 , 4a, 5 -triaza-fluoreno-4 - (dimetilamino) -piridina y de dicarbonato de di-tert-butilo. Espuma ligeramente amarilla (97.3%). EM-ISP : m/e=366.1 ( [M+H+] ) b) (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 2, producto intermedio b) , partiendo del (R) -6-bromo-4-metil-3 , 4 -dihidro-lH-2, 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo y de cianoborhidruro sódico. Sólido incoloro (82.5%). EM-ISP: m/e=370.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 6 Clorhidrato de (4R, 9a5) -6-bromo-4-metil-l, 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aS) - 6-bromo-4-metil -3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo. Sólido incoloro (77.8%) . EM-ISP: m/e=270.2 ( [M+H+] ) Análisis elemental del CnH15BrClN3 (304.619) calculado#) : C 43.55 H 5.01 N 13.73 Cl 11.59 Br 2S.12 observado: C 43.37 H 4.85 N 13.57 Cl 11.57 Br 25.87 #) calculado con 1 mol de CnH15BrCl 3 y 0.0154 moles de C6Hi4 y un 0.07% de agua Producto intermedio (4R, 9aS) -6-bromo-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 2, producto intermedio b) , partiendo del (R) -6-bromo-4-metil-3 , -dihidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno- 2 -carboxilato de tert-butilo y cianoborhidruro sódico. Sólido incoloro (6.2%) . EM-ISP: m/e=370.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 7 Clorhidrato de (R) -4 , 6-dimetil-l ,2,3', 4- tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (R) -4 , 6 -dimetil -3 , 4 -dihidro- 1H-2 , 4a , 5-triaza-fluroreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Sólido de color ligeramente amarillo (57.0%). EM-ISP: m/e=204.2 ( [M+H+] ) Producto intermedio (R) -4 , 6 -dimetil -3 , 4 -dihidro-1H-2 ,4a, 5-triaza-fluroreno-2-carboxilato de tert-butilo . A una solución de 0.20 g (0.55 mmoles) de (R) -6-bromo-4-metil-3 , 4-dihidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio a) en 10 mi de 1, 2-dimetoxietano se le añaden 63 mg (55 µ?t???e?) de tetrakis-(trifenilfosf ina) paladio . Pasados 30 min se añaden 5 mi de una solución acuosa saturada de carbonato sódico y 0.09 mi (0.65 mmoles) de una solución 1M de trimetilboroxina en THF y se calienta a reflujo durante 5 h la suspensión resultante. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre 20 mi de una solución acuosa 1M de hidróxido sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía flash en columna de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/1) , de este modo se obtiene el producto deseado en forma de sólido amarillo (71.1%) . E -ISP: m/e=302.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 8 Clorhidrato de (4R, 9aR) -4, 6-dimetil-l, 2 , 3, 4, 9, 9a-hexa-hidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Clorhidrato de (4R, 9aR) -6 -etil -4-metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-he-xahidro-2 ,4a, 5 -triazafluoreno Se prepara este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-etil - -metil -3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco mate (75.9%) . EM-ISP: m/e=204.2 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6 -etil -4 -metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a , 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.70 g (1.90 mmoles) de (4R, 9aR) -6-b omo-4-metil-3 ,4,9, 9a- etrahidro- 1H-2 ,4a, 5- riaza- fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en 14 mi de N, -dimetilformamida se le añaden 73.0 mg de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio (II) y pasados 15 min se añaden 4.8 mi de una solución 1 M de trietilborano en THF y 0.79 g (5.70 mmoles) de carbonato potásico. Pasadas 4 h se añaden otros 2.4 mi de la solución de trietilborano y se agita la mezcla reaccionante a 65°C durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se vierte la suspensión sobre agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de éter de metilo y tert-butilo/n-hexano (1/4) , de este modo se obtiene el producto en forma de aceite incoloro (89.5%). EM-ISP: m/e=318.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 10 Clorhidrato de (4R, 9aR) -4-metil-6-trifluormetil- 1,2,3,4,9, 9a-hexahídro-2 ,4a, 5 -triaza- fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -4-metil-6-trifluormetil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5- triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Sólido ligeramente pardo (73.0%). EM-ISP: m/e=258.2 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) - 4 -metil -6 -trifluormetil -3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH- 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.8 g (2.17 mmoles) de (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en 12 mi de l-metil-2 -pirrolidona se le añaden 2.36 g (17.4 mmoles) de trifluoracetato sódico. Una vez formada la solución se añaden 1.65 g (8.7 mmoles) de yoduro de cobre y se calienta la mezcla reaccionante a íecTc durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se añaden acetato de etilo y agua y se filtra la suspensión a través de un lecho de Dicalite Speed Plus. Se separan las fases, se lava la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de éter de metilo y tert -butilo/n-hexano (1/5) , de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (27.7%) . E -ISP: m/e=358.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 11 Clorhidrato de (4R, 9aR) -6-ciclopropil-4-metil- 1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5 -triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-ciclopropil-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Sólido ligeramente pardo (62.0%). EM-ISP: m/e=230.3 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) - 6-ciclopropil -4 -metil -3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2, 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo Se calienta a reflujo durante 2 h una suspensión de 150.0 mg (1.23 mmoles) de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano y 47 µ? (0.62 mmoles) de bromuro de propargilo en 1 mi de tetrahidro-furano. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y después se le añaden 0.61 mi (1.83 mmoles) de una solución 3M de hidróxido sódico desgasificada, pasada 1 h se añade una mezcla de 0.20 g (0.54 mmoles) de (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 ,4a, 5- triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) y 19.0 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio en 1 mi de tetrahidro-furano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 16 h, después se enfria a temperatura ambiente y se vierte sobre agua y acetato de etilo; se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución 1M de hidróxido sódico en agua y con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) con n-hexano como eluyente, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite incoloro (35.2%) . EM-ISP: m/e=330.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 12 Clorhidrato de (4R, 9aR) -3- (4-metil-l,2, 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -acrilato de etilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (2-etoxicarbonil-vinil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a , 5 -triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Sólido amarillo (66.5%). EM-ISP: m/e=288.3 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6- (2-etoxicarbonil-vinil) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 1.0 g (2.71 inmoles) de (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) y 0.36 mi (3.25 inmoles) de acrilato de etilo en 30 mi de tolueno se le añaden 0.67 g (8.15 mmoles) de acetato sódico, 82.6 mg (0.27 mmoles) de trí (o-tolil) fosfina y 0.04 mg (0.1 mmol) de dímero de cloruro de alil -paladio . Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 20 h, después se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución de ácido cítrico al 10 en agua, con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra por evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo (9/1) , de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido amarillo (91.2%). EM-ISP: m/e=388.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 13 (4R,9aR) -6- (3-metoxi-propil) -4-metil-l,2,3,4,9,9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (3-metoxi-propil) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Aceite ligeramente pardo (90.5%). EM-ISP: m/e=262.3 ( [M+H+] ) Productos intermedios a) (4R, 9aR) -6- (3-hidroxi-propil) -4-metil-3, 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 245.0 mg (0.63 mmoles) de (4R, 9aR) -6- (2 -etoxicarbonil-vinil) -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 12, producto intermedio) en 10 mi de éter de dietilo se le añaden 50.0 mg (1.32 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. Pasadas 2 h se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de tartrato sódico-potásico y acetato de etilo, después se filtra a través de un corto lecho de Dicalite Speed Plus. Se extrae la fase acuosa cuatro veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano, de este modo se obtiene el compuesto en forma de sólido incoloro (50.5%). EM-ISP: m/e=348.6 ( [M+H+] ) b) (4R, 9aR) -6- (3-metoxi-propil) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo Se enfría a 0°C una solución de 160.0 mg (0.46 mmoles) de (4R, 9aR) -6- (3 -hidroxi-propil ) -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo en 4 mi de tetrahidrofurano y se trata con 24.0 mg de hidruro sódico (0.51 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral). Pasados 30 min se añaden 32 µ? (0.51 mmoles) de yoduro de metilo y se retira el baño de enfriamiento. Después de 30 min se añaden 0.64 µ? (1.02 mmoles) de yoduro de metilo y se agita la mezcla durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se ' concentran en un evaporador rotatorio. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/4) , de este modo se obtiene el compuesto deseado en fotAua de aceite incoloro (73.9%) . EM-ISP: m/e=362.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 14 Clorhidrato de (4R, 9aR) -4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-6-carbonitrilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-ciano-4-metil-3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo (62.3%). EM-ISP: m/e=215.4 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6-ciano-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.20 g (0.54 moles) de (4R, 9aR) -6-bromo-4 -metil -3 , 4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en 5 mi de dioxano se le añaden 195.0 mg (2, 17 mmoles) de cianuro de cobre (I), 22,5 mg (22 mmoles) de tris (dibencili-denoacetona) dipaladio (0), 48.2 mg (87 ymoles) de 1,1 '-bis-(difenilfosfino) ferroceno y 0.13 g (0.81 mmoles) de cianuro de tetraetilamonio y se mantiene la suspensión en ebullición a reflujo durante 1.5 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se lava el líquido filtrado sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución de ácido cítrico al 10% en agua, salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra por evaporación. Se purifica inmediatamente el residuo por cromatografía flash en columna de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , obteniéndose el compuesto deseado en forma de espuma incolora (98.4%) . EM-ISP: m/e=315.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 15 Clorhidrato de (4R, 9aR) -6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1 ,2,3,4,9, a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) - 6 -ciclopropilmetoximetil-4 -metil -3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Cristales de color amarillo claro (89.6%). EM-ISP: m/e=274.4 ( [M+H+] ) Productos intermedios a) (4R,9aR) -4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-lH-2,4a,5-triaza-fluoreno-2 , 6-dicarboxilato de 2 -tert-butilo y 6-metilo A una solución de 6.0 g (16.3 mmoles) de (4R,9aR)-6-bromo-4 -metil-3 , 4,9, a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en 60 mi de metanol se le añaden 0.57 g (0.8 mmoles) y 3.4 mi (2.5 g, 24.4 mmoles) de trietilamina y se agita la mezcla reaccionante a 80 °C durante 24 h en una atmósfera de monóxido de carbono de 40 bar. Se enfría la suspensión a temperatura ambiente, se vierte sobre una mezcla de agua, acetato de etilo y salmuera y se extrae con otras porciones de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se separan, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , obteniéndose el producto en forma de espuma de color ligeramente amarillo (74.4%). EM-ISP: m/e=348.5 ( [M+H+] ) b) (4R, 9aR) - 6 -hidroximetil -4 -metil - 3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se enfría a 0°C una solución de 4.2 g (12.1 mmoles) de (4R, 9aR) -4 -metil -3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H- 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 , 6 -dicarboxilato de 2 -tert-butilo y 6-metilo en 100 mi de tetrahidrofurano y se trata por goteo con 48.4 mi de hidruro de diisobutil-aluminio (48.4 mmoles; solución 1M en THF) . Se retira el baño de enfriamiento y después de 1 h a temperatura ambiente se interrumpe la reacción con una solución de tartrato sódico-potásico al 10% en agua y se añade acetato de etilo. Se filtra el sistema bifásico a través de un lecho de Dicalite Speed Plus; se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra y se concentra por evaporación, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.062 mm) utilizando acetato de etilo como eluyente, de este modo se obtiene el producto deseado en forma de espuma ligeramente amarilla (67.3%) . EM-ISP: m/e=320.4 ( [M+H+] ) c) (4R, 9aR) -6-ciclopropilmetoximetil-4 -metil -3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 1.2 g (37.6 mmoles) de (4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo en 30 mi de N,N-dimetilformamida se le añaden 0.18 g (41.4 mmoles) de hidruro sódico. Pasados 30 min se añaden 0.72 mi (1.01 g, 75.2 mmoles) de (bromometil ) ciclopropano y se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se vierte la mezcla sobre una solución de bicarbonato sódico al 10% en agua y acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra por evaporación. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) como eluyente se usa un gradiente de una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (de 1/1 a 100/0) , obteniéndose el compuesto en forma de aceite ligeramente amarillo (67.1%). EM-ISP: m/e=374.5 ( [M+H+] ) Ejemplo 16 (4R, 9aR) -6- (2-metoxi-etoximetil ) -4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) , 6- (2-metoxi-etoximetil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert -butilo. EM-EI: m/e=278.3 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) , 6- (2-metoxi-etoximetil) -4-metil-3, 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 15 (producto intermedio c) , partiendo del (4R, 9a$) -6-hidroxi-metil-4-metil-3 , 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, hidruro sódico y éter de metilo y 2 -bromoetilo . Aceite incoloro (33.8%). EM-ISP: m/e=378.5 ( [M+H+] ) Ejemplo 17 (4R, 9aR) -6-metoximetil-4-metil-l , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-metoximetil-4-metil-3 , 4 , 9 , 9a-tetra-hidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo.

Aceite ligeramente amarillo (95.3%). EM-ISP: m/e=234.4 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6-metoximetil-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2, 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 15 producto intermedio c) , partiendo del (4R, 9aR) -6-hidroxi metil-4 -me il-3 , 4,9, 9a- etrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo e yoduro de metilo. Aceite ligeramente amarillo (75.8%). EM-ISP: m/e=334.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 18 Clorhidrato 1:1.45 de (R) -4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (R) -4 -metil-3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a , 5 triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Sólido incoloro (51.7%). EM-EI: m/e=189.2 ( [M] ) Análisis elemental del CnHi4ClN3-l .45HC1 (242.130) calculado: C 54.57 H 6.85 N 17.36 Cl 21.23 observado*: C 5 .63 H 6.61 N 17.41 Cl 21.38 #) calculado con un 0.48% de agua Productos intermedios a) (R) -1- (2-tert-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina-2 -carboxilato de etilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 1, producto intermedio a), partiendo del lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-2 -carboxilato de etilo, tert-butóxido potásico y (S) - 5-metil -2 , 2 -dioxo- [1 , 2 , 3] oxatiazolidina-3 -carboxilato de tert -butilo . Aceite amarillo (100%) . E -ISP: m/e=348.4 ( [M+H+] ) b) (R) -4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-1 -ona Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 1, producto intermedio b) , partiendo del (R) -1- (2-tert-butoxi-carbonilamino- 1-metil -etil) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-2 -carboxilato de etilo. Sólido incoloro (70.2%). EM-EI : m/e=201.1 ( [M] ) c) (R) -4-metil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 1, partiendo de la (R) -4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-1 -ona. Aceite de color amarillo pálido (79%) . EM-ISP: m/e=188.3 ( [M+H+] ) d) (R) -4 -me il-3 , 4 -dihidro- 1H- 2 , 4a, 5- triaza-fluoren-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2, producto intermedio a), partiendo del (R) -4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno, la 4 - (dimetilamino) iridina y el dicarbonato de di-tert-butilo. Aceite amarillo (96.1%). EM-EI : m/e=287.3 ( [M] ) e) (R) -4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2, producto intermedio b) , partiendo del (R) -4 -metil -3 , 4 -dihidro-lH-2 ,4a, 5-triaza-fluoren-2-carboxilato de tert-butilo y de cianoborhidruro sódico. Aceite ligeramente pardo (83.4%). EM-ISP: m/e=290.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 19 (4R, 9aR) -4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren- 6-ilamina Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2, partiendo del (4R, 9aR) -6-amino-4 -metil -3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-1H-2 ,4a, 5- riaza- fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo. Espuma blanca (78.2%). EM-EI: m/e=205.2 ( [M+H+] ) Productos intermedios a) (4R, 9aR) -6- (benzhidrilideno-amino) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se agita a reflujo durante 1 h una mezcla que consta de 0.20 g (0.54 inmoles) de (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, 91 µ? (0.54 mmoles) de benzofenona-imina, 73.0 mg (0.76 mmoles) de tert-butóxido sódico, 5.6 mg (0.01 mmol) de un complejo de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio-cloroformo y 10,1 mg (0.02 mmoles) de R- ( + ) -2 , 21 -bis (difenilfosfino) - 1 , 11 -binaftaleno en 3 mi de tolueno. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución de bicarbonato sódico al 10% en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de n-hexano/acetato de etilo (2/1) , de este modo se obtiene el producto en forma de espuma amarilla (94.3%). EM-ISP: m/e=469.3 ( [M+H+] ) b) (4R, 9aR) -6 -amino-4 -metil - 3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro- 1H- 2 , 4a, 5- triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.23 g (0.49 mmoles) de (4R,9aR)-6-(benzhid ilideno-amino) -4 -metil -3 , 4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo en 2.5 mol de metanol se le añaden 0.46 g (7.4 mmoles) de formiato amónico y 104 mg (0.05 mmoles) de paladio al 5% sobre carbón y se agita la suspensión a 60°C durante 1 h. Se filtra la mezcla enfriada a través de un lecho corto de Dicalite Speed Plus, se extrae con una solución de bicarbonato sódico al 10 en agua, con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , obteniéndose el producto en forma de aceite incoloro (58.9%) . EM-ISP: m/e=305.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 20 Clorhidrato de (R) -6 -eloro-4 , 9-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidro-2 , 4a, 5 -triaza-fluoreno Se enfría a 0°C una solución de 0.25 g (0.71 mmoles) de (R) -6-cloro-9-formil-4-metil-3 , 4 -dihidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno- 2 -carboxilato de tert-butilo en 5 mi de diclorometano . Se añaden ácido trifluoracético (5.0 mi) y pasados 5 min 0.68 mi (4.30 mmoles) de trietíl-silano . Se retira el baño de enfriamiento y, pasadas 7 h a temperatura ambiente, se vierte la solución sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae cuatro veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (49/1/0.1). Se disuelve el aceite resultante en 5 mi de acetato de etilo y se trata por goteo con 0.22 mi de una solución 2.1 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se filtra la suspensión; se lava la torta del filtro con acetato de etilo y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto en forma de sólido incoloro (69.4%) . EM-ISP: m/e=236.2 ( [M+H+] ) Análisis elemental del C12H15CI2N3 (272.179) calculado: C 52.95 H 5.56 N 15.44 Cl 26.05 observado*: C 53.20 H 5.71 N 15.19 Cl 25.82 #) calculado con un 0.46% de agua Producto intermedio (R) -6-cloro-9-formil-4-metil-3 , 4-dihidro-lH-2, 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxílato de tert-butilo Se enfría N, -dimetílformamida (10 mi) a 1°C y se trata por goteo con 5.1 mi (56.0 mmoles) de oxicloruro de fósforo. Después de la adición, se enfría de nuevo a una temperatura de 1°C y se añade una solución de 1.0 g (3.11 mmoles) de (R) -6-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxílato de tert-butilo (ejemplo 2, producto intermedio a) en 10 mi de N, N-dimetilformamida . Se retira el baño de enfriamiento y después de 1.5 h a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/3) , de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de espuma amarilla (55.2%). EM-ISP: m/e=350.3 ( [ +H+] ) Ejemplo 21 (4R, 9aR) -6-benciloxi -4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro- 2,4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) - 6-benciloxi-4 -metil -3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Aceite incoloro (93.7%). EM-ISP: m/e=296.4 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6-benciloxi-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 3.0 g (8.15 mmoles) de (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) , en 30 mi de tolueno se le añaden 0.20 g (0.29 mmoles) de (S) -(-) -2,21 -bis (di-p-tolilfosfino) -1, 1· -binaftilo y 0.12 g (0.12 mmoles) de complejo de di-paladio-tris (dibencilideno-acetona) -cloroformo. Pasados 30 min se añade 1.0 mi (1.06 g, 9.80 mmoles) de alcohol bencílico y 0.70 g (16.0 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 55-65% en aceite) y se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 3.5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución de carbonato sódico al 10% en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se evaporan los componentes volátiles, se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/4) . Aceite amarillo (62.0%) . EM-ISP: m/e=396.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 22 (4R, 9aR) -6-metoxi-4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-metoxi-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Sólido incoloro (95.4%). EM-ISP: m/e=220.4 ( [M+H+] ) Productos intermedios a) (4R, 9aR) -6-hidroxi-4-metil-3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 3.90 g (9.86 mmoles) de (4R,9aR)-6-benciloxi-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 21, producto intermedio), en 30 mi de metanol/acetato de etilo (1/1 en v/v) se le añaden 0.20 g de paladio al 10% sobre carbón y se hidrogena la mezcla reaccionante a presión atmosférica durante 2 h. Se filtra a través de Dicalite Speed Plus, se concentra el líquido filtrado por evaporación y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (l/l) , de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de espuma incolora (82.0%). EM-ISP: m/e=306.4 ( [M+H+] ) b) (4R, 9aR) - 6-metoxi-4 -metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H- 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.25 g (0.82 mmoles) de (4R,9aR)-6-hídroxi -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo en 2 mi de N,N-dimetilformamida se le añaden 40 mg (0.90 mmoles) de hidruro sódico (dis-persión al 55-65% en aceite) . Pasados 30 min se añaden 0.10 mi (0.23 g, 1.64 mmoles) de yoduro de metilo. Pasada 1 h se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas tres veces con agua, después con salmuera y se secan con sulfato magnésico. Se filtran y se concentran por evaporación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/5) . Aceite incoloro (80.3%). EM-ISP: m/e=320.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 23 (4R, 9aR) -6-etoxi-4-metil-l,2, 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-etoxi-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Aceite ligeramente amarillo (87.8%). EM-ISP: m/e=234.4 ( [ +H+] ) " Producto intermedio (4R, 9aR) -6-etoxi-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 22, producto intermedio b) , partiendo del (4R, 9aR) -6-hidroxi-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo, hidruro sódico y bromuro de etilo . Aceite incoloro (64.6%). EM-ISP: m/e=334.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 24 (4R, 9aR) -2- (4-metil-l , 2, 3 ,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-iloxi) -etanol Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2, partiendo del (4R, 9aR) -6- (2 -hidroxi -etoxi) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Sólido ligeramente pardo (84.1%) . EM-ISP: m/e= 250.3 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6- (2 -hidroxi-etoxi) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 22, producto intermedio b) , partiendo del (4R, 9aR) -6-hidroxi-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert -butilo, hidruro sódico y 2 -bromoetanol . Aceite incoloro (48.9%). EM-ISP: m/e=350.5 ( [M+H+] ) Ejemplo 25 (4R, 9aR) -6- (2-metoxi-etoxi) -4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (2-metoxi-etoxi) -4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Aceite ligeramente pardo (97.3%). EM-ISP: m/e=264.3 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6- (2-metoxi-etoxi) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 22, producto intermedio b) , partiendo del (4R, 9aR) -6-hidroxi-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, hidruro sódico y éter de metilo y 2-bromoetílo . Aceite incoloro (72.3%). EM-ISP: m/e=364.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 26 (4R, 9aR) -6-ciclobutilmetoximetil-4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2, partiendo del (4R, 9aR) -6-ciclobutilmetoximetil-4 -metil- 3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Aceite amarillo (78.8%). EM-ISP: m/e=288.3 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6-ciclobutilmetoximetil-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-bu-tilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 15, producto intermedio c) , partiendo del (4R, 9aR) -6-hidroxi-metil-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, hidruro sódico y (bromometil ) -ciclobutano . Aceite ligeramente amarillo (16.2%). EM-ISP: m/e=388.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 27 (4R, 9aR) - 6 -etoximetil -4 -metil -1 , 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro- 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-etoximetil-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Aceite amarillo (93.6%). EM-ISP: m/e=248.3 ( [ +H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6-etoximetil-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 15 producto intermedio c) , partiendo el (4R, 9aR) -6-hidroximetil-4 -metil -3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, hidruro sódico y bromuro de etilo.

Aceite ligeramente amarillo (69.6%) . EM-ISP: m/e=348.5 ( [M+H+] ) Ejemplo 28 (4R, 9aR) -6-ciclohexilmetoximetil-4-metil-l,2, 3,4, 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-ciclohexilmetoximetil-4-metil- 3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Aceite amarillo (45.5%). EM-ISP: m/e=316.3 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6-ciclohexilmetoximetil-4-metil-3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5 -triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 15, producto intermedio c) , partiendo del (4R, 9aR) -6-hidroxi-metíl-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, hidruro sódico y (bromometil) -ciclohexano. Aceite ligeramente amarillo (19.0%) . EM-ISP: m/e=416.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 29 (4R, 9aR) , 2- (4-metil-l, 2,3,4, 9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza- fluoren-6-ilmetoxi) -etanol Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (2-hidroxi-etoximetil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 ,4a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Aceite ligeramente amarillo (82.8%). EM-ISP: m/e=264.2 ( [M+H+] ) Productos intermedios a) (4R, 9aR) -4 -metil -6- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxime il] -3,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 15, producto intermedio c) , partiendo del (4R, 9aR) -6-hidroxi-metil-4-metil- ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5 -triaza- fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo, hidruro sódico y 2 - (2 -bromoeto-xi) tetrahidro-2H-pirano . Aceite ligeramente amarillo (30.3%). EM-ISP: m/e=448.5 ( [M+H+] ) b) (4R, 9aR) -6- (2-hidroxi-etoximetil) -4 -metil -3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.16 g (0.3S mmoles) de (4R, 9aR) -4-metil-6- [2- (tetrahidro-piran-2 -iloxi) -etoximetil] -3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo en 3 mi de metanol a le añaden 0.136 g (0.71 mmoles) de ácido para-toluenosulfónico . Pasados 30 min se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mtn) empleando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol/amoníaco (19/1/0.1), de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (71.6%) EM-ISP: m/e=364.2 ( [M+H+] ) Ejemplo 30 (4R, aR) - (4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) ) -metanol Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-hidroximetil-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 15, producto intermedio b) . Sólido blanco (25.6%). EM-ISP: m/e=220.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 31 Clorhidrato de (4R, 9aR) -6-isobutil -4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-isobutil-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Sólido incoloro (62.5%). EM-ISP : m/e=246.4 ( [M+H+] ) .

Producto intermedio (4R, 9aR) -6-isobutil-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro-lH-2, 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 2.0 g (5.43 mmoles) de (4R,9aR)-6-bromo-4 -me il-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) , en 50 mi de 1 , 2 -dimetoxietano se le añaden 0.75 g (0.65 mmoles) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio . Pasados 20 min se añaden 16.3 mi (16.3 mmoles) de triisobutil-aluminio (solución 1M en n-hexano) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 66 h. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden otros 8.1 mi (8.1 mmoles) de triisobutil-aluminio (solución 1M en n-hexano) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo otra vez. Pasadas 5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución 1M de hidróxido sódico en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/3) , de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite ligeramente pardo (76.2%) . EM-ISP: m/e=346.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 32 (4R, 9aR) -6-difluormetil-4-metil-l,2,3,4, 9 , 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza- fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2, partiendo de (4R, 9aR) -6-difluormetil-4-metil-3 , 4 , 9 , 9a-tetra-hidro-lH-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Aceite ligeramente pardo ( 98.0%) . EM-ISP : m/e=240.4 ( [M+H+] ) Productos intermedios a) (4R, 9aR) - 6-formil -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se enfría a -75°C una solución de 2.0 g (5.43 mmoles) de (4R, 9aR) -6 -bromo-4-metil-3 , 4, 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) , en 15 mi de tetrahidrofurano y se trata con 4.40 mi (0.65 mmoles) de tert-butil-litio (solución 1.5 M en n-pentano) . Pasados 30 min se añaden por goteo 0.60 mi (0.63 g, 8.15 mmoles) de N, N-dimetilformamida . Pasadas 2.5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución de ácido cítrico al 10% en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/3) , de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite amarillo (40.1%) . EM- ISP : m/e=319.5 ( [M+H+] ) b) (4R, 9aR) -6-difluormetil-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo A una solución de 83.0 µ? (0.10 g, 0.63 mmoles) de trifluoruro de dietilaminoazufre en 3 mi de diclorometano se le añaden 0.20 g (0.63 mmoles) de (4R, 9aR) -6-formil-4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo disueltos en 3 mi de diclorometano y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5.5 h. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 1 h, después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con agua y con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (0.032-0.063 mra) , empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/2), de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite ligeramente pardo (28.1%) . E -ISP: m/e=340.3 ( [M+H+] ) Ejemplo 33 (4R, 9aR) -6-fluormetil-4-metil-l , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6-fluormetil-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Aceite incoloro (88.6%). EM-ISP: m/e=222.3 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6-fluormetil-4-metil-3 , 4, 9, 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se enfría a -78°C una solución de 82.0 µ? (0.11 g, 0.63 mmoles) de trifluoruro de dietilaminoazufre en 2 mi de diclo-rometano y se trata con una solución de 0.20 g (0.63 mmoles) de (4R, 9aR) -6- (2 -hidroxi-etoximetil) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 15, producto intermedio b) , en 2 mi de diclorometano . Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se extrae la solución con una solución de bicarbonato sódico al 10% en agua, se lava con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra por evaporación. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/2), de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (51.7%). EM-ISP: m/e=322.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 34 (4R, 9aR) -1- (4-metil -1 , 2 , 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etanona Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) - 6-acetil-4-metil-3 , 4 , 9 , 9a- tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Aceite amarillo (93.9%) . EM-ISP: m/e=232.2 ( [ +H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6-acetil-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Procedimiento 1 Se enfría a -100°C una solución de 0.50 g (1.0 mmol) de (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3 , 4,9, 9a- tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) en 20 mi de éter de dietilo y se trata por goteo con 1.0 mi (1.5 mmoles) de tert -butil-litio (solución 1.5 M en n-pentano) . Pasados 30 min se añaden 0.14 mi de N,N-dimetilacetamida y se calienta la mezcla hasta una temperatura de -75°C. Pasados 30 min se interrumpe la reacción con una solución de cloruro amónico al 10% en agua y se extrae la mezcla reaccionante dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash con gel de sílice (0.032-0.063 mm) el eluyente es acetato de etilo/n-heptano (1/1). Aceite amarillo (55.4%).

EM-ISP: m/e=332.2 ( [M+H+] ) Procedimiento 2 A una solución de (4R, 9aR) -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5- triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 38, producto intermedio) (229 mg) en CH2C12 (4 mi) se le añade Mn02 (598 mg) en atmósfera de argón. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se añade más Mn02 (299 mg) y se agita la mezcla durante 2 d. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celitee, lavando con CH2C12 y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna [Si02 con isohexano/acetato de etilo (4/1)] . Se desprotege una porción del producto intermedio purificado (15 mg) con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 56, obteniéndose el di-trifluoracetato de (4R, 9aR) - 1- (4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-6-il) -etanona (37 mg) en forma de aceite amarillo; HPLC [Xterra; 20/50; 235 nm] 98.7%, l.ll min; EM (ES) 231.0 (MH+) . Ejemplo 35 (4R,9aR) -1- (4-nBtil-l,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren- 6-il) -propan-l-ona Se obtiene el di -trifluoracetato de (4R, 9aR) -1- (4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -propan-l-ona (40 mg) partiendo del 6- (1-hidroxi-propil) -4-metil-3,4,9, 9a- tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (190 mg) con arreglo al procedimiento 2 del ejemplo 34, el producto obtenido es un aceite amarillo: HPLC [Xterra; 20/50; 220 nm] 98.0%, 2.46 min; EM (ES) 245.0 (MH+) . Ejemplo 36 (4R, 9aR) -1- (4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -butan-l-ona Se obtiene el di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -1- ( -metil -1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoren-6- il) -butan-1-ona (35 mg) partiendo del 6 - ( 1 -hidroxi -butil ) - 4 -metil -3,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (142 mg) con arreglo al procedimiento 2 del ejemplo 34, el producto obtenido es un aceite amarillo: HPLC [Xterra; 50/80; 220 nm] 99.3%, 1.08 min; EM (ES) 259.0 (MH+) . Ejemplo 37 (4R, 9aR) -2 ,2 ,2-trifluor-1- (4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6- il) -etanona Se obtiene el compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -4-metil-6-trifluoracetil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Sólido amarillo (40.7%). EM-ISP: m/e=304.3 ( [M+Na+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -4-metil-6-trifluoracetil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.30 g (0.86 mmoles) de (4R,9aR)-4-metil-3 ,4,9, 9a- etrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza- luoreno-2 , 6-dicarboxilato de 2-tert-butilo y 6-metilo (ejemplo 15, producto intermedio a) en 5 mi de tolueno se le añaden 0.16 mi (0.15 g, 1.08 mmoles) de (trifluormetil) trimetilsilano . Se enfría la solución a -75°C y se añaden 22 µ? (0.022 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano) . Se retira el baño de enfriamiento y pasadas 2 h a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante sobre ácido clorhídrico 1 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/2), de este modo se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (23.7%). Ejemplo 38 (4R,9aR) -1- (RS) - (4 -metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5 -triaza-fluoren-6-il) -etanol Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -hidroxi-etil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5- riaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo .Aceite ligeramente pardo (77.6%). EM-ISP: m/e=234.3 (M+H+) Producto intermedio (4R,9aR) -6- (1- (RS) -hidroxi-etil) -4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-1H- 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se enfría a -100°C una solución de 6.0 g (16.3 mmoles) de (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo en 250 mi de éter de dietilo y se trata con 11.9 mi (17.9 mmoles) de tert-butil-litio (1.5 M en n-pentano) . Pasados 15 min se añade 1.0 mi (0.79 g, 17.9 mmoles) de acetaldehído y se agita la mezcla reaccionante a la misma temperatura durante 40 min. Se calienta a -75°C, se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución de cloruro amónico al 10% en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (2:3), de este modo se obtiene un primer lote del compuesto. Se reúnen las fracciones restantes que contienen producto y se vuelven a cromatografía, obteniéndose un segundo lote del compuesto (56.9% en total). Aceite ligeramente pardo.

EM-ISP: m/e=334.3 (M+H+) Ejemplos 39 y 40 (4R, 9aR) -6- (1- (R) -hidroxi -etil ) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno y (4R, 9aR) -6- ( 1- (S) -hidroxi-etil) -4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se enfría a 0°C una solución de 3.09 g (9.27 mmoles) de (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -hidroxi-etil) -4 -metil -3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemploplo 38, producto intermedio) en 33 mi de diclorometano y se trata con 8.8 mi (12.7 g, 0.11 moles) de ácido trifluoracético . Se retira el baño de enfriamiento y se eliminan los componentes volátiles en evaporador rotatorio. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (0.032-0.065 mm) empleando como eluyente una mezcla de diclorometa-no/metanol/amoníaco (19/1/0.1). Se disuelve el aceite restante en diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae hasta que se haya extraído la totalidad del producto de la fase acuosa. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se cromatografía el aceite restante, de color ligeramente pardo, en una columna Chiralpak-AD empleando como eluyente una mezcla de etanol al 7% en n-heptano, de este modo se obtienen los dos diastereoisómeros , eluyéndose en primer lugar el diastereoisómero R. Ejemplo 39: (4R, 9aR) -6- (1- (R) -hidroxi-etil) -4-metil-3,4,9, 9a- tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Sólido ligeramente pardo (36.5%) . EM-ISP: m/e=234.2 (M+H+) Ejemplo 40: (4R, 9aR) -6- (1- (S) -hidroxi-etil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5- triaza- fluoreno Sólido ligeramente pardo (38.4%) . EM-ISP: m/e=234.2 (M+H+) Ejemplo 41 (4R, 9aR) -6- (1- (R) -metoxi-etil ) -4-metil-l, 2 , 3, 4, 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (R) -metoxi-etil) -4-metil-3,4,9, 9a- etrahidro- 1H- 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno- 2 -carboxilato de tert-butilo . Aceite ligeramente amarillo (87.8%) . EM-ISP: m/e=248.2 (M+H+) Productos intermedios a) (4R,9aR)-6-(l-(R)- á cxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.68 g (2.91 mmoles) de (4R, 9aR) -6- ( 1- (R) -hidroxi -etilo) -4-metil-3 , 4,9, 9a- tetrahidro- 1H- 2 , 4a,5-triaza-fluoreno (ejemplo 39) en 5 mi de diclorometano se le añaden 0.70 g (0.32 mmoles) de dicarbonato de di-tert-butilo y 17.8 mg (0.15 mmoles) de 4 - (dimetilamino) piridina . Pasada 1 h se evapora el disolvente y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-heptano (1/2) . Espuma incolora (77.7%). EM-ISP: m/e=334.3 (M+H+) b) (4R, 9aR) - 6- (1- (R) -metoxi -etil ) -4-metil-3 , 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5 -triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.75 g (2.25 mmoles) de (4R, 9aR) -6- (1- (R) -hidroxi-etíl) -4-metil-3 , 4, 9 , 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo en 5 mi de N, N-dimetilformamida se le añaden 0.12 g (2.70 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 55-65% en aceite) . Pasados 30 min se añaden 0.28 mi (0.64 g, 4.50 mmoles) de yoduro de metilo y se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución de cloruro amónico al 10% en agua y se extrae tres veces con acetato, de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-heptano (1/2). Aceite amarillo (89.6%).

E -ISP: m/e=348.4 (M+H+) Ejemplo 42 (4R, 9aR) -6- (1- (S) -metoxi-etil) -4-metil-l, 2 , 3 ,4, 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (S) -metoxi-etil) -4-metil- 3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Aceite ligeramente amarillo (94.2%). EM-ISP: m/e=248.2 (M-H+) Productos intermedios a) (4R,9aR) -6-(l-(S) -hidroxi-etil) -4-tretil-3 , 4, 9, 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 41, producto intermedio a), partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (S) -hidroxi-etil) -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (ejemplo 40) , dicarbonato de di-tert-butilo y 4-(dimetilamino) piridina. Espuma incolora (94.4%). EM-ISP : m/e=334.3 (M+H+) Como alternativa, este compuesto se puede obtener por el método siguiente : A una solución agitada de (R) -Me-CBS-oxazaborolidina (770 µ?, 1M en tolueno) en THF (3 mi) a 0°C y en atmósfera de nitrógeno se le añade borano-sulfuro de dimetilo (770 µ?, 2M en THF) . Se agita la solución durante 5 min, después se le añade por goteo durante 45 min 6-acetil -4 -metil -3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5- triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 34, producto intermedio b) (255 mg) en THF (2.5 mi) . Se agita la solución a 0°C durante 3 horas, se interrumpe la reacción con metanol y se reparte entre cloruro amónico acuoso y EtOAc. Se separan las fases, se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna [Si02; isohexano/acetato de etilo (1/1)], obteniéndose el 6-( (iS) -1-hidroxi-etil) - (4R, 9aR) -4-metil-3 , , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2, 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (185 mg) en forma de aceite incoloro. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) : 7.16 (1H, d, J 7Hz) , 6.35 (1H, d, J 7 Hz) , 4.37-4.31 (1H, ancha s) , 4.31-4.19 (1H, ancha s), 4.09-3.95 (1H, m) , 3.95-3.85 (1H, m) , 3.13-2.94 (2H, m) , 2.79-2.55 (1H, anchas) , 2.54 (1H, dd, J 6 y 16 Hz) , 1.48 (9H, s) , 1.44 (3H, d, J 6.5 Hz) y 1.24 (3H, d, J 6.5 Hz) ; EM (ES) 334.3 (MH+) . b) (4R, 9aR) -6- (1- (S) -metoxi-etil) -4-metil-3, 4, 9, 9a-tetrahidro-1H, 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 41, producto intermedio b) , partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (S) -hidroxi-etil ) -4 -metil -3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 ,4a,5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Aceite amarillo (88.7%) .

EM-ISP: m/e=348.4 ( +H+) Ejemplo 43 (4R, 9aR) -6- (1- (R) -etoxi-etil) -4-metil-l, 2 ,3,4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (R) -etoxi-etil) -4 -metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido de modo similar al ejemplo 41, productos intermedios a) y b) . Aceite ligeramente amarillo (86.1%). ??-???: m/e=262.2 (M+H+) Ejemplo 44 (4R, 9aR) -6- (1- (R) -ciclopropilmetoxi-etil) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (R) -ciclopropilmetoxi-etil) -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo, obtenido de modo similar al ejemplo 41, productos intermedios a) y b) . Aceite ligeramente amarillo (90.4%). EM-ISP: m/e=288.2 (M+H+) Ejemplo 45 (4R,9aR) -6- (1- (S) -etoxi-etil) -4-metil-l, 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) - 6- ( 1- (S) -etoxi-etil) -4 -metil -3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, obtenido de modo similar al ejemplo 41, productos intermedios a) y b) . Aceite incoloro (96.1%). EM-ISP: m/e=262.2 (M+H+) Ejemplo 46 (4R, aR) -6- (1- (S) -ciclopropilmetoxi-etil) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (S) -ciclopropilmetoxi-etil) -4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno- 2-carboxilato de tert-butilo, obtenido de modo similar al ejemplo 41, productos intermedios a) y b) . Aceite ligeramente amarillo (89.9%). EM-ISP: m/e=288.2 (M+H+) Ejemplos 47 y 48 (4R, 9aR) -3,3 , 3 - trifluor- 1 - (4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) - (R) -propan-l-ol y (4R, 9aR) -3 , 3 , 3 -trifluor-1- (4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2, 4a, 5 -triaza- fluoren-6 - il ) - (S) -propan-l-ol Se obtienen estos compuestos de modo similar a los ejemplos 39 y 40 partiendo del (4R, 9aR) -4-metil-6- ( (RS) -3,3, 3 -trifluor-1 -hidroxi -propil ) -3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo y posterior separación de los diastereoisómeros . Ejemplo 47: (4R,9aR) -3,3,3-trifluor-l- (4-metil-l,2,3,4 , 9, 9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoren-6-il ) - (R) -propan-l-ol Sólido ligeramente pardo (50.9%). EM-ISP: m/e=302.1 ( [ +H+] ) Ejemplo 48: (4R, 9aR) -3,3,3-trifluor-l- (4-metil-l, 2,3,4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) - (S) -propan-l-ol Sólido incoloro (36.4%). EM-ISP: m/e=302.1 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -4-metil-6- ( (RS) -3 , 3 , 3-trifluor-l-hidroxi-propil) -3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 38, producto intermedio, partiendo del (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) , tert-butil-litio y 3 , 3 , 3-trifluorpropanal . Aceite ligeramente pardo (50.5%). EM-ISP: m/e=402.4 ( [M+H+] ) Ejemplos 49 y 50 (4R,9aR) - (R) - (4-metil-l,2,3,4,9,9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) - riazol -2 -il-metanol y (4R, 9aR) - (S) - (4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren- 6-il) -triazol -2-il-metanol Se obtienen estos compuestos de modo similar al ejemplo 39 y 40 partiendo del (4R, 9aR) -6- ( (RS) -hidroxi-tiazol-2-il-metil) -4-metil-3, 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo y posterior separación de los diastereoisómeros . Ejemplo 49: (4R,9aR)- (R) - (4-metil-l,2,3,4,9,9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren- 6- il) -triazol-2-il-metanol Espuma ligeramente amarilla (29.6%). EM-ISP: m/e=303.2 ( [M+H+] ) Ejemplo 50: (4R, 9aR) - (S) - (4-metil-l,2,3,4,9,9a-hexahidro- 2 , 4a, 5-triaza-fluoren- 6- il) -triazol-2 -il-metanol Espuma ligeramente amarilla (41.9%). EM-ISP: m/e=303.2 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6- ( (RS) -hidroxi-tiazol-2 - il-metil ) -4-metil- 3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Este compuesto se obtiene de modo similar al producto intermedio del ejemplo 38 partiendo del (4R, 9aR) - 6-bromo-4 -metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) , tert-butil-litio y 2 - tiazolcarboxaldehído . Espuma incolora (82.3%). EM-ISP: m/e=403.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 51 (4R, 9aR) -2- (4-nretil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-f1uoren-6 -il) -propan-2-ol Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (1-hidroxi-l-metil-etil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo . Aceite ligeramente amarillo (73.5%). EM-ISP: m/e=248.3 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R,9aR) -6- (1-hidroxi-l-metil-etil) -4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se enfría a -78°C una solución de 0.30 g (0.81 mmoles) de (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3 , 4, 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo en 5 mi de te-trahidrofurano y se trata con 0.61 mi (0.98 mmoles) de una solución de n-butil-litio (1.6 M en n-hexano) . Pasados 30 min se añaden 80 µ? (71 mg, 1.22 mmoles) de acetona. Pasados 30 min se interrumpe la reacción con cloruro amónico al 10% en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se filtra. Se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (l/l) , de este modo se obtiene el compuesto en forma de espuma ligeramente amarilla (24.4%). EM-ISP: m/e=348.5 ( [M+H+] ) Ejemplo 52 (4R,9aR) -3-metil-2- (RS) - (4-metil-l,2r3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a , 5 -triaza-fluoren-6-il) -butan-2-ol Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -hidroxi-1 , 2 -dimetil-propil ) -4-metil-3, 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5- triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Aceite ligeramente amarillo (79.5%). EM-ISP: m/e=276.2 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -hidroxi-1 , 2-dimetil-propil ) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5 -triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al producto intermedio del ejemplo 51 partiendo del (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5 -triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) , n-butil-litio y 3 -metil -2 -butanona . Aceite incoloro (39.8%) . EM-ISP: m/e=374.5 ( [M+H+] ) Ejemplo 53 (4R, 9aR) -l-metoxi-2- (RS) - (4-metil-l,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren- 6 - il) -propan-2 -ol Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -hidroxi-2 -metoxi- 1 -metil -etil) -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Aceite ligeramente amarillo (84.6%). EM-ISP: m/e=278.2 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -hidroxi-2 -metoxi-1 -metil-etil) -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto de modo similar al producto intermedio del ejemplo 51, partiendo del (4R, 9aR) -6-bromo-4 -metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carbo-xilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) , n-butil-litio y metoxi-2 -propanona. Aceite incoloro (46.5%). EM-ISP: m/e=378.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 54 (4R, 9aR) -5-cloro-2- (RS) - (4-metil-1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro- 2 , 4a, 5 -triaza- luoren-6-il) -pentan-2-ol Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -6- (4-cloro-l- (RS) -hidroxi-l-metil-butil) -4 -metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro-1H-2 , 4a, 5 -triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo.

Aceite incoloro (77.8%). E -ISP: m/e=310.2 ( [ +H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -6- (4-cloro-1- (RS) -hidroxi-l-metil-butil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se enfría a -100°C una solución de 0.30 g (0.81 mmoles) de (4R, 9aR) -6 -bromo-4 -metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a , 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo en 20 mi de éter de etilo y se trata por goteo con 65 µ? (0.97 mmoles) de tert-butil-litio (solución 1.5 M en n-pentano) . Pasados 15 min se añaden 0.12 g (0.11 mi, 0.98 mmoles) de 5-cloro-2-pentanona, se deja calentar hasta una temperatura de -75°C y pasados 15 min más se interrumpe la reacción con una solución de cloruro amónico al 10% en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se filtra. Se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/2), de este modo se obtiene el compuesto en forma de aceite incoloro (50.9%) . EM-ISP: m/e=410.4 ( [M+H+] ) Ejemplo 55 (4R, 9aR) -4-metil-6- (2- (RS) -metil-tetrahidrofuran-2 -il) -1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 2 partiendo del (4R, 9aR) -4-metil-6- (2 -metil- tetrahidrofuran-(RS) -2-il) -3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2, 4a, 5 -triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo. Aceite incoloro (94.1%). EM-ISP: m/e=274.2 ( [M+H+] ) Producto intermedio (4R, 9aR) -4-metil-6- (2-metil-tetrahidrofuran- (RS) -2-il) -3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.20 g (0.49 mmoles) de (4R, 9aR) -6- (4 -cloro-1- (RS) -hidroxi-l-metil-butil) -4-metil-3, 4,9, 9a-tetrahídro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (producto intermedio del ejemplo 49) en 2.0 mi de N, N-dimetilformamida se le añaden 25.5 mg (0.59 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 55-65% en aceite) . Pasada 1 h se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución de cloruro amónico al 10% en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se filtra. Se elimina el disolvente en evaporador rotatorio y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (0.032-0.063 mm) , empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/n-hexano (1/3) , de este modo se obtiene el compuesto en forma de aceite incoloro (78.5%) . EM-ISP: m/e=347.5 ( [M+H+] ) Ejemplo 56 Di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -6- ( (RS) -1-fluor-etil) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5- riaza-fluoreno A una solución agitada de (4R, aR) -6- (1-hidroxi-etil) -4 -metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5 -triaza-fluoreno- 2-carboxilato de tert-butilo (92 mg) en CH2C12 (3 mi) a 0°C y en atmósfera de argón se le añade DAST (73 µ?) . Se agita la solución durante 1 h y se reparte entre CH2C12 y NaHC03 acuoso. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna [Si02; isohexano/acetato de etilo (4/1)] . Se disuelve el producto purifi-cado en CH2C12 (1 mi) y se le añade ácido trifluoracético (1 mi) . Se deja la solución en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra con vacío, obteniéndose el di- trifluoracetato de (4R, 9aR) -6- ( (RS) -1-fluor-etil) -4-metil-l , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (50 mg) en forma de aceite amarillo. HPLC [Xterra; 50/80; 235 nm] 97%, 0.71 min; EM (ES) 235.0 (MH+) . Producto intermedio (4R, 9aR) -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a- tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3,4,9, 9a- tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5 -triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 5, producto intermedio b) (2 g) en THF (24 mi) se le añade por goteo a -78°C n-butil-litio (2.72 mi, 2.5 M en hexano) . Se agita la solución a -78°C durante 45 min y se le añade por goteo acetaldehído (604 µ?) en THF (2 mi) . Se agita la solución 2 horas más, se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita 4.5 horas más . Se interrumpe la reacción con cloruro amónico acuoso (20 mi) , se diluye con acetato de etilo y se separan las fases. Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgS0) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; isohexano/acetato de etilo (3/2)], obteniéndose el (4R, 9aR) -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (742 mg) en forma de aceite amarillo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) : 7.16 (1H, d, J 7 Hz) , 6.35 (1H, d, J 7 Hz) , 4.37-4.31 (1H, anchas) , 4.31-4.19 (1H, anchas), 4.09-3.95 (1H, m) , 3.95-3.85 (1H, m) , 3.13-2.94 (2H, m) , 2.79-2.55 (1H, ancha s) , 2.54 (1H, dd, J 6 y 16 Hz) , 1.48 (9H, s) , 1.44 (3H, d, J 6.5 Hz) , 1.25 (1.5 H, epímero R, d, J 6.5 Hz) y 1.24 (1.5 H, epímero S, J 6.5 Hz) . EM (ES) 334.3 (MH+) . Ejemplo 57 (4R, 9aR) -6- ( (RS) -1-fluor-propil) -4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene el (4R, 9aR) -6- ( (RS) -1-fluor-propil) -4-metil-1, 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (59 mg) partiendo del (4R, 9aR) - 6- ( 1-hidroxi-propil ) -4 -metil -3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-lH-2,4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (52 mg) , empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 56, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra; 20/50; 250 nm] 100%, 2,17 min; EM (ES) 250,3 (MH+) . Producto intermedio (4R,9aR) -6- (1-hidroxi-propil) -4-metil-3 ,4, 9, 9a-tetrahidro-1H-2, 4a, 5~triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo. Se obtiene el (4R, 9aR) -6- (1-hidroxi-propil) -4-metil-3, , 9, 9a tetrahidro-lH-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (465 mg) partiendo del (4R, 9aR) -6-bromo-4metil-l , 2, 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (ejemplo 5, producto intermedio b) (lg) , empleando propionaldehído (390 µ?) en lugar de acetaldehído, con arreglo al procedimiento descrito para el producto intermedio del ejemplo 56, el producto obtenido es un sólido de color amarillo pálido (465 mg) . RM -H1 (400 Hz, CDC13) ; 7,15 (1H, d, J 7 Hz) , 6,33 (1H, d, J 7 Hz) , 4,47 (1H, t, J 5,5 Hz) , 4,42-4,30 (1H, ancha s), 4,29-4,14 (1H, ancha S) , 4,02-3,92 (2H, m) , 3,92-3,83 (1H, ancha s) , 3,11-2,94 (2H, m) , 2,81-2,58 (1H, ancha s) , i 2,52 (1H, dd, J 6 y 16 Hz) , 1,85-1,72 (1H, m) , 1,72-1,56 (11-1, m) , 1,48 (9H, s) , 1,24 (1,5 H, epímero 1, á, J 7 Hz) , 1,23 (1,5 H, epímero 2, d, J 7 Hz) , 0,95 (1,5 H, epímero 1, t, J 7,5 Hz) y 0,94 (1,5 H, epímero 2, t, J 7,5 Hz). EM (ES) 348,0 (MH+) .

Ejemplo 58 (4R, 9aR) -6- ( (RS) -1-fluor-butil) -4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene el (4R, 9aR) -6- ( (RS) -1-fluor-butil) -4-metil-1,2, 3, 4, 9, 9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoreno (47 mg) partiendo del 6- (1-hidroxi-butil) -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH- 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (54 mg) según el procedimiento descrito en el ejemplo 56, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra; 50/80; 255 mm] 98.6%, 1.60 min. EM (ES) 264.0 (MH+) . Producto intermedio (4R, 9aR) -6- (1-hidroxi-butil) -4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el (4R, 9aR) -6- (1-hidroxi-butil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (430 mg) partiendo del (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (producto intermedio b) del ejemplo 5) (1 g) , empleando butiraldehído (487 µ?) en lugar de acetaldehído, según el producto descrito para el producto intermedio del ejemplo 56, el producto obtenido es un sólido blanco mate (420 mg) . RMN-H1 (400 MHz, CDC13) : 7.14 (1H, d, J 7 Hz) , 6.33 (1H, d,' J 7 Hz) , 4.56-4.48 (1H, m) , 4.40-4.29 (1H, anchas), 4.26-4.13 (1H, anchas), 4.03-3.93 (2H, m) , 3.93-3.86 (1H, anchas), 3.11-2.92 (2H, m) , 2.77-2.57 (1H, ancha s), 2.51 (1H, dd, J 6 y 16 Hz) , 1.77-1.58 (2H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.48-1.39 (2H, m) , 1.24 (1.5 H, epimero 1, d, J 7 Hz), 1.23 (1.5 H, epimero 2, d, J 7 Hz) , 0.94 (1.5 H, epimero 1, t, J 7.5 Hz) y 0.93 (1.5 H, epimero 2, t, J 7.5 Hz) . EM (ES) 362.1 (MH+) . E emplo 59 (4R, 9aR) -6-etilsulfanil-4-metil-l,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (4R, 9aR) -6-etilsulfanil-4-metil-3 ,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo Se enfría THF (5 mi) a -78°C en atmósfera de argón. Se añade n-butil-litio (1.6 M en hexano, 0.5 mi, 0.8 inmoles) y se agita la mezcla a -78°C durante 5 min. Se añade por goteo una mezcla de (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (producto intermedio b) del ejemplo 5) (0.2 g, 0.54 mmoles) en THF (5 mi), manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Se agita la solución resultante, de color rojo oscuro, a -78°C durante 30 min y se añade disulfuro de etilo (0.13 mi, 1.08 mmoles) . Se agita la mezcla a -78°C durante 2 h y se dej calentar a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade agua (1 mi) y se vierte la mezcla en un cartucho Isolute HM-N SPE y se eluye con acetato de etilo (10 mi) . Se evapora el eluyente a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía HPLC preparativa en fase inversa (Prep Mova-Pak HR C18, 6 aun, 60 A, columna de 30 mm x 300 mm, detección W a 254 nm, fase móvil metanol/agua 95/5 y 10 mmoles de acetato amónico, gradiente 50 de metano hasta 100 de 0 a 10 min, después 100% de metanol hasta 13 min, caudal 20 ml/min) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.071 g, rendimiento del 53%) en forma de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 350.14 (MH+) . HPLC (gradiente del 50% al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 220 nm de XTERRA 2.0 ml/min) 6.21 min. (4R, 9aR) -6-etilsulfañil -4 -metil - 1 , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla de (4R, 9aR) -6-etilsulfanil-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H- 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (0.02 g, 0.057 mmoles), DCM (2 mi) y TFA (2 mi). Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en metanol y se introduce en una columna de intercambio iónico SCX-2 (500 mg) y se lava con metanol (10 mi), se añade amoníaco en metanol (2M, 3 mi), se recoge el líquido eluido y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.014 g, rendimiento del 100%) en forma de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 250.25 (MH+) . HPLC (gradiente del 50% al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 220 nm, XTERRA, 2.0 ml/min) 1.23 min. Ejemplo 60 (4R, 9aR) -6-alilsulfanil-4-metil-l,2,3,4, 9, 9a-hexahidro-2 , a, 5-triaza-fluoreno (4R, 9aR) -6-alilsulfanil-4-metil-3 ,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 empleando disulfuro de alilo, obteniéndose 0.0578 g (rendimiento del 30%) de producto en forma de aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 462.16 (MH+) . HPLC (gradiente del 50% al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 220 nm, XTERRA, 2.0 ml/min) 6.45 min. (4R, 9aR) -6-alilsulfañil-4 -metil-1 , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -6-alilsul-fanil-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.014 g del producto en forma de aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 262.19 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% · [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico], 220 nm, XTERRA, 2.0 ml/min) 1.49 min. Ejemplo 61 (4R, 9aR) -6 -propilsulfanil-4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5- triza-fluoreno (4R, 9aR) -4-metil-6-propilsulfanil-3 ,4,9, 9a- tetrahidro-1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 empleando disulfuro de propilo, obteniéndose 0.053 g (rendimiento del 27%) de producto en forma de aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 364.24 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 220 nm, XTERRA, 2.0 ml/min) 6.94 min. (4R, 9aR) -6-propilsulfanil-4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del ( 4R , 9aR) -4 -met il - 6 -propilsulfanil -3 ,4,9, 9a- tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.015 g del producto en forma de aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 264.24 ( HJ . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico], 220 nm, XTERRA, 2.0 ml/min) 2.02 min. Ejemplo 62 (4R, 9aR) -6-isopropilsulfanil-4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (4R, 9aR) -6-isopropilsulfanil-4-metil -3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 empleando disulfuro de isopropilo, obteniéndose 0.051 g (rendimiento del 26%) de producto en forma de aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 364.31 (Mtf) . RMN (400 MHz , CDC13) d?=1.25 (3H, d, J 7.0 Hz) , 1.36 (6H, d, J 6.5 Hz) , 1.48 (9H, s) , 2.55 (1H, dd, J 16.5 y 6.0 Hz) , 3.02-3.11 (4H, m) , 3.84-4.02 (4H, m) , 6.36 (1H, d, J 7.0 Hz) y 7.0 (1H, d, J 7.0 Hz) . (4R, aR) -6-isopropilsulfanil-4-metil-l, 2, 3 , 4, 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -6-isopropilsulfanil-4-metil -3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 ,4a, 5 -triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.0146 g del producto en forma de aceite de color amarillo pálido. ES: m/z 264.3 (MH+) . RMN (400 MHz, CDCl3) d?=1.37 (3H, d, J ¦7.0 Hz) , 1.39 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J 16.0 y 5.5 Hz) , 2.69-3.15 (5H, m) , 4.06-4.13 (1H, m) , 4.46-4.50 (2H, m) , 5.31 (1H, ancha s) , 6.40 (1H, d, J 7.5 Hz) y 7.04 (1H, d, J 7.0 Hz) . Ejemplo 63 (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -metoxi-propil ) -4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno A una solución de (4R, 9aR) -6- (1-hidroxi-propil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (52 mg) en DMF (1 mi) se le añade en atmósfera de argón NaH (12 mg) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 25 minutos, se le añade yoduro de metilo (19 µ?) y se agita la mezcla durante 24 horas más. Se reparte la mezcla entre CH2C12 y NH4C1 acuoso, se separan las fases y se concentra la capa orgánica con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparatoria (Prep Nova-Pak HR C 18, 6 µa?, 60 Á, columna de 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil: metanol/agua 95/5 y 10 mmoles de acetato amónico, gradiente de metanol del 50 al 100% de 0 a 10 min, después 100% de metanol hasta 13 min, caudal 20 mi/min) . Se desprotege el producto purificado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 56, obteniéndose el di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -metoxi-propil) -4-metil-1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno en forma de aceite incoloro (53 mg) . HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 100%, 0.74 min. EM (ES) 262.1 (MH+) . Ejemplo 64 (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -ciclopropílmetoxi-propil ) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene el di- rifluoracetato de (4R, aR) -6- (1- (RS) -ciclopropílmetoxi-propil) -4 -metil-1 , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (32 mg) partiendo del 6- (1-hidroxi-propil) -4 -metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (52 mg) empleando bromuro de ciclopropilmetilo (29 µ?) en lugar de yoduro de metilo, con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 63, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 100%, 1,44 min. EM (ES) 302.1 (MH+) . Ejemplo 65 (4R,9aR) -6- (1- (RS) -metoxi -butil) -4 -metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene el di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -metoxi-butil) -4 -metil -1, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno (69 mg) partiendo del 6- (1-hidroxi-butil ) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (54 mg) , con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 63, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 99.8%, 1.05 min. EM (ES) 276.0 (MH+) . Ejemplo 66 (4R,9aR) -6- (1- (RS) -etoxi-butil) -4 -metil-1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene el di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -etoxi-butil) -4-metil-l, 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (41 mg) partiendo del 6- (1-hidroxi-butil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (54 mg) empleando bromuro de etilo (21 µ?) en lugar de yoduro de metilo, con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 63, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 99.8%, 1.46 min. EM Ejemplo 67 (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -ciclopropilmetoxi-butil) -4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno Se obtiene el di -trifluoracetato de (4R, 9aR) -6- (1- (RS) -ciclopropilmetoxi-butil) -4-metil-l , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno (53 mg) partiendo del 6- (1-hidroxi-butil) -4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (54 mg) empleando bromuro de ciclopropilmetilo (29 µ?) en lugar de yoduro de metilo, con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 63, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 99.6%, 2.29 min. EM (ES) 316.4 (M+) . Ejemplo 68 (4R, 9aR) - isopropil -carbamato de 4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo (4R, 9aR) -6-isopropilcarbamoiloximetil-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se añade una solución de (4R, 9aR) -6-hidroximetil-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo (producto intermedio b) del ejemplo 15) (0.01 g, 0.03 mmoles) y DCM (1 mi) a PS-BEMP (2.2 mmoles/g, 0.03 g, 0.06 inmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min, se añade isocianato de isopropilo (17 µ?, 0.15 mmoles) , se calienta la mezcla a 40°C y se mantiene en agitación durante 24 h. Se añaden PS-trisamina (4.7 mmoles/g, 0.06 g, 0.3 mmoles) y DCM (1 mi) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante 4 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el sólido con DCM (3 mi) . Se concentra el líquido filtrado por evaporación y se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa en fase inversa (Prep Nova-Pak HR C18, 6 µ??, 60 Á, columna de 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil metanol/agua 95/5 y 10 mmoles de acetato amónico, gradiente metanol de 50 a 100 de 0 a 10 min, después 100% de metanol hasta 13 min, 20 ml/min) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.053 g, rendimiento del 44%) en forma de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 405.29 (MH+) . RM (400 Hz, CDC13) d?=1.15 (6H, d, J 6.5 Hz) , 1.24 (3H, d, J 6.5 Hz) , 1.47 (9H, s) , 2.50-2.60 (2H, m) , 3.0-3.1 (2H, m) , 3.8-3.9 (1H, m) , 3.9-4.1 (2H, m) , 4.5-4.6 (2H, m) , 4.7-4.8 (1H, anchas), 5.04 (2H, s) , 6.50 (1H, d, J 7.0 Hz) y 7.18 (1H, d, J 7.0 Hz) . (4R, 9aR) -isopropil-carbamato de 4 -metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il-metilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -6-isopropil-carbamoiloximetil-4-metil-3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.0033 g de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 305.33 (MH+) . RM (400 MHz , CDCl3) d?=1.15 (6H, d, J 6.5 Hz) , 1.33 (3H, d, J 7.0 Hz) , 2.46 (1H, dd, J 16.0 y 6.5 Hz) , 2.62 (1H, t, J 11.5 Hz) , 2.84 (1H, d, J 12.0 Hz) , 2.95-3.01 (2H, m) , 3.05 (1H, dd, J 12.0 y 3.5 Hz) , 3.79-3.88 (1H, m) , 3.95-4.02 (1H, m) , 4.35-4.39 (1H, m) , 4.59 (1H, ancha s) , 4.98 (2H, s) , 6.44 (1H, d, J 7.0 Hz) y 7.11 (1H, d, J 7.0 Hz) (nota: NH no se observa) . E emplo 69 (4R, 9aR) -tert-butil-carbamato de 4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo (4R, 9aR) -6-tert-butilcarbamoiloximetil-4-metil-3 , 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 68 empleando ísocianato de tert -butilo, se obtienen 0.0061 g de aceite de color amarillo pálido (rendimiento del 49%). EM: m/z 419.28 ( H+) . RMN (400 MHz, CDC13) d?=1, 24 (3H, d, J 7.0 Hz) , 1.32 (9H, s) , 1.47 (9H, s), 2.52-2.57 (4H, m) , 3.01-3.08 (2H, m) , 3.99-4.05 (2H, m) , 4.50 (1H, ancha s) , 4.98 (2H, s) , 6.47 (1H, d, J 7.0 Hz) y 7.17 (1H, d, J 7.0 Hz) . (4R, 9aR) -tert-butil-carbamato de 4 -metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo Se obtiene este compuesto por el método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -6-tert-butilcarbamoiloxi-metil -4 -metil-3, 4, 9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.003 g de un aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 319.32 (MH+) . N (400 MHz , CDC13) d?=3.31 (3H, d, J 7.0 Hz) , 3.32 (9H, s) , 2.45 (1H, dd, J 16.0 y 6.0 Hz) , 2.61 (1H, t, J 12.0 Hz) , 2.80 (1H, d, J 12.0 Hz) , 2.94 (1H, m) , 3.01 (1H, dd, J 11, 5 y 3.5 Hz) , 3.91-3.98 (2H, m) , 4.34-4.36 (2H, m) , 4.74 (1H, ancha s) , 4.94 (2H, s) , 6.41 (1H, d, J 7.0 Hz) y 7.1 (1H, d, J 7.0 Hz) . Ejemplo 70 Ciclohexil-carbamato de 4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo (4R, 9aR) -6-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 68 empleando isocianato de ciclohexilo, se obtienen 0.0058 g de aceite de color amarillo pálido (rendimiento del 44%). EM: m/z 445,28 (MH+) . RMN (400 MHz , CDC13) d?=1.08 (6H, d, J 6.5 Hz) , 1.23 (3H, d, J 7.0 Hz) , 1.28 (6H, d, J 7.5 Hz), 1.44 (9H, a), 2.60 (2H, m) , 3.0-3.16 (2H, m) , 3.84-4.0 (2H, m) , 4.44-4.96 (1H, m) , 5.18 (2H, s) , 6.48 (1H, d, J 7.0 Hz) , 7.24 (1H, d, J 7.0 Hz) y 8.25 (1H, ancha s) . Ciclohexil-carbamato de 4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoren-6- ilmetilo Se obtiene este compuesto por el método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -6-ciclohexilcarbamoiloxi-metil-4 -metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.0039 g de un aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 345.31 (MH+) . RMN (400 MHz, CDC13) d?=1.1-1.21 (6H, m) , 1.31 (3H, d, J 7.0 Hz) , 1.56-1.61 (4H, m) , 1.66-1.72 (2H, m) , 1.91-1.96 (4H, m) , 2.45 (1H, dd, J 16.0 y 6.5 Hz), 2.60 (1H, t, J 11.0 Hz) , 2.78 (1H, d, J 12.5 Hz) , 2.93-2.97 (1H, m) , 3.01 (1H, dd, J 12.0 y 3.5 Hz) , 3.49-3.54 (1H, m) , 3.91-3.98 (1H, m) , 4.31-4.37 (1H, m) , 4.68 (1H, ancha s) , 4.98 (2H, s) , 6.42 (1H, d, J 7.0 Hz) , y 7.10 (1H, d, J 7.0 Hz) . Ejemplo 71 (4R, 9aR) -etil-carbamato de 4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo (4R, 9aR) -6-etilcarbamoiloximetil- -metil-3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se añade isocianato de etilo (22 mi, 0.31 mmoles) a una mezcla de DMAP (0.008 g, 0.063 mmoles) de (4R, 9aR) -6-hidroxi-metil-4-metil-3,4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert -butilo (producto intermedio b) del ejemplo 15) (0.02 g, 0.063 mmoles), tamices moleculares de 4 Á (0.02 g, triturados) y DCM (2 mi). Se sella el reactor y se calienta a 140°C en microondas CE Discoverer™ durante 15 min. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se añade DCM (2 mi) y AP-triasmina (2.49 mmoles/g, 0.25 g, 0.63 mmoles), se sella el reactor y se calienta a 130°C en microondas CEM Díscoverer™ durante 5 min. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el sólido con DCM (4 mi) . Se concentra el líquido filtrado por evaporación y se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa en fase inversa (Prep Nova-Pak HR C18, 6 µp?, 60 Á, columna de 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil metanol/agua 95/5 y 10 mmoles de acetato amónico, gradiente metanol de 50 a 100% de 0 a 10 min, después 100% de metanol hasta 13 min, 20 ml/min) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.053 g, rendimiento del 22%) en forma de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 391.28 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 2.98 min, 99%. (4R, 9aR) -etil-carbamato de ' 4 -metil -1 , 2 , 3 , , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il-metilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -6-etilcarbamoil-oximetil-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.0011 g de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 291.28 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 0.55 min, 98.3%.

Ejemplo 72 (4R, 9aR) -fenil-carbamato de 4-metil-l,2, 3,4, 9, 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoren-6-ilme ilo (4R, 9aR) -4-metil-6-fenilcarbamoiloximetil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 71 partiendo del isocianato de fenilo, se obtienen 0.0106 g (rendimiento del 38%) de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 439.28 (MH+) . HPLC (gradiente) del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 5.76 min, 82%. (4R, 9aR) -fenil-carbamato de 4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il-metilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -4 -metil-6-fenil-carbamoiloximetil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 ,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.0023 g de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 339.11 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 1.33 min, 99.2%. Ejemplo 73 (4R, 9aR) -bencil-carbamato de 4 -metil- 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo (4R, 9aR) -6-bencilcarbamoiloximetil-4-metil-3 , 4 , 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 71 partiendo del isocianato de bencilo, se obtienen 0.008 g (rendimiento del 29%) de aceite de color amarillo pálido. EM : m/z 453.08 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 5.28 min, 98.7%. (4R, 9aR) -bencil-carbamato de 4-metil-l, 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il-metilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -6-bencilcarbamoíl-oximetil-4-metil-3 ,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.0023 g de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 353.30 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 1.10 min, 99.8%. Ejemplo 74 (4R, 9aR) -alil-carbamato de 4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a , 5-triaza- fluoren- 6 -ilmetilo (4R, 9aR) -6-alilcarbamoiloximetil-4-metil-3 , 4 , 9, ga-tetrahidro- 1H-2 , 4a , 5 -triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 71 partiendo del isocianato de alilo, se obtienen 0.0094 g (rendimiento del 37%) de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 403.04 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 3.51 min, 98%. (4R, 9aR) -alil-carbamato de 4-metil-l, 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexa-hidro-2 ,4a, 5-triaza- fluoren- 6- il -metilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -6-alilcarbamoil-oximetil -4-metil -3 , 4,9, 9a-tetrahidro- 1H-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.0012 g de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 303.09 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 0.60 min, 96.3%. Ejemplo 75 (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1- (RS) - (4-metil -1 , 2 , 3 , 4 , -9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza- fluoren- 6 -il) -propilo A una solución de (4R, 9aR) -6- (1-hidroxi-propil) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (52 mg) en THF (1 mi) se le añade Nati (12 mg) . Se agita la mezcla durante 5 min, se añade isocianato de etilo y se agita la mezcla durante 18 horas. Se reparte la mezcla entre CH2C12 y cloruro amónico acuoso, se separan las fases y se concentra la fase orgánica con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa (Prep Nova-Pak HR C18, 6 µt?, 60 Á, columna 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 cm, fase móvil metanol/agua 95/5 y 10 mmoles de acetato amónico, gradiente de 50 a 100% de metanol de 0 a 10 min, después 100% de metanol hasta 13 min, caudal 20 ml/min) . Se desprotege el producto purificado con arreglo al método descrito en el ejemplo 56, obteniéndose el di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1 - (RS) - (4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -propilo (59 mg) en forma de aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 100%, 0.78 min. EM (ES) 319.2 (MH+) . Ejemplo 76 (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1- (RS) - (4-metil-l,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -butilo Se obtiene el di -trifluoracetato de (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1- (RS) - (4-metil-l,2,3,4,9,9a-hexa dro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il) -butilo (50 mg) partiendo del 5- (1-hidroxi-butil) -4 -metil - , 4 , 9, a-tetrahidro-lH, 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert -butilo (54 mg) , con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 75, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 50/80, 255 nm] 100%, 1.09 min. EM (ES) 333.3 (MH) . Ejemplo 77 (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1- (S) - (4 -metil -1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etilo Di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1- (S) - (4 -metí1- 1, 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etilo Se obtiene el di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -etil-carbamato de 1- (S) - (4 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2 , 4a, 5 -triaza-fluoren-6-il) -etilo (50 mg) partiendo del 6-(lS)-(l-hidroxi-etil) - (4R, 9aR) -4 -metil-3 , 4 , 9 , 9a-tetrahidro- 1H, 2 , 4a, 5-triaza- fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (40 mg) , con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 75, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 20/50, 250 nm] 99.5%, 1.90 min. E (ES) 304.0 (MH+) . Ejemplo 78 Di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -propil-carbamato de 1- (S) - (4 -metil -1, 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etilo Se obtiene el di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -propil-carbamato de 1- (S) - (4-metil-l, 2, 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-il) -etilo (55 mg) partiendo del 6-((lS)-l-hidroxi-etil) - (4R, 9aR) -4-metil-3,4,9, 9a-tetrahidro-1H,2,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (40 mg) , empleando isocianato de propilo (22 µ?) en lugar del isocianato de etilo, con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 75, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 20/50, 250 nm] 99.9%, 3.45 min. EM (ES) 318.0 (MH+) . Ejemplo 79 Di-trifluoracetato de (4R, 9aR) -isopropil-carbamato de 1- (S) - (4-metil-l, 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 ,4a, 5-triaza-fluoren-6-il ) -etilo Se obtiene el di-trifluoracetato de (4R, 9aR) - isopropil -carbamato de 1- (S) - (4-metil-l,2,3,4,9,9a-hexa dro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il) -etilo (58 mg) partiendo del 6- (1S) - (1-hidroxi-etil) - (4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetra dro-lH,2,4a,5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (40 mg) , empleando isocianato de isopropilo (24 µ?) en lugar del isocianato de etilo, con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 75, el producto obtenido es un aceite incoloro. HPLC [Xterra, 20/50, 255 nm] 100%, 3.17 min. EM (ES) 318.4 (MH+) . Ejemplo 80 (4R, 9aR) -pirrolidina-l-carboxilato de 4-metil-l , 2 , 3 , 4 , -9, 9a-hexahidro-2 , a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo (4R, 9aR) -4-metil-6- (pirrolidina-l-carboniloximetil) - 3,4,9, 9a-tetrahidro-lH-2, 4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo Se enfría a 0°C una mezcla de 6 -hidroximetil - -metil -3,4,9, 9a-tetrahidro-lH, 2,4a, 5-triaza-fluoreno-2 -carboxilato de tert-butilo (0.02 g, 0.063 mmoles) y DCM (1 mi) y se añade carbonil-diimidazol (0.010 g, 0.063 mmoles), se agita la mezcla a 0°C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade una mezcla de pirrolidina (10 mi, 0.13 mmoles) y DCM (1 mi) , se sella el reactor y se agita a 60°C durante 48 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se añade agua (2 mi), se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se filtra a través de una frita de PTFE . Se concentra el líquido filtrado por evaporación y se purifica el producto en bruto por cromatografía HPLC preparativa en fase inversa (Prep Nova-Pak HR C18, 6 µp?, 60 Á, columna de 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil metanol/agua 95/5 y 10 mmoles de acetato amónico, gradiente de metanol del 50 al 100 de 0 a 10 min, después 100% de metanol hasta 13 min) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.16 g, rendimiento del 61%) en forma de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 417.07 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 4.20 min, 99.3%. (4R, 9aR) -pirrolidina-l-carbamato de 4-metil-1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren- 6 -il -metilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -4-metil-6- (pirrolidina-1-carboniloximetil) -3,4,9, 9a-tetrahídro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno-2-carboxilato de tert-butilo, se obtienen 0.0018 g de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 317.21 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 0.76 min, 100%. Ejemplo 81 (4R, 9aR) -piperazina-1 , 4-dicarboxilato de bencilo y 4-metil-1 , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren- 6- ilmetilo (4R, 9aR) -piperazina- 1 , 4-dicarboxilato de bencilo y 2-tert-butoxicarbonil-4 -metil-1 , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren- 6 -ilmetilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 80 partiendo del piperazina- 1-carboxilato de bencilo, se obtienen 0.0143 g (rendimiento del 40%) de un aceite de color amarillo pálido. E : m/z 566.30 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 6.03 min, 99.6%. (4R, 9aR) -piperazina-1 , 4-dicarboxilato de bencilo y 4-metil-1,2, 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 59 partiendo del (4R, 9aR) -piperazina- 1 , 4 -dicarboxilato de bencilo y 2 - tert -butoxicarbonil -4 -met il -1, 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoren-6-ilmetilo, se obtienen 0.0035 g (rendimiento del 31%) de aceite de color amarillo pálido. EM: m/z 466.26 (MH+) . HPLC (gradiente del 50 al 80% [MeOH/agua 95/5, 10 mmoles de acetato amónico] 255 nm XTERRA, 2.0 ml/min) 1.93 min, 95.6%. Ejemplo A Se fabrican por un método convencional tabletas que contienen los siguientes ingredientes.

Compuesto de la fórmula 10.0-100.0 mg lactosa 125.0 mg almidón de maíz 75.0 mg talco 4.0 mg estearato magnésico 1.0 mg Ejemplo B Se fabrican cápsulas por métodos convencionales que contienen los ingredientes siguientes.

Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito invención como antecedente se reclama como propiedad contenido en las siguientes reinvidicaciones :
2. Compuesto de la fórmula caracterizado porque R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo , alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxialquilo, ciano, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo , amino, haloalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , hidroxialcoxialquilo, alquilcarbonilo , haloalquilcarbonilo, alquil-S-, alquenil-S-, A1 o A2; R2 es hidrógeno, alquilo o alcoxi; R3 es alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; A1 es
3. Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb es hidrógeno o alquilo; o bien Ra y Rb junto con el átomo de oxigeno y el átomo de carbono a los que están unidos forman un resto tetrahidrofuranilo ; Rc es haloalquilo, alquilo, alcoxialquilo o tiazolilo; A2 es
4. Rd es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o alquenilo; Re es hidrógeno o alquilo; o bien Rd y Re junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto pirrolidinilo o benciloxicarbonilpiperazinilo; Rf es hidrógeno o alquilo y Rg es hidrógeno o alquilo y sus sales, solvatos y ásteres farmacéuticamente aceptables. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalcoxi, hidroxíalquilo, ciano, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, arilalcoxialquilo, amino o haloalquilo. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es metilo.
5. 5. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 , caracterizado porque R3 es metilo.
6. 6. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque R4 es hidrógeno .
7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxialquilo, ciano, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, amino o haloalquilo.
8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es hidrógeno, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluormetilo , ciclopropilo, etoxicarboniletenilo, metoxipropilo, ciano, ciclopropilmetoximetilo, metoxietoximetilo, metoximetilo o amino primario.
9. 9. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado porque R1 es fluormetilo, difluormetilo, hidroxi-etilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetoxietilo o alil-S- .
10. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado porque el compuesto se ajusta a la fórmula (la) y R1 a R4 tienen los siqnificados definidos en las reivindicaciones de 1 a 9.
11. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (Ib) tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 9.
12. 12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizado porque es elegido entre : (4R, 9aR) -6-cloro-4-metil-l,2,3,4, 9, 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoreno ; (4R, 9aR) -6-bromo-4-metil-l, 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (R) -4 , 6-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -4 , 6-dimetil-l , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-etil-4-metil-l,2, 3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza- fluoreno,- (4R, 9aR) -4-metil-6-trifluormetil-1 , 2,3,4,9, 9a-hexahidro- 2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-ciclopropil-4-metil-l , 2,3,4,9, 9a-hexahidro-2,4a, 5--triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6 -ciclopropilmetoximetil-4 -metil - 1,2, 3,4, 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-metoximetil-4-metil-l, 2 ,3,4,9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (R) -6-cloro-4 , 9-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno ; (4R,9aR) -6-difluormetil-4 -metil-1 , 2 , 3 , 4 , 9, 9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6-fluormetil-4-metil-l, 2, 3, 4, 9, 9a-hexahidro-2, 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6- (1- (S) -hidroxi-etil) -4-metil-3, 4, 9, 9a-tetrahidro-lH-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R,9aR) -6- (1- ( S ) -metoxi-etil ) -4 -metil-1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-2, a, 5-triaza-fluoreno; (4R,9aR) -6- (1- (S) -etoxi-etil) -4-metil-l, 2, 3, 4, 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; (4R, 9aR) -6- (1- (S) -ciclopropilmetoxi-etil) -4-metil- 1,2 , 3, 4 , 9, 9a-hexahidro-2 , 4a, 5-triaza-fluoreno; y (4R,9aR) -6-alilsulfanil-4-metil-l,2, 3, 4, 9, 9a-hexahidro-2,4a, 5-triaza-fluoreno .
13. 13. Procedimiento de obtención de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 caracterizado porque consiste en una de las reacciones siguientes : a) reducción de un compuesto de la fórmula B con el fin de obtener un compuesto de la fórmula Ib B Ib en las que de R1 a R3 tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 12, R4 significa hidrógeno y Ra significa alquilo; b) reducción de un compuesto de la fórmula D con el fin de obtener un compuesto de la fórmula Ib en las que de R1 a R3 tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 12 c) reducción de un compuesto de la fórmula K con el fin de obtener un compuesto de la fórmula la en las que de R1 a R4 tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 12; d) reducción de un compuesto de la fórmula K con el fin de obtener un compuesto de la fórmula la en las que de R a R tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 12 ; e) eliminación del grupo protector (PG) de un compuesto de la fórmula Ic con el fin de obtener un compuesto de la fórmula Id en las que de R1 a R3 tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 12.
14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 caracterizado porque es para el uso como principios activos farmacéuticos.
15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 caracterizado porque es para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y a la terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con receptores 5-HT2.
16. 16. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y un excipiente terapéuticamente inerte .
17. 17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis trastornos de comida y de la obesidad.
18. 18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes mellitus, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes subsiguiente a un trastorno pancreático, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes tipo III, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina.
19. 19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes tipo II .
20. 20. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípida y apnea nocturna.
21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en el que los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, sicosis, esquizofrenia, migraña y otros estados asociados con dolor cefálico o con otros tipos de - 171 - dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, los trastornos de comportamiento debidos a la edad, trastornos de comportamiento asociados a la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y al alcohol, bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
22. 22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizado porque se fabrica con arreglo a la reivindicación 13.
23. 23. Método de tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípida y apnea nocturna, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto con arreglo de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12.
24. 24. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque los trastornos del sistema nervioso central se eligen entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, sicosis, esquizofrenia, migraña y otros estados asociados con dolor cefálico o con otros tipos de dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, los trastornos de comportamiento debidos a la edad, trastornos de comportamiento asociados a la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de la infancia, agresividad, trastornos de memoria debidos a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y al alcohol, bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
25. 25. Método para el tratamiento y profilaxis de los trastornos de comida y de la obesidad, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12.
26. 26. Método para el tratamiento y profilaxis de trastornos elegidos entre diabetes mellitus, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes subsiguiente a un trastorno pancreático, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes tipo III, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12.
27. 27. Método de conformidad con la reivindicación 26 caracterizado porque es para el tratamiento y profilaxis de la diabetes tipo II.
28. 28. Método de tratamiento de la obesidad en una persona humana que requiera el tratamiento, caracterizado porque consiste en administrar a la persona humana una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa.
29. 29. Método de conformidad con la reivindicación 28 , caracterizado porque el inhibidor de lipasa es el orlistato.
30. 30. Método de conformidad con la reivindicación 28 y 29 caracterizado porque es para la administración simultánea, separada o sucesiva.
31. 31. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que está recibiendo además tratamiento con un inhibidor de lipasa.
32. 32. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes mellitus, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes subsiguiente a un trastorno pancreático, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes tipo III, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina, en un paciente que está recibiendo simul áneamente un tratamiento con un inhibidor de lipasa.
33. 33. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes tipo II en un paciente que está recibiendo simultáneamente un tratamiento con inhibidor de lipasa.
34. 34. Uso de conformidad con las reivindicaciones 31, 32 y 33, en el que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
35. 35. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 caracterizada porque contiene además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa.
36. 36. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el inhibidor de lipasa es el orlistato.