TW200307683A - Aza-arylpiperazines - Google Patents

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TW200307683A
TW200307683A TW092101825A TW92101825A TW200307683A TW 200307683 A TW200307683 A TW 200307683A TW 092101825 A TW092101825 A TW 092101825A TW 92101825 A TW92101825 A TW 92101825A TW 200307683 A TW200307683 A TW 200307683A
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David Reginald Adams
Jonathan Mark Bentley
Toby Jonathan Blench
Paul Hebeisen
Nathaniel Julius Thomas Monck
Richter Hans
Roever Stephan
Richard Anthony Roffey Jonathan
Taylor Sven
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Hoffmann La Roche
Vernalis Res Ltd
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Description

200307683 ⑴
所屬 屬' 細技術、肖容、實施方式及圖式簡單說明） [技術領域] 本發明係關於新穎哌嗪衍生物、其製備方法及製備之中 間體、包含彼等之醫藥組合物及其醫藥_。本發明之有 效化合物可用於治療肥胖症及其他疾病。 本發明特別關於式⑴之化合物及其醫藥上可接受鹽、溶 合物與酯
其中 R1為氳、齒素、烷基、環烷基、烯基、烷氧基羰基烯基、 烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、 環烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基 烷基、胺基、#代烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、 羥基烷氧基烷基、烷基羰基、齒代烷基羰基、烷基-s-、 烯基-S-、Α1或Α2 3 ; R2為氫、烷基或烷氧基； 為燒基、羧基燒基或燒氧基燒基； R4為氫或烷基； 1 2 0 3
Rb—一 4
Rc 200307683 (2)
Ra為氫、跪基、環燒基或環燒基燒基；
Rb為氫或烷基；或]^與Rb與其接附之氧原子及碳原子一起形 成四氫吱喃基； R。為齒代烷基、烷基、烷氧基烷基或#塞也基 A2為
Rd為燒基、環燒基、芳基、芳燒基或烯基；
Re為氫或烷基；或1^與Re與其接附之氮原子一起形成吡咯啶 基或苄氧基羰基哌畊基；
Rf為氫或烷基；及 Rg為氫或烷基。 [先前技術] 一般公認肥胖症為環境因素影響的疾病，其中節食與運 動之傳統減輕體重法必須由治療產品補充（C.Parker，"肥胖症： 趨向與治療，"Scrip Reports，PJB Publications Ltd.，1996)。 是否歸類某人為過重或肥胖通常根據由體重（公斤）除以 高度平方（平方米）計算之體質指數（BMI)決定。因此，BMI 單元為公斤/平方米且可以每十年壽命計算與最低死亡率 相關之BMI範圍。過重界定為BMI範圍為25-30公斤/平方米， 而肥胖則界定為BMI範圍大於30公斤/平方米。此定義之問 題在於其未考慮體質之比例，其為與脂肪（動物脂肪的組織） -9- 200307683
有關的肌肉。鑑於此，肥胖症亦可根據體脂肪含量：男女分 別為大於25%與30%界定。 當BMI增加時，自各種與其他危險因素無關之原因有增加 的死亡危險。肥胖症引起之最普通疾病為心血管病（特別是 高血壓）、糖尿病（肥胖症加重糖尿病的進展）、膽囊病（特別 是癌症）及生殖疾病。研究顯示甚至最輕微體重減少亦可對 應擴大冠狀心臟病危險的明顯減少。 作為抗肥胖劑市售之化合物包括Orlistat (XENICAL®)及 Sibutramine。Orlistat (脂酶抑制劑）直接抑制脂肪吸收並傾向 產生不適（雖然相當無害）副作用如腹瀉的高發率。 Sibutramine(混合的5-HT/正腎上腺素再攝入抑制劑）可增加 有些病患的血壓與心臟速率。經報導血清素釋放劑/再攝入 抑制劑 fenfluramine (Pondimin®)與 dexfenfluramine (ReduxTM)可 長期（超過6個月）減少食物攝取及體重《然而，二產品在與 其使用相關的心閥不正常的初步證明後收回。因此，有需 要發展較安全的抗肥胖劑。 [發明内容] 本發明之一目的為提供選擇性直接作用的511丁2受體配位 體供治療用，特別可用作抗肥胖劑。本發明之另一目的為 提供對5-HT2B& /或5-HT2C受體選擇之直接作用配位體供治 療用，特別可用作抗肥胖劑。本發明又一目的為提供選擇 性直接作用的5-HT2C受體配位體，較佳為5-HT2C受體促效劑 供治療用，特別可用作抗肥胖劑。 式（I)化合物可用於治療及/或預防涉及上升血漿血糖，特 -10· 200307683
別是糖尿病（包括類型II或非胰島素依附性糖尿病（NIDDM); 類型I或胰島素依附性糖尿病（iddm);及類型III或營養不良 相關的糖尿病。糖尿病可為對胰臟病續發之糖尿病；或對 類固醇使用相關之糖尿病。式（I)化合物亦可用於治療及/或 預防血糖過高之後遺症；可用於治療及/或預防糖尿病併發 症；及治療胰島素依附性。 本發明特別可用於治療或預防糖尿病（包括類型π或非胰 島素依附性糖尿病（NIDDM);類型I或胰島素依附性糖尿病 (IDDM)，及類型III或營養不良相關的糖尿病），特別可用於 治療或預防類型II糖尿病。 本發明包括使用根據式I之化合物供急性及/或慢性治療 及/或預防涉及上升血漿血糖的疾病，特別是供急性及/或慢 性治療涉及上升血漿血糖的疾病，尤其是供急性治療涉及 上升血漿血糖的疾病。 糖尿病為一種疾病，其中病患控制血液中葡萄糖準位的 能力受損，因為適當回應胰島素作用之能力已經局部失 去。在類型II糖尿病中，通常稱為非胰島素依附性糖尿病 (NIDDM)，其佔有發展中國家所有糖尿病病患之8〇·9〇%，胰 臟中Langerhans的Islets仍產生胰島素。然而，目標器官，有 效為肌肉、肝及動物脂肪的組織，顯示對胰島素刺激的微 妙抗性，身體藉由產生正常高胰島素準位補償。然而，在 疾病之後階段中，胰島素分泌由於胰臟消耗而減少。 目前，糖尿病之第一線治療通常採用低脂肪與葡萄糖的 飲食與規則運動。然而，併發症可緩和且當疾病進展時用 •11· 200307683 (5) L^·. 降低血糖藥物如續酿或二甲雙胍的治療變成有需要。近來 推薦一種有前途的新類型藥物，其可再敏化病患對其自己 胰島素（胰島素敏化劑），藉此逆轉血糖與三酸甘油酯準位成 為正常，因而可除去或至少減少外生胰島素之需求。 Troglitazone (ResulinTM)與 rosiglitazone (AvandiaTM)屬於 PPARy -促效劑之嘧唑啶二酮類（TZD)，並為若干國家中NIDDM治療 證實之首先代表性種類。然而，此等化合物遭受副作用包 括稀少但嚴重的肝毒性（如用troglitazone可知）以及體重之增 加。因此，目前迫切需要治療涉及血糖過高，特別是NIDDM 狀況之新穎而更有效的藥物。最近的研究提供證據，即， PPAR α與PPAR r的結合促效導致具有增強治療潛力，即， 在葡萄糖與胰島素準位的正常化頂端上具有改良脂質輪廓 功效的化合物（Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab· 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol.5 pp. 618-621 (1995))。本發明新穎化合物可用作有效藥物供治療與預防 糖尿病，特別是非胰島素依附性糖尿病。 在本發明之說明中，術語"烷基"，單獨或組合，意指具 有1至8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，較佳為具有1至4個碳 原子之直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈CrCs烷基之例為甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異 構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，較佳的是甲基、 乙基、丙基及異丙基。特佳者為甲基及乙基。 術語"環烷基"，單獨或組合，意指具有3至8個碳原子之環 烷基環，較佳為具有3至6個碳原子之環烷基環。C3-C8環烷 •12- 200307683
基之例為環丙基、甲基-環丙基、二甲基環丙基、環丁基、 甲基-環丁基、環戊基、甲基-環戊基、環己基、甲基環己基、 二甲基-環己基、環庚基及環辛基，較佳的是環丙基及環戊 基，特佳者為環丙基。 術語π烷氧基"，單獨或組合，意指式烷基之基團，其 中術語"烷基”具有先前提供的意義，例如，甲氧基 '乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，較 佳為甲氧基及乙氧基。 術語"齒代烷基’’，單獨或組合，意指先前定義的烷基， 其中一個或若干個氫原子，較佳為一個至三個氫原子被鹵 素更換。齒代烷基之例為三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基 及三氣甲基。較佳例為單氟甲基、三氟甲基及二氟甲基。▲ 特佳者為三氟甲基。 術語”談基”意指式-c(o)-之基團。 術語”芳基"，單獨或組合，意指苯基或苏基，其視需要 負載一個至三個取代基，各獨立選自烷基、烷氧基、卣素、 瘦基、烷氧羰基、胺基羰基、羥基、胺基、硝基等，例如， 苯基、對甲苯基、4·甲氧苯基、4-第三丁氧苯基、4-氟苯基、 2-氣苯基、3-氯苯基、4-氣苯基、“羥基苯基、卜苯基及2· 荽基。較隹者為苯基、4-氟苯基、1-蓁基及2_茶基，特別是 苯基。 術語"芳烷基"，單獨或組合，意指烷基或環烷基，較佳 為以上定義的烷基，其中或一個或若干個，較佳為—個氩 原子被以上定義的芳基更換。較佳者為羊基。 -13· 200307683 ⑺ 術語"烷基"，單獨或組合，意指藉由氮原子鍵合之第一、 第二或第三胺基，第二胺基負載烷基或環烷基取代基而第 三胺基負載二個類似或不同烷基或環烷基取代基或二個氮 取代基一起形成一環，例如，-NH2、甲基胺基、乙基胺基、 二甲基胺基、二乙基胺基、甲基-乙基胺基、嗎啉-1-基、吡 咯啶-1-基或嘁啶基等，較佳為胺基、二甲基胺基及二乙基 胺基，特別是胺基。 術語"卣素”意指氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴， 更佳為氯及溴。 術語"羧基"，單獨或組合，意指-COOH基。 術語”烯基"，單獨或組合，意指包含碳碳雙鍵及1至10個， 較佳為1至8個碳原子，更佳為1至4個碳原子之直鏈或支鏈 烴基。較佳例為乙浠基及烯丙基。 術語”氰基”，單獨或組合，意指-CN基。 術語”醫藥上可接受鹽”意指保持生物功效及游離鹼或游 離酸之特性，其不會在生物上或其他方面不適合之鹽。此 鹽係用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、麟酸等’較 佳為鹽酸’以及有機酸如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙_酸 草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石 敗、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲嫁續酸、乙嫁 磺酸、對甲苯磺酸、水揚酸、N-乙醯胱氨酸等形成。此外’ 白 此等鹽亦可自加入無機鹼或有機鹼至游離酸内製備。” 機驗衍生之鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、巍费等 自有機鹼衍生之鹽包括但不限於第一、第二及第三厥 -14· 200307683 (8) l^Ml 鹽、經取代胺類包括天然發生的經取代胺類、環狀胺類及 鹼性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、 三丙胺、乙醇胺、賴胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、 聚胺樹脂等。式I化合物亦可以鋸齒狀呈現。 本發明顯然包括醫藥上可使用的根據式I化合物之溶合 物。式I化合物可被如水合溶合。溶合作用可在製造過程中 實施或可例如由於最初無水式I化合物之吸濕性結果（水合 作用）發生。術語醫藥上可接受鹽亦包括生理上可使用之溶 合物。 ”醫藥上可接受酯"意指通式（I)化合物可在官能基衍生化 以提供衍生物，其可在活體内轉化回至母體化合物。該化 合物之例包括生理上可接受且新陳代謝上不安定的酯衍生 物’例如，甲氧基甲酯、甲基硫代甲酯及三甲基乙醯氧甲 酿。此外，任何生理上可接受通式⑴化合物之相等物，類 似於新陳代謝上不安定的酯類，其可在活體内產生通式⑴ 之母體化合物，皆在本發明之範圍内。 詳言之，例如，根據式〗化合物之COOH基團可被酯化。 燒基與芳燒基酯為適當酯類之例。甲基、乙基、丙基、丁 基及字基酯為較佳酯類。以甲基與乙基酯特佳。醫藥上可 使用S曰之其他例為式丨化合物，其中經基可被酯化。該酯類 之例為甲酸酿、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯、戊 酸酿、2-甲基丁酸酯、異戊酸酯及N，N_二甲基胺基醋酸酯。 較佳酿類為醋酸酯及二甲基胺基醋酸酯。 術語"脂酶"意指可抑制脂酶如胃與胰脂酶作用之化合 -15- 200307683
物。例如，美國專利4,598,089所述之orlistat及lipstatin為有效 脂酶抑制劑。lipstatin為微生物起端的天然產物，而orlistat 則為lipstatin的氫化結果。其他脂酶抑制劑包括通稱為 panclicin之化合物類。Panclicin為orlistat之類似物（Mutoh等 人，1994)。術語"脂酶抑制劑”亦意指聚合物接合的脂酶抑 制劑，如敘述於國際專利申請案WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.)。此等聚合物具有特徵為，其係用一個 或多個抑制脂酶之基團取代。術語"脂酶抑制劑"亦包含此 等化合物之醫藥上可接受鹽。術語”脂酶抑制劑"較佳指 orlistat °
Orlistat為用於控制或預防肥胖症與脂水腫過高之已知化 合物。參照美國專利4,598,089，7, 1，1986刊印，其亦揭示製 造orlistat之方法，美國專利6,004,996揭示適當藥組合物。其 他適當醫藥組合物亦揭示於例如國際專利申請案W0 00/09122及W0 00/09123。orlistat之附加製備方法揭示於歐洲 專利申請案 185,359，189,577，443,449，及 524,495。
Orlistat最好以分開劑量每日二至三次，每日口服60至720 毫克。較佳者為每日180至360毫克，最佳為每日360毫克脂 酶抑制劑給藥至對象，較佳以分開劑量每日二次，特別是 三次。對象最好是肥胖或過重者，即，具有體質指數為25 或以上者。通常，脂酶抑制劑在含有脂肪之食物消化約一 或二小時内服用。通常，關於服用以上定義的脂酶抑制劑， 最好治療應給藥至具有強烈肥胖症家族歷史且具有體質指 數為25或以上者。 -16- 200307683 (1〇)
Orlistat可以傳統口服組合物如錠劑、包衣錠劑、硬與軟 明膠膠囊、乳液或懸浮液給藥至人。可用於錠劑、包衣錠 劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之載體之例為乳糖、其他糖類及 -糖醇如山梨醇、甘露醇、麥芽糖糊精或其他填料；界面活 性劑如硫酸月桂鈉、Brij 96或Tween 80 ;分解劑如羥基醋酸 澱粉鈉、玉米澱粉或其衍生物；聚合物如聚維酮、克洛帕 維酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。軟明膠膝囊之適當載體為， · 例如’植物油、蠟、脂肪、半固態與液態多元醇等。此外， · 醫藥製劑亦可包含防腐劑、溶解劑、穩定劑、濕潤劑、乳鲁 化劑、甜味劑、著色劑、加味劑、改變等滲壓力之鹽、緩 衝劑、塗佈劑及抗氧化劑。其亦可包含其他治療上有價值 物質。調配物可以單元劑量形式呈現並可藉任何醫藥技術 已知方法製備。較佳的是，根據實例與美國專利6,〇〇4,996 分別所示之調配物服用orlistat。 在本發明所用之術語中，根據式I化合物之鹼性環系統的 碳原子編號如下：
其中R1連接至6-位、及2、击& χ Λ 、 . 連接至9-位而R3連接至4-位。 較佳者為式Ϊ化合物 Q物及其醫樂上可接受鹽、溶合物及酯
R3 (I) •17- 200307683 (11)
其中 R1為氫、自素、燒基、環燒基、婦基、燒氧基羰基婦基、 烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、環 烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、 胺基或卣代烷基； R2為氫、烷基或烷氧基； R3為燒基、經基燒I基或燒氧基燒基；及 R4為氫或烷基。 ’ 式I的虛線（標示為*)代表單或雙鍵 _
Ff (0 因此，式⑴化合物為下式（la)與（lb)之一
(la) (lb) 其中R1至R4定義如前。 式1之較佳化合物為式几之化合物。式I之特隹化合物為式 la之化合物。 -18- (12) 200307683 式I化合物可包含若干非對、 t稱中〜並可以光學純粹對映 肢·、對映體之混合物，例如 w ^ 外肩旋物、光學純粹非對映 異構體、非對映異構體之混人 非抵A田 庇〇物、非對映異構體外消旋物 或非對映異構體外消旋物之混人 一 y 合物存在。光學活性形式可 例如藉外消旋物之解析、非對 听外非對稱合成或非對稱層析術（具有 對掌性吸附劑或洗提物之層析術）獲得。 術語"非對稱碳原子（c*)意指 T 丁 V ^ 具有四種不同取代基之碳 原子。根據Cahn-Ing〇ld-Prel〇g-C〇nventi〇n，非對稱碳原子可 為"R"或”S”組態。 較佳者為式⑽之對掌性化合物，其中碳原子數9&具有r 組態。 較隹者為式（Ic)之對掌性化合物，
(lc)
其中R至R4定義如前。式（Ic)意指非對稱碳原子（C*)
(lc) 為R組態而Rl至R4定義如前，但其限制條件為，在R3意指烷 -19- 200307683
氧甲基或較佳為羥基甲基時，c*為s組態。r3取代基在3因 次空間内佔據等效立體化學位置。 另一較佳式（I)化合物為其中c*為r組態及R3意指烷基之 化合物。 較佳者為該等根據式⑴之化合物，其中c*為S組態及R3 意才9燒氧基甲基或較佳為護基甲基。 較佳者為根據式I之化合物及醫藥上可接受之鹽及酯。特 佳者為根據式I之化合物及醫藥上可接受之鹽。較佳之鹽為 鹽酸鹽。 根據式I之較佳化合物為該等其中R2為氫或烷基，較佳為 氫或甲基之化合物《特佳者為式I之化合物，其中R2為氫。 另特佳者為式I之化合物，其中R2為甲基。 另較隹者為式I之化合物，其中R3為烷基，特別是甲基。 此外，較佳者為式I之化合物，其中R4為氫。 較佳者為式I之化合物，其中R1為氫、鹵素、烷基、環烷 基、烷氧基羰基烯基、烷氧基烷基、氰基、環烷基烷氧基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、胺基或自代烷基。 本發明之另一較佳態樣為式I之化合物’其中R1為鹵素、 烷基、環烷基、烯基、烷氧基羰基晞基、烷氧基、烷氧基 烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、環烷基烷氧基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、胺基或齒代烷基。 較佳者為式I之化合物，其中R1為氫、氯、溴、甲基、乙 基、三氟甲基、環丙基、乙氧基羰基乙烯基、甲氧基丙基、 氰基、環丙基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲 200307683 (14)
、 / ^SSSSSSSS^SS&SSSSSSSSSESSSEeeS 基或第一胺基。 另較佳者為式I之化合物，其中R1為氯、溴、甲基、乙基、 三氟甲基、環丙基、乙氧基羰基乙烯基、甲氧基丙基、氰 基、環丙基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基 或第一胺基。 另較佳者為式I之化合物，其中R1為經基燒氧基、垸氧基 烷氧基、羥基烷氧基烷基、烷基羰基、自代烷基羰基、烷 基-S-、錦r 基 _s·、A1 或 A2。 特佳者為式I之化合物，其中R1為氟甲基、二氟甲基、羥 -乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、環丙基甲氧基-乙基或烯 丙基-S_。 另較佳者為式I之化合物，其中R1為氫、鹵素、烷基、環 烷基、晞基、烷氧基羰基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳 基烷氧基、羥基烷基、氰基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、胺基、自代烷基、幾基燒 氧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基烷基、燒基羰基、自代 燒基談基、燒基-S-或缔基。 或堍基 另較佳者為式I之化合物，其中R1為A1 ’ 氫、烷基、環烷基或環烷基烷基；Rb為氫 鹵代烷基、烷基、烷氧基烷基或噻唑基。 另較佳者為式I之化合物， 另較佳者為式I之化合物， 本發明之另一較佳態樣為 基或甲基。 其中Ra為氫或甲基β 其中Rb為氫或燒基。 式I之化合物，其中Rc 一 為三氟甲 -21- 200307683
另較佳者為該等式I之化合物，其中R1為A2，特別是其中 Rd為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或烯基；Re為氫或烷基； 及Rf為氫或烷基；及Rg為氫或烷基。 另較佳者為該等式I之化合物，其中R/及Rg為氫。 較佳者為式I之化合物，其中Rd為烷基、環己基、苯基、 字基或缔丙基。 另較佳者為式I之化合物，其中Re為氫。 較佳式I化合物之例為： 1. (R)-6·氯-4-甲基-1，2,3，4·四氨-2,4a，5-三氮雜-棊； 2. (4R，9aR)-6-氯·4·甲基-l，2,3,4,9,9a·六氫-2,4a，5_三氮雜·苐； 3· (4R，9aS)-6-氯-4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-葬； 4. (R)-6-溴-4-甲基-1，2,3,4-四氫-2,4a，5-三氮雜-第； 5. (4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5_三氮雜-苐； 6. (4R，9aS)-6-溴-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-棊； 7. (R)-4,6-二甲基-1，2,3,4-四氮-2,4a，5-三氣雜第； 8. (4R，9aR)-4,6-二甲基 _1，2,3,4,9,9&-六氫_2,4&，5-三氮雜-棊； 9. (4R，9aR)-6_ 乙基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜- 蕹； 10· (4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮 雜-葬； 11· (4R，9aR)-6-環丙基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜 -弗， 12. (4R，9aR)-3-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-棊-6-基）-丙烯酸乙酯； •22- 200307683
13· (4R，9aR)_6_(3·甲氧基-丙基）-4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜_苐； 14. (4R，9aR)-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-蕹-6-碳 腈； 15· (4R，9aR)-6-環丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-f ; 16. (4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六 氫-2,4a，5-三氮雜-苐； 17· (4R，9aR)-6_ 甲氧基甲基-4_ 甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-葬， 18· (R)-4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐； 19· (4R，9aR)-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-棊-6-基 胺； 20· (R)-6_氯-4,9-二甲基-1，2,3,4-四氫 _2,4a，5·三氮雜-苐； 21· (4R，9aR)-6-苄氧基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜 -葬-6-基胺； 22· (4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5_三氮雜 -苐； 23. (4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜 -棊； 24· (4R，9aR)-2-(4-甲基1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐-6-基氧基）-乙醇； 25· (4R，9aR)-6-(2_ 甲氧基 _ 乙氧基）_4_ 甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜-苐； -23 · 200307683
26. (4R，9aR)-6-環丁基甲氧基甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 •2,4a，5_三氮雜-第； 27. (4R，9aR)-6·乙氧基甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-第； 28· (4R，9aR)-6·環己基甲氧基甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-蕹； 軎 29. (4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-棊-6-基甲氧基）-乙醇； 30. (4R，9aR)-(4-甲基-l，2,3,4,9,9a·六氫-2,4a，5-三氮雜-葬-6-基甲醇； 31. (4R，9aR)-6-異丁基 _4_ 甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜 -棊； 32. (4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮 雜-棊； 33. (4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜 -第； 34. (4R，9aR)-l_(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐-6-基）·乙嗣； 35· (4R，9aR)-l-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐-6-基）-丙-1·酬； 36· (4R，9aR)-l_(4-甲基-1，2,3,4,9,9&_六氫-2,4&，5-三氮雜-棊-6-基）-丁 -1-酮； 37· (411，9&1〇-2,2,2-三氟-1-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-葬-6-基）-乙酮； -24- 200307683 38· (4R，9aR)-l-(RS)-(4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫-2,4a，5-三氮雜-第-6·基）-乙醇； 39. (4R，9aR)-6-(l-(R)-羥基 _ 乙基）-4-甲基-3,4,9,9a·四氫-2,4a，5- 三氮雜-第； 40. (4R，9aR)-6-(l-(S)-羥基-乙基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-2,4a，5- 三氮雜-棊； 41· (4R，9aR)-6-(l_(R)_ 甲氧基-乙基）-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-第； 42· (4R，9aR)-6-(l-(S)-甲氧基-乙基）-4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 •2,4a，5-三氮雜-第； 43. (4R，9aR)-6-(l-(R)-乙氧基·乙基）-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-第； 44. (4R，9aR)-6_(l-(R)-環丙基甲氧基-乙基）-4-甲基 l，2,3,4,9,9a-TT 風-2,4a，5-二氣雜-第， 45· (4R，9aR)-6-(l-(S)-乙氧基-乙基）-4_ 甲基-l，2,3,4,9,9a·六氫 2,4a，5-三氮雜-苐； 46. (4R，9aR)-6-(l-(S)-環丙基甲氧基-乙基）-4-曱基 -1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第； 47. (4R，9aR)-3,3,3-三氟-1·(4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫-2,4a，5-三 氮雜-棊-6-基）-(R)-丙-1-醇； 48· (411，9&1〇-3,3,3-三氟-1-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-第-6 -基）-(S)-丙-1 -醇； 49. (4R，9aR)-(RH4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-棊-6-基）-嘧唑-2-基-甲醇； -25 - 200307683 (19)
V J 50· (4R，9aRHS)-(4-甲基·1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜_苐-6-基）-p塞峻-2-基-甲醇； 51· (4R，9aR)_2-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第-6-基）-丙-2-醇； 52. (4R，9aR)-3-甲基-2-(RS)-(4_ 甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-苐-6-基）_丁 -2-醇； 53. (4R，9aR)_l-甲氧基-2-(RS)-(4-甲基 _1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-棊-6·基）-丙-2_醇； 54· (4R，9aR)_5-氯-2_(RS)-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮 雜-第-6-基）-戊-2-醇； 55. (4R，9aR)4-甲基-6-(2-(RS)-甲基-四氮-口夫喃-2-基）·1，2,3,4, 9,9a-六氫-2,4a，5-三氮雜-棊； 56· (4R，9aR)-6-((RS)-l-氟-乙基）-4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜-f ; 57. (4R，9aR)-6-((RS)_l-氟-丙基）-4_ 甲基-l，2,3,4,9,9a_ 六氫 -2,4a，5·三氮雜-棊； 58· (4R，9aR)-6-((RS)-l_ 氟-丁基）-4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜-蔡； 59· (4R，9aR)_6-乙基硫烷基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&_六氫-2,4&，5-三 氮雜-葬； 60. (4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第； 61. (4R，9aR)-6_ 丙基硫烷基 _4_ 甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-第； -26- 200307683
62· (4R，9aR)-6-異丙基硫烷基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5- 三氮雜-第； 63. (4R，9aR)-6-(l-(RS)-甲氧基-丙基）-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5·三氮雜-f ; 64· (4R，9aR)-6-(l-(RS)-環丙基甲氧基-丙基）·4_甲基 -1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-棊； 65. (4R，9aR)-6-(l-(RS)-甲氧基-丁基）-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-第； 66. (4R，9aR)-6_(l-(RS)-乙氧基-丁基）-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-棊； 67. (4R，9aR)-6-(l-(RS)-環丙基甲氧基-丁基）·4-甲基 -1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第； 68· (4R，9aR)-異丙基胺基甲酸4-甲基-l，2,3,4,9,9a·六氫 -2,4a，5-三氮雜-苐-6-基甲酉旨； 69· (4R，9aR)-第三丁基·胺基甲酸4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-棊-6-基甲酿； 70·環己基-胺基甲酸4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氩-2,4&，5-三氮雜-第-6-基甲酯； 71· (4R，9aR)-乙基-胺基甲酸 4-甲基 _1，2,3,4,9,9&-六氫_2,4&，5-三氮雜-苐-6-基甲酯； 72. (4R，9aR)-苯基·胺基甲酸 4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-二氣雜-葬-6 -基甲醋； 73· (4R，9aR)-芊基-胺基甲酸 4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐·6-基甲酯； -27· 200307683
74. (4R，9aR)-烯丙基-胺基甲酸4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 •2,4a，5-三氮雜-第-6-基甲醋； 75. (4R，9aR)·乙基·胺基甲酸 l-(RS)-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜·第-6-基）-丙酿； 76· (4R，9aR)_ 乙基-胺基甲酸 1_(RSH4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-第-6-基）-丁酿； 77. (4R，9aR)-乙基胺基甲酸 l-(S)-(4·甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 _2,4a，5-三氮雜-第-6-基）-乙酉旨； 78. (4R，9aR)·丙基胺基甲酸 l-(S)-(4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5·三氮雜-第-6-基）-乙酿； 79· (4R，9aR)·異丙基-胺基甲酸 l-(S)-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&_六氫 -2,4&，5-三氮雜-第-6-基）-乙酉旨； 80. (4R，9aR)-吡咯啶-1-羧酸 4_ 甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-棊-6-基甲酯；及 81· (4R，9aR)_ 哌嗪-1，4·二羧酸苄酯 4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜-苐-6-基甲酯。 特佳式I化合物之例為： (4R，9aR)-6-氯-4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-棊； (4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-棊； (R)-4,6-二甲基-1，2,3,4-四氫4,4&，5-三氮雜-棊； (4R，9aR)_4,6-二甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐； (4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐； (4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜- 棊； -28- 200307683 (22) (4R，9aR)-6-環丙基-4-甲基-l，2,3,4,9,9a_ 六氫-2,4a，5-三氮雜-蔡； (4R，9aR)-6-環丙基甲氧基甲基-4-甲基·1，2,3,4,9,9&-六氫 _2,4a，5-三氮雜-苐； (4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基1，2,3,4,9,9&-六氫_2,4&，5-三氮 雜-荐； (R)-6-氯-4,9-二甲基-1，2,3,4-四氫-2,4&，5-三氮雜-蒸； (4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-葬； (4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第； (4R，9aR)-6-(l_(S)-羥基-乙基）-4甲基-3,4,9,9a·四氫-lH-2,4a，5- 三氮雜-第； (4R，9aR)_6-(l-(S)-甲氧基-乙基）-4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氨 _2,4a，5-三氮雜-苐； (4R，9aR)-6-(l-(S)-乙氧基-乙基）-4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜-第； (4R，9aR)-6-(l-(S)-環丙基甲氧基 _ 乙基）-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六 氫-2,4a，5-三氮雜-苐；及 (4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-第。 根據式I化合物之製造方法為本發明之目的。以下圖示所 用之取代基與指數，除非另予指明，具有以上提供之意義。 在R3為羥基烷基的情況下，羥基可藉此技藝已知方法以 (23) 200307683
下面反應例如用第 圖示1 三丁基-二甲基甲矽烷基保護。
式Π與111之i，2,3,4_四氫[2,4a，5]三氮雜-蕹可根據圖示][藉 式7-氮雜哚·2-羧酸酯首先與α鹵代鏈烷腈（如溴丙 腈）於適當溶劑（如DMF)内用適當鹼（如氫化鈉）反應之方法 製備。式II化物對應式I化合物，其中R2與R4為氫。式出化 合物對應式I化合物，其中R2為烷基或烷氧基而R4為氫。 中間體B藉適當還原劑於適當溶劑（如LiA1H4於THF或二乙 酸内）内之反應還原或環化成四氫[2,4a，5]三氮雜-棊π或 111。圖不1之Ra為烷基，較佳為低碳烷基，較佳為甲基或乙 基。 根據式A化合物之製備： 式A化合物，其中Ri為氫或鹵素，特別是氯，敘述於w〇 0044753 〇 式A化合物，其中Ri定義如上，但其限制條件為，Rl並非 氫，可藉WO 0044753所述類似方法獲得，即，例如，在適 當氧化條件如間氣過氧化苯甲酸於二氯甲烷内將吡啶氮氧 化成N-氧化物，並用親核性系統如純淨醋酸秆或苯甲酸溪 在適當鹼如六甲基二矽烷存在下於適當溶劑如四氫吱喃内 -30- 200307683 (24) 處理N -氧化物。 護。
β丨嗓氮可在此法中較佳用Boc基團視需要保 式A化合物，其中R1定義如上，但其限制條件為，Rl並非 氫，亦可於Synthesis 1996, 877所述類似方法自N-經保護（較佳 為B〇c)3-燒基-2-胺基ρ比淀獲得，透過用驗如正丁基鐘於適當 溶劑如四氫呋喃内之雙去質子化，並用二乙基草酸鹽後績 處理中間體，以及在酸性條件下，例如，用鹽酸於適當醇 如乙醇内將所得加成物脫水。 根據式A之化合物，特別是在R2為燒氧基的情況下，亦可 在以下方法中合成，其中2-(乙氧基羰基甲基-胺基菸鹼酸 乙酯，其可藉例如2-胺基菸鹼酸乙酯與乙二醛及過氯酸於 乙醇内之反應獲得，可環化成對應3-羥基-1H-吡咯基[2,3_b] 吡啶·2-羧酸乙酯，然後其係用適當烷化劑於適當溶劑（如乙 基碘於四氫嗅喃内）内燒化。 α鹵代鏈烷腈可自市面上購得，或可自例如丙烯腈與溴 鏈烷在紫外線照射下，在例如三苯膦與適當觸煤如氯化銅 (I)存在下於適當溶劑如四氫呋喃内反應而合成（類似於J· Am. Chem. Soc. 1983, 105(22)，6719所述的方法）。α 鹵代鏈烷 腈亦可在烷氧基乙腈衍生物在適當溴化劑如Ν-溴琥始亞胺 存在下於四氫咬喃内照射之方法製備（類似於】·01^·^^116111· 1976，14(17)，2846所述的方法）。在R3為藉基甲基的情況下’ 游離ΟΗ基團受保護° -31- 200307683 (25) 圖不* 2
式II與III之1，2,3,4-四氫[2,4a，5]三氮雜-葬亦可根據圖示2 藉式A之7-氮雜-啕哚-2-羧酸酯首先與B〇c-硫醯胺化物X於適 當溶劑（如DMF)内用適當鹼（如第三丁基化鉀或氫化鈉）反 應，接著用適當試劑如三氟醋酸（TFA)與環閉合物在鹼（如碳 酸鉀）存在下除去Boc保護基（Boc意指第三丁氧基羰基）之方 法製備。連接至Boc-硫醯胺化物X内R3之碳原子的立體化學 性在此反應序列中被逆轉（>90%e.e.)。中間醯胺D係用適當 還原劑於適當溶劑（如LiAlH4於第三丁基甲酸内或甲棚烷_ 二甲基硫化物錯合物於THF内）内還原。圖示2之燒基， 較佳為低碳烷基，較佳為甲基或乙基。在R3為經基燒基的 情況下，對應羥基可由例如第三丁基-二甲基甲梦燒基團保 護。化合物II與III如圖示1所定義。 根據式II與III之對掌性化合物可如下獲得： 32· 200307683 (26) 圖示3
D 若在此法中使用外消旋Boc-硫醯胺化物X時，中間體D的對 映體可藉此技藝已知方法如製備對掌性HPLC獲得。 圖示4
II，III
R2
1，2,3,4-四氩[2,4a，5]三氮雜-苐II與III的對映體可使用對掌 性硫醯胺化物X或藉製備的對掌性HPLC分離對映體或藉適 當對掌性酸之晶化、非對映鹽的分離及對映體自此等鹽之 單離而得。對1，2,3,4-四氫[2,4a，5]三氮雜·苐II與III的對映體 之替代方式涉及例如藉製備的對掌性HPLC分離前軀體C之 對映體。 -33- 200307683 (27)
圖示5 )PG2
LiOH OPG2 R1 八N八NHPCj„ r1 入nAnhpg1 THF，H20 1去除保護作用 2. Mn02f CH2CI2 r1
G KO^Bu, DMF r1x^n
H NHBoc 、N A 7-氮雜-吲哚衍生物H可根據圖示5，自經保護鄰硪苯胺 (PG1意指適當保護基團如N_甲氧基羰基）開始，藉與適當經 取代並視需要經保護芊必醇（較佳保護基團PG2為甲碎燒 醚，特佳者為第三丁基-二甲基甲矽烷基）之交叉偶合反應製 備。反應在適當觸媒（如雙-三苯膦鈀二氣化物與碘化銅⑴ 作為辅觸媒）存在下於適當溶劑（如三乙胺）内進行。中間體e 係用鹼（如LiOH於THF/水内）處理以得吲哚衍生物F。在適當 溶劑（如THF)内之去保護（如用氟化四丁銨）後，所得醇被氧 化（如用二氧化錳於二氯甲烷内）以得啕哚衍生物G ^用 硫醯胺化物X於適當溶劑（如DMF)内在適當鹼（如氫化鈉或 第三丁酸鉀）存在下之G烷化導致中間體η。連接至B〇c_硫醯 胺化物X内R3之碳原子的立體化學性在此反應序列中被逆 轉（>90%e.e·)。 或者，式Η之化合物可根據圖示6製備： -34· 200307683
圖示6 R1
Pd(PPh3)2CI2 Cul, NEt3
Mn02 CH2CI2
G 2. LiOH, THF, H20
7-氮雜-吲嗓衍生物H亦可根據圖示6，自經保護鄰琪苯胺 (適當保護基團PG1為例如N-甲氧基羰基）開始，藉與块丙醇 衍生物在適當觸媒（如雙·三苯膦鈀二氣化物與碘化鋼⑴作 為輔觸媒）存在下於適當溶劑（如三乙胺）内之交又偶合反 應，接著用用鹼（如U0H於THF/水内）處理製備《醇中間體例 如用二氧化錳於二氯甲烷内氧化以得啕哚衍生物（^用B〇c_ 硫酿胺化物X於適當溶劑（如DMF)内在適當驗（如第三丁酸 奸或氫化鈉）存在下之G烷化導致中間體Η。連接至B〇c-硫醯 胺化物X内R3之碳原子的立體化學性在此反應序列中被逆 轉（>90%e.e·)。 • 35 - 200307683 (29) 圖示7
HCI, EtOAc
1. TFA Η -- 2. LiAIH4
NaBH(OAc)3 H -^ AcOH, CH2CI2
如圖示7所述’式間體可藉除去Boc保護基（如用三氟 醋酸）以得亞胺中間體，其未被單離但直接用氫化鋁鋰還原 以得II作為差向異構體之可分離混合物，或直接的還原胺化 (例如，用三乙醯氧氫硼化制、分子篩及醋酸於適當溶劑如 二氯甲烷内）以得化合物IV，接著除去保護基（如用鹽酸於醋 酸乙酯内）進一步加工成式II化合物。 圖 8
IV 各種取代基R2，較佳為該等未容忍對1，2,3,4-四氫[2,4a，5] 一氮雜蕹〇成所述方法之官能基，可自根據圖示8之1，2,3,4-四氫[2,4a，5]三氮雜-第1V開始導入》最後，η之胺氮可被保 護作為例如胺甲酸第三丁酿以產生式1¥化合物。 -36· 200307683 (30)
圖示9
式III之1，2,3,4-四氫[2,4a，5]三氮雜_蕹，其中R2等於甲基取 代基，亦可藉二個步騾，其中醛部分首先由例如Vilsmeier-Haack甲醯化反應及甲醯基中間體之後績還原在適當條件 下（例如三乙基矽烷與三氟醋酸於二氯甲烷内）導入，如圖示 9所述般自中間體IV製備》在此等條件下，保護基若為胺甲 酸第三丁酯基時，其亦可被裂解。 圖示10
式V之六氫[2,4a，5]三氮雜-棊衍生物可藉適當還原劑於適 當溶劑或溶劑混合物内（如THF/TFA或NaCNBH3於醋酸内）之 還原如圖示10所述般自式II或III化合物製備（類似於WO 0044753)。式V化合物亦可藉第三丁氧基羰基用適當還原劑 於適當酸性溶劑或溶劑混合物内（如THF/TFA)之同時還原與 去保護自式II或III化合物製備（類似於WO 0044753^式la化 -37- 200307683
(31) 合物可如圖式11所示般製備： 圖示11
式la之六氫[2,4a，5]三氮雜-第衍生物亦可如圖示11所述般 自中間體J製備，其中吲哚部分係用鎂於曱醇内還原以產生 吲哚琳-醯胺K，然後在適當條件下（如LiAlH4於二乙醚内）還 原。 圖示12
-38 - 200307683
(32) 化合物V亦可如圖示12所述般製備。吲哚中間體L係用適 當還原劑（如鎂於甲酵内）還原。吲哚衍生物Μ係用烷化劑如 硫醯胺化物X在適當鹼如氫化鈉存在下於適當溶劑如ν，ν_ 二甲基甲醯胺内烷化。中間體Κ可藉中間體Ν用酸（如三氟醋 酸於 '一氣甲燒内）’接著驗如遽齡人mfJU、 W 啦又口咬故鉀於甲醇内之按序處理製 備。中間體Κ用適當還原劑如薪 w如虱化鋁鋰於適當溶劑如四氫呋 喃或二乙醚内之還原可得衍 τ基-二甲基甲矽烷基保護 丁生物v。在R3意指羥基烷基的情 況下，對應羥基可藉例如第 圖示13
PG意指可與化學轉 P.G.M.Wuts，有機合成 換相容之保護基，如T w Greene and 保 P蔓基團 ’ 2nd edition，ρρ·309所述； •39- 200307683
較隹為Boc。
Ra如前定義，R7為烷基、芳基、環烷基、烷氧基烷基或 芳氧基烷基。 R5及R6為氫或烷基或R5及R6與接附之N原子一起形成一 環’如嗎淋-1-基、1^比洛淀基或喊邊基。 根據式IX之化合物可根據圖示2及根據圖示10之還原獲 得。 各種取代基R1，較佳為該等未容忍對六氫[2,4a，5]三氮雜-葬合成所述方法之官能基，可自六氫[2,4a，5]三氮雜-葬衍生 物IX開始導入。 對化合物IX之詳述的若干實例顯示於圖示13。 a) 胺衍生物0(例如，在鹼如第三丁氧化鈉與適當觸媒如參 (二伸苄丙酮）二鈀氯仿錯合物存在下及R-(+)-2,2，-雙（二 苯膦基）-1，1·-二莕作為配位體於適當溶劑如甲苯内與苯 _亞胺之交叉偶合反應及亞胺官能度之裂解（例如，用 免/炭與甲酸銨於甲醇内）。胺取代基可進一步藉此技藝 已知方法烷化或轉化成醯胺或磺醯胺。在取代基R5與R6 於例如嗎啉内一起形成一環的情況下，取代基可用如醋 酸免（II)、2,2’_二羥基二蓁基、第三丁酸鈉及嗎啉於 甲苯中導入。 b) S旨取代衍生物p(例如，藉由溴·鋰交換、用二氧化碳淬熄 趣中間體及酸之酯化）或藉由|化反應（例如，在一氧化 碳氛園下用適當觸媒如雙（三苯膦）鈀（H)氣於適當醇如 甲醇或以酵内在鹼如三乙胺存在下），其可進一步轉化 -40· 200307683
成醯胺（τ)或還原成苄醇（u)，後者可在藉熟悉此技藝者 已知方法烷化或芳化。 c) 氰基衍生物Q(例如，用氰化銅⑴及氰化四乙銨，參（二 伸芊丙酮）二鈀（0)作為觸媒及丨，广雙（二苯膦基）蔡作為 配位體於二嘮烷内），其可進一步還原成苄胺，然後分 別可藉熟悉此技藝者已知方法烷化及醯化。 d) α，万·不飽和酯衍生物R(例如，透過與丙婦酸乙酯及烯 丙基免乳一聚物作為觸媒、適當驗如酷酸納及三（鄰甲 苯基）膦作為配位體於甲苯内之交叉偶合反應），其可進 一步衍生化以得a，yS-不飽和醯胺，或還原成烯丙醇 (W，R7為H)衍生物，其可視需要再藉熟悉此技藝者已知 方法燒化。 e) 烷基、三氟甲基或環丙基衍生物S(例如，甲基可透過在 觸媒如肆（三苯膦）鈀（0)及適當鹼如碳酸鈉存在下於溶 劑混合物如二甲氧基乙烷與水内與三甲基環硼氧烷之 交叉偶合反應導入。三氟甲基取代基可透過中間體IX與 例如三氟醋酸及琪化銅⑴於適當溶劑如卜甲基-2-p比洛 垸嗣内之反應導入。環丙基取代基可透過IX與9-蝴二環 [3.3.1]壬烷與炔丙基溴化物之預形成錯合物在適當鹼如 氫化鈉存在下於適當溶劑如四氫呋喃内之鈀催化的（如 肆（三苯膦）鈀（0))反應導入。 •41- 200307683 (35) 圖 tf 14
R2
保護基在根據式Ic化合物中之裂解，其中PG意指保護 基較佳為Boc可用例如酸如三氟醋酸或氯化氫於適當溶 劑如醋酸乙酯内進行以得式1(1化合物。 圖示15
式lb及la之四與六氫[2,4a，5]三氮雜-第可藉此技藝已知方 法（如 March，先進有機化學，4th edition，page 41 Iff，768ff， 89Sff，900ff，UUff)，例如，烷化反應（如在鹼性條件下用 R4-Bir)、Mannich反應或醯化、接著還原等分別自式n⑴及v 製備。 -42· 200307683
(36) 圖示16
H ^ SOCI Boc/Nv-^OH
Boc-硫醯胺化物X可根據圖示16藉硫醯氣於適當溶劑如 THF或醋酸乙醋内，在適當鹼如三乙胺或咪唑存在下處理 Boo保護的乙醇胺衍生物，並氧化中間體（如用偏高碘酸鈉 及氧化初（IV))於適當溶劑（如醋酸乙醋）内製備。當r3並非為 氫時’接附至R3之碳原子的立體化學性在此序列仍未變 (e.e>97%)。 本發明之另一目的為提供根據式Ϊ之化合物用作治療上 活性物質》 本發明之又一目的為提供上述式I化合物供由與5_ΗΤ2受 體、5-ΗΤ2Α、5·ΗΤ2Β& 5-HT2c亞型，特別是5-HT2c亞型相關疾 病造成的疾病預防與治療之藥物製造。 同樣’本發明之一目的為提供包含式I化合物及治療上惰 性的載體之醫藥組合物。 本發明之另一目的為提供根據式I之化合物用於供飲食 疾病與肥胖症之治療與預防之藥物製造。 亦佳者為使用根據式I之化合物供治療與預防糖尿病 (DM)，包括類型I糖尿病（胰島素依附性糖尿病（IDdm))、類 型π糖尿病（非胰島素依附性糖尿病（NIDDm))、對胰臟病續 發I糖尿病、對類固醇使用相關之糖尿病、類型ΠΙ糖尿病 -43 - 200307683
(37) (營養不良相關的糖尿病）、尿崩症、血糖過高、糖尿病併發 症及抗胰島素性之藥物製造。 特佳者為使用根據式I之化合物供治療糖尿病（DM)、類型 I糖尿病（騰島素依附性糖尿病（IDDM))、類型II糖尿病（非膜 島素依附性糖尿病（NIDDM))、對胰臟病績發之糖尿病、對 類固醇使用相關之糖尿病、類型III糖尿病（營養不良相關的 糖尿病）、血糖過尚、糖尿病併發症及抗胰島素性之藥物製 造0 本發明之另一特佳目的為提供根據式I之化合物供用於 治療類型Π糖尿病（非胰島素依附性糖尿病（niddm))之藥物 製造。 本發明之一目的為使用根據式〗之化合物供治療與預防 中樞神經系統疾病、心血管病、腸胃病、尿崩症及睡眠窒 息之藥物製造。 特別是，本發明之一目的為上述用途，其中中樞神經系 統疾病選自抑鬱症、非典型抑鬱症、兩極細胞病、焦慮病、 強迫觀念及強迫行為的疾病、社會恐懼症或驚懼狀態、睡 眠病、性機能障礙、精神病、猜神分裂症、偏頭痛及其他 與頭痛或其他疼痛相關的狀況、上升的頭顱内壓力、癩癇、 人格疾病、年紀相關行為病、與痴呆相關行為病、器質性 精神障礙、孩童期間精神障礙、攻擊性、年紀相關記憶病、 慢性疲勞症候群、藥物及酒精上瘊、貪食症、神經性厭食 症、行經前緊張、外傷、中風、神經變性病、腦炎及腦膜 炎。 -44· 200307683
本發明之另一較佳具體例為上述根據式1化合物&用 途，其中心血管病為栓塞形成。 亦較佳者為上述根據式I化合物之用途’其中腸胃病為腸 胃蠕動性之機能障礙。 本發明之另一目的為當根據本文所述方法製造時之根據 式I化合物。 本發明之另一具體例為一種治療與預防中樞神經系統、 心血管病、腸胃病、尿崩症及睡眠窒息之方法，該法包括 給予有效量之所述式I化合物。 較佳者為此方法，其中中樞神經系統疾病選自抑鬱症、 非典型抑鬱症、兩極細胞病、焦慮病、強迫觀念及強迫行 為的疾病、社會恐懼症或驚懼狀態、睡眠病、性機能障礙、 精神病、精神分裂症、偏頭痛及其他與頭痛或其他疼痛相 關的狀況、上升的頭顱内壓力、癲癇、人格疾病、年紀相 關行為病、與痴呆相關行為病、器質性精神障礙、孩童期 間精神障礙、攻擊性、年紀相關記憶病、慢性疲勞症候群、 藥物及酒精上瘾、貪食症、神經性厭食症、行經前緊張、 外傷、中風、神經變性病、腦炎及腦膜炎。 較佳者為一種方法供治療與預防糖尿病（DM)、類型I糖尿 病（胰島素依附性糖尿病（IDDM))、類型Π糖尿病（非胰島素依 附性糖尿病（NIDDM))、對胰臟病績發之糖尿病、對類固醇 使用相關之糖尿病、類型III糖尿病（營養不良相關的糖尿 病）、尿崩症、血糖過高、糖尿病併發症及抗胰島素性，該 法包括給予有效量之根據式！化合物。 •45· 200307683 (39) 特佳者為一種方法供治療糖尿病（DM)、類型I糖尿病（胰島 素依附性糖尿病（IDDM))、類型Π糖尿病（非胰島素依附性糖 尿病（NIDDM))、對胰臟病績發之糖尿病、對類固醇使用相 關之糖尿病、類型III糖尿病（營養不良相關的糖尿病）、血糖 過高、糖尿病併發症及抗胰島素性，該法包括給予有效量 之根據式I化合物。 本發明之一較佳目的為提供一種方法供治療與預防飲食 病及肥胖症，該法包括給予有效量之式I化合物。 本發明之一較佳目的為提供一種方法供治療與預防類型 II糖尿病（非胰島素依附性糖尿病（NIDDM))，該法包括給予 有效量之根據式I化合物。 本發明之另一較佳目的為提供一種治療人類肥胖症之方 法，其包括給予治療上有效量之根據式I化合物及治療上有 效量之脂酶抑制劑，特別是脂酶抑制劑為orlistai。又，本發 明為上述供同時、分開或按序給藥之方法。 本發明之另一較佳目的為提供一種治療人類之類型II糖 尿病（非胰島素依附性糖尿病（NIDDM))的方法，其包括給予 治療上有效量之根據式I化合物及治療上有效量之脂酶抑 制劑，特別是脂酶抑制劑為orlistab又，本發明為上述供同 時、分開或按序給藥根據式I化合物與脂酶抑制劑，特別是 orlistat之方法0 本發明之另一較佳目的為提供一種治療人類之糖尿病 (DM)、類型I糖尿病（胰島素依附性糖尿病（IDDM))、類型II 糖尿病（非胰島素依附性糖尿病（NIDDM))、對胰臟病績發之 -46- 200307683 糖尿病對類固醇使用相關之糖尿病、類型m糖尿病（營養 不良相關的糖尿病）、尿崩症血糖過高、糖尿病併發症及抗 胰島素性’其包括給予治療上有效量之根據式j化合物及治 療上有效量i脂酶抑制劑，特別是其中脂酶抑制劑為 orlistat。又，本發明i目的為提供上述供同時、分開或按序 給藥根據式I化合物與脂酶抑制劑，特別是〇distati方法。 本發明另一特別佳目的為提供一種治療人類之糖尿病 (DM)、類型I糖尿病（胰島素依附性糖尿病（iddm))、類型η 糖尿病（非胰島素依附性糖尿病（NIDDM))、對胰臟病績發之 糖尿病、對類固醇使用相關之糖尿病、類型m糖尿病（營養 不良相關的糖尿病）、血糖過高、糖尿病併發症及抗胰島素 性，其包括給予治療上有效量之根據式〗化合物及治療上有 效量之脂酶抑制劑，特別是其中脂酶抑制劑為〇rlistat。又， 本發明之目的為提供上述供同時、分開或按序給藥根據式j 化合物與脂酶抑制劑，特別是orlistat之方法。 本發明之另一目的為使用式I化合物於藥物製造供治療 與預防亦接受脂酶抑制劑，特別是其中脂酶抑制劑為〇distat 之病患的肥胖症。 本發明之另一目的為使用式I化合物於藥物製造供治療 與預防亦接受脂酶抑制劑，特別是其中脂酶抑制劑為〇rlistat 之病患的類型II糖尿病（非胰島素依附性糖尿病（NIDDM))。 本發明之另一目的為使用式I化合物於藥物製造供治療 與預防亦接受脂酶抑制劑，特別是其中脂酶抑制劑為〇rlistat 之病患的糖尿病（DM)、類型I糖尿病（胰島素依附性糖尿病 • 47· 200307683
(IDDM))、類型II糖尿病（非騰島素依附性糖尿病（NIDDM))、 對胰臟病績發之糖尿病、對類固醇使用相關之糖尿病、類 型III糖尿病（營養不良相關的糖尿病）、尿崩症、血糖過高、 糖尿病併發症及抗騰岛素性。 本發明之另一特佳目的為使用根據式I化合物於藥物製 造供治療與預防亦接受脂酶抑制劑，特別是其中脂酶抑制 劑為odistat之病患的糖尿病（DM)、類型I糖尿病（胰島素依附 性糖尿病（IDDM))、類型II糖尿病（非胰島素依附性糖尿病 (NIDDM))、對胰臟病績發之糖尿病、對類固醇使用相關之 糖尿病、類型III糖尿病（營養不良相關的糖尿病）、血糖過 高、糖尿病併發症及抗胰島素性。 本發明之另一目的為提供一種醫藥組合物，包含式I化合 物 '治療上惰性載體及治療上有效量之脂酶抑制劑，特別 是其中脂酶抑制劑為orlistat。 可考慮之其他組合為包含組合之Sibutramine。 本發明之亦較佳目的為提供一種治療及/或預防哺乳動 物疾病之方法，其中血糖濃度之降低為有益處，包括給予 治療上有效量之式I化合物。特隹者為此使用或方法，其中 疾病為涉及上升血漿血糖的疾病。 式⑴化合物可用於治療（包括預防）與5-HT2受體功能相關 之疾病《化合物可作為受體促效劑或對抗劑。較佳的是， 化合物可用於治療（包括預防治療）與5-HT2B及/或5-HT2C受體 功能相關之疾病。較隹的是，化合物可用於治療（包括預防 治療）其中需要5-HT2C受體促效劑之疾病。 -48· 200307683
(42) 本發明之另一較佳具體例為一種製備式I化合物之方 法，包括下列反應之一： a)還原根據式B之化合物以得式ib之化合物
其中R1至R3如申請專利範圍第1項所定義，R4意指氫而Ra意 _ 指燒基，較佳為甲基或乙基；較佳還原劑為例如LiA1H4，特 別是於THF或二乙醚内； b)較佳用例如UAIH4，特別是於第三丁基甲醚或乙硼燒- 二甲基硫化物錯合物於THF内還原根據式d之化合物以得 式Ib之化合物 R1
D
-R4 Ib
其中R至R如申請專利範圍第1項所定義，其中r4為氫； c)較佳用還原劑於適當溶劑或溶劑混合物如THF/TFA或 NaCNBH3於醋酸内還原根據式几之化合物以得式1&之化合物
Ib -49- 200307683 (43) 其中R1至R4如申請專利範園第1項所定義，其中r4較佳為氫， d)較佳用例如LiAlH4，特別是於二乙酿或THF内還原根據 式K之化合物
其中R1至R4如前所定義，· e)較佳在酸如三氟醋酸或HC1存在下於適當溶劑如醋酸 乙酯内裂解根據原式Ic化合物之保護基（pG)以得式Id之化 合物
其中R1至R3如申請專利範圍第1項 男所疋義。較佳保護基（PG) 為Boc基團。 中間體： 四氫-lH-2,4a，5_三氮雜-第 本發明之另一較佳態樣為下列 (4R，10aR)-6·溴冬甲基-3,4,9,9a •2-羧酸第三丁酯； 7-氧基·吡咯基[2,3-b]吡啶二 —跋酸1-罘二丁酯2-乙酯； 6-溴·吡咯基[2,3-b]吡啶-1，2_二叛齡,蜜一 τ 吸酸：1_罘二丁酯2-乙酯； 6-溴-1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-2·幾酸乙酯； • 50 - 200307683
μ Λ λ λ. Λτ?τ·νΐΐΙι·1ιΙπ SSBfififftDSSfiflBCSSSBSS (44) 6-羥基-1Η-吡咯基[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯；及 6-羥基-吡咯基[2,3-b]吡啶·ι，2-二羧酸1-第三丁酿2-乙酯。 可實施上述方法以得游離鹼形式或作為酸加成鹽之本發 明化合物。若本發明化合物作為酸加成鹽獲得時，游離鹼 可藉鹼化酸加成鹽之溶液獲得。反之，若該法之產物為游 離鹼時，酸加成鹽，特別是醫藥上可接受酸加成鹽可藉溶 解游離鹼於適當有機溶劑内並根據傳統製備酸加成鹽之程 序用酸處理溶液自鹼性化合物獲得。 本發明組合物可以傳統方式使用一種或多種醫藥上可接 受載體調配。因此，本發明有效化合物可調配供口、頰、 鼻内、非經腸（如靜脈内、肌内或皮下）經皮或直腸給藥或適 於藉吸入或灌氣之給藥形式。 關於口服，醫藥組合物可採取例如，由傳統手段用醫藥 上可接受赋形劑如結合劑（如預明膠化玉米澱粉、聚乙烯吡 咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素）；填料（如乳糖、微晶纖維素 或磷酸鈣）；潤滑劑（如硬脂酸鎂、滑石或矽石）、分解劑（如 馬鈐薯澱粉或澱粉甘醇酸鈉）；或濕潤劑（如硫酸月桂鈉）製 備之錠劑或膠囊的形式。錠既可藉此技藝已知方法包衣。 口服之液態製劑可採取例如溶液、糖漿或懸浮液形式’或 其可在使用前呈現為乾產品供與水或其他適當媒液組合。 該液態製劑可藉傳統手段用醫藥上課接受添加劑如懸浮劑 (如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪）；乳化劑（如 卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒介物（如杏仁油、油酯或乙 醇）；及防腐劑（如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）製備。 •51- 200307683 (45) [y 丨 關於頰給藥，組合物可採取以傳統方式調配的錠劑或錠 片形式。 本發明之有效化合物可調配供藉注射之非經腸給藥，包 括使用傳統導管插入技術或灌注法。注射用之調配物可以 單元劑量形式如安訊或於多劑量容器内與加入的防腐劑呈 現。組合物可採取形式如懸浮液、溶液或乳液於水性或油 性媒介物内，並可含有調配劑如懸浮、穩定及或分散劑。 或者，有效成份可在使用前呈現粉劑形式供與適當媒介 物如消毒無熱原的水再組合。 本發明之有效化合物亦可調配於直腸組合物如栓劑或保 持灌腸如包含傳統栓劑用鹼類如可可奶油或其他甘油酯。 關於鼻内給藥或藉吸入的給藥，本發明有效化合物可便 利地以溶液或懸浮液形式自病患擠壓或泵抽的泵噴霧容器 輸送，或作為氣溶膠噴霧形式使用推進劑如二氣二氟甲 燒、二氯氟甲烷、一氧化碳或其他適當氣體自加壓容器或 喷霧器輸送。在加I氣溶膠的情況下，劑量單元可藉提供 輸送計量之閥決定。加壓容器或喷霧器可含有主化合物之 溶液或懸浮液。用於吸入器或灌進器的膠囊或藥筒（如由明 膠製成）可調配成含有本發明化合物與適當粉劑鹼如乳糖 或澱粉之粉劑混合物。 本發明有效化合物之提議劑量供口、非經腸或頰之給藥 至上述所指狀況（如肥胖症）之一般成人為每單元劑量〇1至 500毫克有效成分，其可例如每天給藥1至4次。 本發明現將參照以下實例詳細說明。須知本發明僅藉實 • 52 - 200307683 ㈨ l^Ml 例說明而在不脫離本發明範圍以外，可對其作細節修改。 鑑定程序 1.對血清素受體之結合 式（I)化合物對血清素受體之結合係藉標準方法在玻管内 決定。製劑係根據以下提供之鑑定調查。 方法（a):關於對5-HT2C受體之結合，5-HT2C受體用[3H]-5-HT 放射性標記。對5-111'2(：受體之化合物於CHO細胞線内之親合 性係根據 D.Hoyer，G.Engel and Η·0. Kalkman，European J· Pharmacol·，1985, 118, 13-23程序決定。 方法（b):關於對5-HT2B受體之結合，5-HT2B受體用 [3Η]·5-ΗΤ放射性標記。對人類5-11丁28受體之化合物於CHO細 胞線内之親合性係根據 Κ. Schmuck，C. Ullmer，Ρ. Engels and Η. Lubbert，FEBS Lett·，1994, 342, 85-90程序決定。 方法（c):關於對5-HT2a受體之結合，5-HT2A受體用 [125I]-DOI放射性標記。對5-111[2人受體之化合物於CHO細胞線 内之親合性係根據 D. J. McKenna and S. J. Peroutka，J. Neurosci·， 1989, 9, 3482-90程序決定。 此實例化合物如此決定的活性顯示於表1。 表1
化合物 方法（a) 方法（b) 方法（c) Ki(2C) Ki(2B) Ki(2A) 實例7 8.1 nM 136.9 nM 229.0 nM 實例9 16.5 ηΜ 270.8 nM 212.1 nM 實例20 5.1 nM 108.0 nM 177.8 nM •53- 200307683 (47)
上述式I之較佳化合物具有Ki (2C)值在10000 nM以下；尤 佳化合物具有Ki (2C)值在1000 nM以下’特佳化合物具有Ki (2C)值在1〇〇 nM以下。最佳化合物具有Ki (2C)值在30 nM以 下。 2.機能活性 式⑴化合物之機能活性係使用螢光成像板閱讀器（FLIPR) 鑑定。計數表現人類5-HT2C* 5-HT2A受體的CHO細胞並在試 驗前之日鍍入標準96井微滴板内以得匯合單層。然後細胞 裝入鈣感應染料，Fluo-3-AM染色。使用自動細胞洗滌器除 去未摻合染料以便留下全部體積為100 #L/井之鑑定缓衝劑 (Hanks平衡鹽溶液，含有20 mM Hepes及2.5 mM幾苯確胺）。 在螢光測定期間，藥物（溶解於50 # L鑑定缓衝劑内）在速率 為70 //L/秒下加入FLIPR 96井板各井内。在1秒間隔下作測定 並測定最大螢光信號（在藥物加入後大約1(M5秒）並比較由 10/ZM 5-HT(界定為100%)產生之回應，對其表現為百分比回 應（相對效率）。使用Graphpad Prism (Graph Software公司）構成 劑量回應曲線。 表2 h5-HT2C h5-HT2A 化合物 EC50 Rel. Eff. EC50 Rel· Eff· [nM] [%] [nM] [%] 實例7 19.2 99.4 342.8 21.6 實例9 85.4 91.4 643.6 29.6 實例20 7.6 93.3 11.1 12.0 -54- (48) (48)200307683 式⑴化合物在h5-HT2c受體具有活性範園為1〇 〇〇〇至〇 〇1
nM 上述式I之較佳化合物在h5-HT2c受體具有活性在1〇〇〇〇 nM 以下；尤佳化合物在1000 nM以下，特佳化合物在1〇〇 下。最佳化合物在h5-HT2c受體具有活性在3〇 nM以下》 3 ·攝食行為之調節 藉紀錄喪失食物之動物中食物消耗調節攝食行為之能力 來鑑定式（I)化合物之活體内活性。 訓練老鼠每天接近食物2小時並喪失食物22小時，當老鼠 在此安排下訓練時，在此2小時食物攝入期間每天所取之食 物量一連許多天前後一貫。 為了試驗5-HT2C受體促效劑減少食物攝入的能力，以交叉 研究方式利用8隻動物。老鼠各個放入地面上具有柵欄之聚 異可缔酸樹脂盒内，在籠底層下方放置紙張以收集任何溢 出物。裝有預先秤量食物之食物分配器（becher)呈現給老鼠 歷2小時。在食物攝入期間結束時，老鼠回至其家籠。各鼠 在開始實驗前先秤重並紀錄在此2小時食物攝入期間所消 耗之食物量。試驗化合物或媒介物之各種劑量在2小時食物 攝入期間前60分鐘口服。完全控制的sibutramine包括於實驗 中。 比較鹽水處理過老鼠依照p0sth〇c試驗Student Neumann· Keuls.*P<0.05，使用具有重複量度之Anova分析。 最低有效劑量（m.e.d·)界定為最低劑量，其產生統計上明 顯降低之食物攝入。對選定特佳式I化合物之最低有效劑量 -55- 200307683
為30亳克/公斤Ρ·〇·及以下。 [實例方式] 實例1 (R)_6-氯-4·甲基-1，2,3,4-四氫-2,4&，5-三氮雜-第；鹽酸鹽 〇·20克（5.1毫莫耳）氫化鋁鋰加入〇·3克（1.3毫莫耳）(R)-6-氯 -4-甲基-3,4-二氫_2H-2,4a，5-三氮雜-棊-1-酮於20亳升第三丁 基甲醚内之溶液中，懸浮液加熱至回流歷1小時並冷卻至室 溫。反應混合物洗入20毫升飽和酒石酸納卸水溶液内並經 代苄利特速度正量過濾。濾液用醋酸乙酯萃取4次。組合有 機相用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥及過濾。粗產物係藉層析 術在矽膠上（0.032-0.063毫米）用二氯甲烷：甲醇（49:1)作為洗 提物純化。無色油（81%)溶解於醋酸乙酯内並加入〇·6亳升2M 鹽酸溶液於醋酸乙酯内。所得懸浮液在〇 deg C下攪拌15分 鐘並過濾；濾餅用醋酸乙酯洗滌並在高真空下乾燥。 ISP-MS: m/e=222.2 ([M+H+]) 元素分析：CnH13Cl2N3 (258.152) 計算值#) : C 51.37 Η 5.31 N 15.35 Cl 25.90 實驗值：C 51.10 Η 5.13 N 15.40 Cl 25.81 #)用1莫耳CuH^ChNs及0·18莫耳C4H802計算 中間體 a) (R)-l-(2-第三丁氧基羰基胺基小甲基乙基•氯-m_吡 洛基[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯 3.0克（13.3耄莫耳）6-氯-1H_叶b洛基[2,3-b]吡症-2-羧酸乙酯 於70¾升N，N-二甲基甲醯胺内之溶液冷卻至〇 deg匸並加入 -56- 200307683 (50) l^Ml 1.58克（14.0亳莫耳）第三丁氧化鉀。在30分鐘後，加入一份 3.49克（14·7亳莫耳）(S)-5-甲基-2,2-二氧代-[1，2,3]-氧雜嘧唑啶 -3-羧酸第三丁酯。除去冷卻浴，在L5小時後，反應混合物 澆入100毫升10〇/〇水性檸檬酸内。將層分離，水相用醋酸乙 S旨萃取3次。組合有機相用水洗滌4次，一次用鹽水，然後 經硫酸鎂乾燥。在過濾後，在旋轉式蒸發器上除去溶劑， 殘餘物係藉閃蒸層析術在矽膠上（0.032-0.063亳米）用正己 燒：酷酸乙酯（9:1，然後5:1)作為洗提物純化以得黃油產物 (98.0%)。 ISP-MS:m/e=382.3 ([M+H+]) b) 氯-4-甲基-3,4_二氫-2H_2,4a-5_三氮雜-棊-1-酮 6.70克（17·5亳莫耳第三丁氧基羰基胺基-丨-甲基-乙基）-6-氣-1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯於80毫升二氯 甲烷内之溶液冷卻至〇 deg C並加入27毫克（〇·35莫耳）三氟醋 酸歷4分鐘。除去冷卻浴，在1小時後，在旋轉式蒸發器上 除去揮發性成分。殘餘物溶解於40亳升甲醇内並加入97〇 克（70·2亳莫耳）碳酸鉀。在攪拌2 5小時後，反應混合物用水 及醋酸乙醋稀釋並將相分離。水相用醋酸乙酯萃取3次。組 合有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥並過濾。在蒸發後， 殘餘物混溶於50毫升第三丁基甲醚内，殘餘物在其上開始 沉澱。固體藉由過濾收集、用20毫升第三丁基甲醚洗滌並 在真空下乾燥以得淡黃色粉末之產物。濃縮母液係藉閃蒸 層析術在矽膠上（0·032-0·063亳米）用醋酸乙酯作為洗提物純 化以得另一批產物（全部86 6〇/〇)。 •57· 200307683 以1、 (51) EI-MS:m/e=235.2 ([Μ+Η+]) 實例2 (4R，9aR)-6_ 氯-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫_2,4&-5-三氮雜-苒； 鹽酸鹽 〇·50 克（1.54 毫莫耳）(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3,4,9,9&-四氫 -lH_2,4a-5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯於5亳升二氯甲烷内 之溶液冷卻至0 deg C並用2·5亳升（3.72克，32·7亳莫耳）三氟醋 酸處理。除去冷卻浴，在室溫1小時後，在旋轉式蒸發器上 除去揮發性成分而殘餘物係藉閃蒸層析術在矽膠上 (0·032-0·063毫米）用二氯甲烷：甲醇：氨（9:1··0·1)作為洗提物 純化。如此所得之游離鹼溶解於8毫升醋酸乙酯内並用0.85 亳升2Μ鹽酸溶液於醋酸乙酯内滴入處理。1小時後，過滤所 得懸浮液；濾餅在高度真空下乾燥以得無色晶體產物 (55.5%) 〇 EI-MS: m/e=224.2 ([M+H+]) 元素分析：¢^1^4(:^311(:1 (266.731) 計算值#) : C 49.67 Η 5·83 N 15.31 C1 28.16 實驗值：C 49.87 Η 5.82 Ν 15.27 Cl 28.36 #)用 1 莫耳 ChHmCINWHCI) 1.18 及 0·088 莫耳 c4H802 及 3.59% 水計算 中間體 a) (R)-6·氯-4-甲基·3,4-二氫- lH-2,4a-5-三氮雜-2-幾酸第三 丁酯 將2·3克（10·5亳莫耳）二碳酸二第三丁酯與53.5亳克（〇·44毫 莫耳）Ν，Ν-二甲基胺基吡啶連績加入丨94克（8.75莫耳）(r)_6_ -58- 200307683
氯-4-甲基_1，2,3,4-四氫-2,4a-5-三氮雜·第於2〇亳升二氯甲燒 内之溶液中。在3小時後，在旋轉式蒸發器上除去溶劑，殘 餘物係藉閃蒸層析術在矽膠上（〇·032-〇·063毫米）用正己燒： 醋酸乙酿（7: 1)作為洗提物純化以得黃油之所欲化合物 (97.6%)。 ISP-MS:m/e=322.3 ([Μ+Η+]) b) (4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a-5-三氮雜 _ 苐-2-痠酸第三丁酯 將0.64克（1〇·1亳莫耳）氰基氳硼化鈉加入〇 65克（2 〇毫莫耳） (R)_6_氯-4-甲基·3,4_二氫-lH-2,4a-5d氮雜-2-羧酸第三丁酿 於1〇亳升醋酸内之溶液中。在3小時後，反應混合物澆入碳 酸納10%水溶液並用醋酸乙酯萃取2次。有機層用鹽水洗 滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。殘餘物係藉層析術在矽 膠上（0.032-0.063亳米）用正己烷：醋酸乙酯（4:1)作為洗提物 純化以得無色油之所欲化合物（65.7%)。 ISP-MS:m/e=324.3 ([M+H+]) 實例3 a) (4R，9aS)-6-氣-4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫-2,4a-5·三氮雜- 棊；鹽酸鹽 將〇·62克（25·5毫莫耳）鍰切屑加入ΐ·〇克（4.27亳莫耳）（R)_6-氯-4-甲基-3,4_二氫-2H-2,4a-5-三氮雜-棊-^酮（實例1，中間體 b)於30毫升甲醇内之溶液中。在幾分鐘後，氣體產生開始。 溫度在周圍溫度下保持冷卻浴。在2·5小時後，反應混合物 洗入60毫升in鹽酸、冰與90毫升緩衝劑ρΗ 7之混合物内，並 -59. 200307683
(53) 用醋酸乙酿萃取2次。有機相用鹽水洗條、經硫酸鎮乾燥並 過濾。在溶劑蒸發後，剩餘淡棕色油（350亳克）溶解於20亳 升第三丁基甲醚内，0.25克（6.60亳莫耳氫化鋁鋰加入此 溶液内，反應混合物加熱至回流歷1小時。除去油浴，混合 物冷卻至室溫。懸浮液洗入7毫升飽和酒石酸麵卸水溶液内 並經代苄利特（dicalite)速度正量過濾。濾液用醋酸乙酯萃取 2次。組合有機相用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥及過濾。粗產 物係藉層析術在矽膠上（0.032-0.063毫米）用二氯甲烷：甲醇 (49:1)作為洗提物純化。無色油（28毫克）溶解於2亳升醋酸乙 酯内並加入0.1亳升2M鹽酸溶液於醋酸乙酯内。所得懸浮液 在0 deg C下攪拌45分鐘並過濾。濾餅用醋酸乙酯洗滌並在 高度真空下乾燥以得無色粉末之所欲化合物（2.1%)。 ISP-MS:m/e=224.1 ([M+H+]) 實例4 (R)-6_溴-4-甲基-1，2,3,4-四氫-2,4a-5-三氮雜-苐；鹽酸鹽 此化合物係以類似於實例1方式自（R)-6-溴-4-甲基·3,4-二 氫_2H-2,4a-5_三氮雜-蕹-1-酮製備。 淡黃色晶體（45.4%)。 ISP-MS:m/e=266.2 ([M+H+]) 中間體_ a)吡咯基[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸1-第三丁酿2·乙酯 將111.4克（0·51毫莫耳）二碳酸二第三丁酿，接著2.60克 (0·02莫耳）4-二甲基胺基吡啶加入80·9克（〇·43莫耳）-ιη-吡咯 基[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯於1800毫升乙腈内之溶液中。在1 • 60 - 200307683
小時後，在旋轉式蒸發器上除去溶劑，殘餘物係藉閃蒸層 析術在梦膠上（0.032-0.063亳米）用正己垸：酷酸乙酯（9:1)作 為洗提物純化以得黃油之產物（96.6%)。 ISP-MS:m/e=291.2 ([M+H+]) b) 7-氧‘咯基[2,3-b]吡啶-1，2-二羧酸1·第三丁酿2-乙酯 將150.5克（0·61莫耳）3-氯過氧苯甲酸加入88 7克（〇·31莫耳） 外匕咯基[2,3-b]吡啶-1，2-二羧酸1·第三丁酯2_乙醋於1600亳升 二氯甲烷内之溶液中。在7小時後，加入另外ΐ5〇·5克（0.61莫 耳）3_氣過氧苯甲酸《在24小時後，反應混合物澆入960毫升 飽和碳酸鉀水溶液内《加入水與二氯甲烷（175〇亳升，1: ”， 在5分鐘後，將水相分離，各用900亳升二氯甲烷萃取3次。 組合有機相用1000亳升水與1〇〇〇毫升鹽水洗滌、經硫酸鎂乾 燥及過濾。在旋轉式蒸發器上除去溶劑，直到形成白色懸 浮液為止。加入150毫升份第三丁基甲醚並過濾懸浮液。濾 餅用70毫升第三丁基甲醚洗滌並在高度真空下乾燥以得白 色固體之所欲產物（59.5%)。 EI-MS:m/e=306.2 ([Μ]) c) 6Κ咯基[2,3-b]吡啶·1，2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯 將20.5亳升（15.8克，0.098莫耳）六甲基二矽烷於420毫升甲 苯内之溶液與29.4毫升（45.3克，〇·24莫耳）苯甲醯氯於420毫 升甲苯内之溶液同時加入30·〇克（〇〇98莫耳）7-氧-吡咯基 [2,3_b]〃比啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯於甲苯内之懸浮液 中歷1小時。在另1小時後，反應混合物澆入400毫升碳酸鈉 10°/〇水溶液内並分離相。水相用5〇〇亳升醋酸乙醋萃取2次， -61 - 200307683 (55) 組合有機層用600亳升飽和碳酸鈉溶液及鹽水洗滌2次。在 過滤及除去溶劑後，殘餘物係藉層析術在梦膠上 (0.03 2_0· 06 3亳米）用正己燒：醋酸乙酿（24: 1，然後19:1)作為 洗提物純化以得無色固體之產物（5〇 9〇/〇)。 ISP-MS:m/e=371.1 ([M+H+]) d) 6-溴-1H·吡咯基[2,3_b]吡啶二羧酸乙酯 18.4克（0·05莫耳）6-溴_吡咯基[2,3-b]吡啶_1，2-二羧酸卜第 三丁酿2-乙酯於165毫升二氯甲烷内之溶液冷卻至〇 deg c， 然後在5分鐘内加入3 8·0毫升三氟醋酸。除去冷卻浴並在室 書 溫下2小時後，反應混合物澆入5〇〇毫升飽和碳酸氫鈉水溶 液内。有機層用150毫升二氯甲烷萃取3次。組合有機相用 200亳升鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥並過濾。蒸發溶劑，殘餘 物在高度真空下乾燥以得12.0克（95.5%)無色固體之所欲產 物。 ISP-MS:m/e=269.2 ([M+H+]) e) (R)-6->臭_l-(2-第三丁氧基羰基胺基+甲基-乙基yH-p比 咯基[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯 · 此化合物係以類似於實例卜中間體a)方式自6_溴·1Η_吡咯 · 基[2,3_b]吡啶-2_羧酸乙酯、第三丁醇化卸及甲基-22_ ' 二氧代-[1，2,3]·氧雜嘧唑啶-3-羧酸第三丁酷製備。 黃色樹膠（93.2%)。 ISP-MS:m/e=426.3 ([M+H+]) f) (R)-6-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-2,4a，5-三氮雜_蔡卜酮 此化合物係以類似於實例U中間體b)方式自（幻_6_溴 • 62· 200307683 (56) 第三丁氧基羰基胺基-1-甲基-乙基）-lH-吡咯基[2,3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯製備。 無色固體（73.6%)。 ISP_MS:m/e=282.0 ([M+H+]) 實例5 (4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5_三氮雜-棊； 鹽酸鹽 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-溴-4-甲基 -3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯製備。 淡棕色固體（37.1%)。 ISP-MS:268.2 ([M+H+]) 元素分析：CuHnBrCINs (304.619) 計算值：C 43·37 Η 4·96 N 13.79 Cl 11·64 Br 26·23 實驗值#) : C 43.28 Η 4·98 N 13.45 Cl 11.67 Br 26.00 #)用0.51%水計算 中間體 a) (R)-6-溴-4-甲基-3,4-二氫-lH-2,4a，5-三氮雜-葬-2-羧酸第 三丁酯 此化合物係以類似於實例2，中間體a)方式自（R)-6-溴-4-甲基-1，2,3,4·四氫-2,4a，5-三氮雜-苐、4-(二甲基胺基）吡啶及 二碳酸二第三丁醋製備。 淡黃色發泡體（97.3%)。 ISP-MS:m/e=366.1 ([M+H+]) b) (4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3,4,9,9a·四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐 -63· 200307683 -2-叛酸第三丁酿 此化合物係以類似於實例2，中間體b)方式自（R)-6-溴-4-甲基-3,4-二氫-lH-2,4a，5-三氮雜·苐-2-羧酸第三丁酯及氰基 氫硼化鈉製備。 無色固體（82.5%)。 ISP-MS:m/e=370.3 ([M+H+]) 實例6 (4R，9aS)-6-溴-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-蕹； 鹽酸鹽 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aS)-6·溴-4-甲基 _3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5_三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯製備。 無色固體（77.8%)。 ISP-MS:m/e=270.2 ([M+H+]) 元素分析：CnH^BrClNs (304.619) 計算值#) ·· C 43.55 Η 5.01 N 13.73 Cl 11 ·59 Br 26.12 實驗值·· C 43.37 Η 4.85 Ν 13.57 Cl 11·57 Br 25·87 :用 1莫耳CuH15BrClN3及0·0154莫耳C6H14及0·07%水計算 中間體 (4R，9aS)-6-溪-4_ 甲基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-第-2· 叛酸第三丁酯 此化合物係以類似於實例2，中間體b)方式自（R)-6-溴-4-甲基_3,4-二氫-lH-2,4a，5-三氮雜-第羧酸第三丁酯及氰基 氫化納製備。 無色固體（6.2%)。 (58) (58)200307683 ISP-MS:m/e=370.3 ([M+H+]) 實例7 (R)-4,6-二甲基-l，2,3,4·四氩_2»三氮雜-苐；鹽酸鹽 此化合物係以類似於實例2方式自（R)-4,6-二甲基·3>4_: 氫-lH_2,4a，5_三氮雜-築-2-羧酸第三丁酯製備。 淡黃色固體（57.0%)。 ISP_MS:m/e=204.2 ([M+H+]) 中間體 (R)_4,6-二甲基-3,4·二氫·ΐΗ-2»三氮雜-葬-2-叛酸第三 丁酯 63毫克（55微莫耳）肆（三苯膦）鈀加入〇 2〇克（0·55毫莫耳、 (R)-6-溴-4-甲基-3,4-二氫_lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁 酿（實例5，中間體a)於1〇亳升1>2•二甲氧基乙烷内之溶液 中。在30分鐘後，加入5毫升飽和碳酸鈉水溶液及0 〇9亳升 (0.65毫莫耳）1M三甲基環硼氧烷溶液於THF内，所得懸浮液 加熱至回流歷5小時。反應混合物冷卻至室溫、澆入2〇毫升 1M虱氧化納水溶液及用醋酸乙酿萃取3次β組合有機層用 鹽水洗滌、經硫酸鍰乾燥、過滤及蒸發。殘餘物係藉閃蒸 柱式層析術在矽膠上（0·032-0·063亳米）用醋酸乙酿：正己垸 (1: 1)作為洗提物純化以得黃色固體之所欲產物（711〇/〇)。 ISP-MS:m/e=302.3 ([M+H+]) 實例8 (4R，9aR)-4,6-二甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第；鹽 酸鹽 •65· 200307683 ㈣ 此化合物係以類似於實例2方式自（4R 9aR)_4 6•二甲基 -3,4,9,9a-®氫-lH-2,4a，5-三氮雜·第_2_羧酸第三丁酿製備。 淡黃色固體（75.9%)。 ISP-MS:m/e=204.2 ([M+H+]) 中間體 (4R，9aR)-4,6-二甲基-3,4,9>9a-四氫]Μ» 三氮雜蔡 4 羧酸第三丁酯 12·2克（0·01莫耳）肆（三苯膦）鈀⑼加入19 5克（〇 〇53莫耳） (4R，9aR)_6·溪-4-甲基义仏如-四氫心^^^氮雜莱^羧 酸第三丁酯（實例5，中間體b)於800毫升1>2•二甲氧基乙燒内 之溶液中’懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。加入水（4〇〇毫升）、 16·8克（0·16莫耳）後酸鈉及13.3克（0·1〇莫耳）三甲基環蝴氧 烷，反應混合物加熱至回流並在回流下攪拌3小時。懸浮液 澆入碳酸氫鈉10%水溶液並分離醋酸及相。有機層用鹽水洗 滌、經硫酸鍰乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係藉層析術在珍 膠上（0·032·0·063毫米）用正己烷：醋酸乙酯（4:1)作為洗提物 純化以得淡黃色油之化合物（52.6%)。 ISP-MS:m/e=304.3 ([M+H+]) 音例9 (4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-l，2,3,4,9,9a_ 六氳 _2» 三氮雜 _ 棊；鹽酸鹽 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)·6·乙基甲基 -3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-蕹_2-羧酸第三丁酯製備。 灰白色固體（94.5%)。 -66 - 200307683 ㈣ ISP-MS:m/e=218.3 ([M+H+]) 中間體 (4R，9aR)-6-乙基 _4-甲基-3,4,9,9a-四氳-1H-2,4a，5-三氮雜-苐 -2·叛酸第三丁酿 73.0亳克[1，1·-雙（二苯膦基）苐]·二氣鈀（Π)加入0.70克（1·90 毫莫耳）（4义，9&1〇-6-溴_4_甲基-3,4,9,9a·四氫_1H-2,4a，5-三氮雜 -f -2-羧酸第三丁酯（實例5,中間體b)於Η毫升二甲基甲醯胺 内之溶液中，在15分鐘後，加入4.8毫升1M三乙硼烷溶液 於THF内及0.79克（5·70毫莫耳）碳酸鉀。在4小時後，加入另 外2.4毫升三乙硼烷溶液，反應混合物在65 deg C下攪拌隔 夜。混合物冷卻至室溫’懸浮液洗入水中並用醋酸乙酯萃 取2次。組合有機相用鹽水洗滌、經硫酸鍰乾燥、過濾及蒸 發。粗產物係藉柱式層析術在梦膠上（〇 〇32-〇 〇63毫米）用第 二丁基甲醜：正己燒（1:4)作為洗提物純化以得無色油之產 物（89.5%) 〇 ISP-MS:m/e=318.4 ([M+H+]) Χμλ〇 (4R，9aR)_4·甲基_6_三氟甲 雜-棊；鹽酸鹽 基-12,3,4,9,9a·六氫·2,4α，5·三氮 此化合物係以類似於實例2古斗Α η ， Ά 以万式自（4R，9aR)-4-甲基-6·三氟 氮雜-第_2_羧酸第 酯製 甲基-3,4,9,9a-四氫·1Η·2,4&，5、 備。 淡棕色固體（73.0%卜 ISP-MS:m/e=258.2 ([M+H+]) •67. 200307683 Μ· 中間體_ (4R，9aR)_4_甲基各三氟甲基_3,4,9,9&_四氫-111-2,4&，5-三氮 雜-葬-2-羧酸第三丁酯 2.36克（17.4亳莫耳）三氟醋酸鈉加入0·8克（2·17亳莫耳） (4R，9aR)-6d臭-4-甲基-3,4,9,9a-四氫 _lH-2,4a，5-三氮雜·苐 _2·羧 酸第三丁酯（實例5，中間體b)於12毫升1-甲基-2-p比咯烷酮内 之溶液中。在溶液形成後，加入1·65克（8.7毫莫耳）碘化銅， 反應混合物加熱至180 deg C歷2小時。混合物冷卻至室溫， 加入醋酸乙酯及水，懸浮液透過代苄利特速度正量床過 濾。分離相，水層用醋酸乙酯萃取，組合有機相用鹽水洗 滌、經硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係藉層析術在矽 膠上（0·032·0.063毫米）用第三丁基甲醚·正己烷（1 5)作為洗 提物純化以得無色油之所欲化合物（27 7❶〆〇)。 ISP-MS:m/e=358.3 ([M+H+]) (4R，9aR)-6_環丙基-4-第；鹽酸鹽
淡棕色固體（62.0%)。 甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫_2,4&，5-三氮雜- ISP-MS:m/e=230.3 ([M+H+]) 9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜- (4R，9aR)-6-環丙基-4-甲基'4 9 第·2_羧酸第三丁酯 •68. 200307683 (62) 150·0毫克（1.23亳莫耳）9_硼二環[3 3j]壬烷與47微升（〇 62 耄莫耳）块丙基溪於1毫升四氫唉喃内之懸浮液加熱至回流 歷2小時。混合物冷卻至室溫，然後加入〇 61亳升（1㈡毫莫 耳）脫氣3M氤氧化鈉溶液，在丨小時後，加入〇 2〇克（〇 54毫莫 耳）(伙，9_-6_溴_心甲基-3,4,9，〜四氫_1H-2,4a，5i氮雜_第2_ 羧酸第三丁酯（實例5,中間體…與19 〇亳克肆（三苯膦）鈀於i 毫升四氫呋喃内之混合物。混合物加熱至回流歷16小時， 然後冷卻至室溫並洗入水與醋酸乙醋中；分離相。水層用 醋酸乙酿萃取3次，組合有機層用1M氫氧化鋼水溶液及嫌水 洗務、經硫酸鎂乾燥、過渡及蒸發。殘餘物係藉層析術在 梦膠上_2福3毫米）用正己燒作為洗提物純化以得“ 油之所欲化合物（35.2%)。 ISP-MS:m/e=330.4 ([M+H+]) XM12 (4R，9aR)-3-(4-甲基-l，2,3,4,9,9a- 基）-丙烯酸乙酯；鹽酸鹽 六氫-2,4a，5-三氮雜·棊 -6- 式自（4R，9aR)-6-(2·乙氧基羰 •1H-2,4a，5·三氮雜·蔡_2_幾酸 此化合物係以類似於實例2方 基-乙婦基）-4-甲基_3,4,9,9&-四氨 第三丁酯製備。 黃色固體（66.5%^ ISP-MS:m/e=288.3 ([M+H+]) (4R，9aR)-6-(2•乙氧基羰基_乙烯 歸基>4-甲基_3,4,9,9a·四氳 •lH-2,4a，5-三氮雜-葬-2-羧酸第三丁酿 • 69 - 200307683 (63) ΙΜΜΜΜ 、 / SrtMnSSSl^H^MOCWS^^mSSSSsHSSBifi: 0.67克（8·15亳莫耳）醋酸鈉、82.6亳克（0.27毫莫耳）三（鄰甲 苯基）騰及0.04¾克（0.1毫莫耳）婦丙基免氯二聚物加入1〇克 (2.71亳莫耳）（4R，9aR)-6-溴-4_甲基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三 氮雜-苐-2_羧酸第三丁酯（實例5,中間體b)與0.36毫升（3.25亳 莫耳）丙婦酸乙酯於30毫升甲苯内之溶液中。反應混合物在 回流下加熱20小時，然後澆入飽和碳酸氫鈉水溶液内並用 醋酸乙酯萃取。有機相用檸檬酸10%水溶液及鹽水洗滌、經 硫酸鍰乾燥、過濾及蒸發。粗產物係藉柱式層析術在矽膠 上（0.032-0.063毫米）用正己烷：醋酸乙酯（9:1)作為洗提物純 化以得黃色固體之所欲化合物（91.2%)。 ISP-MS:m/e=388.3 ([M+H+]) 實例13 (4R，9aR)-6-(3-甲氧基·丙基）-4·甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜-棊 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-(3_甲氧基-丙基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-棊-2-羧酸第三 丁酯製備。 淡棕色油（90.5%卜 . ISP-MS:m/e=262.3 ([M+H+]) 中間體 a) (4R，9aR)-6_(3·羥基-丙基）-4-甲基-3,4,9,9a_四氫·1Η-2,4α，5· 三氮雜·棊-2-羧酸第三丁酯 50·0毫克（1.32亳莫耳）氫化鋁鋰加入245.0毫克（0.63亳莫耳） (4R，9aR)-6-(2-乙氧基羰基-乙烯基Μ_甲基-3,4,9,9a-四氫 200307683 (64) li^Mj -lH-2,4a，5-三氮雜_第羧酸第三丁酯（實例12,中間體）於l〇 毫升二乙謎内之溶液中。在2小時後，反應混合物澆入飽和 酒石酸鈉鉀水溶液及醋酸乙酯内，然後透過代芊利特速度 正量短塾過濾。水相用醋酸乙酯萃取4次，組合有機層用鹽 水洗滌 '經硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係藉層析術 在矽膠上（0.032-〇·〇63亳米）用醋酸乙酯：正己烷作為洗提物 純化以得無色固體之化合物（5〇 5〇/〇)。 ISP-MS:m/e=348.6 ([M+H+]) b)(4R，9aR)_6-(3-甲氧基·丙基）_4_ 甲基-3,4,9,9a-四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜-第_2_羧酸第三丁酯 160.0亳克（〇·46亳莫耳）（4R，9aR)-6-(3-羥基-丙基M-甲基 -3,4,9,9a-四氫-1Η·2,4&，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯於4毫升 四氫唉喃内之溶液冷卻至〇 deg C並用24.0毫克（0.51毫莫耳， 60%分散液於礦物油内）氫化鈉處理。在3〇分鐘後，加入32 微升（〇·51毫莫耳）甲基碘並除去冷卻浴。在6小時後，加入另 外〇·64微升（ΐ·〇2亳莫耳）甲基碘並將反應攪拌隔夜。反應混 合物洗入水内，並用醋酸乙酯萃取3次。組合有機層用鹽水 洗務、經硫酸鎂乾燥、過濾及在旋轉式蒸發器上濃縮。殘 餘物係藉層析術在矽膠上（0 032-0 063亳米）用醋酸乙酯··正 己燒（1.4)作為洗提物純化以得無色油之所欲化合物 (73.9%) 〇 ISP-MS:m/e=362.4 ([M+H+]) 實例14 (4R，9aR)-4-甲基-^^如-六氫^“^三氮雜-第-^竣 • 71· 200307683 腈；鹽酸鹽 此化合物係以類似於實例2士斗、& ^ ^ 爲％ 2万式自（4R 9aR)-6-氰基-4甲基 • 3,4,9,9a_四氫-lH-2,4a，5-三翕 _ 笛 0 你# μ Al 一 I雖·第-2-羧酸第三丁酯製備。 淡黃色油（62.3%)。 ISP-MS:m/e=215.4 ([M+H+]) 中間體 (4R，9aR)_6-氰基-4_甲基_3,4,9，〜四氫-11^2»三氮雜_第 -2-羧酸第三丁酯 195.0¾克（2·17毫莫耳）氰化銅⑴、22 5亳克（22微莫耳）參 (二伸苄丙酮）二鈀（0)、48.2亳克（87微莫耳）Μ，-雙（二苯膦基） 葬及0.13克（0.81毫莫耳）氰化四乙铵加入克（ον亳莫耳） (4R，9aR)-6-溪-4-甲基-3,4,9,9a-四氳·1Η-2,4α，5-三氮雜-第-2-幾 酸第三丁酯（實例5，中間體b)於5亳升二噚烷内之溶液中， 懸浮液加熱至回流並攪拌1 ·5小時。混合物冷卻至室溫、過 滤及濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液、檸檬酸10%水溶液、鹽水 連績洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係藉閃蒸 柱式層析術在矽膠上（0·032-0·063毫米）直接純化以得無色發 泡體之所欲化合物（98.4%)。 ISP-MS:m/e=315.3 ([M+H+]) 實例15 (4R，9aR)-6-環丙基甲氧基甲基·4·甲基_1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜·苐；鹽酸盥 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-環丙基甲氧 基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫_lH-2,4a，5-三氮雜-葬-2_羧酸第 -72- 200307683
三丁酯製備。 淡黃色晶體（89.6%p ISP-MS:m/e=274.4 ([M+H+]) 中間體 a) (4R，9aR)-4-甲基-3,4,9,9狂-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-第-26_ 二羧酸2-第三丁酯6-甲酯 〇·57克（0·8亳莫耳）及3.4亳升（2·5克，24·4毫莫耳）三乙胺加 入 6·0 克（16.3 亳莫耳）（4R，9aR)-6-溴 _4_ 甲基 _3,4,9,9a-四氨 -lH-2,4a，5-三氮雜-苐_2·羧酸第三丁酯（實例5，中間體b)於6〇 毫升甲醇内之溶液中，反應混合物在40巴之一氧化碳氣| 下，在80 deg C下，攪拌24小時。懸浮液冷卻至室溫，洗入 水、醋酸乙酯及鹽水之混合物内並用另外份之醋酸乙酿萃 取。將組合有機層分離、經硫酸鎂乾燥及過濾。殘餘物係 藉層析術在矽膠上（0.032-0·063毫米）純化以得淡黃色發泡體 之產物（74·4%)。 ISP-MS:m/e=348.5 ([M+H+]) b) (4R，9aR)-6-經基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三 氮雜-葬·2_二羧酸第三丁酯 4·2 克（12.1毫莫耳）（4R，9aR)-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-1仏24^ 三氮雜-苐·2,6-二羧酸2-第三丁酯6_甲酯於1〇〇毫升四氫唉喃 内之溶液冷卻至〇 deg C並用48.4亳升氫化二異丁銨（48 4毫 莫耳；1M溶液於THF内）滴入處理。除去冷卻浴，在室溫下^ 小時後，反應係用酒石酸鈉鉀10%溶液淬熄並加入醋酸乙 酯。二相系統透過代芊利特速度正量床過濾；渡液用醋酸 -73- 200307683 乙酯萃取而有機相經硫酸鎂乾燥。在過濾及蒸發後，殘餘 物係藉層析術在矽膠上（0.032-0.062毫米）用醋酸乙酯作為洗 提物純化以得淡黃色發泡體之所欲產物（67.3%)。 ISP-MS:m/e=320.4 ([M+H+]) c)(4R，9aR)-6·環丙基甲氧基甲基_4_甲基-3,4,9,9a-四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜·第-2_二叛酸第三丁酯 0.18克（41.4毫莫耳）氫化鈉加入ΐ·2克（37.6毫莫耳） (4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜- 苐-2-叛酸第三丁酯於30亳升N，N-二甲基甲酿胺内之溶液 中。在30分鐘後，加入0.72亳升（1.01克，75.2毫莫耳）（溴甲基） 環丙燒並將反應揽拌3小時。反應混合物澆入碳酸氫鈉丨0〇/〇 水溶液與醋酸乙酯内。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、 過濾及蒸發。殘餘物係藉層析術在矽膠上（〇·〇32-0·063毫米） 用醋酸乙酯：正己烷（1:1至100:0)梯次作為洗提物純化以得 淡黃色油之化合物（67.1%)。 ISP-MS:m/e=374.5 ([M+H+]) 實例16 (4R，9aR)_6_(2_甲氧基-乙氧基甲基>4·甲基-i，2,3,4,9,9a_六 氫-2,4a，5·三氮雜-第 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)_6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-4·甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-棊-2-叛 酸第三丁酯製備》 EI-MS:m/e=278.3 ([M+H+]) 中間體 •74 _ (68) 200307683
(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-4 -2,4a，5·三氮雜-苐-2_羧酸第三丁酿 甲基-3,4,9,9a-四氨 此化合物係以類似於實例中間體c)方式自㈣綱6幾 基甲基·4·甲基·3,4,9>四氫_1H_2 4a 5_三氮雜η幾酸第 三丁醋、氫化納及2-溴乙基甲酸製備β 無色油（33.8%) ISP-MS:m/e=378.5 ([M+H+]) ΧΜΛ1 (4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4_甲基.⑶从〜六氫执^ 雜-蒭 氮雜-棊 此化合物係以類似於實例2方式自Λ 八目WR，9aR)-6-甲氧基甲基 -4- 製備 •甲基-3,4,9,9a_四氫 _lH-2,4a，5_=翕雜贫 一乱雜、第_2_羧酸第三丁酯 淡黃色油（95·3%) ISP-MS:m/e=234.4 ([M+H+]) 中間體 构氳-2,4a，5-三氮雜 (4R，9aR)-6-甲氧基甲基_4·甲基-3,4 9 9a 棊-2-羧酸第三丁酯 式自（4R，9aR)-6-羥 氮雜-第-2-竣酸第 此化合物係以類似於實例15中間體c)方 基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-1H_2 4a 5_ : 三丁酯及甲基碘製備。 淡黃色油（75.8%) ISP-MS: m/e=334.4 ([M+H+]) 實例18 •75- 200307683
(69) (R)_4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫-2,4a，5-三氮雜-苐；鹽酸鹽 1:1.45 此化合物係以類似於實例2方式自（R)_4-甲基-3,4,9,9a-四 氫-lH-254a，5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯製備。 無色固體（51.7%) EI-MS:m/e=189.2 ([Μ]) 元素分析：CnH14ClN3*1.45HCl (242.130) 計算值：C 54.57 Η 6·85 N 17.36 Cl 21.23 實驗值：C 54.63 Η 6.61 Ν 17·41 Cl 21.38 #) ··用0.48%水計算 中間體 a) (R)-l-(2-第三丁氧基羰基胺基-1-甲基·乙基）-1Η-吡咯基 [2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯 此化合物係以類似於實例1中間體a)方式自1H-吡咯基 [2,3_b]吡啶_2_羧酸乙酯、第三丁醇化鉀及（S)-5_甲基-2,2-二 氧代-[1，2,3]氧雜嘍唑啶-3-羧酸第三丁酯製備。 黃色油（100%) ISP-MS:m/e=348.4 ([M+H+]) b) (R)-4-甲基-3,4-二氮-2H-2,4a，5-三氮雜-葬-1·嗣 此化合物係以類似於實例1中間體b)方式自（R)-l-(2-第三 丁氧基羰基胺基-1-甲基-乙基）-1Η·吡咯基[2,3-b]吡啶-2-羧 酸乙酯製備。 無色固體（70.2%)。 EI-MS:m/e=201.1 ([Μ]) •76- 200307683 (70) (R)-4-甲基-1，2,3,4-四氫_211-2,4&，5-三氮雜-苐 此化合物係以類似於實例1方式自（R)-4-甲基-3,4-二氫 -2H-2,4a，5-三氮雜-棊-1-酮製備。 淺黃色油（79%)。 ISP-MS:m/e=188.3 ([M+H+]) d) (R)-4-甲基-3,4-二氫-lH-2,4a，5-三氮雜-f -2-羧酸第三丁酯 此化合物係以類似於實例2中間體a)方式自（R)-4-甲基 -1，2,3,4-四氮-2,4&，5-三氮雜-莽、4-(二甲基胺基）0比淀及二碳 酸二第三丁酯製備。 黃色油（96.1%)。 EI-MS:m/e=287.3 ([Μ]) e) (R)-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-111_2,4&，5-三氮雜-葬-2-羧酸第 三丁酯 此化合物係以類似於實例2中間體b)方式自（R)-4-甲基 -3,4-二氫-lH-2,4a，5-三氮雜-第-2-羧酸第三丁酯及氰基氫硼 化鈉製備。 淺棕色油（83.4%)。 ISP-MS:m/e=290.3 ([M+H+]) 實例19 (4R，9aR)-4·甲基 _1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第-6-基胺 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-胺基-4·甲基 -3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-第-2-叛酸第三丁醋製備。 白色發泡體（78.2%) EI-MS:m/e=205.2 ([M+H+]) 200307683 (71) l^Ml 中間體 a) (4R，9aR)-6-(伸二苯甲基-胺基扣甲基_3 4,9 9a-四氫 -lH-2,4a，5-二氮雜·第-2-叛酸第三丁醋 由 0·20克（0.54 亳莫耳）（4R，9aR)-6-溴-4·甲基-3,4,9,9&-四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜·第_2_二羧酸第三丁酯、91微升（0.54亳莫耳） 苯酮亞胺、73·0毫克（〇·76亳莫耳）第三丁醇化鈉、5.6毫克（0.01 毫莫耳）參（二伸芊丙酮）二鈀氯仿錯合物及10.1亳克（〇.〇2毫 莫耳）R-(+)-2,2-雙（一苯騰基）_1，1·-二苯於3亳升甲苯内所組 成之混合物在回流下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫， 澆入碳酸氫鈉10%水溶液内並用醋酸乙酯萃取2次。組合有 機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係 藉層析術在矽膠上（0.032-0.063毫米）用正己烷：醋酸乙酯（2:1) 作為洗提物純化以得黃色發泡體之產物（94.3%)。 ISP-MS:m/e=469.3 ([M+H+]) b) (4R，9aR)-6-胺基-4·甲基-3,4,9,9&-四氫_111-2,4&，5-三氮雜- 苐羧酸第三丁酯 〇.46克（7.4毫莫耳）甲酸銨與1〇4亳克（〇.〇5毫莫耳）50/〇鈀/炭 加入0.23克（0·49毫莫耳）（4R，9aR)-6-伸二苯甲基-胺基）-4-甲 基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-苐-2-二羧酸第三丁酯於 2·5毫升甲醇内之溶液中，懸浮液在6〇 deg c下攪拌1小時。 冷卻的反應混合物透過代芊利特速度正量短床過濾，用碳 酸氫鈉10%水溶液萃取、用鹽水洗滌、經硫酸鑊乾燥、過濾 及蒸發。殘餘物係藉層析術在矽膠上（〇·〇32·0.063毫米）純化 以得無色油之產物（58·9%)。 -78- 200307683 (72) ISP-MS:m/e=305.3 ([M+H+])
實例20 (R)_6-氯-4,9-二甲基·1，2,3,4-四氫-2,4a-5-三氮雜·棊；鹽酸鹽 〇·25克（0.71毫莫耳）（R)-6-氯-9-甲醯基-4-甲基·3,4-二氫 lH-2,4a-5·三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯於5亳升二氯甲烷内之 溶液冷卻至0 deg Ο加入三氟醋酸（5.0亳升），5分鐘後再加 入0.68毫升（4.3 0毫莫耳）三乙基矽烷。除去冷卻浴，在室溫7 小時後，溶液澆入飽和碳酸氫鈉水溶液内並用二氣甲烷萃 取3次。組合有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾及蒸 發。殘餘物係藉層析術在矽膠上（〇·〇32-0·063亳米）用二氯甲 烷：甲醇：氨（49: 1:0.1)作為洗提物純化。所得油溶解於5亳 升醋酸乙酯内並用0.22毫升2· 1Μ鹽酸溶液於醋酸乙酯内滴 入處理。過濾所得懸浮液；濾餅用醋酸乙酯洗滌並在高度 真空下乾燥以得無色固體之化合物（69·4%)。 ISP-MS:m/e=236.2 ([M+H+]) 元素分析：C12H15C12N3 (272.179) 計算值：C 52.95 Η 5.56 N 15.44 Cl 26·05 實驗值 *) : C 53.20 Η 5.71 Ν 15.19 Cl 25·82 #):用0·46%水計算 中間體 (R)-6·氣-9-甲醯基-4·甲基·3,4-二氫-lH-2,4a-5-三氮雜-萑-2-羧酸第三丁酯 >}，>^二甲基甲醯胺（10毫升）冷卻至1<168匚並用5.1毫升（56.0 毫莫耳）含氧氯化磷滴入處理。在加成後’溫度再冷卻至1 -79- 200307683 ⑼ 11^· deg C並加入L0克an毫莫耳）（R) 6氣冰甲基_3 4•二氫 _lH-2,4a-5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯（實例2,中間體勾於1〇 毫升N，N_二甲基甲酿胺内之溶液1去冷卻洛，在室紅5 小時後，反應混合物澆入飽和碳酸氫鈉水溶液内並用醋酸 乙醋萃取3次。組合有機相用水與里水洗務、經硫酸鎮乾 燥、過滤及蒸發。殘餘物係藉層析術在梦膠上⑽32〇〇63 毫米）用醋酸乙醋：正己燒（1:3)作為洗提物純化以得黃色發 泡體之所欲化合物（55.2%)。 ISP-MS:m/e=350.3 ([M+H+]) ΧΜ2χ (4R，9aRH-爷氧基-4-甲基十2,3 4 9,9a·六氫从5三氮雜-蔡 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)_6^氧基_4•甲 基_3,4,9，如_四氨_lH-2,4a，5_s氮雜·苐1羧酸第三丁酯製備。 無色油（93.7%)。 ISP-MS: m/e=296.4 ([M+H+]) 步間體 (4R，9aR)-6-下氧基·4·甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜 _ 棊-2-羧酸第三丁酯 〇·2〇克（0·29亳莫耳）(s)·㈠_2,2，·雙（二_對甲苯基膦基）el l，-二蓁基及0·12克（0·12亳莫耳）二-鈀·參（二伸芊丙酮）氯仿錯合 物加入3.0克（8.15亳莫耳）（4反，9化)-6-溴-4-甲基_3,4,9,9&-四氫 _lH-2,4a，5-三氮雜_棊_2-羧酸第三丁酯（實例5，中間體…於3〇 耄升甲苯内之溶液中。在30分鐘後，加入1〇亳升（1〇6克， 9·8〇毫莫耳）卞醇與0·70克（16 0亳莫耳）氫化鈉55 65%分散液 -80 - 200307683
於油中）’反應混合物在70 deg C下攪拌3.5小時。在冷卻至 至溫後’反應混合物洗入碳酸鈉1〇0/〇水溶液内並用醋酸乙酯 萃取3次。組合有機相用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥及過濾。 在揮發性成分蒸發後’殘餘物係在矽膠上（〇 〇32_〇 〇63毫米） 用醋酸乙酯：正己烷（1:4)作為洗提物層析。 黃色油（62.0%) ISP-MS:m/e=396.4 ([M+H+]) (4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基·^以^六氫心^三氮雜-苐 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6·甲氧基-4·甲 基-3,4,9,9a_四氫-lH-2,4a，5_三氮雜_苐J•羧酸第三丁醋製備。 無色固體（95.4%)。 ISP-MS: m/e=220.4 ([M+H+]) L體 a) (4R，9aR)_6-護基_4_甲基义^^四氫一^^^三氮雜· 蕹-2-羧酸第三丁酯 0.20克10%鈀/炭加入3.90克（9 86毫莫耳）（4R 9aR)-6-芊氧基 -4_甲基-3,4,9,9&-四氫-1仏2,4&，5-三氮雜_第-2-二羧酸第三丁 酿（實例21 ’中間體）於30毫升甲烷：醋酸乙酯（1:丨v/v)内之溶 液中’反應在大乳壓力下氫化2小時。在經代苹利特速度正 量過濾後，蒸發濾液，殘餘物係在矽膠上（0 032-0.063亳米） 用醋酸乙醋··正己燒（1:1)作為洗提物層析以得無色發泡體 之所欲化合物（82.0%)。 ISP-MS:m/e=306.4 ([M+H+]) • 81 - 200307683
b) (4R，9aR)-6-甲氧基 _4_ 甲基-3,4,9,9a_四氫 _iH-2,4a，5-三氮 雜·蕹-2-羧酸第三丁酯 4〇亳克（0.90毫莫耳）氫化鈉（55-65%分散液於油中）加入 〇·25 克（0.82 毫莫耳）（4R，9aR)-6-羥基-4_ 甲基 _3,4,9,9&-四氫 -lH_2,4a，5-三氮雜-第-2-羧酸第三丁酯於2亳升Ν，Ν_二甲基甲 酿胺内之溶液中。在30分鐘後，加入0· 1〇亳升（〇 23克，1.64 亳莫耳）甲基碘。在1小時後，反應混合物澆在水上並用醋 酸乙酯萃取3次。有機層用水，然後鹽水洗滌2次並經硫酸 鎂乾燥。在過濾及溶劑之蒸發後，產物係藉柱式層析術在 石夕膠上（0·032-0·〇63亳米）用醋酸乙酯：正己烷（1:5)作為洗提 物純化。 無色油（80.3%) ISP-MS:m/e=320.4 ([M+H+]) 實例23 (4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-^仏^六氨〜^-三氮雜第 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR) 6_乙氧基·4甲 基_3,4,9,9a-四氣-lH-2,4a，5d氛雜·第_2_羧酸第三丁酿製備。 淡黃色油（87.8%) ISP-MS:m/e=234.4 ([M+H+]) 中間體 四氳4,4a，5-三氮雜- 蔡 (4R，9aR)_6-乙氧基-4-甲基-3,4,9,9a_ -2-羧酸第三丁酯 此化合物係以類似於實例22中間體、 ’万式自（4R，9aR)-6-羥 基-4_ 甲基-3,4,9,9a_四氫-lH_2,4a，5- =氣私 —氣雜、茱-2-羧酸第三丁 • 82 · 200307683
(76) 酯、氫化鈉及乙基溴製備 無色油（64.6%) ISP-MS:m/e=334.3 ([M+H+]) 實例24 (4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐-6-基 氧基）-乙醇 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-(2-羥基-乙 氧基）_4_甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三 丁醋製備。 淡棕色固體（84.1%) ISP-MS:m/e=250.3 ([M+H+]) 中間體 (4R，9aR)-6-(2-羥基·乙氧基）_4_ 甲基-3,4,9,9a·四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯 此化合物係以類似於實例22中間體b)方式自（4R，9aR)-6-羥 基-4-甲基-3,4,9,9a·四氫-lH_2,4a，5·三氮雜苐-2·羧酸第三丁 酯、氫化鈉及2-溴乙醇製備。 無色油（48.9%) ISP-MS:m/e=350.5 ([M+H+]) 實例25 (4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基）-4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜-棊 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧酸第 -83 - (77) (77)200307683 三丁酯製備。 淡棕色固體（97·3%) ISP-MS:m/e=264.3 ([Μ+Η+]) (4R，9aR)-6_(2_甲氧基·乙氧基）_4_甲基·3,4 9 9心四氫 _lH-2,4a，5·三氮雜-第-2-羧酸第三丁酉旨 此化合物係以類似於實例22中間體b)方式自（4R，9aR)冬羥 基-4-甲基-3,4,9,9a·四氫-lH-2,4a>5_三氮雜_第_2_羧酸第三丁 酯、氫化鈉及2·溴乙基甲醚製備。 無色油（72.3%)。 ISP-MS:m/e=364.3 ([M+H+]) tfeL26 (4R，9aR)-6·環丁基甲氧基甲基+甲基·^乂^外六氫 -2,4a，5·三氮雜-第 此化合物係以類似於實例2方式自（4R 9aR)_6_環丁基甲氧 基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫_1H_2,4a，5三氮雜葬·2羧酸第 三丁酯製備。 黃色油（78·8%)。 ISP-MS:m/e=288.3 ([M+H+]) (4R，9aR)-6-環了基甲氧基甲基_4_甲基·3 4 9 9ίΐ_四氨 -lH_2,4a，5_三氮雜-蕹-2-羧酸第三丁醋 此化合物係以類似於實例15中間體c)方式自（4R 9aR)_6_· 基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氳_1H_2 4a 5-三氮雜·第-2_羧酸第 • 84 - 200307683
(78) 三丁酯、氫化鈉及（溴甲基）環丁燒製備β 淡黃色油（16.2%)。 ISP-MS:m/e=388.4 ([Μ+Η+]) .實例21 (4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基 _i，2,3,4,9,9a-六氫 _2,4a，5-三 氮雜-葬
此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)各乙氧基甲基 -4-甲基-3,4,9，％_四氫-111-2,4^5_三氮雜-苐_2-羧酸第三丁酯 製備。 黃色油（93.6%)。 ISP"MS:m/e=248.3 ([M+H+]) 中間體 四氳 (4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基 _3,4,9,9a 氮雜-葬·2-叛酸第三丁酉旨 (4R，9，, Ί2-幾酸第
此化合物係以類似於實例15中間體c)方式自 基甲基_4_甲基_3,4,9,9a·四氫-1H-2,4a，5-三氮雜 三丁酯、氫化鈉及乙基溴製備。 淡黃色油（69.6%)。 ISP-MS:m/e=348.5 ([M+H+]) 會例28 (4R，9aR)_6_環己基甲氧基甲基·‘甲基 Μ>2>3>4,9 9« > -2,4a，5-三氮雜-棊 ’ a_穴氳 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR、 尸〇 環》p f 基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氣-lH-2,4a，5-三氣私 甲氧 弗4¾酸第 • 85- (79) (79)200307683
三丁酯製備。 黃色油（45.5%)。 ISP-MS:m/e=316.3 ([M+H+]) 中間體 (4R，9aR)-6·環己基甲氧基甲基·心甲基_3,4 9 9a四氫 _lH-2,4a，5-三氮雜·蕹-2-羧酸第三丁酯 此化合物係以類似於實例15中間體c)方式自（4R，9aR)冬羥 基甲基-4_甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜羧酸第 三丁酯、氫化鈉及（溴甲基）環己烷製備。 淡黃色油（19.0%)。 ISP-MS:m/e=416.4 ([M+H+]) 實例29 (4R，9aR)-2-(4_ 甲基-1，2,3,4,9,9&-六氳_2,4&5_三氮雜_棊_6_基 甲氧基）-乙醇 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR) 6 (2羥基乙 氧基甲基）_4_甲基义^〜四氫-⑴-^以-三氮雜^羧酸 第三丁酯製備。 淡黃色油（82.8%)。 ISP-MS:m/e=264.2 ([M+H+]) 中間體 a)(4R，9aR)-4-甲基-6-[2_(四氫-峨喃_2·基氧基）_乙氧基甲 基]-3,4,9,9&-四氫-111-2，“，5-三氮雜_藥_2_羧酸第三丁醋 此化合物係以類似於實例15中閽體μ、上 只丨』υ Τ間體c)万式自（411，9&11>6-羥 基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-iH-2 4a $ —友 ^ 乳2,4a，5-二氮雜-莽-2-羧酸第 -86 - 200307683 (80) 三丁酿、氫化納及2-(2-澳乙氧基）四氫-2H-吡喃製備。 淡黃色油（30.3%)。 ISP-MS:m/e=448.5 ([M+H+]) b) (4R，9aR)-6-(2-羥基·乙氧基甲基）-4-甲基-3,4,9,9心四氨 -lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯 0.136克（0.71毫莫耳）對甲苯磺酸加入〇· 16克（0· 36亳莫耳） (4R，9aR)-4-甲基-6_[2_(四氫·吡喃_2_基氧基）-乙氧基甲 基]-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜_第-2-羧酸第三丁酯於3亳 升甲醇内之溶液中。在3〇分鐘後，在旋轉式蒸發器上除去 溶劑，殘餘物係在矽膠上（0·〇32-0·〇63毫米）用二氣甲燒：甲 :氨（19:1:01)作為洗提物層析以得淡黃色油之所欲化合 物（71.6%)。 ISP-MS:m/e=364.2 ([Μ+Η+])
備（實例15,中間體b)。 白色固體（25.6%)。 ISP-MS:m/e=220.4 ([M+H+]) 巧自（4R，9aR)-6-羥基甲基-4-氣雜-第_2_羧酸第三丁酯製 (4R，9aR)-6-異丁基-4-甲基 棊；鹽酸鹽 '87. 200307683 (81) 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-異丁基+甲 基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-棊·2_羧酸第三丁酯製備。 無色固體（62·5°/〇)。 ISP_MS:m/e=246.4 ([Μ+Η十]) 土間體 (4R，9aR)-6_異丁基 _4_ 甲基-3,4,9,9a-四氫 _iH-2,4a，5-三氮雜 _ 棊-2_羧酸第三丁酯 〇·75克（0·65亳莫耳）肆（三苯膦）鈀加入2·〇克（5‘43毫莫耳） (4R，9aR)-6-溪-4-甲基-3,4,9,9a·四氫-lH_2,4a，5-三氮雜-棊-2-幾 酸第三丁酯（實例5，中間體b)於50亳升匕孓二甲氧基乙烷内 之溶液中。在20分鐘後，加入16.3毫升（16.3毫莫耳）三異丁 基銘（1M溶液於正己烷内），反應混合物在回流下加熱託小 時。在冷卻至室溫後，加入8·1亳升（81毫莫耳）另外三異丁 基鋁（1Μ溶液於正己烷内），反應在回流下再加熱。在5小時 後’反應洗在1Μ氫氧化納水溶液上並用醋酸乙酿萃取3次。 組合有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過遽及蒸發。殘 餘物係在梦膠上（0·032-0·063毫米）用醋酸乙酯··正己跪（1:3) 作為洗提物層析以得淡棕色油之所欲化合物（76 2%)。 ISP-MS:m/e=346.4 ([M+H+]) t^L32 (4R，9aR)-6-二氟甲基-4·甲基十2,3,4 9,9&_六氳 _2 4£1，5_三氮 雜-第 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)_6二氟甲基_4_ 甲基-3,4’9’如-四氨魯2,4&，5_三氮雜_第_2_幾酸第三丁酯製 -88- (82) (82)200307683
備。 淡棕色油（98.0%)。 ISP-MS:m/e=240.4 ([M+H+]) 步間體 a) (4R，9aR)-6·甲酿基 _4_ 甲基 _3,4 9,9a•四氫.2 4&，5_三氮雜- 苐_2_羧酸第三丁酯 2.0 克（5·43 毫莫耳）（4R，9aR)士溴 _4·甲基 _3,4,9,9a_ 四氫 lH-2,4a，5d氮雜-苐-2·羧酸第三丁酿（實例5，中間體…於15 毫升四氫呋喃内之溶液冷卻至-75 deg c並用4 4〇毫升（〇 65亳 莫耳）弟二丁基兹（1.5M溶液於正戊燒内）處理。在3〇分鐘 後，滴入0·6〇毫升（0.63克，8·15亳莫耳）N，N-二甲基甲醯胺。 在2·5小時後，反應混合物澆在檸檬酸1〇%水溶液上並用醋 酸乙酯萃取3次。組合有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、 過濾及蒸發。殘餘物係藉閃蒸層析術在矽膠上（〇 〇32-〇 〇63 毫米）用醋酸乙酯：正己烷（1:3)作為洗提物純化以得黃色油 之所欲化合物（40.1%)。 ISP-MS:m/e=319.5 ([M+H+]) b) (4R，9aR)_6-二氟甲基-4_ 甲基-3,4,9,9狂-四氫-111-2,4&，5-三氮 雜·荐_2_羧酸第三丁酯 0·20 克（0·63 亳莫耳）（4R，9aR)-6-甲醯基-4-甲基 _3,4 9 ^-四 氫-lH-2,4a，5-三氮雜-蒸-2-叛酸第三丁酿溶解於3亳升二氯甲 烷内加入83.0微升（0· 10克，0.63亳莫耳）二乙基胺基硫三氣物 於3亳升二氯甲烷内之溶液中，反應在室溫下攪拌55小時。 在回流下1小時後，反應洗在水上並用醋酸乙酯萃取3次。 -89- 200307683 ㈣ 1^^ 組合有機層用水與鹽水洗滌、經硫酸鍰乾燥、過滤及蒸發。 殘餘物係在矽膠上（0·032-0·063亳米）用醋酸乙酯：正己燒（1:2) 作為洗提物閃蒸層析以得淡棕色油之所欲化合物（28.1%)。 ISP-MS:m/e:340.3 ([Μ+Η+]) 實例33 (4R，9aR)-6-氟甲基-4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6_氟甲基-4-甲 基-3,4,9,9&-四氫_111-2,4&，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯製備。 無色油（88·6°/〇)。 ISP-MS:m/e=222.3 ([Μ+Η+]) 中間體 (4R，9aR)-6·氟甲基-4-甲基-3,4,9,9a_四氫-lH-2,4a，5·三氮雜 棊-2-羧酸第三丁酯 82.0微升（0· 11克，0.63毫莫耳）二乙基胺基硫三氟物於2亳 升二氯甲烷内之溶液冷卻至-78 deg C並用0.20克（0·63毫莫耳） (4R，9aR)-6-(2_羥基-乙氧基甲基）·4·甲基_3,4,9,9a-四氫 _1只-2,43>，5-二氣雜-蔡_2-技紅第三丁酿（實例15，中間體|))於2 毫升二氯甲燒内之溶液處理。除去冷卻浴，反應在室溫下 攪拌1小時。溶液用碳酸氫鈉10%水溶液萃取、經硫酸鎂乾 燥、過濾及蒸發。殘餘物係在矽膠上（0.032-0.063毫米）用醋 酸乙酯：正己烷（1:2)作為洗提物層析以得無色油之所欲化 合物（51·7%)。 ISP-MS:m/e=322.4 ([M+H+]) 實例34 -90- 200307683 ㈣ (4R，9aR)-l-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4\5_三氮雜_棊-6- 基）-乙燒嗣 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR>6_乙醯基冰甲 基-3,4,9,9a-四氫三氮雜棊羧酸第三丁酯製備。 黃色油（93.9%)。 ISP-MS:m/e=232.2 ([M+H+]) 史^目，體 (4R，9aR)-6-乙醯基-4_ 甲基-3,4,9,9&-四氫_1士2,4&，5-三氮雜_ 第-2-羧酸第三丁酯 j呈序1 : 0.50 克（1·0 毫莫耳）（4R，9aR)-6·溴-4-甲基 _3,4,9,9a_ 四氨 -lH-2»三氮雜苐-2-羧酸第三丁酯（實例5,中間體^於加 毫升二乙醚内之溶液冷卻至-100 deg C並用1‘0毫升（i 5毫莫 耳）第三丁基鋰（1·5Μ溶液於正戊烷内）滴入處理。在3〇分鐘 後，加入0.14毫升Ν，Ν-二甲基乙醯胺，反應溫度上升至-75 deg C。在30分鐘後，反應用氣化銨10%水溶液淬熄並用醋酸乙 酯萃取2次。組合有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾 及蒸發。殘餘物係在矽膠上（0.032-0.063毫米）用醋酸乙酯： 正庚烷（1:1)作為洗提物閃蒸層析。 黃色油（55.4%)。 ISP-MS:m/e=332.2 ([M+H+]) 程庠2: 在氬氣下將Mn02(598毫克）加入（4R，9aR)-6-(l-羥基-乙基）_4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5_三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯（實 200307683 (85) L^· 例38，中間體）(229毫克）於CH2C12(4毫升）之溶液内。混合物 在室溫下攪拌24小時。另加入Mn〇2(299毫克）並攪拌混合物2 日。混合物經Celite®墊過濾、用CH2C12洗滌而濾液於真空中 濃縮。殘餘物係藉柱式層析術[Si02;異己烷-醋酸乙酿（44)] 純化。1份（15亳克）純化的中間體根據實例56所述之程序去 除保護以得黃色油之（4R，9aR)-l-(4-甲基·1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4 a，5_三氮雜·第-6 -基）-乙燒嗣二-三氟醋酸醋（37毫克）： HPLC [Xterra; 20/50; 235毫微米]98.7%，1.11分鐘；MS (ES) 231 0 (MH+)。 實例35 (4R，9aR)_l-(4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐-6-基）-丙-1-酮 (4R，9aR)-l-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第-6-基）-丙烷_1_酮二三氟醋酸酯（40毫克）係根據實例34所述之 程序2自6-(1-羥基-丙基）·4-甲基·3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮 雜-第-2-羧酸第三丁酯（190毫克）製成，以得黃色油之產物： HPLC [Xterra; 20/50; 220毫微米]98·0%，2·46分鐘；MS (ES) 245.0 (MH+)。 實例36 (4R，9aR)-l-(4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5_三氮雜_莽-6-基）-丁 -1-酮 (4R，9aR)-l-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第-6-基）-丁烷·1·酮二-三氟醋酸酯（35毫克）係根據實例34所述之 程序 2 自 6-(1-經基-丁基）-4-甲基-3,4,9,9a·四氮-lH-2,4a，5-二氣 •92- 200307683 (86) 、 ίΟΟββΟΟββββββΟΟβίΐΟΟβΐίβΟβββΟΟΒίΟΟββΟβν% 雜-棊-2-叛酸第二丁酿（142¾克）製成，以得黃色油之產物： HPLC [Xterra; 50/80; 220毫微米]99·3%，1.08分鐘；MS (ES) 259.0 (MH+) 〇 實例37 (4尺，9&11)-2,2,2-三氟-1-(4_甲基_1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮 雜-蕹-6-基）-乙烷酮 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-4-曱基-6-三氟 乙醯基·3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-蕹-2-羧酸第三丁酯 製備。 黃色油（40.7%)。 ISP-MS:m/e=304.3 ([M+Na+]) 中間體 (4R，9aR)-4-甲基-6-三氟乙醯基 _3,4,9,9&-四氫-111_2,4&，5-三 氮雜·蕹-2·羧酸第三丁酯 〇· 16毫升（0.15克，1.08亳莫耳）(三氟甲基）三甲基矽烷加入 0 30克（0.86 毫莫耳）（4R，9aR)-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-111-2» 三氮雜-第_2,6_二羧酸2·第三丁酯6-甲酯（實例μ，中間體a) 於5亳升甲苯内之溶液中。溶液冷卻至-75degc並加入22微 升（0.022毫莫耳）氟化四丁基銨（1M於四氫呋喃内）。除去冷卻 洛’在室溫下2小時後，反應澆在ιΜ鹽酸上並用醋酸乙酯萃 取。組合有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發。 殘餘物係在梦膠上（0.032-0.063亳米）用醋酸乙酯：正己烷（1:2) 作為洗提物閃蒸層析以得淡黃色油之所欲化合物（23 7%)。 實例38 -93· 200307683 (4R，9aR)-i_(RS)_(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第 -6-基）-乙鮮 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR>6-(l-(RS)-羥基 乙基）-4-甲基四氫-lH-2,4a,5-三氮雜-棊_2-獲酸第三 丁酯製備。 淡棕色油（77.6%)。 ISP-MS:m/e==234.3 (M+H+) 間體 (4R，9aR)-6-(l_(RS)-羥基-乙基）_4_ 甲基-3,4,9,9a·四氫 -1H_2,4a，5_三氮雜-第-2-羧酸第三丁酯 6.0 克（16·3 亳莫耳）（4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3,4,9,9a-四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜_第_2-羧酸第三丁酯於25〇毫升二乙醚内之 泛液冷卻至_1〇〇 deg C並用11.9毫升（17·9亳莫耳）第三丁基叙 (1·5Μ溶液於正戊烷内）處理。在15分鐘後，加入ι〇毫升（〇 79 克’ 17.9毫莫耳）乙縮醛，反應在相同溫度下攪拌4〇分鐘。 在溫度上升至-75 deg C後，反應混合物澆在氯化銨1〇%水溶 液上並用醋故乙酿萃取3次。組合有機層用鹽水洗務、經硫 酸鎂乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係在矽膠上（0〇32-〇 〇63亳 米）用醋酸乙酯：正己烷（2:3)作為洗提物層析以得第一批化 合物。剩餘含有產物之餾份再被積聚並層析以得第二批化 合物（全部56.9%)。 淡棕色油。 ISP-MS:m/e=334.3 (M+H+) 實例39¾ 40 •94- (88) 200307683
-乙基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-2,4a，5- ORJaR)·6”-^)·羥基 三氮雜-第 及 (4R，9aR)-6-(l-(S)_ 羥 三氮雜-第 基·乙基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-2» (4R，9aR)-6]-(RS)-幾基-乙基）冰甲基AO四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜-蕹！羧酸第三丁酯（實例38，中間體）於w 亳升二氯甲烷内之溶液冷卻至〇 deg c並用8 8亳升（12 7克， 0.11莫耳）二氟醋酸處理。除去冷卻浴及揮發性成分在旋轉 式蒸發器上除去。殘餘物係在矽膠上（〇·〇32-0·〇63亳米）用二 氯甲燒甲醇·氨（19:1:0·1)層析。殘餘油溶解於二氯甲燒 與飽和碳酸氫鈉水溶液内並萃取，直到所有產物皆自水相 萃取為止。組合有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾 及蒸發。剩餘淡棕色油係在Chiralpak-AD柱上用7〇/〇乙醇/正庚 燒層析以得二種非對映異構體，R_非對映異構體首先被洗 提0 實例39 : (4R，9aR)-6-(i_(R>羥基乙基）4甲基^今^四氫 -2,4a，5-三氮雜-苐 淡棕色固體（36.5%)。 ISP-MS:m/e=234.2 (M+H+) 實例 40 ·· (4R，9aR)-6-(l-(S)-羥基 _ 乙基）-4-甲基-3,4,9,9a·四氫 -2,4a，5-三氮雜-苐 淡棕色油（38.4%)。 ISP-MS:m/e=234.2 (M+H+) 95- 200307683 (89)
膏例41 (4R，9aR)-6_(l-(R)_ 甲氧基-乙基）-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-棊 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-(l-(R)-甲氧 基-乙基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2_羧酸第 三丁酯製備。 淡黃色油（87.8%)。 ISP_MS:m/e=248.2 ([M+H+]) 中間體 a) (4R，9aR)-6-(l_(R)-羥基-乙基）-4甲基-3,4,9,9a-四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜-苐_2_羧酸第三丁酯 〇·70克（〇·32亳莫耳）二第三丁基二碳酸酯及17,8毫克（〇·15 毫莫耳）4-(二甲基胺基）吡啶加入0.68克（2·91毫莫耳）（4R，9aR) -6-(l_(R)-羥基·乙基）_4_ 甲基-3,4,9,9a_ 四氫-lH_2,4a，5_三氮雜-苐（實例39)於5毫升二氯甲烷内之溶液中。在1小時後，蒸發 溶劑，殘餘物係在矽膠上（0·032-0·063亳米）用醋酸乙酯：正 庚烷（1:2)作為洗提物層析。 無色發泡體（77.7%)。 ISP-MS:m/e=334.3 ([M+H+]) b) (4R，9aR)_6-(l-(R)·甲氧基-乙基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯 〇·12克（2·70亳莫耳）氫化鈉（55-65%分散液於油内）加入〇 75 克（2·25亳莫耳）（4R，9aR)-6-(l-(R)-痤基-乙基）-4-甲基-3,4,9 9a-四氫-lH_2,4a，5-三氮雜-第·2-羧酸第三丁酯於5毫升N，N-二甲 -96- 200307683 (90) 基甲醯胺内之溶液中。在3〇分鐘後，加入〇 28毫升（〇 64克， 4.50¾莫耳）甲基琪，反應混合物在deg c下揽拌2小時。在 冷卻至室溫後，反應混合物澆在氯化銨1〇%水溶液上並用醋 酸乙醋亭取3次。組合有機層用水與鹽水洗滌、經硫酸鎂乾 燥、過濾及蒸發。殘餘物係在矽膠上〇32-〇 〇63亳米）用醋 酸乙醋：正庚烷（1:2)作為洗提物層析。 黃色油（89.6%) ISP-MS:m/e=348.4 (M+H+) 實例42 (4R，9aR)-6_(l_(S)·甲氧基-乙基）-4-甲基-i，2,3,4,9,9a·六氫 -2,4a，5·三氮雜-苐 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-(l_(S)-甲氧 基-乙基）·4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜·棊-2-羧酸第 三丁酯製備。 淡黃色油（94.2%)。 ISP-MS:m/e=248.2 (M+H+) 中間體 a) (4R，9aR)-6-(l-(S)-羥基-乙基•甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5- 三氮雜·第·2-叛酸第三丁基醋 此化合物係以類似於實例41中間體a)方式自（4R，9aR)-6-(1-(S)-羥基-乙基）-4-甲基-3,4,9,9a_四氫-iH-2,4a，5-三氮雜-苐 (實例40)、二第三丁基二碳酸酯及4·(二甲基胺基）吡啶製備p 無色發泡體（94.4%)。 ISP-MS:m/e=334.3 (M+H+) 200307683
或者’此化合物可以下面方式獲得： 乙棚燒·二甲基硫化物（770微升，2M於THF内）在0°C氮氣下加 入（R)-Me-CBS-氧氮雜硼啶（77〇微升，1M於甲苯内）於THF (3 毫升）内 < 攪拌溶液中。溶液攪拌5分鐘，然後滴入6-乙醯基 -4-甲基-3,4,9,9a_四氫_1H-2,4a，5_三氮雜-苐|羧酸第三丁酯 (實例34,中間體b)(255毫克）於THF (2.5亳升）内歷45分鐘。溶 液在〇°C下揽拌3小時，用甲醇淬熄並分隔在水性氯化銨與 Et0Ac之間。將相分離、有機層用鹽水洗滌、經（MgS04)乾燥 並在真空中濃縮。殘餘物係藉柱式層析術[Si〇2 ;異己烷· 醋酸*乙酉曰（1 · 1)]純化以得無色油之6_((1S)-1-幾基-乙基）_ (4R，9aR)-4-甲基-3,4,9,9a_四氫-lH-2,4a，5_三氮雜·葬-2-羧酸第 三丁酯（185毫克）：4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.16 (1H，d，J 7 Hz), 6.35 (1H, d, J7 Hz), 4.37-4.31 (1H, br s), 4.31-4.19 (1H, br s), 4.09-3.95 (1H, m), 3.95-3.85 (1H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 2.79-2.55 (1H，br s)，2.54 (1H，dd，J 6及 16 Hz)，1·48 (9H，s)，1·44 (3H，d，J 6.5 Hz)及 1.24 (3H，d，6·5 HZ); MS (ES) 334·3 (MH+)。 b)(4R，9aR)-6-(l-(S)-甲氧基-乙基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-2,4a，5· 三氮雜-第-2_羧酸第三丁酯 此化合物係以類似於實例41中間體b)方式自（4R，9aR) -6_(1-(S)·羥基-乙基）_4·甲基-3,4,9，％-四氫-111_2,4&，5-三氮雜-蕹-2-羧酸第三丁酯製備。 黃色油（88.7%)。 ISP-MS:m/e=348.4 (M+H+) 實例43 • 98 - 200307683 (92) (4R，9aR)-6-(l-(R)·乙氧基-乙基）-4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 •2,4a，5-三氮雜-第 此化合物係以類似於實例2方式自以類似於實例41，中間 體a)及b)製備《（4R，9aR)_6-(l_(R)-乙氧基·乙基）_4甲基 •3,4,9,9a-四氫_lH_2,4a，5·三氮雜-第_2_羧酸第三丁酯製備。 淡黃色油（86.1%)。 ISP-MS:m/e=262.2 (M+H+) 實例44 (4R，9aR)-6-(l-(R)-環丙基甲氧基_乙基）_4_甲基_12,3,4,99心 六氫-2,4a，5-三氮雜·第 此化合物係以類似於實例2方式自以類似於實例41，中間 體a)及b)製備之（4R，9aR)_6_(i-(R>環丙基甲氧基-乙基）_4_甲 基_3,4,9,9卜四氫-111-2,4〇-三氮雜·第1羧酸第三丁酿製備。 淡黃色油（90.4%)。 ISP-MS:m/e=288.2 (M+H+) ΧΜΛ1 ^__6___^乙基）_4_甲基_12,3,4,9九六氮 -2,4a，5·二氮雜-苐 此化合物係以類似於實例2女4上 』万式自以類似於實例，中間 體 a)及 b)製備之（4R，9aR)+(i α、 乙氧基-乙基）-4•甲甚 -3,4,9,9心四氫-111-2,4&，5-三氮雜-綦 丁丞 弗羧酸第三丁酯製備。
無色油（96·1%)。 & W ISP-MS:m/e=262.2 (M+H+) (93) 200307683
(411，9&11)-6-(1-(3)_環丙基甲 六氫-2,4a，5-三氮雜-棊 氧基-乙基）-4·甲基·1，2,3,4,9,9& 此化合物係以類似於實例2女a上 以万式自以類似於實例q，中間 體a)及b)製備之（4R，9aR)-6-(i_㈧f甘 環丙基甲氧基-乙基甲 基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜$〜 乳潍-第·2_羧酸第三丁酯製備。 淡黃色油（89.9%)。 ISP-MS:m/e=288.2 (Μ+Η+)
(4R，9aR)_3,3,3-三氟-1·(4-甲基-1，2,3,4,9,9&_六氫-24&5_三氮 雜-萬-6-基）-(R)-丙-1·醇 及 (4R，9aR)-3,3,3_三氟-1·(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5_三氮 雜-第-6·基）-(S)·丙-1-醇 此等化合物係以類似於實例39及40方式自（4R，9aR)-4-甲 基-6-((RS)-3,3,3-三氟-1_羥基-丙基卜^“-四氫·111-2,4^5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯及後績非對映1異構禮之分離製 籲 備。 實例 47 : (4R，9aR)-3,3,3-三氟-1-(4-甲基-1，2,3,4,9,9心六氫 聿. -2,4a，5-三氮雜-苐-6-基）-(R)-丙-卜醇 淡棕色固體（50.9%)。 ISP-MS:m/e=302.1 ([M+H+]) 實例 48 : (4R，9aR)-3,3,3-三氟-1-(4-甲基-1，2,3,4,9,9心穴氫 -2,4a，5-三氮雜-苐-6-基）-(S)-丙-卜醇 無色固體（36.4%)。 -100- 200307683 (94) ISP-MS:m/e=302.1 ([M+H+]) (94)
^ SSSSSSSd SSSSSSSE 中間體 (4R，9aR)-4-甲基-6-((RS)-3,3,3-三氟-1-羥基-丙基）-3,4,9,9a-四氫-2,4a，5-三氮雜·苐-2-羧酸第三丁酯 此化合物係以類似於實例38中間體方式自（4R，9aR)-6-溴 -4-甲基_3,4,9,9a·四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-第-2-羧酸第三丁酯 (實例5，中間體b)、第三丁基鋰及3,3,3-三氟丙醇製備。 淡棕色油（50.5%)。 ISP-MS:m/e=402.4 ([M+H+]) 實例49及50 (4R，9aR)-(R)-(4-甲基 _1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第-6· 基）-嘧唑-2-基-甲醇 及 (4R，9aR)-(S)-(4·甲基-1，2,3,4,9，％-六氫-2,4&，5-三氮雜-第-6-基）-嘧唑-2-基-甲醇 此等化合物係以類似於實例39及40方式自（4R，9aR)-6-((RS)-羥基-嘧唑-2-基·甲基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5- 三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯及後績非對映異構體之分離製 備。 實例 49: (4R，9aR)-(RH4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐-6 -基）·ρ塞咬-2-基-甲醇 淡黃色發泡體（29·6%^ ISP-MS:m/e=303.2 ([M+H+]) 實例 50 : (4ΙΙ，9&ΙΙ)-(5)·(4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜- -101- 200307683
(95) 第-6-基）-ρ塞嗤-2-基-甲醇 淡黃色發泡體（41.9%)。 ISP-MS:m/e=303.2 ([Μ+Η+]) 中間體 (4R，9aR)-6-((RS)-羥基-嘧唑-2-基-甲基）-4-甲基-3,4,9,9a-W 氫-lH-2,4a，5-三氮雜-棊-2_羧酸第三丁酯 此化合物係以類似於實例38中間體方式自（4R，9aR)-6-溴 -4_甲基-3,4,9,9a_四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯 (實例5，中間體b)、第三丁基鋰及2-噻唑羧基醛製備。 無色發泡體（82.3%)。 ISP-MS:m/e=403.4 ([M+H+]) 實例51 (4R，9aR)-2-(4-甲基-l，2,3,4,9,9a_ 六氫-2,4a，5-三氮雜·苐-6-基）-丙-2-醇 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-(l-羥基-1-甲 基·乙基）-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-111_2,4&，5-三氮雜-苐-2-瘦酸第 三丁酯製備。 淡黃色油（73·5%)。 ISP-MS:m/e=248.3 ([Μ+Η+]) 中間體 (4R，9aR)-6-(l-羥基-1·甲基·乙基）-4_ 甲基-3,4,9,9a·四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜-f -2-羧酸第三丁酯 0·30 克（0.81 毫莫耳）（4R，9aR)-6-溴-4_ 甲基-3,4,9,9a-四氫 -lH_2,4a，5-三氮雜-苐-2_羧酸第三丁酯於5亳升四氫呋喃内之 -102- 200307683 (96) 溶液冷卻至-78 deg C並用0.61亳升（〇·98亳莫耳）正丁基鋰溶 液（1·6Μ於正己烷内）處理。在30分鐘後，加入80微升（71毫 克’ 1.22毫莫耳）丙酮。在3〇分鐘後，反應係用氯化銨1〇%水 溶液淬熄並用醋酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌、經硫酸 鎂乾燥及過濾。在旋轉式蒸發器上除去溶劑，殘餘物係在 矽膠上（0·032_0·〇63亳米）用醋酸乙酯：正己烷（1:1)作為洗提 物層析以得淡黃色發泡體之化合物（24 4%)。 ISP_MS:m/e=348.5 ([Μ+Η+]) f例52 (4R，9aR)-3-甲基 _2_(RSH4_ 甲基 _12,3,4,9 9£1_六氫 _2,4〇_三 氮雜-葬-6-基）-丁 -2-醇 此化合物係以類似於實例2方式自羥基 -1，2-二曱基丙基）-4-甲基-3,4,9九四氫魯2»三氮雜1 -2·羧酸第三丁酯製備。 淡黃色油（79·5°/〇)。 ISP-MS:m/e=276.2 ([M+H+]) (4R，9aR)-6-(1-(RS)-幾基f 基 _ 丙基）·4_ 甲基 _3,4 9 9a_ 四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-第-2-羧酸第=丁酉旨 此化合物係以類似於實例51中間體方式自（4R 9aR) 6溴 •4-甲基·3’4’9’9Κ氫_lH_2,4a，5_三氮雜_第_2_羧酸第三丁酯 (實例5,中間體b)、正丁基鋰及3_甲基_2_ 丁烷酮製備。 無色油（39.8%)。 ISP-MS:m/e=374.5 ([M+H+]) -103 . 200307683 (97)
實例53 (4R，9aR)-l·甲氧基·2-(Κ^)_(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-荐·6_基）-丙-2-醇 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-(l-(RS)-羥基 -2·甲氧基-1-甲基-乙基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮 雜-第-2-羧酸第三丁酯製備。 淡黃色油（84.6%)。 ISP-MS:m/e=278.2 ([M+H+]) 中間體 (4R，9aR)-6-(l-(RS)·經基-2·甲氧基-1-甲基-乙基）-4-甲基 _3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-第_2-羧酸第三丁酯 此化合物係以類似於實例51中間體方式自（4R，9aR)-6-溴 -4-甲基-3,4,9,9a·四氫_lH-2,4a，5·三氮雜·葬-2-羧酸第三丁酯 (實例5，中間體b)、正丁基鋰及甲氧基-2-丙烷酮製備。 無色油（46·5%)。 ISP-MS:m/e=378.4 ([M+H+]) 實例54 (4R，9aR)-5-氯-2-(RS)-(4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮 雜-葬-6·基）-丙-2-醇 此化合物係以類似於實例2方式自（4R，9aR)-6-(4-氯-l-(RS)-羥基-1-甲基-丁基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜棊 -2-羧酸第三丁酯製備。 無色油（77.8%)。 ISP-MS:m/e=310.2 ([M+H+]) 200307683
中間體 (4R，9aR)_6_(4-氯-l-(RS)-羥基-1-甲基-丁基 Μ-甲基-3,4 9 9a-四氫_lH-2,4a，5·三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯 〇 30克（〇 81亳莫耳）(4R 9aR)冬溴_4_甲基9 9a_四氫 _1H_2,4a，5·三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯於20亳升二乙醚内之 溶液冷卻至-100 deg C並用65微升（0·97亳莫耳）第三丁基鋰 (1·5Μ溶液於正戊烷内）處理。在15分鐘後，加入〇 12克（〇 η 毫升’ 0·98耄莫耳）5_氣-2-戊燒嗣，讓溫度上升至-75 deg C， 在另外15分鐘後，反應係用氯化銨1〇%水溶液淬熄並用醋酸 乙醋萃取。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥及過濾。在 旋轉式蒸發器上除去溶劑，殘餘物係在矽膠上（〇 〇32-〇 〇63 毫米）用醋酸乙醋：正己燒（1:2)作為洗提物層析以得無色油 之化合物（50.9%)。 ISP-MS:m/e=410.4 ([M+H+]) (4R，9aR)4-甲基-6_(2-(RS> 甲基 _ 四氫 _唉喃基）-12,3,4,99a_ 六氫-2,4a，5-三氮雜-第 此化合物係以類似於實例2方式自（伙为幻冰甲基·6·(2·甲 基四氨-唉喃-(RS)-2-基）-3>4,9,9a_四氫_2 4a 5_三氮雜_蔡_2·羧 酸第三丁醋製備。 無色油（94·1%)。 ISP-MS:m/e=274.2 ([M+H+])
(4R，9aR)-4-甲基-6·(2-甲基-四氳-呋喃-(RS)-2-基）-3,4,9,9a- 200307683 (99)
>DC<wwwWwwwwCWwwWCwOwOC<<C 四氫_2,4a，5·三氮雜-蕹j-羧酸第三丁酯 25·5毫克（0.59毫莫耳）氫化鈉（55-65%分散液於油中）加入 0·20克（〇·49毫莫耳）（4R，9aR)-6-(4-氯-l-(RS)·羥基-卜甲基-丁 基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5·三氮雜苐_2-羧酸第三丁 酯（實例49，中間體）於2.0毫升N，N-二甲基甲醯胺内之溶液 中。1小時後，反應混合物澆在氯化銨1〇〇/0水溶液上並用醋 酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥及過濾。 在旋轉式蒸發器上除去溶劑，殘餘物係在矽膠上 (0.032-0.063毫米）用醋酸乙酯：正己烷（1:3)作為洗提物層析 以得無色油之化合物（78.5%)。 ISP-MS:m/e=347.5 ([M+H+]) 實例56 (4R，9aR)-6-((RS)-l-氟-乙基）-4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫-2,4a，5-三氮雜-第；二-三氟醋酸酯 DAST (73微升）在0°C氬氣下加入（4R，9aR)-6-(l·羥基-乙 基）·4-甲基-3,4,9,9a·四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁 酯（92毫克）於CH2C12(3毫升）内之攪拌溶液中。溶液攪拌1小 時，並分隔在CH2C12與水性NaHC03之間。將相分離、有機 物用鹽水洗務、經（MgS04)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係 藉柱式層析術[Si02;異己烷-醋酸乙酯（4:1)]純化。純化的產 物溶解於CHsCl/l毫升）内並加入三氟醋酸（1毫升）。溶液留 下在室溫下靜置1小時並在真空中濃縮以得黃色油之 (4R，9aR)-6-((RS)-l-氟-乙基）-4·甲基-l，2,3,4,9,9a-六氩-2,4a，5-三氮雜-葬二-三氟醋酸酯（50亳克）：HpLC [Xterra ; 50/80 ; 235 •106- 200307683 〇〇〇) 1 — 1 毫微米]97%，0·71分鐘；MS (ES) 235·〇 (MH+)。 中間體_ (4R，9aR)_6-(l-羥基-乙基）_4_ 甲基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三 氮雜-葬-2_羧酸第三丁酯 正丁基鋰（2.72亳升，2·5Μ於己烷内）在-78。〇下滴入（4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁 酯（實例5，中間體b)(2克）於THF (24毫升）内之攪拌溶液中。 溶液在-78°C下攪拌45分鐘並滴入乙縮醛（6〇4微升）於THF (2 毫升）内。溶液攪拌另外2小時，使之緩慢加溫至室溫並攪 拌另外4·5小時。反應用水性氯化銨（2〇毫升）淬熄、用醋酸乙 酿稀釋並將相分離。有機物用水與鹽水連績洗滌、經（MgS〇4) 乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉柱式層析術[si〇2 ;異己 燒·醋酸乙酯（3:2)]純化以得黃色油之（4R，9aR)-6-(l·經基-乙 基甲基-3,4,9,9a-四氫·1Η-2,4α，5-三氮雜-苐_2·羧酸第三丁 酯（742亳克咕 NMR (400 MHz，CDC13) 7.16 (1Η，d，J7 Ηζ)，6.35 (1Η, d, J7 Hz), 4.37-4.31 (1H, br s), 4.31-4.19 (1H, br s), 4.09-3.95 (1H，m)，3·95-3·85 (1H，m)，3.13-2.94 (2H，m)，2.79-2.55 (1H，br s)， 2.54 (1H，dd，J 6及 16 Hf)，1.48 (9H，s)，1·44 (3H，d，J 6.5 Hz), 1·25 (1·5Η，R差向異構體，d，J6.5 Η2^124(1 5H，s差向異構體，d，j 6·5 HZ); MS (ES) 334·3 (MH+)。 實例57 (4R，9aR)-6_((RS)-l-氟-丙基）-仁甲基]，2,34,9,9&_六氫 -2,4a，5-三氮雜-棊 使用實例56所述之程序自（4R，9aR)i(1-羥基-乙基>4_甲基 200307683 -3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯（52亳克） 製造（4R，9aR)-6-((RS)-l-氟-丙基）·4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-苐（59亳克）以得無色油之產物：HPLC [Xterra ; 20/50 ; 250毫微米]100%，2·17分鐘；MS (ES) 250·3 (ΜΗ+) 〇 羲 中間體 (4R，9aR)-6-(l-經基-丙基）-4-甲基 _3,4,9,9a-四氳-lH_2,4a，5-三 n 氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯 根據實例56,中間體所述之程序自（4R，9aR)-6_溴-4-甲基 籲 -l，2,3,4,9,9a-六氳-2,4a，5-三氮雜-蕹（實例5,中間體…。克）製造 (4R，9aR)-6-(l·羥基-丙基）·4_ 甲基-3,4,9,9a-四氫 lH_2,4a，5_三氮 雜-苐-2-羧酸第三丁酯（465亳克）以得淺黃色固體（465毫 克）：咕 NMR (400 MHz，CDC13) 7· 15 (1H，d，J 7 Ηζ)，6·33 (1H，d， J7 Hz), 4.47 (1H, t, J5.5 Hz), 4.42-4.30 (lH> br s), 4.29-4.14 (1H, br s)，4·02-3·92 (2H，m)，3·92·3·83 (1H，br s)，3·11·2·94 (2H，m)， 2·81-2·58 (1H，br s)，2.52 (1H，dd，《/ 6及 16 Hz)，1.85-1 72 (1H m)， 1.72-1.56 (1H，m)，1.48 (9H，s)，1.24 (1.5H，差向異構體 i，d，J7 ^ Hz), 1·23(1.5Η，差向異構體 2，d，*/7 Hz)，〇·95(ΐ5Η，差向異構體 · 1，t，J 7.5 Hz)及0·94 (1·5Η，差向異構體2, t，j 7 $ Hz); MS (ES) ·· 348·0 (MH+) 0 · 實例58 (4R，9aR)-6-((RS)-l-氣·丁基）·4-甲基·^^外六氫 -2,4a，5-三氮雜-蔡 使用實例56所述之程序自6_(1•羥基_丁基）_4_甲基_3,4,9,9a_ -108- 200307683
(102) 四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-第·2_羧酸第三丁酯（54亳克）製造
(4R，9aR)-6-((RS)-l-氟-丁基）-4-甲基.12 3,4,9,9&-六氫-2,4&，5· 三氮雜-苐二三氟醋酸酯（47毫克）以得無色油之產物：HpLC
[Xterra ’ 50/80 ’ 255¾ 微米]98.6%，1 60分鐘；MS (ES) 264 0 (MH+) 〇 中間體 (4R，9aR)-6-(l-幾基-丁基）-4-甲基 _3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三 氮雜·苐-2-叛酸第三丁醋 根據實例56,中間體所述之程序使用丁醛（487微升）取代乙 縮酸自（4R，9aR)-6-溪-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-第（實例5，中間體b)(l克）製造（4R，9aR)-6-(l·瘦基-丁基）-4-甲 基_3,4,9,9a-四氫_lH-2,4a，5·三氮雜-棊-2_羧酸第三丁酯（430毫 克）以得灰白色固體（420亳克）：4 NMR (400 MHz，CDC13) 7·14 (1Η, dy J Ί Hz), 6.33 (1H, d, J 7 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 4.40-4.29 (1H, br s), 4.26-4.13 (1H, br s), 4.03-3.93 (2H, m), 3.93-3.86 (1H, bi: s), 3.11-2.92 (2H，m), 2.77-2.57 (1H, br s)，2.51 (1H，dd, J 6及 16 Hz)，1·77-1·58 (2H，m)，1.48 (9H，s)，1.48-1.39 (2H，m)，1·24 (1·5Η， 差向異構體 1，d，·7 7 Hz)，1·23 (1·5Η，差向異構體2, d，/7 Hz)，0.94 (1.511，差向異構體1，1<7 7.5 1^)及0.93(1.511，差向異構體2^，·/ 7·5 Hz); MS (ES) 362.1 (MH+)。 實例59 (4R，9aR)-6-乙基硫烷基·4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜_荐 (4R，9aR)-6_ 乙基硫烷基-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三 -109· 200307683 ㈣） I—Γ 氮雜-第-2-幾酸第三丁酯 THF (5亳升）在氬氣氣壓下冷卻至-7VC。加入正丁基鋰 (1·6Μ於己烷内，〇 5毫升，〇 8毫莫耳），混合物在下攪 拌5分鐘。滴入（4R 9aR>卜溴·4-甲基_3 4 9,9a-四氫-1H-2 4a 5-三氮雜·第-2-羧酸第三丁酯（實例5，中間體b)(0.2克，〇·54亳 莫耳）於THF (5亳升）内之混合物，保持溫度在·7〇ι以下。所 得深紅色溶液在-78°C下攪拌30分鐘並加入二硫化乙基（0.13 " 毫升’ 1.08亳莫耳八混合物在_78。〇下攪拌2小時並留下以加 ’ 溫至室溫歷2小時。加入水（1亳升），混合物澆在絕緣hm-N % SPE藥筒上並用醋酸乙酯（1〇亳升）洗提。在減壓下蒸發洗提 物’原料係藉逆相製備HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6微米60 埃30毫米X 300亳米柱，紫外線偵測在254亳微米，流動相95:5 甲醇·水及10亳莫耳醋酸铵，梯度5〇甲醇至1〇〇〇/〇〇至1〇分鐘， 然後100%甲醇至13分鐘，20毫升/分鐘）純化以得淺黃色油之 目標化合物（0.071 克，53%產率）：m/z 350.14 (MH+) ; HPLC (50〇/〇 至80%梯度[95:5 MeOH :水，1〇亳莫耳醋酸銨]22〇亳微米 XTERRA 2.0亳升/分鐘）6 21分鐘。 _ (4R，9aR)_6_乙基硫烷基冰甲基」，2,34,9,9&-六氫2»三 氮雜-苐 - (4R，9aR)_6·乙基硫燒基_4_甲基_3 4,9 9a•四氫_1H 2 4a，5三
V 氮雜-蔡-2-叛酸第二丁酯（〇 02克，〇 〇57毫莫耳）、(2毫升） 及TFA (2毫升）之混合物在室溫下搖動2小時。在減恩下蒸發 反應混合物。原料溶解於甲醇内並傳輸在scx_2離子交換柱 (500亳克）上並用甲醇（10亳升）洗滌、加入氨於甲醇（2m，3毫 -110- 200307683 (104) 升）及收集洗提液並在減壓下蒸發，以得淺黃色油之目標化 合物（0.014克，100%產率）：讲/2 250.25 (1^11+);11?1^(：(50〇/〇至80〇/〇 梯度[95:5 MeOH:水，10亳莫耳醋酸銨]220亳微米XTERRA 2.0 亳升/分鐘）1.23分鐘。 實例60 (4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐 (4R，9aR)_6-烯丙基硫烷基-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5· 三氮雜-蕹-2-羧酸第三丁酯 根據實例59所述之方法使用烯丙基二硫化物製備此化合 物以產生0.0578克（30%產率）淺黃色油之產物：w/z 462.16 (MH+) ; HPLC (50%至 80%梯度[95:5 MeOH :水，10毫莫耳醋 酸銨]220毫微米XTERRA 2·0毫升/分鐘）6.45分鐘。 (4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4_ 甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-葬 根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-6-烯丙基硫垸基·4-甲基-3,4,9,9&-四氫_111-2,4&，5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯製 備此化合物以產生〇·〇14克淺黃色油之產物：m/z 262.19 (MH+); HPLC (50% 至 80% 梯度[95:5 MeOH:水，10毫莫耳醋 酸銨]220毫微米XTERRA 2.0亳升/分鐘）1.49分鐘。 膏例61 (4R，9aR)-6-丙基硫烷基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5_三 氮雜-第 (4R，9aR)-4-甲基-6-丙基硫烷基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三 200307683 ο。” l^M； 氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯 根據實例59所述之方法使用丙基二硫化物製備此化合物 以產生0·〇53克（27%產率）淺黃色油之產物：m/z 364·24 (ΜΗ+) ; HPLC (50%至 80。/〇梯度[95·5 MeOH :水，10亳莫耳醋 酸銨]220亳微米XTERRA 2.0毫升/分鐘）6.94分鐘。 (4R，9aR)-6-丙基硫燒基-4-甲基-1，2,3,4,9,9玨-六氨-111-2,4&，5-三氮雜-第 根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-4-甲基-6-丙基硫烷 基_3,4,9,9&-四氫_111_2,4&，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯製備 此化合物以產生〇·〇15克淺黃色油之產物·· m/z 264.24 (MH+); HPLC (50%至80%梯度[95:5 MeOH :水，10毫莫耳醋酸銨]220 毫微米XTERRA 2.0毫升/分鐘）2·02分鐘。 實例62 (4R，9aR)-6-異丙基硫烷基 _4_ 甲基9a-六氫 三氮雜·第 (4R，9aR)-6-異丙基硫烷基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-篥-2-羧酸第三丁酯 根據實例59所述之方法使用異丙基二硫化物製備此化合 物以產生0.051克（26%產率）淺黃色油之產物：m/z 364.3 1 (MH+) ； NMR 6e (400 MHz, CDC13) 1.25 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.36 (6H，d，《7 6.5 Hz)，1.48 (9H，s)，2·55 (1H，dd，16·5及6·0 Hz)， 3.02-3.11 (4H，m)，3·84·4·02 (4H，m)，6.36 (1H，d，/ 7·〇 Hz)及7·0 (1H，d，J 7·0 Hz)。 (4R，9aR)-6-異丙基硫烷基-4-甲基-l，2,3,4,9,9a_六氫 200307683 (106) -lH-2,4a，5-三氮雜-苐 (106)
根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-6_異丙基硫燒基4-甲 基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜棊_2_羧酸第三丁酯製備 此化合物以產生0.0146克淺黃色油之產物：m/z 264·3 (MH+); NMR δκ (400 MHz, CDC13) 1.37 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.39 (6H, d, J 7.0 Hz)，2.55 (1H，dd，16.0及5·5 Hz)，2.69-3.15 (5H，m)，4·06·4·13 (1H，m)，4·46-4.50 (2H，m)，5·31 (1H，br s)，6·40 (1H，d，J 7.5 Hz) 及7·04 (1H，d，7·0 Hz)。
實例63 (4R，9aR)-6_(l-(RS)-甲氧基-丙基）-4-甲基·1，2,3,4,9,9&_六氳 -2,4a，5_三氮雜-第
NaH (12¾克）在氯氣下加入（4R，9aR)-6-(l-經基-丙基）·4·甲 基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯（52毫 克）於DMF (1亳升）内之溶液中。混合物在室溫下搖動25分 鐘，加入甲基碘（19微升），混合物進一步搖動24小時。混合 物分隔在CH2C12與水性ΝΗβΙ之間，將相分離，乾燥的有機 層在真空中濃縮。殘餘物係藉製備HPLC (Prep Nova-Pak HR _ C18 6微米60埃30亳米χ 300亳米柱，紫外線偵測在254毫微 米’流動相95:5甲醇：水及1〇毫莫耳酷酸按，梯度5〇甲醇至 · 100% 0至10分鐘，然後100%甲醇至13分鐘，2〇毫升/分鐘）純 · 化。純化的產物根據實例56所述的程序去除保護以得無色 油之（4R，9aR)-6仆(RS)_甲氧基_丙基）1甲基心，2,3,4,9，％ ^ 氫-2,4a，5-三氮雜第二三氟醋酸酯（53亳克）：HpLC 50/80 ; 255 毫微米]10·，〇 74分鐘；MS (ES)如」。 •113· 200307683
(107) 會例64 (4R，9aR)-6_(l-(RS)-環丙基甲氧基-丙基）-4_甲基 -1，2,3,4,9,9&-六氫_2,4&，5-三氮雜-苐 根據實例63所述之程序，使用環丙基甲基碘（29微升）取代 甲基硤自6-(1-羥基-丙基）-4-甲基-3,4,9,9心四氫-1^2»二 氮雜-苐_2_羧酸第三丁酯（52亳克）製造（4Κ，9αΚ)-6-(1-(Ι^)-環 丙基甲氧基-丙基）-4-甲基·1，2,3,4,9,9心六氫-2,4&，5-三氮雜-第 二三氟醋酸酯（32毫克）以得無色油之產物。HPLC [Xterra ; 50/80 ; 255毫微米]，144分鐘；MS (ES) 302·1 (ΜΗ )。 f例65 (4R，9aR)-6_(l-(RS)-甲氧基-丁基）冬甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-蕹 根據實例63所述之程序，自6-(1-經基·丁基）-4-甲基 -3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5_三氮雜-第-2-羧酸第三丁酯（54毫克） 製造（4R，9aR)-6-(l-(RS)·甲氧基-丁基）_4_ 甲基-1，2,3,4,9,9&-六 氫-2,4a，5-三氮雜-葬二三氟醋酸酯（69亳克）以得無色油之產 物。HPLC [Xterra; 50/80; 255毫微米]99·8%，1·05分鐘；MS(ES) 276.0 (MH+)。 實例66 (4R，9aR)-6-(l-(RS)-乙氧基-丁基）·4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜-薷 根據實例63所述之程序，使用乙基碘（21微升）取代甲基碘 自6-(卜羥基-丁基）_4_甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐 -2-羧酸第三丁酯（54亳克）製造（4R，9aR)_6-(l-(RS)-乙氧基-丁 -114- 200307683
(108) 基）-4-甲基·1，2,3,4,9,9&_六氫-2,4&，5-三氮雜-第二三氟醋酸酿 (41毫克）以得黃色油之產物。HPLC [Xterra ; 50/80 ; 255毫微 米]99.8%，1·46分鐘；MS (ES) 290.3 (MH+)。 實例67 (4R，9aR)_6-(l-(RS)-環丙基甲氧基-丁基）-4-甲基 -1，2,3,4,9,9&_六氫-2,4&，5-三氮雜-第 根據實例63所述之程序，使用環丙基甲基溴（29微升）取代 甲基碘自6-(1-羥基·丁基）-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三 氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯（54毫克）製造（4R，9aR)-6-(l-(RS)-環 丙基甲氧基-丁基）-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐 二三氟醋酸酯（53毫克）以得無色油之產物：HPLC [Xterra ; 50/80 ; 255亳微米]99.6%，2·29分鐘；MS (ES) 316.4 (MH+)。 實例68 (4R，9aR)-異丙基-胺基甲酸 4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5- 三氮雜-葬-6-基甲酯 (4R，9aR)-6-異丙基胺基甲醯氧基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯 PS-BEMP (2.2毫莫耳/克，〇·〇3克，〇 〇6亳莫耳）加入 (4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH_2,4a，5-三氮雜 _ 第-2-叛酸第二丁酿（實例15，中間體b)(0.01克，〇 〇3毫莫耳） 與DCM (1毫升）之溶液中。混合物在室溫下搖動5分鐘，加 入異氰酸異丙酿（17微升，0.15亳莫耳），混合物在利它下加 熱並留下搖動24小時。加入PS-胺基丁三醇（4 7亳莫耳/克， 0.06克，0.3毫莫耳）與DCM(1亳升），反應混合物在室溫下搖 -115· 200307683 ㈣ 1 — 動4小時。將反應混合物過濾，用dcm (3毫升）洗滌固體。 蒸發滤液，粗產物係藉逆相製備的HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6微米60埃3 0亳米χ 300亳米柱，紫外線偵測在254亳微 米，流動相95:5甲醇：水及1〇亳莫耳醋酸銨，梯度50甲醇至 100% 0至10分鐘，然後1〇〇%甲醇至13分鐘，20毫升/分鐘）純 化以得淺黃色油之目標化合物（0.053克，44%產率）：m/z 405.29 (MH+); NMR δ Η (400 MHz, CDC13) 1.15 (6Η, d, J 6.5 Hz), 1.24 (3H，d，/6·5 Hz)，1.47 (9H，s)，2.50-2.60 (2H，m)，3.0-3.1 (2H， m)，3·8-3·9 (1H，m)，3·9-4·1 (2H，m)，4.5-4.6 (2H，m)，4·7-4·8 (1H， br s)，5·04 (2H，s)，6·50 (1H，d，7.0 Hz)及7.18 (1H，d，/ 7.0 Hz)。 (4R，9aR)-異丙基-胺基甲酸4-甲基_1，2,3,4,9,9&-六氫-2-4汪，5· 三氮雜-棊·6-基甲酯 根據實例5 9所述之方法使用（4R，9aR)-6-異丙基胺基甲醯 氧基甲基-4_甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-蒸-2-羧酸 第三丁酯製備此化合物以產生0.0033克淡黃色油之產物： m/z 305.33 (MH+); NMR δ η (4〇〇 MHz, CDC13) 1.15 (6Η, d, J 6.5 Ηζ)，1·33 (3Η，d，J 7·0 Ηζ)，2·46 (1Η，dd，J 16.0及6·5Ηζ)，2·62 (1Η， t, J 11.5 Hz), 2.84 (1H, d, J 12.0 Hz), 2.95-3.01 (2H, m), 3.05 (1H, dd，J 12.0 及 3.5 Hz)，3·79-3·88 (1H，m)，3·95-4·02 (1H，m)， 4.35-4.39 (1H, m), 4.59 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.44 (1H, d, J 7.0 Hz)及7·11 (1H，d，J7.0 Hz)(須知未看到 NH)。 實例69 (4R，9aR)-第三丁基-胺基甲酸4_甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-葬-6-基甲酯 200307683
(110) (4R，9aR)-6-第三丁基胺基甲醯氧基甲基-4-甲基-3,4,9,9a·四 氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧酸第三丁酯 根據實例68所述之方法使用異氰酸第三丁酯製備此化合 物以產生0 0061克（49%產率）淺黃色油之產物：rn/z 419·28 (MH+); NMR δ e (400 MHz, CDC13) 1.24 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.32 (9H，s)，1.47 (9H, s), 2.52-2.57 (4H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3·99-4·05 (2H，m)，4.50 (1H，br s)，4·98 (2H，s)，6.47 (1H，d，J 7.0
Hz)及7·17 (1H，d，/7.0 Hz)。 (4R，9aR)-第三丁基·胺基甲酸4-甲基·1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-第-6-基甲酉旨 根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-6-第三丁基胺基甲 醯氧基甲基-4-甲基-3,4,9,9&-四氫_111-2,4&，5-三氮雜-苐-2-羧 酸第三丁酯製備此化合物以產生〇·〇〇3克淺黃色油之產物： m/z 319.32 (MH+); NMR δ Η (4〇〇 MHz, CDC13) 3.31 (3Η, d, J 7.0 Ηζ)，3·32 (9Η，s)，2.45 (1Η，dd，J 16·0及6·0 Ηζ)，2·61 (1Η，t，12.0
Hz), 3.91-3.98 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.74 (1H, br s), 4.94 (2H, s)，6.41 (1H，d，J 7.0 Hz)及7·1 (1H，d，J 7.0 Hz)。 實例70 環己基-胺基甲酸4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜_ 蕹-6-基甲酯 (4R，9aR)-6-環己基胺基甲醯氧基甲基-4-甲基-3,4,9,9&-四氫 •lH-2,4a，5-三氮雜-莽-2-羧酸第三丁酯 根據實例68所述之方法使用環己基異氰酸酯製備此化合 •117- 200307683
(ill) 物以產生〇·〇〇58克（44%產率）淺黃色油之產物：445·28 (MH+); NMR δη (400 MHz, CDC13) l.〇8 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.28 (6H, d, J 7.5 Hz), 1.44 (9H, s), 2.60 (2H, m), 3.0-3.16 (2H, m), 3.84-4.0 (2H, m), 4.44-4.96 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.48 (1H，d，7.0 Hz), 7·24 (1H，d，7.0 Hz)及8·25 (1H，br s)。 環己基-胺基甲酸4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜- 苐-6-基甲酯 根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-6-環己基胺基甲醯 氧基甲基-4_甲基3,4,9,9&-四氳-111-2,4&，5-三氮雜-棊-2-羧酸 第三丁酯製備此化合物以產生0.0039克淺黃色油之產物： m/z 345.31 (MH+); NMR δκ (400 MHz, CDC13) 1.1-1.21 (6H, m), 1.31 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.56-1.61 (4H, m), 1.66-1.72 (2H, m), 1.91-1.96 (4H, m), 2.45 (1H, dd, J 16.0JL6.5 Hz), 2.60 (1H, t, J 11.0 Hz), 2.78 (1H, d, J 12.5 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J 12.0 及3.5 Hz), 3.49-3.54 (1H，m)，3·91-3·98 (1H，m)，4·31·4·37 (1H，m)， 4·68 (1H，br s)，4·98 (2H，s)，6·42 (1H，d，/7.0 Hz)及7.10 (1H，d， 7.0 Hz) 〇 實例71 (4R，9aR)-乙基·胺基甲酸4_甲基 氮雜·蕹-6-基甲酯 (4R，9aR)-6-乙基胺基甲醯氧基甲基斗甲基-3,4,9,9a-四氫 _lH-2,4a，5-三氮雜-苐_2_羧酸第三丁酯 異氣酸乙醋（22亳升，〇·31亳莫耳）加入〇ΜΑΡ (0.008克，0.063 毫莫耳）、（4R，9aR)-6-羥基甲基+甲基-3 4,9 9a-四氫 -118· 200307683
(112) -lH-2,4a，5·三氮雜-苐_2_羧酸第三丁酯（實例15，中間體b) (0·02克，0.063毫莫耳）、4埃分子篩（0·02克，破碎）與DCM (2 毫升）之混合物中。封閉反應容器並在140 °C下於CEM Discoverer™微波器内加熱15分鐘。反應混合物冷卻至室 溫，加入DCM (2亳升）及AP-胺基丁三醇（2.49毫莫耳/克，0·25 克，0·63毫莫耳），封閉反應容器並在130 °C下於CEM DiscovererTM微波器内加熱5分鐘。將反應混合物過濾，用 DCM (4毫升）洗滌固體。蒸發濾液，粗產物係藉逆相製備的 HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6微米 60埃 30毫米 X300毫米柱， 紫外線偵測在254毫微米，流動相95:5甲醇：水及10毫莫耳醋 酸銨，梯度50甲醇至100% 0至10分鐘，然後100%甲醇至13分 鐘，20毫升/分鐘）純化以得淺黃色油之目標化合物（0.053 克，22%產率）：m/z 391.28 (MH+) ; HPLC (50%至 80%梯度[95:5 MeOH :水，10毫莫耳醋酸銨]255毫微米XTERRA 2.0毫升/分 鐘）2·98分鐘，99% ° (4R，9aR)-乙基胺基甲酸 4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氩-2,4&，5-三 氮雜-棊-6-基甲酿 根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-6-乙基胺基甲醯氧 基甲基-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-苐-2-羧酸第 三丁酯製備此化合物以產生0.0011克淺黃色油之產物：m/z 291.28 (MH+) ; HPLC (50%至 80%梯度[95:5 MeOH :水，10毫莫 耳醋酸銨]255毫微米XTERRA 2.0毫升/分鐘）0·55分鐘， 98.3%。 實例72 -119- 200307683 ㈣ (4R，9aR)-苯基-胺基甲酸 4-甲基·1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-薷-6-基甲酯 (4R，9aR)-4-甲基-6-苯基胺基甲醯氧基甲基-3,4,9,9&-四氫 -lH-2,4a，5-三氮雜-薷-2-羧酸第三丁酯 根據實例71所述之方法使用苯基異氰酸酯製備此化合物 以產生0·0106克（38%產率）淺黃色油之產物：m/z 439.28 (MH+) ; HPLC (50%至 80%梯度[95:5 MeOH :水，10毫莫耳醋 酸銨]255亳微米XTERRA 2.0毫升/分鐘）5.76分鐘，82%。 (4R，9aR)-苯基-胺基甲酸 4-甲基 _1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-苐-6-基甲酯 根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-4-甲基-6-苯基胺基 甲醯氧基甲基_3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-蕹-2-羧酸第 三丁酿製備此化合物以產生0· 0023克淺黃色油之產物：历/z 339.11 (ΜΗ+) ; HPLC (50%至 80%梯度[95:5 MeOH :水，10亳莫 耳醋酸銨]255毫微米XTERRA 2.0毫升/分鐘）ι·33分鐘， 99.2% 〇 會例73 (4R，9aR)-苄基-胺基甲酸 4-甲基 _1，2,3,4,9,9&_六氫-2,4&，5-三 氮雜-苐-6-基甲酯 (4R，9aR)-6-苄基胺基甲醯氧基甲基_4_甲基-3,4,9,9&-四氳 •lH-2,4a，5-三氮雜-蕹_2_叛酸第三丁酿 根據實例71所述之方法使用芊基異氰酸酯製備此化合物 以產生0.008克（29%產率）淺黃色油之產物：w/z 453·〇8 (MH+); HPLC (50% 至 80% 梯度[95:5 MeOH:水，l〇毫莫耳醋 200307683
，98.7%。 (114) 酸銨]255毫微米XTERRA2.0亳升/分鐘）5.28分鐘 (4R，9aR)-芊基-胺基甲酸 4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-第-6·基甲酯 根據實例59所述之方法使用（4P、，9aR)-6-芊基胺基甲醯氧 基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-蕹-2-羧酸第 三丁酯製備此化合物以產生0.0023克淺黃色油之產物：m/z 353.30 (MH+) ; HPLC (50%至 80%梯度[95:5 MeOH :水，10毫莫 耳醋酸銨]255毫微米XTERRA 2.0毫升/分鐘）1·1〇分鐘， 99.8%。 實例74 (4R，9aR)_ 烯丙基-胺基甲酸 4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐-6-基甲酯 (4R，9aR)-6-烯丙基胺基甲醯氧基甲基-4-甲基-3,4,9,9&-四氫 •lH-2,4a，5·三氮雜-棊_2-叛酸第三丁酯 根據實例71所述之方法使用烯丙基異氰酸酿製備此化合 物以產生0.0094克（37%產率）淺黃色油之產物：所△ 403.04 (MH+) ; HPLC (50%至 80%梯度[95:5 MeOH :水 ’ 10毫莫耳醋 酸銨]255毫微米XTERRA 2.0毫升/分鐘）3·51分鐘，98%。 (4R，9aR)-烯丙基·胺基甲酸 4-甲基·1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-莽-6-基甲酯 根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-6_烯丙基胺基甲酿 氧基甲基_4_甲基-3,4,9,9&-四氳-11^2,4&，5-三氮雜""第-2-叛酸 第三丁酯製備此化合物以產生0·0012克淺黃色油之產物： m/ζ 303·09 (ΜΗ+) ; HPLC (50%至 80%梯度[95:5 MeOH :水，10 200307683
(115) 亳莫耳醋酸銨]255亳微米XTERRA 2 0亳升/分鐘）0·6〇分鐘， 96·30/〇。 實例75 (4R，9aR)_ 乙基-胺基甲酸 甲基-l，2,3,4,9,9a_ 六氫 •2,4a，5-三氮雜-葬基）-丙酯
NaH (12毫克）加入（4R，9aR)-6-(l·羥基-丙基）·4-甲基 -3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-二氮雜-第-2-叛酸第三丁酿（52亳克） 於THF (1毫升）内之溶液中。混合物搖動5分鐘，加入乙基異 氰酸酯並將混合物搖動18小時。混合物分隔在CH2C12與水性 氯化銨之間，將相分離，有機物在真空中濃縮。殘餘物係 藉製備的 HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6微米 60埃 30亳米 X 300 毫米柱，紫外線偵測在254毫微米，流動相95:5甲醇：水及 10毫莫耳醋酸銨，梯度50甲醇至100% 0至1〇分鐘，然後100% 甲醇至13分鐘，20亳升/分鐘）純化。純化的產物根據實例56 所述的方法去除保護以得無色油之（4R，9aR)-乙基-胺基甲酸 l-(RS)-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4汪，5-三氮雜-棊-6-基）-丙醋 二三氟醋酸酯（59毫克）：HPLC [Xterra ; 50/80 ; 255亳微米] 100%，0.78分鐘；MS (ES) 319·2 (MH+)。 實例76 (4R，9aR)-乙基-胺基甲酸卜(RS)-(4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5·三氮雜-棊-6-基）-丁酯 根據實例75所述之程序，自6-(1-羥基-丁基）-4·甲基 -3,4,9,9a-四氳-1H-2,4a，5-三氮雜·苐-2·羧酸第三丁酯（54毫克） 製造（4R，9aR)-乙基-胺基甲酸l-(RS)-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 •122- 200307683 016) |^—」 -2,4a，5-三氮雜-第-6-基）-丁酯二三氟醋酸酯（50毫克）以得無 色油之產物。HPLC [Xterra ; 50/80 ; 255毫微米]1〇〇%，ι·〇9 分鐘；MS (ES) 333·3 (MH+)。 f例77 (4R，9aR)-乙基-胺基甲酸 l-(S)-(4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 2,4a,5-三氮雜-苐-6-基）-乙酉旨 (4R，9aR)-乙基-胺基甲酸 l-(S)-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 2,4a，5-三氮雜-苐-6-基）-乙酯二三氟醋酸酯 根據實例75所述之程序，自6-(lS)-(l-羥基-乙 基）-(4R，9aR)-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧 酸第三丁酯（40亳克）製造（4R，9aR)·乙基-胺基甲酸卜(S)-(4-甲 基-l，2,3,4,9,9a-T?氮-2,4a，5-三氣雜·第-6-基）-乙酿二三氣醋敗 酯（50亳克）以得無色油之產物·· HPLC [Xterra ; 20/50 ; 250毫 微米]99.5%，1.90分鐘；MS (ES) 304·0 (MH+)。 實例78 (4R，9aR)-丙基-胺基甲酸 l_(S)-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&_六氫 -2,4a，5·三氮雜-棊-6-基）_乙醋二三氟酷酸酿 根據實例75所述之程序，使用丙基異氰酸酯（22微升）取代 乙基異氰酸酯自6-((lS)-l-羥基·乙基）-(4R，9aR)-4-甲基 _3,4,9,9&-四氫-111-2,4&，5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯（40毫克） 製造（4R，9aR)-丙基-胺基甲酸l-(S)-(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜·葬-6-基）-乙酯二三氟醋酸酯（55毫克）以得無 色油之產物：HPLC [Xterra ; 20/50 ; 250亳微米]99.9%，3·45 分鐘；MS (ES) 318·0 (ΜΗ+)。 200307683 (117) L^·] 實例79 (4R，9aR)-異丙基-胺基甲酸i-(s)-(4-甲基_1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜-蔡-6-基）-乙酿二三氟醋酸酯 根據實例75所述之程序，使用異丙基異氰酸酯（24微升） 取代乙基異氰酸酯自6-(lS)-(l-幾基-乙基）-(4R，9aR)-4-甲基 -3,4,9,9a-四氫·1Η-2,4α，5-三氮雜-第-2-羧酸第三丁酯（40毫克） 製造（4R，9aR)-異丙基·胺基甲酸i_(S)_(4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六 氫_2,4a，5-三氮雜-第-6-基）-乙酯二三氟醋酸酯（58毫克）以得 無色油之產物。HPLC [Xterra ; 20/50 ; 255亳微米]100%，3.17 分鐘；MS (ES) 318.4 (MH+)。 實例80 (4R，9aR)-吡咯啶-1-羧酸 4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-第-6-基甲酿 (4R，9aR)-4·甲基-6_(吡咯啶-1-羰氧基甲基）_3,4,9,9a-四氫 lH-2,4a，5-三氮雜-棊-2-羧酸第三丁酯 6-羥基甲基-4-甲基-3,4,9,9a-四氫-lH-2,4a，5-三氮雜-苐-2-羧 酸第三丁酯（〇·〇2克，0.063毫莫耳）與DCM (1毫升）之混合物冷 卻至〇°C，加入羰基二咪唑（〇·〇ι〇克，〇 〇63亳莫耳），混合物 在〇°C下攪拌2小時並在室溫下攪拌3小時。加入吡咯啶（1〇 毫升，0.13毫莫耳）與DCM(1毫升）之混合物，封閉混合物並 在60°C下搖動48小時《冷卻反應混合物並加入水（2毫升）， 混合物在室溫下搖動i小時，然後透過PTFE燒料過濾。蒸發 滤液，粗產物係藉逆相製備的HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 微米60埃30毫米χ 300毫米柱，紫外線偵測在254亳微米，流動 •124- 200307683 ㈣ 相95:5甲醇：水及l〇毫莫耳醋酸銨，梯度50甲醇至100% 〇至i〇 分鐘，然後100%甲醇至13分鐘）純化以得淺黃色油之目標化 合物（0·16克，61%產率）：m/z 417.07 (ΜΗ+) ; HPLC (50%至 80% 梯度[95··5 MeOH :水，10毫莫耳醋酸銨]255毫微米XTERRA 2.0毫升/分鐘）4.20分鐘，99.3%。 (4R，9aR)·吡咯啶-1-羧酸 4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-苐-6-基甲酯 根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-4-甲基-6-(吡咯啶-1-羰氧基甲基）-3,4,9,9a·四氫lH-2,4a，5-三氮雜，苐-2·羧酸第三 丁酯製備此化合物以產生0.0018克淺黃色油之目標化合物： 所々317.21(1^11+);1^1^(：(50%至80%梯度[95:5]\^011:水，10 亳莫耳醋酸銨]255毫微米XTERRA 2·0亳升/分鐘）0·76分鐘， 100%。 實例81 (4R，9aR)-哌嗪-1，4·二羧酸芊酯 4-甲基-l，2,3,4,9,9a-六氫 -2,4a，5-三氮雜·葬-6-基甲酯 (4R，9aR)_哌嗪-1,4-二羧酸芊酯2-第三丁氧羰基-4-甲基 -1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-蕹-6-基甲酯 根據實例80所述之方法使用哌嗪-1-羧酸苄酯製備此化合 物以產生0.0143克（40%產率）淺黃色油之產物：所△ 566.30 (MH+) ; HPLC (50%至 80%梯度[95:5 MeOH :水，10亳莫耳醋 酸銨]255毫微米XTERRA 2.0毫升/分鐘）6.03分鐘，99·6%。 (4R，9aR)-哌嗪-1,4-二羧酸苄酯-4·甲基 _1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5_三氮雜-苐-6-基甲酯 200307683 (119) 根據實例59所述之方法使用（4R，9aR)-哌嗪羧酸节 酿2_第三丁氧基羰基·4·甲基_1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜· 第-6·基甲酯製備此化合物以產生〇·〇〇35克pi。/。產率）淺黃色 油之產物：w/z 466 26 (MH+) ; HPLC (50% 至 80%梯度[95:5 MeOH :水，1〇毫莫耳醋酸銨]255毫微米XTERRA 2 0亳升/ 分鐘）1.93分鐘，95.6%。
實例A
含有以下成分之艘劑可以傳統方式製造： -----------—---- " 成份 每錠劑 式I化合物 10.0-100.0 毫克 乳糖 ___ . 125.0亳克 玉米澱粉_^ 75.0毫克 滑石 __ 一— 4.0亳克 硬脂酸鎂^__ 1.0亳克
實例B 式I化合物^ 乳糖 _ 玉米澱粉 滑石 L分之膠囊可以傳統方式製造： 成份 每鍵劑 25.0毫克 150.0亳克 20.0亳克 5.0亳克 •126- 200307683 n〇n\ 國翰 實例c 注射溶液可具有以下組合物·· 式I化合物 3.0亳克 明膠 150.0亳克 苯酚 4.7毫克 注射溶液之水 ad 1.0毫升
-127-

Claims (1)

  1. 200307683 拾、申請專利範圍 1 一種式（I)之化合物：
    其中 R1為氫、卣素、烷基、環烷基、烯基、烷氧基羰基烯基、 烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、 環烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷 基、胺基、卣代烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、羥 基烷氧基烷基、烷基羰基、齒代烷基羰基、烷基-S-、烯 基-S-、A1 或 A2 ; R2為氫、烷基或烷氧基； R3為烷基、羥基烷基或烷氧基烷基； R4為氫或烷基； A1為 Ra I 〇 Rb—— Rc . Ra為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基； Rb為氫或烷基；或Ra與1^與其接附之氧原子及碳原子一 200307683
    起形成四氳呋喃基； 11°為_代烷基、烷基、烷氧基烷基或噻唑基； A2為
    Rf
    〇 Ύ R9
    Rd為燒基、環烷基、芳基、芳烷基或烯基； Re為氫或烷基；或Rd與“與其接附之氮原子一起形成吡 洛途基或苄氧基羰基哌嗪基； Rf為氫或烷基； Rg為氫或烷基； 及其醫藥上可接受鹽、溶合物與酯。
    2. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中Ri為氫、鹵素、烷 基、環燒基、烯基、烷氧基羰基烯基、烷氧基、烷氧基 燒基、芳基烷氧基、羥基烷基、氰基、環烷基烷氧基烷 基、燒氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、胺基或鹵代 燒基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為氫。 4·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為甲基。 5·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為甲基。 6·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為氫。 7.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為氫、鹵素、 烷基、環烷基、烷氧基羰基烯基、烷氧基烷基、氰基、 -2- 200307683
    環烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、胺基或齒代烷 基。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1為氫、氯、溴、 甲基、乙基、三氟甲基、環丙基、乙氧基羰基乙烯基、 甲氧基丙基、氰基、環丙基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基 甲基'甲氧基甲基或第一胺基》 9如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為氟甲基、 二氟甲基、羥基-乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、環丙 基甲氧基-乙基或烯丙基-S·。 1〇·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中化合物為式（la)
    及R1至R4如申請專利範圍第1或2項所定義。 11·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中化合物為式（lb)
    及R1至R4如申請專利範圍第1或2項所定義。 12·如申請專利範圍第1或2項之化合物，選自： 200307683
    (4R，9aR)-6-氯 _4·甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐； (4R，9aR)-6-溴 _4_ 甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜_苐； (R)-4,6-二甲基-1，2,3,4-四氫-2,4a，5-三氮雜·苐； (4R，9aR)-4,6-二甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐； (4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-箒； (4R，9aR)-4_ 甲基 _6_三氟甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮 雜-第； ^ (4R，9aR)-6-環丙基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-苐； (4R，9aR)-6-環丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫 -2,4a，5-三氮雜·苐； (4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基·1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三 氮雜-莽，
    (R)-6-氯-4,9-二甲基·1，2,3,4-四氫-2,4&，5-三氮雜-苐； (4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基 _1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮 雜-苐； (4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2,3,4,9,9&-六氫-2,4&，5-三氮雜-葬； (4R，9aR)-6-(l-(S)-羥基-乙基）-4-甲基-3,4,9,9&-四氫-111_2,4&，5-三氮雜-苐； (4R，9aR)_6_(l_(S)·甲氧基-乙基）_4_ 甲基-l，2,3,4,9,9a·六氫 •2,4a，5_三氮雜-第； (4R，9aR)_6-(l-(S)-乙氧基乙基）-4-甲基-l，2,3,4,9,9a·六氫 -4- 200307683
    -2,4a，5-三氮雜-棊； (4R，9aR)-6-(l-(S)-環丙基甲氧基-乙基）-4-甲基-l2,3,4>99a 六氫-2,4a，5-三氮雜-苐；及 (4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4·甲基-1，2,3,4,9,9&_六氫_24&5 三氮雜-葬。 13· —種製備如申請專利範圍第1或2項化合物的方法，包括 以下反應之一： a)還原式B之化合物以得式lb之化合物
    其中R1至R3如申請專利範圍第1或2項所定義，R4意指氨 而Ra意指燒基； b)還原式D之化合物以得式比之化合物
    其中R1至R3如申請專利範園第1或2項所定義且其 氫； c)還原式此之化合物以得式ia之化合物 200307683 R2
    其中R1至R4如申請專利範圍第2項所定義； d)還原根據式K之化合物以得式ia之化合物
    其中R1至R4如申請專利範圍第1或2項所定義； e)裂解根據式Ic化合物之保護基（PG)以得式Id之化合物
    lc Id 14. 15 16 其中R1至R3如申請專利範囷第“戈2項所定義。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，用作治療上活性物 質。 如申凊專利範圍第1或2項之化合物，供由與5_ht2受體相 關疾病造成的疾病預防與治療之藥物製造。 一種醫藥組合物’其包含如申請專利範圍第丨或2項之化 200307683
    合物及治療上惰性的載體。 17‘一種如申請專利範圍第1或2項化合物之用途 療與預防飲食疾病與肥胖症之藥物。 、供製造治 18· 一種如申請專利範圍第1或2項化合物之用途 療與預防糖尿病，類型][糖尿病、類型π糖尿供製造治 病續發之糖尿病、對類固醇使用相關、對胰臟 地！=?、 糖尿病、螽办丨 糖尿病、血糖過高、糖尿病併發症及抗胰島素 _型111 19· 一種如申請專利範圍第i或2項化合物之用途义藥物。 療類型II糖尿病之藥物。 、供製造治 20· —種如申請專利範圍第1或2項化合 療與預防中樞神經系統疾病、心血管 ^造治 啊、腸胃病 症及睡眠窒息之藥物。 、尿崩 21·如申請專利範圍第2〇項之用途，其中中樞 & 系絲^ 選自抑鬱症、非典型抑鬱症、兩極細胞病、隹、、疾病 病、強 迫觀念及強迫行為的疾病、社會恐懼症或驚懼狀態、睡 眠病、性機能障礙、精神病、精神分裂症、偏頭痛及其 他與頭痛或其他疼痛相關的狀況、上升的頭顱内壓力、 癲癇、人格疾病、年紀相關行為病、與痴呆相關行為病、 器質性精神障礙、孩童期間精神障礙、攻擊性、年紀相 關記憶病、慢性疲勞症候群、藥物及酒精上癮、貪食症、 神經性厭食症、行經前緊張、外傷、中風、神經變性病、 腦炎及腦膜炎。 22.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係由如申請專 利範圍第13項所製成。 200307683
    23. —種用於治療與預防中樞神經系統、心血管病、腸胃病、 尿崩症及睡眠窒息之醫藥組合物，其包含有效量之如申 請專利範圍第1或2項之化合物。 24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組合物’其中中樞神經系 統疾病係選自抑#症、非典型抑#症、兩極細胞病、焦 慮病、強追觀念及強迫行為的疾病、社會恐懼症或驚懼 狀態、睡眠病、性機能障礙、精神病、精神分裂症、偏 頭痛及其他與頭痛或其他疼痛相關的狀況、上升的頭顱 内壓力、癲癇、人格疾病、年紀相關行為病、與痴呆相 關行為病、器質性精神障礙、孩童期間精神障礙、攻擊 性、年紀相關記憶病、慢性疲勞症候群、藥物及酒精上 瘾、貪食症、神經性厭食症、行經前緊張、外傷、中風、 神經變性病、腦炎及腦膜炎。 25· —種用於治療與預防飲食病及肥胖症之醫藥組合物，其 包含有效量之如申請專利範園第1或2項之化合物。 26· —種用於治療與預防疾病之醫藥組合物，該疾病係選自 類型I糖尿病、類型11糖尿病、對胰臟病績發之 糖尿病對類固醇使用相關之糖尿病、類型III糖尿病、 血糖過间、糖尿病併發症及抗胰島素性，其包含有效量 I如申請專利範圍第1或2項之化合物。 27 L申Λ專利範圍第26項之醫藥組合物，其係供治療類型 u糖尿病。 28.醫需要治療肥胖症的人類之醫藥組合物，其包括 . 致量之如申請專利範園第！或2項之化合物及醫 -8 - 200307683
    療上有效量之脂酶抑制劑。 29·如申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其中脂酶抑制劑 為 orlistat 〇 3〇·如申請專利範圍第28及29項之醫藥組合物，供同時、分 開或按序給藥。
    31· —種如申請專利範圍第1或2項化合物之用途，其係用於 製造治療與預防亦接受脂酶抑制劑治療之病患肥胖症之 藥物。 32·如申請專利範圍第1或2項化合物之用途，供製造治療與 預防亦接受脂酶抑制劑治療之病患之糖尿病，類型][糖尿 病、類型II糖尿病、對胰臟病績發之糖尿病、對類固醇 使用相關之糖尿病、類型m糖尿病、血糖過高、糖尿病 併發症及抗胰島素性之藥物。 之用途，供製造治療與 患的類型Π糖尿病之藥 其中脂酶抑制劑為
    33·如申請專利範園第1或2項化合物 預防亦接受脂酶抑制劑治療之病 物製造。 34·如申請專利範園第31項之用途 orlistat 〇 35·如申請專利範園第16項 療上有效量之脂酶抑制 之醫藥組合物 劑。 ，其進一步包含醫 36·如申請專利範園第乃項 為 orlistat 〇 之醫藥組合物 其中脂酶抑制劑 -9- 200307683 縫鐵I 陸、（一）、本案指定代表國為：第、 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 誦纖觀顯纖鐵__纖鐵麵纖 柒、*案若有化學式時，請揭示最讎發學式：
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528702A (ja) * 2003-05-21 2006-12-21 プロシディオン・リミテッド グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
GB0314967D0 (en) 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
TW200528102A (en) * 2003-10-24 2005-09-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
EP1680116A1 (en) * 2003-10-24 2006-07-19 Solvay Pharmaceuticals GmbH Combination treatment of obesity involving selective cb1-antagonists and lipase inhibitors
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
RU2007119315A (ru) 2004-10-25 2008-11-27 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний
JP2008540368A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ２リガンドとしての四環式アザピラジノインドリン
WO2006125179A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents
ATE485294T1 (de) * 2005-11-18 2010-11-15 Hoffmann La Roche Azaindol-2-carboxamid-derivate
CA2631128A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
CN101331131A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
WO2009063992A1 (ja) 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP2013503135A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サノフイ 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
FR2960876B1 (fr) * 2010-06-03 2012-07-27 Sanofi Aventis Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
CA2870019C (en) * 2012-04-26 2020-08-18 Francis Xavier Tavares Synthesis of lactams
TWI506027B (zh) * 2012-08-06 2015-11-01 Hoffmann La Roche 哌并［１，２－ａ］吲哚－１－酮及［１，４］二氮呯并［１，２－ａ］吲哚－１－酮
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA1270837A (en) * 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
ATE293970T1 (de) 1998-08-14 2005-05-15 Hoffmann La Roche Lipasehemmer enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CN1152680C (zh) 1998-08-14 2004-06-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有脂酶抑制剂和壳聚糖的药物组合物
GB9902047D0 (en) * 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
FR2799757B1 (fr) * 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
GB0202015D0 (en) 2002-03-13
ZA200405458B (en) 2006-02-22
MA27097A1 (fr) 2004-12-20
TNSN04136A1 (en) 2007-03-12
DK1472255T3 (da) 2006-07-10
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PA8564001A1 (es) 2003-09-05
CA2472954A1 (en) 2003-08-07
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KR20040077885A (ko) 2004-09-07
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JP2005521671A (ja) 2005-07-21
CN1625558A (zh) 2005-06-08
US7098337B2 (en) 2006-08-29
RS65704A (en) 2006-10-27
EP1472255A1 (en) 2004-11-03
DE60303791D1 (en) 2006-04-27
KR100644004B1 (ko) 2006-11-10
HRP20040653A2 (hr) 2005-06-30
US20030207888A1 (en) 2003-11-06
PL371922A1 (en) 2005-07-11
BR0307291A (pt) 2004-12-07
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WO2003064423A1 (en) 2003-08-07
EA200400881A1 (ru) 2005-02-24
ECSP045208A (es) 2004-09-28
NO20043547L (no) 2004-08-25
AR038237A1 (es) 2005-01-05
IL162727A0 (en) 2005-11-20
DE60303791T2 (de) 2006-11-02
ATE318817T1 (de) 2006-03-15
ES2259757T3 (es) 2006-10-16
CN1290847C (zh) 2006-12-20
SI1472255T1 (sl) 2006-06-30

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