ES2287741T3 - Agonistas del receptor 5ht2c para el tratamiento de diabetes y obesidad. - Google Patents

Agonistas del receptor 5ht2c para el tratamiento de diabetes y obesidad. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en donde R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialquilo, R8-O-(N=)CR6, alquilsulfanilo o alquilo sustituido con halógeno; R2 es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquilo-SO2- o aralcoxialquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o R7-O-N=CH-; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es alquilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Agonistas del receptor 5HT_{2c} para el tratamiento de diabetes y obesidad.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a procedimientos e intermediarios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar obesidad y otros trastornos.
La invención se refiere particularmente a compuestos de la fórmula 1 y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables:
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1 
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en donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialquilo, R^{8}-O-(N=)CR^{6}, alquilsulfanilo o alquilo sustituido con halógeno;
R^{2} es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquilo-SO_{2}, o aralcoxialquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o R^{7}-O-N=CH-;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} es alquilo;
R^{6} es hidrógeno o alquilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y
R^{8} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso de enfermedad influenciado por factores ambientales en los cuales los métodos de pérdida de peso tradicionales haciendo dietas y ejercicio tienen que ser complementados con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends y Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd. 1996).
Si alguien se clasifica como con sobrepeso u obeso se determina generalmente sobre la base de su índice de masa corporal (BMI), el cual se calcula al dividir el peso corporal (Kg) entre la altura al cuadrado (m^{2}). Así, las unidades de BMI son Kg/m^{2} y es posible calcular la escala de BMI asociada con la mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un BMI en la escala de 25-30 Kg/m^{2}, y la obesidad como un BMI mayor de 30 Kg/m^{2}. Existen problemas con esta definición toda vez que no toma en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación a grasa (tejido adiposo). Para complementar esto, la obesidad también se puede definir sobre la base del contenido de grasa corporal: más de 25% y 30% en hombre y mujeres, respectiva-
mente.
Al incrementarse el BMI existe un riesgo incrementado de muerte a partir de una variedad de causas que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con la obesidad son enfermedades cardio-vasculares (hipertensión particularmente), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedad de vesícula (particularmente cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha mostrado que incluso una reducción modesta en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes anti-obesidad incluyen Orlistat (XENICAL®) y sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe la absorción de grasas directamente y tiende a producir una elevada incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque relativamente inofensivos) tales como la diarrea. La sibutramina (un inhibidor de la reabsorción de 5-HT/noradrenalina mixto) puede incrementar la presión sanguínea y el ritmo cardíaco en algunos pacientes. Los inhibidores de la reabsorción/liberación de serotonina flenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux^{TM}) se ha reportado que reducen el consumo de alimentos y el peso corporal durante un período prolongado (más de 6 meses). Sin embargo, ambos productos fueron retirados después de informes de evidencia preliminar de anormalidades en las válvulas asociadas con su uso. Existe por lo tanto la necesidad del desarrollo de un agente anti-obesidad más seguro.
Un objetivo de esta invención es proporcionar ligandos receptores de 5HT_{2} que actúen directamente y sean selectivos para usarse en terapia y particularmente para usarse como agentes anti-obesidad. Un objetivo más de esta invención es proporcionar ligandos de acción directa selectivos para receptores 5-HT_{2c}, para usarse en terapia y particularmente para usarse como agentes anti-obesidad. Un objetivo más de esta invención es proporcionar ligandos de receptor 5-HT_{2c}, de acción directa y selectivos, de preferencia agonistas del receptor 5-HT_{2c}, para usarse en terapia y particularmente para usarse como agentes anti-obesidad.
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos que incluyen glucosa elevada en plasma sanguíneo, particularmente diabetes melitus (incluyendo diabetes melitus tipo II o no dependiente de insulina (NIDDM); diabetes melitus tipo I o dependiente de insulina (IDDM) y diabetes melitus relacionada con malnutrición de tipo III). La diabetes puede ser diabetes secundaria enfermedad pancreática o diabetes relacionada con el uso de esteroides. Los compuestos de la fórmula (I) también son útiles en el tratamiento y/o prevención de las secuelas de hiperglucemia. En el tratamiento y/o prevención de complicaciones diabéticas y en el tratamiento de dependencia a insulina.
La invención es de particular uso en el tratamiento o prevención de diabetes melitus (incluyendo diabetes melitus no dependiente de insulina o tipo II (NIDDM); diabetes melitus dependiente de insulina o tipo I (IDDM); y diabetes relacionada con malnutrición o tipo III, y particularmente en el tratamiento o prevención de diabetes tipo II.
La presente invención abarca el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula para el tratamiento agudo y/o crónico y/o prevención de trastornos que incluyan glucosa en plasma sanguíneo elevada, particularmente el tratamiento agudo y/o crónico de trastornos que incluyen glucosa elevada en plasma sanguíneo, y especialmente el tratamiento agudo de trastorno que incluyen glucosa elevada en plasma sanguíneo.
La diabetes es una enfermedad en la cual la capacidad de un paciente para controlar los niveles de glucosa en la sangre es deteriorada, toda vez que la capacidad para responder adecuadamente a la acción de la insulina ha sido perdida parcialmente. En diabetes tipo II, comúnmente referida como diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM), la cual aflige a 80-90% de todos los pacientes diabéticos en los países desarrollados, las isletas de Langerhans en el páncreas aún producen insulina. Sin embargo, los órganos objetivos, principalmente músculo, hígado y tejido adiposo, exhiben una profunda resistencia a la estimulación de insulina, y de esta manera el cuerpo compensa esto al producir niveles anormalmente altos de insulina. En las etapas tardías de la enfermedad, sin embargo, la secreción de insulina se disminuye debido al agotamiento del páncreas.
El tratamiento de primera línea actual para la diabetes incluye generalmente adoptar una dieta baja en grasa y glucosa y hacer ejercicio regularmente. Sin embargo, la cooperación puede ser moderada y al progresar la enfermedad, el tratamiento con fármacos hipoglucémicos, por ejemplo, sulfonilureas o metformina, se hace necesario. Una nueva clase promisoria de fármacos recientemente ha sido introducida que resensibilizan a los pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insulina), revirtiendo así los niveles de glucosa y triglicéricos en sangre a niveles normales, y de esta manera eliminando, o por lo menos reduciendo, el requerimiento de insulina exógena. La troglitazona (Resulin^{TM}) y rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la clase tiazolidinodionas (TZD) de agonistas PPAr\gamma y fueron los primeros representantes de la clase aprobada para el tratamiento de NIDDM en varios países. Sin embargo, estos compuestos sufren de efectos secundarios que incluyen toxicidad rara pero severa del hígado (como la observada con la troglitazona), y peso corporal incrementado en humanos. Por lo tanto, nuevos, mejores y más eficaces fármacos para el tratamiento de condiciones que incluyan hiperglucemia, particularmente NIDDM se requieren urgentemente. Recientes estudios proporcionaron evidencia de que el co-agonismo de PPAR\alpha y PPAR\gamma podría resultar en compuestos con potencial terapéutico incrementado, es decir, con un efecto en el perfil de lípidos mejorado por arriba de la normalización de los niveles de glucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endiocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald y Lane; Current Biology Vol. 5 pp. 618-621 (1995)). Los nuevos compuestos de la presente invención pueden usarse como fármacos eficaces para el tratamiento y prevención de diabetes, particularmente para diabetes melitus no dependiente de insulina.
En la presente descripción el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de cadena o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de C_{1}-C_{8} de cadena recta y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, de preferencia metilo, etilo, propilo e isopropilo. Se prefieren particularmente metilo y
etilo.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y de preferencia un anillo cicloalquilo de con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} ciclopropilo, metil-ciclopropilo. Dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclo-octilo de preferencia ciclopropilo y ciclopentilo y particularmente ciclopropilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo-O- en el cual el término "alquilo" tiene el significado dado arriba, tal como metoxi, etoxi; n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, de preferencia metoxi y etoxi.
El término "cicloalcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula cicloalquilo-O en el cual el término "cicloalquilo" tiene el significado indicado arriba.
El término "hidroxialquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo como el definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, de preferencia un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo hidroxilo. Ejemplos son hidroximetilo, hidroxietilo y 2-hidroxietilo.
El término "alquilo sustituido con halógeno", solo o en combinación, significa un grupo alquilo como se definió anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, de preferencia uno a tres átomos de hidrógeno han/ha sido reemplazado por halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo son trifluorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo y triclorometilo. Ejemplos preferidos son monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo. Se prefiere particularmente fluorometilo y difluorometilo.
El término "carbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(O)-.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo que porta opcionalmente uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, amino-carbonilo, hidroxi, amino, nitro y similares, tales como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-ter-butoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2 naftilo. Se prefiere fenilo.
El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo, de preferencia un grupo alquilo como el definido previamente en el cual uno o varios, de preferencia un átomo de hidrógeno ha sido por un grupo arilo como se definió arriba. Se prefiere bencilo.
El término "aralcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula aralquilo-O- en el cual el término "aralquilo" tiene el significado dado previamente.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido por medio del átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario que porta un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario que porta dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o los dos sustituyentes nitrógeno forman juntos un anillo, tal como, por ejemplo, -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidinilo etc., de preferencia amino dimetilamino y dietilamino y particularmente amino primario.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y de preferencia flúor, cloro o bromo y en forma particularmente preferible flúor y cloro.
El término "carboxi" solo o en combinación, significa un grupo -COOH.
El término "ciano" solo o en combinación, significa un grupo -CN.
El término "alquilsulfanilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo-S-, en el que alquilo es como se definió arriba.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan las efectividades y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos libres las cuales no son biológicas o de otra manera indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, de preferencia ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido valérico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden prepararse a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no están limitadas a, las sales sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarios y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se encuentran en estado natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I también puede estar presente en forma de zwitteriones.
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La invención incluye expresamente solvatos farmacéuticamente útiles de los compuestos de acuerdo con la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I pueden ser solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede llevarse a cabo en el transcurso del proceso de fabricación o puede tener lugar, por ejemplo, como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también solvatos farmacéuticamente útiles.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de la fórmula general I pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de la conversión de nuevo a los compuestos de origen in vivo. Ejemplos de estos compuestos incluyen los derivados de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Además, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula general 1, similar a los ésteres metabólicamente lábiles, los cuales sean capaces de producir los compuestos de la fórmula general I in vivo, están dentro del alcance de esta invención.
En más detalle, por ejemplo, los grupos COOH de los compuestos de acuerdo con la fórmula I pueden ser esterificados. Los ésteres alquílicos y aralquílicos son ejemplos de ésteres adecuados. Los ésteres metílico, etílico, propílico, butílico y bencílico son los ésteres que se prefieren. Se prefieren especialmente los ésteres metílico y etílico. Ejemplos adicionales de ésteres farmacéuticamente útiles son compuestos de la fórmula I, en donde los grupos hidroxi pueden ser esterificados. Ejemplos de estos ésteres son formiato, acetato, propionato, butirato, usobutirato, valerato, 2-metilbutirato, isovalerato y N,N-dimetilaminoacetato. Los ésteres que se prefieren son acetato de N,N-dimetilamino-
acetato.
El término "inhibidor de lipasa" se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo, el orlistat y lipstatina se describen en la patente de E.U.A. Nº 4.598.089 son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el orlistat es el resultado de una hidrogenación de lipstatina. Otros inhibidores de lipasa incluyen una clase de compuesto comúnmente referido como panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh et al., 1994). El término "inhibidor de lipasas" se refiere también a los inhibidores de lipasa unidos a polímero por ejemplo descritos en la solicitud de patente Internacional WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan además porque han sido sustituidos con uno o más grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de lipasas" también comprende las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasas" se refiere de preferencia a orlistat.
El orlistat es un compuesto conocido útil para el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia. Véase, patente de E.U.A. N1 4.598.089, expedida el 1 de julio de 1986, la cual describe también procedimientos para fabricar orlistat y la patente de E.U.A. Nº 6.004.996, la cual describe composiciones farmacéuticas adecuadas. Las composiciones farmacéuticas adecuadas adicionales se describen por ejemplo en las solicitudes de patentes internacionales WO 00/09122 y WO 00/09123.
Los procedimientos adicionales para la preparación del orlistat se describen en las solicitudes de patente europea N^{os} de publicación 185.359, 189.577, 443.449 y 524.495.
El orlistat se administra de preferencia oralmente de 60 a 720 mg al día en dosis divididas dos a tres veces al día. Se prefiere cuando de 180 a 360 mg, muy preferiblemente 360 mg al día de un inhibidor de lipasas se administran a un sujeto, de preferencia en dosis divididas dos o, particularmente, tres veces al día. El sujeto es de preferencia un humano obeso o con sobrepeso, es decir, un humano con un índice de masa corporal de 25 o más. Generalmente, se prefiere que el inhibidor de lipasa se administre aproximadamente a las 1 ó 2 horas de ingestión de un alimento que contenga grasa. Generalmente, para administrar un inhibidor de lipasa como el definido arriba se prefiere que el tratamiento se administre a un humano quien tenga un fuerte historial de obesidad y haya obtenido un índice de masa corporal de 25 o más.
El orlistat puede administrarse a humanos en composiciones orales convencionales, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina suave y dura, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de vehículos que pueden usarse para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura son lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol, maltodextrina u otros rellenos; agentes tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio, Brij 96 o Tween 80; desintegrantes tales como glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz o derivados del mismo; polímeros tales como povidona; crospovidona; talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservadores, solubilizadores, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de recubrimiento y antioxidantes. También pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valuables. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica farmacéutica. De preferencia, el orlistat se administra de acuerdo con la formulación mostrada en los ejemplos y en la patente de E.U.A. Nº 6.004.996, respectivamente.
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En la nomenclatura usada en la presente solicitud los átomos de carbono del sistema de anillo básico de los compuestos de acuerdo con la fórmula I se enumeran como sigue:
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en donde R^{1} está unido a la posición 6, R^{2} está unido a la posición 7, R^{3} está unido a la posición 8 y R^{5} está unido a la posición 4.
La línea de trazos en la fórmula 1 (marcada como *) representa un solo o un doble enlace
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En consecuencia, los compuestos de la fórmula I tienen una de las siguientes fórmulas (Ia) y (Ib)
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en donde R^{1} a R^{5} se definen como arriba.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos que tienen la fórmula Ib. Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula I que son de la fórmula Ia.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo mediante la resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con absorbentes quirales o eluyentes).
El término "átomo de carbono asimétrico" (C*) significa un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog el átomo de carbono asimétrico puede ser de configuración "R" o "S".
Se prefieren los compuestos quirales de la fórmula (Ia), en donde el número de átomos de carbono 9a tiene la configuración R.
Se prefieren los compuestos quirales de la fórmula (Ic),
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en donde R^{1} a R^{5} se definen como arriba. La fórmula (Ic) significa que el átomo de carbono asimétrico C*
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tiene la configuración R y R^{1} a R^{5} se definen como arriba.
Otros compuestos de la fórmula (I) preferidos son aquellos en los que C* es de la configuración R y en donde R^{5} significa alquilo.
Se prefieren los compuestos de acuerdo con la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Se prefieren particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales que se prefieren son las sales clorhidrato.
Se prefiere un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo, halógeno, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialquilo, R^{8}-O-(N=)CR^{6}-, alquilsulfanilo o alquilo sustituido con halógeno. Los compuestos de la fórmula I que se prefieren particularmente son aquellos en los que R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalcoxialquilo o hidroxialquilo.
Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{2} es alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilacoxialquilo, hidroxialcoxi, alquilo-SO_{2}- o aralcoxialquilo. Se prefiere particularmente un compuesto de la fórmula I en el que R^{2} es alquilo, alcoxi, halógeno o alcoxialcoxi.
Un aspecto preferido más de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o R^{7}-O-N=CH-. Se prefieren particularmente aquellos compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es hidrógeno.
Se prefieren también aquellos compuestos de la fórmula I en los que el compuesto tiene la fórmula
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y, en donde R^{1} a R^{5} se definen como arriba.
Otro aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula I en donde R^{4} es hidrógeno.
Otros compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que el compuesto tiene la fórmula
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en donde el átomo de carbono C* al cual R^{5} está unido tiene la configuración R y R^{1} a R^{5} se definen como arriba.
También se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde R^{5} es metilo.
Se prefieren también los compuestos de acuerdo con la fórmula I en los que R^{6} es hidrógeno o metilo.
Otros compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo, particularmente se prefieren aquellos en los que es hidrógeno o metilo.
Además se prefieren aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I en los que R^{8} es alquilo. Se prefieren particularmente aquellos en los que R^{8} es metilo.
Ejemplos de compuestos de la fórmula I que se prefieren son:
1. (R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
2. (4R,9aR)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
3. (4R,9aR)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
4. (4R,9aR)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
5. (4R,9aR)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
6. (4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
7. (4R,9aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-ol;
8. (4R,9aR)-7-metoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
9. (4R,9aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
10. (4R,9aR)-7-isopropoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
11. (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
12. (4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
13. (4R,9aR)-2-(4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-iloxi)-1-etanol;
14. (4R,9aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
15. (4R,9aR)-7-metoximetil-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
16. (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
17. (4R,9aR)-7-cloro-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
18. (4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
19. (4R,9aR)-6-etil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
20. (4R,9aR)-6-etil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno;
21. (4R,9aR)-7-etoximetil-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
22. (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
23. (4R,9aR)-7-cloro-6-difluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
24. (4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
25. (4R,9aR)-6-difluorometil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
26. (4R,9aR)-6-difluorometil-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
27. (4R,9aR)-6-difluorometil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
28. (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-difluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
29. (4R,9aR)-7-cloro-6-metoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
30. (4R,9aR)-7-bromo-6-metoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
31. (4R,9aR)-6-metoxi-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
32. (4R,9aR)-7-cloro-6-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
33. (4R,9aR)-7-bromo-6-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
34. (4R,9aR)-6-etoxi-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
35. (4R,9aR)-7-cloro-6-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
36. (4R,9aR)-7-bromo-6-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
37. (4R,9aR)-6-etoximetil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
38. (4R,9aR)-7-cloro-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
39. (4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
40. (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
41. (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-ol;
42. (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-metoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
43. (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
44. (4R,9aR)-7-etanosulfonil-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
45. (4R,9aR)-6-ciclopropilmeoximetil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
46. (4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
47. (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
48. (4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
49. (4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
50. (4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
51. (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
52. (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
53. (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
54. (R)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
55. (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
56. (4R,9aR)-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol;
57. (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
58. O-metil-oxima de (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbaldehído;
59. 1-(S)-[(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il]-etanol;
60. (4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
61. O-metil-oxima de (E)-[4R,9aR]-1-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanona;
62. (4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
63. (4R,9aR)-6-cloro-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
64. (4R,9aR)-6-fluorometil-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
65. (4R,9aR)-7-etoximetil-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
66. (4R,9aR)-6-fluorometil-7-4-metoxifenil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
67. (4R,9aR)-7-bromo-6-etilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
68. (4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
69. (4R,9aR)-1-(RS)-(7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-1-etanol;
70. (4R,9aR)-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
71. (4R,9aR)-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
72. (4R,9aR)-7-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
73. (4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
74. (4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
75. (4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
76. (4R,9aR)-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro -2,4a,5-triaza-fluoreno;
77. (4R,9aR)-7-benciloximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
78. (4R,9aR)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
79. (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
80. (4R,9aR)-7-fluoro-4,8-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
81. (4R,9aR)-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-il)-metanol;
82. (4R,9aR)-7-fluoro-8-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
83. Oxima de (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehído y
84. O-metil-oxima de (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehído.
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Ejemplos de compuestos de la fórmula I que se prefieren particularmente son:
(4R,9aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
1-(S)-[(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il]-etanol y
(4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno.
Los procedimientos para la fabricación de los compuestos de acuerdo con la fórmula I son un objetivo de la presente invención. Los sustituyentes e índices usados en los siguientes esquemas de reacción tienen el significado dado arriba a menos que se indique lo contrario.
Los grupos hidroxi pueden ser protegidos en las siguientes reacciones mediante métodos conocidos en la técnica tales como por ejemplo ter-butil-dimetilsililo.
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Esquema de reacción 1
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Los 1,2,3,4-tetrahidro-[2,4a,5]triaza-fluorenos de la fórmula II pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 1 mediante un procedimiento en el que el 7-aza-indol-2-carboxilato de la fórmula A se hace reaccionar primero con una alfa-haloalquenitrilo (por ejemplo, 2-bromo-propionitrilo) en un solvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) con una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio). Los compuestos de la fórmula II corresponden a compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es hidrógeno.
El intermediario B se reduce y se cicliza al tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno II mediante reacción con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado (por ejemplo, LiAlH_{4} en tetrahidrofurano o éter dietílico). R^{a} en el esquema de reacción 1 es un grupo alquilo, de preferencia un grupo alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo.
Preparación de los compuestos de acuerdo con la fórmula A
Los compuestos de la fórmula A, en donde R^{1} es hidrógeno o halógeno, particularmente cloro y R^{2} es hidrógeno, particularmente cloro y R^{3} es hidrógeno, se describen en WO 0044753.
Los compuestos de la fórmula A, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} se definen como arriba con la condición de que R^{1} y R^{1} no sean hidrógeno, pueden obtenerse mediante un procedimiento análogo al descrito en WO 0044753 mediante, por ejemplo, oxidación del nitrógeno de piridina al N-óxido bajo condiciones de oxidación adecuadas, tales como ácido meta-cloroperoxibenzoico en diclorometano y tratamiento de N-óxido con un sistema nucleofílico, tal como anhídrido de ácido acético concentrado o bromuro de ácido benzoico en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hexametildisilazano en un solvente adecuado al como, por ejemplo, tetrahidrofurano. El nitrógeno de indol puede ser protegido opcionalmente en este procedimiento, de preferencia con un grupo
Boc.
El compuesto de la fórmula A, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} se definen como arriba con la condición de que R^{1}, R^{2} y R^{3} no sean halógeno también se puede obtener mediante procedimientos análogos como los descritos en Synthesis 1996, 877 a partir de 3-alquil-2-aminopiridina N-protegidas (de preferencia Boc), a través de la doble desprotonación con una base, tal como N-butil-litio en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y el tratamiento subsecuente del intermediario con dietil oxalato y deshidratación del aducto resultante bajo condiciones ácidas, por ejemplo, con ácido clorhídrico en un alcohol adecuado, tal como, por ejemplo, etanol.
Los alfa halo alcanonitrilos pueden ya sea comprarse de fuentes comerciales o sintetizarse a partir de, por ejemplo, reacción de acrilonitrilo con bromoalcanos bajo irradiación UV en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y un catalizador adecuado tal como cloruro de cobre (I) en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (análogo al procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1983, 105(22), 6719). Los alfa halo alcanonitrilos también se pueden preparar en un procedimiento en el que un derivado alcoxiacetonitrilo sea irradiado en presencia de un agente bromante adecuado, tal como, por ejemplo, N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano (análogo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1976, 14 (17), 2846). En caso de que R^{5} sea hidroximetilo el OH libre se
protege.
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Esquema de reacción 2
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10 
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Los 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos de la fórmula II también se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 2 mediante un procedimiento en el que el 7-aza-indol-2-carboxilato de la fórmula A se hace reaccionar primero con el Boc-sulfamidato IX en un solvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) con una base adecuada (por ejemplo, ter-butilato de potasio o hidruro de sodio) seguido por la remoción del grupo protector Boc (Boc significa ter-butoxicarbonilo) con un reactivo adecuado, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) y el cierre de anillo en presencia de base (por ejemplo carbonato de potasio). La estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{5} en Boc-sulfamidato IX es invertida (>90% e.e.) en esta secuencia de reacción. La mida intermediaria D se reduce con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado (por ejemplo LiAlH_{4} en éter ter-butilmetílico o complejo de borano-dimetilsulfuro en tetrahidrofurano). R^{a} en el esquema de reacción 2 es un grupo alquilo, de preferencia un grupo alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo. Los compuestos II se definen como en el esquema de
reacción I.
Los compuestos quirales de acuerdo con la fórmula II pueden obtenerse por ejemplo como sigue:
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Esquema de reacción 3
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11 
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Si el Boc-sulfamidato IX racémico se usa en este procedimiento, los enantiómeros del intermediario D pueden obtenerse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante HPLC quiral preparativa.
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Esquema de reacción 4
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Los enantiómeros de 1,2,3,4-tetrahidro-[2,4a,5]triaza-fluorenos II pueden obtenerse ya sea mediante el uso de un sulfamidato IX quiral o mediante la separación de los enantiómeros por HPLC quiral preparativa o mediante cristalización con ácidos quirales adecuados, separación de las sales diastereoméricas y aislamiento de los enantiómeros de estas sales. Un acceso alternativo a los enantiómeros de 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos II incluye la separación de los enantiómeros del precursor C, por ejemplo, mediante HPLC quiral preparativa.
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Esquema de reacción 5
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13 
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Los derivados de 7-aza-indol H pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 5, iniciando a partir de o-yodoanilinas, 2-amino-3-yodopiridinas opcionalmente protegidas (PG^{1} significa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, N-metoxicarbonilo) mediante la reacción de copulación cruzada con carbinoles adecuadamente sustituidos y opcionalmente protegidos (los grupos protectores PG^{2} que se prefieren son éteres silílicos, se prefiere especialmente ter-butil-dimetilsililo). La reacción procede en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y yoduro de cobre (I) como co-catalizador) en un solvente adecuado (por ejemplo trietilamina). El intermedio E se trata con una base (por ejemplo, LiOH en tetrahidrofurano/agua) para producir el derivado indol F. Como alternativa, si la amina en el intermedio E no es protegida (PG^{1} es hidrógeno), el intermedio F puede obtenerse mediante tratamiento del intermedio E con anhídrido de ácido trifluoroacético seguido por la reacción con un catalizador adecuado tal como por ejemplo, acetato de paladio (II) y calentando la mezcla de reacción en un solvente adecuado (por ejemplo, trietilamina). Después de la desprotección (por ejemplo, con fluoruro de tetrabutilamonio) en un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano), el alcohol resultante es oxidado (por ejemplo, con dióxido de manganeso en diclorometano), para producir el derivado indol G. La alquilación de G con el Boc-sulfamidato X en un solvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio o ter-butilato de potasio) lleva al intermedio H. La estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{5} en Boc-sulfamidato IX es invertida (>90% e.e) en esta secuencia de reacción. Como alternativa, el intermedio F puede ser sometido a alquilación con el Boc-sulfamidato IX bajo condiciones similares a las mencionadas arriba para la conversión de G en H, para dar el intermedio I que puede ser convertido en el intermediario H mediante desprotección y oxidación como se mencionó en la conversión de F
a G.
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Como alternativa, los compuestos de la fórmula H pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 6:
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Esquema de reacción 6
14 
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Los derivados de 7-aza-indol H también pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 6, partiendo de o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector adecuado PG, es, por ejemplo, N-metoxicarbonilo) mediante reacción de copulación cruzada con derivados de alcohol propargílico en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y yoduro de cobre (I) como co-catalizador) en un solvente adecuado (por ejemplo, trietilamina), seguido por el tratamiento con una ase (por ejemplo, LiOH en tetrahidrofurano/agua). El intermedio de alcohol se oxida, por ejemplo con dióxido de manganeso en diclorometano, para producir el derivado indol G. La alquilación de G con el Boc-sulfamidato IX en un solvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, ter-butilato de potasio o hidruro de sodio) lleva al intermediario H. La estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{5} en Boc-sulfamidato IX es invertida (>90% e.e.) en esta secuencia de reacción.
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Esquema de reacción 7
15
Como se describe en el esquema de reacción 7, los intermedios de la fórmula H pueden procesarse más a compuestos de la fórmula II ya sea mediante la remoción del grupo protector Boc (por ejemplo, ácido trifluoroacético) para producir un intermedio de imina que no sea aislado sino reducido directamente con hidruro de litio-aluminio para producir II como una mezcla separable de epímeros, o mediante aminación reductora directa (por ejemplo, con triacetoxiborohidruro de sodio, tamices moleculares y ácido acético en un solvente adecuado, por ejemplo, diclorometano) para producir el compuesto III, seguido por la separación del grupo protector (por ejemplo, con ácido clorhídrico en acetato de etilo).
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Esquema de reacción 8
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16 
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Una variedad de sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}, de preferencia aquellos grupos funcionales que no toleran los métodos descritos para la síntesis de 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos pueden introducirse partiendo de 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno II de acuerdo con el esquema de reacción 8. Para ese fin, el nitrógeno de amina de II puede protegerse, por ejemplo, como el carbamato de ter-butilo, para generar compuestos de la fórmula III.
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Esquema de reacción 9
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17 
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Los 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos de la fórmula II en los cuales R^{3} es igual a un sustituyente metilo también se pueden preparar como se ilustra en el esquema de reacción 9 a partir del intermedio III mediante un procedimiento de dos etapas en el que una porción aldehído se introduzca primero mediante, por ejemplo, una reacción de formilación de Vilsmeier-Haack y la reducción subsecuente del intermedio formilo bajo condiciones adecuadas (por ejemplo, trietilsilano y ácido trifluoro-acético en diclorometano). Bajo estas condiciones el grupo protector también puede ser disociado, por ejemplo, si es un grupo carbamato de ter-butilo.
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Esquema de reacción 10
18
Los derivados hexahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno de la fórmula V pueden prepararse como se describe en el esquema de reacción 10 a partir de los compuestos de la fórmula II (análogos a WO 0044753) mediante la reducción con agentes reductores adecuados en solventes adecuados o mezclas de solventes adecuadas (por ejemplo, borohidruro de sodio en tetrahidrofurano-TFA o NACNBH_{3} en ácido acético, respectivamente). Los compuestos de la fórmula V también se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula III (análogos a WO 0044753) ya sea mediante la reducción y desprotección simultanea del grupo ter-butoxicarbonilo con agentes reductores adecuados en solventes ácidos adecuados o mezclas de solventes (por ejemplo, tetrahidrofurano/TFA), o mediante la remoción del grupo protector de los intermedios IV, los cuales a su vez pueden obtenerse mediante la reducción de los intermedios III con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado (por ejemplo, ciano-borohidruro de sodio en, por ejemplo ácido acético).
Los compuestos de la fórmula Ia pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 11.
Esquema de reacción 11
19
Los derivados de hexahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno de la fórmula Ia con la condición de que R^{1}, R^{2} y R^{3} no sean gromo también se pueden preparar como se ilustra en el esquema de reacción 11 a partir del intermedio J en donde la porción indol es reducida con magnesio en metanol para producir indolina-amida K, la cual es después reducida bajo condiciones adecuadas (por ejemplo, LiAlH_{4} en éter dietílico). El compuesto J puede obtenerse de acuerdo con el esquema de reacción II (R^{4} es hidrógeno). En caso de que R^{4} sea el compuesto alquilo J puede obtenerse, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto D con alquilo-Br bajo condiciones básicas.
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Esquema de reacción 12
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Los compuestos v con la condición de que R^{1}, R^{2} y R^{3} no sean bromo pueden prepararse alternativamente como se ilustra en el esquema de reacción 12. Los intermedios de indol L se reducen con un agente reductor adecuado (por ejemplo, magnesio en metanol). El derivado de indolina M es alquilado con un agente alquilante tal como, por ejemplo, el sulfamidato IX en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como, N,N-dimetilformamida. El intermedio K puede prepararse mediante tratamiento secuencial del intermedio N con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético en diclorometano) seguido por una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio en metanol. La reducción del intermedio K con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio-aluminio en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico produce los derivados V.
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Esquema de reacción 13
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Los intermedios de la fórmula IV pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 13 a partir de los intermedios VII mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los intermedios VII a su vez pueden obtenerse mediante halogenación de los intermedios VI con un agente halogenante adecuado (por ejemplo, para Hal=Br con N-bromosuccinimida) en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano).
Los intermedios IV los cuales R^{1} y R^{2} se definen como arriba y R^{3} es igualo a hidrógeno también se pueden obtener a partir de los intermedios IV en los cuales R^{1} y R^{2} se definen como arriba y R^{3} es igual a hidrógeno en analogía al esquema de reacción 13 mediante el uso de intermedios P-S y W los cuales puede ser sintetizados de acuerdo con los esquemas de reacción 14 y 15 usando el derivado de hexahidro[2,4a,5]triaza-fluoreno VIII como material de
partida.
El intermedio VIII puede obtenerse de acuerdo con el esquema de reacción 2 y siguiendo la reducción de acuerdo con el esquema de reacción 10.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 14
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PG significa un grupo protector compatible con la transformación química, por ejemplo, como el descrito en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2ª edición, pp. 309; de preferencia Boc.
R^{a} se define como arriba y R^{8}, R^{9} y R^{10} es alquilo, arilo, cicloalquilo, alcoxialquilo o ariloxialquilo.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula VIII pueden obtenerse con el esquema de reacción 2 y siguiendo la reducción de acuerdo con el esquema de reacción 10.
Varios ejemplos para la elaboración del compuesto VIII se resaltan en los esquemas de reacción 14 y 15.
a) derivados P alquilo/ariloxi-sustituidos pueden obtenerse a partir de intermedios o sustituidos con éster (por ejemplo, mediante intercambio de bromo-litio, enfriando rápidamente el intermedio de litio con dióxido de carbono y la esterificación del ácido) o mediante reacciones de carbonilización (por ejemplo, bajo una atmósfera de monóxido de carbono con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) en un alcohol adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina). Los intermedios O se reducen a alcoholes bencílicos (P, R^{8} = H), estos últimos siendo de nuevo alquilado o arilados mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica;
b) derivados alquilo, trifluorometilo o ciclopropilo S (por ejemplo, un grupo metilo puede ser introducido a través de la reacción de copulación cruzada con trimetilboroxina en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) y una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio en una mezcla de solventes tales como, por ejemplo, dimetoxi etano y agua. Un sustituyente trifluorometilo puede introducirse a través de la reacción del intermedio VIII con, por ejemplo, trifluoro-acetato y yoduro de cobre I en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, 1-metil-2-pirrolidona. Un sustituyente ciclopropilo puede introducirse por ejemplo a través de una reacción catalizada con paladio (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) de VIII con un complejo preformado de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano y el bromuro de propargilo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
c) derivados de alquilsulfanilo Q. Los procedimientos que describen la metalación de bromuros de arilo y la reacción con disulfuros de alquilo para formar derivados de alquilsulfanilo se proporcionan en Heterocycles, 1992, 34, 1169-1175.
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d) derivados alcoxi R. El intermedio VIII se hace reaccionar con un alcohol adecuado en un solvente tal como, por ejemplo, tolueno en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, (S)-TOL-BINAP y Pd(dba)_{3} y una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio.
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Esquema de reacción 15
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Los intermedios de la fórmula W pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 15. La formación de la cetona U (aldehído si R^{11} es igual a hidrógeno), en donde R^{11} se define como hidrógeno, haloalquilo, alcoxialquilo, tiazolilo o alquilo, de preferencia alquilo inferior, puede lograrse directamente a partir del bromuro VIII mediante la metalación por ejemplo, butil-litio terciario en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano o éter dietílico, y la reacción con una amida tal como una N,N-dialquilamida, por ejemplo, dimetilacetamida o una N-alcoxi-N-alquilamida tal como N-metil-N-metoxiacetamida. Como alternativa, la reacción de un reactivo de hidruro de metal u órgano metálico, por ejemplo, un reactivo de Grignard, reactivo de órgano-litio o hidruro de di-isobutilaluminio con la amida T (de preferencia R^{3} = metilo, R^{14} = metoxi) también puede proporcionar la cetona U. El alcohol V, en donde R^{12} se define como alquilo puede obtenerse a partir de la cetona U mediante la reacción con un reactivo organometálico, por ejemplo, un reactivo de Grignard o reactivo de organolitio. El alcohol V en donde R^{12} se define como hidrógeno puede obtenerse a partir de la cetona U mediante tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, borohidruro de sodio. Para alcoholes de la fórmula V en donde R^{11} no es igual a R^{12}, los enantiómeros pueden separarse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, HPLC, usando opcionalmente una columna quiral. Como alternativa, los alcoholes homoquirales de la fórmula V en donde R^{11} no es igual a R^{12} pueden obtenerse directamente a partir de la cetona U de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(18), 5551-5553 e ibid, 1987, 109(25), 7925-7926.
Los éteres de la fórmula W en donde R^{8} se define como arriba pueden obtenerse a partir del alcohol V de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica.
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Esquema de reacción 16
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El intermediario X puede ser desprotonado mediante bases adecuadas (tales como alquil-litio en particular sec-butil-litio) en un solvente inerte tal como tolueno y hacerse reaccionar con electrófilos tales como yoduro de metilo para dar el intermedio Y, o con dimetilformamida o dimetilacetamida para dar los intermedios Z (R^{15} = H o CH_{3}). Como se mencionó en el esquema de reacción 15, los intermedios z pueden ser convertidos en alcoholes AA y convertidos además en BB de acuerdo con procedimientos descritos en el esquema de reacción 15 anterior. Para los alcoholes de la fórmula AA en donde R^{15} no es igual a R^{16}, los enantiómeros pueden ser separados mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, HPLC, usando opcionalmente una columna quiral. Como alternativa, los alcoholes homoquirales de la fórmula AA en donde R^{15} no es igual a R^{16} pueden obtenerse directamente a partir de la cetona Z de acuerdo con los procedimientos conocidos, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(18), 5551-5553 e ibid, 1987, 109(25), 7925-7926.
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Esquema de reacción 17
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La disociación del grupo protector en los compuestos de acuerdo con la fórmula Ic en donde PG significa un grupo protector, de preferencia Boc, puede llevarse a cabo, por ejemplo, con ácido, tal como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un solvente adecuado tal como acetato de etilo para obtener así un compuesto de la fórmula
Id.
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Esquema de reacción 18
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Los tetra- y hexahidro[2,4a,5]triaza-fluorenos de la fórmula Ib y Ia pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula II y IV, respectivamente, mediante métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, página 411ff, 768ff, 898ff, 900ff, 1212ff), por ejemplo, reacciones de alquilación (por ejemplo, con R^{4}-Br bajo condiciones básicas), reacciones de Mannich o acilación seguida por reducción, etc.
Esquema de reacción 19
27
El Boc-sulfamidato IV puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 19 al tratar derivados de etanolamina boc-protegidos con cloruro de tionilo en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano o acetato de etilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo, trietilamina o imidazol y oxidando el intermediario (por ejemplo con metaperiodato de sodio y óxido de rutenio (IV)) en un solvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo). Cuando R^{5} no es hidrógeno, la estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{5} permanece sin cambios (e.e. >97%) durante esta secuencia.
Un objetivo más de la invención es proporcionar compuestos de acuerdo con la fórmula I para usarse como sustancias terapéuticamente activas.
Otro objetivo de la invención es proporcionar compuestos de la fórmula I como los descritos arriba para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que sean causadas por trastornos asociados con los receptores de 5-HT_{2}, los subtipos 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y 5-HT_{2C}, particularmente el subtipo 5-HT_{2C}.
Asimismo, un objetivo de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un compuesto de la fórmula I y un vehículo terapéuticamente inerte.
Un objetivo más de la invención es proporcionar un compuesto de acuerdo con la fórmula I para usarse en la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastorno de alimentación y obesidad.
Se prefiere también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes melitus (DM) incluyendo diabetes tipo I (diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM)), diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM)), diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada con el uso de esteroides, y diabetes tipo III (diabetes relacionada con malnutrición), diabetes insípida, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a insulina.
Se prefiere particularmente el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la producción de medicamentos para el tratamiento de diabetes melitus (DM), diabetes tipo I (diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM)), diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM)), diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada con el uso de esteroides, diabetes tipo III (diabetes relacionada con malnutrición), hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a insulina.
Otro objetivo particularmente preferido de la invención es proporcionar un compuesto de acuerdo con la fórmula I para usarse en la producción de medicamentos para tratamiento de diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM).
Un objetivo de la invención es el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I en la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípida y apnea del sueño.
Particularmente, un objetivo de la invención es el uso anterior, en el que los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol, bulimia, anorexia nervioso, tensión premenstrual, trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso mencionado arriba de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde el trastorno cardiovascular es trombosis.
También se prefiere el uso mencionado arriba de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde el trastorno gastrointestinal es disfunción de la motilidad gastrointestinal.
Otro objetivo de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula I, cuando se fabrican de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
Otro objetivo de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quien también esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa y particularmente en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Un objetivo más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quien también esté recibiendo un tratamiento con un compuesto seleccionado de la siguiente lista: agonista de factor de crecimiento de nervios (por ejemplo axoquina), agonista de hormona de crecimiento (por ejemplo AOD-9604), inhibidor de la reabsorción adrenérgica (por ejemplo GW-320659), inhibidor de la reabsorción de 5-HT (por ejemplo Prozac), inhibidor de la reabsorción de 5-HT/NA (por ejemplo sibutramina), inhibidor de la reabsorción de DA (por ejemplo Bupropion), bloqueador de reabsorción de 5-HT, NA y Da, extracto de planas esteroides (por ejemplo P57), antagonista de NPY1 o 5, agonista de MC4, agonista de CCKA, antagonista de MCH (por ejemplo SNAP 7941), antagonista de receptor H3, agonista de H1, agonista de CRF, antagonista de galanina, proteína de no acoplamiento, antagonista de orexina, agonista GLP-1, agonista IL-6, agonista de a-MSH, antagonista de AgRP, agonista de 5-HT1B, antagonista de POMC, agonistas de NN2211 y Exendin-4.
Otro objetivo de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM) en un paciente quien también esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa y particularmente en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Otro objetivo preferido de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes melitus (DM), diabetes tipo I (diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM)), diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM)), diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada con el uso de esteroides, diabetes tipo III (diabetes relacionada con malnutrición), diabetes insípida, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a insulina en un paciente quien también esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa, particularmente en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Otro objetivo que es muy particularmente preferido de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes melitus (DM), diabetes tipo I (diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM)), diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM)), diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada con el uso de esteroides, diabetes tipo III (diabetes relacionada con malnutrición), hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a insulina en un paciente quien también esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa, particularmente en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de disfunción sexual.
También es un objetivo de la invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la fórmula I, un vehículo terapéuticamente inerte y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, particularmente en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Otra combinaciones que pueden considerarse son Sibutramina que comprende combinaciones.
También es un objetivo preferido de la invención proporcionar un método de tratamiento y/o prevención en trastornos de mamíferos en los que una reducción de la concentración de glucosa en sangre sea benéfica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. Se prefiere particularmente el uso o método en el que los trastornos son trastornos que incluyen glucosa elevada en plasma sanguíneo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas del receptor. De preferencia, los compuestos pueden usarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}. De preferencia, los compuestos pueden usarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos en los que el agonista del receptor 5-HT_{2C} se
requiera.
Una modalidad preferida más de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I que comprende una de las siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula Id en presencia de un agente reductor para obtener así un compuesto de acuerdo con la fórmula I
28
en donde R^{1} a R^{5} se definen como arriba y la línea punteada en las fórmulas Id y I representa un solo o un doble enlace. Un agente reductor que se prefiere es por ejemplo, LiAlH_{4}. Los solventes que se prefieren son éteres, particularmente tetrahidrofurano y éter dietílico.
b) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula B en presencia de un agente reductor para obtener así un compuesto de acuerdo con la fórmula II
29
en donde R^{1} a R^{5} se definen como en la reivindicación 1 y R^{a} significa alquilo, de preferencia metilo o etilo. Un agente reductor que se prefiere es, por ejemplo LiAlH_{4}. Los solventes que se prefieren son éteres, particularmente tetrahidrofurano y éter dietílico.
Otro aspecto preferido de esta invención son los siguientes intermedios:
éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico;
N-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida y
éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-6-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico.
Los procedimientos descritos arriba pueden llevarse a cabo para dar un compuesto de la invención en forma de una base libre o como una sal ácida de adición. Si el compuesto de la invención se obtiene como una sal ácida de adición, la base libre puede obtenerse al hacer básica una solución de la solución ácida de adición. De manera inversa, si el producto del proceso es una base libre, una sal ácida de adición, particularmente una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable, puede obtenerse al disolver la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales ácidas de adición a partir de compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención puede formularse de una manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración oral, bucal, intra-nasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) transdérmica o rectal o en una forma adecuada para su administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de tabletas o cápsulas preparadas con medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinil-pirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio) o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser recubiertas con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstrucción con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse con medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas). Agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico) y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico).
Para administración oral la composición puede tener la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de varias dosis, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de usarse.
Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retensión, por ejemplo, que contengan bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intra-nasal o administración mediante inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de aspersión por bomba que sea apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de rocío de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodilfluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto del activo. Cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usarse en un inhalador o insuflador pueden formularse que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones mencionadas arriba (por ejemplo, obesidad) es de 0,1 a 500 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que puede administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.
La invención se describirá ahora en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Se apreciará que la invención se describe a manera de ejemplo únicamente y que la modificación de los detalles puede hacerse sin alejarse del alcance de la invención.
Procedimientos de ensayo 1. Unión a receptores de serotonina
La unión de los compuestos de la fórmula I a receptores de serotonina se determinó in vitro con métodos estándares. Las preparaciones investigaron de acuerdo con los ensayos dados a continuación en la presente.
Método (a): para la unión al receptor 5-HT_{2C} los receptores 5-HT_{2C} se marcaron radioactivamente con [^{3}H]-5HT. La afinidad de los compuestos para los 5-HT_{2C} en una línea de células CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel and H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Método (b): para la unión al receptor 5-HT_{2B} los receptores 5-HT_{2B} se marcaron radioactivamente con [^{3}H]-5HT. La afinidad de los compuestos para los 5-HT_{2B} en una línea de células CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Método (c): para la unión al receptor 5-HT_{2A} los receptores 5-HT_{2A} se marcaron radioactivamente con [^{125}I]-DOI. La afinidad de los compuestos para los receptores 5-HT_{2A} en una línea de células CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna and S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90.
La actividad determinada de esta manera del compuesto del Ejemplo se muestra en la tabla 1.
TABLA 1
30
Los compuestos de la fórmula I preferidos como los descritos arriba tienen valores Ki (2C) debajo de 10000 nM; los compuestos especialmente preferidos tienen valores Ki (2C) debajo de 1000 nM; los compuestos particularmente preferidos tienen valores Ki (2C) debajo de 100 nM. Los compuestos que más se prefieren tienen valores Ki (2C) debajo de 30 nM.
2. Actividad funcional
La actividad funcional de los compuestos de la fórmula I se ensayó usando un lector de placa de formación de imágenes fluorimétricas (FLIPR). Células CHO que expresaban los receptores 5-HT_{2C} o 5-HT_{2A} humanos se contaron y se colocaron en placas de microtitulación de 96 pocillos estándares un día antes de la prueba para dar una monocapa confluente. Las células fueron después cargadas con colorante con el colorante sensible a calcio, Fluo-3-AM. El colorante no incorporado se separó usando un levador de células automatizado para dejar un volumen total de 100 \muL/pocillo de regulador de pH de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks que contenía 20 mM de Hepes y 2,5 mM de probenecid). El fármaco (disuelto en 50 \muL de regulador de pH de ensayo) se añadió a una velocidad de 70 \muL/segundos a cada pocillo de la placa de 96 pocillos FLIPR durante las mediciones de fluorescencia. Las mediciones se tomaron a intervalos de 1 segundo y la señal fluorescente máxima se midió (aproximadamente 10-15 segundos después de la adición de fármaco) y se comparó con la respuesta producida por 10 \mum de 5-HT (definido como 100%) al cual fue expresado como una respuesta porcentual (eficacia relativa). Las curvas de respuesta a dosis se construyeron usando Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
TABLA 2
31
Los compuestos de la fórmula I tiene actividad en el receptor h5-HT2c en la escala de 10.000 a 0,01 nM.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren como los descritos arriba tienen actividad en el receptor h5-HT2c de menos de 10.000 nM; los compuestos que se prefieren especialmente menos de 1000 nM, los compuestos que se prefieren particularmente menos de 100 nM. Los compuestos que se prefieren tienen actividad en el receptor h5-HT2c de menos de 30 nM.
3. Regulación del comportamiento de alimentación
La actividad in vivo de los compuestos de la fórmula I se evaluó para su capacidad para regular comportamiento de alimentación al registrar el consumo de alimentos en animales privados de alimento.
Las ratas fueron entrenadas para tener acceso a alimento durante 2 horas al día y fueron privadas de alimento durante 22 horas. Cuando fueron entrenadas bajo este programa, la cantidad de alimento tomada cada día durante esta sesión de consumo de alimento de 2 horas fue consistente día a día.
Para probar la capacidad de los agonistas del receptor 5-HT_{2C} para reducir el consumo de alimento, se usaron 8 animales en un estudio cruzado. Las ratas fueron alojadas individualmente en cajas de plexiglass con una rejilla en el suelo y un papel se puso debajo del suelo de la jaula para recoger cualquier derrame. Un suministrador de alimento (becher) llenado con una cantidad prepesada de alimento se les presentó durante 2 horas. Al final de la sesión de consumo de alimentos, las ratas regresaron a su jaula. Cada rata se pesó antes del inicio del experimento y la cantidad de alimento consumida durante esta sesión de consumo de alimentos de dos horas fue registrada. Varias dosis del compuesto de prueba o vehículo se administraron oralmente 60 minutos antes de la sesión de consumo de alimentos de 2 horas. Un control positivo de sibutramina se incluyó en el experimento.
Se usó un análisis Anova con mediciones repetidas seguido por una prueba T del estudiante posthoc Neumann-Keuls. *P<0,05 comparada con ratas tratadas con solución salina.
La dosis efectiva mínima (m.e.d.) se define como la dosis más baja que produce una reducción estadísticamente significativa en el consumo de alimento. Las dosis efectivas mínimas para los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son 30 mg/Kg. p.o. y menos.
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Ejemplos
Ejemplo 1
6-cloro-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de 0,12 g (0,33 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 3 mL de dicloro-metano se añadió 1,5 mL (2,23 g, 19,6 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de 1 h los componentes volátiles fueron evaporados y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030-0,063 mm) con diclorometano : metanol : amoniaco (19 : 1 : 0,1) como eluyente para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (89,5%).
ISP-MS: m/e = 268,4 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio b) a partir de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico (Ejemplo 3, intermedio c) y ácido m-cloro-perben-
zoico.
Sólido incoloro (25,7%).
ISP-MS: m/e = 427,5 ([M+H^{+}])
b) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio h) a partir de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico, cloroformiato de etilo y hexametildisilazano.
Aceite incoloro (54,6%).
ISP-MS: m/e = 445,3 ([M+H^{+}])
c) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-cloro-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermediario d) a partir de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin -1,2-dicarboxílico y carbonato de potasio.
Sólido incoloro (91,4%).
ISP-MS: m/e = 341,3 ([M+H^{+}])
d) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-cloro-5-etoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
A una solución de 1,0 g (2,93 mmoles) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-cloro-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico en 20 mL de N,N-dimetilformamida se le añadió 0,14 g (3,23 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral). Después de 30 min., se añadió 0,44 mL (0,64 g, 5,87 mmoles) de bromuro de etilo y la suspensión se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030-0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 2) como eluyente para dar el producto como un sólido cristalino incoloro (93,4%).
ISP-MS: m/e = 369,3 ([M+H^{+}])
e) Éster etílico de ácido 6-cloro-5-etoxi-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-carboxílico
Una solución de 1,0 g (2,71 mmoles) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-cloro-5-etoxi-pirrolo [2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico en 20 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC, se adicionó 10 mL (14,9 g, 0,13 mol) de ácido trifluoroacético y luego se apartó el baño de enfriamiento. Después de 1 h los componentes volátiles fueron separados y el residuo se vertió en solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El sólido blanco resultante (100%) se usó sin purificación adicional.
ISP-MS: m/e = 269,3 ([M+H^{+}])
f) Éster etílico de ácido (R)-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio j) a partir de éster etílico de ácido 6-cloro-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico, ter-butóxido de potasio y éster ter-butílico de ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
Aceite amarillo claro (100%).
ISP-MS: m/e = 426,4 ([M+H^{+}])
g) (R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio k) a partir de éster etílico de ácido (R)-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido blanco (66,1%).
ISP-MS: m/e = 280,2 ([M+H^{+}])
h) Éster ter-butílico de ácido (R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Una suspensión que consistía en 0,51 g (1,82 mmoles) de (R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona y 0,28 g (7,30 mmoles) de hidruro de litio aluminio en 10 mL de éter ter-butilmetílico fue calentada a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de tartrato de potasio al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El 6-cloro-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4a,5-triaza-fluoreno crudo así obtenido se disolvió en 10 mL de diclorometano y se añadieron 0,48 g (2,19 mmoles) de dicarbonato de di-ter-butilo y 22,3 g (0,18 mmoles) de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 1 h el solvente fue evaporado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030-0,063 mm) con acetato de etilo: n-hexano (1 : 4) como eluyente para dar el producto como un sólido amarillo claro (63,9%).
ISP-MS: m/e = 366,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 2
(4R,9aR)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y ácido trifluoroacético.
Aceite amarillo claro (84,4%).
ISP-MS: m/e = 268,4 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,30 g (0,82 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (R)-6-cloro-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 6 mL de ácido acético se le añadieron 0,26 g (4,10 mmoles) de cianoboro-hidruro de sodio. Después de 1 h la reacción se vertió en solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo : n-hexano (1 : 2) como eluyente para dar el producto como un aceite amarillo claro
(96,8%).
ISP-MS: m/e = 368,3 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 3
(4R,9aR)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de 0,20 g (0,59 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 2 mL de diclorometano se le añadieron 0,91 mL (1,35 g, 11,8 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de 30 min, todos los componentes volátiles se separaron en un evaporador giratorio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice son ciclorometano: metanol: amoniaco (19 : 1 : 0,1) como eluyente para dar el compuesto deseado como un aceite incoloro (95,9%).
ISP-MS: m/e = 238,2 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
A una solución de 80,9 g (0,43 mol) de éster etílico de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico en 1.800 mL de acetonitrilo se le añadieron 111,4 g (0,51 mol) de dicarbonato de di-ter-butilo seguido de 2,60 g (0,02 mol) de 4-dimetilaminopiridina. Después de 1 h el solvente fue evaporado en un evaporador giratorio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con n-hexano: acetato de etilo (9 : 1) como eluyente para dar el producto como un aceite amarillo (96,6%).
ISP-MS: m/e = 291,2 ([M+H^{+}])
b) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
A una solución de 88,7 g (0,31 mol) de éster 2etílico de éster 1-ter-butílico de ácido pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico en 1.600 mL de diclorometano se le añadieron 150,5 g (0,61 mol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico. Después de 7 h se añadieron otros 150,5 g (0,61 mol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico. Después de 24 h la mezcla de reacción se vertió en 960 mL de solución acuosa saturada de carbonato de potasio. Agua y diclorometano (1.750 mL, 1:1 v/v) fueron añadidos, después de 5 min la fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con 900 mL porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1.000 mL de agua y 1.000 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Se separó el solvente en un evaporador giratorio hasta formarse una suspensión blanca. A esto se le añadieron 150 mL de éter ter-butilmetílico y la suspensión se filtró. El sólido blanco se lavó con 70 mL de éter ter-butilmetílico y se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado como un sólido incoloro (59,5%).
EI-MS: m/e = 306,2 ([M])
c) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
Una solución de 50,0 g (0,16 mol) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico se trató simultáneamente con soluciones de 49,0 mL (75,5 g, 0,41 mol) de bromuro de benzoilo en 400 mL de tolueno y 34,2 mL (26,3 g, 0,16 mol) de hexametildisilazano en 400 mL de tolueno. Después de 2 h la solución turbia amarilla se vertió en 1 l de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con 1 l de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con 1 l de solución acuosa de carbonato de sodio al 10%, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente el aceite anaranjado restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con una gradiente de acetato de etilo y n-hexano (1 : 20 - 1 : 6). Las fracciones que contenían producto se disolvieron en 500 mL de diclorometano y se lavaron con 500 mL de solución acuosa de carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el producto como una espuma incolora (9,7%).
ISP-MS: m/e = 411,4 ([M+H^{+}])
d) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
A una solución de 2,20 g (5,36 mmoles) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico en 20 mL de metanol se le añadieron 0,81 g (5,90 mmoles) de carbonato de potasio. Después de 1 h la reacción se vertió en acetato de etilo y se extrajo con solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 1) para dar el producto como un aceite incoloro (100%).
ISP-MS: m/e = 307,3 ([M+H^{+}])
e) Éster etílico de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-carboxílico
Una solución de 4,0 g (13,1 mmoles) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-hidroxi-pirrolo[2,3-b] piridin-1,2-dicarboxílico en 100 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y 2,2 mL (1,6 g, 15,7 mmoles) de trietilamina y se añadieron 2,6 mL (4,4 g, 15,7 mmoles) de ácido trifluoro-metanosulfónico. Después de 2 h a 0ºC la reacción se vertió en solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en 100 mL de tetrahidrofurano y 0,75 g (0,65 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y 13,1 mL de trimetilaluminio (solución 2 M en n-heptano) fueron añadidos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después de enfriar a la temperatura ambiente se vertió en acetato de etilo y agua, se filtró a través de speedex y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 1) como eluyente para dar el producto como un sólido amarillo claro (64,5%).
ISP-MS: m/e = 205,2 ([M+H^{+}])
f) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
A una solución de 1,15 g (5,6 mmoles) de éster etílico de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico en 20 mL de diclorometano se le añadieron 1,47 g (6,76 mmoles) de dicarbonato de di-ter-butilo y 68,8 mg (0,56 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina. Después de 2 h el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 4) como eluyente para dar el producto como un aceite incoloro (86,4%).
ISP-MS: m/e = 305,3 ([M+H^{+}])
g) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-metil-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
A una solución de 0,20 g (0,66 mmoles) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-metil-pirrolo [2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico en 4 mL de diclorometano se le añadieron 324 mg (1,31 mmoles; 70%) de ácido meta-cloroperbenzoico. Después de 5,5 h se añadieron otros 324 mg (1,31 mmoles; 70%) de ácido meta-cloroperbenzoico, y la reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano hasta que no se detectó más producto en la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con una gradiente de acetato de etilo : n-hexano (1 : 100 D 1 : 1) como eluyente para dar el producto como un sólido amarillo claro (35,3%).
ISP-MS: m/e = 321,3 ([M+H^{+}])
h) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-cloro-5-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
0,20 g (0,62 mmoles) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-metil-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico se disolvieron en 12 mL de tetrahidrofurano y 0,13 mL (0,10 g, 0,62 mmoles) de hexametildisilazano y se añadieron 0,12 mL (0,15 g, 1,56 mmoles) de cloroformiato de etilo. Después de 2 h la reacción se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 7) como eluyente para dar el producto como un sólido amarillo claro (71,9%).
ISP-MS: m/e = 339,1 ([M+H^{+}])
i) Éster etílico de ácido 6-cloro-5-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-carboxílico
Una solución de 0,53 g (1,56 mmoles) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-cloro-5-metil-pirrolo [2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico en 8 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC, se añadieron 1,44 mL (2,14 g, 18,8 mmoles) de ácido trifluoroacético y se apartó el baño de enfriamiento. Después de 2 h los componentes volátiles se separaron y el residuo se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El sólido blanquecino resultante (91,1%) se usó sin purificación adicional.
ISP-MS: m/e = 239,2 ([M+H^{+}])
j) Éster etílico de ácido (R)-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-5-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-carboxílico
Una solución agitada de 0,34 g (1,42 mmoles) de éster etílico de ácido 6-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico en 7 mL de N,N-dimetilformamida se enfrió a 0ºC. Se añadió ter-butóxido de potasio (0,17 g, 1,50 mmoles) y después de 30 min se añadieron 0,37 g (1,57 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico y se separó el baño de enfriamiento. Después de 3 h la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 5) como eluyente para dar el producto como un sólido incoloro (87,8%).
ISP-MS: m/e = 396,3 ([M+H^{+}])
k) (R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
A una solución enfriada por hielo de 0,50 g (1,25 mmoles) de éster etílico de ácido (R)-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico en 6 mL de diclorometano se le añadieron 1,91 mL (2,85 g, 25,0 mmoles) de ácido trifluoroacético; el baño de hielo se retiró después de que se completara la adición. Después de 45 min, los componentes volátiles fueron separados y el residuo se disolvió en 3 mL de metanol y luego se trataron cuidadosamente con 0,70 g (5,0 mmoles) de carbonato de potasio. Después de 2 h la mezcla de reacción se vertió en agua y acetato de etilo y la fase acuosa separada se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se disolvió en diclorometano y éter ter-butilmetílico, se evaporó al vacío hasta que apareció una suspensión, luego se enfrió a 0ºC. La suspensión enfriada por hielo se filtró y la torta del filtro se lavó con éter ter-butilmetílico para dar el producto como un sólido incoloro (73,7%).
ISP-MS: m/e = 250,1 ([M+H^{+}])
l) (R)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una suspensión agitada de 5 mL de éter ter-butilmetílico y 0,14 g (3,68 mmoles) de hidruro de litio aluminio se le añadieron 0,23 g (0,92 mmoles) de (R)-6-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona. La suspensión se agitó bajo reflujo durante 15 min y, después de enfriar a la temperatura ambiente, se vertió en solución acuosa saturada de tartrato de sodio potasio y se extrajo con acetato de etilo. Después de la filtración sobre speedex las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto obtenido de esta manera se usó sin purificación adicional.
Sólido amarillo claro (99,0%)
ISP-MS: m/e = 236,1 ([M+H^{+}])
m) Éster ter-butílico de ácido (R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,21 g (0,89 mmoles) de (R)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno en 2 mL de diclorometano se le añadieron 0,23 g (1,07 mmoles) de dicarbonato de di-ter-butilo y 54,0 mg (0,04 mmoles) de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 30 min, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 5) como eluyente para dar el producto como una espuma amarillo claro (89,6%).
ISP-MS: m/e = 336,2 ([M+H^{+}])
n) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,26 g (0,77 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 5 mL de ácido acético se le añadió 0,24 g (3,87 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. Después de 2 h se separaron los componentes volátiles en un evaporador giratorio y el residuo se recogió en acetato de etilo y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio al 32% hasta que se obtuvo un pH de 11. la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 7) como eluyente para dar el producto como un aceite incoloro (80,3%).
ISP-MS: m/e = 338,2 ([M+H^{+}])
Ejemplo 4
Clorhidrato de (4R,9aR)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico. La base libre se convirtió en su sal clorhidrato mediante tratamiento de una solución de acetato de etilo de la base libre con ácido clorhídrico (solución 2,2 M en acetato de etilo; 1,1 equivalentes molares), filtración de la suspensión y lavado del precipitado con éter : n-hexano (1:1).
Sólido amarillo (89,4%).
ISP-MS: m/e = 312,1 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-6-bromo-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-carboxílico
A una solución de 0,30 g (0,70 mmoles) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico (Ejemplo 2, Inter.-medio b) en 8 mL de tetrahidrofurano se le añadieron simultáneamente 0,15 mL (0,11 g, 0,70 mmoles) de hexametildisilazano y 0,14 mL (0,21 g, 1,16 mmoles) de bromuro de benzoilo en 4 mL de tetrahidrofurano. Después de 2 h la reacción se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 1) como eluyente para dar el compuesto como un aceite incoloro (62,7%).
ISP-MS: m/e = 489,1 ([M+H^{+}])
b) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-bromo-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermediario d) a partir de éster 2-etílico de éster-1-ter-butílico de ácido 5-benzoiloxi-6-bromo-pirrolo[2,3-b]piridin -1,2-dicarboxílico y carbonato de potasio.
Sólido amarillo claro (96,5%).
ISP-MS: m/e = 387,2 ([M+H^{+}])
c) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-bromo-5-etoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d) a partir de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-bromo-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico, hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Sólido incoloro (77,0%).
ISP-MS: m/e = 415,2 ([M+H^{+}])
d) Éster etílico de ácido 6-bromo-5-etoxi-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio e) a partir de éster etílico de ácido 6-bromo-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico y ácido trifluoroacético.
Sólido blanquecino (96,4%).
ISP-MS: m/e = 315,2 ([M+H^{+}])
e) Éster etílico de ácido (R)-6-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio j) a partir de éster etílico de ácido 6-bromo-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico, ter-butóxido de potasio y éster ter-butílico de ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
Espuma amarilla (100%).
ISP-MS: m/e = 470,2 ([M+H^{+}])
f) (R)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
Este compuesto se preparó en analogía al ejemplo 3, intermedio k) a partir de éster etílico de ácido (R)-6-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido incoloro (92,0%).
ISP-MS: m/e = 324,2 ([M+H^{+}])
g) Éster ter-butílico de ácido (R)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio h) a partir de (R)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona, hidruro de litio aluminio y la reacción subsecuente de la amina con dicarbonato de di-ter-butilo y 4-(dimetilamino)piridina.
Sólido amarillo (74,9%).
ISP-MS: m/e = 412,3 ([M+H^{+}])
h) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 2, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (R)-6-bromo-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y cianoborohidruro de sodio.
Sólido amarillo pálido (98,4%).
ISP-MS: m/e = 414,3 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 5
(4R,9aR)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo (90%).
ISP-MS: m/e = 238,2 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,20 g (0,66 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 2 mL de tetrahidrofurano se le añadieron 92,1 \mug (0,69 mmoles) de N-clorosuccinimida. La reacción se agitó a 50ºC durante 18 h, luego el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : diclorometano (1 : 19) como eluyente.
Sólido amarillo claro (81,7%).
ISP-MS: m/e = 338,2 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 19,5 g (0,053 mol) de éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 800 mL de 1,2-dimetoxietano se le añadieron 12,2 g (0,01 mol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y la suspensión se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después se añadieron 400 mL de agua, 16,8 g (0,16 mol) de carbonato de sodio y 13,3 g (0,10 mol) de trimetilboroxina y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h bajo reflujo. La suspensión se vertió en solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y acetato de etilo y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con n-hexano : acetato de etilo (4 : 1) como eluyente para dar el compuesto como un aceite amarillo claro (52,6%).
ISP-MS: m/e = 304,3 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 2, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y cianoborohidruro de sodio.
Sólido incoloro (82,5%).
ISP-MS: m/e = 370,3 ([M+H^{+}])
d) Éster ter-butílico de ácido (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio h) a partir de (R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno y dicarbonato de di-ter-butilo.
Espuma amarillo claro (97,3%).
ISP-MS: m/e = 366,1 ([M+H^{+}])
e) (R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermediario k) a partir de éster etílico de ácido (R)-6-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido incoloro (73,6%).
ISP-MS: m/e = 282,0 ([M+H^{+}])
f) Éster etílico de ácido (R)-6-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio j) a partir de éster etílico de ácido 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico y éster ter-butílico de ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxdatiazolidin-3-carboxílico.
Goma amarilla (93,2%).
ISP-MS: m/e = 426,3 ([M+H^{+}])
g) Éster etílico de ácido 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
Una solución agitada de 18,4 g (0,05 mol) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-bromo-pirrolo [2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico en 165 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y luego se añadieron 38,0 mL de ácido trifluoroacético durante 5 min. Se separó el baño de enfriamiento y después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en 500 mL de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se extrajo tres veces con porciones de 150 mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 200 mL salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se evaporó y el residuo se secó bajo alto vacío para dar 12,0 g (95,5%) del producto deseado como un sólido incoloro.
ISP-MS: m/e = 269,2 ([M+H^{+}])
h) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 6-bromo-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
A una suspensión agitada de 30,0 g (0,098 mol) de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 7-oxi-pirrolo [2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico (Ejemplo 3, intermedio b) en tolueno se le añadieron simultáneamente soluciones de 20,5 mL (15,8 g, 0,098 mol) de hexametildisilazano en 420 mL de tolueno y 29,4 mL (45,3 g, 0,24 mol) de bromuro de benzoilo en 420 mL de tolueno durante 1 h. Después de una hora adicional la mezcla de reacción se vertió en 400 mL de solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con 500 mL acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 600 mL de solución saturada de carbonato de sodio y salmuera. Después de la filtración y la separación del solvente el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con n-hexano : acetato de etilo (24 : 1 luego 19 : 1) como eluyente para dar el producto como un sólido incoloro (50,9%).
ISP-MS: m/e = 371,1 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 6
(4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo (94,8%).
ISP-MS: m/e = 282,0 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de 0,20 g (0,66 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 5, intermedio b) en 2 mL tetrahidrofurano 0,12 g (0,69 mmoles) se le añadió N-bromosuccinimida; la reacción se agitó durante 1,5 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : diclorometano (1 : 19) como eluyente.
Espuma incolora (79,4%).
ISP-MS: m/e = 382,2 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
(4R,9aR)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-ol
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hieroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Espuma pardo claro (85,7%).
ISP-MS: m/e = 220,3 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a,tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxilico
Una solución agitada de 5,40 g (14,1 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 350 mL de éter dietílico se enfrió a -100ºC y se añadieron 6,30 mL (5,13 g, 27,7 mmoles) de borato de triisopropilo. A esta solución se le añadieron por goteo 11,3 mL (16,9 mmoles) de ter-butil litio (1,5 M en n-pentano) y la reacción se agitó a esta temperatura durante otros 15 min. la reacción se calentó a -75ºC, se agitó durante otros 15 min., se calentó a 0ºC, se agitó de nuevo durante 15 min. y luego 6,85 mL de ácido acético (50% en agua) y 0,12 g de solución de peróxido de hidrógeno al 35% se le añadieron sucesivamente. Se separó el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con solución acuosa de tiosulfato al 10%, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se separó en un evaporador giratorio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 1) como eluyente para dar el compuesto como un sólido amarillo claro (75,4%).
ISP-MS: m/e = 320,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 8
(4R,9aR)-7-metoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-metoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (68,8%)
ISP-MS: m/e = 234,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido(4R,9aR)-7-metoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de 90,0 mg (0,28 moles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 7, intermedio) en 1,0 mL de N,N-dimetilformamida se le añadieron 14,8 mg (0,34 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55-65% en aceite) y la reacción se agitó durante 30 min. Después se añadieron 35 \mul (80,0 mg, 0,56 mmoles) de yoduro de metilo. Después de 2 h la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se separó en un evaporador giratorio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,031-0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 1) como eluyente.
Aceite amarillo claro (60,7%).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 9
Clorhidrato de (4R,9aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 4 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-m-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (66,8%).
ISP-MS: m/e = 248,3 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Espuma amarilla (67,5%).
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
(4R,9aR)-7-isopropoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-isopropoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (87,3%).
ISP-MS: m/e = 262,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-isopropoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y 2-bromopropano.
Aceite amarillo claro (85,7%).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (86,7%).
ISP-MS: m/e = 274,3 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y (bromometil)ciclopropano.
Aceite amarillo claro (81,1%).
ISP-MS: m/e = 374,4 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
(4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (80,2%).
ISP-MS: m/e = 278,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y éter 2-bromoetilmetílico.
Aceite amarillo claro (67,0%).
ISP-MS: m/e = 378,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 13
(4R,9aR)-2-(4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-iloxi)-etanol
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-(2-hidroxi-etoxi)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (88,0%).
ISP-MS: m/e = 264,2 ([M+H^{+}])
Intermedio a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-(2-hidroxi-etoxi)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de 0,20 g (0,45 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-4,6-dimetil-7-([2-(tetrahi-
dro-piran-2-iloxi)-etoxi]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 3,0 mL de metanol 0,17 g (0,89 mmoles), se le añadió ácido p-toluensulfónico. Después de 30 min, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con diclorometano : metanol : amoniaco (19 : 1 : 0,1) como eluyente.
Espuma amarillo claro (83,1%).
ISP-MS: m/e = 364,2 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-4,6-dimetil-7-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 7, intermedio), hidruro de sodio y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano.
Aceite amarillo claro (43,1%).
ISP-MS: m/e = 448,5 ([M+H^{+}])
Ejemplo 14
(4R,9aR)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-4,6,7-trimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (66,5%).
ISP-MS: m/e = 218,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-4,6,7-trimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,30 g (0,78 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 6, intermedio) en 15 mL de dimetoxietano se le añadieron 9 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Después de 20 min, se adicionaron 0,25 g (2,35 mmoles) de carbono de sodio en 8 mL de agua y 132 \mul (0,94 mmoles) de trimetilboroxina y la reacción se agitó a 100ºC durante 3 h. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente luego se vertió en solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo : n-hexano (1 : 2) como eluyente para dar el producto como un aceite amarillo claro (66,0%).
ISP-MS: m/e = 318,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 15
(4R,9aR)-7-metoximetil-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-metoximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (99,8%).
ISP-MS: m/e = 248,2 ([M+H^{+}])
Intermedio a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-metoximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico, hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Aceite café claro (53,3%).
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 90,0 mg (0,27 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-formil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 1 mL de metanol se le añadieron 6,2 mg (0,16 mmoles) de borohidruro de sodio. Después de 2 h la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente fue removido en un evaporador giratorio y el residuo se secó al alto vacío para dar el compuesto como una espuma parda clara que se usó sin purificación adicional (99,4%).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-formil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Una solución de 0,41 g (1,07 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 6, intermedio) en 28 mL de éter dietílico se enfrió a -100ºC y se trató con 0,80 mL (1,18 mmoles) de ter-butil litio (solución 1,5 M en n-pentano). Después de 15 min, 0,12 mL de N,N-dimetilformamida se añadieron y la temperatura se elevó a -78ºC. Después de 45 min la solución se vertió en solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio (y se filtraron. El solvente fue removido en un evaporador giratorio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,040 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 2) como eluyente para dar el compuesto como una espuma amarilla (80,2%).
ISP-MS: m/e = 332,2 ([M+H^{+}])
Ejemplo 16
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (80,9%).
ISP-MS: m/e = 288,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermediario d) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 15, intermedio b), hidruro de sodio y (bromometil)ciclopropano.
Aceite amarillo claro (72,8%).
ISP-MS: m/e = 388,3 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 17
(4R,9aR)-7-cloro-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-etil-4-meti-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (87,3%).
ISP-MS: m/e = 252,1 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza -fluoren-2-carboxílico y N-clorosuccinimida.
Sólido amarillo (72,2%).
ISP-MS: m/e = 352,3 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaaa-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,70 g (1,90 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 5, intermediario c) en 14 mL de N,N-dimetilformamida, se le añadieron 73,0 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) y después de 15 min. Se le añadieron 4,8 mL de una solución 1 M de trietilborano en tetrahidrofurano y 0,79 g (5,70 mmoles) de carbonato de potasio. Después de 4 h se añadieron otros 2,4 mL de solución de trietilborano y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65ºC. La suspensión se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,63 mm) con éter ter-butilmetílico : n-hexano (1 : 4) como eluyente para dar el producto como un aceite incoloro (89,5%).
ISP-MS: m/e = 318,4 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 18
(4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (92,0%).
ISP-MS: m/e = 296,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 6, intermediario, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 17, intermediario b) y N-bromosuccinimida.
Sólido incoloro (92,9%)
ISP-MS: m/e = 396,3 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 19
(4R,9aR)-etil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido pardo claro (92,9%).
ISP-MS: m/e = 232,1 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 14, intermediario, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (92,2%).
ISP-MS: m/e = 332,3 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 20
Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido pardo claro (76,7%).
ISP-MS: m/e = 262,2 ([M+H^{+}])
Intermedio a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico, hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Aceite amarillo (45,0%).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 15 intermedio b), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-7-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y borohidruro de sodio.
Sólido pardo (96,6%).
ISP-MS: m/e = 348,4 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-7-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 15, intermedio c), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo (59,4%).
ISP-MS: m/e = 346,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 21
(4R,9aR)-7-etoximetil-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-etoximetil-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (88,0%).
ISP-MS: m/e = 276,3 ([M+H^{+}])
Intermedio (4R,9aR)-7-etoximetil-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedió d) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaa-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 20, Inter.-medio b), hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Sólido incoloro (39,0%).
ISP-MS: m/e = 376,5 ([M+H^{+}])
Ejemplo 22
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (83,9%).
ISP-MS: m/e = 302,3 ([M+H^{+}])
Intermedio (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-teti-ahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico, hidruro de sodio y (bromometil)ciclopropano.
Aceite amarillo (28,2%).
ISP-MS: m/e = 402,5 ([M+H^{+}])
Ejemplo 23
(4R,9aR)-7-cloro-6-difluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (84,1%).
ISP-MS: m/e = 274,2 ([M+H^{+}])
Intermedio a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-difluorometil-4-metil-2,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5, intermedio a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y N-clorosuccinimida.
Sólido amarillo claro (86,0%).
ISP-MS: m/e = 374,3 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 83,0 \mul (0,10 g, 0,63 mmoles) de trifluoruro de dietilaminoazufre en 3 mL de diclorometano 0,20 g (0,63 mmoles) se le añadió una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico disuelta en 3 mL de diclorometano; la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 h y luego se calentó a reflujo. Después de 1 h a temperatura de reflujo la reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 2) como eluyente para dar el compuesto deseado como un aceite café claro (28,1%).
ISP-MS: m/e = 340,3 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaa-fluoren-2-carboxílico
Una solución de 2,0 g (5,43 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetra-hidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 5, intermedio c) en 15 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -75ºC y se trató con 4,40 mL (0,65 mmoles) de ter-butil litio (solución 1,5 M en n-pentano). Después de 30 min., se añadieron por goteo 0,60 mL (0,63 g, 8,15 mmoles) de N,N-dimetilformamida. Después de 2,5 h la mezcla de reacción se vertió sobre solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo restante se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 3) como eluyente para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo (40,1%).
ISP-MS: m/e = 319,5 ([M+H^{+}])
Ejemplo 24
(4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (91,7%).
ISP-MS: m/e = 320,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 6, intermedio a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 23, intermedio b) y N-bromo-succinimida.
Espuma pardo claro (92,2%).
ISP-MS: m/e = 420,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 25
(4R,9aR)-6-difluorometil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza -fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (94,4%).
ISP-MS: m/e = 254,1 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2, 4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 24, intermedio).
Aceite incoloro (63,9%).
ISP-MS: m/e = 354,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 26
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (84,2%).
ISP-MS: m/e = 284,1 ([M+H^{+}])
Intermedio a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico, hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Aceite incoloro (31,0%).
ISP-MS: m/e = 384,3 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 15, intermedio b), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y borohidruro de sodio.
Sólido amarillo (98,8%).
ISP-MS: m/e = 370,3 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 15, intermediario c), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 24,
intermedio b).
Sólido amarillo (69,4%).
ISP-MS: m/e = 368,2 ([M+H^{+}])
Ejemplo 27
(4R,9aR)-6-difluorometil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (89,1%).
ISP-MS: m/e = 298,3 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 26, intermedio b), hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Aceite incoloro (31,9%).
ISP-MS: m/e = 398,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 28
(4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-difluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (90,5%).
ISP-MS: m/e = 324,3 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoximetil-6-difluorometil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2, 4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-difluorometil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 26, intermedio b), hidruro de sodio y (bromometil) ciclopropano.
Aceite amarillo claro (47,6%).
ISP-MS: m/e = 424,5 ([M+H^{+}])
Ejemplo 29
(4R,9aR)-7-cloro-6-metoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (98,5%).
ISP-MS: m/e = 254,1 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y N-clorosuccinimida.
Espuma incolora (48,1%).
ISP-MS: m/e = 353,1 ([M])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,25 g (0,82 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 2 mL de N,N-dimetilformamida, se le añadieron 40 mg (0,90 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55 - 65% en aceite). Después de 30 min, se añadieron 0,20 mL (0,23 g, 1,64 mmoles) de yoduro de metilo. Después de 1 h la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, después salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación del solvente el producto fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 5) como eluyente.
Aceite incoloro (80,3%).
ISP-MS: m/e = 320,4 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 3,90 g (9,86 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-benciloxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 30 mL de metanol : acetato de etilo (1:1 v/v), se le añadió 0,20 g de paladio al 10% sobre carbón; la reacción fue agitada bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 2 h. Después de la filtración sobre dicalite speed plus el filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 1) como eluyente para dar el compuesto deseado como una espuma incolora (82,0%).
ISP-MS: m/e = 306,4 ([M+H^{+}])
d) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-benciloxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 3,0 g (8,15 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 5, intermedio c)) en 30 ml de tolueno se le añadieron 0,20 g (0,29 mmoles) de (S)-(-)-2,2'-bis-(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo y 0,12 g (0,12 mmoles) de complejo de di-paladio-tris(dibencilidenacetona)cloroformo. Después de 30 min, 1,0 mL (1,06 g, 9,80 mmoles) de alcohol bencílico y 0,70 g (16,0 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55 - 65% en aceite) se le añadieron y la mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h a 70ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Después de la evaporación de los componentes volátiles, el residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 4) como eluyente.
Aceite amarillo (62,0%).
ISP-MS: m/e = 396,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 30
(4R,9aR)-7-bromo-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (77,7%).
ISP-MS: m/e = 298,1 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2- carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 29, intermedio b) y N-bromosuccinimida.
Espuma incolora (95,2%).
ISP-MS: m/e = 400,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 31
(4R,9aR)-6-metoxi-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-metoxi-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (71,5%).
ISP-MS: m/e = 234,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-metoxi-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 30, intermedio).
Aceite incoloro (34,1%).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 32
(4R,9aR)-7-cloro-6-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (99,8%).
ISP-MS: m/e = 268,3 ([M+H^{+}])
Intermedio a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y N-clorosuccinimida.
Aceite amarillo (51,7%).
ISP-MS: m/e = 368,2 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 29, intermedio c), hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Aceite incoloro (64,6%).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 33
(4R,9aR)-7-bromo-6-etoxi-4-metil-1,2.3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (33,0%).
ISP-MS: m/e = 312,1 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR) -6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 32, intermedio b) y N-bromo-succinimida.
Aceite incoloro (78,6%).
ISP-MS: m/e = 414,2 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
(4R,9aR)-6-etoxi-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etoxi-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (81,3%).
ISP-MS: m/e = 248,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etoxi-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (31,0%).
ISP-MS: m/e = 348,4 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
(4R,9aR)-7-cloro-6-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (89,2%).
ISP-MS: m/e = 282,1 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-clor-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y N-clorosuccinimida.
Aceite amarillo claro (70,6%).
ISP-MS: m/e = 382,3 ([M+H^{+}])
\newpage
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etoximetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico, hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Aceite amarillo claro (69,6%).
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Una solución de 4,2 g (12,1 mmoles) de éster 6-metílico de éster 2-ter-butílico de ácido (4R,10aR)-4-metil-3,4, 9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dicarboxílico en 100 mL de tetrahidrofurano se enfrió a 0ºC y se trató por goteo con 48,4 mL de hidruro de diisobutilaluminio (48,4 mmoles; solución M en tetrahidrofurano). Se separó el baño de enfriamiento y después de 1 h a temperatura ambiente la reacción fue enfriada rápidamente con una solución acuosa de tartrato de potasio sodio al 10% y después se añadió acetato de etilo. El sistema de dos fases se filtró a través de un lecho de dicalite speed plus; el filtrado se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y evaporación el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0,032 -0,062 mm) con acetato de etilo como eluyente 
\hbox{para dar el producto deseado como una espuma amarillo
claro (67,3%).}
ISP-MS: m/e = 320,4 ([M+H^{+}])
d) Éster 6-metílico de éster 2-ter-butílico de ácido (4R,10aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 6,0 g (16,3 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 5, intermedio c) en 60 mL de metanol se le añadieron 0,57 g (0,50 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfinil)paladio y 3,4 mL (2,5 g, 24,4 mmoles) de trietilamina, y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 24 h bajo una atmósfera de monóxido de carbono de 40 barias. La suspensión se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de agua, acetato de etilo y salmuera, y se extrajo con porciones adicionales de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) para dar el producto como una espuma amarillo claro (74,4%).
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H^{+}])
Ejemplo 36
(4R,9aR)-7-bromo-6-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (79,3%).
ISP-MS: m/e = 326,3 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y N-bromosuccinimida.
Aceite amarillo claro (68,7%).
ISP-MS: m/e = 428,5 ([M+H^{+}])
Ejemplo 37
(4R,9aR)-6-etoximetil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etoximetil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (83,0%).
ISP-MS: m/e = 262,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etoximetil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Aceite amarillo claro (76,4%).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 38
(4R,9aR)-7-cloro-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (87,5%).
ISP-MS: m/e = 308,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-clor-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (sintetizado en analogía al Ejemplo 1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílicom (Ejemplo 35, intermedio c), hidruro de sodio y (bromometil)ciclopropano) y N-clorosuccinimida.
Aceite amarillo claro (49,9%).
ISP-MS: m/e = 408,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 39
(4R,9aR)-7-bromo-6-ciclorpopilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (89,2%).
ISP-MS: m/e = 352,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,10aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y N-bromosuccinimida.
Aceite amarillo claro (74,6%).
ISP-MS: m/e = 454,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 40
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (91,4%).
ISP-MS: m/e = 288,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 39, intermedio).
Aceite amarillo claro (71,5%).
ISP-MS: m/e = 388,4 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-ol
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (58,3%).
ISP-MS: m/e = 290,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5- triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 7, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 39, intermedio).
Sólido amarillo claro (20,9%).
ISP-MS: m/e = 390,3 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-metoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (80,1%).
ISP-MS: m/e = 304,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-metoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5- triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 41,
intermedio), yoduro de metilo e hidruro de sodio.
Aceite amarillo claro (53,6%).
ISP-MS: m/e = 404,5 ([M+H^{+}])
\newpage
Ejemplo 43
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (84,7%).
ISP-MS: m/e = 318,3 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 41,
intermedio), bromuro de etilo e hidruro de sodio.
Aceite amarillo claro (53,4%).
ISP-MS: m/e = 418,4 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
(4R,9aR)-7-etansulfonil-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-etansulfonil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite incoloro (56,2%).
ISP-MS: m/e = 296,2 ([M+H^{+}])
Intermedio a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-etansulfonil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Una solución de 0,27 g (0,74 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-etilsulfanil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 5 mL de metanol se trató con una solución de 1,77 g (1,11 mmoles) de permanganato de potasio en 2,5 mL de agua. Después de 2 h se añadió diclorometano y agua y la suspensión se filtró a través de dicalite speedex. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 1) como eluyente para dar el producto como un aceite incoloro
(17,4%).
ISP-MS: m/e = 396,3 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-etilsulfanil-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Una solución de 0,50 g (1,31 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 6, intermedio) en 30 mL de éter dietílico se enfrió a -100ºC y se añadieron por goteo 1,05 mL de ter-butil-litio (1,57 mmoles; solución 1,5 M en n-pentano). Después de 15 min. se añadió disulfuro de dietilo y la reacción se agitó a -78ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 4) como eluyente para dar el producto como un sólido amarillo claro (57,2%).
ISP-MS: m/e = 364,3 ([M+H^{+}])
\newpage
Ejemplo 45
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (78,1%).
ISP-MS: m/e = 332,3 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster 7-metílico de éster 2-ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Una mezcla de 1,5 g (3,31º moles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico, 0,11 g (0,50 mmoles) de acetato de paladio (II), 0,68 g (1,66 mmoles) de 1,3-bis(difenilfosfino)propano y 1,4 mL (1,0 g, 10,0 mmoles) de trietilamina en 15 mL de MeOH se agitó durante 48 h a 100ºC bajo una atmósfera de monóxido de carbono (50 barias). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 3) como eluyente para dar el compuesto como un aceite amarillo (87%).
ISP-MS: m/e = 432,4 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 35, intermedio c), a partir de éster 7-metílico de éster 2-ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,7-dicarboxílico e hidruro de diisobutilaluminio.
Aceite amarillo claro (43,1%).
ISP-MS: m/e = 404,5 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-etoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a, 5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico, hidruro
de sodio y bromuro de etilo.
Aceite amarillo claro (39,3%).
ISP-MS: m/e = 432,5 ([M+H^{+}])
Ejemplo 46
(4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 2 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (89,3%).
ISP-MS: m/e = 282,1 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y N-clorosuccinimida.
Sólido amarillo claro (49,6%).
ISP-MS: m/e = 382,3 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,75 g (2,25 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 5 mL de N,N-dimetilformamida, se le añadieron 0,12 g (2,70 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 55-65& en aceite). Después de 30 min, se añadieron 0,28 mL (0,64 g, 4,60 mmoles) de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-heptano (1 : 2) como eluyente.
Aceite amarillo (89,6%).
ISP-MS: m/e = 348,4 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,68 g (2:9:1 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 5 mL de diclorometano, se añadieron 0,70 g (0,32 mmoles) de dicarbonato de di-ter-butilo y 17,8 mg (0,15 mmoles) de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 1 h el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (1 : 2) como eluyente.
Espuma incolora (77,7%).
ISP-MS: m/e = 334,4 ([M+H^{+}])
d) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Una solución de 3,09 g (9,27 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 33 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y se trató con 8,8 mL (12,7 g, 0,11 mol) de ácido trifluoroacético. Se separó el baño de enfriamiento y los componentes volátiles fueron separados en un evaporador giratorio. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032-0,063 mm) con diclorometano:metanol:amoniaco (19:1:0,1). El aceite restante se dividió entre dicloro-metano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano hasta que todo el producto se separó de la fase acuosa. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El aceite café claro restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre una columna Chiralpak-AD con 7% de etano/n-heptano produciendo el compuesto deseado como un sólido pardo claro (36,5%).
ISP-MS: m/e = 234,2 ([M+H^{+}])
e) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Una solución de 6,0 (16,3 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 5, intermedio c) en 250 mL de éter dietílico se enfrió hasta -100ºC y se trató con 11,9 mL (17,9 mmoles) de ter-butil litio (1,5 M en n-pentano). Después 15 min., se añadieron 1,0 mL (0,79 g, 17,9 mmoles) de acetaldehído y la reacción se agitó durante 40 min. a la misma temperatura. Después de calentar a -75ºC, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,032 - 0,063 mm) con acetato de etilo : n-hexano (2 : 3) como eluyente para dar un primer lote de compuesto. Las fracciones que contenían producto restantes se agruparon y purificaron mediante cromatografía en columna de nuevo para producir una segunda partida de compuesto (56,9% total).
Aceite pardo claro.
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 47
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (86,6%).
ISP-MS: m/e = 326,3 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 6, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 46, intermedio b) y N-bromosuccinimida.
Aceite amarillo (98,3%).
ISP-MS: m/e = 428,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 48
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (94,5%).
ISP-MS: m/e = 262,1 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 14, intermedio c), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 47, intermedio).
Sólido amarillo (75,5%).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 49
(4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxietil)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (82,1%).
ISP-MS: m/e = 292,4 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(R)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico, hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Aceite amarillo (63,3%).
ISP-MS: m/e = 392,3 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 15, intermedio b), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-formil-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y borohidruro de sodio.
Sólido amarillo claro (92,8%).
ISP-MS: m/e = 378,4 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-formil-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 15, intermedio c) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(R)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Espuma amarilla (67,7%).
ISP-MS: m/e = 376,4 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 50
(4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido café claro (83,4%).
ISP-MS: m/e = 282,1 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 5, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (preparado en analogía al Ejemplo 46, intermedios a) a e); el diastereómero de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico se obtiene durante la cromatografía quiral descrita en el intermediario d) y N-clorosuccinimida.
Sólido amarillo (76,1%).
ISP-MS: m/e = 382,3 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 51
(4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (89,8%).
ISP-MS: m/e = 326,2 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 6 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 40, intermedio b) y N-bromosuccinimida.
Aceite pardo claro (82,2%).
ISP-MS: m/e = 428,5 ([M+H^{+}])
Ejemplo 52
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido incoloro (88,5%).
ISP-MS: m/e = 262,1 ([M+H^{+}])
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 14, intermedio, a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo (76,7%).
ISP-MS: m/e = 362,2 ([M+H^{+}])
Ejemplo 53
(4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Sólido pardo claro (84,0%).
ISP-MS: m/e = 292,3 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(S)-metoxi-etil)-7-metoximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d) a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico, hidruro de sodio y yoduro de metilo.
Sólido pardo claro (85,7%).
ISP-MS: m/e = 392,3 ([M+H^{+}])
b) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 15, intermedio b), a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-formil-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y borohidruro de sodio.
Sólido amarillo claro (95,9%).
ISP-MS: m/e = 378,4 ([M+H^{+}])
c) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-formil-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 15, intermedio c), a partir de (4R,9aR)-7-bromo-6-(1-(S)-metoxi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (Ejemplo 51, intermedio).
Espuma amarilla (67,2%).
ISP-MS: m/e = 376,4 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 54
Clorhidrato de (R)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Una mezcla de 0,152 g de éster ter-butílico de ácido R-[2-(5-fluoro-2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propil]-carbámico y 2 mL de una solución 2,3 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó para producir 0,12 g de clorhidrato de (R)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno (100% th) p.f.: 235-237ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Una solución de 0,138 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 1,5 mL de ácido trifluoro-acético se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano : metanol : amoniaco sat. (9 : 1 : 0,1) para dar 0,070 g de (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite ligeramente amarillo.
ISP-MS: m/e = 208,4 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
(4R,9aR)-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol
Una solución de 0,020 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-hidroximetul-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en ácido clorhídrico 2 N en dioxano se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano : metanol : amoniaco sat. (9 : 1 : 0,1) para dar 0,11 g de (4R,9aR)-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol como cristales pardos.
ISP-MS: m/e = 238,3 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 57
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 3,3 mL de dimetilformamida se le añadió en porciones 0,100 g de hidruro de sodio (55% en aceite) y 0,27 g de bromuro de ciclopropilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica concentrada se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 1 : 1 para dar 0,144 g de un aceite ligeramente amarillo que se recogió en 1,5 mL de ácido trifluoroacético y se mantuvo a la temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano : metanol : amoniaco sat. (9 : 1 : 0,1) para dar 0,095 g de (4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite amarillo anaranjado.
ISP-MS: m/e = 292,4 ([M+H^{+}])
Ejemplo 58
O-metil-oxima de (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbaldehído
A una solución de 0,047 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 1 mL de etanol se le añadió 0,014 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con heptan : acetato de etilo = 2 : 1. El producto se trató con 1 mL de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano : metanol : amoniaco sat. (9 : 1 : 0,1) para dar 0,027 g de O-metil-oxima de (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbaldehído como un sólido amarillo claro.
ISP-MS: m/e = 265,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 59
1-(S)-[(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il]-etanol
Una solución de 0,010 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-[1-(R)-hidroxi-etil]-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 1 mL de dioxano y 0,1 mL de ácido clorhídrico 2M se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano : metanol : amoniaco (100 : 10 : 1) para dar 0,005 g de -(S)-[(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il]-etanol como una goma incolora.
ISP-MS: m/e = 252,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 60
(4R,9aR)-6-[1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil]-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
El compuesto se obtuvo de una manera análoga a la del Ejemplo 57 iniciando a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-[1-(S)-hidroxi-etil]-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como un aceite ligeramente anaranjado.
ISP-MS: m/e = 306,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 61
O-metil-oxima de (E)-[4R,9aR]-1-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanona
El compuesto se obtuvo de una manera análoga a la del Ejemplo 58 a partir de éster ter-butílico ácido (4R,9aR)-6-acetil-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como un polvo cristalino beige; p.f.: 128-130ºC.
Intermedios (Ejemplos 54-61) a) N-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida
A una solución de 33,6 mL de trietilamina y 22,5 de 2-amino-5-fluoropiridina (0,201 mol) en 200 mL de diclorometano se le añadió por goteo una solución de 28 mL de cloruro de pivaloilo (0,201 mol) en 50 mL de diclorometano a una velocidad tal que la temperatura no excediera 15ºC (enfriamiento con baño de hielo). La mezcla se agitó después durante la noche con descongelación a la temperatura ambiente. A la suspensión pardo-negra resultante se le añadieron 5 g de carbón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró a través de dicalite. El licor madre anaranjado-amarillo fue purificado por filtración sobre una capa de gel de sílice (400 g) con heptano : acetato de etilo = 4 : 1. Las fracciones de producto ligeramente amarillas se evaporaron y el residuo oleoso se destiló en un aparato Kugelrohr a 100ºC y 0,5 mbarias. El compuesto se cristalizó después del reposo a temperatura ambiente. Rendimiento: 33,400 g de N-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida como cristales incoloros (84,8%); p.f.: 33,4-35,2ºC.
b) N-(5-fluoro-3-yodo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida
A una solución de 33 g de N-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida recién destilada (0,168 mol) en 500 mL de éter ter-butilmetílico a -78ºC se le añadieron por goteo 323 mL de una solución aproximadamente 1,3 M de sec BuLi (0,42 mol) en ciclohexano a una velocidad tal que la temperatura no excediera -60ºC (enfriamiento con nitrógeno líquido; aproximadamente 5 min). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min. A la suspensión amarillo claro resultante se le añadió por goteo una solución de 107 g de yodo (0,420 mol) en 150 mL de tetrahidrofurano a una velocidad tal que la temperatura no excediera -65ºC (enfriamiento con nitrógeno líquido; aproximadamente 5 min). La mezcla se agitó después a -78ºC durante 2 h. A la suspensión resultante se le añadió una solución de tiosulfato de sodio al 10% en agua (800 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución de tiosulfato de sodio al 10% en agua, solución de ácido cítrico al 10% en agua, solución de bicarbonato de sodio al 10% en agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío aspirador con lo cual ocurrió la cristalización. El sólido se recogió por filtración y se lavó con ciclohexano y se secó al aire hasta un peso constante.
Rendimiento: 43,50 g (80%) de N-(5-fluoro-3-yodo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida como cristales blancos; p.f.: 141-142,8ºC.
c) 5-fluoro-3-yodo-piridin-2-ilamina
Una mezcla de 43,00 g (0,133 mol) de N-(5-fluoro-3-yodo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida en 400 mL de ácido sulfúrico 2 N se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se mezcló con diclorometano y el pH se ajustó a 12 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 25%. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera concentrada a la mitad, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó hasta la sequedad.
Rendimiento: 31,3 g de 5-fluoro-3-yodo-piridin-2-ilamina como cristales blancos (98% th); p.f. 75,7-77,5ºC.
d) 2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina
A una solución de 0,29 g de 5-fluoro-3-yodo-piridin-2-ilamina (0,0012 mol) en 5 mL diclorometano a 0ºC se le añadió por goteo 0,30 mL de anhídrido de ácido trifluoroacético (0,00145 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y regulador de pH 7,00 (Merck titrisol); la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta la sequedad para dar el trifluoroacetato como un sólido cristalino blanco (275 mg). Una mezcla de 0,004 g de yoduro de cobre (0,00002 mol) y 0,007 de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0,00001 mol) en 5 mL de trietilamina se calentó a reflujo bajo argón durante 30 min. La solución amarilla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y el trifluoroacetato cristalino y 0,264 g de dimetil-prop-2-iniloxi-(1,1,2-trimetil-propil)-silano (0,0013 mol) se añadió de una sola vez y se continuó el calentamiento bajo reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción oscura se dividió entre ácido cítrico acuoso al 10% y acetato de etilo y la fase orgánica se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 3 : 1 luego cristalización en metanol para dar 0,176 g de 2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como cristales blancos; p.f. 56,6-58,4ºC.
e) Éster ter-butílico de ácido (R)-(2-{2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}propil)-carbámico
A una solución de 0,31 g de 2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,001 mol) en 5 mL de dimetilformamida se le añadió 0,048 de hidruro de sodio al 55% en aceite (0,0011 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A la solución ligeramente amarilla se le añadieron 0,286 g de éster ter-butílico de ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-2[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico (0,0012 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10%. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 3 : 1 para dar 0,426 g de éster ter-butílico de ácido R-(2-{2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silanoximetil]-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-propil)-carbámico (91%) como goma incolora.
ISP-MS: m/e = 466,5 ([M+H^{+}])
f) Éster ter-butílico de ácido R-[2-(5-fluoro-2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propil]-carbámico
Una mezcla de 0,42 g de éster ter-butílico de ácido R-(2-{2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-propil)-carbámico y 0,42 g de fluoro de amonio en 10 mL de metanol se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 1 : 1 como eluyente para dar 0,280 g de éster ter-butílico de ácido R-[2-(5-fluoro-2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propil]-carbámico como goma incolora (96%).
ISP-MS: m/e = 324,5 ([M+H^{+}])
g) Éster ter-butílico de ácido (R)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 5,4 g de éster ter-butílico de ácido (R)-[2-(5-fluoro-2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propil]-carbámico en 55 mL de diclorometano se le añadieron 7,40 g de dióxido de manganeso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Otros 7-40 g de dióxido de manganeso fueron añadidos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los sólidos se separaron mediante filtración sobre dicalite. El licor madre fue evaporado y el residuo se recogió en 50 mL de diclorometano y 3,0 mL de ácido acético y 10,62 g de triacetoxiborohidruro de sodio se añadieron. Tuvo lugar una evolución de gas instantánea y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 35ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 50 mL de agua. Tuvo lugar una marcada evolución de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 1 : 1 como eluyente para dar un aceite ligeramente amarillo que se cristalizó después del reposo para dar 3,80 g de éster ter-butílico de ácido (R)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como crista-les ligeramente amarillos; p.f.: 85-87ºC.
h) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,907 g de éster ter-butílico de ácido (R)-7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,0030 mol) en 12 mL de ácido acético glacial se le añadió en dos porciones 0,936 g de cianoborohidruro de sodio (0,015 mol) con enfriamiento. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre agua (ajustada a pH 10-11 mediante la adición de solución acuosa de hidróxido de sodio) y diclorometano. La fase orgánica se evaporó hasta la sequedad y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo (2 : 1) para dar un aceite ligeramente amarillo que se solidificó después del reposo para dar 0,852 g de éster ter-butílico de ácido [4R,9aR]-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (94% th) cristales ligeramente amarillos; p.f.: 56,6-58,4ºC.
i) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 2,885 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 60 mL de tolueno a -78ºC se le añadieron 8,72 mL de una solución aproximadamente 1,3 M de sec. butil litio en ciclohexano durante 10 min. La mezcla anaranjada se agitó a -78ºC durante 30 min. A la solución viscosa resultante se añadió 1,00 mL de dimetilformamida y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 100 mL de una solución de ácido cítrico al 10% en agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 2 : 1 para dar 0,585 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como cristales amarillo-anaranjado; p.f.: 139-140ºC y 0,800 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
ISP-MS: m/e = 336,3 ([M+H^{+}])
j) Éster ter-butílico de ácido [4R,9aR]-6-acetil-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
De la misma manera que antes se preparó éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-acetil-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico sal sustituyendo dimetilformamida con dimetilacetamida. El producto se obtuvo como cristales amarillos; p.f.: 178-180ºC.
k) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,58 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 10 mL de tetrahidrofurano se le añadieron 0,038 g de borohidruro de litio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 1 : 1 para dar 0,468 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-6-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como cristales amarillentos; p.f.: 91-93ºC.
Ejemplo 62
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (1,0 g) en tetrahidrofurano (25 mL) se le añadió N-bromosuccinimida (0,61 g). La mezcla se agitó durante 2 h y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (SiO_{2}; isohexano - acetato de etilo (4 : 1) para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como un aceite amarillo (0,84 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (1H, s), 5,45 (1H, t, J 11 Hz), 5,33 (1H, t, J 11 Hz), 4,35 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,00 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,04 (2H, m), 2,60 (2H, m), 1,48 (9H, s) y 1,23 (3H, d, J 7 Hz); m/z M^{+} 400,402, 403
(M+1).
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Una mezcla de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,050 g), ácido trifluoro-acético (1 mL) y diclorometano (1 mL) se dejó reposar durante 1 h y luego se concentró al vacío para dar di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite anaranjado (0,073 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 9,21 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,60 (1H, d, J 1 Hz), 5,39 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 5,27 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 4,43 (1H, dt, J 12,5, 7 Hz), 4,16 (1H, tdd; J 12, 5,5, 3,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J 12, 2 Hz), 3,21 (1H, d; J 12 Hz), 3,17 (1H, m), 3,08 (1H, dt, J 12, 4 Hz), 2,89 (1H, q, J 12 Hz), 2,74 (1H, ddt, J 17, 5, 1,5 Hz) y 1,30 (3H, d, J 7 Hz).
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Ejemplo 63
(4R,9aR)-6-cloro-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de 0,23 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (intermedio h de los Ejemplos 54-61) en 5 mL de tolueno se le añadieron por goteo a -78ºC 1,4 mL de una solución aproximadamente 1,3 M de t-butil litio en pentano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min. A la mezcla resultante se le añadieron 0,3 g de hexacloroetano y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y luego se dejó descongelar a 0ºC durante aproximadamente 30 min. La reacción se enfrió rápidamente con ácido cítrico al 10% y la fase orgánica se separó y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo (4 : 1). Las fracciones de producto que contenían los dos isómeros y cierto material de partida se evaporaron y el residuo se recogió en 1 mL de ácido trifluoroacético y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano : metanol : amoniaco (9 : 1 : 0,1). Las fracciones de producto que contenían el isómero más polar fueron recogidas, se evaporaron y se secaron bajo alto vacío para dar 0,016 g de (4R,9aR)-6-cloro-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hecahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como goma pardo claro.
ISP-MS: m/e = 242,3 ([M+H^{+}])
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Ejemplo 64
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-6-fluorometil-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (56 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) se le añadió N-yodosuccinimida (44 mg). La mezcla se agitó durante 24 h y luego se añadió una porción adicional de N-yodosuccinimida (22 mg). La mezcla se agitó durante 24 h y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5 mL). La solución resultante se filtró a través de una almohadilla de sílice (1 g), lavando con más acetato de etilo (5 mL). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL), se dejó reposar durante 1 h y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pale HR C18 6 \mum 60 \ring{A}; 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmol de acetato de amonio, gradiente 50% de metanol a 100%, 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-6-fluorometil-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite amarillo (13 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 9,34 (1H, m), 8,92 (1H, m), 7,73 (1H, d, J 1 Hz), 5,39 (1H, app s), 5,27 (1H, app s), 4,41 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,29 (1H, m), 3,19 (1H, d, J 12 Hz), 3,14 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,86 (1H, qd; J 12, 1,5 Hz), 2,71 (1H, dt, J 17, 5 Hz) y 1,31 (3H, d, J 7 Hz); m/z M^{+} 348
(M+1).
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Ejemplo 65
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-6-fluorometil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-fluorometil-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de n-butil litio/hexanos (2,5 M, 0,44 mL) en tetrahidrofurano seco (15 mL) a -78ºC bajo una atmósfera inerte se le añadió por goteo una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-tiiaza-fluoren-2-carboxílico (0,40 g) en tetrahidrofurano seco (5 mL). La mezcla se agitó durante 45 minutos y luego se añadió dimetilformamida (0,78 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas más. La mezcla se repartió entre solución acuosa de cloruro de amonio (30 mL) y acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó (agua, salmuera), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización [SiO_{2}; isohexano - acetato de etilo (4:1) \rightarrow (3:1)] para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-fluorometil-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,080 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 10,07 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,67 (1H, s), 5,68 (1H, dd, J 17,5, 11,5 Hz), 5,56 (1H, dd, J 17,5, 11,5 Hz), 4,53 (1H, m), 4,32 (1H, m), 4,12 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J 16,5, 9 Hz), 3,03 (1H, m), 2,65 (2H, m), 1,49 (9H, s) y 1,27 (3H, d, J 7 Hz).
Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-fluorometil-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-fluorometil-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,080 g) en etanol (2 mL) se le añadió borohidruro de sodio (9 mg). La mezcla se agitó durante 90 minutos y luego se dividió entre agua (10 mL) y diclorometano (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; -isohexano - acetato de etilo (1:1) para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-fluorometil-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como un sólido blanco (0,054 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,26 (1H, s), 5,48 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 4,60 (2H, d, J 2 Hz), 4,37 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,99 (1H, tdd, J 11,5, 6, 4 Hz), 3,87 (1H, m), 3,04 (1H, ddd, J 16, 8,5, 4 Hz), 2,98 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,54 (1H, dt, J 16,5, 4,5 Hz), 1,48 (9H, s) y 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz).
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-6-fluorometil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-fluorometil-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,027 g) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió hidruro de sodio (60%, 0,0035 g). La mezcla fue agitada durante 25 minutos y luego se añadió yodoetano (0,012 mL). La mezcla se agitó durante 24 horas y luego se dividió entre solución acuosa de carbonato ácido de sodio (10 mL) y diclorometano (10 mL). La fase orgánica se concentró al vacío; el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak HR CIS 6 mm 60 A 30 mm x 300 mm, Detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmol de acetato de amonio, gradiente 50% de metanol a 100%, 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar un aceite amarillo claro (0,013 g). El aceite se disolvió en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó reposar durante 1 h. La mezcla fue concentrada al vacío para dar di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-6-fluorometil-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite amarillo (0,029 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 9,19 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,10 (2H, t, J 51 Hz), 5,38 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 5,26 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 4,46 (1H, dt, J 11,5, 7 Hz), 4,39 (2H, d, J 2 Hz), 4,13 (1H, tdd, J 12, 6, 3,5 Hz), 3,46 (2H, q, J 7 Hz), 3,30 (1H, d, J 11,5 Hz), 3,21 (1H, d, J 12,5 Hz), 3,14 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,85 (1H, q, J 11 Hz), 2,71 (1H, dt, J 16,5, 4,5 Hz), 1,31 (3H, d, J 7 Hz) y 1,12 (3H, t, J 7 Hz).
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Ejemplo 66
Diclorhidrato de (4R,9aR)-6-fluorometil-7-4-metoxifenil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-fluorometil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,050 g) en dimetoxi-etano (2 mL) se le añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (14 mg). La mezcla se dejó reposar durante 5 minutos y luego se le añadieron una solución acuosa de carbonato de sodio (0,4 M, 1 mL) y ácido 4-metoxifenilborónico (0,038 g). La mezcla se calentó hasta 160ºC durante 4 minutos bajo irradiación de microondas y luego se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre diclorometano (10 mL) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 mL). La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol; agua y 10 mmol de acetato de amonio, gradiente 50% de metanol a 100%, 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar un sólido amarillo (0,023 g). El sólido se disolvió en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL). La mezcla se dejó reposar durante una hora y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2 mL); la solución resultante se lavó con solución acuosa de amoniaco, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak HR C18 6 am 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, Detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50% de metanol a 100%, 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min). El residuo se disolvió en HCl-dioxano (4 M, 0,1 mL), luego se concentró al vacío para dar di-clorhidrato de (4R,9aR)-6-fluorometil-7-4-metoxifenil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como un sólido amarillo (0,022 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 9,57 (1H, m), 9,17 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,25 (2H, dt, J 8,5, 2,5 Hz), 7,01 (2H, dt, J 8,5, 2,5 Hz), 5,21 (1H, dd, J 13, 10 Hz), 5,09 (1H, dd, J 13, 10 Hs), 4,57 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,33 (1H, m), 3,21 (2H, m), 3,10 (1H, m), 2,88 (1H, q, J 11 Hz), 2,77 (1H, dt, J 17, 4,5 Hz) y 1,37 (3H, d, J 7 Hz).
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Ejemplo 67
(4R,9aR)-7-bromo-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Una solución de n-butil litio (1,6 M en hexanos, 0,5 mL, 0,8 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se agitó a -78ºC durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Una mezcla de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,2 g, 0,54 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió por goteo, manteniendo la temperatura inferior a -70ºC. La solución rojo oscuro resultante se dejó en agitación a -78ºC durante 30 min y luego se añadió disulfuro de etilo (0,13 mL, 1,08 mmoles). La mezcla se dejó en agitación a -78ºC durante 2 h, luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 h. Agua (1 mL) fue añadida y la mezcla se vertió sobre un cartucho de HM-N SPE insoluto y fue eluida con acetato de etilo (10 mL). El eluyente se evaporó bajo presión reducida y el material crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak HR C18 6 mm 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmol acetato de amonio, gradiente 50% metanol a 100% 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar el compuesto del título (0,071 g, 53% de rendimiento) como un aceite amarillo claro: m/z M^{+} 350,14 (M+1); HPLC (50% a 80% gradiente [95:5 MeOH : agua, 10 mmol acetato de amonio] 220 nm XTERRA 2,0 mL/min) 6,21 min.
Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (10 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió una solución de N-bromosuccinimida (5,3 mg) en tetrahidrofurano (0,5 mL). La mezcla se agitó durante 18 h y luego se dividió entre diclorometano (3 mL) y agua (2 mL). La capa orgánica se filtró a través de una frita PTFE; el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pale HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, Detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min. 20 mL/min) para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como un aceite amarillo (4,2 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,18 (1H, t, J 1 Hz), 4,29 (1H, tdd, J 8,5, 4,5, 1,5 Hz), 4,16 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,11 (2H, qd, J 7,5, 2,5 Hz), 3,04 (1H, m), 2,97 (H, qd, J 8,5, 1 Hz), 2,67 (1H, m), 2,49 (1H, ddd, J 16, 6, 1 Hz), 1,48 (9H, s), 1,36 (3H, t, J 7,5 Hz) y 1,23 (3H, d, J 7 Hz); m/z M+ 428, 430 (M+1).
(4R,9aR)-7-bromo-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
Una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) se agitó durante 18 h y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (1 mL) y se cargó sobre una columna de intercambio iónico (SCX-2, 1 g). La columna se lavó con metanol (5 mL) luego con solución de amoniaco metanólico (7 N, 5 mL). Los lavados de amoniaco fueron concentrados al vacío para dar (4R,9aR)-7-bromo-6-etansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite pardo (1,8 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,26(1H, s), 4,53 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 12, 3 Hz), 3,13 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J 7,5, 3 Hz), 3,08 (1H, m), 2,80 (1H, t, J 12 Hz), 2,56 (1H, dd, J 16, 6 Hz), 1,46 (3H, d, J 7 Hz) y 1,37 (3H, t, J 7,5 Hz).
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Ejemplo 68
(4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1J-2,4a,5-triaza-fluoreno Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR-4-metil-6-propilsulfanil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Preparado de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 67 usando éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y disulfuro de propilo para producir 0,053 g (27% de rendimiento) del producto como un aceite amarillo claro: m/z M+ 364,24 (M-rl); HPLC (50% a 80% gradiente [95:5 MeOH : agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 220 nm XTERRA 2,0 mL/min) 6,94 min.
Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico se preparó a partir de (4R,9aR)-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno (10 mg) y N-bromosuccinimida (5,3 mg) de acuerdo con el método descrito arriba para el Ejemplo 67 para dar el producto como un aceite pardo (4,8 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,18 (1H, t, J 1,5 Hz), 4,27 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,08 (2H, q, J 7 Hz), 3,04 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J 16,5, 8,5 Hz), 2,65 (1H, m), 2,48 (1H, ddd, J 16, 6, 1 Hz), 1,73 (2H, hex, J 7 Hz), 1,48 (9H, s), 1,23 (3H, d, 77 Hz) y 1,03 (3H, t, J 7 Hz); m/z M+ 442,18 y 444,16 (M+1).
(4,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
(4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-6-propansulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (4,2 mg) y ácido trifluoroacético (1 mL) de acuerdo con el método descrito antes en el Ejemplo 67 para dar el producto como un aceite pardo (2,4 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,25 (1H, s), 4,50 (1H, m), 4,22 (1H, tdd, J 11,5, 6, 3,5 Hz), 3,32 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,13 (2H, m), 3,09 (2H, m, J 7, 2,5 Hz), 2,79 (1H, t, J 12 Hz), 2,55 (1H, ddd, J 16, 6, 1 Hz), 1,73 (2H, q, J 7 Hz), 1,45 (3H, d, J 7,5 Hz) y 1,04 (3H, t, J 7 Hz).
Ejemplo 69
(4R,9aR)-6-(1(RS)-etanol)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(RS)-etanol)-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (1,0 g) en tetrahidrofurano seco (30 mL) a -78ºC bajo argón se le añadió por goteo una solución de butil litio en hexanos (2,5 M, 1,2 mL). La mezcla se agitó durante 1 h y luego se añadió por goteo acetaldehído (0,31 mL). La mezcla se calentó a la temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos luego se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y solución acuosa de cloruro de amonio (50 mL). La capa orgánica se lavó (agua), se trató con dicarbonato de di-ter-butilo (0,5 g), se dejó reposar durante 30 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización [SiO_{2}; isohexano - acetato de etilo (9:1) \rightarrow (1:1)] para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(RS)-etanol-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como un aceite transparente (0,43 g), RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,13 (1H, dd, J 7,5, 1 Hz), 6,33 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,69 (1H, q, J 6,5 Hz), 4,36 (1H, m), 4,29-3,81 (4H, m), 3,06 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 8,5, 8,0 Hz), 2,66 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 16, 6 Hz), 1,48 (9H, s), 1,44 (3H, d, J 6,5 Hz) y 1,24 (3H, dt, J 6,5, 4 Hz); m/z M^{+} 334 (M+1).
Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(RS)-etanol)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(RS)-etanol)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,40 g) en tetra-hidrofurano seco (10 mL) a 0ºC se le añadió N-yodosuccinimida (0,54 g). La mezcla se agitó durante cuatro horas y luego se repartió entre acetato de etilo (30 mL) y solución acuosa de metabisulfito de sodio (1 M, 30 mL). La capa orgánica se lavó (agua, salmuera) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización [SiO_{2}; isohexano - acetato de etilo (9:1) \rightarrow (1:1) para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1-(RS)-etanol)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,10 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,44 (1H, d, J 1 Hz), 4,85 (1H, quinteto, J 6,5 Hz), 4,36-4,15 (3H, m), 4,00 (2H, m), 3,90 (1H, m), 3,02 (2H, q, J 8,5 Hz), 2,66 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 16,5, 6 Hz), 1,38 (3H, d, 76,5 Hz) y 1,22 (3H, t, 77 Hz); m/z M^{+} 460 (M+1).
(4R,9aR)-6-(1(RS)-etanol)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Una mezcla de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-6-(1(RS)-etanol)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,012 g), diclorometano (0,5 mL) y ácido trifluoroacético (0,5 mL) se agitó durante dos horas y luego se repartió entre diclorometano (5 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 10 mL). La capa orgánica se filtró a través de una membrana de PTFE y se concentró al vacío para dar (4R,9aR)-6-(1(RS)-etanol)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite claro (0,011 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41 (1H, t, J 1 Hz), 4,84 (1H, q, J 6 Hz), 4,29 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,08 (1H, tt, J 12, 3,5 Hz), 3,00 (1H, dq, J 9, 1 Hz), 2,94 (1H, dt, J 12, 4 Hz), 2,83 (1H, dd, J 12, 5,5 Hz), 2,62 (1H, q, J 12 Hz), 2,50 (1H, dd, J 16, 7 Hz), 1,38 (3H, d, J 6,5 Hz) y (3H, dd, J 8,5, 7,5 Hz); m/z M^{+} 360 (M+1).
Ejemplo 70
(4R,9aR)-7-etoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite amarillo claro (84,4%).
ISP-MS: m/e = 268,4 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-etoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio d), a partir de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico (Ejemplo 3, intermedio d), hidruro de sodio y bromuro de etilo.
Sólido amarillo claro (68,7%).
ISP-MS: m/e = 335,3 ([M+H^{+}])
b) Éster etílico de ácido 5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio e), a partir de éster 2-etílico de éster 1-ter-butílico de ácido 5-etoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxílico y ácido trifluoroacético.
Sólido amarillo claro (44,1%).
ISP-MS: m/e = 235,3 ([M+H^{+}])
c) Éster etílico de ácido (R)-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio j), a partir de éster etílico de ácido 5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico, ter-butóxido de potasio y éster ter-butílico de ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-carboxílico.
Aceite incoloro (59,7%).
ISP-MS: m/e = 392,3 ([M+H^{+}])
d) 7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio k), a partir de éster etílico de ácido (R)-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido amarillo claro (73,0%).
ISP-MS: m/e = 246,3 ([M+H^{+}])
e) Éster ter-butílico de ácido (R)-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1, intermedio h), a partir de 7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona e hidruro de litio aluminio y la protección de la amina libre con dicarbonato de di-ter-butilo y 4-(dimetilamino)piridina.
Aceite incoloro (65,1%).
ISP-MS: m/e = 332,3 ([M+H^{+}])
f) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-etoxi-4-metil-3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio i), a partir de éster ter-butílico de ácido (R)-7-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y cianoborohidruro de sodio.
Sólido incoloro (70,3%).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 71
(4R,9aR)-4,7-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 1 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico.
Aceite pardo claro (86,4%).
ISP-MS: m/e = 204,0 ([M+H^{+}])
Intermedios a) Éster etílico de ácido 1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermediario j), a partir de éster etílico de ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 3, intermedio e), ter-butóxido de potasio y éster ter-butílico de ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
Sólido incoloro (75,1%).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H^{+}])
b) (R)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio k), a partir de éster etílico de ácido 1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico.
Sólido incoloro (55,5%).
ISP-MS: m/e = 216,2 ([M+H^{+}])
c) (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio 1), a partir de (R)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona e hidruro de litio aluminio. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0,030 - 0,063 mm) con acetato de etilo : metanol (9 : 1, luego 3 : 1) como eluyente.
Sólido amarillo claro (51,2%).
ISP-MS: m/e = 202,0 ([M+H^{+}])
d) Éster ter-butílico de ácido (R)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio m), a partir de (R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno, dicarbonato de di-ter-butilo y 4-(dimetilamino)piridina.
Aceite amarillo (71,6%).
ISP-MS: m/e = 302,2 ([M+H^{+}])
e) Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-4,7-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo 3, intermedio n), a partir de éster ter-butílico de ácido (R)-4,7-dimetil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y cianoborohidruro de sodio.
Aceite incoloro (78,7%).
ISP-MS: m/e = 304,2 ([M+H^{+}])
Ejemplo 72
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (95 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió por goteo una solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 0,23 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se le añadió yoduro de cobre (I) (4 mg). La mezcla se agitó durante una hora. Se añadió yodoetano (0,05 mL) y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla se dividió entre solución acuosa de cloruro de amonio (10 mL) y diclorometano (10 mL). La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 min luego 100% metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar un aceite amarillo claro (15 mg). El aceite se disolvió en DCM (1 mL) y TFA (1 mL). La mezcla se dejó reposar durante una hora y luego se concentró al vacío para dar di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno como una goma amarilla (21 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 9,50 (1H, m), 9,01 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,58 (1H), 4,49 (1H, quint, J 6,5 Hz), 4,36 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J 12, 3 Hz), 3,32-3,19 (3H, m), 3,00 (1H, t, J 11 Hz), 2,84 (1H, dd, J 17,5, 6 Hz), 2,49 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,36 (3H, d, J 7 Hz) y 1,13 (3H, t, J 7,5 Hz); HPLC (20% a 50% gradiente [95,5 MeOH : agua, 
\hbox{10 mmoles de acetato de amonio] 250 nm
XTERRA 2,0  mL/min) 3,80 min.}
Ejemplo 73
(4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (10 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió una solución de N-bromosuccinimida (5,3 mg) en tetrahidrofurano (0,5 mL). La mezcla se agitó durante 18 h y luego se repartió entre diclorometano (3 mL) agua (2 mL). La capa orgánica se filtró a través de una frita de PTFE; el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, Detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como un aceite amarillo (4,7 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,88 (1H, t, J 1 Hz), 7,24 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,23 (2H, m), 3,97 (1H, m), 3,89 (1H, m); 3,02 (2H, dd, J 16, 8,5 Hz), 2,65 (1H, m), 2,53 (1H, 16,5, 6,5 Hz), 1,48 (9H, s) y 1,22 (3H, d, J 6,5 Hz).
(4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
Una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) se agitó durante 18 h y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (1 mL) y se cargó sobre una columna de intercambio iónico (SCX-2, 1 g). La columna se lavó con metanol (5 mL) luego con solución metanólica de amoniaco (7 M, 5 mL). Los lavados con amoniaco se concentraron al vacío para dar (4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite pardo (2,5 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,92 (1H, t, 11 Hz), 7,30 (1H, m); 4,45 (1H, m), 4,18 (1H, tdd, J 9, 6,5, 3,5 Hz), 3,26 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,11 (1H, t, J 8,5 Hz), 3,06 (1H, d, 7 Hz), 3,04 (1H, dd, J 14, 1,5 Hz), 2,74 (1H, t, J 11,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J 16, 6 Hz) y 1,42 (3H, d, J 7 Hz); HPLC (50% a 80% gradiente [95:5 MeOH : agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 235 nm STERRA 2,0 mL/min) 1,14 mm.
Ejemplo 74
(4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico se separó a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (10 mg) y N-clorosuccinimida de acuerdo con el método descrito antes en el ejemplo 73 para dar el producto como un aceite amarillo (2,1 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,79 (1H, t, J 1 Hz), 7,13 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,28 (2H, m), 3,98 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J 16,5, 9 Hz), 2,66 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 16, 6 Hz), 1,48 (9H, s) y 1,22 (3H, d, J 7 Hz).
(4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
(4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico de acuerdo con el método descrito antes en el Ejemplo 73 para dar el producto como un aceite pardo (0,9 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,87 (1H, m), 7,25 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,32 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,22-3,13 (2H, m), 2,83 (1H, t, J 12 Hz), 2,62 (1H, dd, J 16,5, 6,5 Hz) y 1,47 (3H, d, J 7,5 Hz); HPLC (50% a 80% gradiente. [95:5 MeOH : agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 235 nm XTERRA 2,0 mL/min) 1,03 min.
Ejemplo 75
(4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (10 mg) y N-yodosuccinimida de acuerdo con el método descrito antes en el Ejemplo 73 para dar el producto como un aceite amarillo (2,3 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 8,01 (1H, t, J 1 Hz), 7,38 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,25 (2H, m), 3,97 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,01 (2H, dd, J 16,5, 9 Hz), 2,62 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 16,5, 6,5 Hz), 1,48 (9H, s) y 1,21 (3H, d, J 7 Hz); MS, Encontrado: e/z^{+} 416, 360 (M+1, M-^{t}Bu).
(4R,9aR)-7-Yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1h-2,4a,5-triaza-fluoreno
(4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno se preparó a partir de éster terbutílico de ácido 4R, 9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico de acuerdo con el método descrito antes en el Ejemplo 73 para dar el producto como un aceite pardo (1,0 mg); RMN \delta_{H} (400 MHZ, CDCl_{3}) 8,9 (1H, t, J 1 Hz), 7,50 (1H, q, J 1,5), 4,59 (1H, m), 4,32 (1H, tdd, J 12, 6, 3,5 Hz), 3,22-3,12 (3H, m), 2,83 (1H, t, J 12 Hz), 2,62 (1H, dd, J 16,5, 6 Hz) y 1,47 (3H, d, J 7,5 Hz); HPLC (50% a 80% gradiente [95:5 MeOH : agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 235 nm XTERRA 2,0 mL/min) 1,34 min.
Ejemplo 76
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-etoximetil-4-metil 1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a, 5-triaza-fluoreno Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-yodo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (575 mg) en tetrahidrofuran (6 mL) bajo argón se le añadió por goteo una solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 1,39 mL). La mezcla se agitó una hora y luego se añadió dimetilformamida (0,30 mL) por goteo. La mezcla se agitó durante dos horas y luego se dividió entre solución acuosa de cloruro de amonio (20 mL) y acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización [SiO_{2}; isohexano-acetato de etilo (3:1)] para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-
\hbox{carboxílico
como una espuma amarilla  (347 mg).}
Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-formil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (347 mg) en etanol (10 mL) se le añadió borohidruro de sodio (43 mg). La mezcla se agitó durante tres horas y luego se dividió entre agua (20 mL) y diclorometano (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (SiO_{2}; acetato de etilo) para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como una espuma amarillo claro (221 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,77 (1H, m), 7,25 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,48 (2H, s), 4,32 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,02 (2H, dd, J 16, 9 Hz), 2,65 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 16, 6,5 Hz), 1,98 (1H, m), 1,48 (9H, s) y 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz); MS, Encontrado: (e/z)^{+} 320, 264 (M+1, M-^{t}Bu).
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (30 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió hidruro de sodio (60%, 6 mg). La mezcla se agitó durante 25 minutos y luego se añadió yoduro de etilo (0,015 mL). La mezcla se agitó durante 18 h, y después se añadió una porción adicional de hidruro de sodio (6 mg). La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y luego se repartió entre salmuera (10 mL) y diclorometano (10 mL). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol: agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar un aceite amarillo (13 mg). El aceite se disolvió en DCM (1 mL) y TFA (1 mL). La mezcla se dejó reposar durante dos horas y luego se concentró al vacío para dar di-trifluoroacetato de 4R,9aR)-7-etoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno como una goma amarilla (35 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 9,36 (1H, m), 8,90 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,48 (1H, s) 4,48 (1H, dt, J 11, 6,5 Hz), 4,29 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,45 (2H, q, J 6,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J 12,5, 3,5 Hz), 3,27 (1H, d, J 13 Hz), 3,21 (1H, t, J 8,5 Hz). 3,17 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J 16,5, 6 Hz), 1,34 (3H, d, J 7 Hz) y 1,12 (3H, t, J 7 Hz); HPLC (20% a 50% gradiente [95:5 MeOH: agua, 
\hbox{10 mmoles de acetato de amonio] 260 nm XTERRA 2,0 mL/min)
1,52 min.}
Ejemplo 77
Di-trifluoroacetato de 4R,9aR)-7-benciloximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-benciloximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-tiiaza-fluoreno se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (30 mg) y bromuro de bencilo (0,022 mL) de acuerdo con los procedimientos descritos antes en el Ejemplo 76 para dar el producto como una goma amarilla (36 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 9,35 (1H, m), 8,90 (1H, m), 7,79 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,50 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,38-7,26 (5H, m), 4,51 (2H, s), 4,48 (1H, m), 4,38 (2H, s), 4,26 (1H, tdd, J 12, 6, 3,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J 12,5, 3,5 Hz), 3,27 (1H, d, J 13 Hz), 3,21 (1H, t, J 8 Hz), 3,17 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J 17, 6 Hz) y 1,34 (3H, d, J 7 Hz); HPL (50% a 80% gradiente [95:5 MeOH : agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 265 nm (XTERRA 2,0 mL/min) 1,53 min.
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Ejemplo 78
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (80 mg) en DCM (3 mL) a 0ºC se le añadió por goteo trifluoruro de dietilaminoazufre (0,066 mL). La mezcla se agitó durante tres horas y luego se añadió una porción adicional de trifluoruro de dietil-aminoazufre (0,033 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se dividió entre solución acuosa de carbonato ácido de sodio (10 mL) y diclorometano (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 mm luego 100% de metanol a 13 min, 28 mL/min) para dar un aceite amarillo claro (15 mg). El aceite se disolvió en DCM (1 mL) y TFA (1 mL), se dejó reposar durante una hora y luego se concentró al vacío para dar di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite amarillo (25 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 9,33 (1H, m), 8,88 (1H, m), 7,76 (1H, d, J 1 Hz), 7,45 (1H, d, J 1 Hz), 4,47 (1H, dt, J 12,5, 7 Hz), 4,25 (2H, s), 4,23 (1H, m), 3,38 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,26 (1H, d, J 13 Hz), 3,24 (3H, s), 3,19 (1H, t, J 8 Hz), 3,16, (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J 17, 6 Hz) y 1,33 (3H, d, J 7 Hz). MS, Encontrado: e/z^{+} 234 (M+1).
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Ejemplo 79
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (0,50 g) en éter (35 mL) a -100ºC bajo nitrógeno se le añadieron por goteo secuencialmente borato de triisopropilo (0,607 mL) luego una solución de ter-butil litio (1,5 M, 1,04 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos, se calentó a -78ºC y se agitó durante 10 minutos, luego se calentó a -20ºC. Una mezcla de ácido acético (0,33 mL) y agua (0,33 mL) se añadió por goteo seguida por peróxido de hidrógeno acuoso (27%, 0,25 mL). La mezcla se calentó a la temperatura ambiente, se agitó durante dos horas y luego se dividió entre solución acuosa de metabisulfito de sodio (30 mL) y acetato de etilo (30 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante cromatografía en columna por vaporización [SiO_{2}; acetato de etilo - isohexano (1:1) \rightarrow (3:2) para dar éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como una espuma amarilla (0,21 g); RMN \delta_{H} (400 MHz, CDC1_{3}) 7,51 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, J 2.5 Hz), 4,20 (2H, m), 3,88 (1H, tdd, J 8, 7, 3,5 Hz), 3,04 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J 16, 8,5 Hz), 2,66 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J 16, 7 Hz), 1,47 (9H, s) y 1,18 (3H, d, J 6,5 Hz); HPLC (20% a 50% gradiente [95:5 MeOH : agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 250 nm XTERRA 2,0 mL/min) 7,16 min.
Di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-hidroxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (51 mg) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió hidruro de sodio (60%, 14 mg). La mezcla se agitó durante dos minutos y luego se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (0,033 mL). La mezcla se agitó durante 18 horas y luego se dividió entre diclorometano (5 mL) y solución acuosa de cloruro de amonio (5 mL). La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep Nova-Pak HR C18 6 \mum 60 \ring{A} 30 mm x 300 mm, Detección UV a 254 nm, fase móvil 95 : 5 metanol : agua y 10 mmoles de acetato de amonio, gradiente 50 metanol a 100% 0 a 10 min luego 100% de metanol a 13 min, 20 mL/min) para dar un aceite amarillo (13 mg). El aceite se disolvió en DCM (1 mL) y TFA (1 mL). La mezcla se dejó reposar durante una hora y luego se concentró al vacío para dar di-trifluoroacetato de (4R,9aR)-7-ciclopropilmetoxi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite pardo claro (30 mg); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 9,31 (1H, m), 8,85 (1H, m), 7,46 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,36 (1H, m), 4,40 (1H, dt, J 12, 7 Hz), 4,19 (1H, tdd, J 11,5, 6, 3,5 Hz), 3,76 (2H, d, J 6,5 Hz), 3,36 (1H, dd, J 11,5, 2,5 Hz), 3,25 (1H, d, J 13 Hz), 3,17 (1H, dd, J 17, 9 Hz), 3,13 (1H, m), 2,91 (1H, q, J 11 Hz), 2,74 (1H, dd, J 17, 6 Hz), 1,31 (3H, d, J 7 Hz) y 1,18 (1H, m); HPLC (20% a 50% gradiente [95:5 MeOH : agua, 10 mmoles de acetato de amonio] 250 nm XTERRA 2,0 mL/min)
2,76 min.
Ejemplo 80
(4R,9aR)-7-fluoro-4,8-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de 0,068 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-hidroxi-metil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 3 mL de diclorometano se le añadieron 0,0995 g de tetrabromometano y 0,0786 g de trifenilfosfina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con una mezcla de heptano : acetato de etilo (1 : 1) para dar 0,0695 g de un aceite ligeramente amarillo. Este aceite se disolvió en 1 mL de tetrahidrofurano y se añadieron 3,0 mg de paladio. A la mezcla resultante se le añadieron 0,05 mL de polimetilhidrosiloxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se disolvió en 0,60 mL de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano: metanol : amoniaco (25% en agua) (9:1: 0,01) para dar 0,032 g de (4R,9aR)-7-fluoro-4,8-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite ligeramente amarillo.
ISP-MS: M/E = 222,3 ([M+H^{+}]).
Intermedio Éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico
A una solución de 0,800 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico (intermedio i, Ejemplos 54-61) en 15 mL de tetrahidrofurano se le añadieron 0,052 g de borohidruro de litio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno : acetato de etilo (3 : 2) para dar 0,56 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico como una espuma incolora.
ISP-MS: m/e = 338,2 ([M+H^{+}]).
Ejemplo 81
(4R,9aR)-(7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-il)-metanol
Una mezcla de 0,040 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 1 mL de una solución 2 M de ácido clorhídrico en dioxano se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano : metanol : amoniaco (25% en agua) (9 : 1 : 0,01). Las fracciones de producto fueron recogidas y se evaporaron para dar 0,0215 g de una espuma amarillenta.
ISP-MS: m/e = 238,4 ([M+H^{+}]).
Ejemplo 82
(4R,9aR)-7-fluoro-8-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno
A una solución de 0,116 g de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-hidroximetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico en 2 mL de dimetilformamida se le añadieron 0,050 g de hidruro de sodio (suspensión al 55% en aceite) y 0,146 g de yoduro de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con heptano : acetato de etilo para dar 0,113 g de un aceite amarillento. El aceite se disolvió en 1 mL de ácido trifluoroacético y se mantuvo a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano : metanol : amoniaco (25% en agua) (9 : 1 : 0,1) para dar 0,074 g de (4R,9aR)-7-fluoro-8-metoximetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno como un aceite amarillo.
ISP-MS: m/e = 252,3 ([M+H^{+}])
Ejemplo 83
Oxima de (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbardehido
En analogía al Ejemplo 58 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-formil-4-metil-3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y clorhidrato de hidroxilamina se preparó oxima de (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehido, P.f.: 194,6-196,7ºC.
Ejemplo 84
O-metil-oxima de (4F,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehido
En analogía al Ejemplo 58 a partir de éster ter-butílico de ácido (4R,9aR)-7-fluoro-8-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carboxílico y clorhidrato de O-metilhidroxilamina se preparó O-metil-oxima de (4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehido.
ISP-MS: m/e = 265,3 ([M+H^{+}])
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A
Comprimidos que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse de una manera convencional:
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse de una manera convencional:
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición:
34

Claims (28)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialquilo, R^{8}-O-(N=)CR^{6}, alquilsulfanilo o alquilo sustituido con halógeno;
R^{2} es alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquilo-SO_{2}- o aralcoxialquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o R^{7}-O-N=CH-;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} es alquilo;
R^{6} es hidrógeno o alquilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilaloxialquilo o hidroxialquilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, donde R^{2} es alquilo, alcoxi, halógeno o alcoxialcoxi.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R^{3} es hidrógeno.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
y, en donde R^{1} a R^{5} tienen el significado expuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R^{4} es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el átomo de carbono C^{+} al cual R^{5} está unido tiene la configuración R y R^{1} a R^{5} tienen el significado expuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R^{5} es metilo.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R^{6} es hidrógeno o metilo.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R^{7} es hidrógeno o metilo.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde R^{8} es metilo.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, elegido entre:
(4R,9aR)-7-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-7-(2-metoxi-etoxi)-4,6-dimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)4,6,7-trimetil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
(4R,9aR)-6-ciclopropilmetoximetil-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno;
1-(S)-[(4R,9aR)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il]-etanol y
(4R,9aR)-6-(1-(S)-ciclopropilmetoxi-etil)-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4,9,9a-hexahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende una de las siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula Id en presencia de un agente reductor para obtener así un compuesto de acuerdo con la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{5} son como se definen en la reivindicación 1;
\newpage
b) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula B en presencia de un agente reductor para obtener así un compuesto de acuerdo con la fórmula II
39
en donde R^{1} a R^{5} son como se definen en la reivindicación 1 y Rª significa alquilo.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usarse como sustancias terapéuticamente activas.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que son causadas por trastornos asociados con los receptores 5-HT_{2}.
16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo terapéuticamente inerte.
17. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos de alimentación y obesidad.
18. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la producción de medicamentos para el tratamiento diabetes melitus, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada con el uso de esteroides, diabetes tipo III, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a insulina.
19. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la producción de medicamentos para el tratamiento de diabetes tipo II.
20. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes insípida y apnea del sueño.
21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndromes de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol, bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, encefatilis y meningitis.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, cuando se fabrica de conformidad con la reivindicación 13.
23. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente que también esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa.
24. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes melitus, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes secundaria a enfermedad pancreática, diabetes relacionada con el uso de esteroides, diabetes tipo III, hiperglucemia, complicaciones diabéticas y resistencia a insulina en un paciente que también esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa.
25. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes tipo II en un paciente que también esté recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa.
26. El uso de conformidad con las reivindicaciones 23, 24 y 25, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa.
28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el inhibidor de lipasa es orlistat.
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