BRPI0619705A2

BRPI0619705A2 - composto, composição farmacêutica, método para ligar receptores a opióide num paciente, método para tratar disfunção gastrointestinal, método para tratar ìleo, método para tratar obesidade, método para tratar um efeito colateral associado com um opióide composto e método para tratar dor

Info

Publication number: BRPI0619705A2
Application number: BRPI0619705-1A
Authority: BR
Inventors: Roland E Dolle; Bourdonnec Bertrand Le; Allan James Goodman
Original assignee: Adolor Corp
Priority date: 2005-10-27
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2011-10-11
Also published as: EP1940412A4; AU2006306126B2; EP1940412A2; EP1940412B1; HK1120442A1; CA2628790A1; US8580788B2; CN101355951B; CN101355951A; WO2007050802A2; AU2006306126A1; CA2628790C; US8895560B2; US20140186951A1; US7538110B2; US20130317035A1; US8278323B2; US20070105863A1; US20120231543A1; US20090221562A1

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA LIGAR RECEPTORES A OPIóIDE NUM PACIENTE, MéTODO PARA TRATAR DISFUNçãO GASTROINTESTINAL, MéTODO PARA TRATAR ìLEO, MéTODO PARA TRATAR OBESIDADE, MéTODO PARA TRATAR UM EFEITO COLATERAL ASSOCIADO COM UM OPIOIDE COMPOSTO E MéTODO PARA TRATAR DOR. Divulgam-se determinados compostos de quinolizidina e octaidro-piridopirazina, composições farmacêuticas e métodos para seu uso, inter alia, como antagonistas de receptores de opióide.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA LIGAR RECEPTORES A OPIÓIDE NUM PACIENTE, MÉTODO PARA TRATAR DISFUNÇÃO GASTROINTESTINAL, MÉTODO PARA TRATAR ÍLEO, MÉTODO PARA TRATAR OBESIDADE, MÉTODO PARA TRATAR UM EFEITO COLATERAL ASSOCIADO COM UM OPIÓIDE COMPOSTO E MÉTODO PARA TRATAR DOR".

A invenção refere-se aos compostos que afetam o sistema receptor de opióide e, mais particularmente, aos compostos de quinolizidina e octaidro-piridopirazina, composições farmacêuticas contendo tais compostos que são, entre outras coisas, antagonistas de receptores de opióide, e métodos para seu uso. Histórico da invenção

Sabe-se bem que fármacos de opióides visam três tipos de receptores de opióide endógeno (isto é, receptores μ, δ, e κ) em sistemas biológicos. Muitos opiatos, tal como morfina, são agonistas de opióide μ que freqüentemente se usam como analgésicos para o tratamento de dor intensa devido à sua ativação de receptores de opióide μ no cérebro e no sistema nervoso central (CNS). Entretanto, os receptores de opióide se limitam ao CNS, e podem ser encontrados em outros tecidos por todo o corpo, isto é, periféricos ao CNS. A ativação destes receptores periféricos pode causar um número de efeitos colaterais de fármacos de opióides. Por exemplo, a administração de agonistas de opióide μ resulta, freqüentemente, em disfunção intestinal devido ao grande número de receptores na parede do tubo digestivo (Wittert, G., Hope, P. e Pyle, D., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1996, 218, 877-881; Bagnol, D., Mansour, A., Akil, A. e Watson, S.J., Neuroscience, 1997, 81, 579- 591) . Especificamente, os opióides são geralmente conhecidos por causar náusea e vômito, assim como inbição da função gastrintestinal propulsora normal em animais e no homem (Reisine, T., e Pasternak, G., Goodman Sc Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, nona edição, 1996, 521-555), resultando em efeito colaterais tal como, por exemplo, constipação. Evidência recente indicou que compostos de opióide endógeno ocorrendo naturalmente também pode afetar atividade propulsora no trato gastrintestinal (GI) . A metencefalina, que ativa os receptores με δ, tanto no cérebro como no tubo digestivo, é um de vários neuropeptídeos encontrados no trato GI (Koch, T.R., Carney, J.A., Go, V.L., e Szurszewski, J.H., Digestive

Diseases and Sciences, 1991, 36, 712-728) .

Adicionalmente, técnicas de produção de receptor têm mostrado que ratos carecendo de receptores μ podem ter tempos de passagem por GI mais rápidos que ratos de tipo selvagem, sugerindo que peptídeos de opióide endógenos podem inibir tonicamente passagem por GI em ratos normais (Schüller, A.G.P., King, M., Sherwood, A.C., Pintar, J.E., e Pasternak, G.W., Society of Neuroscience Abstracts, 1998, 24, 524). Estudos mostraram que peptídeos de opióides e receptores localizados por todo o trato GI podem ser envolvidos em regulação normal de motilidade intestinal e transporte mucoso de fluidos tanto em animais como no homem (Reisine, T., e Pasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, nona edição, 1996, 521-555). Outros estudos mostram que o sistema nervoso simpático pode ser associado com opióides endógenos e com o controle de motilidade intestinal (Bagnol, D., Herbrecht, F., Jule, Y., Jarry, T., e Cupo, A., Regul. Pept., 1993, 47, 259- 273). A presença de compostos opióides endógenos associada com o trato GI sugere que um nível fisiológico anormal destes compostos pode levar a uma disfunção intestinal.

É um problema comum em pacientes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos, especialmente cirurgia de abdômen, sofrerem de uma disfunção intestinal particular chamada íleo pós-cirúrgico (ou pós-operatório). "íleo", tal como usado aqui, refere-se à obstrução do intestino ou tubo digestivo, especialmente do cólon. Vide, por exemplo, Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, 27a edição, página 816, (W.B. Saunders Company, Filadélfia, PA, 1988) . O íleo deve ser distinguido da constipação, que se refere a infreqüência ou dificuldade de evacuação de fezes. Vide, por exemplo, Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, 27a edição, página 375, (W.B. Saunders Company, Filadélfia, PA, 1988) . O íleo pode ser diagnosticado pela interrupção dos movimentos coordenados normais do tubo digestivo, resultando em falha de propulsão de conteúdos intestinais. Vide, por exemplo, Resnick, J., Am. J. of Gastroenterology, 1997, 92, 751 e Resnick, J., Am. J. of Gastroenterology, 1997, 92, 934. Em alguns casos, particularmente após cirurgia, incluindo cirurgia do abdômen, a disfunção intestinal se torna muito grave, perdurando por mais de uma semana e afetando mais de uma porção do trato GI. Freqüentemente, refere-se a esta condição como íleo paralítico pós-cirúrgico (ou pós-operatório) e muitíssimo freqüentemente ocorre após laparotomia (vide Livingston, E.H. e Passaro, Jr., E.D., Digestive Diseases na Sciences, 1990, 35, 121) . Semelhantemente, o íleo pós-parto é um problema comum para mulheres no período seguinte ao parto, e ensina-se ser causado por flutuações semelhantes em níveis de opióide natural como resultado de estresse de nascimento. A dismotilidade gastrintestinal associada com íleo pós- cirúrgico é geralmente muitíssimo grave no cólon e dura, tipicamente, de 3 a 5 dias. A administração de analgésicos de opióides a um paciente após cirurgia pode, freqüentemente, contribuir para a disfunção intestinal, retardando dessa maneira, a recuperação da função intestinal normal. Uma vez que todos os pacientes recebem analgésicos opióides, tal como morfina ou outros narcóticos, para aliviar a dor após cirurgia, particularmente cirurgia importante, o tratamento de dor pós-cirúrgica atual pode realmente diminuir a recuperação da função intestinal normal, resultando em atraso na dispensa hospitalar e aumentando o custo de cuidados médicos.

O íleo pós-cirúrgico e pós-parto também pode ocorrer na ausência de agonistas de opióide exógeno. Seria benéfico inibir a atividade natural de opióides endógenos durante e/ou após períodos de estresse biológico, tais como cirurgia e parto, a fim de que o íleo, e as formas relacionadas de disfunção intestinal, possam ser prevenidos e/ou tratados. Atualmente, terapias para íleo incluem estimulação funcional do trato intestinal, amolecedores de fezes, laxantes, lubrificantes, hidratação intravenosa, e descompressão nasogástrica. Estes métodos da técnica anterior apresentam desvantagens, por exemplo, falta de especificidade para íleo pós-cirúrgico ou pós-parto. E estes métodos da técnica anterior não oferecem nenhum meio para prevenção. Se o íleo pudesse ser prevenido, períodos de estadia hospitalares, tempos de recuperação, e custos médicos seriam diminuídos significativamente, além da vantagem de minimizar o desconforto do paciente. Assim, fármacos que ajam seletivamente sobre receptores de opióides no tubo digestivo seriam candidatos ideais para prevenir e/ou tratar íleo pós-cirúrgico ou pós-parto. Daqueles, fármacos que não interferissem com os efeitos de analgésicos opióides no CNS seriam especialmente benéficos pelo fato de que poderiam ser administrados simultaneamente ao gerenciamento da dor com efeitos colaterais limitados.

Antagonistas de opióides periféricos que não atravessem a barreira sangue-cérebro no CNS são conhecidos na literatura e foram testados em relação à sua atividade no trato GI. Em US-A-5 . 250 . 542 , US-A-5 . 434 . 171, US-A- 5.159.081, e US-A-5.270.328, descrevem-se antagonistas de opióide N-alquil-carboxilato de piperidina perifericamente seletivos, como sendo úteis no tratamento de constipação idiopática, síndrome de intestino irritável, e constipação induzida por opióide. Além disso, US-A-4.176.186, descreve derivados quaternários de noroximorfona (isto é, metil-naltrexona) que se supõe impedir ou aliviar o efeito colateral de imobilidade intestinal de analgésicos narcóticos sem reduzir sua eficácia analgésica. A US-A-5.972.954 descreve o uso de metil-naltrexona, metil-naltrexona com revestimento entérico, ou outros derivados quaternários de noroximorfona para prevenir e/ou tratar efeitos colaterais induzidos por opióide e/ou não opióide associados com a administração de opióide. Os antagonistas de opióides gerais, tais como naloxona e naltrexona, também foram sugeridos como sendo úteis no tratamento de dismotilidade do trato GI. Por exemplo, US- A-4.987.126 e Kreek, M.J., Schaefer7 R.A., Hahn, E.F., Fishman, J. Lancet, 1983, 1, 8319, 261 divulgam naloxona e outros de opióides baseados em morfina (isto é, naltrexona) para o tratamento de dismotilidade gastrintestinal idiopática. Além disso,, a naloxona mostrou tratar eficazmente a obstrução intestinal induzida por não opióide, dando a entender que o fármaco pode agir diretamente no trato GI e no cérebro (Schang, J.C., Devroede, G., Am. J. Gastroenerol., 1985, 80, 6, 407) . Além disso, sugeriu-se que a naloxona pode prover terapia para íleo paralítico (Mack, D.J., Fulton, J.D., Br. J. Surg., 1989, 76, 10, 1101). Entretanto, sabe-se bem que a atividade de naloxona e fármacos relacionados limita-se aos sistemas periféricos e pode interferir com os efeitos analgésicos de narcóticos de opióides. Alvimopan é um antagonista de opióide μ limitado a gastrintestinal (GI) desenvolvido para aliviar efeitos colaterais de GI com terapia narcótica. Alvimopan inibe ligação de diprenorfina[3H] a receptores de opióides humanos com valores de Ki de 0,44 nM, 10 nM e 92 nM para receptores μ, δ, e κ, respectivamente. Este composto difere de antagonistas de opióides perifericamente seletivos caracterizados anteriormente por sua potência e grau de seletividade de receptor periférico [Zimmerman, et al., J. Méd. Chem., 1994, 37, 2262-2265]. A família de antagonistas de opióide μ de trans-3,4- dimetil-4-fenil-piperidinas foi indicada como agentes redutores de consumo alimentar [W.N. Shaw, et al., J. Pharm. and Exp. Ther., 1990, 253 (1), 85-89]. A administração crônica de longo prazo reduziu significativamente o consumo alimentar em animais de teste obesos por mais tempo do que quando se administrou antagonista de opióide μ de fenil piperidina, resultando numa diminuição significativa de ganho de peso comparado ao controle. Portanto, compostos com propriedades de antagonista de opióide μ provavelmente são benéficos no tratamento ou controle de obesidade em pacientes, especialmente aqueles compostos não zuiteriônicos que seriam capazes de atravessar a barreira sangue-cérebro. Uma vez que íleo pós-cirúrgico e pós-parto, por exemplo, são doenças comuns que aumentam o custo de cuidado com a saúde e como ainda não têm nenhum tratamento específico, há necessidade de um remédio específico e eficaz. A maior parte das terapias de antagonista de opióide atualmente conhecidas não são perifericamente seletivas e têm o potencial para efeitos colaterais indesejáveis resultante de penetração no CNS. Dada a estimativa de 21 milhões de cirurgias em pacientes internados em hospitais e 26 milhões de cirurgias em pacientes que não ficaram internados em hospitais, e uma estimativa de 4,7 milhões de pacientes vivenciando íleo pós-cirúrgico, métodos envolvendo antagonistas de opióides que não são apenas específicos para sistemas periféricos, mas também específicos para o tubo digestivo, são desejáveis para tratar íleo pós-cirúrgico e pós-parto.

Há ainda uma necessidade não satisfeita por compostos que possam ser usados em métodos para se opor a receptores de opióides, particularmente onde condições ou sintomas indesejáveis sejam efeitos colaterais da administração de opióides exógenos. A presente invenção refere-se a estes, assim como outras finalidades importantes. Sumário da invenção De um modo geral, a presente invenção refere-se a derivados de octaidro-piridopirazina e quinolizidina, composições farmacêuticas contendo estes compostos, e métodos para seu uso farmacêutico.

Numa incorporação, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I:

<formula>formula see original document page 8</formula>

na qual: R1 é -0H, -ORa, -CH2OH, -C (=0) OR6, -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, -C (=0) R8a, -S (=0) 2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila;

R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; Ra é um grupo protetor de hidroxila; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Noutra incorporação, a invenção refere-se aos compostos de fórmula III

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual: R1 é -OH, -ORai -CH2OH, -C (=0) OR6, -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b7 ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; Ra é um grupo protetor de hidroxila; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Ainda noutra incorporação, a invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo: um transportador farmaceuticamente aceitável; e uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 10</formula>

na qual: R1 é -OH, -CH2OH, -C (=0) OR6, -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila, -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Noutra incorporação, a invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo: um transportador farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula IIIa: <formula>formula see original document page 11</formula>

na qual: R1 é -OH, -CH2OH, -C (=0) OR6, -C(=0)NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Já noutra incorporação, a invenção refere-se a métodos para ligar receptores de opióides, num paciente necessitando dos mesmos, compreendendo a etapa de: administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 12</formula>

Noutras incorporações, a invenção refere-se a métodos para tratar disfunção gastrintestinal, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 13</formula>

(Ia)

na qual: R1 é -OH, -CH2OHi -C (=O) OR6, -C(=O)NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila, -C (=O) R8a, -S(=O)2R8a, -C (=O) R8b, ou -C (=O) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; m é 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e n é outro que não 2; e quando X for NR5, então n será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Já noutras incorporações, a invenção refere-se a métodos para tratar íleo, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 14</formula>

na qual: R1 é -OH, -CH2OH, -C (=0) OR6, -C (=0) NR6R7, ou -NRsR7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila, -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Noutras incorporações ainda, a invenção refere-se a métodos para tratar obesidade, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 15</formula>

na qual: R1 é -OH, -CH2OHi -C (=0) OR6, -C (=0) NR6R7, ou -NRsR7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila, -C (=0) R8a7 -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Noutra incorporação, a invenção refere-se a métodos de tratar um efeito colateral associado com um opióide, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 16</formula>

(Ia)

Já noutra incorporação, a invenção refere-se a métodos para tratar dor, compreendendo a etapa de administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um opióide, e uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 17</formula>

(Ia)

na qual: R1 é -OH,-CH2OH,-C(=0) OR6,-C(=0)NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila, -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C(=0)R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H1 alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Já noutra incorporação, a invenção refere-se a métodos para ligar receptores de opióides, num paciente necessitando dos mesmos, compreendendo a etapa de: administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula IIIa: <formula>formula see original document page 18</formula>

na qual: R1 é -OH, -CH2OH, -C (=0) OR67 -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Noutras incorporações, a invenção refere-se a métodos para tratar disfunção gastrintestinal, compreendendo a etapa de administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula IIIa. Já noutras incorporações, a invenção refere-se a métodos para tratar íleo, compreendendo a etapa de administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula IIIa.

Noutras incorporações ainda a invenção refere-se a métodos para tratar obesidade, compreendendo a etapa de administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula IIIa.

Noutra incorporação, a invenção refere-se a métodos para tratar um efeito colateral associado com um opióide, compreendendo a etapa de administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula IIIa. Já noutra incorporação, a invenção refere-se a métodos para tratar dor, compreendendo a etapa de administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um opióide e uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula IIIa.

Descrição detalhada de incorporações ilustrativas

De um modo geral, a presente invenção refere-se a derivados de octaidro-piridopirazina e quinolizidina, composições farmacêuticas contendo estes compostos, e métodos para seu uso farmacêutico.

Tal como acima empregado e em toda parte da divulgação, os termos seguintes, salvo se indicados diferentemente, serão entendidos como tendo os seguintes significados. Tal como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a um hidrocarboneto, de cadeia normal ou ramificada, saturado, opcionalmente substituído tendo de cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo) , preferindo-se com de cerca de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, aqui referido como "alquila inferior". Os grupos alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terciobutila (t-butila), secbutila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, iso-hexila, 3-metil- pentila, 2,2-dimetil-butila, e 2 , 3-dimetil-butila. Tal como usado aqui, o termo "cicloalquila" refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituído tendo um ou mais anéis em suas estruturas e tendo de cerca de 3 a cerca de 2 0 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo) , sendo preferido com cerca de 3 a cerca de átomos de carbono. Estruturas de anéis múltiplos podem ser estruturas de anéis ligados por ponte ou fundidos. Os grupos incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-octila, 2-[4-isopropil-l-metil-7-oxa-

biciclo [2.2.1]heptanila] , 2-[1, 2 , 3,4-tetraidro-

naftalenila] , e adamantila. Tal como usado aqui, o termo "cicloalquil alquila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído compreendendo um radical alquila tendo um substituinte cicloalquila, e tendo de cerca de 6 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo) , sendo preferido com cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Exemplos não limitativos incluem, por exemplo, ciclopropil metila, ciclobutil etila, ciclopentil propila, ciclo-hexil metila, 2-ciclo-octil-1- metil-etila, 2-[4-isopropil-1-metil-7-oxa-

biciclo [2.2.1]heptanil] metila, 2-[1,2,3, 4-tetraidro-

naftalenil]etila, e adamantil propila.

Tal como usado aqui, o termo "alquil cicloalquila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído compreendendo um grupo cicloalquila tendo um ou mais substituintes alquila, sendo que cicloalquila e alquila são tais como definidos anteriormente. Os grupos alquil cicloalquila exemplares incluem 2-metil-ciclo-hexila, 3,3-dimetil-ciclopentila, trans-2,3-dimetil-ciclo-octila, e 4-metil-decaidro-naftalenila.

Tal como usado aqui, o termo "hetero-cicloalquila" refere-se a um sistema de anel alifático multicíclico (2 ou mais anéis) opcionalmente substituído que inclui pelo menos um, e preferivelmente de 1 a cerca de 4 membros de anel que são heteroátomos de enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Os grupos hetero-cicloalquila podem ter de cerca de 3 a cerca de 2 0 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo), sendo preferidos com de cerca de 4 a cerca de 10 átomos de carbono. Em incorporações mais preferidas, os grupos hetero-cicloalquila têm de cerca de 4 a cerca de 8 membros por anel, sendo que 1 ou 2 membros são enxofre, oxigênio, ou nitrogênio e os membros restantes são átomos de carbono. Exemplos de grupos hetero-cicloalquila incluem, por exemplo, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, piperazinila, morfolinila, piperadinila, decaidroquinolina, octaidrocromenila, octaidro-ciclopenta[c]piranila, 1,2,3,4- tetraidroquinolila, octaidro-[2]piridinila, decaidro- ciclo-octa[c]furanila, e imidazolidinila.

Tal como usado aqui, o termo "alquenila" refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono e uma ou mais duplas ligações (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo), sendo que alquila é tal como definido anteriormente.

Tal como usado aqui, o termo "alquinila" refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituído tendo de cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono e uma ou mais triplas ligações (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo), sendo que alquila é tal como definido anteriormente.

Tal como usado aqui, o termo "arila" refere-se a um sistema de anel aromático multicíclico tendo de cerca de 5 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo), sendo preferidos com de cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Exemplos não limitativos incluem, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, e fenantrenila.

Tal como usado aqui, o termo "aralquila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído compreendendo um radical alquila tendo um substituinte arila e tendo de cerca de 6 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo), sendo preferido com de cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Exemplos não limitativos incluem, por exemplo, benzila, difenil metila, trifenil metila, fenil etila, e difenil etila.

Tal como usado aqui, o termo "alquil aralquila" refere-se a um sistema de anel opcionalmente substituído compreendendo um radical alquila tendo um substituinte aralquila e tendo de cerca de 6 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo), sendo preferido de cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono, sendo que alquila e aralquila são tais como definidos anteriormente. Exemplos não limitativos incluem, por exemplo, tolilmetila, bis(isopropil fenil) metila, 1-tolil-l-etil fenil metila, terciobutil fenil etila, e orto-metil-para-butilfeniletila.

Tal como usado aqui, o termo "alcoxila" refere-se a um grupo alquil-O- opcionalmente substituído sendo que alquila é tal como definido anteriormente. Em algumas incorporações preferidas, as parcelas alquila dos grupos alcoxi têm de cerca de 1 a cerca de 4 átomos de carbono. Grupos alcoxi exemplares incluem, mas não se limitam a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, e heptoxi.

Tal como usado aqui, o termo "ariloxila" refere-se a um grupo aril-O- opcionalmente substituído no qual arila é tal como definido anteriormente. Grupos ariloxi exemplares incluem, mas não se limitam a, fenoxila e naftoxila.

Tal como usado aqui, o termo "aralcoxila" refere-se a um grupo aralquil-O- opcionalmente substituído no qual aralquila é tal como definido anteriormente. Grupos aralcoxi exemplares incluem, mas não se limitam a, benziloxi, 1-fenil etoxi, 2-fenil etoxi, e 3 naftil heptoxi.

Tal como usado aqui, o termo "halogênio" refere-se a uma parcela flúor, cloro, bromo, ou iodo ligada a um composto da invenção.

Tal como usado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromático multicíclico opcionalmente substituído que inclui pelo menos um, e preferivelmente de 1 a cerca de 4 membros de anel que são heteroátomos de enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Os grupos heteroarila podem ter, por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo) , sendo preferidos com de cerca de 4 a cerca de 10 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrila, furila, piridila, quinolila, isoquinolila, tiofenila, benzotienila, isobenzofurila, pirazolila, indolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, e isoxazolila. Heteroarila pode estar opcionalmente ligado via um átomo de carbono ou um heteroátomo ao resto da molécula.

Tal como usado aqui, o termo "heteroaril alquila" refere- se a um sistema de anel opcionalmente substituído compreendendo um radical alquila tendo um substituinte heteroarila, tendo de cerca de 2 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono no mesmo) , sendo preferido com de cerca de 6 a cerca de 2 5 átomos de carbono. Exemplos não limitativos incluem 2- (lH-pirrol-3-il)etila, 3-piridilmetila, 5-(2H- tetrazolil) metila, e 3 - (pirimidin-2 - il)-2-metil - ciclopentanila.

Tal como usado aqui, o termo "espiro alquila" refere-se a um di-radical alquileno opcionalmente substituído, ambas as extremidades do qual se ligam ao mesmo átomo de carbono do grupo original para formar um grupo espiro cíclico. 0 grupo espiro cíclico, tal como aqui definido, tem de 3 a 20 átomos no anel, preferivelmente de 3 a 10 átomos no anel. Grupos espiro alquila exemplares considerados juntos com seu grupo original incluem, mas não se limitam a, 1-(1-metil-ciclopropil) -propan-2-ona, 2 -(1-fenoxi-ciclopropil)-etilamina, e 1-metil- espiro[4.7]dodecano.

Tipicamente, as parcelas químicas substituídas incluem um ou mais substituintes que substituem hidrogênio. Os substituintes exemplares incluem, por exemplo, halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, I), alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, alquenila, alquinila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaril alquila, espiro alquila, hetero-cicloalquila, hidroxila (-0H), alcoxila, ariloxila, aralcoxila, nitro (-NO2), ciano (-CN), amino (-NH2), N-amino substituído (-NHR"), Ν,Ν-amino di- substituído (-N(Rw)R"), carboxila (-C00H), -C(=0)R", -0R", -C (=0) OR" , -C (=0) NHSO2R" , -NHC (=0)R", amino carbonila (-C(=0)NH2), N-aminocarbonila substituído ( - C(=0)N(R")R" ) , tiolato (SR"), ácido sulfônico e seus ésteres (-SO3R"), ácido fosfônico e seus mono-ésteres (-P(=0)(OR")(OH) e diésteres(-P(=0)(0R")(OR"), -S(=0)2R", -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR", -S (=0) 2NR"R" , -SO2NHC (=O) R" , NHS(=0)2R", -NR"S (=0) 2R" , -CF3, -CF2CF3, -NHC (=O) NHR" , - NHC(=0)NR"R" , -NR"C(=0)NHR", -NR"C(=0)NR"R", -NR"C(=0)R" e similares. Os substituintes arila também podem incluir (CH2)uSO2NRh(CH2)v e (CH2)uCO2NRh(CH2)v, onde u e ν são, independentemente, 0 a 3, onde unidades metileno se ligam num arranjo 1,2 produzindo arilas substituídos do tipo:

Em relação aos substituintes acima mencionados, cada parcela R" pode ser4, independentemente, qualquer um de H, alquila, cicloalquila, alquenila, arila, aralquila, heteroarila, ou hetero-cicloalquila, ou quando (R"(R")) se liga a um átomo de nitrogênio, R" e R" podem ser considerados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual se ligam para formar um heterociclo de nitrogênio de 4 a 8 membros, sendo que o anel hetero-cicloalquila é opcionalmente interrompido por um ou mais grupos adicionais -O-, -S-, -NH-, -N(alquila)-, ou -N(arila)-, por exemplo.

Tal como usado aqui, o termo "antagonista" refere-se a um composto que se liga a um receptor para formar um complexo que preferivelmente não provoca nenhuma resposta, da mesma maneira como num receptor desocupado, e não altera o equilíbrio entre receptor inativo e ativo.

Tal como usado aqui, o termo "profármaco" refere-se a compostos que podem servir para maximizar a quantidade de espécie ativa que alcança o sítio desejado de reação que são eles mesmos tipicamente inativos ou minimamente ativos para a atividade desejada, mas através de biotransformação são convertidos em metabólitos biologicamente ativos.

Tal como usado aqui, o termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem com respeito ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço.

Tal como usado aqui, o termo "estereoisômeros parciais" refere-se a estereoisômeros tendo dois ou mais centros quirais onde pelo menos um dos centros quirais tem estereoquímica definida (isto é, R ou S) e pelo menos um tem estereoquímica indefinida (isto é, R ou S). Quando aqui se usa o termo "estereoisômeros parciais dos mesmos", ele se refere a qualquer composto dentro do gênero descrito cuja configuração em centros quirais com centros de estereoquímica definida é mantida e a configuração de cada centro quiral indefinido é independentemente selecionada de R ou S. Por exemplo, se um estereoisômero tiver três centros quirais e a configuração estereoquímica do primeiro centro é definida como tendo estereoquímica "S", o termo "ou estereoisômero parcial do mesmo" refere-se aos estereoisômeros tendo configurações SRR, SRS, SSR, ou SSS nos três centros quirais, e misturas das mesmas.

Tal como usado aqui, o termo "enriquecido opticamente" indica a presença de um ou mais centros estereoisoméricos racêmicos numa molécula, sendo que a configuração de pelo menos um centro estereoisomérico tem uma predominância de uma configuração estereoisomérica (R ou S) . Por exemplo, um centro estereoisomérico numa molécula, tipicamente um átomo de carbono, pode ter mais que 50% de seus átomos ligados espacialmente arranjados na configuração (R). Alternativamente, mais que 50% podem estar espacialmente arranjados na configuração (S) . Uma predominância de uma configuração estereoisomérica (R ou S) ocorrendo em um ou mais centros numa dada molécula é considerada não racêmica dentro dos limites da definição aqui provida. Por exemplo, se um composto tiver mais que 50% de seus átomos ligados espacialmente arranjados na configuração (R) (ou na configuração (S)), a molécula é não racêmica. Em compostos tendo mais que um centro estereoisomérico, todos os estereoisômeros possíveis de qualquer combinação de configurações de centro estereoisomérico (R) ou (S), incluindo aquelas combinações que são opticamente puras em cada centro estereoisomérico estão dentro do âmbito do termo "estereoisômero não racêmico", desde que pelo menos um centro estereoisomérico tenha mais que 50% de seus átomos ligados espacialmente arranjados ou na configuração (R) ou na configuração (S). Mais preferivelmente a molécula, ou seu centro estereoisomérico, e substancialmente enriquecida opticamente, e ainda mais preferivelmente é substancialmente pura enantiomericamente.

Tal como usado aqui, o termo "substancialmente enriquecido opticamente", quando se refere a um estereoisômero ou centro estereoisomérico, indica que pelo menos cerca de 60%, preferivelmente cerca de 70%, mais preferivelmente cerca de 80%, ainda mais pref erivelmente cerca de 90% de um estereoisômero ou uma configuração de centro estereoisomérico predomina na mistura, sendo ainda mais preferido com pelo menos cerca de 95% de um estereoisômero ou uma configuração de centro estereoisomérico. Em algumas incorporações preferidas, o composto é "substancialmente puro enantiomericamente", isto é, pelo menos cerca de 97,5%, mais pref erivelmente cerca de 99%, ainda mais preferivelmente cerca de 99,5% de uma configuração de centro estereoisomérico predomina.

Em alguns compostos, podem estar presentes vários centros estereoisoméricos. A presença de múltiplos centros estereoisoméricos numa só estrutura indica que podem estar presentes múltiplos pares racêmicos (R)/(S) de estereoisômeros, mas que cada par de estereoisômeros é diastereomérico em relação ao outro par. Como tal, o primeiro par de enantiômeros tendo, por exemplo, dois centros quirais podem ter as configurações, por exemplo, (R,R) e (S,S). 0 segundo par tem então configurações, por exemplo, (R,S) e (S,R).

Tal como usado aqui, o termo "N-óxido" refere-se a compostos nos quais o átomo de nitrogênio básico ou de um anel heteroaromático ou de amina terciária se oxida para dar um nitrogênio quaternário tendo uma carga formal positiva e um átomo de oxigênio ligado tendo uma carga formal negativa. Tal como usado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados nos quais se modifica o composto original produzindo sais ácidos ou básicos do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais ácidos orgânicos ou minerais de resíduos básicos tais como aminas; sais orgânicos ou alcalinos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, e similares; e sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroxi- maleico, fenil-acético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzóico, fumárico, tolueno- sulfônico, metano-sulfônico, etano-sulfônico, oxálico, isetiônico, e similares. Estes sais fisiologicamente aceitáveis são preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, dissolvendo bases de amina livre do ácido em álcool aquoso, ou neutralizando um ácido carboxílico livre com uma base de metal alcalino tal como um hidróxido, ou com uma amina.

Os compostos descritos aqui do começo ao fim podem existir em formas alternativas e tais formas alternativas têm a intenção de se incluírem dentro dos limites da abrangência dos compostos descritos e reivindicados no presente pedido de patente. Portanto, referência aqui a compostos de fórmula I tem a intenção de incluir referência a estas formas alternativas. Por exemplo, muitos compostos contendo amino podem ser usados ou preparados como um sal de adição de ácido. Freqüentemente tais sais melhoram propriedades de manuseio e isolamento do composto. Por exemplo, dependendo dos reagentes, condições de reação, e similares, compostos aqui descritos podem ser usados ou preparados, por exemplo, como seus sais cloridratos ou tosilatos. Formas alternativas dos compostos aqui descritos incluem também, por exemplo, formas cristalinas isomórficas, todas as formas quirais e racêmicas, incluindo formas estereoisoméricas ou estereoisoméricas parciais, Ν- óxidos, hidratos, solvatos, e hidratos de sal ácido.

Determinados compostos ácidos ou básicos da presente invenção podem existir como zuiteríons. Contemplam-se todas as formas dos compostos, incluindo ácido livre, base livre, e zuiteríons, como estando dentro dos limites de abrangência da presente invenção. É bem conhecido na técnica que compostos contendo tanto átomo de nitrogênio básico como grupos ácidos existem freqüentemente em equilíbrio com suas forma zuiteriônicas. Conseqüentemente, qualquer um dos compostos aqui descritos do começo ao fim que contenha, por exemplo, tanto átomo de nitrogênio básico como grupos ácidos, também incluem referência aos seus zuiteríons correspondentes.

Tal como usado aqui, o termo "quantidade eficaz" refere- se a uma quantidade de um composto aqui descrito que pode ser terapeuticamente eficaz para inibir, impedir, ou tratar os sintomas de doença, distúrbio, ou efeito colateral particular. Tais doenças, distúrbios, e efeitos colaterais incluem, mas não se limitam àquelas condições patológicas associadas com a administração de opióides (por exemplo, juntamente com o tratamento e/ou prevenção de dor), sendo que o tratamento ou prevenção compreende, por exemplo, inibir a atividade do mesmo contatando células, tecidos, ou receptores com compostos da presente invenção. Assim, por exemplo, o termo "quantidade eficaz", quando usado juntamente com opióides, por exemplo, para o tratamento de dor, refere-se ao tratamento e/ou prevenção da condição dolorida. 0 termo "quantidade eficaz", quando usado juntamente com compostos antagonistas de opióides incluindo, por exemplo, efeitos colaterais tais como constipação, náusea, e/ou vômito, assim como outros efeitos colaterais, discutidos em mais detalhes abaixo. O termo "quantidade eficaz" quando usado juntamente com compostos ativos contra disfunção gastrintestinal refere-se ao tratamento e/ou prevenção de sintomas, doenças, distúrbios, e condições associadas tipicamente com disfunção gastrintestinal. O termo "quantidade eficaz" quando usado juntamente com compostos antiileo, refere-se ao tratamento e/ou prevenção de sintomas, doenças, distúrbios, e condições associadas tipicamente com íleo. O termo "quantidade eficaz" quando usado juntamente com compostos anti-íleo, refere-se ao tratamento e/ou prevenção O termo "quantidade eficaz" quando usado juntamente com compostos eficazes contra obesidade, refere-se ao tratamento e/ou prevenção daquela condição obesa.

Tal como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro da abrangência de julgamento médico confiável, apropriado para contato com tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações proporcional a uma razão de benefício/risco razoável. O termo abrange especificamente usos veterinários.

Tais como usadas aqui, as expressões "em combinação com", "terapia de combinação", e "produtos de combinação" referem-se, em determinadas combinações, à administração simultânea a um paciente de opióides, um agente anestésico (anestésico inalado, hipnótico, ansiolítico, bloqueador neuromuscular e opióide) e/ou ingredientes opcionais (antibióticos, antivirais, antifúngicos, antiinflamatórios, anestésicos, e misturas dos mesmos) e os compostos da invenção, preferivelmente compostos de fórmula Ia. Quando administrado em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou seqüencialmente em qualquer ordem em diferentes momentos.

Assim, cada componente pode ser administrado separadamente mas suficientemente próximo no tempo a fim de prover o efeito terapêutico desejado.

Tal como usado aqui, o termo "unidade de dosagem" refere- se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para o indivíduo particular a ser tratado. Cada unidade pode conter uma quantidade predeterminada de compostos ativos, calculada para produzir os efeitos terapêuticos desejados em associação com o transportador farmacêutico requerido. A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção podem ser ditadas (a) pelas características únicas dos compostos ativos e os efeitos terapêuticos particulares a serem atingidos, e (b) pelas limitações inerentes à técnica de composição de tais compostos ativos.

O termo "tratamento" tal como usado aqui inclui tratamento preventivo (por exemplo, profilático), curativo ou paliativo e "tratar" tal como usado aqui inclui também tratamento preventivo, curativo e paliativo.

Tal como usado aqui, o termo "dor" refere-se à percepção ou condição de experiência emocional ou sensorial desagradável, associada com dano real ou potencial de tecido em termos de tal dano. "Dor" inclui, mas não se limita a, duas categorias amplas de dor: dor aguda e dor crônica (Buschmann, H., Christoph, T., Friderichs, E., Maul, C., Sundermann, B., eds., Analgesics, Wiley-VCH, Verlag GMbH & Co. KgaA, Weinheim, 2002; Jain, Κ. K. "A Guide to Drug Evaluation for Chronic Pain", Emerging Drugs, 5(2), 241-257 (2000)). Exemplos não limitativos de dor incluem dor nociceptiva, dor inflamatória, dor visceral, dor somática, dor neuropática, dor de AIDS, dor de câncer, dor fantasma, e dor psicogênica, e dor resultante de hiperalgia, dor causada por artrite reumatóide, enxaqueca, alodinia, e similares. Tal como usado aqui, o termo "disfunção gastrintestinal" refere-se coletivamente às doenças do estômago, do intestino delgado e do intestino grosso. Exemplos não limitativos de disfunção gastrintestinal incluem, por exemplo, diarréia, náusea, êmese (vômito), êmese pós- operatória, êmese induzida por opióide, síndrome intestinal irritável, disfunção intestinal por opióide, constipação induzida por opióide, íleo pós-operatório, íleo induzido por opióide, colite, motilidade gástrica diminuída, esvaziamento gástrico diminuído, inibição de propulsão de intestino delgado, inibição de propulsão de intestino grosso, amplitude aumentada de contrações de segmentos não propulsores, constrição de esfíncter de Oddi, tônus de esfíncter anal aumentado relaxação de reflexo prejudicada com distensão retal, secreções gástrica, biliar, pancreática ou intestinal diminuída, absorção aumentada de água dos conteúdos intestinais, refluxo gastroesofagiano, gastroparesia, cãibra, timpanismo do estômago ou ceco, distensão, dor e desconforto abdominal ou epigástrica, dispepsia não ulcerogênica, gastrite, constipação, ou absorção atrasada de substâncias nutritivas ou de medicamentos administrados oralmente.

Tal como usado aqui, o termo "íleo" refere-se à obstrução do intestino ou tubo digestivo, especialmente do cólon. Vide, por exemplo, Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, 27a edição, página 816, (W.B. Saunders Company, Filadélfia, PA, 1988) . 0 íleo deve ser distinguido de constipação, que se refere a infreqüência ou dificuldade em evacuar as fezes. Vide, por exemplo, Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, 27a edição, página 375, (W.B. Saunders Company, Filadélfia, PA, 1988). 0 íleo pode ser diagnosticado pela interrupção de movimentos coordenados normais do tubo digestivo, resultando em falha da propulsão de conteúdos intestinais. Vide, por exemplo, Resnick, J., Am. J. of Gastroenterology, 1997, 92, 751 e Resnick, J., Am. J. of Gastroenterology, 1997, 92, 934. Em alguns casos, particularmente após cirurgia, incluindo cirurgia do abdômen, a disfunção intestinal pode tornar-se muito grave, durando mais de uma semana e afetando mais de uma porção do trato GI. Freqüentemente refere-se a esta condição como íleo paralítico pós-cirúrgico (ou pós- operatório) e muitíssimo freqüentemente ocorre após laparotomia (vide Livingston, E.H. e Passaro, Jr., E.D., Digestive Diseases and Sciences, 1990, 35, 121). Semelhantemente, o íleo pós-parto é um problema comum para mulheres no período seguinte ao parto, e ensina-se ser causado por flutuações semelhantes em níveis de opióide natural como resultado de estresse de nascimento. Tal como usado aqui, o termo "paciente" refere-se a animais, incluindo mamíferos, preferivelmente seres humanos.

Tal como usado aqui, o termo "efeito colateral" refere-se a uma conseqüência outra que não aquelas para as quais se usa um agente ou medida, como os efeitos adversos produzidos por um fármaco, especialmente sobre um sistema de órgão ou tecido outro que não aquele a ser beneficiado por sua administração. Por exemplo, no caso de opióides, o termo "efeito colateral" pode referir-se a condições tais como, por exemplo, constipação, náusea, e/ou vômito. Quando qualquer variável ocorre mais que uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Combinações de substituintes e/ou variáveis somente serão permitidos se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Acredita-se que os nomes e as fórmulas químicas aqui usados refletem corretamente e acuradamente os compostos químicos subjacentes. Entretanto, a natureza e o valor da presente invenção não depende da exatidão destas fórmulas, no todo ou em parte. Assim, entende-se que as fórmulas usadas aqui, bem como os nomes químicos atribuídos aos compostos correspondentemente indicados, não têm a intenção de limitar de jeito nenhum a invenção, incluindo restringi-la a qualquer forma tautomérica específica ou a qualquer isômero óptico ou geométrico, exceto onde tal isômero está claramente definido.

Em determinadas incorporações preferidas, os compostos, composições farmacêuticas e métodos da presente invenção podem envolver um composto antagonista de opióide. O termo "periférico" designa que o composto age principalmente nos sistemas fisiológicos e componentes externos ao sistema nervoso central. Na forma preferida, os compostos antagonistas de opióide empregados nos métodos da presente invenção exibem altos níveis de atividade com respeito ao tecido periférico, tal como, tecido gastrintestinal, ao mesmo tempo em que exibe atividade reduzida, e preferivelmente, substancialmente nenhuma atividade no CNS. A frase "substancialmente nenhuma atividade no CNS" tal como usada aqui, significa que menos que cerca de 50% da atividade farmacológica dos compostos empregados nos métodos presentes é exibida no CNS, pref erivelmente menos que cerca de 25%, mais preferivelmente menos que cerca de 10%, ainda mais pref erivelmente menos que cerca de 5% e muitíssimo preferivelmente 0% d atividade farmacológica dos compostos empregados nos métodos presentes é exibida no CNS.

Além disso, em determinadas incorporações da invenção prefere-se que o composto antagonista de opióide não atravesse substancialmente a barreira sangue-cérebro. A frase "não atravesse substancialmente" aqui usada, significa que menos que cerca de 20% em peso do composto empregado nos métodos presentes atravessa a barreira sangue-cérebro, preferivelmente menos que cerca de 15% em peso, mais pref erivelmente menos que cerca de 10% em peso, ainda mais preferivelmente menos que cerca de 5% em peso e muitíssimo preferivelmente 0% em peso do composto atravessa a barreira sangue-cérebro. Compostos selecionados podem ser avaliados para penetração no CNS determinando níveis de plasma e cérebro após administração i.v.

Conseqüentemente, numa incorporação, a presente invenção prove compostos de fórmula I:

<formula>formula see original document page 35</formula>

na qual: R1 é -OH, -ORa, -CH2OH, -C(=0)0R6, -C(=0)NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, -C (=O) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=O) R8b, OU -C (=O) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; Ra é um grupo protetor de hidroxila; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas incorporações preferidas, os compostos de fórmula I têm a estrutura Ia:

<formula>formula see original document page 36</formula>

na qual: R1 é -0H, -CH2OH, -C (=0) OR6, -C (=O) NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila, -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C(=0)R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Mais preferivelmente quando os compostos de fórmula I têm a estrutura Ia, R1 é -0H, -C (=0) OR6, -C(=0)NR6R7, ou - NR6R7, mais pref erivelmente -0H, -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7, ainda mais preferivelmente -0H, ou -C(=0)NR6R7. Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula I, cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila de Ci-C6 ou alquenila de C2-C6, mais preferivelmente alquila de Ci-C3 ou alquenila de C2- C3, mais preferivelmente alquila de C1-C3, mais preferivelmente ainda alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila.

Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula I, R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila, sendo mais preferidos H, alquila, cicloalquila, arila, ou aralquila. Quando R4 é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila. Quando R4 é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais preferivelmente cicloalquila de C3-C8, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R4 é cicloalquil alquila, é preferível cicloalquil de C3-C10 alquila de C1- C6, mais preferivelmente cicloalquila de C3-C8 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentila alquila de C1-C3 ou ciclo-hexila alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R4 é arila, é preferível arila de C6- C10, mais preferivelmente arila de C6, ainda mais preferivelmente fenila. Quando R4 é heteroarila, é preferível heteroarila de C5-C10, mais preferivelmente heteroarila de C5-C6, ainda mais preferivelmente piridinila ou tienila. Quando R4 é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de Cs alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de C6 alquila de Cii ainda mais preferivelmente benzila opcionalmente substituído. Quando R4 é alquil aralquila, é preferível alquila de C1- Cs arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C4 arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1-C4 arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1 arila de C6 alquila de Cif ainda mais preferivelmente metilbenzila opcionalmente substituído. Quando R4 é heteroaril alquila, é preferível heteroarila de C5-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente heteroarila de C5- C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1. Em determinadas incorporações preferidas, R4 é H. Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula I, X é NR5.

Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula I, R5 é R5 é H, alquila, arila, cicloalquil alquila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, -S (=CO2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c, mais preferivelmente -C (=0) R8b ou -S(=0)2R8a, ainda mais preferivelmente -C(=0)R8b. Em outras incorporações preferidas, R5 é H, alquila, arila, cicloalquil alquila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila. Quando R5 é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila opcionalmente substituído com carboxi. Quando R5 é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais preferivelmente cicloalquila de C3 -C8, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3 -C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5 -C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R5 é cicloalquil alquila, é preferível cicloalquil de C3-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente cicloalquila de C3- C8 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentila alquila de C1-C3 ou ciclo-hexila alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentil metila opcionalmente substituído ou ciclo-hexil metila opcionalmente substituído. Quando R5 é arila, é preferível arila de C6- C10, mais pref erivelmente arila de C6, ainda mais preferivelmente fenila. Quando R5 é heteroarila, é preferível heteroarila de C5-C10, mais preferivelmente heteroarila de C5-C6, ainda mais preferivelmente piridinila ou pirimidinila. Quando R5 é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente benzila opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, hidroxi, ou heteroarila, ainda mais preferivelmente 2-clorobenzila, 3- clorobenzila, 2-hidroxi benzila, 2-metilbenzila, 3- metilbenzila, 2,4,5-trimetilbenzila, ou 2-(pirid-4- il)benzila. Quando R5 é alquil aralquila, é preferível alquila de C1-C6 arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente alquila de C1-C4 arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1-C4 arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente alquila de C1 arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente metilbenzila opcionalmente substituído. Quando R5 é heteroaril alquila, é preferível heteroarila de C5-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente heteroarila de C5-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente tienil metila opcionalmente substituído. Em determinadas incorporações preferidas, R5 é ?.

Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula I, R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila, sendo mais preferidos H, alquila, alquil cicloalquila, ou aralquila. Quando R6 é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila. Quando R6 é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais pref erivelmente cicloalquila de C3-C8, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3- C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R6 é alquil cicloalquil alquila, é preferível alquila de C1-C6 cicloalquila de C3-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C4 cicloalquila de C3- C8 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1-C4 cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1 cicloalquila de C5-C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente metil ciclopentil metila opcionalmente substituído ou metil ciclo-hexil metila opcionalmente substituído. Quando R6 é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente benzila. Em determinadas incorporações preferidas, R6 é H. Em incorporações preferidas de compostos de fórmula I, m é 1. Também em incorporações preferidas de compostos de fórmula I, ? é 0 ou 1. Em determinadas incorporações preferidas, cada m e cada ? vale 1.

Em incorporações preferidas de compostos de fórmula I, pelo menos um de R4 e R5 é H.

Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula I, R7 é H, alquila, aralquila, ou arila, sendo H mais preferido. Quando R7 é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais pref erivelmente alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila. Quando R7 é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente benzila. Quando R7 é arila, é preferível arila de C6-C10, mais pref erivelmente arila de C6, ainda mais preferivelmente fenila.

Em determinadas incorporações de compostos de fórmula I, R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila. Quando R8a é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila. Quando R8a é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais pref erivelmente cicloalquila de C3-C8, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3- C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R8a é cicloalquil alquila, é preferível cicloalquil de C3-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente cicloalquila de C3-C8 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente cicloalquila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentila alquila de C1-C3 ou ciclo-hexila alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentil metila opcionalmente substituído ou ciclo-hexil metila opcionalmente substituído. Quando R8a é arila, é preferível arila de C6- C10, mais pref erivelmente arila de C6, ainda mais preferivelmente fenila. Quando R8a é heteroarila, é preferível heteroarila de C5-C10, mais preferivelmente heteroarila de C5-C6, ainda mais preferivelmente piridinila ou pirimidinila. Quando R8a é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de Cii ainda mais preferivelmente benzila. Quando R8a é heteroaril alquila, é preferível heteroarila de C5-C10 alquila de C1- C6, mais preferivelmente heteroarila de C5-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1.

Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula I, cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila, sendo mais preferidos arila ou aralquila. Quando R8b ou R8c é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila. Quando R8b ou R8c é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais preferivelmente cicloalquila de C3-C8, ainda mais pref erivelmente cicloalquila de C3- C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R8b ou R8c é cicloalquil alquila, é preferível cicloalquil de C3-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente cicloalquila de C3-C8 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente cicloalquila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentila alquila de. C1-C3 ou ciclo-hexila alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentil metila opcionalmente substituído ou ciclo-hexil metila opcionalmente substituído. Quando R8b ou R8c é arila, é preferível arila de C6-C10, mais pref erivelmente arila de C6, ainda mais pref erivelmente fenila. Quando R8b ou R8c é heteroarila, é preferível heteroarila de C5-C10, mais preferivelmente heteroarila de C5-C6, ainda mais preferivelmente piridinila. Quando R8b ou R8c é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais pref erivelmente benzila. Quando R8b ou R8c é heteroaril alquila, é preferível heteroarila de C5-C10 alquila de C1- C6, mais pref erivelmente heteroarila de C5-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1.

Em determinadas outras incorporações preferidas de compostos de fórmula I, R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um anel hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros, ainda mais preferivelmente um anel hetero- cicloalquila de 5 a 6 membros, ainda mais preferivelmente um anel morfolina opcionalmente substituído.

Em algumas incorporações preferidas, os compostos de fórmula I têm a estrutura correspondente à fórmula IIa:

<formula>formula see original document page 43</formula>

Em algumas incorporações preferidas, os compostos de fórmula I têm a estrutura correspondente à fórmula IIb: <formula>formula see original document page 44</formula>

Em incorporações particularmente preferidas, o composto de fórmula I é: 3 -(2,3-dimetil-7-fenil-octaidro-1H- quinolizin-2-il)fenol; 1(8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- hexaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-2-fenil etanona; 3-(7,8-dimetil-2-fenetil-octaidro-1H-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; (8- (3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- hexaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il) (fenil)metanona; 3-(2-benzil-7,8-dimentol-octaidro-1h- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7 , 8-dimetil-2-(fenil sulfonil) -octaidro-1H-pirido [1, 2-a] pirazin-8-il) fenol; 3- (7,8-dimetil-2-fenil-octaidro-1H-pirido[1,2-a] pirazin-8- il)fenol; 3 - (7,8-dimetil-3 -fenil-octaidro-1H-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(2 , 7 , 8-trimetil-3-fenil-octaidro- 1H-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; ácido 2-(8-(3- hidroxifenil)- 7 , 8-dimetil-3-fenil-hexaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il) acético; ácido 3-(8-(3- hidroxifenil)- 7,8-dimetil-3-fenil-hexaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-2(6H)-il) propanóico; 3-(2-benzil-7,8- dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin-8- il)fenol; 3-(2-benzil-7, 8-dimetil-3-fenil-octaidro-lH- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)benzamida; 3-(7, 8-dimetil-3- f enil - octaidro - IH-pi rido [l,2-a]pirazin-8-il) benzamida; 3 - (3-benzil-7, 8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pir ido [1,2-a]pirazin-8- il)fenol; 3-(3-ciclo-hexil-7,8-dimetil-octaidro-1H- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-(2-benzil-8,9-dimetil- decaidro-pirido[1,2-α] [1, 4]diazepin-9-il)fenol; 3-(2-(3- metoxibenzil)-7,8-dimetil-octaidro-1H-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(7, 8-dimetil-2-(piridin-2-il- metil)-octaidro-1H-pirido[1, 2-a] pirazin-8 -il)fenol; 3 - (2 - (ciclo-hexil metil)-7,8-dimetil-octaidro-1Η-pirido[1,2-] pirazin-8-il)fenol; 3-(7, 8-dimetil-2-(4-metilbenzil)- octaidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-(7,8- dimetil-2-(tiofen-3-il metil)-octaidro-1Η-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3-(2-(furan-3-il-metil)-7,8-dimetil- octaidro-1H-pirido[1,2-a] pirazin-8 -il)fenol; 3 - (7,8- dimetil-2- (piridin-3-il-metil) -octaidro-1Η-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3 -(2 -(4-terciobutil-benzil)- 7,8 - dimet il - octaidro - 1Η-pir ido [1,2-a] pi razin-8-il) fenol; 3 - (7,8-dimetil-2 -(2-metilbenzil) -octaidro-1Η-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3-(7, 8-dimetil-2-(4-fenoxibenzil)- octaidro-1H-pirido[1, 2-a] pirazin-8-il)fenol; 3- (7,8- dimetil-2-(piridin-4-il-metil) -octaidro-1Η-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3-(2-(3-clorobenzil)-7,8-dimetil- octaidro-1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- (7,8- dimetil-2- (3-metilbenzil)-octaidro-1Η-pirido [1, 2-α] pirazin-8-il)fenol; 3-(7, 8-dimetil-2-(3-fenoxibenzil)- octaidro-1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-(7,8- dimetil-2- (tiofen-2-il-metil) -octaidro-1Η-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3-(2-(4-metoxibenzil)-7,8-dimetil- octaidro-1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)fenol; 3-(2 - (4 - etilbenzil) - 7 , 8-dimet il-octaidro-1Η-pirido [1, 2 - α] pirazin- 8 -il)fenol; 3 - (7,8-dimetil-2 -(naftalen-1-il-metil)- octaidro-1H-pirido[1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 2- (8- (3- hidroxifenil)-7,8-dimetil-hexaidro-1Η-pirido [1, 2-α] pirazin-2(6H)-il)metil)fenol; 3-(2-(4-isopropilbenzil)- 7 , 8-dimetil-octaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- (2-(furan-2-il-metil)- 7,8-dimetil-octaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-(2-(2-clorobenzil)-7,8- dimetil-octaidro-1Η-pirido[1,2-a] pirazin-8 -il)fenol; 3 - (2- (3-hidroxibenzil)-7,8-dimetil-octaidro-1H-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3-(2-(4-clorobenzil)-7,8-dimetil- octaidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-(7,8- dimetil-2-(naftalen-2-il-metil) -octaidro-1H-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(2 -(3 -(benziloxi)benzil)-7,8- dimetil-octaidro-lH-pirido [1, 2-α] pirazin-8-il) fenol; 3- (7, 8-dimetil-2- (4-piridin-4 - il) benzil) -octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)f enol; 3 -(2 -(2,3-diclorobenzil)- 7,8- dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido [1, 2 - a] pirazin-8 - il) fenol; 3 - (7,8-dimetil-2-(quinolin-2-il-metil)-octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-(7,8-dimetil-2-(2 -(piridin- 4-il)benzil)-octaidro-ΙΗ-pir ido [1,2-a] pirazin-8 - il) fenol ;

3-(2-(4-(benziloxi)benzil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il) fenol; 3-(7,8-dimetil-2-(3 -(piridin- 4-il)benzil)-octaidro-1Η-pir ido [1,2-a] pirazin-8 - il) fenol ; 4-((8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil-2-hexaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il) metil)benzoato de metila; 3 -(2- (4-(dimetilamino) benzil)- 7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-(7,8-dimetil-2-(4-(piridin- 3-il)benzil)-octaidro-1Η-pir ido [1,2-a] pirazin-8 - il) fenol; 3-(7,8-dimetil-2-(quinolin-3-il-metil)-octaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-((8-(3-hidroxifenil)-7,8- dimetil-hexaidro-lH-pirido [1, 2- a] pirazin-2 (6H) - il) metil) benzoato de metila; 3-(2 -(4 -(IH-imidazol-1-il) benzil)- 7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1, 2-a] pirazin-8-il) fenol ; 3-(2-(4-(bifenil-4-il-metil)-7,8-dimetil-octaidro-1H- pirido [1,2-a]pirazin-8-il) fenol;3-(7, 8-dimetil-2- (quinolin-4-il-metil)-octaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin- 8-il)fenol;3-(7, 8-dimetil-2-(2,4,5-trimetilbenzil)- octaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(2-(4- hidroxibenzil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Mais preferivelmente, o composto de fórmula I é: 3- ((2R,3R,7S,9aS) -2 , 3-dimetil-7-fenil-octaidro-lH- quinolizin-2-il)fenol; 1-((7R, 8R, 9aR)-8-(3-hidroxifenil)- 7,8 - dimetil-hexaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-2 (6H)-il)- 2-fenil etanona; 3 -((7R,8R,9aR)- 7,8-dimetil-2-fenetil- octaidro-IH-pirido[1,2-a] pirazin-8-il)fenol; ((7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil) - 7, 8-dimetil-hexaidro-IH- pirido [1,2-a] pirazin-2(6H)-il)(fenil)metanona; 3- ((7R,8R,9aR)- 7,8-dimetil-2-fenetil-octaidro-lH-pirido [1,2-α]pirazin-8-il) fenol; ((7R,8R,9aR)-8 - (3 - hidroxifenil)-7,8-dimetil-hexaidro-IH- pirido[1,2a]pirazin-2(6H)-il)(fenil)metanona; 3- ((7R,8R,9aR) -2 -fenil-7 , 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3 -((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2- (fenil sulfonil)-octaidro-lH-pirido[1,2-α]pirazin-8- il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-fenil-octaidro-IH- pirido [l,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -((3S,7R,8R,9aR)- 7,8 - dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1, 2-α]pirazin-8-il) fenol; 3 - ( (3S,7R,8R, 9aR)-2 , 7 , 8-trimetil-3-fenil-octaidro- ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; ácido 2- ((3S,7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil) -7, 8-dimetil-3-fenil- hexaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)acético; ácido 3 - ( (3S,7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil) -7, 8-dimetil-3- fenil-hexaidro-lH-pirido [1, 2-a] pirazin-2 (6H) - il) propanóico; 3 - ( (3S,7R,8R,9aR)-2-benzil-7,8-dimetil-3- fenil - octaidro-ΙΗ-pi rido [1, 2 - a] pirazin-8-il) fenol; 3 - ((3S,7R,8R,9aR)- 2-benzil-7,8-dimetil-3-fenil-octaidro- ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)benzamida; 3 - ((3S,7R,8R,9aR) -7, 8-dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1, 2-α] pirazin-8-il)benzamida; 3 -((3S, 7R,8R,9aR)-3- benzil -7 , 8 - dimet il - octaidro - IH-pi rido [1, 2 - a] pirazin-8 - il) fenol; 3- ( (3R,7R,8R,9aR)-3-benzil-7,8-dimetil-octaidro- ΙΗ-pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3-((3S, 7R,8R,9aR)-3- ciclo-hexil-7 , 8-dimet il-octaidro-lH-pirido [1, 2 - a] pirazin- 8-il)fenol; 3-((8R,9R,IOaR)-2-benzil-8,9-dimetil- decaidro-pirido[1,2-α] [1,4]diazepin-9-il)fenol; 3- ((7R, 8R, 9aR) -2- (3-metoxibenzil) -7, 8-dimetil-octaidro-IH- pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R,9aR)- 7,8- dimetil-2-(piridin-2-il-metil)octaidro-lH-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R,9aR)-2-(ciclo-hexil-metil)- 7 , 8 - dimetil-octaidro-IH-pirido [l,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)- 7,8-dimetil-2-(4-metilbenzil)octaidro-IH- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R,9aR)-2- (2,5- dimetil benzil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)- 7 , 8-dimetil-2- (tiofen-3-il-metil)-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a] pirazin-8- il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2 -(furan-3-il-metil)- 7,8- dímetil-octaidro-1H-pirido [1, 2-a] pirazin-8 - il) f enol; 3- ((7R, 8R, 9aR) -7, 8-dimetil-2- (piridin-3-il-metil) -octaidro- 1Η-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2- (4- terciobutil-benzil) -7, 8-dimetil-octaidro-1Η-pirido [1, 2-a] pirazin-8-il) fenol; 3 - ( (7R, 8R, 9aR) - 7, 8-dimetil-2- (2- metilbenzi 1) -octaidro-1H-pirido [1, 2-a] pirazin-8 - il) fenol ; 3-( (7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(4-fenoxibenzil) - octaidro- 1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8- dimetil-2-(piridin-4-il-metil) -octaidro-1Η-pirido [1,2-a] pirazin-8-il) fenol; 3 - ( (7R, 8R, 9aR) -2- (3-clorobenzil) -7,8- dimetil -octaidro - IH-pirido [1, 2 -a] pirazin-8 - il) fenol; 3 - ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(3-metilbenzil) -octaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8- dimetil-2-(3-fenoxibenzil)-octaidro-1Η-pirido [1,2-a] pirazin-8-il) fenol; 3- ( (7R, 8R, 9aR) -I1 8-dimetil-2- (tiofen- 2-il-metil)-octaidro-ΙΗ-pirido [1, 2-a] pirazin-8-il) fenol; 3-((7R, 8R,9aR)-2-(4-metoxibenzil)-7, 8-dimetil-octaidro-1H -pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR) -2-(4- etilbenzil) -7 , 8 - dimetil - octaidro - 1Η-pir ido [1,2-a]pirazin- 8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(naftalen-1-il- metil) -octaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 2- (((7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil)-7, 8-dimetil-hexaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenol; 3 - ((7R, 8R, 9aR)-2-(4-isopropilbenzil) - 7 , 8-dimetil-octaidro- 1H-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2- (furan-2-il-metil)- 7,8-dimetil-octaidro-1Η-pirido [1,2- a]pirazin-8-il) fenol; 3-((7R, 8R, 9aR) -2-(2-clorobenzil)- 7,8 - dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido [1, 2 -a] pirazin-8 - il) fenol ; 3 -((7R, 8R,9aR)-2-(3-hidroxibenzil)-7, 8-dimetil-octaidro- 1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2- (4- clorobenzil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R, 9aR)-7,8-dimetil-2- (naftalen-2-il-metil) -octaidro -ΙΗ-pirido [1, 2-a] pirazin- 8 -il)fenol; 3 -((7R,8R,9aR)-2 -(3 -(benziloxi)benzil)-7,8- dimetil-octaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(4- (piridin-4-il)benzil)- octaidro-1H-pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9αR)-2-(2,3-diclorobenzil)-7 , 8-dimetil-octaidro- 1H-pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9αR)-7,8- dimetil-2-(quinolin-2-il-metil)-octaidro-1H-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9αR)-7,8-dimetil-2-(2- (piridin-4-il)benzil)-octaidro-1H-pirido [1,2-α]pirazin- 8-il)fenol; 3-((7R,8R, 9αR)-2-(4-(benziloxi)benzil)-7,8- dimetil-octaidro-1H-pirido[1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9αR)-7,8-dimetil- 2-(3-(piridin-4-il)benzil)- octaidro-1H-pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 4- (((7R,8R,9αR)-8-(3-hidroxifenil)-7, 8-dimetil-hexaidro-1H- pirido[1,2-α]pirazin-2(6H)-il)metil)benzoato de metila; 3-((7R,8R,9αR)-2-(4-(dimetilamino)benzil)-7,8-dimetil- octaidro-1H-pirido[1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9αR)-7,8-dimetil- 2-(4-(piridin-3-il)benzil)- octaidro-1H-pirido[l,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9αR)-7,8-dimetil- 2-(3-(quinolin-3-il-metil)- octaidro-1H-pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3- (((7R,8R,9αR)-8-(3-hidroxifenil)-7, 8-dimetil-hexaidro-1H- pirido [1,2-α]pirazin-2(6H)-il)metil)benzoato de metila; 3-((7R,8R,9αR)- 2-(4-(1H-imidazol-1-il)benzil)-7,8- dimet il-octaidro-1H-pirido[l,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9αR)-2-(bifenil-4-il-metil) -7,8-dimetil- octaidro-1H-pirido[1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9αR)-7,8-dimetil- 2-(quinolin-4-il-metil)- octaidro-1H-pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9αR)- 7,8-dimetil-2-(2,4,5-trimetilbenzil)- octaidro-1H-pirido[l,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9αR)-2-(4-hidroxibenzil)-7,8-dimetil-octaidro-1H- pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; ou um sal

farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Ainda em outras incorporações mais preferidas, o composto de fórmula I é: 3-(2,3-dimetil-7-fenil-octaidro-1H- quinolizin-2-il)fenol; (8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- hexaidro-1H-pirido [1,2-α] pirazin-2(6H)-il)metanona; 3- (2-benzil-7,8-dimetil-octaidro-1H-pirido [1,2-α]pirazin- 8-il)fenol; 3-(7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-1H- pirido [1,2-α]pirazin-8-il) fenol; 3 -(7 , 8-dimetil-3-fenil- octaidro-lH-pirido [1, 2-a] pirazin-8-il)benzamida; 3- (3- ciclo-hexil-7 , 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin- 8-il)fenol; 3- (2- (ciclo-hexil-metil)-7, 8-dimetil- octaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-8-il) fenol; 3-(7,8- dimetil-2-(tiofen-2-il-metil) -octaidro-lH-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7 , 8-dimetil-2 -(2 -(piridin-4- il) benzi 1) -octaidro-IH-pi ri do [1, 2 - a] pirazin-8 - il) fenol ; 3- (2- (2-clorobenzil)-7, 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; ácido 2 -(8 -(3-hidroxifenil)- 7,8 - dimetil-3-fenil-hexaidro-lH- pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)- il)acético; 3- (7,8-dimetil-2-(2-metilbenzil)-octaidro-IH- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- (2 -(3-clorobenzil)- 7, 8-dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin-8 - il)fenol; 3 - (7,8-dimetil-2 -(3 - metilbenzil)-octaidro-IH- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 2- ((8-(3-hidroxifenil)- 7,8-dimetil-hexaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin-2 (6H) - il)fenol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Mais pref erivelmente o composto de fórmula I é: 3- ((2R,3R,7S,9aS)-2,3-dimetil- 7-fenil- octaidro-1H- quinolizin-2-il)fenol; ((7R, 8R,9aS)-8-(3-hidroxifenil)- 7,8-dimetil- hexaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)- il) (fenil)metanona; 3- ((7R,8R,9aR)-2-benzil-7,8-dimetil- octaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3- ((3S,7R,8R,9aR) -7, 8-dimetil-3-fenil-octaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-((3S, 7R,8R,9aR) -7,8- dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin-8- il)benzamida; 3-((3S, 7R, 8R, 9aR)-3-ciclo-hexil-7,8- dimetil-octaidro-lH-pirido[1, 2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-2-(ciclo-hexil-metil)-7, 8-dimetil-octaidro- lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8- dimetil-2- (tiofen-2-il-metil)-octaidro-1Η-pirido[1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2- (2- (piridin-4-il)benzil)-octaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin- 8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2-(2-clorobenzil)-7,8-dimetil- octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; ácido 2- ( (3S,7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil) -7,8-dimetil-3-fenil- hexaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)acético; 3- ( (7R, 8R, 9aR)-7,8-dimetil-2-(2-metilbenzil)-octaidro-IH- pirido [1,2-a] pirazin-8 - il) f enol; 3-((7R,8R,9aR)-2-(3- clorobenzil)-7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1,2- a]pirazin-8-il) fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2- (3- metilbenzil) -octaidro-ΙΗ-pirido [1, 2-a] pirazin-8-il) fenol; ou 2- ( ( (7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- hexaidro-lH-pirido[1, 2-a] pirazin-2(6H)-il)metil)fenol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Ainda em outras incorporações mais preferidas, o composto de fórmula I é: 3-(2,3-dimetil-7-fenil-octaidro-lH- quinolizin-2-il)fenol; (8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- hexaidro-ΙΗ-pirido [1, 2-a]pirazin-2(6H)-il)metanona; 3- (2-benzil-7,8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido [1, 2-a]pirazin- 8-il)fenol; 3-(7, 8-dimetil-3-fenil-octaidro-lH- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7 , 8-dimetil-3-fenil- octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)benzamida; 3-(3- ciclo-hexil-7 , 8 -dimet il -octaidro- IH-pirido [1, 2 - a] pirazin- 8-il)fenol; 3- (2- (ciclo-hexil-metil)-7,8-dimetil- octaidro-ΙΗ-pirido[1, 2-a] pirazin-8-il) fenol; 3-(7,8- dimetil-2-(tiofen-2-il-metil)-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7 , 8-dimetil-2 -(2 -(piridin-4- il)benzil)-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; ou 3-(2- (2-clorobenzil)-7,8-dimetil-octaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Mais preferivelmente, o composto de fórmula I é: 3- ( (2R, 3R, 7S,9aS)-2,3-dimetil-7-fenil- octaidro-IH- quinolizin-2-il) fenol; ((7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil)- 7,8-dimetil- hexaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)- il) (fenil)metanona; 3 -((7R, 8R,9aR)-2-benzil-7,8-dimetil- octaidro-lH-pirido[1, 2-a] pirazin-8-il)fenol; 3- ((3S,7R,8R,9aR)-I18-dimetil-3-fenil-octaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -((3S,7R,8R,9aR)- 7,8- dimetil-3-fenil-octaidro-lH- pirido [1, 2-a]pirazin-8- il)benzamida; 3 -((3S, 7R,8R,9aR)-3-ciclo-hexil-7,8- dimetil-octaidro-1H-pirido [1, 2-α] pirazin-8-il) fenol; 3- ((7R, 8R, 9aR) -2- (ciclo-hexil-metil) -7, 8-dimetil-octaidro- 1Η-pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3 - ((7R, 8R,9αR)-7,8- dimetil-2- (tiofen-2 - il-metil) - octaidro-1H-pirido [1,2- α]pirazin-8-il)fenol; 3- ( (7R,8R,9αR)-7,8-dimetil-2-(2- (piridin-4-il)benzil) - octaidro-1H-pirido [1, 2-α]pirazin- 8-il)fenol; ou 3 -((7R,8R,9αR)-2 -(2-clorobenzil)-7,8- dimetil-octaidro-1H-pirido [1,2-α] pirazin-8 - il) fenol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Ainda em outras incorporações mais preferidas, o composto de fórmula I é: 3-(2,3-dimetil-7-fenil-octaidro-1H- quinolizin-2-il)fenol; (8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- hexaidro-1H-pirido[1, 2-α]pirazin-2 (6H)-

il) (fenil)metanona; 3 -(2-benzil-7 , 8-dimetil-octaidro-1H- pirido [1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3-(7,8-dimetil-3-fenil- octaidro-1H-pirido[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; ou 3-(7, 8- dimetil-3-fenil-octaidro-1H-pirido [1,2-α]pirazin-8 -

il)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Mais pref erivelmente o composto de fórmula I é: 3- ((2R,3R,7S,9αS)-2,3-dimetil-7-fenil- octaidro-1H- quinolizin-2-il)fenol; ((7R,8R, 9αS) - 8-(3-hidroxifenil)- 7,8-dimetil-hexaidro-1H-pirido[1,2-α]pirazin-2(6H)- il) (fenil)metanona; 3-((7R, 8R, 9aR) -2-benzil-7,8-dimetil- octaidro-1H-pirido[1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3- ((3S,7R,8R,9αR)-7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-1H- pirido [1,2-α]pirazin-8-il)fenol; ou 3-((3S,7R,8R,9αR)- 7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-1H- pirido [1, 2-α]pirazin-8- il)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Numa incorporação alternativa, a presente invenção prove compostos de fórmula III: <formula>formula see original document page 53</formula>

na qual: R1 é -OH, -ORa, -CH2OH, -C (=0) OR6, -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C(=0)NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; Ra é um grupo protetor de hidroxila; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em determinadas incorporações preferidas, os compostos de fórmula III têm a estrutura IIIa: <formula>formula see original document page 54</formula>

na qual: R1 é -OHf -CH2OH, -C (=0) OR6, -C (=0) NR6R7, ou - NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Mais preferivelmente quando os compostos de fórmula III têm a estrutura IIIa, R1 é -0H, -C (=0) OR6, -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7, ainda mais pref erivelmente -0H, -C (=0) NR6R7, ou - NR6R7, ainda mais pref erivelmente -0H, ou -C (=0) NR6R7. Em determinadas incorporações preferidas de fórmula III, cada R2 e R3 é, independentemente, alquila de C1-C6 ou alquenila de C2-C6, mais pref erivelmente alquila de Ci-C3 ou alquenila de C2-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila.

Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula III, R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila, sendo mais preferidos H, alquila, cicloalquila, arila, ou aralquila. Quando R4 é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente alquila de C11, ainda mais preferivelmente metila. Quando R4 é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais pref erivelmente cicloalquila de C3-C8, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R4 é cicloalquil alquila, é preferível cicloalquil de C3-C10 alquila de C1- C6, mais preferivelmente cicloalquila de C3-C8 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente ciclopentila alquila de C1-C3 ou ciclo-hexila alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R4 é arila, é preferível arila de C6- C10, mais pref erivelmente arila de C6, ainda mais preferivelmente fenila. Quando R4 é heteroarila, é preferível heteroarila de C5-C10, mais pref erivelmente heteroarila de C5-C6, ainda mais preferivelmente piridinila ou tienila. Quando R4 é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente benzila opcionalmente substituído. Quando R4 é alquil aralquila, é preferível alquila de C1- C6 arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C4 arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1-C4 arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente alquila de C1 arila de C6 alquila de C1, ainda mais pref erivelmente metilbenzila opcionalmente substituído. Quando R4 é heteroaril alquila, é preferível heteroarila de C5-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente heteroarila de C5- C10 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1. Em determinadas incorporações preferidas, R4 é H. Em determinadas incorporações de compostos de fórmula III, X é NR5.

Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula III, R5 é H, alquila, arila, cicloalquil alquila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c, mais preferivelmente -C (=0) R8b ou -S (=0)2 R8a, ainda mais pref erivelmente C(=0)R8b. Em outras incorporações preferidas, R5 é H, alquila, arila, cicloalquil alquila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, ou hetero-cicloalquil alquila, mais preferivelmente hetero-cicloalquil alquila ou aralquila, com hetero-cicloalquil alquila sendo ainda mais preferido. Quando R5 é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais pref erivelmente alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila opcionalmente substituído com carboxi. Quando R5 é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais preferivelmente cicloalquila de C3-C8, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3- C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R5 é cicloalquil alquila, é preferível cicloalquil de C3-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente cicloalquila de C3-C8 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentil alquila de C1-C3 ou ciclo-hexil alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentil metila opcionalmente substituído ou ciclo-hexil metila opcionalmente substituído. Quando R5 é arila, é preferível arila de C6- C10, mais pref erivelmente arila de C6, ainda mais preferivelmente fenila. Quando R5 é heteroarila, é preferível heteroarila de C5-C10, mais pref erivelmente heteroarila de C5-C6, ainda mais pref erivelmente piridinila ou pirimidinila. Quando R5 é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente benzila opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, hidroxi, ou heteroarila, ainda mais preferivelmente 2-clorobenzila, 3- clorobenzila, 2-hidroxi benzila, 2-metilbenzila, 3- metilbenzila, 2,4,5-trimetilbenzila, ou 2-(pirid-4- il)benzila. Quando R5 é alquil aralquila, é preferível alquila de Ci-C6 arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de Ci-C4 arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente alquila de C1-C4 arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente alquila de C1 arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente metilbenzila opcionalmente substituído.

Quando R5 é heteroaril alquila, é preferível heteroarila de C5-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente heteroarila de C5-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente tienil metila opcionalmente substituído. Quando R5 é hetero-cicloalquil alquila, é preferível hetero-cicloalquil de C5-C20, mais preferivelmente hetero-cicloalquil de C9-C14, ainda mais preferivelmente tetraidro-quinolinil-metila ou tetraidro isoquinolinil metila opcionalmente substituído, ainda mais preferivelmente 1,2,3,4-tetraidro quinolil-3-il metila opcionalmente substituído, ou 1, 2, 3, 4-tetraidro isoquinolil-3-il metila opcionalmente substituído, ainda mais preferivelmente 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-il metila opcionalmente substituído com 6-hidroxi-1,2,3,4 - tetraidro isoquinolil-3-il metila sendo ainda mais preferido. Em determinadas incorporações preferidas, R5 é H. Em determinadas outras incorporações, quando R5 é opcionalmente substituído, é preferível substituído com pelo menos um hidroxi, alquila, ou -C(=0)N(alquila) (alquila), mais preferivelmente com pelo menos um hidroxi.

Quando R5 é 1,2,3,4-tetraidro quinolil-3-il metila opcionalmente substituído, existe um centro estereoisomérico na posição 3 do anel de tetraidroquilolina. Como tal, a parcela 1, 2, 3,4-tetraidro quinolil-3-il metila opcionalmente substituído pode existir como um racemato, uma parcela estereoisomérica isolada, ou qualquer combinação não racêmica das parcelas estereoisoméricas (R) e (S). Em determinadas incorporações preferidas, a parcela 1, 2,3,4-tetraidro quinolil-3-il metila está presente numa forma opticamente enriquecida, mais preferivelmente opticamente enriquecida em sua forma (R); ainda mais preferivelmente opticamente enriquecida substancialmente em sua forma (R) ; e muitíssimo preferivelmente como 1,2,3,4-tetraidro quinolil-3-(R)-il metila substancialmente opticamente puro. Em incorporações particularmente preferidas, R5 é substancialmente opticamente puro:

<formula>formula see original document page 58</formula> Quando R5 é 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-il metila opcionalmente substituído, existe um centro estereoisomérico na posição 3 do anel de tetraidroquilolina. Como tal, a parcela 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-il metila opcionalmente substituído pode existir como um racemato, uma parcela estereoisomérica isolada, ou qualquer combinação não racêmica das parcelas estereoisoméricas (R) e (S). Em determinadas incorporações preferidas, a parcela 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-il metila está presente numa forma opticamente enriquecida, mais preferivelmente opticamente enriquecida em sua forma (R); ainda mais preferivelmente opticamente enriquecida substancialmente em sua forma (R); e muitíssimo preferivelmente como 1, 2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-(R)-il metila substancialmente opticamente puro. Em incorporações preferidas, R5 é substancialmente opticamente puro:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Em determinadas incorporações de compostos de fórmula III, R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila, sendo mais preferidos: H, alquila, alquil cicloalquila, ou aralquila. Quando R6 é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila. Quando R6 é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais pref erivelmente cicloalquila de C3-C8, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R6 é alquil cicloalquil alquila, é preferível alquila de C1-C6 cicloalquila de C3- Cxo alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C4 cicloalquila de C3-C8 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1-C4 cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1 cicloalquila de C5-C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente metil ciclopentil metila opcionalmente substituído ou metil ciclo-hexil metila opcionalmente substituído. Quando R6 é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente arila de C6- C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente benzila. Em determinadas incorporações preferidas, R6 é H. Em incorporações preferidas de compostos de fórmula III, m é 1. Também em incorporações preferidas de compostos de fórmula III, η é 0 ou 1. Em determinadas incorporações preferidas, cada m e η é 1.

Em algumas incorporações preferidas de compostos de fórmula III, pelo menos um de R4 e R5 é H.

Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula III, R7 é H, alquila, aralquila, ou arila, sendo H mais preferido. Quando R7 é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila. Quando R7 é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente benzila. Quando R7 é arila, é preferível arila de C6-C10, mais preferivelmente arila de C6, ainda mais preferivelmente fenila.

Em determinadas incorporações de compostos de fórmula III, R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila. Quando R8a é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila. Quando R8a é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais pref erivelmente cicloalquila de C3-C8, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3- C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído.

Quando R8a é cicloalquil alquila, é preferível cicloalquil de C3-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente cicloalquila de C3-C8 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentila alquila de C1-C3 ou ciclo-hexila alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentil metila opcionalmente substituído ou ciclo-hexil metila opcionalmente substituído. Quando R8a é arila, é preferível arila de C6- C10, mais pref erivelmente arila de C6, ainda mais preferivelmente fenila. Quando R8a é heteroarila, é preferível heteroarila de C5-C10, mais pref erivelmente heteroarila de C5-C6, ainda mais preferivelmente piridinila ou pirimidinila. Quando R8a é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente benzila. Quando R8a é heteroaril alquila, é preferível heteroarila de C5-C10 alquila de C1- C6, mais pref erivelmente heteroarila de C5-C10 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente heteroarila de C5-C6 alquila de C1.

Em determinadas incorporações preferidas de compostos de fórmula III, cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, hetero-cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, aralquila ou arila, mais preferivelmente arila, hetero-cicloalquila, hetero- cicloalquil ou aralquila, sendo mais preferido hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil ou aralquila. Em algumas outras incorporações preferidas de compostos de fórmula III, cada R8b e R8c é, independentemente, arila ou aralquila. Ainda em outras incorporações preferidas, cada R8b e R8c é, independentemente, hetero-cicloalquila, arila ou aralquila, mais preferivelmente hetero-cicloalquila. Quando R8b ou R8c é alquila, é preferível alquila de C1-C6, mais preferivelmente alquila de 1-C3, ainda mais preferivelmente alquila de C1, ainda mais preferivelmente metila. Quando R8b ou R8c é cicloalquila, é preferível cicloalquila de C3-C10, mais pref erivelmente cicloalquila de C3-C8, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3- C6, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6, ainda mais preferivelmente ciclopentila opcionalmente substituído ou ciclo-hexila opcionalmente substituído. Quando R8b ou R8c é cicloalquil alquila, é preferível cicloalquil de C3-C10 alquila de Cx-C6, mais preferivelmente cicloalquila de C3-C8 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C3-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente cicloalquila de C5-C6 alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentil metila opcionalmente substituído ou ciclo-hexil alquila de C1-C3, ainda mais preferivelmente ciclopentil metila opcionalmente substituído ou ciclo-hexil metila opcionalmente substituído. Quando R8b ou R8c é arila, é preferível arila de C6-C10, mais preferivelmente arila de C6, ainda mais pref erivelmente fenila. Quando R8b ou R8c é heteroarila, é preferível heteroarila de C5-C10, mais preferivelmente heteroarila de C5-C6, ainda mais pref erivelmente piridinila. Quando R8b ou R8c é aralquila, é preferível arila de C6-C10 alquila de C1-C6, mais pref erivelmente arila de C6-C10 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1-C3, ainda mais pref erivelmente arila de C6 alquila de C1, ainda mais preferivelmente fenetila, sendo ainda mais preferido 1-(4-hidroxifenil) etila. Quando R8b ou R8c é hetero- cicloalquil alquila, é preferível hetero-cicloalquila de C5-C10 alquila de C1-C6, mais preferivelmente hetero- cicloalquila de C5-C10 alquila de C1-C31 ainda mais preferivelmente hetero-cicloalquila de C5-C10 alquila de C1, ainda mais preferivelmente hetero-cicloalquila de C5- C10 metila, ainda mais preferivelmente tetraidro quinolin metila, opcionalmente substituído ou tetraidro isoquinolin metila opcionalmente substituído, ainda mais preferivelmente 1,2,3,4-tetraidro quinolin-3-il metila opcionalmente substituído ou 1,2,3,4-tetraidro isoquinolin-3-il metila opcionalmente substituído, ainda mais preferivelmente 1,2,3,4-tetraidro isoquinolin-3-il metila opcionalmente substituído, sendo ainda mais preferido 6-hidroxi-l,2,3,4-tetraidro isoquinolin-3-il metila. Em determinadas outras incorporações quando R8b ou R8c é opcionalmente substituído, e preferivelmente substituído com pelo menos um hidroxi, alquila, ou - C(=0)N(alquila)(alquila), mais preferivelmente com pelo menos um hidroxi.

Quando R8b ou R8c é 1, 2 , 3 , 4-tetraidro quinolil-3-il metila opcionalmente substituído, existe um centro estereoisomérico na posição 3 do anel de tetraidroquilolina. Como tal, a parcela 1,2,3,4-tetraidro quinolil-3-il metila opcionalmente substituído pode existir como um racemato, uma parcela estereoisomérica isolada, ou qualquer combinação não racêmica das parcelas estereoisoméricas (R) e (S) . Em determinadas incorporações preferidas, a parcela 1, 2,3,4-tetraidro quinolil-3-il metila está presente numa forma opticamente enriquecida, mais preferivelmente opticamente enriquecida em sua forma (R); ainda mais prèferivelmente opticamente enriquecida substancialmente em sua forma (R) ; e muitíssimo preferivelmente como 1,2,3,4-tetraidro quinolil-3-(R)-il metila substancialmente opticamente puro. Em incorporações particularmente preferidas, R8b ou R é substancialmente opticamente puro:

<formula>formula see original document page 64</formula>

Quando R8b ou Rac é 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-il metila opcionalmente substituído, existe um centro estereoisomérico na posição 3 do anel de tetraidroquilolina. Como tal, a parcela 1, 2 , 3 , 4-tetraidro isoquinolil-3-il metila opcionalmente substituído pode existir como um racemato, uma parcela estereoisomérica isolada, ou qualquer combinação não racêmica das parcelas estereoisoméricas (R) e (S) . Em determinadas incorporações preferidas, a parcela 1, 2 , 3,4-tetraidro isoquinolil-3-il metila está presente numa forma opticamente enriquecida, mais preferivelmente opticamente enriquecida em sua forma (R); ainda mais preferivelmente opticamente enriquecida substancialmente em sua forma (R); e muitíssimo preferivelmente como 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-(R)-il metila substancialmente opticamente puro. Em incorporações preferidas, R8b ou R8c é substancialmente opticamente puro:

<formula>formula see original document page 64</formula>

Quando R8b ou Rbc é 1,2,3,4-tetraidro quinolil-3-ila, opcionalmente substituído, existe um centro

estereoisomérico na posição 3 do anel de tetraidroquilolina. Como tal, a parcela 1,2 , 3,4-tetraidro quinolil-3-ila opcionalmente substituído pode existir como um racemato, uma parcela estereoisomérica isolada, ou qualquer combinação não racêmica das parcelas estereoisoméricas (R) e (S). Em determinadas incorporações preferidas, a parcela 1,2,3,4-tetraidro quinolil-3-ila está presente numa forma opticamente enriquecida, mais preferivelmente opticamente enriquecida em sua forma (R); ainda mais preferivelmente opticamente enriquecida substancialmente em sua forma (R) ; e muitíssimo preferivelmente como 1,2,3,4-tetraidro quinolil-3-(R)-ila substancialmente opticamente puro. Em incorporações particularmente preferidas, R8b ou R8c é substancialmente opticamente puro:

Quando R8b ou R8c é 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-ila opcionalmente substituído, existe um centro estereoisomérico na posição 3 do anel de tetraidroquilolina. Como tal, a parcela 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-ila opcionalmente substituído pode existir como um racemato, uma parcela estereoisomérica isolada, ou qualquer combinação não racêmica das parcelas estereoisoméricas (R) e (S). Em determinadas incorporações preferidas, a parcela 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-ila está presente numa forma opticamente enriquecida, mais preferivelmente opticamente enriquecida em sua forma (R); ainda mais preferivelmente opticamente enriquecida substancialmente em sua forma (R) ; e muitíssimo preferivelmente como 1,2,3,4-tetraidro isoquinolil-3-(R)-ila substancialmente opticamente puro.

Em incorporações preferidas, R8b ou R8c é substancialmente opticamente puro: <formula>formula see original document page 66</formula>

Em determinadas incorporações de fórmula III, R8b e R8c, considerados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros, mais pref erivelmente formam um anel hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros, ainda mais pref erivelmente, formam um anel hetero-cicloalquila de 5 a 6 membros, ainda mais preferivelmente formam um anel morfolina opcionalmente substituído.

Em algumas incorporações preferidas, os compostos de fórmula III têm a estrutura correspondendo à fórmula IVa:

<formula>formula see original document page 66</formula>

Em algumas incorporações preferidas, os compostos de fórmula III têm a estrutura correspondendo à fórmula IVb: <formula>formula see original document page 67</formula>

Em incorporações particularmente preferidas, o composto de fórmula III é: 3 -(4-hidroxifenil)-1-(8 -(3 - hidroxifenil) -3 -isopropil-7,8-dimetil-hexaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)propan-1-ona; (7-hidroxi- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3-il) -(8-(3-hidroxifenil) -3 -isopropil- 7,8-dimetil-hexaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-2(6H)-il)metanona; 3 -(2 , 3-dimetil-octaidro-IH- quinolizin-2-il)fenol; 1-(8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- 3-fenil-hexaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin-2(6H)-il) etanona; 3-(2-benzil-7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-IH- pirido [1,2-a] pirazin-8-il)benzoato de metila; ácido 3- (2-benzil- 7,8 -dimetil-3-fenil-octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)benzóico; 3-(7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3 -(3-isopropil-7,8-dimetil- octaidro-lH-pirido-[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 - (2,7,8- trimetil octaidro-ΙΗ-pirido-[1, 2-a] pirazin-8-il)fenol; 1- (8- (3-hidroxifenil)-7,8-dimetil-hexaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-2(6H)-il)etanona; 1-(8-(3-hidroxifenil)- 7,8- dimetil-hexaidro-IH-pirido [1, 2-a]pirazin-2(6H)-il)-3- fenil propan-1-ona; 3 -(7,8-dimetil-2 -(3-fenil propil)- octaidro-lH-pirido-[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 - (7,8- dimetil-2-(metil sulfonil)-octaidro-ΙΗ-pirido-[1,2- a]pirazin-8-il)fenol; ou 8 -(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- N- fenil-hexaidro-IH-pirido- [1, 2-a]pirazin-2(6H)- carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Mais preferivelmente o composto de fórmula III é: 3- (4- hidroxi fenil)-1-((3S, 7R, 8R, 9aR)-8-(3-hidroxifenil)-3- isopropil-7,8-dimetil-hexaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin- 2(6H)-il)propan-l-ona; ((R)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetraidro isoquinolin-3-il) ((3S, 7R, 8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil) -3- isopropil-7,8-dimetil-hexaidro-1Η-pirido[1,2-a] pirazin- 2(6H)-il) metanona; 3 -((2R,3R,9aR)-2,3-dimetil-octaidro- 1H-quinolizin-2-il)fenol; 1-((3S,7R, 8R,9aR)-8 - (3- hidroxifenil)-I18-dimetil-3-fenil-hexaidro-lH-pirido [1,2- a]pirazin-2(6H)-il)etanona; 3 -((3S,7R,8R,9aR)-2-benzil - 7,8-dimetil-3 -fenil-octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8- il)benzoato de metila; ácido 3-((3S, 7R,8R,9aR)-2-benzil- 7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-8 - il)benzóico; 3 -((3R,7R,8R,9aR)-I18-dimetil-3 -fenil- octaidro-1Η-pirido-[1, 2-a] pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-octaidro-1Η-pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((3S, 7R,8R, 9aR)-3-isopropil-7,8- dimetil-octaidro-IH-pirido-[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 - ((7R,8R,9aR)-2,7,8-trimetil- octaidro-ΙΗ-pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 1-((7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil)- 7,8-dimetil-hexaidro-1Η-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il) etanona; 1-((7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil)- 7,8-dimetil- hexaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-3-fenil propan-1-ona; 3-((7R, 8R, 9aR)-7,8-dimetil-2-(3-fenil propil)-octaidro-1Η-pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3 -((7R,8R,9aR)-I18-dimetil-2-(metil sulfonil)-octaidro- 1Η-pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; ou (7R,8R,9aR)- 8- (3-hidroxifenil)-7,8-dimetil-N- fenil-hexaidro-1H-pirido- [1,2-a]pirazin-2(6H)-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em outras incorporações particularmente preferidas, o composto de fórmula III é: 3 -(4-hidroxifenil)-1-(8 - (3- hidroxifenil) -3-isopropil-7,8-dimetil-hexaidro-1H- pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)propan-1-ona; ou (7- hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3-il) - (8- (3- hidroxifenil) -3-isopropil-7,8-dimetil-hexaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em determinadas outras incorporações mais preferidas, o composto de fórmula III é: 3-(4-hidroxifenil)-1- ( (3S,7R,8R,9aR) -8-(3-hidroxifenil)-3-isopropil-7,8- dimetil-hexaidro-lH-pirido [1, 2 - a] pirazin-2 (6H) -il)propan- 1-ona; ou ( (R) -7-hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3- il) ( (3S, 7R, 8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil) -3-isopropil-7,8- dimetil-hexaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-2(6H)-il) metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Ainda em outras incorporações, a invenção refere-se a métodos para ligar receptores de opióide num paciente necessitando do mesmo, compreendendo a etapa de: administrar ao paciente uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula 11Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas incorporações preferidas, os métodos presentes referem-se ã ligação de receptores de opióide μ, κ, ou δ.

Em determinadas incorporações mais preferidas nas quais receptores de opióide μ estão ligados, os receptores se localizam no sistema nervoso central; em outras incorporações mais preferidas, os receptores se localizam perifericamente ao sistema nervoso central. Em outras determinadas incorporações mais preferidas nas quais receptores de opióide κ estão ligados, os receptores se localizam no sistema nervoso central; em outras incorporações mais preferidas, os receptores se localizam perifericamente ao sistema nervoso central. Ainda em outras determinadas incorporações mais preferidas nas quais receptores de opióide δ estão ligados, os receptores se localizam no sistema nervoso central; em outras incorporações mais preferidas, os receptores se localizam perifericamente ao sistema nervoso central.

Ainda em outras incorporações preferidas de métodos que ligam receptores de opióide num paciente necessitando dos mesmos, a ligação se opõe à atividade dos receptores de opióide. Em algumas incorporações preferidas de métodos que ligam receptores de opióide num paciente necessitando dos mesmos, o composto administrado exibe atividade com relação aos receptores de opióide. Em algumas incorporações mais preferidas, o composto administrado não atravessa substancialmente a barreira sangue-cérebro. Em determinadas incorporações de métodos para ligar receptores de opióide num paciente necessitando do mesmo, compreendendo a etapa de: administrar ao paciente uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa. Em determinadas incorporações, o paciente necessita de prevenção ou tratamento de uma condição ou doença causada por um opióide sendo que o opióide pode ser endógeno ou exógeno. Em determinadas incorporações preferidas, o composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, pode ser administrado em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um opióide.

Noutras incorporações, a invenção refere-se a métodos de prevenir ou tratar disfunção gastrintestinal, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Já em outras incorporações, a invenção refere-se a métodos de prevenir ou tratar íleo, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferivelmente, o íleo é íleo pós-operatório.

Já em outras incorporações, a invenção refere-se a métodos de prevenir ou tratar obesidade, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outras incorporações, a invenção refere-se a métodos de prevenir ou tratar um efeito colateral associado com um opióide, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em determinadas incorporações preferidas, o efeito colateral é selecionado do grupo consistindo de constipação, náusea, vômito, e combinações dos mesmos. Em outras incorporações preferidas, a etapa de administração ocorrer antes, durante ou após uma etapa de administrar pelo menos um opióide.

Já em outras incorporações, a invenção refere-se a métodos de prevenir ou tratar dor, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo: uma quantidade eficaz de um opióide; e uma quantidade eficaz de um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os compostos empregados nos métodos da presente invenção podem existir em forma de profármaco. Tal como usado aqui, "profármaco" tem a intenção de incluir quaisquer transportadores ligados covalentemente que liberem o fármaco original ativo, por exemplo, de acordo com os compostos da invenção, preferivelmente compostos de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, empregados nos métodos da presente invenção in vivo quando se administra tal profármaco num mamífero. Uma vez que os profármacos são conhecidos por melhorar numerosas qualidades desejáveis de fármacos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.). Assim, a presente invenção contempla métodos de liberação de profármacos. Profármacos dos compostos empregados na presente invenção, por exemplo, compostos da invenção, preferivelmente compostos de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes no compostos de tal maneira que as modificações sejam divididas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, ao composto original.

Assim, os profármacos incluem, pe, compostos aqui descritos nos quais um grupo hidroxi, amino ou carboxi se liga a qualquer grupo que, quando se administra o profármaco num mamífero, se divide para formar hidroxila livre, amino livre, ou ácido carboxílico, respectivamente. Exemplos incluem, mas não se limitam a, acetato, derivados de formato e benzoato de grupos funcionais álcool e araina; e ésteres de alquila, carbocíclico, arila e alquilarila tais como ésteres de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, secbutila, terciobutila, ciclopropila, fenila, benzila, e fenetila, e similares.

Os compostos empregados nos métodos da presente invenção podem ser preparados de vários modos bem conhecidos daqueles treinados na técnica. Os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pelos métodos descritos abaixo, ou variações dos mesmos apreciados pelo técnico treinado. Todos os processos divulgados em associação com a presente invenção podem ser praticados em qualquer escala, incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma, mui tiquilograma ou escala industrial comercial.

Tal como discutido detalhadamente acima, os compostos empregados na presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono substituídos assimetricamente, e podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Assim, tencionam-se todas as formas não racêmicas (por exemplo, qualquer molécula tendo um ou mais centros estereoisoméricos cuja configuração ou configurações são enriquecidas opticamente, substancialmente opticamente enriquecidas, ou substancialmente opticamente puras), diastereoméricas, ou racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura, salvo se a forma isomérica ou estereoquímica específica é indicada especificamente. É bem conhecido na técnica como preparar e isolar tais formas opticamente ativas. Por exemplo, misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas-padrão incluindo, mas não se limitando a, resolução de formas racêmicas, fase-reversa, e cromatografia quiral, formação de sal preferencial, recristalização, e similares, ou por síntese quiral ou de materiais iniciais quirais ou por síntese deliberada de centros quirais alvos.

Como se compreenderá rapidamente, os grupos funcionais presentes podem conter grupos protetores durante o curso da síntese. Os grupos protetores são conhecidos per se como grupos funcionais químicos que podem ter funcionalidades anexadas ou removidas, tais como grupos hidroxila e grupos carboxi. Estes grupos estão presentes num composto químico para tornar inerte tal funcionalidade às condições de reação química às quais se expõem o composto. Qualquer um de uma variedade de grupos protetores pode ser empregado com a presente invenção. Os grupos protetores preferidos incluem o grupo benziloxi carbonila e o grupo terciobutiloxi carbonila. Os grupos protetores de hidroxila preferidos incluem os grupos 30 benzila e terciobutil-dimetil-silila. Outros grupos protetores preferidos que podem ser empregados de acordo com a presente invenção podem ser descritos em Greene, T.W. e Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley & Sons, 1991.

Embora não pretendendo estar ligado por qualquer teoria ou teorias de operação, considera-se que efeitos colaterais de opióides, tais como constipação, vômito e náusea, podem resultar de interação indesejável do opióide com receptores periféricos de opióides, tais como receptores periféricos μ. De acordo com um aspecto da presente invenção, a administração dos compostos da invenção, preferivelmente, os compostos de fórmula Ia ou de fórmula 11 Ia, aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem bloquear a interação dos compostos opióides com os receptores periféricos, impedindo e/ou inibindo assim os efeitos colaterais, embora preferivelmente não interferindo com o efeito terapêutico do opióide no CNS.

Tal como notado acima, determinadas incorporações da presente invenção envolvem, entre outros, um composto opióide. Dispõe-se de uma ampla variedade de opióides que podem ser apropriados para uso nas composições e métodos presentes. Falando de modo geral, é necessário apenas que o opióide proveja o efeito desejado (por exemplo, alívio de dor), e seja capaz de ser incorporado nos métodos e produtos de combinação presentes (discutidos detalhadamente abaixo). Em incorporações preferidas, os métodos e produtos de combinação presentes podem envolver um opióide que seja selecionado de alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol, e/ou misturas dos mesmos.

O componente opióide das combinações e métodos pr4esentes pode incluir ainda um ou mais outros ingredientes ativos que podem ser convencionalmente empregados em produtos de combinação analgésicos e/ou tosse-resfriado- antitussígeno. Tais ingredientes convencionais incluem, por exemplo, aspirina, acetaminofen, fenil propanolamina, fenil efrina, cloro-feniramina, cafeína, e/ou guaifenesina. Descrevem-se os ingredientes típicos ou convencionais que podem ser incluídos no componente opióide, por exemplo, em Physician's Desk Reference, 1999, cuja divulgação aqui se incorpora por referência em sua totalidade.

Além disso, o componente opióide pode incluir ainda um ou mais compostos que podem ser designados para melhorar a potência analgésica do opióide e/ou reduzir o desenvolvimento de tolerância analgésica. Tais compostos incluem, por exemplo, dextrometorfano ou outros antagonistas de NMDA (Mão, M.J., Pain, 1996, 67, 361), L- 364.718 e outros antagonistas de CCK (Dourish, C.T., et al. , Eur. J. Pharmacol., 1988, 147, 469), inibidores de NOS (Bhargava, H.N., et al., Neuropeptides, 1996, 30, 219), inibidores de PKC (Bilsky, E.J., et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 484), e anti-soros e antagonistas de dinorfina (Nichols, M.L., et al. , Pain, 1997, 69, 317). A divulgação de cada um dos documentos anteriores aqui se incorpora por referência em sua totalidade.

Outros opióides, componentes de opióides convencionais opcionais, e compostos opcionais para melhorar a potência analgésica do opióide e/ou para reduzir o desenvolvimento de tolerância analgésica, que podem ser empregados nos métodos e composições da presente invenção, além daqueles exemplificados acima, tornar-se-ão rapidamente evidentes para aqueles com treino habitual na técnica, uma vez armados com os ensinamentos da presente invenção. Embora os compostos da presente invenção possam ser administrados com as substâncias químicas puras, é preferível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. Portanto, a invenção provê ainda uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos da invenção, preferivelmente um ou mais compostos de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, descritos aqui, juntamente portanto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, com outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. Os transportadores devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não prejudicial ao recipiente dos mesmos. Os compostos da invenção podem ser administrados numa quantidade eficaz por qualquer uma das técnicas convencionais bem estabelecidas no campo médico. Os compostos empregados nos métodos da presente invenção, incluindo, por exemplo, opióides e os compostos da invenção, preferivelmente os compostos de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser administrados por quaisquer meios que resultem no contato dos agentes ativos com sitio ou sítios relevantes de ação no corpo de um paciente. Os compostos podem ser administrados por quaisquer meios disponíveis para uso juntamente com fármacos, ou como agentes terapêuticos individuais ou numa combinação de agentes terapêuticos. Por exemplo, eles podem ser administrados como o único agente ativo numa composição farmacêutica, ou eles podem ser usados em combinação com outros ingredientes terapeuticamente ativos.

Preferivelmente, combinam-se os compostos com um transportador selecionado com base na via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão descrita, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Eastom, PA, 1980), cuja divulgação aqui se incorpora por referência, em sua totalidade.

Os compostos da presente invenção, preferivelmente compostos de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, pode ser administrados num hospedeiro mamífero numa variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, por exemplo, parenteral ou oralmente. Neste respeito, a administração parenteral inclui administração pelas seguintes vias: intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-ocular, intra-sinovial, trans-epitelial incluindo transdérmica, oftálmica, sublingual e bucal; topicamente incluindo: oftálmica, dérmica, ocular, retal e inalação nasal via insuflação, aerossol, e sistêmica retal. 0 composto ativo pode ser administrado oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um transportador comestível assimilável, ou ele pode ser anexado em cápsulas de gelatina duras ou moles, ou ele pode ser comprimido em comprimidos, ou ele pode ser incorporado diretamente no alimento da dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipiente e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, e similares. A quantidade de compostos ativos em tais composições terapeuticamente úteis é preferivelmente tal que se obterá uma dosagem apropriada. As composições ou preparações preferidas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas a fim de que uma forma de unidade de dosagem oral contenha de cerca de 0,1 a cerca de 1000 g de composto ativo, e todas as combinações de subcombinações de faixas de dosagem em quantidades de dosagem específicas da mesma.

Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e similares também podem conter um ou mais dos seguintes: um aglomerante, tais como goma tragacanto, acácia, amido de milho, ou gelatina; um excipiente, tal como fosfato de dicálcio,; um agente desintegrador, tais como amido de milho, amido de batata, ácido algínico, e similares; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; um agente adoçante tal como sacarose, lactose ou sacarina; ou um agente flavorizante , tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou aditivo de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipos acima, um transportador líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar de outra maneira a forma física da unidade de dosagem. Um xarope ou elixir pode conter o componente ativo, sacarose como um agente adoçante, metil-parabén e propil-parabén como preservativos, e/ou um corante e flavorizante, tal como aditivo de cereja ou laranja. Obviamente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de unidade de dosagem é pref erivelmente puro f armaceuticamente e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em formulações e preparações de liberação contínua. O composto ativo pode também ser administrado de modo parenteral ou intraperitoneal. Podem ser preparadas soluções aquosas dos compostos ativos como bases livres ou sais f armacologicamente aceitáveis apropriadamente misturadas com um tensoativo, tal como hidroxipropil- celulose. Também se pode preparar uma dispersão em glicerol, poli(etileno glicóis) líquidos, e misturas dos mesmos e em óleos. Em condições habituais de armazenamento e uso, estas preparações podem conter um preservativo para impedir o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas apropriadas para uso injetável incluem, por exemplo, dispersões ou soluções aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de dispersões ou soluções injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma é preferivelmente estéril e fluida para prover fácil capacidade de colocação em seringas. É preferível que ela seja estável nas condições de fabricação e armazenamento e preferivelmente preservada contra a ação contaminadora de microorganismos tais como bactérias e fungos. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, poli(etileno glicol) líquido, e similares), misturas apropriadas dos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de uma dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser atingida por vários agentes bactericidas e antifúngicos, por exemplo, parabéns, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, ou cloreto de sódio. Pode-se alcançar a absorção prolongada das composições injetáveis pelo uso de agentes de absorção atrasada, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

Podem ser preparadas soluções injetáveis estéreis incorporando os compostos ativos nas quantidades requeridas, no solvente apropriado, com vários dos outros ingrediente acima enumerados, quando requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões podem ser preparadas incorporando o ingrediente ativo esterilizado num veículo estéril contendo o meio dispersante básico e os outros ingredientes requeridos daqueles acima enumerados. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação podem incluir secagem a vácuo e técnica de secagem por congelamento que produz um pó do ingrediente ativo, mais qualquer ingrediente desejado adicional da solução anteriormente filtrada estéril do mesmo.

Os compostos terapêuticos desta invenção podem ser administrados sozinhos num paciente ou em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. As proporções relativas de ingrediente ativo e transportador podem ser determinadas, por exemplo, pela solubilidade e natureza química dos compostos, pela via de administração escolhida, e pela prática farmacêutica padrão.

A dosagem dos compostos da presente invenção que será muitíssimo apropriada para profilaxia e tratamento variará com a forma de administração, com o composto particular escolhido e com as características fisiológicas do paciente particular sob tratamento. Geralmente, pode-se usar inicialmente pequenas dosagens e, se necessário, aumentá-la em pequenos incrementos até se alcançar o efeito desejado nas circunstâncias. Falando de modo geral, a administração oral pode requerer dosagens mais elevadas. Embora a dosagem apropriada dos produtos desta invenção será rapidamente verificável por alguém treinado na técnica, uma vez armado com a divulgação presente, por meio de orientação geral, por exemplo, tipicamente uma dosagem diária do composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, aqui descrito, pode variar de cerca de 0,001 a cerca de 100 miligramas (e todas as combinações e subcombinações de faixas e de quantidades de dosagens específicas das mesmas) , por quilograma de peso corporal do paciente. Preferivelmente, a dosagem diária pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 10 miligramas do composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, por quilograma de peso corporal do paciente. Ainda mais preferivelmente, a dosagem diária pode ser de cerca de 0,1 miligrama do composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula 11 Ia, por quilograma de peso corporal do paciente. Com respeito a uma forma de dosagem típica deste tipo, tal como um comprimido, os compostos da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, podem estar presentes numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 4 miligramas.

Os produtos de combinação desta invenção, tais como composições farmacêuticas compreendendo um ou mais opióides em combinação com um ou mais compostos da invenção, preferivelmente um ou mais compostos de fórmula la ou de fórmula IIIa, aqui descritos, ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem estar em qualquer forma de dosagem, tais como aquelas aqui descritas, e podem também ser administradas de vários modos, aqui descritos. Numa incorporação preferida, os produtos de combinação da invenção são formulados juntos, numa forma de dosagem única (isto é, combinados juntos numa cápsula, comprimido, pó, ou líquido, etc.). Quando os produtos de combinação não são formulados juntos numa forma de dosagem única, o composto opióide e o composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, podem ser administrados ao mesmo tempo (isto é, juntos), ou em qualquer ordem. Quando não administrados ao mesmo tempo, preferivelmente a administração de um opióide e do composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, ocorre menos que cerca de uma hora distante, mais preferivelmente menos que 30 minutos distante, ainda mais preferivelmente menos que 15 minutos distante, e ainda mais preferivelmente menos que 5 minutos distante.

Preferivelmente, a administração dos produtos de combinação da invenção é oral, embora outras vias de administração acima descritas também se incluam dentro dos limites de abrangência da presente invenção. Embora seja preferível que o opióide e o composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, sejam ambos administrados do mesmo modo (isto é, por exemplo, ambos oralmente), se desejado, eles podem ser administrados de diferentes modos (isto é, pe, um componente do produto de combinação pode ser administrado oralmente, e outro componente pode ser administrado de modo intravenoso). A dosagem dos produtos de combinação da invenção pode variar dependendo de vários fatores tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e via de administração, da idade, saúde e peso do recipiente, da natureza e extensão dos sintomas, do tipo de tratamento simultâneo, da freqüência de tratamento, e do efeito desejado.

Embora a dosagem apropriada dos produtos de combinação desta invenção será rapidamente verificável por aquele treinado na técnica, uma vez armado com a divulgação presente, por meio de orientação geral, onde um composto opióide se combina com um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, aqui descrito, uma dosagem diária pode tipicamente variar de cerca de 0,01 a cerca de 100 miligramas do opióide (e todas as combinações e subcombinações de faixas e de quantidades de dosagens específicas das mesmas) e de cerca de 0,001 a cerca de 100 miligramas do composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, (e todas as combinações e subcombinações de faixas e de quantidades de dosagens específicas das mesmas) por quilograma de peso corporal do paciente. Preferivelmente, a dosagem diária pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 10 miligramas do opióide e de cerca de 0,01 a cerca de 10 miligramas composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, por quilograma de peso corporal do paciente. Ainda mais preferivelmente, a dosagem diária pode ser de cerca de 1 miligrama de opióide e de cerca 0,1 miligrama do composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, por quilograma de peso corporal do paciente. Com respeito a uma forma de dosagem típica deste tipo de produto de combinação, tal como um comprimido, o composto opióide (por exemplo, morfina) pode geralmente estar presente numa quantidade de cerca de 15 a cerca de 200 miligramas, e o composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 4 miligramas.

Particularmente quando provido como uma forma de dosagem única, o potencial existe para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados (por exemplo, um opióide e um composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa) . Por esta razão, as formas de dosagem preferidas dos compostos de combinação desta invenção são formulados de modo que embora os ingrediente ativos se combinem numa forma de dosagem única, minimiza-se (isto é, reduz-se) o contato físico entre os ingredientes ativos.

A fim de minimizar contato, uma incorporação desta invenção onde se administra oralmente o produto provê uma um produto de combinação no qual um ingrediente ativo é de revestimento entérico. Através do revestimento entérico de um ou mais dos ingredientes ativos, é possível não apenas minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, mas também, é possível controlar a liberação de um destes componentes no trato gastrintestinal tal que um destes componentes não seja liberado no estômago mas na verdade liberado nos intestinos. Outra incorporação desta invenção onde se deseja administração oral provê um produto de combinação no qual se reveste um dos ingredientes ativo com um material de liberação contínua que efetua uma liberação contínua por todo o trato gastrintestinal e serve também para minimizar contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente liberado continuamente pode receber adicionalmente um revestimento entérico tal que a liberação deste componente ocorra somente no intestino. Outra abordagem, ainda, envolveria a formulação de um produto de combinação no qual se reveste um componente com um polímero de liberação entérica e/ou contínua, e se reveste também o outro componente com um polímero tal como hidroxipropil-metil-celulose (HPMC) de grau de baixa viscosidade ou outros materiais apropriados conhecidos na técnica, a fim de separar adicionalmente os componentes ativos. 0 revestimento polimérico serve para formar uma barreira adicional para interação com o outro componente.

As formas de dosagem dos produtos de combinação da presente invenção nas quais um ingrediente ativo tem revestimento entérico podem estar na forma de comprimidos tais que o componente com revestimento entérico e o outro ingrediente ativo são misturados juntos e depois prensados num comprimido ou tal que o componente com revestimento entérico é prensado numa camada de comprimido e o outro ingrediente ativo é prensado numa camada adicional. Opcionalmente, a fim de separar ainda as duas camadas, podem estar presentes uma ou mais camadas de placebo tal que a camada de placebo esteja entre as camadas de ingredientes ativos. Além disso, as formas de dosagem da presente invenção podem estar na forma de cápsulas nas quais um ingrediente ativo é prensado num comprimido ou na forma de uma pluralidade de micro-comprimidos, partículas, grânulos ou não perigos, que então recebem revestimento entérico. Estes micro- comprimidos, partículas, grânulos ou não perigos com revestimento entérico são então colocados numa cápsula ou prensados numa cápsula juntamente com uma granulação do outro ingrediente ativo. Estes bem como outros modos de minimizar contato entre os componentes de produtos de combinação da presente invenção, quer administrado numa forma de dosagem única quer administrados em formas separadas mas ao mesmo tempo pela mesma maneira, serão rapidamente evidentes para aqueles treinados na técnica, uma vez armados com a presente divulgação. Kits farmacêuticos úteis, por exemplo no tratamento de dor, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um opióide juntamente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de quinolizidina e octaidro pirido pirazina da invenção, em um ou mais recipientes estéreis, também estão dentro do âmbito da presente invenção. Executa-se a esterilização do recipiente usando metodologia de esterilização convencional bem conhecida daqueles treinados na técnica. Os recipientes estéreis de materiais podem compreender recipientes separados, ou um ou mais recipientes de múltiplas partes, exemplificados pelo recipiente de duas partes UNIVIAL™ (obtenível de Abbott Labs, Chicago, Illinois), quando desejado. 0 composto opióide e o composto da invenção, preferivelmente um composto de fórmula Ia ou de fórmula IIIa, podem estar separados, ou combinados numa forma de dosagem única descrita acima. Tais kits podem incluir ainda, se desejado, um ou mais de vários componentes de kits farmacêuticos convencionais, tais como, por exemplo, transportadores farmaceuticamente aceitáveis, pequenos frascos adicionais para misturar os componentes, etc., tornar-se-ão rapidamente óbvios para aqueles treinados na técnica. Instruções, ou como insertos ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administradas, instruções para administração e/ou instruções para misturar os componentes, também podem estar incluídos no kit. Compreender-se-á ainda que a quantidade do composto, ou um sal ativo ou derivado do mesmo, requerida para uso no tratamento variará não somente com o sal particular selecionado mas também com a via de administração, com a natureza da condição a ser tratada e com a idade e condição do paciente e será em última análise na discrição do clínico ou físico atendente. A dose desejada pode convenientemente ser apresentada numa dose única ou como dose divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. A própria sub-dose pode ser ainda dividida, por exemplo, num número de administrações discretas folgadamente espaçadas, tais como múltiplas inalações de um insuflador ou por aplicação de uma pluralidade de gotas no olho. A dose pode também ser provida por liberação controlada do compostos, por técnicas bem conhecidas para aqueles treinados na técnica.

Os compostos da presente invenção podem ser usados em métodos para ligar receptores de opióides, incluindo receptores de opióides μ, κ, e/ou δ. Tal ligação pode ser efetuada contatando o receptor com uma quantidade eficaz do composto da invenção. Preferivelmente, a etapa de contato executada num meio aquoso, preferivelmente em relevante resistência iônica fisiologicamente, pH, e similares.

Em determinadas incorporações preferidas, os compostos da presente invenção ligam receptores de opióides μ e/ou κ, ou combinações dos mesmos. Os receptores de opióide podem estar localizados no sistema nervoso central ou perifericamente ao sistema nervoso central ou em ambos os locais.

Em determinadas outras incorporações preferidas, os compostos da presente invenção ligam receptores de opióide κ.

Em incorporações preferidas dos métodos da invenção, os compostos opõem-se à atividade dos receptores de opióide. Noutra incorporações preferidas, os compostos previnem ou tratam uma condição ou doença causada por um opióide (ou endógeno ou exógeno). Em determinadas incorporações do método, particularmente onde os opióides são exógenos, preferivelmente, os compostos da invenção não atravessam substancialmente a barreira sangue-cérebro.

Os compostos da presente invenção podem ser usados em métodos para se opor a receptores de opióide μ, κ, e/ou δ ou quaisquer combinações ou subcombinações daqueles receptores de opióides, particularmente as condições ou sintomas indesejáveis são efeitos colaterais da administração de opióides exógenos. Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para tratar pacientes tendo estados doentios que melhoram ligando receptores de opióides ou em qualquer tratamento no qual se deseja a interrupção temporária do sistema de receptor de opióide μ, κ, ou de ambos.

Tais sintomas, condições ou doenças incluem o antagonismo parcial ou completo de sedação induzida por opióide, confusão, depressão respiratória, euforia, disforia, alucinações, prurido (coceira), aumento de tônus biliar, aumento de cólica biliar, e retenção urinária, íleo, êmese, e risco de dependência de álcool; prevenção ou tratamento de dependência de opióide e cocaína; desintoxicação rápida de opióide; tratamento de alcoolismo; tratamento de coma alcoólica; detecção de uso ou abuso de opióide (teste de pupila); tratamento de distúrbios alimentares; tratamento de obesidade, tratamento de síndrome pós-concussional; terapia complementar em choque induzido por endotoxina, hipovolêmico ou séptico; potenciação de analgesia a opióide (especialmente em doses ultrabaixas); reversão ou prevenção de tolerância e dependência física (especialmente em doses ultrabaixas); tratamento de psicose (especialmente quando os sintomas estão associados com: esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio unipolar, distúrbio bipolar, depressão psicótica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbios compulsivos, e com outros distúrbios psiquiátricos ou neurológicos tendo com psicoses como sintomas); tratamento de discinesia; tratamento de autismo; tratamento do sistema endócrino (incluindo aumento de liberação de luteinizante, tratamento de infertilidade, aumento de número de partos múltiplos em criação de animais, e comportamento sexual masculino e feminino); tratamento de sistema imune e cânceres associados com ligação dos receptores de opióide; tratamento de ansiólise; tratamento de diurese; tratamento e regulação de pressão sangüínea; tratamento de zumbido ou audição prejudicada; tratamento de epilepsia; tratamento de caquexia; tratamento de disfunções cognitivas gerais; e tratamento de cleptomania.

Os compostos da presente invenção também podem ser usados como agentes citostáticos, como agentes antienxaqueca, como imunomoduladores, como imunossupressores, como agentes antiartríticos, como agentes antialérgicos, como virucidas, para tratar diarréia, antipsicóticos, antiesquizofrênicos, como antidepressivos, como agentes uropáticos, como antitussígenos, como agentes antivício. como agentes antitabagismo, para tratar alcoolismo, como agentes hipotensores, para tratar e/ou prevenir paralisia resultante de isquemia traumática, neuroproteção geral contra trauma isquêmico, como adjunto para encorajar tratamento de fator de crescimento de hiperalgesia e enxerto de nervos, como antidiuréticos, como estimulantes, como anticonvulsivos, ou para tratar obesidade. Adicionalmente, os compostos presentes podem ser usados no tratamento da doença de Parkinson como um adjunto para L-dopa (Ievodopa) para tratamento de discinesia associada com o tratamento com L-dopa.

Em determinadas incorporações preferidas, os compostos da invenção podem ser usados em métodos para prevenir ou tratar disfunção gastrintestinal, incluindo, mas não se limitando a, síndrome intestinal irritável, disfunção intestinal por opióide, colite, êmese (náusea e vômito) induzida por opióide e pós-operatória, diminuição de motilidade gástrica e evacuação, inibição de propulsão de intestino delgado e/ou grosso, diminuição de amplitude de contrações segmentais não propulsoras, constrição de esfíncter de Oddi, aumento de tônus de esfíncter anal, relaxamento de reflexo prejudicado com distensão retal, diminuição de secreções gástricas, biliares, pancreáticas ou intestinais, aumento de absorção de água de conteúdos intestinais, refluxo gastroesofageano, gastroparesia, cãibra, timpanismo do estômago ou ceco, desconforto e dor abdominal ou epigástrica, constipação, e absorção retardada de substâncias nutritivas ou medicamentos administrados oralmente.

Métodos de preparação

Os exemplos relacionados na Tabela 1 foram preparados de acordo com os Esquemas 1-9. A síntese do composto 1 está esboçada no Esquema 1. A condensação de 1.1 com dicarbonato de di-terciobutila 1.2, propiciou N-boc- (3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetil-piperidina 1.3. A alquilação de 1.3 com brometo de benzila 1.4 na presença de carbonato de potássio deu o derivado de éter benzílico 1.5. 0 tratamento de 1.5 com cloreto de hidrogênio anidro produziu a base livre 1.6. A oxidação de 1.6 usando tungstato de sódio e solução de peróxido de hidrogênio propiciou os regioisômeros 1.7a/b. A alquilação de 1.7a/b com cloreto de alil magnésio 1.8 deu uma mistura de regioisômeros e estereoisômeros (1.9, 1.10, 1.11 e 1.12) que foram separados por cromatografia de coluna. A sonificação de 1.9 em ácido acético/água na presença de zinco em pó proveu o derivado de piperidina 1.13. 0 acoplamento tipo peptídico de 1.13 com ácido benzoil fórmico 1.14 na presença de tetrafluoroborato de O- benzotriazol-1 -il-Ν,N,N' ,N' -tetrametil-urônio (TBTU) deu 1.15. A condensação de 1.15 com 1.16, em condições-padrão de Wittig proveu 1.17. O compostos 1.19 foi sintetizado submetendo a refluxo uma solução de 1.17 em diclorometano na presença de uma quantidade catalítica de (1,3-bis- (2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro (fenilmetileno) - (tri-ciclo-hexil-fosf ina) rutênio, 1,18, (catalisador de Grubbs, 2a geração) numa reação de metátese de fechamento de anel (RCM) . A hidrogenação de 1.19 usando paládio a 10% em peso (base seca) sobre carbono ativado deu uma mistura de 1.20 e 1.21, separada por cromatograf ia de coluna. A redução de 1.2 0 com complexo de borano/sulfeto de dimetila proveu o composto- alvo 1.

Esquema 1

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As sínteses dos compostos 2A-2F estão esboçadas no Esquema 2. O composto 1.2 reagiu com terciobutil-dimetil- cloro-silano para dar o composto 2.2. O tratamento de uma solução de 2.2 em éter dietílico a -78°C com sec-butil lítio, seguido por adição de dióxido de carbono gasoso produziu o derivado de ácido carboxílico 2.3. Constatou- se que a reação foi muito regio-específica e estéreo- específica. 0 acoplamento tipo peptídico de 2.3, com cloridrato de metil éster de glicina 2.4 proveu 2.5. Atingiu-se a conversão de 2.5 em 2.6 em duas etapas, isto é: (a) clivagem dos grupos protetores de Boc e TBDMS de 2.5 em condições ácidas; (b) ciclização em metanol na presença de triet ilamina. Redução da lactama 2.6 com complexo de borano/sulfeto de dimetila proveu o composto 2.7. A condensação de 2.7 com cloreto de fenil acetila 2.8 na presença de trietilamina proveu o composto 2A. A redução do composto 2 A usando o complexo de borano/sulfeto de dimetila propiciou o composto 2B. A condensação de 2.7, com cloreto de benzoila 2.9, proveu o composto 2C. A redução do composto 2C usando o complexo de borano/sulfeto de dimetila propiciou o composto 2D. A condensação do composto 2.7 com dicarbonato de di- terciobutila 1.2 deu o composto 2.10 que reagiu com brometo de benzila 1.4 na presença de carbonato de potássio para propiciar o composto 2.11. A desproteção de Boc de 2.11 usando uma solução anidra de cloreto de hidrogênio em dioxano, seguido por tratamento com uma solução saturada de bicarbonato de sódio deu a base livre 2.12. A condensação do composto 2.12, com cloreto de sulfonil benzeno 2.13, propiciou a sulfonamida 2.14. A remoção do grupo protetor benzila de 2.14 em condições de hidrogenação proveu o composto 2E. A condensação do composto 2.12 com fenil trifluoroborato de potássio 2.15 na presença de acetato de cobre (II) e trietilamina deu o composto 2.16. A hidrogenação de 2.16 produziu o composto 2F. Esquema 2

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As sínteses dos compostos 3A-3G estão esboçadas no Esquema 3. 0 acoplamento tipo peptídico de 2.3 com cloridrato de metil éster de L-fenil-glicina 3.1 proveu 3.2. 0 tratamento de 3.2 com cloreto de hidrogênio anidro em dioxano em metanol sob refluxo, seguido por tratamento com uma solução saturada de bicarbonato de sódio deu 3 .3 como a base livre. A ciclização intramolecular de 3.3 proveu a lactama 3.4. A redução de 3.4, com o complexo de borano/sulfeto de dimetila deu o composto 3A. A condensação do composto 3A com formaldeído 3.5 em condições de aminação redutora usando ciano/hidreto de boro de sódio como agente redutor proveu o composto 3B. A alquilação do composto 3A como bromo-acetato de terciobutila 3.6 na presença de carbonato de potássio propiciou o composto 3.7, que foi hidrolisado em condições ácidas para dar o composto 3C. A adição 1,4 do composto 3A, com acrilato de terciobutila 3.8 propiciou o composto 3.9, que foi hidrolisado em condições ácidas para dar o composto 3D. A condensação do composto 3A com benzaldeído 3.10 em condições de aminação redutora usando o complexo de borano/piridina como agente redutor proveu o composto 3E. A condensação de 3E com N-fenil- trifluorometano-sulfonimida 3.11 deu o triflato 3.12. A carbonilação catalisada por paládio do triflato 3.12 usando acetato de paládio (II) e 1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno (dppf) numa mistura de metanol/sulfóxido de dimetila proveu éster de metila 3.13 que foi hidrolisado em condições ácidas para prover o ácido carboxílico 3.14. O acoplamento tipo peptídico de 3.14, com cloreto de amônio propiciou 3F. A hidrogenação de 3F produziu 3G.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 95</formula> <formula>formula see original document page 96</formula> <formula>formula see original document page 97</formula>

A síntese do composto 4 está esboçada no Esquema 4. O acoplamento peptídico de 2.3 com cloridrato de metil éster de L-fenil-alanina 4.1 proveu 4.2. 0 tratamento de 4.2, com cloreto de hidrogênio anidro em dioxano em metanol sob refluxo, seguido por tratamento com uma solução saturada de bicarbonato de sódio deu 4.3 como a base livre. A ciclização de 4.3 em 4.4 foi atingida por refluxo de uma solução de 4.3 em tolueno. A redução de 4.4, com complexo de borano/sulfeto de dimetila deu o composto 4.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 97</formula> <formula>formula see original document page 98</formula>

Descreve-se a síntese do composto 5 no Esquema 5. 0 acoplamento tipo peptídico de 2.3, cloridrato de metil éster de L-fenil-alanina 5.1 proveu 5.2. 0 tratamento de 5.2, com cloreto de hidrogênio anidro em dioxano em metanol sob refluxo, seguido por tratamento com uma solução saturada de bicarbonato de sódio deu 5.3 como a base livre. A ciclização de 5.3 em 5.4 foi atingida por refluxo de uma solução de 5.3 em tolueno. A redução de 5.4, com complexo de borano/sulfeto de dimetila deu o composto 5.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 98</formula>

Descreve-se a síntese do composto 6 no Esquema 6. O acoplamento tipo peptídico de 2.3, cloridrato de metil éster de L-ciclo-hexil-glicina 6.1 proveu 6.2. O tratamento de 6.2, com cloreto de hidrogênio anidro em dioxano em metanol sob refluxo, seguido por tratamento com uma solução saturada de bicarbonato de sódio deu 6.3 como a base livre. A ciclização de 6.3 em 6.4 foi atingida por refluxo de uma solução de 6.3 em o-xileno. A redução de 6.4, com complexo de borano/sulfeto de dimetila deu o composto 6.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 99</formula>

Descreve-se a síntese do composto 7 no Esquema 7. O acoplamento tipo peptídico de 2.3, com etil éster de N- benzil-beta-alanina 7.1 proveu 7.2. O tratamento de 7.2, com cloreto de hidrogênio anidro em dioxano e etanol, seguido por tratamento com uma solução saturada de bicarbonato de sódio deu 7.3 como a base livre. A ciclização de 7.3 em 7.4 foi atingida por refluxo de uma solução de 7.3 em o-xileno. A redução de 7.4, com complexo de borano/sulfeto de dimetila deu o composto 7. <formula>formula see original document page 100</formula>

Descrevem-se as sínteses dos compostos 8A-8AQ no Esquema 8. A condensação do composto 2.7 com aldeídos 8.1a-8.1aq em condições de aminação redutora usando ciano hidreto de boro ligado a polímero como agente redutor forneceu os compostos 8A-8AQ, respectivamente. Os compostos 8A-8AQ foram purificados por cromatografia líquida. Esquema 8

<formula>formula see original document page 100</formula>

Os aldeídos obteníveis comercialmente usados nas sínteses de 8A-8AQ são:

<formula>formula see original document page 100</formula> <formula>formula see original document page 101</formula>

Esquema 9. 0 acoplamento tipo peptídico de 2.3, com 9.1 proveu 9.2. 0 tratamento de 9.2, com cloreto de hidrogênio anidro em dioxano e etanol, seguido por tratamento com uma solução saturada de bicarbonato de sódio deu 9.3 como a base livre. A ciclização intramolecular de 9.3 proveu a lactama 9.4. A redução de 9.4, com complexo de borano/sulfeto de dimetila deu o composto 9.5. 0 acoplamento tipo peptídico de 9.5, com o ácido 3-(4-hidroxifenil)propiônico 9.6 na presença de tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-Ν,Ν,N',N'- tetrametil-urônio (TBTU) deu 9A. 0 acoplamento tipo peptídico de 9.5, com o ácido N-terciobutiloxi-carbonil- 7-hidroxi-D-l,2,3,4-tetra isoquinolina-3-carboxílico 9.7 na presença de tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il- Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urônio (TBTU) deu 9.8, que foi convertido em 9B em condições ácidas.

Esquema 9

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Agora, a presente invenção será ilustrada por referência aos seguintes exemplos não limitativos específicos. Aqueles treinados na técnica de sínteses orgânicas podem estar a par de ainda outras vias sintéticas para os compostos da invenção. Os reagentes e intermediários aqui usados são ou obteníveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimento-padrão de literatura. Exemplos

Materiais: Todas as substâncias químicas foram de grau reagente, adquiridas de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI ou de Lancaster Synthesis, Windham, NH, e usadas sem purificação adicional. Geral: executou-se cromatografia de camada fina (TLC) placas de sílica-gel 6F apoiadas em vidro (2 50 mícrons) de Analtech e visualizadas por irradiação de UV 254 e iodo. Executou-se a cromatografia luminosa usando CombiFlash ISCO com cartuchos de sílica-gel RediSep (4 g, 12 g, 40 g, 120g). Os sistemas de solventes de eluição cromatográfica são informados como razões de volume:volume. Todos os espectros de NMR de 1H foram registrados em temperatura ambiente num espectrômetro Bruker de 400 MHz. Eles são informados em ppm na escala δ, de TMS. Os dados de LC-Ms foram obtidos usando um HPLC Thermo-Finnigan Surveyor e um Ms Thermo-Finnigan AQA usando eletro-aspersão ou negativa ou positiva. 0 programa (positivo) de solvente A: acetato de amônio 10 mM, pH 4,5, acetonitrila a 1%; solvente B: acetonitrila; coluna: Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet, detector: PDA λ= 220-230 nm. Gradiente: 96%A-10 0%B em 3,2 minutos, mantido 100%B por 0,4 min. Programa (negativo) solvente A: acetato de amônio 1 mM, pH 4,5, acetonitrila a 1%; solvente B: acetonitrila; coluna: Michrom Bioresources Magic Cl8 Macro Bullet, detector: PDA λ= 220-300 nm. Gradiente: 96%A-100%B em 3,2 minutos, mantido 100%B por 0,4 min.

Exemplo 1

Preparação de 1.3:

A uma solução agitada de 1.1 (3 0 g, 14 6 mmol) em tetraidrofurano (150 mL) em nitrogênio a 0°C, adicionou- se uma solução de 1.2 (35 g, 160 mmol) e trietilamina (24,45 mL, 175 mmol) em tetraidrofurano (150 mL) durante 1 hora. Agitou-se a solução em temperatura ambiente por 18 horas. Concentrou-se a mistura reagente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etila (300 mL) . A solução foi então lavada com solução aquosa de ácido clorídrico 0,5M (2 χ 60 mL) e seca em sulfato de sódio. A mistura reagente foi concentrada sob pressão reduzida e usada na etapa seguinte sem qualquer purificação.

Rendimento 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,64 (d, J=I Hzl 3H) , 1,35 (s, 3H) , l,47(s, 9H) , l,53(m, 1H) , 1,97 (br s, 1H) , 2, 19 (dt, J= 13 Hz e 5 Hz, 1H) , 3, 05 (br s, 1H) , 3,30 (br s, 1H) , 3,82(br s, 1H) , 4,10(br s, 0,5H), 4,24(br s, 0, 5H) , 6,23 (br s, 1H) , 6,68(m, 1H) , 6,78(m, 2H) , 7,17(t, J= 8Hz, 1H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 306(Μ + H+) Preparação de 1.5:

A uma solução agitada de 1.3 (44,63 g, 146 mmol) em N,N- dimetilformamida (450 mL) adicionou-se 1.4 (20,8 mL, 175 mmol) e carbonato de potássio (60,50 g, 438 mmol) e agitou-se a reação em temperatura ambiente por 18 horas. Verteu-se a mistura reagente em água (3 00 mL) e extraiu- se com hexanos. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos em sulfato de sódio. A mistura reagente foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. 0 produto desejado foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Rendimento 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)ô: 0,62 (d, J=7 Hz, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 1,56(m, 1H) , 1,96(br s, 1H) , 2,18(dt, J= 13 Hz e 5 Hz, 1H) , 3,02(br s, 1H) , 3,27(br s, 1H) , 3, 82 (br s, 1H) , 4,18 (br s, 1H) , 5,05(s, 2H) , 6,80(m, 1H) , 6,86(m, 2H) , 7,24 (t, J= 8Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,44(m, 2H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 396(Μ + H+) Preparação de 1.6: A uma solução agitada de 1.5 (57,80 g, 14 6 mmol) em metanol (300 mL) , adicionou-se uma solução anidra 4M de cloreto de hidrogênio e agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 18 horas. Removeram-se então os solventes sob pressão reduzida e agitou-se o resíduo com solução saturada de bicarbonato de sódio (400 mL), acetato de etila (200 mL) e diclorometano (200 mL) por 4 horas. Separaram-se as camadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. A mistura reagente foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. 0 produto desejado foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação.

Rendimento 96%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,73 (d, J=7 Hz, 3H) , 1, 3 7 (s , 3H) , 1, 56 (d, J= 14 Hz, 1H) , l,93(m, 1H) , 2, 15 (dt, J= 13 Hz e 5 Hz, 1H) , 2, 76 (d, J= 12 Hz, 1H) , 3,01(dt, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 3, 09 (d, J= 13 Hz, 1H) , 3,2 6 (dd, J= 13 Hz e 3 Hz, 1H) , 5,06(s, 2H) , 6,80(m, 1H) , 6, 88 (m, 2H) , 7,24 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7,33(m, 1H) , 7,39(m, 2H), 7,45(m, 2H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 296(M + H+) . Preparação de 1.7a-b:

A uma solução agitada de 1.6 (29,35 g, 99,49 mmol) em metanol (200 mL) e diclorometano (200 mL) , adicionou-se uma solução de tungstato de sódio (1,50 g, 3,98 mmol) em água (50 mL) . A isto se adicionou então peróxido de hidrogênio (35 mL, 298,47 mmol) e agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi então vertida numa solução saturada de cloreto de amônio (500 mL) e extraída com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol de polaridade crescente). Nota: 1.7a e 1.7b não puderam ser separados por cromatograf ia de coluna. Rendimento 68%. 1H NMR (4 00 MHz, CDCl3) (1.7a/l. 7b) δ: 0,75 e 0,83(d, J=I Hz, 3H) , 1,39 e 1,43 (s, 3H) , 2,33(m, 1H) , 2,58(dd, J= 20 Hz e 2 Hz7 1H) , 2, 92 (d, J= 20 Hz, 1H) , 3,41 (dd, J= 15 Hz e 3 Hz, 1H) , 3, 94 (d, J= 15 Hz, 2H) , 5,06(s, 2H) , 6,82-6,89(m, 3H) , 7,26-7,43(m, 6H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 310(M + H+) . Preparação de 1.9: Um frasco secado em estufa foi carregado com uma solução de 1.7a-b (25 g, 80,91 mmol) em tetraidrofurano anidro (500 mL) e a solução, numa atmosfera de nitrogênio, foi resfriada num banho de gelo. Depois se adicionou gota a gota na mistura uma solução 2M de 1.8 em tetraidrofurano (122 mL, 244 mmol) . Uma vez completada a adição removeu- se o banho de gelo e agitou-se a reação em temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura reagente foi vertida numa mistura de solução saturada de cloreto de amônio (250 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) . Extraiu-se a mistura com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em sulfato de sódio. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pro cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento 8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (1.7a/l. 7b) δ: 0,73(d, J=7 Hz, 3H) , l,36(s, 3H) , 1,41 (m, 0, 5Η) , l,58(m, 0,5Η), l,78(d, J= 14 Hz, 1Η) , 1,97(t, J= 13 Hz, 0,5Η) , 2,06-2,13(br m, 1,5Η), 2,24(m, 0, 5Η) , 2,78-2, 82 (br m, 2Η) , 3,08(d, J= 10 Hz, 0,5Η), 3, 18 (d, J= 11 Hz, 0,5Η) , 3,65(t, J= 6 Hz, 0,5Η), 5,05(s, 2Η) , 5,08-5,17(m, 2Η) , 5,88(m, 1Η) , 6,13(br s, 1Η) , 6,79(d, J= 8 Hz, 1Η), 6,84(br d, J= 7 Hz, 2H), 7,23(t, J= 8 Hz, 1H), 7,33-7,45(m, 5H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 352 (Μ + H+) . Preparação de 1.13:

A uma solução de 1.9 (1,62 g, 4,62 mmol) em ácido acético/água (1:1, 30 mL) adicionou-se zinco em pó (1,50 g, 23,08 mmol) e a mistura reagente foi sonicada por 2 horas. A mistura reagente foi então filtrada através de celite e o filtrado foi basificado com solução saturada de bicarbonato de sódio. O aquoso foi extraído com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto desejado foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Rendimento 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,67 (d, J=7 Hz, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 1,58 (d, J= 13 Hz, 1H) , l,74(t, J= 12 Hz, 2H) , 1,89 (m, 1H) , 2,22 (m, 2H) , 2,76(d, J= 13 Hz, 1H) , 2, 94 (m, 1H) , 3,29(dd, J= 13 Hz e 3 Hz, 1H) , 5,04(s, 2H) , 5,12(m, 2H) , 5, 86 (m, 1H) , 6,79(d, J= 7 Hz7 1H) , 6,89(m, 2H) , 7,23(t, J= 8 Hz, 1H), 7,31(t, J= 8 Hz, 1H), 7,35(t, J= 7 Hz, 2H), 7,44(t, J= 13 Hz, 2H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 336(M + H+). Preparação de 1.15:

A uma solução agitada de 1.13 (1,5 g, 4,48 mmol) em acetonitrila (20 mL) em atmosfera de nitrogênio, adicionou-se, seqüencialmente, diisopropil-etilamina (2,3 mL, 13,44 mmol), 1.14 (0,81 g, 5,37 mmol) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-Ν,Ν,N' ,N' - tetrametil-urônio (TBTU) (2,16 g, 6,72 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 3 horas, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente).

Rendimento: 26%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,40 (d, J=I Hz, 3H) , 1, 39 (s, 1H) , l,44(s, 3H) , l,93(m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 2,46 (m, 2H) , 2,92(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,4 0 (dd, J= 15 Hz e 7 Hz, 1H) , 5,06(s, 2H) , 5,17(m, 2H) , 5,92(m, 1H) , 6,81(dd, J= 8 Hz e 3 Hz, 1H) , 6,87(m, 2H) , 7,22(t, J= 8 Hz, 1H), 7,33(t, J= 7 Hz, 1H), 7,38(t, J= 7 Hz, 2H) , 7,44 (t, J= 7 Hz, 2H) , 7,52(t, J= 8 Hz7 2H) , 7,65 (t, J= 8 Hz, 2H) , 7,99(t, J= 7 Hz, 2H) . Análise espectral de massa, m/z ESI 468 (M + H+) .

Preparação de 1.17:

A uma suspensão de brometo de metil fosfônio (0,83 g, 2,31 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) em atmosfera de nitrogênio, adicionou-se terciobutóxido de potássio (0,29 g, 2,55 mmol) numa porção. A mistura amarelo brilhante foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos para dar 1.16. Transferiu-se a solução de 1. 16 para uma solução de 1.15 (0,54 g, 1,16 mmol) em benzeno anidro (10 mL). A mistura reagente foi aquecida a refluxo por 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente) . Rendimento: 71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,34 (br s, 3H) , l,34(s, 3H) , 1,73-1,84 (m, 2H) , 1, 99 (d, J=14 Hz, 1H) , 2,38-2,43 (m, 2H) , 2,78(t, J= 13 Hz, 1H) , 3,65 (br s, 1H) , 4,55(br s, 1H) , 5,04(s, 2H) , 5, 07 (m, 2H) , 5,37(s, 1H) , 5,71(s, 1H) , 5,84(br s, 1H) , 6,79(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,86(m, 2H) , 7,20(t, J= 8 Hz, 1H), 7,31-7,38(m, 6H), 7,42(d, J= 13 Hz, 2H), 7,48(d, J= 8 Hz, 2H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 466(M + H+). Preparação de 1.19:

Uma solução de 1.17 (0,38 g, 0,82 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) foi purgada com nitrogênio por 20 minutos. O catalisador de Grubbs de segunda geração 1.18 (0,035 g, 0,04 mmol) foi adicionado na mistura reagente, que então foi aquecida a refluxo por 2 horas. Depois, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,72(d, J= 7 Hz, 3H), 1,41(s, 3H), l,56(s, 1H), 1,83(dd, J=13 Hz e 3 Hz, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,61(t, J= 6 Hz, 0,6H), 2,65 (t, J= 6 Hz, 0,4H), 3,32(dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,30(dd, 14 Hz e 2 Hz, 1H) , 5,07(s, 2H), 6,62(dd, J= 6 Hz e 2 Hz, 1H), 6,83(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 5H), 7,38-7,47(m, 5H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 438 (M + H+). Preparação de 1.20:

A uma solução de 1.19 (0,34 g, 0,77 mmol) em etanol (20 mL) adicionou-se paládio a 10% em carvão vegetal (0,02 g) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogênio por 16 horas. Depois, filtrou-se a mistura através de celite. Lavou-se o celite com etanol e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 15%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,64(d, J= 7 Hz, 3H), l,47(s, 3H), l,80(d, J=13 Hz, 2H), 2, 18 (m, 3H), 3,28 (dd, J= 13 Hz e 3 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H) , 3,67 (dd, 10 Hz e 5 Hz, 1H), 3, 92 (m, 1H), 4,54(dd, J= 13 Hz e 3 Hz7 1H), 6,63(dd, J= 7 Hz e 2 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,81(d, J= 8 Hz, 1H), 7,16(d, J= 8 Hz, 1H), 7,23(m, 3H), 7,32(t, J= 8 Hz, 2H). Análise espectral de massa, m/z ESI 350 (M + H+).

Preparação de 1:

A uma solução de 1.20 (0,04 g, 0,11 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em tetraidrofurano, 0,11 mL, 0,22 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C e adicionou-se metanol (10 mL) . Agitou-se a mistura a 0°C por 1 hora. Depois se adicionou uma solução 2M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (10 mL) na mistura, que foi aquecida a refluxo por 1 hora. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então absorvido em metanol (10 mL) e concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Este processo foi repetido 5 vezes. 0 resíduo foi então basificado com solução aquosa de hidróxido de sódio IN (5 mL) e a mistura foi extraída com CH2Cl2/MeOH (9:1) (100 mL) . Filtrou-se a mistura e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 78%. 1H NMR (4 00 MHzi CD3OD) δ: 0,79 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,38(S, 3H), l,57(m, 1H), l,67(m, 2H), 1,83 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H) , 2,68 (d, J= 7 Hzf 1H) , 2,92(m, 3H) , 6,59(dd, J= 8 Hz e 2 Hz7 1H) , 6,73(m, 1H) , 6,77(d, J= 7 Hz, 1H), 7,ll(t, J= 8 Hz, 1H), 7,19(m, 1H), 7,27(m, 4H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 336 (Μ + H+) . Exemplo 2A Preparação de 2.2: A uma solução de 1.2 (72,69, 238 mmol) em N, N- dimetilformamida (500 mL) adicionou-se imidazol (43,13 g, 309 mmol), N,N-dimetilamino piridina (DMAP) (2,9 g, 23,8 mmol) e 2.1 (43,13 g, 286 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reagente foi então vertida em água e extraída com hexanos. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água e solução de salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 86%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0, 18 (s, 6H) , 0,62(d, J= 6 Hz, 3H) , 0,98(s, 9H) , 1,26 (s, 1Η) , 1,34 (s, 3Η) , l,46(s, 9Η) , 1,96 (m, 1Η) , 2,17(m, 1Η) , 3,30(m, 1Η) , 3,79(m, 0,6Η), 4,06(m, 0,5Η), 4,23(m, 0,5Η), 6,67(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1Η), 6,73(s, 1Η), 6,84(d, J= 7 Hz, 1Η) , 7,16(t, J= 8 Hz, 1Η) .

Análise espectral de massa, m/z ESI 420 (M + H+) . Preparação de 2.3:

Um frasco secado em estufa foi carregado com uma solução de 2.2 (5,73 g, 13,64 mmol) e Ν,Ν,N',N'-tetrametil- etilenodiamina (TMEDA) em éter dietílico (30 mL) . A solução foi resfriada a -78°C e se adicionou gota a gota sec-butil lítio (1,4M em ciclo-hexano, 14,6 mL, 20,46 mmol) por 30 minutos. Após agitação a -78 °C por 4,5 horas, borbulhou-se dióxido de carbono através da solução e aqueceu-se a mistura reagente até a temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi vertida numa solução saturada de cloreto de amônio e a camada aquosa foi extraída uma vez com éter dietílico. O extrato de éter foi lavado com água, salmoura e seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pro cromatografia de coluna

(eluente: misturas de diclorometano/metanol/ácido acético de polaridade crescente) . Rendimento 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,19(s, 6H) , 0,69(d, J=7 Hz, 3H) , 0,98(s, 9H) , 1,46 (t, J= 12 Hz, 1H) , 2,01(dd, J= 14 Hz e 6 Hz, 2H) , 2,40 (t, J= 12 Hz, 1H) , 3,37(dd, J= 14 Hz e 8 Hz, 1H) , 3,74(m, 1H) , 4,30(dd, J= 11 Hz e 6 Hz, 1H) , 6,67(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,77(s, 1H) , 6,88(d, J= 7 Hz, 1H) , 7, 14 (t, J= 8 Hz, 1H) .

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 464(Μ + H+) .

Preparação de 2.5:

A uma solução agitada de 2.3 (1 g, 2,16 mmol) em acetonitrila (10 mL) em atmosfera de nitrogênio, adicionou-se, seqüencialmente, diisopropil-etilamina (1,11 mL, 8,64 mmol), 2.4 (0,325 g, 2,59 mmol) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'- tetrametil-urônio (TBTU) (1,04 g, 3,24 mmol). Agitou-se a reação em temperatura ambiente de um dia para outro, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0, 18 (s, 6H), 0,53 (d, J= 6 Hz, 3H), 0,98(s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,48(s, 9H), 2,39(t, J= 13 Hz, 1H), 3,04(dd, J= 14 Hz e 9 Hz, 1H), 3,76(s, 3H), 3,89(dd, J= 14 Hz e 6 Hz, 1H), 4.05(dd, J= 10 Hz e 5 Hz, 2H), 4,35(dd, J= 11 Hz e 6 Hz, 1H), 6, 60 (br s, 1H), 6,67(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H), 5,17(m, 2H), 6,76(t, J= 2 Hz, 1H), 6,87(dd, J= 8 Hz e 1 Hz, 1H), 7,14 (t, J= 8 Hz, 3H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 535(Μ + H+).

Preparação de 2.6:

A uma solução de 2.5 (1,55 g, 2,90 mmol) em metanol (20 mL) adicionou-se uma solução 4M anidra de cloreto de hidrogênio em dioxano (2,2 mL, 8,8 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo por 2 horas. Depois, adicionou-se trietilamina (3,51 g, 34,8 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo por 60 horas. Concentrou-se a mistura reagente sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol de polaridade crescente).

Rendimento: 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,64 (d, J= 6 Hz, 3H), 1,43 (s, 3H), l,59(s, 1H), 2,16(m, 1H), 2,22(t, J= 13 Hz7 1H), 3, 16 (dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 4.23(dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 1H), 4,50(dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 1H), 6,26 (br s, 1H), 6,70(m, 2H), 6,81(t, J= 8 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 8 Hz, 1H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 287 (Μ - H+).

Preparação de 2.7:

A uma solução de 2.6 (0,98 g, 3,4 mmol) em tetraidrofurano anidro (100 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em tetraidrofurano, 5,8 mL, 13,6 mmol) e aqueceu-se a reação a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se metanol (2 0 mL) na mistura reagehte e agitou-se a 0°C por 1 hora. Depois se adicionou uma solução 2M anidra de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (20 mL) na mistura, que foi aquecida a refluxo por 1 hora. Após resfriamento, adicionou-se na mistura uma solução aquosa de hidróxido de amônio (5 mL) e agitou-se por 10 minutos em temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então dissolvido em metanol (20 mL) e concentrado sob pressão reduzida. Este processo foi repetido 3 vezes. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente) . Rendimento: 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,79(d, J= 8 Hz, 3H) , l,36(s, 3H) , l,46(d, J= 12 Hz, 1H) , 1,95 (t, J= 12 Hz, 1H) , 2,03(br s, 1H) , 2,17(d, J= 11 Hz e 7 Hz, 1H) , 2,25(t, J= 11 Hz, 1H) , 2,52 (dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 2H) , 2, 74 (m, 3H) , 2,74(m, 3H) , 3,02(m, 3H) , 6,60(s, 1H) , 6,63(dd, J= 9 Hz e 1 Hz7 1H) , 6,78(d, J= 9 Hz, 1H) , 7,19 (t, J= 8 Hz, 1H) .

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 261(Μ + H+) . Preparação de 2A:

Uma solução de 2.7 (0,1 g, 0,38 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi tratada seqüencialmente com trietilamina (0,115 g, 1,14 mmol) e com 2.8 (0,13 g, 0,84 mmol) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se na mistura uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (5 mL) e agitou-se em temperatura ambiente por mais 12 horas. Verteu-se a mistura numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol de polaridade crescente). Rendimento: 96%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,72 (d, J= 7 Hzi 1Η) , 0, 75 (d, J= 7 Hz, 2Η), 1,13(s, 1,5Η), 1,30(s, 1, 5Η) , 1, 55 (d, J= 14 Hz, 0,5Η), 1,79(m, 1Η), 1,89(t, J= 11 Hz7 O,5Η), 2,53(m, 2Η), 2,65(m, 1,7Η), 2,86(m, 1,3Η), 3, 78 (t, J= 15 Hz, 1,5Η), 3,86(d, J= 15 Hz, 1Η), 3,96(dd, 5 J= 13 Hz e 2 Hz, 0,5Η), 4,43(dt, J= 13 Hz e 2 Hz, 0,5Η), 4,49 (dd, J= 13 Hz e 2 Hz, 0,5Η), 6,57 (d, J= 8 Hz, 1Η), 6,65 (s, 1Η), 6,70 (s, 1Η) , 6,74(d, J= 8 Hz, 1Η), 7,09(m, 1Η), 7,25(m, 1Η) , 7,32(m, 3Η).

Análise espectral de massa, m/z ESI 379 (Μ + H+).

Exemplo 2B

Preparação de 2B:

A uma solução de 2A (0,1 g, 0,2 6 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em tetraidrof urano, 0,4 mL, 0,8 mmol) e aqueceu-se a reação a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se metanol (5 mL) na mistura reagente e agitou-se a 0°C por 1 hora. Depois se adicionou uma solução 2M anidra de cloreto de hidrogênio em éter dietilico (2,5 mL) na mistura, que foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Este processo foi repetido 3 vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 42%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 76 (d, J= 7 Hz, 3H), l,36(s, 3H) , 1,53 (d, J= 13 Hz, 1H), 1,65(m, 0,5H), l,93(t, J= 13 Hz, 1H), l,98(m, 0, 5H), 2, 07 (m, 1H) , 2,16(t, J= 11 Hz, 1H), 2,44(m, 2H), 2,71(m, 2H) , 2,79(d, J= 10 Hz, 1H), 3,00(d, J= 9 Hz, 1H), 3,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,58(m, 1H), 6,58(dd, J= 7 Hz e 2 Hz, 1H), 6,70(s, 1H), 6,74(d, J= 8 Hz, 1H) , 7,10(t, J= 8 Hz, 1H), 7, 19 (m, 1H) , 7,24(m, 2H) , 7,28(m, 2H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 365(M + H+).

Exemplo 2C

Preparação de 2C: Uma solução de 2.7 (0,1 g, 0,38 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) foi tratada com trietilamina (0,115 g, 1,14 mmol) e 2.9 (0,12 g, 0,84 mmol) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 3 horas. Adicionou-se na mistura uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (5 mL) e agitou-se em temperatura ambiente por mais 12 horas. Verteu-se a mistura numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente) . Rendimento: 57%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,78(br s, 3H) , l,29(br s, 1,5H), l,37(br s, 1,5H), 1,63(m, 0,5H), l,82(m, 0,5H), l,99(m, 0,5H), 2,06(br s, 1H) , 2,25-2,35(m, 1,4H), 2,38(m, 0,6H), 2,61(m, 1H) , 2, 7 9 (dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,86(m, 0,5H), 3,06(m, 1H), 3,37(m, 1H), 3,59(m, 1H), 4,60(m,lH), 6,58(m, 1H), 6,67 (m, 1H) , 6,77(m, 1H) , 7,ll(m, 1H) , 7,44(m, 2H) , 7,48(m, 3H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 365 (Μ + H+) .

Exemplo 2D

Preparação de 2D:

A uma solução de 2C (0,07 g, 0,19 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em tetraidrofurano, 0,3 mL, 0,6 mmol) e aqueceu-se a reação a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se metanol (5 mL) na mistura reagente e agitou-se a 0°C por 1 hora. Depois se adicionou uma solução 2M anidra de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,5 mL) na mistura, que foi aquecida a refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Adicionou-se na mistura solução aquosa de hidróxido de amônio (2,5 mL) e agitou- se por 10 minutos em temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Este processo foi repetido 3 vezes. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 100%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,73 (d, J= 7 Hz, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,41(d, J= 13 Hzi 1H), 1,65(m, 1H), l,84(m, 2H), 2,00(m, 1H) , 2,33 (m, 1H) , 2,43(t, J= 11 Hz, 1H) , 2,56(dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,70(m, 1H) , 2,74 (m, 1H) , 2,82 (dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 3,56 (m, 2H) , 3,58(m, 1H) , 6,56(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 6, 72 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7,27(m, 1H) , 7,34(m, 4H) . Análise espectral de massa, m/ζ ESI 351(Μ + H+) . Exemplo 2E

Preparação de 2.10:

A uma solução agitada de 2.7 (1 g, 3,85 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) em nitrogênio a 0°C, adicionou-se trietilamina (2,14 mL, 15,40 mmol) e 1.2 (1,84 g, 8,46 mmol). Agitou-se a solução em temperatura ambiente por 18 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etila (20 mL) . A solução foi então lavada com solução aquosa 0,5M de ácido clorídrico (2 χ 25 mL) e seca em sulfato de sódio. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o resíduo sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 74%. 1H NMR (400 MHz, CCl3) δ: 0,73 (d, J= 7 Hz, 3H) , 1, 3 5 (s, 3H) , l,52(s, 1H) , l,66(s, 1H) , l,97(m, 2H) , 2,19(dt, J= 12 Hz e 4 Hz, 1H) , 2,26(m, 1H) , 2,56(dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,68 (m, 3H) , 3, 02 (br s, 1H) , 4,00(br s, 1H), 6,64(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H), 6,74(t, J= 2 Hz, 1H) , 6,80(d, J= 8 Hz, 1H) , 7,17(t, J= 8 Hz, 1H) . Análise espectral de massa, m/z ESI 361(M + H+). Preparação de 2.11:

A uma solução agitada de 2.10 (1,03 g, 2,86 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) adicionou-se 1.4 (0,41 mL, 3,43 mmol) , e carbonato de potássio (1,18 g, 8,58 mmol) e agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 18 horas. Verteu-se a mistura reagente em água (20 mL) e extraiu-se com hexanos. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos em sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 produto desejado foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Rendimento 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,75 (d, J=7 Hz, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,48(s, 10H) , 1,51(S, 1H) , l,60(s, 1H) , l,87(t, J= 12 Hz, 1H), 2,01(m, 1H), 2,18(m, 1H), 2,52(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 2H) , 2,67(m, 2H) , 2,96(br s, 1H) , 3,98(br s, 1H) , 5,05(s, 2H), 6,81(dd, J= 8Hz e 2 Hz, 1H), 6,89(m, 2H), 7,23(d, J= 9 Hz, 2H) , 7,34(m, 1H) , 7,39(d, J= 8 Hz, 2H) , 7,45(d, J= 9 Hz, 2H) .

Análise espectral de massa, m/z ESI 451(M + H+) Preparação de 2.12:

A uma solução agitada de 2.11 (1,27 g, 2,82 mmol) em metanol (10 mL) , adicionou-se uma solução anidra 2M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (6 mL) e agitou- se a mistura reagente em temperatura ambiente por 18 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e acetato de etila (20 mL) ao resíduo e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Separaram-se as camadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. A mistura reagente foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 produto desejado foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação.

Rendimento 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)ô: 0,75 (d, J=7 Hz, 3H) , 1,34 (s, 3H) , l,45(d, J= 13 Hz, 1H) , l,88(t, J= 12 Hz, 1H), 2,00(m, 1H), 2,27(m, 1H), 2,48(dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 2, 60 (t, J= 11 Hz, 1H) , 2,70(m, 2H) , 2,94(m, 2H) , 2,99(m, 2H) , 5,05(s, 2H) , 6,79(dd, J= 9 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,87 (m, 2H) , 7,23 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,38(t, J= 8 Hz, 2Η), 7,44(m, 2Η).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 351(Μ + H+).

Preparação de 2.14:

A uma solução agitada de 2.12 (0,5 g, 1,43 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) adicionou-se trietilamina (0,6 mL, 1,72 mmol) e 2.13 (0,22 mL, 1,72 mmol). Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi vertida numa solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 70%. 1H NMR (400 MHz, CCl3) δ: 0,64 (d, J= 7 Hz, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,49 (dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 1, 78 (t, J= 12 Hz7 1H) , l,99(m, 1H) , 2,09(t, J= 11 Hz, 1H) , 2,39 (m, 1H) , 2,48(m, 3H) , 2,71 (m, 2H) , 3,60(dt, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H), 3,69(dt, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H), 5,04(s, 2H) , 6, 78 (m, 2H) , 6,82 (m, 2H) , 7,22 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7,34(m, 1H) , 7,39(t, J= 8 Hz, 2H) , 7,45(d, J= 8 Hz, 2H) , 7,56(m, 2H) , 7,61(m, 1H) , 7,78(d, J= 8 Hz, 1H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 491(Μ + H+).

Preparação de 2E:

A uma solução de 2.14 (0,52 g, 1,06 mmol) em etanol (20 mL) adicionou-se paládio a 10% em carvão vegetal (0,05 g) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogênio por 16 horas. Depois, filtrou-se a mistura através de celite. Lavou-se o celite com etanol e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 85%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,65(d, J= 7 Hz, 3H) , l,31(s, 3H) , 1,52(d, J=12 Hz, 1H) , 1,77 (t, J= 12 Hz, 1H) , 2,00(m, 1H) , 35 2, 10 (t, J= 11 Hz, 1H) , 2,30(dt, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 2,37 (m, 1H) , 2,43(dd, 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 2,52(m, 2H) , 3, 60 (d, J= 11 Hz, 1H) , 3,65(d, J= 11 Hz, 1H) , 6,57(dd, J= 8 Hz e 3 Hz, 1Η) , SlIlisl 1Η) , 6,70(d, J= 7 Hzi 1Η) , 7, 08 (t, J= 8 Hzi 1Η) , 7,63 (m, 2Η) , 7,68(m, 1Η) , 7,79(d, J= 8 Hzi 2Η).

Análise espectral de massa, m/z ESI 401(M + H+) .

Exemplo 2F:

Preparação de 2.16:

A uma solução de 2.12 (0,5 g, 1,43 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se 2.15 (0,5 g, 2,71 mmol), trietilamina (0,4 mL, 2,86 mmol) e acetato cúprico (0,2 g, 1,43 mmol) . Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi vertida em água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 30%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,78 (d, J= 7 Hz, 3H) , l,37(s, 3H) , 1,55(t, J=12 Hz, 1H) , 2,02(m, 1H) , 2,44(m, 1H) , 2,48(m, 1H) , 2,60 (t, J= 12 Hz, 1H) , 2,75(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H), 2,81(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H), 2,94(dt, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H), 3,51(dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H), 3,57(d, J= 11 Hz, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 6,81(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,85(d, J= 8 Hz, 1H), 6,88(d, J= 5 Hz, 1H), 6,91(s, 2H), 6,96(d, J= 7 Hz, 2H) , 7,28(m, 2H) , 7,33(d, J= 7 Hz, 1H) , 7,39(t, J= 8 Hz, 2H), 7,46(d, J= 7 Hz, 2H). Análise espectral de massa, m/ζ ESI 427(Μ + H+). Preparação de 2F:

A uma solução de 2.16 (0,18 g, 0,42 mmol) em etanol (2 0 mL) adicionou-se paládio a 10% em carvão vegetal (0,02 g) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogênio por 16 horas. Depois, filtrou-se a mistura através de celite. Lavou-se o celite com etanol e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 50%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,79(d, J= 7 Hz, 3Η) , l,37(s, 3Η) , 1,61(d, J=12 Hz, 1Η) , l,99(t, J= 12 Hz, 1H) , 2,08(m, 1H) , 2,44 (dt, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,54 (m, 2H) , 2,63 (dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,63 (dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,77 (dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 2,84(m, 1H) , 2,90(m, 1H) , 3, 55 (t, J= 11 Hz, 2H) , 6,58(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,74(m, 1H) , 6,77(d, J= 8 Hz, 1H) , 6,83(t, J= 7 Hz, 1H) , 6,99 (t, J= 8 Hz7 1H) , 7,23(t, J= 8 Hz, 2H) . Análise espectral de massa, m/ζ ESI 337(Μ + H+) . Exemplo 3A:

Preparação de 3.2:

A uma solução agitada de 2.3 (2 g, 4,32 mmol) em acetonitrila (20 mL) em atmosfera de nitrogênio, adicionou-se, seqüencialmente, diisopropil-etilamina (3 mL, 17,28 mmol), 3.1 (1,04 g, 5,18 mmol) e tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-Ν,Ν,N' ,N' - tetrametil-urônio (TBTU) (2,08 g, 6,48 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0, 18 (s, 6H) , 0,54(d, J= 6 Hz, 3H) , 0,98(s, 3H) , 1,34 (s, 3H) , 1, 38 (s, 9H) , 2,03(m, 2H) , 2,40(t, J= 13 Hz, 1H) , 3,03(dd, J= 13 Hz e 8 Hz, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,92(dd, J= 11 Hz e 8 Hz, 1H) , 4,33 (dd, J= 12 Hz e 6 Hz, 1H) , 5,59 (d, J= 7 Hz, 1H) , 6,68(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6, 75 (t, J= 2 Hz, 1H) , 6,87(d, J= 8 Hz, 1H) , 7,14(t, J= 8 Hz, 2H), 7,33(m, 1H), 7,35(m, 1H). Análise espectral de massa, m/z ESI 611(Μ + H+) . Preparação de 3.3: A uma solução de 3.2 (2,16 g, 3,54 mmol) em metanol (75 mL) adicionou-se uma solução 4M anidra de cloreto de hidrogênio em dioxano (3,8 mL, 14,4 mmol). Aqueceu-se a mistura a refluxo por 2 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (75 mL) . Adicionou-se na mistura uma solução saturada de bicarbonato de sódio e agitou-se a mistura por 2 horas em temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com hexanos e usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Rendimento: 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0, 73 (d, J= 7 Hz, 3H) , l,18(s, 4H) , l,92(m, 1H) , 2,03(m, 1H) , 2,81(dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 3,61(dd, J= 11 Hz e 4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 5,63(d, J= 13 Hz, 1H), 6,64(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6, 79 (d, J= 7 Hz, 1H) , 7,15(t, J= 8 Hz, 1H) , 7,38(m, 5H) , 7,92(d, J= 7 Hz, 1H) . Análise espectral de massa, m/z ESI 397 (M - H+) . Preparação de 3.4:

Uma solução de 3.3 (1,33 g, 3,36 mmol) em tolueno (2 00 mL) foi aquecida a refluxo por 60 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol de polaridade crescente). Rendimento: 47%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,64 (d, J= 7 Hz, 3H) , 1,3 9(s, 3H) , 2,ll(m, 1H) , 2,26(t, J= 13 Hz, 1H) , 2,43(dd, J= 14 Hz e 2 Hz, 1H), 3,12(dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 1H) , 2,26 (t, J= 13 Hz, 1H) , 2,43 (dd, J= 14 Hz e 2 Hz, 1H) , 3,12(dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 1H) , 4,35(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 4,41 (dd, J= 14 Hz e 2 Hz, 1H) , 5,16(s, 1H) , 6,51(s, 1H) , 6,67(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,73(s, 1H) , 6,79(d, J= 8 Hz, 2H), 7,19(t, J= 8 Hz, 1H), 7,39(m, 5H). Análise espectral de massa, m/z ESI 363 (Μ - H+) . Preparação de 3A:

A uma solução de 3.4 (0,57 g, 1,57 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em

tetraidrofurano, 4,7 mL, 9,4 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se metanol (20 mL) e agitou-se a mistura a °C por 1 hora. Depois se adicionou uma solução anidra 2M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (5 mL) na mistura, que foi aquecida a refluxo por 1 hora. Após resfriamento até temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amônio (5 ml) na mistura, que foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Este processo foi repetido 3 vezes. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 69%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,79(d, J= 7 Hz, 3H) , l,38(s, 3H) , l,57(d, J= 13 Hzi 1H) , 1,95(t, J= 12 Hz, 1H) , 2,06(m, 1H) , 2,30(t, J= 13 Hz, 1H) , 1, 95 (t, J= 12 Hzi 1H) , 2,06(m, 1H) , 2, 30 (t, J= 13 Hz, IH)', 2,49(t, J= 11 Hz, 1H) , 2,57(dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H), 2,81(m, 3H), 3,06(dd, J= 13 Hz e 2 Hz, 1H) , 4,04(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 6,59(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,72 (t, J= 2 Hz, 1H) , 6,76(d, J= 7 Hz, 1H) , 7, 11 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7,30(m, 1H) , 7,36(t, J= 7 Hz, 2H) , 7,41(d, J= 7 Hz, 2H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 337 (M + H+) . Exemplo 3B

Preparação de 3B:

A uma solução de 3A (0,1 g, 0,3 0 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e etanol (5 mL) adicionou-se trietilamina (0,067 g, 0,66 mmol) e 3.5 (0,05 mL, 0,60 mmol). Após 10 minutos, adicionou-se ciano hidreto de boro de sódio (0,03 g, 0,3 6 mmol) na mistura, que foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 76%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 77 (d, J= 7 Hz, 3H) , l,37(s, 3H) , l,57(d, J= 13 Hz, 1Η), 1, 96 (t, J= 13 Hz, 1Η), 2,07(s, 4Η), 2,24(t, J= 11 Hz, 1Η), 2,32 (t, J= 11 Hzi 1Η), 2,55(m, 1Η), 2, 66(m, 2Η), 2,74(m, 1Η), 2,92(d, J= 10 Hzi 1Η), 3,24(d, J= 9 Hz, 1Η), 6,58(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1Η) , 6,72(t, J= 2 Hz, 1Η), 6, 76 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,ll(t, J= 8 Hz, 1H), 7,29(m, 1H), 7,36(m, 4H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 351(Μ + H+).

Exemplo 3C

Preparação de 3.7:

A uma solução de 3A (0,2 g, 0,60 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) adicionou-se 3.6 (0,13 mL, 0,89 mmol) e carbonato de potássio (0,25 g, 1,80 mmol).

Agitou-se a reação em temperatura ambiente por 18 horas, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura saturada, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento 49%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0, 77 (d, J=7 Hz, 3H) , l,26(br s, 2H) , l,37(s, 3H) , 1,42 (s, 9H) , 2,79(d, J= 16 Hz, 1H) , 3,06(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,18(d, J= 16 Hz, 1H) , 3,71(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H), 4,98(m, 1H), 6,64(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H) , 6,84(d, J= 8 Hzi 1H) , 7,18(t, J= 8 Hz, 1H), 7,26(m, 1H), 7,33(m, 2H), 7,41(d, J= 7 Hz, 1H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 451(M + H+)

Preparação de 3C:

Uma solução de 3.7, (0,13 g, 0,29 mmol) em dioxano (5 mL) e água (5 mL) foi tratada com uma solução anidra 1M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1 mL, 1 mmol). A mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias e concentrada sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com acetonitrila (3 mL) . Rendimento: 67%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,90 (d, J= 7 Hz, 3H) , 1,56(s, 3H) , 2,06(d, J= 14 Hz, 1H), 2,35(t, J= 14 Hz, 1H), 2,45(dd, J= 14 Hz e 2 Hz, 1H), 3,41(dd, J= 13 Hz e 2 Hzi 1H), 3,59(d, J= 13 Hz, 1Η) , 3, 71 (dd, J= 13 Hz e 4 Hz, 1Η) , 3,80(m, 4Η) , 3,94(t, J= 12 Hz7 1Η) , 4,25(m, 1Η) , 5,14(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1Η) , 6,67(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,74(s, 1H) , 6,79(d, J= 8 Hz, 1H) , 7,17(t, J= 8 Hz, 1H) , 7,51(m, 3H), 7,63(m, 2H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 395 (Μ + H+) .

Exemplo 3D

Preparação de 3.9:

A uma solução de 3A (0,2 g, 0,60 mmol) em metanol (10 mL) adicionou-se 3.8 (0,13 mL, 0,89 mmol) e trietilamina (0,25 mL, 1,80 mmol) . A reação foi aquecida a refluxo por 18 horas de depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento 62%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (d, J=7 Hz, 3H) , l,37(s, 3H) , 1,42 (s, 9H) , 1,53 (d, J= 13 Hz, 1H) , l,97(m, 1H) , 2,ll(t, J= 12 Hz, 1H) , 2,30 (m, 5H) , 2,54(t, J= 13 Hz, 2H) , 2,66(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 2,74 (dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 2,85(m, 1H) , 3,07(dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H) , 3,48(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 6, 66 (dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6, 80 (d, J= 2 Hz, 2H) , 7,17 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7,31(m, 5H) . Análise espectral de massa, m/z ESI 465(M + H+)

Preparação de 3D:

Uma solução de 3.9, (0,17 g, 0,37 mmol) em dioxano (5 mL) e água (5 mL) foi tratada com uma solução anidra IM de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1 mL, 1 mmol) . A mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias e concentrada sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com diclorometano. 0 precipitado foi coletado por filtração e ainda lavado com diclorometano (3 mL). Rendimento: 88%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,94 (d, J= 7 Hz, 3H) , 1,56(s, 3H) , 2,ll(d, J= 13 Hz, 1H) , 2,43(m, 2H) , 2, 78 (m, 2H) , 3,22(m, 1H) , 3,35(m, 1H) , 3,45(m, 1H) , 3,81 (m, 3H) , 4,06(m, 2H) , 4,42(t, J= 12 Hz, 1H) , 5,18(d, J= 11 Hz, 1H) , 6,67(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,74(s, 1H) , 6,79(d, J= 8 Hz, 1H), 7,17(t, J= 8 Hz, 1H), 7,56(m, 3H), 7,63 (br s, 2H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 409(M + H+). Exemplo 3E Preparação de 3E: A uma solução de 3A (1 g, 2,98 mmol) em etanol (20 mL) adicionou-se 3.10 (0,95 g, 8,93 mmol) e agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 10 minutos. A esta se adicionou depois o complexo de borano/piridina (BAP) (0,82 g, 8,93 mmol) e agitou-se a reação em temperatura ambiente por 18 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em acetato de etila. A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água, salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 71%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 0,76 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,31(8, 3H), l,38(d, J= 13 Hz, 1H), 1, 89 (t, J= 13 Hz, 1H), 2,04(m, 4H), 2,32(t, J= 11 Hz, 1H), 2,48(m, 1H), 2,54(dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H), 2,69(t, J= 3 Hz, 1H), 2,72 (t, J= 3 Hz, 1H), 2,79(dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H), 2,90(d, J= 13 Hz, 1H), 3,51(dd, J= 10 Hz e 3 Hz, 1H), 3,74(d, J= 13 Hz, 1H), 6,55(dd, J= 7 Hz e 1 Hz, 1H), 6,71(d, J= 7 Hz, 1H), 7,08(t, J= 8 Hz, 1H), 7,21(m, 1H), 7,28(m, 5H), 7,37(t, J= 8 HZ, 2H), 7,53(d, J= 6 Hz, 2H). Análise espectral de massa, m/? ESI 427 (? + H+). Exemplo 3F Preparação de 3.12: A uma solução de 3E (0,9 g, 2,11 mmol) em diclorometano (10 mL) a O0C em atmosfera de nitrogênio adicionou-se 3.11 (0,83 g, 2,32 mmol) e trietilamina (0,71 mL, 5,06 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente de um dia para outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em acetato de etila. A mistura orgânica foi lavada sucessivamente com salmoura, solução aquosa IN de hidróxido de sódio, salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente).

Rendimento 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,75 (d, J=I Hz, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,44(d, J= 12 Hz, 1H) , l,88(t, J= 12 H, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 2,32 (t, J= 11 Hz, 1H) , 2,44 (m, 1H) , 2,51(dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,67(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 2, 7 6 (dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 2, 88 (d, J= 14 Hz, 1H) , 3, 51 (dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,82 (d, J= 13 Hz, 1H) , 7, 09 (m, 2H) , 7,24(m, 4H) , 7,30(m, 4H) , 7,53(m, 1H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 559(Μ + H+).

Preparação de 3.13:

A uma solução de 3.12 (0,5 g, 0,90 mmol) em metanol (6 mL) e sulfóxido de dimetila (8 mL) adicionou-se trietilamina (0,28 mL, 1,97 mmol). Depois, borbulhou-se monóxido de carbono através da solução por 5 minutos. Adicionaram-se na mistura acetato de paládio (II) (0,02 g, 0,09 mmol) e 1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno (dppf) (0,1 g, 0,18 mmol). Borbulhou-se monóxido de carbono através da mistura reagente por 15 minutos enquanto se aqueceu a reação a 65°C. A mistura reagente foi aquecida a 65°C em atmosfera de monóxido de carbono por 18 horas. Verteu-se a mistura reagente em água e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, solução saturada de salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento 76%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 72 (d, J=7 Hz, 3H), l,36(s, 3H), l,50(d, J= 13 Hz, 1H), 1,98 (t, J= 13 Η, 1H), 2,ll(m, 2H), 2,35(t, J= 11 Hz, 1H), 2,54(m, 2H), 2,74(m, 2H), 2,84(dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H), 2,92(d, J= 13 Hz, 1H), 3,52(dd, J= 10 Hz e 3 Hz, 1H), 3, 74 (d, J= 13 Hz, 1H), 3,89(s, 3H) , 7,22(m, 1H) , 7,28(m, 5H), 7,39(m, 3H), 7,53(d, J= 8 Hz, 3H), 7,82(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 7,90(s, 1H). Análise espectral de massa, m/z ESI 469(M + H+). Preparação de 3.14:

Uma solução de 3.13 (0,29 g, 0,62 mmol) em tetraidrof urano (4 ml) e água (2 mL) foi tratada com hidróxido de lítio mono-hidratado (0,08 g, 1,86 mmol) e metanol (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura reagente foi neutralizada para pH ~6-7 por adição de solução aquosa IN de ácido clorídrico. Depois, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi absorvido em diclorometano. A solução orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto foi isolado sem qualquer purificação. Rendimento 100%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 76 (d, J=I Hz, 3H) , 1,42 (s, 3H) , l,69(d, J= 13 Hz, 1H) , 2,14 (t, J= 13 Η, 1H) , 2,27(m, 1H) , 2,34(m, 1H) , 2, 80 (t, J= 11 Hz, 1H) , 2,88(dd, J= 13 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,95(dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 3,02(m, 3H) , 3,ll(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,75(m, 2H) , 7,22(m, 1H) , 7,28(m, 4H) , 7,36 (m, 2H) , 7,42(m, 3H) , 7,56(d, J= 7 Hz, 2H) , 7,81(d, J= 8 Hz, 1H), 7,90(s, 1H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 455(M + H+). Preparação de 3F:

A uma solução agitada de 3.14 (0,22 g, 0,48 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) , adicionou-se, seqüencialmente, trietilamina (0,15 mL, 1,06 mmol), cloreto de amônio (0,1 g, 2,40 mmol) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il- Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urônio (TBTU) (0,23 g, 0,72 mmol). Agitou-se a reação em temperatura ambiente por 4 horas, verteu-se numà solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura saturada, secos em sulfato de sódio, e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 91%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,74 (d, J= 7 Hz, 3H) , l,39(s, 3H) , 1, 64 (d, J= 13 Hz, 1H) , 2,06(t, J= 13 Hz, 1H) , 2,22(m, 2Η) , 2, 59 (t, J= 12 Hzi 1Η) , 2,76(m, 2Η) , 2,89(m, 1Η) , 2,95(m, 3Η) , 3,61(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1Η) , 3,75(d, J= 13 Hz, 1Η) , 7,22(m, 1H) , 7,28(m, 6H) , 7,40(t, J= 8 Hz, 3H) , 7,47 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,54(m, 2H) , 7,68(m, 2H) , 7,778(s, 1H) .

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 454(Μ + H+) . Exemplo 3G

Preparação de 3G:

A uma solução de 3F (0,1 g, 0,22 mmol) em etanol (20 mL) adicionou-se paládio a 10% em carvão vegetal (0,01 g) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogênio por 16 horas. Depois, filtrou-se a mistura através de celite. Lavou-se o celite com etanol e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 12%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,77 (d, J= 7 Hz, 3H) , 1,67 (d, J=12 Hz, 1H) , 2,02 (t, J= 12H, 1H) , 2,18(m, 1H) , 2,24(t, J= 11 Hz, 1H) , 2,46 (m, 1H) , 2,58 (dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,79(m, 3H) , 3,04(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,97(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 7,27(m, 1H) , 7,33 (t, J= 8 Hzl 2H) , 7,42(m, 3H) , 7,52(d, J= 8 Hz, 1H) , 7,70(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H), 7,83(s, 1H). Análise espectral de massa, m/ζ ESI 364 (Μ + H+) . Exemplo 4

Preparação de 4.2:

A uma solução agitada de 2.3 (2 g, 4,32 mmol) em acetonitrila (20 mL) em atmosfera de nitrogênio, adicionou-se, seqüencialmente, diisopropil-etilamina (3 mL, 17,2 8 mmol), 4.1 (1,12 g, 5,18 mmol) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'- tetrametil-urônio (TBTU) (2,08 g, 6,48 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura saturada, secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 81%. 1H NMR (400 MHz7 CDCl3) δ: 0,18(8, 6H) , 0,45(d, J=7 Hz, 3H) , 0,98(s, 9H) , 1,32 (s, 3H) , 1,4 5 (s, 9H) , l,98(m, 2H) , 2,33 (t, J= 13 Hz, 1H) , 2,89(dd, J= 14 Hz e 9 Hz, 1H) , 3,12 (t, J= 6 Hz, 2H) , 3, 8 8 (dd, H= 8 HZ e 3 Hz, 1H) , 4,33 (dd, J= 12 Hz e 6 Hz, 1H) , 4,84(q, J= 6 Hz, 1H) , 6,66(dd, J= 8 Hz e 3 Hz, 1H) , 6,73(t, J= 2 Hz, 1H), 6,84(d, J= 8 Hz, 1H), 7,13(m, 3H), 7,24(m, 1H) , 7,29(m, 2H) .

Análise espectral de massa, m/z ESI 625 (M + H+) . Preparação de 4.3:

A uma solução de 4.2 (2,18 g, 3,4 9 mmol) em metanol (75 mL), adicionou-se uma solução IM de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (14 mL, 14 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo por 2 horas. Removeu-se a vácuo os solventes e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (75 mL) . Depois se adicionou uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Separaram-se as camadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto desejado foi lavado com hexanos e usado na etapa seguinte sem qualquer purificação.

Rendimento 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)ô: 0,67 (d, J=7 Hz, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 2,75(dd, J= 13 Hz e 2 Hz, 1H) , 3,08(d, J= 13 Hz, 0,5H), 3,11(d, J= 6 Hz, 0,5H), 3,21(d, J= 6 Hz, 1H) , 3,27(m, 2H) , 3,55(dd, J= 11 Hz e 6 Hz, 1H) , 3,74(s, 3H) , 4,88(q, J= 6 Hz, 1H) , 6,64(dd, J= 8 HZ e 2 Hz7 1H) , 6, 70 (s, 1H) , 6, 77 (d, J= 7 Hz, 1H) , 7,15(m, 3H) , 7,21(m, 2H), 7,31(m, 3H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 411(Μ + H+) . Preparação de 4.4:

Uma solução de 4.3 (1,42 g, 3,46 mmol) em tolueno (200 mL) foi aquecida a refluxo por 60 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol de polaridade crescente). Rendimento: 38%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,59(d, J= 7 Hz, 3H) , 1,21(s, 3H) , 2,00(m, 1H) , 2,16(m, 1H) , 2,87(dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,05(d, J= 11 Hz, 1H) , 3,20 (t, J= 4 Hz, 2H) , 4,38 (m, 2H) , 6,31(br s, 1H) , 6,64(m, 1H) , 6,69(m, 1H) , 6,76(d, J= 8 Hz, 1H) , 7,17(t, J= 8 Hz, 2H) , 7,21 (dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 2H) , 7,31(t, J= 7 Hz, 1H) , 7,36(m, 2H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 377(M - H+). Preparação de 4:

A uma solução de 4.4 (0,50 g, 1,32 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em tetraidrofurano, 4 mL, 8 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se metanol (2 0 mL) e agitou-se a mistura a 0°C por 1 hora. Depois se adicionou uma solução 2M de cloreto de hidrogênio em éter dietilico (5 mL) na mistura, que foi aquecida a refluxo por 1 hora. Após resfriamento até temperatura ambiente adicionou-se na mistura uma solução aquosa de hidróxido e amônio, e agitou-se por 10 minutos em temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e concentrado sob pressão reduzida. Este processo foi repetido 3 vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metano/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 43%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,67(d, J= 7 Hz, 3H) , l,29(s, 3H) , 1,43(d, J= 8 Hz, 1H) , 1,79 (t, J= 12 Hz, 1H) , 1,87 (t, J= 11 Hz, 1H) , 1,96(m, 3H) , 2,25(dt, J= 13 Hz e 3 Hz, 1H) , 2,40 (dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 2, 52 (d, J= 12 Hz, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 2,67(m, 2H) , 2,82 (dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 3, 03 (m, 1H) , 6,52(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,64(t, J= 2 Hz, 1H) , 6, 68 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,04(t, J= 8 Hz, 1H) , 7,17(d, J= 7 Hz, 3H) , 7,25(t, J= 7 Hz, 2H) . Análise espectral de massa, m/z ESI 351(M + H+) .

Exemplo 5

Preparação de 5.2:

A uma solução agitada de 2.3 (3,87 g, 8,36 mmol) em acetonitrila (40 mL) em atmosfera de nitrogênio, adicionou-se, seqüencialmente, diisopropil-etilamina (5,8 mL, 33,44 mmol), 5.1 (2,17 g, 10,03 mmol) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν' ,N' - tetrametil-urônio (TBTU) (4,03 g, 12,54 mmol). Agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0, 19 (s, 6H) , 0,43(d, J= 7 Hz, 3H) , l,30(s, 3H) , 1,44(s, 9H) , 1,9 8(dd, J= 14 Hz e 6 Hz, 2H) , 2,14 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 3,05(dd, J= 14 Hz e 6 Hz, 1H) , 3,22(dd, J= 14 Hz e 6 Hz7 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,82(dd, J= 12 Hz e 6 Hz, 1H) , 4, 25 (q, J= 6 Hz, 1H) , 4,92(m, 1H) , 6,55(m, 1H) , β, 68 (m, 1H) , 6,72(t, J= 2 Hz, 1H) , 6,81(d, J= 8 Hz, 1H) , 7, 12 (m, 1H) , 7, 16 (t, J= 8 Hz, 2H) , 7,24(m, 3H) .

Análise espectral de massa, m/z ESI 625(M + H+) .

Preparação de 5.3:

A uma solução de 5.2 (3,68 g, 5,90 mmol) em metanol (40 mL) adicionou-se uma solução 4M de cloreto de hidrogênio em dioxano (5,9 mL, 23,6 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo por 2 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em acetato de etila (75 mL). Depois, se adicionou na mistura uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) , que foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto foi lavado com hexanos e usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Rendimento: 77%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,68 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), l,86(m, 1H) , l,94(m, 1H) , 2,79(dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H), 3,07 (dd, J= 14 Hz e 8 Hz, 1H), 3,23(dd, J= 14 Hz e 6 Hz, 1H), 3,30(dd, J= 13 Hz e 3 Hz, 1H), 3,59(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,75(s, 3H) , 4,96(m, 1H), 6, 66 (m, 2H) , 6,74(d, J= 9 Hz, 1H), 7,17(m, 2H), 7,27(m, 4H), 7,38(d, J= 9 Hz, 1H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 411(Μ - H+).

Preparação de 5.4:

Uma solução de 5.3 (2,01 g, 4,90 mmol) em tolueno (70 mL) foi aquecida a refluxo por 60 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol de polaridade crescente) .

Rendimento: 70%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,17 (d, J= 7 Hz, 3H) , 0,98(t, J= 13 Hz, 1H) , l,30(s, 3H) , l,80(d, J= Hz, 1H) , 1,93(m, 1H) , 3,01(dd, J= 14 Hz e 5 Hz, 1H) , 3,07(dd, J= 13 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,30(m, 1H) , 4,07(m, 1H) , 4,24 (dd, J= 13 Hz e 2 Hz, 1H) , 4,43 (t, J= 4 Hz, 1H) , 6,45 (m, 2H) , 6,68(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 7,07(t, J= 8 Hz, 1H), 7,22(m, 5H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 377 (Μ - H+).

Preparação de 5:

A uma solução de 5.4 (1,29 g, 3,4 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em tetraidrofurano, 10,3 mL, 20,6 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se metanol (10 mL) na mistura que foi agitada a 0°C por 1 hora. Depois, se adicionou uma solução anidra 2M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (10 mL) na mistura reagente, que foi aquecida a refluxo por 1 hora.

Após resfriamento adicionou-se solução aquosa de hidróxido de amônio (5 mL) e agitou-se a mistura por 10 minutos em temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então dissolvido em metanol (10 mL) e concentrado sob pressão reduzida. Este processo foi repetido 3 vezes. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 80%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,89 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), l,56(d, J= 14 Hz, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,29 (dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H), 2,38 (dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,10 (t, J= 11 Hz, 1H), 2,50(m, 2H), 2,70(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H), 2,92(m, 2H), 3,10 (t, J= 11 Hz, 1H), 3,38(d, J= 10 Hz, 2H), 6,60(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H), 6,73(t, J= 2 Hz, 1H) , 6,77(d, J= 8 Hz, 1H), 7,12(t, J= 8 Hz, 1H), 7,23(d, J= 7 Hz, 3H), 7,30(t, J= 8 Hz, 2H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 351(M + H+).

Exemplo 6

Preparação de 6.2:

A uma solução agitada de 2.3 (2 g, 4,32 mmol) em acetonitrila (20 mL) em atmosfera de nitrogênio, adicionou-se, seqüencialmente, diisopropil-etilamina (3 mL, 17,8 mmol), 6.1 (1,08 g, 5,18 mmol) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-Ν, Ν, N', N' - tetrametil-urônio (TBTU) (2,08 g, 6,48 mmol). Agitou-se a reação em temperatura ambiente de um dia para outro, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0, 18 (s, 6H), 0,50(d, J= 7 Hz, 3H), 0,98(s, 9H), 1,04-1,16(m, 2H), l,19-l,28(m, 2H), l,34(s, 3H), l,50(s, 9H), 1, 59 (S, 9H), l,60-l,69(m, 2h), l,70-l,84(m, 3H), 2,00(m, 2H), 2,34(t, J= 13 Hz, 1H), 2,92(dt, J= 14 Hz e 4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,96(br s, 1H), 4,38(dd, J= 11 Hz e 6 Hz, 1Η) , 4,54(dd, J= 9 Hz e 5 Hzi 1Η) , 6,67(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1Η) , 6,74(t, J= 2 Hzi 1Η) , 6,86(dd, J= 9 Hz e 1 Hz, 1H) , 7,13(t, J= 8 Hz, 1H) .

Análise espectral de massa, m/z ESI 617(M + H+) .

Preparação de 6.3:

A uma solução de 6.2 (2,17 g, 3,52 mmol) em metanol (80 mL) adicionou-se uma solução anidra 4M de cloreto de hidrogênio em dioxano (5 mL, 2 0 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo por 2 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (75 mL) . A esta, se adicionou uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) , que foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi lavado com hexanos e usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Rendimento: 97%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,72(d, J= 7 Hz, 3H), l,02-l,16(m, 3H), l,18-l,23(m, 1H), 1,3 0(s, 3H) , 1,64(m, 4H) , l,76(m, 3H) , l,81-l,89(m, 1H) , 1,93(m, 1H) , 1,99(m, 1H) , 2,84(dd, J= 13 Hz e 2 Hz, 1H) , 3,32 (dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,63 (dd, J= 10 Hz e 6 Hz, 1H) , 3,76(s, 3H) , 4,56(dd, J= 9 Hz e 5 Hz, 1H) , 6,65(dd, J= 7 Hz e 2 Hz, 1H), 6,72(t, J= 2 Hz, 1H), 6,79(d, J= 8 Hz, 1H) , 7,16(t, J= 8 Hz, 1H) , 7,44(d, J= 9 Hz, 1H) . Análise espectral de massa, m/z ESI 403(M + H+) . Preparação de 6.4:

Uma solução de 6.3 (1,37 g, 3,41 mmol) em o-xileno (100 mL) foi aquecida a refluxo por 60 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol de polaridade crescente). Rendimento: 37%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,49(d, J= 7 Hz, 3H) , 1,00-1,29 (m, 6H) , l,34(s, 3H) , l,45(m, 1H) , 1, 53 (d, J= 8 Hz, 1H) , l,62(d, J= 8 Hz, 1H) , l,72(t, J= 8 Hz, 1H), 1,96(t, J= 13 Hz, 1H), 2,10(m, 1H), 2,50(m, 1H), 3,12 (dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,74(t, J= 2 Hz, 1H) , 4,24(dd, J= 13 Hz e 2 Hz, 1?), 6,57(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H), 6,65(d, J= 2 Hz, 1H), 6,69(d, J= 8 Hz, 1H), 7,ll(t, J= 8 Hz, 1H), 8,24(d, J= 3 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H). Análise espectral de massa, m/? ESI 369 (? - H+).

Preparação de 6:

A uma solução de 6.4 (0,47 g, 1,27 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em

tetraidrofurano, 3,8 mL, 7,6 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se metanol (10 mL) na mistura que foi agitada a 0°C por 1 hora. Depois, se adicionou uma solução anidra 2M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (5 mL) na mistura reagente, que foi aquecida a refluxo por 1 hora. Após resfriamento adicionou-se solução aquosa de hidróxido de amônio (5 mL) e agitou-se a mistura por 10 minutos em temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em metanol (10 mL) e concentrado sob pressão reduzida. Este processo foi repetido 3 vezes. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 68%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 0, 76 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,12(m, 2H), 1,25(m, 2H), 1,34(m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,59(dd, J= 11 Hz e 2 Hz, 1H), 2,77(m, 2H), 2,93(m, 2H), 3,13(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H), 6,59(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H), 6,73(m, 2H), 7,10 (t, J= 8 Hz, 1H). Análise espectral de massa, m/z ESI 343 (M + H+). Exemplo 7

Preparação de 7.2:

A uma solução agitada de 2.3 (5 g, 10,8 mmol) em acetonitrila (50 mL) em atmosfera de nitrogênio, adicionou-se, seqüencialmente, trietilamina (4 mL, 32,4 mmol), 7.1 (2,7 g, 12,96 mmol) e tetrafluoroborato de 0- benzotriazol-1 -il-?,N,N',N' -tetrametil-urônio (TBTU) (5,2 g, 16,2 mmol). Agitou-se a reação em temperatura ambiente de um dia para outro, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,18(3, 6H) , 0,47 (m, 3H) , 0,88(m, 1H) , 0,98(s, 9H) , l,14(s, 2H) , 1,24 (m, 4H) , 1,47(8, 9H) , l,64(s, 1H) , l,89(m, 1H) , 2,01(m, 0,5H), 2,35(m, 0,5H), 2,47(m, 0,5H), 2,56(m,

0.5H), 2, 70 (t, J= 7 Hz, 1H) , 3,36(m, 1H) , 3, 54 (m, 1H) , 3,89 (m, 1H) , 4,46(m, 2H) , 4,61(m, 2H) , 4,96(m, 0,5H), 6,65 (m, 2H) , 6.77(m, 2H) , 6,90(m, 1H) , 7,13(m, 1H) , 7,30(m, 4H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 654 (M + H+) . Preparação de 7.3:

A uma solução de 7.2 (4,15 g, 6,36 mmol) em etanol (100 mL) adicionou-se uma solução anidra 4M de cloreto de hidrogênio em dioxano (60 mL, 240 mmol) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 18 horas. Concentrou- se a mistura sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (75 mL) . A esta, se adicionou uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) , que foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi lavado com hexanos e usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Rendimento: 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,65 (d, J= 7 Hz, 2H) , 0,69 (d, J= 7 Hz, 1H), 1,23(m, 5,5H), l,38(m, 0,5H), l,46(m, 1H), 1,50 (m, 0, 5H) , l,66(d, J= 13 Hz, 0,5H), l,82(m, 0,5H), 1, 90(m, 0,5H) , 2,08(m, 1H) , 2,20(t, J= 13 Hz 0,5H), 2,47 (m, 0,5H), 2,59(m, 1H) , 2,67(m, 1H) , 2,81 (m, 1H) , 2,86(m, 1H), 3,27(dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 0,5H), 3,37(dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 0,5H), 3,62(m, 1H), 3,71(m, 1H), 3,93(dd, J= 12 Hz e 3 Hzi 0,5H), 4,ll(m, 2Η), 4,63(m, 2Η), 6,66(m, 2Η), 6,75 (m, 1Η), 7,14(m, 1H), 7,20(m, 2H), 7,28(m, 3H). Análise espectral de massa, m/z ESI 439(M + H+). Preparação de 7.4:

Uma solução de 7.3 (2,58 g, 5,89 mmol) em o-xileno (200 mL) foi aquecida a refluxo por 60 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol de polaridade crescente). Rendimento: 25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,52 (d, J= 7 Hz, 2H), 0, 63 (d, J= 7 Hz, 1H), 1,36(8, 1H), l,41(s, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,68(m, 2H), 3, 12 (m, 0,5H), 3,46(m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,63 (dd, J= 14 Hz e 4 Hz, 1H), 3,86(dd, J= 14 Hz e 6 Hz, 1H), 4,22 (m, 0,5H), 4, 54 (m, 1H), 4,63 (dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H), 4, 75 (d, J= 14 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,ll(m, 3H), 7,29(m, 2H), 7, 34(m, 2H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 391(Μ - H+). Preparação de 7:

A uma solução de 7.4 (0,57 g, 1,45 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 0 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em tetraidrofurano, 5 mL, 10 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se metanol (20 mL) na mistura que foi agitada a 0°C por 1 hora. Depois, se adicionou uma solução anidra 2M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (10 mL) na mistura reagente, que foi aquecida a refluxo por 1 hora. Após resfriamento adicionou-se solução aquosa de hidróxido de amônio (10 mL) e agitou-se a mistura por 10 minutos em temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então dissolvido em metanol (10 mL) e concentrado sob pressão reduzida. Este processo foi repetido 3 vezes. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 10%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 71 (d, J= 7 Hzi 3H) , 1,27 (m, 2H) , l,58(m, 0,5H), l,84(m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,60(m, 4H) , 2,73(m, 2H) , 2,81(m, 2H) , 2,88(m, 1H) , 3,56(m, 0,5H), 3,69(q, J= 13 Hzi 2H) , 6,65(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,69(s, 1H) , 7,07(t, J= 8 Hz, 1H), 7,24(m, 1H), 7,31(t, J= 8 Hz, 2H), 7,37(m, 1H).

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 365 (Μ + H+) .

Exemplos 8A-8AQ

Preparação de 8A:

A uma solução 10 μΜ do composto 2.7 (100 μΐι) em metanol/ácido acético (8:1) adicionou-se ortoformato de tetrametila (TMOF) (100 μΐΟ e uma solução 12 μΜ do aldeído 8.1a (100 μΣ.) em metanol/ácido acético (8:1). A mistura reagente foi agitada por 16 horas. A esta se adicionou resina ligada a ciano hidreto de boro e a agitação continuou por 60 horas, A mistura reagente foi filtrada através de cartucho SCX-2 e lavada com metanol. O produto foi eluído do cartucho por lavagem com uma solução 2M de amônia em solução de metanol. O produto foi purificado por métodos de cromatografia líquida.

Análise espectral de massa, m/z ESI 381(M + H+) . Preparação de 8B:

Obteve-se 8B de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeido 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1b. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 352 (Μ + H+) .

Preparação de 8C:

Obteve-se 8C de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1c.

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 357 (Μ + H+) . Preparação de 8D:

Obteve-se 8D de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1d. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 365 (Μ + H+) . Preparação de 8E: Obteve-se 8E de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1e. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 379 (Μ + H+) . Preparação de 8F:

Obteve-se 8 F de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1f. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 357 (Μ + H+) . Preparação de 8G:

Obteve-se 8G de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.Ig. Análise espectral de massa, m/z ESI 341(M + H+) . Preparação de 8H:

Obteve-se 8H de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1h. Análise espectral de massa, m/z ESI 352(M + H+) . Preparação de 81:

Obteve-se 81 de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.li. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 407(Μ + H+) .

Preparação de 8J:

Obteve-se 8 J de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1j. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 365 (Μ + H+) .

Preparação de 8K:

Obteve-se 8K de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1k. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 443 (Μ + H+) .

Preparação de 8L:

Obteve-se 8L de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.11. Análise espectral de massa, m/z ESI 352 (Μ + H+) . Preparação de 8M:

Obteve-se 8M de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1m. Análise espectral de massa, m/z ESI 385 (Μ + H+) . Preparação de 8N:

Obteve-se 8N de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.In. Análise espectral de massa, m/z ESI 365 (M + H+) . Preparação de 80:

Obteve-se 80 de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1o. Análise espectral de massa, m/z ESI 443 (Μ + H+) . Preparação de 8P:

Obteve-se 8P de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1p. Análise espectral de massa, m/z ESI 357 (M + H+) . Preparação de 8Q:

Obteve-se 8Q de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1q. Análise espectral de massa, m/z ESI 381(Μ + H+) . Preparação de 8R:

Obteve-se 8R de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.Ir. Análise espectral de massa, m/z ESI 379(Μ + H+) . Preparação de 8S:

Obteve-se 8S de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.Is. Análise espectral de massa, m/z ESI 401(M + H+) . Preparação de 8T:

Obteve-se 8T de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1t.

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 367 (Μ + H+).

Preparação de 8U:

Obteve-se 8U de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1u.

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 393 (Μ + H+).

Preparação de 8V:

Obteve-se 8V de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1v.

Análise espectral de massa, m/z ESI 341(M + H+).

Preparação de 8W:

Obteve-se 8W de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1w.

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 385 (Μ + H+).

Preparação de 8X:

Obteve-se 8X de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1x.

Análise espectral de massa, m/z ESI 367(M + H+).

Preparação de 8Y:

Obteve-se 8 Y de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1y.

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 385 (Μ + H+).

Preparação de 8Z:

Obteve-se 8Z de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1z.

Análise espectral de massa, m/ζ ESI 401(Μ + H+).

Preparação de 8AA:

Obteve-se 8AA de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeido 8.1aa. Análise espectral de massa, m/z ESI 457(Μ + H+).

Preparação de 8AB:

Obteve-se 8AB de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1aa. Análise espectral de massa, m/z ESI 428 (Μ + H+).

Preparação de 8AC:

Obteve-se 8AC de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1ac. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 419(Μ + H+).

Preparação de 8AD:

Obteve-se 8AD de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1ad. Análise espectral de massa, m/z ESI 402 (M + H+).

Preparação de 8AE:

Obteve-se 8AE de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1ae. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 428 (Μ + H+).

Preparação de 8AF:

Obteve-se 8AF de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1af. Análise espectral de massa, m/z ESI 457(M + H+).

Preparação de 8AG:

Obteve-se 8AG de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1ag. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 428 (Μ + H+).

Preparação de 8AH:

Obteve-se 8AH de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1ah. Análise espectral de massa, m/z ESI 409 (M + H+) . Preparação de 8AI:

Obteve-se 8AI de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.Iai. Análise espectral de massa, m/z ESI 394 (M + H+) . Preparação de 8AJ:

Obteve-se 8AJ de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.Iaj. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 428(Μ + H+) . Preparação de 8AK:

Obteve-se 8AK de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1ak. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 402 (Μ + H+) . Preparação de 8AL:

Obteve-se 8AL de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.Ial. Análise espectral de massa, m/ζ ESI 409(Μ + H+) . Preparação de 8AM:

Obteve-se 8AM de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.Iam. Análise espectral de massa, m/z ESI 417(M + H+) . Preparação de 8AN:

Obteve-se 8AN de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1an. Análise espectral de massa, m/z ESI 427 (M + H+) . Preparação de 8A0:

Obteve-se 8A0 de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1ao. Análise espectral de massa, m/z ESI 402(M + H+) . Preparação de 8AP: Obteve-se 8AP de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1ap. Análise espectral de massa, m/z ESI 393 (M + H+) .

Preparação de 8AQ:

Obteve-se 8AQ de acordo com um procedimento semelhante àquele descrito para 8A, com a seguinte exceção: o aldeído 8.1a foi substituído pelo aldeído 8.1aq. Análise espectral de massa, m/z ESI 367 (M + H+) .

Exemplo 9A

Preparação de 9.2:

A uma solução agitada de 2.3 (2 g, 4,32 mmol) em acetonitrila (20 mL) em atmosfera de nitrogênio, adicionou-se, seqüencialmente, diisopropil-etilamina (3 mL, 17,28 mmol), 9.1 (0,87 g, 5,18 mmol) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-Ν,Ν,N' ,N' - tetrametil-urônio (TBTU) (2,08 g, 6,48 mmol). Agitou-se a reação em temperatura ambiente de um dia para outro, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amônio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura saturada, secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de hexano/acetato de etila de polaridade crescente). Rendimento: 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0, 18 (s, 6H) , 0,50(d, J= 7 Hz, 3H) , 0,90(d, J= 7 Hz, 3H) , 0,98(s, 12H) , l,34(s, 3H) , l,49(s, 9H) , 1,61(br s, 1H), 2,05(m, 2H), 2,19(m, 1H), 2,47(m, 0,5H), 2,36(t, J= 13 Hz, 1H) , 2,93 (dd, J= 14 Hz e 11 Hz, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 4,40(dd, J= 12 Hz e 6 Hz, 1H) , 4,56(dd, J= 9 Hz e 5 Hz, 1H) , 6,6 7 (dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,75(t, J= 2 Hz, 1H) , 6,87(d, J= 8 Hz, 1H) , 7,13(m, 1H) . Análise espectral de massa, m/z ESI 577(M + H+).

Preparação de 9.3:

A uma solução de 9.2 (1,85 g, 3,20 mmol) em metanol (50 mL) adicionou-se uma solução 4M de ácido clorídrico em dioxano (5 mL, 20 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo por 2 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (75 mL) . Este foi então agitado sobre uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 mL) por 2 horas. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto foi lavado com hexanos e usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Rendimento: 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0, 71 (d, J= 7 Hz, 3H) , 0,94(d, J= 7 Hz, 3H) , 0,97(d, J= 7 Hz, 3H) , 1, 29 (s, 3H) , l,93(m, 3H) , 2,00(d, J= 8 Hz, 1H) , 2,21(m, 1H) , 2,83(dd, J= 13 Hz e 2 Hz, 1H) , 3,32(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,65(t, J= 8 Hz, 1H) , 3,76(s, 3H) , 4, 58 (dd, J= 9 Hz e 5 Hz, 1H) , 6,65(dd, J= 8 Hz e 2 Hz, 1H) , 6, 72 (t, J= 2 Hz, 1H) , 6,78(d, J= 8 Hz, 1H) , 7,15(t, J= 8 Hz, 1H), 7,47(d, J= 9 Hz, 1H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 363 (M + H+). Preparação de 9.4:

Uma solução de 9.3 (1,19 g, 3,30 mmol) em o-xileno (150 mL) foi aquecida a refluxo por 60 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol de polaridade crescente). Rendimento: 43%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,72(d, J= 7 Hz, 3H) , 0, 94 (d, J= 7 Hz, 3H) , l,32(s, 3H) , l,99(d, J= 8 Hz, 2H), 2,32(m, 0,5H), 2,37(s, 0,5H), 2,45(s, 1H), 2,83(dd, J= 14 Hz e 3 Hz, 1H) , 3,34(m, 1H) , 3,64(m, 1H) , 4,58 (dd, J= 9 Hz e 5 Hz, 1H) , 6,66(m, 1H) , 6,72(m, 1H) , 6,80(d, J= 8 Hz, 1H), 7,ll(m, 1H).

Análise espectral de massa, m/z ESI 329 (Μ - H+) . Preparação de 9.5:

A uma solução de 9.4 (0,47 g, 1,42 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) adicionou-se complexo de borano/sulfeto de dimetila (solução 2M em tetraidrofurano, 4,3 mL, 8,6 mmol) e aqueceu-se a reação a refluxo numa atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Depois, resfriou-se a mistura a 0°C. Adicionou-se metanol (20 mL) na mistura que foi agitada a 0°C por 1 hora. Depois, se adicionou uma solução 2M de ácido clorídrico em solução de éter dietílico (10 mL) e aqueceu-se a reação a refluxo por 1 hora. Após resfriamento adicionou- se solução aquosa de hidróxido de amônio (5 mL) e agitou- se a mistura por 10 minutos. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então dissolvido em metanol e concentrado sob pressão reduzida (x 3) . O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidróxido de amônio de polaridade crescente). Rendimento: 22%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,75 (d, J= 7 Hz, 3H) , 0,94 (d, J= 7 Hz, 3H) , 0,98 (d, J= 7 Hz, 3H) , l,34(s, 3H) , l,47(d, J= 13 Hz, 1H) 1,58 (sx, J= 7 Hz, 1H) , 1,83 (d, J= 8 Hz, 1H) , 1,88(d, J= 9 Hz, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 2,26(m, 1H) , 2,55(m, 3H) , 2,72(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 2,79(dd, J= 11 Hz e 3 Hz, 1H) , 2,88(dd, J= 12 Hz e 3 Hz, 1H) , 6,57(dd, J= 8 Hz e 3 Hz, 1H) , 6, 70 (d, J= 2 Hz, 1H) , 6, 73 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,09(t, J= 8 Hz, 1H) .

Análise espectral de massa, m/z ESI 303 (M + H+) .

Preparação de 9A:

A uma solução de 9.5 (0,13 g, 0,4 mmol) em diclorometano (5mL) adicionaram-se 9.6 (0,077 g, 0,47 mmol), tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etil piridínio (0,13 g, 0,47 mmol) e diisopropil-etilamina (0,32 mL, 1,4 mmol) e agitou-se a mistura reagente em temperatura ambiente de um dia para outro, verteu-se água e extraiu-se com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução saturada de salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados a vácuo. Purificou-se o produto bruto por HPLC. Rendimento: 2%. 1H NMR (4 00 MHz, CD3OD) δ: 0,70(d, J= 7 Hz, 3H) , 0,83 (d, J= 7 Hz, 3H) , 0, 93 (d, J= 7 Hz, 3H) , l,29(m, 1H) , l,32(s, 3H) , 1,52 (d, J= 12 Hz, 1H) , l,97(m, 1H) , 2,03(m, 1H) , 2,ll(q, J= 12 Hz, 1H), 2,27(dd, J= 12 Hz e 8 Hz, 1H), 2,58(dd, J= 12 Hz e 2 Hz, 1H) , 2,64 (m, 2H) , 2,76(t, J= 8 Hz, 1H) , 2,81 (m, 0 , 5H) , 2,86(m, 2H) , 2 , 93 (m, 2H) , 3 , 95 (br s, 1H) , 6,58(q, J= 7 Hz e 2 Hz, 1H) , 6,67 (á, J= 8 Hz, 2H) , 6,72(m, 2H) , 7,06(d, J= 8 Hz, 2H) , 7,10(t, J= 8 Hz, 1H) . Análise espectral de massa, m/z ESI 451(M + H+) .

Exemplo 9B

Preparação de 9B:

A uma solução de 9.5 (0,13 g, 0,4 mmol) em diclorometano se adicionaram 9.7 (0,077 g, 0,47 mmol), tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etil piridínio (0,13 g, 0,47 mmol) e diisopropil-etilamina (0,32 mL, 1,4 mmol) e a mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente de um dia para outro, vertida em água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução saturada de salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados a vácuo. 0 produto bruto foi parcialmente purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturas de diclorometano/metanol/hidrõxido de amônio de polaridade crescente).

Análise espectral de massa, m/z ESI 578 (M + H+) . 0 material parcialmente purificado foi então dissolvido em metanol (3 mL) e se adicionou ácido clorídrico 4M em dioxano (5 mL, 2 0 mmol) . Agitou-se a mistura em temperatura ambiente de um dia para outro. Evaporaram-se os solventes e purificou-se o material bruto por HPLC. Rendimento: 7%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,81 (d, J= 7 Hz, 3H) , 0,94 (d, J= 6 Hz, 3H) , 1,08 (d, J= 6 Hz, 3H) , 1,5 0 (s, 3H) , 2,05(d, J= 13 Hz, 1H) , 2,35(m, 2H) , 2,50(m, 1H) , 3,02 (t, J= 14 Hz, 1H) , 3,36(m, 2H) , 3, 74 (m, 2H) , 3,89 (m, 1H) , 3,99(s, 2H) , 4,36(m, 1H) , 4,46(m, 2H) , 4,53 (m, 1H) , 6,66(m, 2H) , 6,78(m, 3H) , 7,14(q, J= 8 Hz, 2H) .

Análise espectral de massa, m/z ESI 478 (M + H+) .

Ensaios biológicos <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table> <table>table see original document page 153</column></row><table> <table>table see original document page 154</column></row><table> <table>table see original document page 155</column></row><table> <table>table see original document page 156</column></row><table> <table>table see original document page 157</column></row><table> <table>table see original document page 158</column></row><table>

Métodos biológicos

Determinaram-se as potências dos compostos testando a capacidade de uma faixa de concentrações de cada composto inibir a ligação do antagonista de opióide não seletivo, diprenorfina [3H], para os receptores de opióides μ, κ, e δ de humano clonado, expressados em linhagens celulares separadas. Obtiveram-se os valores IC50 por análise não linear dos dados usando GraphPad Prism versão 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego). Obtiveram-se os valores Ki por correções de Cheng-Prusoff de valores IC50. O método de ligação de receptor (DeHaven e DeHaven- Hudkins, 1998) foi uma modificação do método de Raynor et al. (1994). Após diluição em tampão A e homogeneização como antes, adicionaram-se proteínas de membrana (10-80 μg) em 250 μL nas misturas contendo o composto de teste e diprenorfina [3H] (0,5 a 1,0 nM, 40.000 a 50.000 dpm) em 250 μL; de tampão A em placas de titulação de poliestireno de 96 cavidades (Beckman). Após incubação em temperatura ambiente por uma hora, as amostras foram filtradas através de filtros GF/B que tinham sido pré-embebidos numa solução de polietilenimina a 0,5% (W/v) e albumina de soro bovino a 0,1% (w/v) em água. Os filtros foram enxaguados 4 vezes com 1 ML de Tris HCl 50 mM, pH de 7,8 e radiatividade restante nos filtros determinada por espectroscopia de cintilação. Determinou-se a ligação não específica pelos valores mínimos das curvas de titulação e confirmou-se por orifícios de ensaio separados contendo naloxona 10 μΜ. Determinaram-se os valores Ki por correções de Cheng-Prusoff de valores IC50 derivados de ajustes de regressão não linear de 12 pontos de curvas de titulação usando GraphPad Prism versão 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA).

Para determinar a constante de equilíbrio de dissociação para os inibidores (Ki), mediu-se ligação de radioligante (cpm) na presença de várias concentrações dos compostos de teste. Determinou-se a concentração para dar metade da inibição máxima (EC50) de ligação de radioligante de um melhor ajuste de regressão não linear para a equação seguinte

<formula>formula see original document page 159</formula>

onde Y é a quantidade de ligação de radioligante em cada concentração de composto de teste, Fundo é a quantidade calculada de ligação de radioligante na presença de uma concentração infinita de composto de teste, Topo é a quantidade calculada de ligação de radioligante na ausência de composto de teste, X é o logaritmo da concentração de composto de teste onde a quantidade de ligação de radioligante é a metade do caminho entre Topo e Fundo. 0 ajuste de regressão não linear foi executado usando o programa PRISM® (GraphPad Software, San Diego, CA). Os valores de Ki foram então determinados dos valores de EC50 pela seguinte equação

<formula>formula see original document page 160</formula>

onde [ligante] é a concentração de radioligante e Kd é a constante de equilíbrio de dissociação para o radioligante.

As potências para os antagonistas foram avaliadas por suas capacidades de inibir ligação de [35S] GTPyS estimulada por antagonista a membranas contendo receptores de opióides μ, κ, e δ de humano clonado. Os antagonistas usados foram loperamida para o receptor de opióide μ.

Para determinar o valor IC50, que foi a concentração para dar metade da máxima inibição de ligação de [35S] GTPyS estimulada por antagonista, mediu-se a quantidade de ligação de [35SJGTPyS na presença de uma concentração fixada de antagonista. A concentração fixada de antagonista foi a EC8O para o antagonista, que foi a concentração para dar 80% da estimulação máxima relativa de ligação de [35S] GTPyS. 0 valor IC50 foi determinado a partir de um melhor ajuste de regressão não linear dos dados da equação seguinte

<formula>formula see original document page 160</formula>

onde Y é a quantidade de ligação [35SlGTPyS em cada concentração de antagonista, Fundo é a quantidade calculada de ligação [35S] GTPyS de uma concentração infinita de antagonista, Topo é a quantidade calculada de ligação [35S] GTPyS na ausência de antagonista adicionado, X é o logaritmo da concentração de antagonista, e Log IC50 é o logaritmo da concentração de antagonista onde a quantidade de ligação [35S] GTPyS é a metade do caminho entre Fundo e Topo. 0 ajuste de regressão não linear foi executado usando GraphPad Prism® versão 3.0 0 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA).

Os compostos descritos na Tabela 1 foram testados para sua afinidade em relação aos receptores de opióides μ, κ, e δ. Todos destes compostos ligaram com afinidade menor que 100 μΜ para os receptores opióides μ, κ, e δ. Estes compostos exibiram vários graus de seletividade μ contra δ, μ contra κεκ contra δ. A atividade de ligantes selecionados também foi avaliada in vitro. Encontraram-se numerosos compostos para serem receptor de opióide μ (nenhuma atividade de antagonista detectável em concentração >10 μΜ). Os dados de ligação (valores Ki) e atividades de antagonista μ (Ki) in vitro de compostos selecionados estão indicados na Tabela 2.

Tabela 2: Dados de ligação de receptor de opióide(μ, κ, δ) e atividade de antagonista in vitro (μ) e de Exemplos 1, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B e 4.

<table>table see original document page 161</column></row><table>

Quando aqui se usam faixas para propriedades físicas, tal como peso molecular, ou para propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, pretende-se que todas as combinações e subcombinações de fixas e incorporações específicas nas mesmas estejam incluídas.

As divulgações de cada patente, pedido de patente e publicação, citada ou descrita neste documento aqui se incorporam por referência, em sua totalidade.

Aqueles treinados na técnica compreenderão que numerosas trocas e modificações podem ser feitas nas incorporações preferidas da invenção e que tais trocas e modificações podem ser feitas sem sair do espírito da invenção. Portanto, pretende-se que as reivindicações anexas cubram todas as variações equivalentes como estando dentro dos limites do verdadeiro espírito de abrangência da invenção.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula I: na qual: R1 é -0H, -ORa, -CH2OH, -C (=0) OR6, -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; X é CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, fiíeteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; Ra é um grupo protetor de hidroxila; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou 2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não -2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser -0H, -CH2OH, -C (=0) OR6, -C (=0)NR6R7, ou -NR6R7.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de fórmula IIa : <formula>formula see original document page 164</formula>

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de fórmula IIb: <formula>formula see original document page 164</formula>

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R1 ser -0H, -NR6R7, ou -C (=0) NR6R7 .

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R1 ser -0H, -NHR7, ou -C(=0)NHR7.

7. Composto, de acordo com a a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de R1 ser -0H, ou -C(=0)NH2.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de cada R2 e R3 ser independentemente, alquila de C1-C3.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de cada R2 e R3 ser metila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R4 ser H, alquila, C1cloalquila, arila, ou aralquila.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de R4 ser H, alquila de C1-C3, C1cloalquila de C3-C6, arila de C6-C10, ou (arila de C6- C1o) alquila de C1-C3.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de R4 ser H.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de R4 ser C1clo-hexila, fenila, ou benzila, e cada R4 ser opC1onalmente substituído.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R5 ser H, alquila, arila, C1cloalquil alquila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, -C (=O) R8b, -S (=O)2R8a, ou -C (=O) NR8bR8c .

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de R5 ser -C (=O) R8b ou -S(=O)2R8a·

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de R5 ser -C (=O) R8b.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formarem um anel hetero-C1cloalquila de 4 a 8 membros.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formarem um anel de morfolina opC1onalmente substituído.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de R8b ser arila ou aralquila.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de R5 ser H.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de R5 ser H, alquila, arila, C1cloalquil alquila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de R5 ser alquila, arila, cicloalquil alquila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de R5 ser alquila de C1-C3, arila de C6, (cicloalquila C3-C6) alquila de C1-C3, (arila de C6- C10) alquila de C1-C3, (alquila de C1-C3) arila de C6- C10 (alquila de C1-C3), ou (heteroarila de C5-C10) alquila de C1-C3.

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de R5 ser metila, ciclo-hexil metila, benzila, ou tienil metila, cada um dos quais estar opcionalmente substituído.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de R5 ser benzila, opcionalmente substituído com alquila C1-C6, halogênio, hidroxi, ou heteroarila.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de R5 ser 2-clorobenzila, 3- clorobenzila, 2-hidroxilbenzila, 2-metilbenzila, 3- metilbenzila, 2,4,5-trimetilbenzila, ou 2-(pirid-4- il)benzila.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de R5 ser metila substituído com carboxi.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R6 ser H, alquila, alquil cicloalquila, ou aralquila.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de cada m e n ser 1.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de um de R4 e R5 ser H.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: 3-(2,3-dimetil-7-fenil- octaidro-1H-quinolizin-2-il) fenol; 1(8-(3-hidroxifenil)- -7,8-dimetil-hexaidro-1Η-pirido[1, 2-a] pirazin-2(6H)-il)-2- fenil etanona; 3-(7,8-dimetil-2-fenetil-octaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; (8-(3-hidroxifenil)-7,8- dimetil-hexaidro-1H-pirido[1,2-a] pirazin-2(6H)-il) (fenil)metanona; 3-(2-benzil-7, 8-dimetil-octaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7,8-dimetil-2-(fenil sulfonil)-octaidro-1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)fenol; 3 - (7,8-dimetil-2-fenil-octaidro-1H-pirido [1,2-a] pirazin-8- il)fenol; 3-(7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-1H-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(2,7, 8 -trimetil-3 -fenil-octaidro- 1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; ácido 2-(8 - (3- hidroxifenil)- 7,8-dimetil-3-fenil-hexaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)acético; ácido 3-(8-(3- hidroxifenil)- 7,8-dimetil-3-fenil-hexaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)propanóico; 3 -(2-benzil-7,8 - dimetil-3-fenil-octaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-8 - il)fenol; 3 -(2-benzil-7 , 8-dimetil-3 -fenil-octaidro-IH- pirido[l,2-a]piraζin-8-il)benzamida; 3 -(7,8-dimetil-3 - fenil-octaidro-1H-pirido[1, 2-a] pirazin-8-il)benzamida; 3- (3-benzil- 7,8-dimetil-octaidro-IH-pirido[1,2-a]pirazin-8- il)fenol; 3 -(3-ciclo-hexil-7, 8-dimetil-octaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(2-benzil-8,9-dimetil- decaidro-pirido[1,2-α] [1,4]diazepin-9-il)fenol; 3-(2-(3- metoxibenzil)-7,8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(7 , 8-dimetil-2-(piridin-2-il- metil)-octaidro-1Η-pirido[1, 2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(2- (ciclo-hexil metil)-7,8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(7, 8-dimetil-2-(4-metilbenzil)- octaidro-1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)fenol; 3 -(7,8 - dimetil-2-(tiofen-3-il metil)-octaidro-1Η-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3 -(2-(furan-3-il-metil)-7,8-dimetil- octaidro-1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- (7,8- dimetil-2-(piridin-3-il-metil) -octaidro-1Η-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(2-(4-terciobutil-benzil)-7,8- dimetil-octaidro-IH-pirido[l,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 - (7,8-dimetil-2 -(2-metilbenzil) -octaidro-1H-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(7, 8-dimetil-2-(4-fenoxibenzil)- octaidro-IH-pirido[l,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7,8- dimetil-2-(piridin-4-il-metil)-octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(2-(3-clorobenzil)-7,8-dimetil- octaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3- (7,8- dimetil-2-(3-metilbenzil) -octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3 -(7,8-dimetil-2 -(3-fenoxibenzil)- octaidro-IH-pirido[1,2 -a] pirazin-8-il)fenol; 3 - (7,8- dimetil-2-(tiofen-2-il-metil) -octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(2-(4-metoxibenzil)-If 8-dimetil- octaidro- IH-pi rido [l,2-oc]pirazin-8-il) fenol; 3 - (2 - (4 - et i lbenzi 1) -7 , 8 - dimetil -octaidro - IH-pi rido [l,2-a]pirazin- -8-il)fenol; 3-(7,8-dimetil-2 -(naftalen-1-il-metil)- octaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-8 -il)fenol; 2 -(8 - (3 - hidroxifenil)-7,8-dimetil-hexaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-2(6H)-il)metil) fenol; 3-(2-(4-isopropilbenzil)- -7 , 8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido [1, 2-a] pirazin-8 - il) f enol ; -3-(2-(furan-2-il-metil) - 7, 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-(2 -(2-clorobenzil)-7,8- dimetil-octaidro-IH-pirido[l,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 - (2 -(3-hidroxibenzil)-7, 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(2-(4-clorobenzil)-7,8-dimetil- octaidro-ΙΗ-pirido[1, 2- a] pirazin-8-il)fenol; 3- (7,8- dimetil-2- (naftalen-2-il-metil)-octaidro-lH-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(2 -(3 -(benziloxi)benzil)-7,8- dimetil-octaidro-IH-pirido[l,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 - (7 , 8-dimetil-2-(4-piridin-4-il)benzil)-octaidro-IH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(2 -(2,3-diclorobenzil)- 7,8- dimetil-octaidro-IH-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 - (7,8-dimetil- 2-(quinolin-2-il-metil)-octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7 , 8-dimetil-2-(2-(piridin- -4-il)benzil)-octaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)fenol; -3 - (2 - (4 - (benziloxi)benzil) -7,8-dimetil-octaidro-IH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-(7,8-dimetil-2-(3-(piridin- -4-il)benzil)-octaidro-IH-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol ; -4-((8- (3-hidroxifenil) -7, 8-dimetil-2-hexaidro-lH-pirido [1, 2-a] pirazin-2 (6H)-il) metil.) benzoato de metila; 3-(2- (4-(dimetilamino) benzil) -7 , 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7,8-dimetil-2-(4-(piridin- -3-il) benzil) -octaidro- 1Η-pirido [1,2-a] pirazin-8-il) fenol; -3-(7,8-dimetil-2-(quinolin-3-il-metil)-octaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol;3-((8-(3-hidroxifenil)-7,8- dimetil-hexaidro-1H-pirido [1,2-a] pirazin-2(6H)-il)metil) benzoato de metila; 3-(2-(4-(lH-imidazol-l-il) benzil)- -7,8-dimetil-octaidro-1H-pirido[1,2-a] pirazin-8-il) fenol; -3-(2-(4-(bifenil-4-il-metil)-7,8-dimetil-octaidro-1H- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-(7,8-dimetil-2- (quinolin-4-il-metil)-octaidro-1Η-pirido[1,2-a]pirazin- -8-il)fenol; 3-(7,8-dimetil-2-(2,4,5-trimetilbenzil)- octaidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol;3-(2-(4- hidroxibenzil)-7,8-dimetil-octaidro-1Η-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(4-hidroxifenil)-1-(8-(3- hidroxifenil)-3-isopropil-7,8-dimetil-hexaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)propan-1-ona; ou (7-hidroxi- -1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3-il)(8-(3-hidroxifenil) -3-isopropil-7,8-dimetil-hexaidro-1Η-pirido [1,2-a] pirazin -2(6H)-il)metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de ser: 3-((2R,3R,7S,9aS)-2,3 - dimetil-7-fenil-octaidro-lH-quinolizin-2-il)fenol; 1- ((7R,8R,9aR) -8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil-hexaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-2-fenil etanona; 3- ((7R,8R,9aR)- 7,8-dimetil-2-fenetil-octaidro-1H- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; ((7R, 8R,9aR)-8-(3- hidroxifenil)-7,8-dimetil-hexaidro-1Η-pirido [1,2-a] pirazin-2(6H)-il)(fenil)metanona; 3-((7R, 8R,9aR)- 7,8- dimetil-2-fenetil-octaidro-1Η-pirido [1, 2-a]pirazin-8-il) fenol; ((7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- hexaidro-1H-pirido[1,2a]pirazin-2(6H)-il)(fenil)metanona; -3-((7R,8R,9aR)-2-fenil-7,8-dimetil-octaidro-1H-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol;3-((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2- (fenil sulfonil)-octaidro-1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8- il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-fenil-octaidro-1H- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((3S, 7R,8R,9aR)-7,8- dimetil-3-fenil-octaidro-1H-pirido[l,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-((3S,7R,8R,9aR)-2,7,8-trimetil-3-fenil-octaidro- ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; ácido 2- ( (3S,7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil) -7,8-dimetil-3-fenil- hexaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)acético; ácido -3 - ( (3S,7R,8R,9aR) - 8 - (3-hidroxifenil) -7,8-dimetil-3 - fenil-hexaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin-2(6H)-il) propanóico; 3-((3S, 7R, 8R, 9aR) - 2-benzil-7,8-dimetil-3- fenil-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- ( (3S,7R,8R,9aR)- 2-benzil-7,8-dimetil-3-fenil-octaidro- ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)benzamida; 3- ( (3S,7R,8R,9aR) -7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)benzamida; 3 -((3S,7R,8R,9aR)-3- benzil-7,8-dimetil-octaidro-IH-pirido[l,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-((3R,7R,8R,9aR)-3-benzil-7,8-dimetil-octaidro- ΙΗ-pirido[1, 2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -((3S,7R,8R,9aR)-3- ciclo-hexil - 7 , 8 - dimet il - octaidro - IH-pir ido [l,2-a]pirazin- -8-il)fenol; 3-((8R,9R,IOaR)-2-benzil-8,9-dimetil- decaidro-pirido[1,2-a] [1,4]diazepin-9-il)fenol; 3- ( (7R,8R,9aR)-2-(3-metoxibenzil)-7, 8-dimetil-octaidro-IH- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -((7R,8R,9aR)- 7,8- dimetil-2-(piridin-2-il-metil)octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R, 9aR)-2-(ciclo-hexil-metil)- -7 , 8 - dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido [l,2-a]pirazin-8-il)fenol; -3- ( (7R, 8R,9aR)- 7,8-dimetil-2-(4-metilbenzil)octaidro-lH- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR) -2-(2,5- dimetil benzil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3 -((7R,8R,9aR)- 7,8-dimetil-2 - (tiofen-3-il-metil)-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a] pirazin-8- il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2-(furan-3-il-metil)- 7,8- dimetil-octaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(piridin-3-il-metil)-octaidro- ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2-(4- terciobutil-benzil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R, 9aR)-7,8-dimetil-2- (2- metilbenzil)-octaidro-ΙΗ-pirido[1, 2-a]pirazin-8-il)fenol; -3- ( (7R,8R,9aR)-I18-dimetil-2-(4-fenoxibenzil)- octaidro- ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8- dimetil-2-(piridin-4-il-metil)-octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R, 9aR)-2-(3-clorobenzil)-7,8- dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)fenol; 3 - ((7R,8R,9aR)-I18-dimetil-2-(3-metilbenzil) -octaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -((7R,8R,9aR)- 7,8 - dimetil-2-(3-fenoxibenzil) -octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(tiofen- -2-il-metil)-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il) fenol; -3-((7R,8R,9aR)-2-(4-metoxibenzil) -I1 8-dimetil-octaidro-IH -pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -((7R,8R,9aR) -2-(4- etilbenzil)- 7,8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin- -8-il)fenol; 3 - ( (7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(naftalen-1-il- metil)-octaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)fenol; 2 - (((7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil-hexaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-2-(4 -isopropilbenzil)- 7,8-dimetil-octaidro- IH-pirido[1,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2 - (furan-2-il-metil)- 7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2-(2-clorobenzil)- -7,8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; -3-((7R,8R,9aR)-2-(3-hidroxibenzil)-7, 8-dimetil-octaidro- ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2-(4- clorobenzil)-7,8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-8 -il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2- (naftalen-2-il-metil)-octaidro -ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin- -8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2-(3-(benziloxi)benzil)-7,8- dimetil-octaidro-lH-pirido[1, 2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(4- (piridin-4-il)benzil)- octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- ( (7R,8R, 9aR)-2-(2,3-diclorobenzil)- 7,8-dimetil-octaidro- ΙΗ-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8- dimetil-2-(quinolin-2-il-metil)-octaidro-ΙΗ-pirido[1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R,9aR)-7,8-dimetil- 2-(2- (piridin-4-il)benzil)-octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a]pirazin- -8-il)fenol; 3 -((7R,8R,9aR)-2 -(4 -(benziloxi)benzil)- 7,8- dimetil-octaidro-IH-pirido[1, 2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-I18-dimetil- 2-(3-(piridin-4-il)benzil)- octaidro-lH-pirido[1, 2-α] pirazin-8-il)fenol; 4- (((7R, 8R, 9aR) - 8- (3-hidroxif enil) -7, 8-dimetil-hexaidro-IH- pirido[1,2-α]pirazin-2(6H)-il)metil)benzoato de metila; - 3-((7R,8R,9aR)-2-(4-(dimetilamino)benzil)- 7, 8-dimetil- octaidro-lH-pirido[1, 2-α]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(4-(piridin-3 -il)benzil)- octaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(3-(quinolin-3 -il-metil)- octaidro-lH-pirido[1, 2-a] pirazin-8-il)fenol; 3- (((7R, 8R, 9aR) - 8- (3-hidroxifenil) - 7, 8-dimetil-hexaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)benzoato de metila; - 3 -((7R,8R,9aR)-2-(4-(IH-imidazol-1-il)benzil)-7,8- dimetil-octaidro-lH-pirido[1, 2-α]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)- 2 -(bifenil-4-il-metil) - 7,8-dimetil- octaidro-ΙΗ-pirido[1, 2-α] pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil- 2-(quinolin-4-il-metil)- octaidro-ΙΗ-pirido[l,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 - ((7R,8R,9aR)- 7, 8-dimetil-2-(2,4,5-trimetilbenzil)- octaidro-lH-pirido[1, 2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- ((7R, 8R, 9aR) - 2- (4-hidroxibenzil)-7,8-dimetil-octaidro-IH- pirido [l,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(4-hidroxifenil)-1- ((3S, 7R, 8R, 9aR)-8-(3-hidroxifenil) -3 -isopropil-7,8- dimetil-hexaidro-ΙΗ-pirido [1, 2-α] pirazin-2 (6H) -il) propan- - 1-ona;( (R)-7-hidroxi- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3 - il) ((3S,7R,8R,9aR)-8- (3-hidroxifenil)-3-isopropil-7,8- dimet il - hexaidro - 1H-pirido [1,2-α] pirazin-2 (6H) - il) metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de ser: 3-(2,3-dimetil-7-fenil- octaidro-lH-quinolizin-2-il)fenol; (8-(3-hidroxifenil)- - 7,8-dimetil-hexaidro-IH-pirido [1,2-a] pirazin-2(6H)-il) metanona; 3-(2-benzil-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)fenol; 3 -(7,8-dimetil- 3 -fenil- octaidro-lH-pirido[1, 2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-(7,8- dimetil-3-fenil-octaidro-IH-pirido [1, 2-α]pirazin-8- il)benzamida; 3-(3-ciclo-hexil-7,8-dimetil-octaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-(2-(ciclo-hexil- metil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il) fenol; 3- (7,8-dimetil-2-(tiofen-2-il-metil)-octaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3 -(7 , 8-dimetil-2-(2 - (piridin-4-il) benzil) - octaidro-IH-pirido [1, 2-a] pira ζ in-8- il) fenol; 3- (2- (2-clorobenzil) -7, 8-dimetil-octaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; ácido 2-(8-(3- hidroxifenil)- 7,8-dimetil-3-fenil-hexaidro-IH- pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)acético; 3-(7,8-dimetil-2-(2- metilbenzil) -octaidro-ΙΗ-pirido [1, 2-a] pirazin-8-il) fenol ; -3- (2- (3-clorobenzil)-7, 8-dimetil-3 -fenil-octaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-8 -il) fenol; 3 -(7,8-dimetil-2 -(3 - metilbenzil) -octaidro-ΙΗ-pir ido [l,2-a]pirazin-8-il) fenol ; -2- ( (8- (3-hidroxifenil)-7, 8-dimetil-hexaidro-IH-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il) fenol; 3 -(2 -(4-hidroxibenzil)- -7, 8-dimetil-octaidro-lH-pirido[1,2-a] pirazin-8-il)fenol; -3-(4-hidroxifenil)-1-((3S,7R,8R,9aR)-8- (3-hidroxifenil)- -3 - isopropil - 7 , 8 - dimetil - 3 - fenil - hexaidro - IH-pirido [1, 2 - a] pirazin-2(6H)-il)propan-1-ona; ou ((R)-7-hidroxi-1,2 , 3 , 4 - tetraidro-isoquinolin-3-il) ((3S , 7R,8R,9aR)-8- (3- hidroxifenil)-3-isopropil-7,8-dimetil- 3 -fenil-hexaidro- ΙΗ-pirido [1, 2-a] pirazin-2 (6H) - il) metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de ser: 3 -((2R,3R,7S,9aS)-2,3 - dimetil-7-fenil- octaidro-lH-quinolizin-2-il)fenol; ( (7R, 8R,9aS)-8-(3-hidroxifenil) -7, 8-dimetil- hexaidro-lH- pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il) (fenil)metanona; 3- ( (7R, 8R, 9aR) -2-benzil-7, 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2- a]pirazin-8-il)fenol; 3 -((3S, 7R, 8R,9aR)-7,8-dimetil-3 - fenil-octaidro-ΙΗ-pirido[1, 2-a] pirazin-8 -il)fenol; 3 - ( (3S,7R,8R,9aR) -7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)benzamida; 3-((3S,7R,8R,9aR)-3- ciclo-hexil-7 , 8-dimetil-octaidro-IH-pirido [1, 2-a] pirazin- -8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2 -(ciclo-hexil-metil)-7,8- dimetil - octaidro - ΙΗ-pir ido [1, 2 - a] pirazin - 8 - il) fenol; 3 - ( (7R,8R,9aR)-I18-dimetil-2- (tiofen-2-il-metil)-octaidro- 1H-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-7,8- dimetil-2- (2- (piridin-4-il)benzil)-octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3-((7R,8R,9aR)-2- (2- clorobenzil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; ácido 2-((3S,7R,8R,9aR) -8-(3- hidroxifenil) -7,8-dimetil-3-fenil-hexaidro-IH-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il) acético; 3-((7R,8R,9aR)-7,8- dimetil-2- (2-metilbenzil)-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((7R, 8R,9aR)-2-(3-clorobenzil)-7,8- dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin-8-il) fenol; 3 -((7R,8R, 9aR) - 7, 8-dimetil-2-(3-metilbenzil)- octaidro-1H-pirido[1,2-a] pirazin-8-il)fenol; ou 2- (((7R,8R, 9aR)-8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil-hexaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metil)fenol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de ser: 3 -(2,3-dimetil-7-fenil- octaidro-lH-quinolizin-2-il)fenol; (8-(3-hidroxifenil)- -7,8-dimetil-hexaidro-1H-pirido [1, 2-a]pirazin-2 (6H) - il)metanona; 3 -(2-benzil-7 , 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7,8-dimetil-3 -fenil- octaidro-1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3- (7,8- dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin-8- il)benzamida; 3-(3-ciclo-hexil-7 , 8-dimetil-octaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(2 -(ciclo-hexil- metil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-8 -il) fenol; 3- (7,8-dimetil-2-(tiofen-2-il-metil)-octaidro-1H- pirido[1,2-a]pirazin-8-il) fenol; 3-(7,8-dimetil-2- (2- (piridin-4-il) benzil) -octaidro-ΙΗ-pir ido [1, 2-a] pirazin-8- il)fenol; ou 3-(2- (2-clorobenzil)-7,8-dimetil-octaidro- 1Η-pirido[1,2-a]pirazin-8-il) fenol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de ser: 3 -((2R,3R,7S,9aS)-2,3- dimetil-7-fenil- octaidro-lH-quinolizin-2-il)fenol; ((7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil)-I18-dimetil- hexaidro-lH- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il) (fenil)metanona; 3- ((7R,8R,9aR)-2-benzil- 7 , 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2- a] pirazin-8-il) fenol; 3-( (3S, 7R, 8R, 9aR)-7 , 8-dimetil-3- fenil-octaidro-ΙΗ-pirido[1, 2-a]pirazin-8 -il)fenol; 3 - ((3S,7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-3 -fenil-octaidro-IH- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)benzamida;3-((3S,7R,8R,9aR)-3 - ciclo-hexil-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1, 2-a] pirazin- 8-il)fenol;3-((7R,8R,9aR)-2-(ciclo-hexil-metil)-7,8- dimetil - octaidro-IH-pirido [1, 2 - a] pirazin - 8 - il) fenol; 3 - ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(tiofen-2-il-metil)- octaidro- -lH-pirido[1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -((7R,8R,9aR)- 7,8 - dimetil-2-(2-(piridin-4-il)benzil)- octaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; ou 3-((7R,8R,9aR)-2- (2 - clorobenzil)-7,8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de ser: 3 - (2,3-dimetil-7-fenil- octaidro-lH-quinolizin-2-il)fenol; (8-(3-hidroxifenil)- -7,8-dimetil-hexaidro-lH-pirido [1, 2-a] pirazin-2 (6H) - il) (fenil)metanona; 3-(2-benzil-7,8-dimetil-octaidro-IH- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7,8-dimetil-3-fenil- octaidro-lH-pirido[1, 2-a] pirazin-8-il)fenol; ou 3-(7,8- dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1, 2-a] pirazin-8- il)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de ser: 3- ( (2R,3R,7S,9aS)-2,3- dimetil-7-fenil- octaidro-lH-quinolizin-2-il)fenol ; ((7R,8R,9aS)-8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- hexaidro-lH- pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il) (fenil)metanona; 3- ((7R,8R,9aR)-2-benzil- 7 , 8-dimetil-octaidro-lH-pirido [1,2- a] pirazin-8-il)fenol; 3 -((3S, 7R, 8R, 9aR)-7,8-dimetil-3 - fenil-octaidro-lH-pirido[1, 2-a]pirazin-8-il)fenol; ou 3- ((3S,7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-IH- pirido [1,2-a]pirazin-8-il)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

39. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: um transportador farmaceuticamente aceitável; e uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 2.

40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de compreender ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um opióide.

41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de o opióide ser alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol ou misturas dos mesmos.

42. Método para ligar receptores a opióide num paciente necessitando dos mesmos, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar ao paciente uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 2.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de o composto ligar receptores a opióide μ.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide μ se localizarem no sistema nervoso central.

45. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide μ se localizarem perifericamente ao sistema nervoso central.

46. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de o composto ligar receptores a opióide κ.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide κ se localizarem no sistema nervoso central.

48. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide κ se localizarem perifericamente ao sistema nervoso central.

49. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de o composto ligar receptores a opióide δ.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide δ se localizarem no sistema nervoso central.

51. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide δ se localizarem perifericamente ao sistema nervoso central.

52. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de o composto exibir atividade com relação aos receptores a opióide.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de o composto exibir atividade de antagonista em relação aos receptores a opióide.

54. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de o composto não atravessar substancialmente a barreira sangue-cérebro.

55. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de o paciente necessitar de prevenção ou tratamento de uma condição ou doença causada por um opióide.

56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de o opióide ser endógeno.

57. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de o opióide ser exógeno.

58. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de a composição compreender ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um opióide.

59. Método para tratar disfunção gastrintestinal, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 2.

60. Método para tratar íleo, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 2 .

61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de o íleo ser íleo pós- operatório.

62. Método para tratar obesidade, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 2.

63. Método para tratar um efeito colateral associado com um opióide, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 2.

64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de o efeito colateral ser selecionado do grupo consistindo de constipação, náusea, vômito, e combinações dos mesmos.

65. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de a etapa de administração ocorrer antes, durante ou após uma etapa de administrar pelo menos um opióide.

66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de o opióide ser alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol ou misturas dos mesmos.

67. Método para tratar dor, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo: uma quantidade eficaz de um opióide; e uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 2.

68. Método, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de o opióide ser alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeina, fentanil, hidrocodona, hidrornorfona, levorfanol, meperidina (petidina) metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol ou misturas dos mesmos.

69. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula III : <formula>formula see original document page 179</formula> na qual: R1 é -0H, -ORa7 -CH2OH, -C (=0)OR6, -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7; cada R2 e R3 é, independentemente, alquila ou alquenila; R4 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, ou heteroaril alquila; Xé CH2 ou NR5; R5 é H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquil aralquila, heteroaril alquila, hetero- cicloalquil alquila -C (=0) R8a, -S(=0)2R8a, -C (=0) R8b, ou -C (=0) NR8bR8c; R6 é H, alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, ou aralquila; R7 é H, alquila, aralquila, ou arila; R8a é alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; cada R8b e R8c é, independentemente, H, alquila, cicloalquila, cicloalquil alquila, heteroarila, hetero- cicloalquila, hetero-cicloalquil alquila, heteroaril alquila, aralquila, ou arila; ou R8b e R8c considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se conectam formam um anel hetero-cicloalquila de 4 a 8 membros; Ra é um grupo protetor de hidroxila; m é 1 ou 2; e η é 0, 1 ou -2; com as condições que: pelo menos um de m e η é outro que não 2; e quando X for NR5, então η será 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

70. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de R1 ser -OH, -CH2OH, -C (=0) OR6i -C (=0) NR6R7, ou -NR6R7.

71. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de fórmula IVa:

72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de ter a estrutura de fórmula IVb: <formula>formula see original document page 180</formula>

73. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de R1 ser -0H, -NR6R7, ou -C (=0) NR6R7.

74. Composto, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de R1 ser -0H, -NHR7, ou -C (=0) NHR7.

75. Composto, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de R1 ser -0H, ou -C (=0) NH2.

76. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de cada R2 e R3 ser, independentemente, alquila de C1-C3.

77. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de cada R2 e R3 ser metila.

78. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de R5 ser -C (=0) R8b.

79. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de R8b ser hetero-cicloalquila ou aralquila.

80. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de R8b ser hetero-cicloalquila.

81. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de R8b ser hetero-cicloalquila de C5-C15.

82. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de R8b ser hetero-cicloalquila de C9-C14.

83. Composto, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de R8b ser tetraidro-quinolinila ou tetraidro-isoquinolinila, cada um opcionalmente substituído.

84. Composto, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de R8b ser 1, 2 , 3 , 4 -tetraidro- isoquinolin-3-ila ou 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-3-ila, cada um opcionalmente substituído.

85. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de R8b ser opcionalmente substituído com pelo menos um hidroxi, alquila, ou C(=O)N(alquila)(alquila).

86. Composto, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de o estereocentro 3-ila do -1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3-ila ou 1,2,3,4-tetraidro- quinolin-3-ila ser opticamente enriquecido numa de suas duas formas enancioméricas.

87. Composto, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de o estereocentro 3-ila do 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3-ila ou 1, 2 , 3 , 4-tetraidro- quinolin-3-ila ser opticamente enriquecido em sua forma enanciomérica (R).

88. Composto, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de o estereocentro 3-ila do -1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3-ila ou 1,2,3,4-tetraidro- quinolin-3-ila ser opticamente enriquecido substancialmente em sua forma enanciomérica (R).

89. Composto, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de R8b ser opticamente puro substancialmente: <formula>formula see original document page 182</formula>

90. Composto, de acordo com areivindicação 69, caracterizado pelo fato de R5 ser hetero-cicloalquil alquila ou aralquila.

91. Composto, de acordo com areivindicação 90, caracterizado pelo fato de R5 ser hetero-cicloalquil alquila.

92. Composto, de acordo de acordo com areivindicação 91, caracterizado pelo fato de R5 ser hetero-cicloalquil alquila de C6-C20.

93. Composto, de acordo de acordo com areivindicação 92, caracterizado pelo fato de R5 ser hetero-cicloalquil alquila de C9-C14.

94. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de R5 ser tetraidro-quinolinil- metila ou tetraidro-isoquinolinil metila, cada um opcionalmente substituído.

95. Composto, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de R5 ser 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-3-il metila ou 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-3- il metila, cada um opcionalmente substituído.

96. Composto, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de R5 ser opcionalmente substituído com pelo menos um hidroxi, alquila, ou C(=0)N(alquila)(alquila).

97. Composto, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de estereocentro 3-ila do 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3-ila ou 1, 2 , 3,4-tetraidro- quinolin-3-ila ser opticamente enriquecido numa de suas duas formas enancioméricas.

98. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de o estereocentro 3-ila do 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-3-ila ou 1, 2 , 3 , 4-tetraidro- quinolin-3-ila ser opticamente enriquecido em sua forma enanciomérica (R).

99. Composto, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de o estereocentro 3-ila do 1, 2 , 3 , 4 -tetraidro-isoquinolin-3-ila ou 1, 2,3,4-tetraidro- quinolin-3-ila ser opticamente enriquecido substancialmente em sua forma enanciomérica (R).

100. Composto, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de R5 ser opticamente puro

101. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de R4 ser H, alquila, cicloalquila, arila, ou aralquila.

102. Composto, de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de R4 ser alquila de Ci-C3.

103. Composto, de acordo com a reivindicação 102, caracterizado pelo fato de R4 ser isopropila.

104. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de R8b ser arila ou aralquila.

105. Composto, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de R8b ser arila ou fenetila opcionalmente substituído.

106. Composto, de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de R8b ser fenetila opcionalmente substituído.

107. Composto, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de R8b ser 2- (4- hidroxifenil)etila.

108. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de ser: 3 -(4-hidroxifenil)-1-(8- (3-hidroxifenil) -3 -isopropil- 7,8-dimetil-hexaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)propan-1-ona; ou (7- hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3-il) - (8- (3- hidroxifenil) -3-isopropil- 7 , 8-dimetil-hexaidro-IH- pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

109. Composto, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de ser: 3-(4-hidroxifenil)-1- ( (3S,7R,8R,9aR) -8-(3-hidroxifenil)-3-isopropil-7,8- dimetil-hexaidro-IH-pirido [l,2-a]pirazin-2(6H)-il)propan- -1-ona; ou ( (R)-7-hidroxi-1, 2 , 3 , 4-tetraidro-isoquinolin-3- il) ((3S,7R,8R,9aR)- 8 -(3-hidroxifenil) -3-isopropil-7,8 - dimetil-hexaidro-lH-pirido[1, 2-a] pirazin-2(6H)-il) metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

110. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de ser: 3-(4-hidroxifenil)-1-(8- (3-hidroxifenil)-3 -isopropil-7,8-dimetil- hexaidro-IH- pirido [1,2-a]pirazin-2(6H) - il) propan-1-ona; (7-hidroxi- -1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-3-il) -(8 -(3-hidroxifenil)- -3-isopropil-7,8-dimetil-hexaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a] pirazin-2(6H)-il)metanona; 3 -(2,3-dimetil-octaidro-IH- quinolizin-2-il)fenol; 1-(8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- hexaidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)etanona; 3-(2- benzil-7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-lH-pirido [1,2-α] pirazin-8-il)benzoato de metila; ácido 3 -(2-benzil-7,8 - dimetil-3-fenil-octaidro-ΙΗ-pirido [1, 2-a]pirazin-8- il)benzóico; 3-(7,8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3 -(3-isopropil-7,8-dimetil-octaidro- -1Η-pirido-[1,2-α]pirazin-8-il)fenol; 3-(2,7,8-trimetil- octaidro-ΙΗ-pirido-[1, 2-a]pirazin-8-il)fenol; 1- (8 - (3- hidroxifenil)-7,8-dimetil-hexaidro-lH-pirido [1,2-α] pirazin-2(6H)-il)etanona; 1-(8 -(3-hidroxifenil)- 7,8- dimetil-hexaidro-lH-pirido [1,2-a]pirazin-2(6H)-il)-3 - fenil propan-l-ona; 3 -(7,8-dimetil-2 -(3-fenil propil)- octaidro-IH-pirido-[l,2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 -(7,8 - dimetil-2-(metil sulfonil)-octaidro-ΙΗ-pirido- [1,2- α] pirazin-8-il)fenol; ou 8-(3-hidroxifenil)-7,8-dimetil- N- fenil-hexaidro-lH-pirido- [1, 2-a]pirazin-2(6H)- carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

111. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de ser: 3 -(4-hidroxifenil)-1- ((3S,7R,8R,9aR) - 8 -(3-hidroxifenil)-3-isopropil-7,8 - dimetil-hexaidro-IH-pirido[l,2-a]pirazin-2(6H)-il)propan- l-ona; ((R)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinilin-3- il) ( (3S,7R,8R,9aR)-8-(3-hidroxifenil) -3-isopropil-7,8- dimetil-hexaidro-lH-pirido[1, 2-a] pirazin-2(6H)-il) metanona; 3-((2R,3R,9aR)-2,3-dimetil-octaidro-IH- quinolizin-2-il)fenol; 1-((3S, 7R, 8R,9aR) -8-(3- hidroxifenil)-7,8-dimetil-3-fenil-hexaidro-IH-pirido [1,2- a]pirazin-2(6H)-il)etanona; 3 -((3S,7R,8R,9aR)-2-benzi1- -7,8-dimetil-3 -fenil-octaidro-IH-pirido [1,2-a] pirazin-8- il)benzoato de metila; ácido 3 -((3S,7R,8R,9aR)-2-benzil- -7,8-dimetil-3-fenil-octaidro-ΙΗ-pirido [1,2-a]pirazin-8- il)benzóico; 3-((3R,7R,8R, 9aR)-7,8-dimetil-3 -fenil- octaidro-1Η-pirido-[1,2-a] pirazin-8 -il)fenol; 3 - ((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 3-((3S, 7R, 8R,9aR)-3-isopropil-7,8- dimetil-octaidro-ΙΗ-pirido-[1, 2-a]pirazin-8-il)fenol; 3 - ((7R,8R,9aR)-2,7,8-trimetil- octaidro-ΙΗ-pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; 1-((7R, 8R, 9aR)-8-(3-hidroxifenil)-7,8- dimetil-hexaidro-lH-pirido [1, 2-a]pirazin-2 (6H)-il) etanona; 1-((7R,8R,9αR)-8-(3-hidroxifenil)- 7,8-dimetil- hexaidro-1H-pirido [1,2-a] pirazin-2(6H)-il)-3-fenil propan-1-ona; 3-((7R,8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(3-fenil propil)-octaidro-lH-pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol;3- ((7R, 8R,9aR)-7,8-dimetil-2-(metil sulfonil)-octaidro-1Η- pirido- [1,2-a] pirazin-8-il)fenol; ou (7R,8R,9αR)-8- (3-hidroxifenil)-7,8-dimetil-N- fenil-hexaidro-1H-pirido- [1,2-a]pirazin-2(6H)-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

112. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: um transportador farmaceuticamente aceitável; e uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 70.

113. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 112, caracterizada pelo fato de compreender ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um opióide.

114. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 113, caracterizada pelo fato de o opióide ser alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol ou misturas dos mesmos.

115. Método para ligar receptores a opióide num paciente necessitando dos mesmos, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar ao paciente uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 70.

116. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de o composto ligar receptores a opióide μ.

117. Método, de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide μ se localizarem no sistema nervoso central.

118. Método, de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide μ se localizarem perifericamente ao sistema nervoso central.

119. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de o composto ligar receptores a opióide κ.

120. Método, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide κ se localizarem no sistema nervoso central.

121. Método, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide κ se localizarem perifericamente ao sistema nervoso central.

122. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de o composto ligar receptores a opióide δ.

123. Método, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide δ se localizarem no sistema nervoso central.

124. Método, de acordo com a reivindicação 119, caracterizado pelo fato de os receptores a opióide δ se localizarem perifericamente ao sistema nervoso central.

125. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de o composto exibir atividade em relação aos receptores a opióide.

126. Método, de acordo com a reivindicação 12 5, caracterizado pelo fato de o composto exibir atividade de antagonista em relação aos receptores a opióide.

127. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de o composto não atravessar substancialmente a barreira sangue-cérebro .

128. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de o paciente necessitar de prevenção ou tratamento de uma condição ou doença causada por um opióide.

129. Método, de acordo com a reivindicação 12 6, caracterizado pelo fato de o opióide ser endógeno.

130. Método, de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de o opióide ser exógeno.

131. Método, de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de a composição compreender ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um opióide.

132. Método para tratar disfunção gastrintestinal, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 70.

133. Método para tratar ileo, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 70.

134. Método, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de o íleo ser íleo pós- operatório .

135. Método para tratar obesidade, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 70.

136. Método para tratar um efeito colateral associado com um opióide, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 70.

137. Método, de acordo com a reivindicação 136, caracterizado pelo fato de o efeito colateral ser selecionado do grupo consistindo de constipação, náusea, vômito, e combinações dos mesmos.

138. Método, de acordo com a reivindicação 136, caracterizado pelo fato de a etapa de administração ocorrer antes, durante ou após uma etapa de administrar pelo menos um opióide.

139. Método, de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato de o opióide ser alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol ou misturas dos mesmos.

140. Método para tratar dor, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitando da mesma, uma composição compreendendo: uma quantidade eficaz de um opióide; e uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicação 70.

141. Método, de acordo com a reivindicação 14 0, caracterizado pelo fato de o opióide ser alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diidrocodeína, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol ou misturas dos mesmos. **