CN101355951A - 新型阿片样物质拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些喹嗪啶和八氢吡啶并吡嗪，药物组合物，及其用法，特别是作为阿片样物质受体拮抗剂的用法。

Description

新型阿片样物质拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年10月27日提交的美国临时申请60/730,609和2006年10月25日提交的美国申请11/552,827的利益，其全部公开被并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及影响阿片样物质受体系统的化合物，更特别地涉及喹嗪啶(quinolizidine)和十氢吡啶并吡嗪化合物，涉及包含特别地作为阿片样物质受体的拮抗剂的这些化合物的药物组合物，以及它们的用法。
背景技术
公知的是阿片样物质药物以生物系统中的三种类型的内源性阿片样物质受体(即，μ，δ和κ受体)作为目标。许多阿片剂，如吗啡，是μ阿片样物质激动剂，由于其活化脑和神经系统(CNS)中的μ阿片样物质受体，因此其通常作为镇痛剂用于治疗严重疼痛。然而，阿片样物质受体不限于CNS，并且可在整个身体的其它组织中，即，从周围神经系统到CNS中，都可发现。阿片样物质药物的许多副作用可通过这些外周受体的活化被引起。例如，给药μ阿片样物质激动剂通常由于内脏壁内的大量受体而导致肠功能失调(Wittert，G.，Hope，P.和Pyle，D.，Biochemical and Biophysical Research Communications，1996，218，877-881；Bagnol，D.，Mansour，A.，Akil，A.和Watson，S.J.，Neuroscience，1997，81，579-591)。特别地，通常已知阿片样物质引起恶心和呕吐，并且抑制动物和人中的正常推进性胃肠功能(Reisine，T.，和Pasternak，G.，Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，NinthEdition，1996，521-555)，导致副作用，诸如例如便秘。
最近有证据表明天然存在的内源性阿片样物质化合物还可影响胃肠(GI)道内的推进活性。甲硫-脑啡肽，其活化脑和内脏中的μ和δ受体，是在GI道内发现的几种神经肽之一(Koch，T.R.，Carney，J.A.，Go，V.L.，和Szurszewski，J.H.，Digestive Diseases and Sciences，1991，36，712-728)。另外，受体敲除技术已表明缺乏μ阿片样物质受体的小鼠比野生型小鼠具有更快的GI运输时间，暗示了内源性阿片样物质肽可掌力性抑制正常小鼠中的GI运输(Schuller，A.G.P.，King，M.，Sherwood，A.C.，Pintar，J.E.，和Pasternak，G.W.，Society of Neuroscience Abstracts1998，24，524)。已有研究表明位于整个胃肠道内的阿片样物质肽和受体可参与动物和人二者中肠运动性和液体粘膜转运的正常调节(Reisine，T.，和Pasternak，G.，Goodman&Gihnan′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，Ninth Edition，1996，521-555)。其它研究表明交感神经系统可能与内源性阿片样物质以及肠运动性的控制有关(Bagnol，D.，Herbrecht，F.，Jule，Y.，Jarry，T.，和Cupo，A.，Regul.Pept.，1993，47，259-273)。与胃肠道有关的内源性阿片样物质化合物的存在暗示了这些化合物的异常生理水平可导致肠功能失调。
经历手术，特别是腹部手术的患者的常见问题是罹患被称作术后肠梗阻的特定的肠功能失调。如本文中使用的，“肠梗阻”是指肠或内脏(特别是结肠)的阻塞。参见，例如，Dorland′s Illustrated MedicalDictionary，p.816，27th ed.(W.B.Saunders Company，Philadelphia 1988)。肠梗阻应该不同于便秘，便秘是指排便很少发生或排便困难。参见，例如，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，p.375，27th ed.(W.B.Saunders Company，Philadelphia 1988)。肠梗阻可通过内脏正常协调运动被破坏从而引起肠内容物推进障碍被诊断。参见，例如，Resnick，J.Am.J.of Gastroenterology，1992，751和Resnick，J.Am.J.ofGastroenterology，1997，92，934。在有些情况下，特别是在包括腹部手术的手术之后，肠功能失调可变得相当严重，持续超过一周并且影响胃肠道的不止一个部分。这种状况经常称为术后麻痹性肠梗阻并且最经常在剖腹手术之后发生(参见Livingston，E.H.和Passaro，E.D.Jr.，Digestive Diseases and Sciences，1990，35，121)。类似地，产后肠梗阻是妇女在分娩后一段时间内的常见问题，并且认为是由作为分娩应激结果的天然阿片样物质水平的类似波动引起的。
与术后肠梗阻有关的胃肠道运动功能障碍在结肠中通常最严重，并且通常持续3到5天。术后对患者给药阿片样物质镇痛剂通常可促进肠功能失调，从而延迟正常肠功能的恢复。因为几乎所有的患者在术后，特别是在大手术后，接受阿片样物质镇痛剂，如吗啡或其它麻醉剂，用于止痛，目前的术后疼痛治疗实际上可减慢正常肠功能的恢复，导致延迟出院和增加医疗护理成本。
术后和产后肠梗阻还可在缺乏外源性阿片样物质激动剂的条件下发生。在生物应激如手术和分娩期间和/或之后，抑制内源性阿片样物质的天然活性，将是有益的，使得可以预防和/或治疗肠梗阻和相关形式的肠功能失调。目前，肠梗阻治疗包括肠道的功能刺激，大便软化剂，通便剂，润滑剂，静脉内水合，和鼻胃减压。这些现有技术方法具有例如缺乏术后或产后肠梗阻的特异性。并且这些现有技术方法不能提供预防手段。如果可以预防肠梗阻的话，则除了使患者不适最小化之外，还可显著降低住院时间，恢复时间，和医药费。因此，选择性作用于内脏中的阿片样物质受体的药物将是用于预防和/或治疗术后和产后肠梗阻的理想的候选物。其中，不干扰阿片样物质镇痛剂在CNS中的作用的药物将具有特别的益处，在于它们可进行给药以同时用于处置疼痛并具有有限的副作用。
不穿过血脑屏障进入CNS内的外周阿片样物质拮抗剂在文献中已知并且已经试验了它们对胃肠道的活性。在US-A-5,250,542、US-A-5,434,171、US-A-5,159,081和US-A-5,270,328中，描述了外周选择性哌啶-N-烷基羧酸酯类阿片样物质拮抗剂可用于治疗特发性便秘、肠易激综合征和阿片样物质诱导的便秘。另外，US-A-4,176,186描述了去甲羟吗啡酮(即甲基纳曲酮)的四级衍生物，据说其预防或缓解麻醉镇痛剂的肠运动性副作用，而不降低镇痛剂的有效性。US-A-5,972,954描述了甲基纳曲酮，肠包衣的甲基纳曲酮，或去甲羟吗啡酮的其它的四级衍生物用于预防和/或治疗与阿片样物质给药有关的阿片样物质和/或非阿片样物质诱导的副作用。
通常，阿片样物质拮抗剂诸如纳洛酮和纳曲酮也被牵涉用于治疗胃肠道运动功能障碍。例如，US-A-4,987,126和Kreek，M.J.，Schaefer，R.A.，Hahn，E.F.，Fishman，J.Lancet，1983，1，8319，261公开了纳洛酮和其它的吗啡喃基阿片样物质拮抗剂(即纳曲酮)用于治疗特发性胃肠道运动功能障碍。另外，已表明纳洛酮有效地治疗非阿片样物质诱导的肠阻塞，暗示了该药物直接作用于胃肠道或脑(Schang，J.C，Devroede，G.，Am.J.Gastroenerol，1985，80，6，407)。另外，已暗示了纳洛酮可提供对麻痹性肠梗阻的治疗(Mack，D.J.Fulton，J.D.，Br.J.Surg.，1989，76，10，1101)。然而，公知的是纳洛酮和相关药物的活性不限于外周系统，并且可干扰阿片样物质麻醉剂的止痛作用。
爱维莫潘是正被开发的具有口服活性的、局限于胃肠道(GI)的阿片样物质拮抗剂，用于缓解与麻醉剂治疗有关的GI副作用。爱维莫潘抑制[3H]二丙诺啡与克隆的人阿片样物质受体结合的Ki值分别为：对于μ受体为0.44nM，对于δ受体为10nM和对于κ受体为92nM。该化合物与先前的特征性外周选择性阿片样物质拮抗剂的不同之处在于该化合物的功效和外周受体选择性程度[Zimmerman，et al，J.Med.Chem.，1994，37，2262-2265]。
反式-3，4-二甲基-4-苯基哌啶的μ阿片样物质拮抗剂家族已表明是食物摄取减少剂[W.N.Shaw，et al，J.Pharm.and Exp.Ther.，1990，253(1)，85-89]。只要苯基哌啶μ阿片样物质拮抗剂可被给药，则在肥胖的受试动物中长期给药可显著地降低食物消耗，导致与对照相比重量的增加显著降低。因此，具有μ阿片样物质拮抗剂性质的化合物，特别是那些可穿过血脑屏障的非两性离子化合物，可能在治疗或处置患者的肥胖症中是有益的。
由于例如术后和产后肠梗阻是常见疾病，其增加了保健成本，并且至今没有特殊疗法，仍然需要特殊和有效的治疗法。目前已知的大多数阿片样物质拮抗剂治疗不具有外周选择性，并且具有由于渗透进入CNS导致的不希望的副作用的可能性。估计每年2100万住院病人手术和2600万门诊病人手术，和估计有470万患者经历术后肠梗阻，因此需要包括不仅特异性作用于外周系统而且特异性作用于内脏的阿片样物质拮抗剂的方法用于治疗术后和产后肠梗阻。
仍选需要可用在拮抗阿片样物质受体的方法中的，特别是其中不希望的症状或病况是给药外源性阿片样物质的副作用的方法中的化合物。本发明涉及这些以及其它重要的目的。
发明内容
本发明总地涉及喹嗪啶和十氢吡啶并吡嗪衍生物，包含这些化合物的药物组合物，以及它们的药物用法。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物：
Figure A20068004928700371
其中：
R1为-OH、-ORa、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
Ra为羟基保护基；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式III的化合物：
其中：
R1为-OH、-ORa、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
Ra为羟基保护基；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在又一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括：
可药用的载体；和
有效量的本发明的化合物，优选式Ia的化合物：
Figure A20068004928700401
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括：
可药用的载体；和
有效量的本发明的化合物，优选式IIIa的化合物：
Figure A20068004928700411
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X是NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在本发明的又一实施方案中，本发明涉及用于抑制有需要的患者中的阿片样物质受体的方法，包括以下步骤：
对患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia的化合物：
Figure A20068004928700421
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗胃肠功能失调的方法，该方法包括以下步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia的化合物：
Figure A20068004928700431
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，
烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗肠梗阻的方法，该方法包括以下步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia的化合物：
Figure A20068004928700441
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗肥胖症的方法，该方法包括以下步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia的化合物：
Figure A20068004928700451
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1、或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗与阿片样物质有关的副作用的方法，该方法包括以下步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia的化合物：
Figure A20068004928700461
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在本发明的又一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛的方法，该方法包括对有需要的患者给用组合物的步骤，所述组合物包括有效量的阿片样物质、有效量的本发明的化合物，优选式Ia的化合物：
Figure A20068004928700471
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及用于结合有需要的患者中的阿片样物质受体的方法，该方法包括对患者给用组合物的步骤，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式IIIa的化合物：
Figure A20068004928700481
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗胃肠功能失调的方法，该方法包括对有需要的患者给用组合物的步骤，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式IIIa的化合物。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗肠梗阻的方法，该方法包括对有需要的患者给用组合物的步骤，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式IIIa的化合物。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗肥胖症的方法，该方法包括对有需要的患者给用组合物的步骤，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式IIIa的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗与阿片样物质有关的副作用的方法，该方法包括对有需要的患者给用组合物的步骤，所述组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式IIIa的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及治疗疼痛的方法，该方法包括对有需要的患者给用组合物的步骤，该组合物包括有效量的阿片样物质；有效量的本发明的化合物，优选式IIIa的化合物。
示例性实施方案的详述
本发明总地涉及喹嗪啶和十氢吡啶并吡嗪衍生物，包含这些化合物的药物组合物，以及它们的药学应用。
如本文中使用的，“烷基”是指任选被取代的饱和的直链或支链的烃，具有约1到约20个碳原子(以及其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，优选约1到约8个碳原子(以下称为“低级烷基”)。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和2，3-二甲基丁基。
如本文中使用的，“环烷基”是指任选被取代的，具有约3到约20个碳原子(以及其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，优选约3到约10个碳原子，并且在其结构中具有一个或多个环的烷基。多环结构可为桥环或稠环结构。非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-双环并[2.2.1]庚烷基]、2-[1，2，3，4-四氢-萘基]、和金刚烷基。
如本文中使用的，术语“环烷基烷基”是指任选被取代的环状系统，其包括带有环烷基取代基的烷基，具有约6到约50个碳原子(以及其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，优选约6到约10个碳原子，其中烷基和环烷基如前定义。非限制性例子包括例如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、2-环辛基-1-甲基乙基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-双环并[2.2.1]庚烷基]甲基、2-[1，2，3，4-四氢-萘基]乙基、和金刚烷基丙基。
如本文中使用的，术语“烷基环烷基”是指任选被取代的环状系统，其包括具有一个或多个烷基取代基的环烷基，其中环烷基和烷基各自如前定义。示例性的烷基环烷基包括2-甲基环己基、3，3-二甲基环戊基、反式-2，3-二甲基环辛基、和4-甲基十氢萘基。
如本文中使用的，“杂环烷基”是指任选被取代的单环、二环、三环、或其它多环的脂环系统，其包括至少1个、优选1到约4个硫、氧、或氮的环杂原子。杂环烷基可具有例如约3到约20个碳原子(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，优选约4到约10个碳。在更优选的实施方案中，杂环烷基具有约4到约8个环原子，其中1或2个原子是硫、氧或氮并且其余的原子是碳原子。杂环烷基可为不饱和的，并且还可以稠合于芳环。杂环烷基的实例包括例如四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、吗啉基、吡嗪基(piperadinyl)、十氢喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢环戊烷并[c]吡喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、八氢-[2]吡啶基、十氢-环辛烷并[c]呋喃基、和咪唑烷基。
如本文中使用的，术语“烯基”是指任选被取代的烷基，具有约2到约10个碳原子和一个或多个双键(以及其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，其中烷基如前述定义。
如本文中使用的，术语“炔基”是指任选被取代的烷基，具有约2到约10个碳原子和一个或多个三键(以及其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，其中烷基如前述定义。
如本文中使用的，“芳基”是指任选被取代的单环、二环、三环或其它多环的芳环系统，具有约5到约50个碳原子(以及其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，优选约6到约10个碳。非限制性实例包括例如苯基、萘基、蒽基、和菲基。
如本文中使用的，术语“芳烷基”是指任选被取代的环状系统，其包括带有芳基取代基的烷基，具有约6到约50个碳原子(以及其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，优选约6到约10个碳原子。非限制性例子包括例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、和二苯基乙基。
如本文中使用的，术语“烷基芳烷基”是指任选被取代的环状系统，其包括带有芳烷基取代基的烷基，具有约6到约50个碳原子(以及其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，优选约6到约10个碳原子，其中烷基和芳烷基如前述定义。非限制性例子包括例如甲苯基甲基、双(异丙基苯基)甲基、1-甲苯基-1-乙基苯基甲基、叔丁基苯基乙基、和邻-甲基-对-丁基苯基乙基。
如本文中使用的，术语“烷氧基”是指任选被取代的烷基-O-基团，其中烷基如前述定义。在一些优选实施方案中，烷氧基中的烷基部分具有约1到约4个碳原子。示例性的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、和庚氧基。
如本文中使用的，术语“芳基氧基”是指任选被取代的芳基-O-基团，其中芳基如前述定义。示例性的芳基氧基包括但不限于苯氧基和萘氧基。
如本文中使用的，术语“芳烷氧基”是指任选被取代的芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前述定义。示例性的芳烷氧基包括但不限于苄基氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、和3-萘基庚氧基.
如本文中使用的，术语“卤基”是指与本发明化合物连接的氟代、氯代、溴代或碘代部分。
如本文中使用的，术语“杂芳基”是指任选被取代的单环、二环、三环或其它多环的芳环系统，其包括至少1个，优选1到约4个硫、氧或氮的环杂原子。杂芳基可具有例如约3到约50个碳原子(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，优选约4到约10个碳。杂芳基的非限制性实例包括例如吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、和异噁唑基。杂芳基可任选地通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。
如本文中使用的，术语“杂芳基烷基”是指任选被取代的环状系统，其包括带有杂芳基取代基的烷基，具有约2到约50个碳原子(以及其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和再组合)，优选约6到约25个碳原子。非限制性例子包括2-(1H-吡咯-3-基)乙基、3-吡啶基甲基、5-(2H-四唑基)甲基、和3-(嘧啶-2-基)-2-甲基环戊烷基。
如本文中使用的，术语“螺烷基”是指任选被取代的亚烷基双基，其两个末端都与母体基团的同一碳原子键合，以形成螺环基团。螺烷基与其母体基团一起，如本文中定义的，具有3到20个环原子。优选地，其具有3到10个环原子。与其母体基团一起的螺烷基的非限制性实例包括1-(1-甲基-环丙基)-丙烷-2-酮、2-(1-苯氧基-环丙基)-乙基胺、和1-甲基-螺[4.7]十二烷。
典型地，被取代的化学部分包括一个或多个置换氢的取代基。示例性的取代基包括例如卤基(例如，F、Cl、Br、I)、烷基、环烷基、烷基环烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、螺烷基、杂环烷基、羟基(-OH)、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、氨基(-NH2)、N-取代的氨基(-NHR″)、N，N-二取代的氨基(-N(R″)R″)、羧基(-COOH)、-C(＝O)R″、-OR″、-C(＝O)OR″、-C(＝O)NHSO2R″、-NHC(＝O)R″、氨基羰基(-C(＝O)NH2)、N-取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR″)、N，N-二取代的氨基羰基(-C(:＝O)N(R″)R″)、硫醇根(thiolato)(SR″)、磺酸及其酯(-SO3R″)、膦酸及其单酯(-P(＝O)(OR″)(OH)和二酯(-P(＝O)(OR″)(OR″)、-S(＝O)2R″、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR″、-S(＝O)2NR″R″、-SO2NHC(＝O)R″、-NHS(＝O)2R″、-NR″S(＝O)2R″、-CF3、-CF2CF3、-NHC(＝O)NHR″、-NHC(＝O)NR″R″、-NR″C(＝O)NHR″、-NR″C(＝O)NR″R″、-NR″C(＝O)R″等。芳基取代基还包括(CH2)uSO2NR″(CH2)v和(CH2)uCO2NR″(CH2)v，其中u和v独立地为0到3，其中亚甲基单元以1，2-重排连接得到以下类型的取代的芳基：
Figure A20068004928700541
关于上述的取代基，各个R″部分可独立地为H、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基中的任一个，或者当(R″(R″))与氮原子连接时，R″和R″可与它们所连接的氮原子一起形成4-8元氮杂环，其中杂环烷基环任选被例如以下的一个或多个另外的原子间断：-O-、-S-、-SO、-SO2-、-NH-、-N(烷基)-、或-N(芳基)-。
如本文中使用的，术语“拮抗剂”是指与受体结合形成复合物的化合物，所述复合物优选以与未占据受体同样的方式不引起任何应答，并且不改变非活性受体和活性受体之间的平衡。
如本文中使用的，“前药”是指可使到达期望的反应位置的活性物质的量最大化的化合物，前药本身对于期望的活性通常是无活性的或具有最低限度的活性，但是通过生物转化可转化为生物学活性的代谢物。
如本文中使用的，“立体异构体”是指具有相同的化学组成但是原子或基团的空间排列不同的化合物。
如本文中使用的，术语“部分立体异构体”是指具有两个或多个手性中心的立体异构体，其中至少一个手性中心具有明确的立体化学(即R或S)并且至少另一个具有不明确的立体化学(即R或S)。当在本文中使用术语“其部分立体异构体”时，该术语是指在所述类别内的任何化合物，所述类别是指在具有明确立体化学中心的手性中心处的构型被保持，并且在各个不明确的手性中心处的构型独立地选自R或S。例如，如果立体异构体具有三个手性中心并且第一个中心处的立体化学构型被定义为具有“S”立体化学，则该术语“其部分立体异构体”是指在三个手性中心处具有SRR、SRS、SSR或SSS构型的立体异构体，及其混合物。
如本文中使用的，术语“光学富集”表示在分子内存在一个或多个非外消旋的立体异构中心，其中至少一个立体异构中心的构型具有一种立体异构构型(R或S)占优势。例如，在分子内的一个立体异构中心，通常是碳原子，其具有大于50％的其所连接原子的空间排列为(R)构型。或者，超过50％可空间排列为(S)构型。在给出分子内的一个或多个中心的一种立体异构构型(R或S)占优势被认为处在本文提供的非外消旋的定义内。例如，如果化合物具有三个立体异构中心并且至少一个立体异构中心具有大于50％的其所连接的原子空间排列为(R)构型(或(S)构型)，则该分子是非外消旋的。在具有超过一个的立体异构中心的化合物中，可能得自(R)或(S)立体异构中心构型的任何组合的所有可能的立体异构体，包括在各自的立体异构中心是光学纯的那些组合物，处在本发明的术语“非外消旋的立体异构体”的范围内，只要至少一个立体异构中心具有大于50％的其所连接的原子空间排列为(R)或(S)构型。更优选地，所述分子或其立体异构中心是实质上光学富集的，甚至更优选是实质上对映纯的。
如本文中使用的，术语“实质上光学富集”，当用于立体异构体或立体异构中心时，表示混合物中至少约60％，优选约70％，更优选约80％，更优选约90％的一种立体异构体或一种立体异构中心构型占优势，更优选至少约95％的一种立体异构体或一种立体异构中心构型占优选。在一些优选方案中，化合物是“实质上对映纯的”，也就是说，至少约97.5％，更优选约99％，更优选约99.5％的一种立体异构构型占优势。
在一些化合物中，可存在若干个立体异构中心。在单一结构内的多个立体异构中心的存在表示可存在立体异构体的多种(R)/(S)外消旋体对，但是每对立体异构体相对于另一对是非对映的。因此，例如具有两个手性中心的第一对对映体可具有例如(R，R)和(S，S)构型。而第二对可具有例如(R，S)和(S，R)构型。
如本文中使用的，术语“N-氧化物”是指其中杂芳香环或叔胺的碱性氮原子被氧化得到带有形式正电荷的叔氮和带有形式负电荷的与氮连接的氧原子。
如本文中使用的，术语“可药用盐”是指其中公开的化合物的母体化合物通过被制成其酸盐或碱盐而被改性的所述化合物的衍生物。可药用盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等。可药用盐包括常规的无毒盐或从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，这些常规的无毒盐包括那些得自无机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；从有机酸制得的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。这些生理学可接受的盐可通过本领域已知方法制备，例如，将游离胺碱与过量的酸溶解在含水醇中，或者用碱金属碱如氢氧化物或用胺中和游离的羧酸。
贯穿本文所述的化合物可以替换形式存在，并且这些替换形式意在包含在本文所述的和要求保护的化合物的范围内。因此，本文对式I的化合物提及意在包括对这些替换形式的提及。例如，可使用许多含有氨基的化合物或将其制备成酸加成盐的形式。通常，这些盐改进了所述化合物的分离和操作性质。例如，根据试剂、反应条件等的不同，本文所述的化合物可被使用或者例如可制备成它们的盐酸盐或甲苯磺酸盐的形式。本文所述的化合物的替换形式还包括，例如，同晶型，所有的手性和外消旋形式(包括立体异构形式和部分立体异构形式)，N-氧化物，水合物，溶剂合物，和酸盐水合物。
本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子形式存在。化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子形式，都被涵盖在本发明范围内。本领域公知既包含碱性氮原子又包含酸性基团的化合物经常以其两性离子形式的平衡状态存在。因此，贯穿本文所述的例如既包含碱性氮原子又包含酸性基团的任何化合物还包括它们的相应的两性离子形式。
如本文中使用的，“有效量”是指可在治疗学上有效地抑制、预防、或治疗特定疾病、病症、或副作用的症状的本文所述化合物的量。这种疾病、病症、和副作用包括但不限于与给药阿片样物质有关的那些病理学状况(例如，涉及疼痛的治疗和/或预防的状况)，其中治疗或预防包括例如通过使细胞、组织或受体接触本发明的化合物而抑制其活性。因此，例如，在涉及使用阿片样物质用于例如治疗疼痛，术语“有效量”是指治疗和/或预防通常与阿片样物质有关的副作用，包括例如便秘、恶心和/或呕吐的副作用，以及下文中更详细讨论的其它副作用。当涉及使用具有针对胃肠功能失调的活性的化合物时，术语“有效量”是指治疗和/或预防通常与胃肠功能失调有关的症状、疾病、病症和病况。当涉及使用具有针对肠梗阻的活性的化合物时，术语“有效量”是指治疗和/或预防通常与肠梗阻有关的症状、疾病、病症和病况。当涉及有效对抗肥胖症的化合物时，术语“有效量”是指治疗和/或预防肥胖性疾病。
如本文中使用的，“可药用的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适合接触人和动物的组织而没有过多毒性、刺激性、变态反应、或其它成为问题的并发症，与合理的利益/风险比相称。该术语特别地包括兽用。
如本文中使用的，在某些实施方案中，“与...组合”、“联合治疗”和“组合产品”是指对患者同时给药阿片样物质、麻醉剂(吸入性麻醉剂、催眠剂、抗焦虑药、神经肌肉阻断剂和阿片样物质)和/或任选的组分(抗生素、抗病毒药、抗真菌药、抗炎药、麻醉药，及其混合物)以及本发明的化合物，优选式Ia的化合物。在组合给药时，每种组分可以同时给药或者在不同的时间点以任何次序顺序地给药。因此，每个组分可以分别地但是在时间上充分接近地给药，以便提供期望的治疗效果。
如本文中使用的，“剂量单位”是指适合于作为单元剂量用于特定的待治疗患者的物理离散形式的单位。每个单位可以包含与需要的药物载体结合的经计算产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格可有以下要求：(a)活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果，和(b)配制这种活性化合物的领域中的固有限制。
本文中使用的术语“疗法”包括预防性、治病性或姑息性疗法。本文中使用的术语“治疗”包括预防性、治病性或姑息性治疗。
如本文中使用的，术语“疼痛”是指与实际或潜在的组织损伤有关的或由该损伤描述的，使人不愉快的感觉或情绪其盐的感知或病况。“疼痛”包括但是不限于两大类疼痛：急性疼痛和慢性疼痛(Buschmann，H.；Christoph，T；Friderichs，E.；Maul，C；Sundermann，B；eds.；Analgesics，Wiley-VCH，Verlag GMbH&Co.KgaA，Weinheim；2002；Jain，K.K.″AGuide to Drug Evaluation for Chronic Pain″；Emerging Drugs，5(2)，241-257(2000))。疼痛的非限制性例子包括伤害性疼痛，炎性疼痛，内脏疼痛，躯体疼痛，神经性疼痛，AIDS疼痛，癌疼痛，幻觉疼痛，和心因性疼痛，得自痛觉过敏的疼痛，由类风湿性关节炎引起的疼痛，偏头痛，触摸痛，等等。
如本文中使用的，术语“胃肠功能失调”总体是指胃、小肠和大肠的疾患。胃肠功能失调的非限制性例子包括，例如，腹泻，恶心，呕吐，术后呕吐，阿片样物质诱导的呕吐，肠易激综合征，阿片样物质致肠功能失调，阿片样物质诱导的便秘，术后肠梗阻，阿片样物质诱导的肠梗阻，结肠炎，胃运动性降低，胃排空降低，小肠推进力的抑制，大肠推进力的抑制，非推进性分节收缩增幅增加，总胆管括约肌收缩，肛管括约肌力增强，直肠膨胀的反射松弛变弱，胃、胆汁、胰腺或小肠分泌减少，从肠内容物吸水性作用增加，胃-食管回流，胃轻瘫，腹部绞痛，胃臌气，胀大，下腹部或上腹部疼痛和不适，非溃疡性消化不良，胃炎，便秘，或经口给药的药物或营养物质的吸收延迟。
如本文中使用的，“肠梗阻”是指肠或内脏(特别是结肠)的阻塞。参见，例如，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，p.816，27th ed.(W.B.Saunders Company，Philadelphia 1988)。肠梗阻应该不同于便秘，便秘是指排便很少发生或排便困难。参见，例如，Dorland′s Illustrated MedicalDictionary，p.375，27th ed.(W.B.Saunders Company，Philadelphia 1988)。肠梗阻可通过内脏正常协调运动被破坏从而引起肠内容物推进障碍被诊断。参见，例如，Resnick，J.Am.J.of Gastroenterology，1992，751和Resnick，J.Am.J.of Gastroenterology，1997，92，934。在有些情况下，特别是在包括腹部手术的手术之后，肠功能失调可变得相当严重，持续超过一周并且影响胃肠道的不止一个部分。这种状况经常称为术后的麻痹性肠梗阻并且最经常在剖腹手术之后发生(参见Livingston，E.H.和Passaro，E.D.Jr.，Digestive Diseases and Sciences，1990，35，121)。类似地，产后肠梗阻是妇女在分娩后一段时间内的常见问题，并且认为是由作为分娩应激结果的天然阿片样物质水平的类似波动引起的。
如本文中使用的，“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人。
如本文中使用的，“副作用”是指与所使用药物或手段所示的结果不同的后果，作为药物的，特别是对组织或器官系统产生的，不同于其给药所寻求作用的有害作用。例如，在阿片样物质的情况中，术语“副作用”可能涉及诸如例如肠梗阻、阿片样物质致肠功能失调、便秘、恶心和/或呕吐的状况。
当任何变量在任何构成中或在任何化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于在所有其它出现时的定义。另外，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才是允许的。
据信本文中使用的化学式和化学名称正确地和准确地反映了下文的化合物。然而，本文的性质和实例部不完全或部分地依赖这些式子的理论正确性。因此，可理解的是，本文中使用的式子以及对应于相应的所指化合物的化学名称，不意在以任何方式限制本发明，包括将本发明限制到任何特定的互变异构形式或限制到任何特定的光学异构体或几何异构体，除非这种立体化学被明确地定义。
在某些优选方案中，本发明的化合物、药物组合物和方法可包括阿片样物质拮抗剂化合物。术语“外周的”是指化合物主要作用于中枢神经系统以外的生理系统和部件。在优选的形式中，用于本发明方法的阿片样物质拮抗剂化合物对外周组织例如胃肠道组织表现出高的活性水平，同时表现出低的CNS活性并且优选实质上没有CNS活性。如本文中使用的，术语“实质上没有CNS活性”是指本方法使用的化合物的药理学活性的低于约50％在CNS中有表现，优选低于约25％在CNS中有表现，更优选低于约10％在CNS中有表现，更优选本方法中使用的化合物的药理学活性的低于约5％在CNS中有表现，最优选0％的药理学活性在CNS中有表现。
此外，在本发明的某些实施方案中，优选阿片样物质拮抗剂化合物实质上不穿过血脑屏障。如本文中使用的，术语“实质上不穿过”是指本发明方法中使用的化合物的低于约20重量％穿过血脑屏障，优选低于约15重量％，更优选低于约10重量％，更优选化合物的低于约5重量％、最优选0重量％穿过血脑屏障。所选择的化合物可以通过测定在静脉内给药之后的血浆水平和脑水平评价CNS渗透。
因此，在一个方案中，本发明提供式I的化合物：
Figure A20068004928700611
其中：
R1为-OH、-ORa、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
Ra为羟基保护基；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在某些优选实施方案中，式I的化合物具有以下结构Ia：
Figure A20068004928700621
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
更优选地，当式I的化合物具有结构Ia时，R1为-OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7，还更优选地，R1为-OH、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7，仍更优选地，R1为-OH或-C(＝O)NR6R7。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R2和R3各自独立地为C1-C6烷基或C2-C6烯基，更优选地，为C1-C3烷基或C2-C3烯基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为甲基。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基，更优选H、烷基、环烷基、芳基、或芳烷基。当R4为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为甲基。当R4为环烷基时，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R4为环烷基烷基时，其优选为C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为环戊基C1-C3烷基或环己基C1-C3烷基，还更优选地，为环戊基C1烷基或环己基C1烷基，甚至更优选地，为任选被取代的环戊基甲基或任选被取代的环己基甲基。当R4为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，为C6芳基，还更优选地，为苯基。当R4为杂芳基时，其优选为C5-C10杂芳基，更优选地，为C5-C6杂芳基，仍更优选地，吡啶基或噻吩基。当R4为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，还更优选地，为任选被取代的苄基。当R4为烷基芳烷基时，其优选为C1-C6烷基C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C1-C4烷基C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C1-C4烷基C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C1烷基C6芳基C1烷基，还更优选地，任选被取代的甲基苄基。当R4为杂芳基烷基时，其优选为C5-C10杂芳基C1-C6烷基，更优选地，为C5-C10杂芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C5-C6杂芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6杂芳基C1烷基。在某些优选实施方案中，R4为H。
在式I化合物的某些优选实施方案中，X为NR5。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R5为H、烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c，更优选地，为-C(＝O)R8b或-S(O)2R8a，仍更优选地，为-C(＝O)R8b。在其它的优选实施方案中，R5为H、烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基。当R5为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为任选被羧基取代的甲基。当R5为环烷基时，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R5为环烷基烷基时，其优选为C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为环戊基C1-C3烷基或环己基C1-C3烷基，还更优选地，为任选被取代的环戊基甲基或任选被取代的环己基甲基。当R5为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，为C6芳基，还更优选地，为苯基。当R5为杂芳基时，其优选为C5-C10杂芳基，更优选地，为C5-C6杂芳基，甚至更优选地，为吡啶基或嘧啶基。当R5为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，还更优选地，为任选被C1-C6烷基、卤基、羟基、或杂芳基取代的苄基，还更优选地，为2-氯苄基、3-氯苄基、2-羟基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、2，4，5-三甲基苄基、或2-(吡啶-4-基)苄基。当R5为烷基芳烷基时，其优选为C1-C6烷基C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C1-C4烷基C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C1-C4烷基C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C1烷基C6芳基C1烷基，还更优选地，为任选被取代的甲基苄基。当R5为杂芳基烷基时，其优选为C5-C10杂芳基C1-C6烷基，更优选地，为C5-C10杂芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C5-C6杂芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6杂芳基C1烷基，还更优选地，任选被取代的噻吩基甲基。在某些优选实施方案中，R5为H。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基，更优选H、烷基、烷基环烷基、或芳烷基。当R6为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为甲基。当R6为环烷基时，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R6为烷基环烷基时，其优选为C1-C6烷基C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C1-C4烷基C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C1-C4烷基C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C1烷基C5-C6环烷基C1烷基，还更优选地，为任选被取代的甲基环戊基甲基或任选被取代的甲基环己基甲基。当R6为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，还更优选地，为苄基。在某些优选实施方案中，R6为H。
在式I化合物的某些优选实施方案中，m为1。还在式I化合物的某些优选实施方案中，n为0或1。在某些优选实施方案中，m和n各自为1。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R4和R5中的至少一个为H。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R7为H、烷基、芳烷基、或芳基，优选H。当R7为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为甲基。当R7为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，还更优选地，为苄基。当R7为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，为C6芳基，还更优选地，为苯基。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基。当R8a为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为甲基。当R8a为环烷基时，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R8a为环烷基烷基时，其优选为C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为环戊基C1-C3烷基或环己基C1-C3烷基，还更优选地，为任选被取代的环戊基甲基或任选被取代的环己基甲基。当R8a为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，为C6芳基，还更优选地，为苯基。当R8a为杂芳基时，其优选为C5-C10杂芳基，更优选地，为C5-C6杂芳基，甚至更优选地，为吡啶基或嘧啶基。当R8a为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，还更优选地，为苄基。当R8a为杂芳基烷基时，其优选为C5-C10杂芳基C1-C6烷基，更优选地，为C5-C10杂芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C5-C6杂芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6杂芳基C1烷基。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基，更优选芳基或芳烷基。当R8b或R8c为烷基，其优选为C1-C6烷基、更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为甲基。当R8b或R8c为环烷基时，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R8b或R8c为环烷基烷基时，其优选为C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基甲基或任选被取代的环己基甲基。当R8b或R8c为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，为C6芳基，还更优选地，为苯基。当R8b或R8c为杂芳基时，其优选为C5-C10杂芳基，更优选地，为C5-C6杂芳基，甚至更优选地，为吡啶基。当R8b或R8c为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，更优选为苄基。当R8b或R8c为杂芳基烷基，其优选为C5-C10杂芳基C1-C6烷基，更优选地，为C5-C10杂芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C5-C6杂芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6杂芳基C1烷基。
在式I化合物的某些优选实施方案中，R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环，更优选地，为5-7元杂环烷基环，更优选地，为5-6元杂环烷基环，还更优选地，为任选被取代的吗啉环。
在一些优选实施方案中，式I的化合物具有以下结构IIa：
Figure A20068004928700681
在一些优选实施方案中，式I的化合物具有以下结构IIb：
Figure A20068004928700682
在特别优选的实施方案中，式I的化合物为：
3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
1-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)-2-苯基乙酮；
3-(7，8-二甲基-2-苯乙基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(苯基磺酰基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2，7，8-三甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；
3-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)丙酸；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-(3-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(3-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-苄基-8，9-二甲基-十氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂卓-9-基)苯酚；
3-(2-(3-甲氧基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(4-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(2，5-二甲基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(呋喃-3-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-叔丁基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(4-苯氧基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-4-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(3-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(3-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(3-苯氧基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-甲氧基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-乙基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(萘-1-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；
3-(2-(4-异丙基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(呋喃-2-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(3-羟基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(萘-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(3-(苄基氧基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(2，3-二氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(喹啉-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-(苄基氧基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(3-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
4-((8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
3-(2-(4-(二甲基氨基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-3-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(喹啉-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
3-(2-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(联苯-4-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(喹啉-4-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2，4，5-三甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-(2-(4-羟基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
或其可药用盐。
更优选地，式I的化合物为：
3-((2R，3R，7S，9αS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
1-((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)-2-苯基乙酮；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-苯乙基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-((7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(苯基磺酰基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2，7，8-三甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-((3S，7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；
3-((3S，7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)丙酸；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3R，7R，8R，9αR)-3-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((8R，9R，10αR)-2-苄基-8，9-二甲基-十氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂卓-9-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-甲氧基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(4-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(2，5-二甲基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(呋喃-3-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-叔丁基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(4-苯氧基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-4-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-苯氧基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-甲氧基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-乙基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(萘-1-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-(((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-异丙基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(呋喃-2-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-羟基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(萘-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-(苄基氧基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(2，3-二氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(喹啉-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-(苄基氧基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
4-(((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-(二甲基氨基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-3-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(喹啉-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(联苯-4-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(喹啉-4-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2，4，5-三甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-羟基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
或其可药用盐。
在更优选的实施方案中，式I的化合物为：
3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-(3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；
3-(7，8-二甲基-2-(2-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(3-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(3-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
2-((8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；
或其可药用盐。
更优选地，式I的化合物为：
3-((2R，3R，7S，9αS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-((7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-((3S，7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
2-(((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；
或其可药用盐。
在更优选的实施方案中，式I的化合物为：
3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-(3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-(2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
或其可药用盐。
更优选地，式I的化合物为：
3-((2R，3R，7S，9αS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-((7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-((7R，8R，9αR)-2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
或其可药用盐。
在更优选的实施方案中，式I的化合物为：
3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
更优选地，式I的化合物为：
3-((2R，3R，7S，9αS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-((7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
在可供选择的实施方案中，本发明提供了式III的化合物：
Figure A20068004928700801
其中：
R1为-OH、-ORa、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
Ra为羟基保护基；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
在某些优选实施方案中，式III的化合物具有以下结构IIIa：
Figure A20068004928700821
其中：
R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
更优选地，当式III的化合物具有结构IIIa时，R1为-OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7或-NR6R7，还更优选地，R1为-OH、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7，仍更优选地，R1为-OH或-C(＝O)NR6R7。
在式III的化合物某些优选实施方案中，R2和R3各自独立地为C1-C6烷基或C2-C6烯基，更优选地，为C1-C3烷基或C2-C3烯基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，更优选地，为甲基。
在式III化合物的某些优选实施方案中，R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基，更优选H、烷基、环烷基、芳基、或芳烷基。当R4为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C3烷-2-基，仍更优选地，为异丙基。当R4为环烷基时，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R4为环烷基烷基时，其优选为C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基C1-C3烷基，更优选地，为任选被取代的环戊基甲基或任选被取代的环己基甲基。当R4为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，为C6芳基，还更优选地，为苯基。当R4为杂芳基时，其优选为C5-C10杂芳基，更优选地，为C5-C6杂芳基，仍更优选地，为吡啶基或噻吩基。当R4为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，还更优选地，为任选被取代的苄基。当R4为烷基芳烷基时，其优选为C1-C6烷基C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C1-C4烷基C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C1-C4烷基C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C1烷基C6芳基C1烷基，还更优选地，为任选被取代的甲基苄基。当R4为杂芳基烷基时，其优选为C5-C10杂芳基C1-C6烷基，更优选地，为C5-C10杂芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C5-C6杂芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6杂芳基C1烷基。在某些优选实施方案中，R4为H。
在式III化合物的某些优选实施方案中，X为NR5。
在式III化合物的某些优选实施方案中，R5为H、烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c，更优选地，为-C(＝O)R8b或-S(＝O)2R8a，仍更优选地，为-C(＝O)R8b。在其它的优选实施方案中，R5为H、烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、或杂环烷基烷基，更优选地，为杂环烷基烷基或芳烷基，更优选为杂环烷基烷基。当R5为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为任选被羧基取代的甲基。当R5为环烷基时，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R5为环烷基烷基时，其优选为C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基甲基或任选被取代的环己基甲基。当R5为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，为C6芳基，还更优选地，为苯基。当R5为杂芳基时，其优选为C5-C10杂芳基，更优选地，为C5-C6杂芳基，甚至更优选地，为吡啶基或嘧啶基。当R5为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，还更优选地，为任选被C1-C6烷基、卤基、羟基或杂芳基取代的苄基，还更优选地，为2-氯苄基、3-氯苄基、2-羟基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、2，4，5-三甲基苄基、或2-(吡啶-4-基)苄基。当R5为烷基芳烷基时，其优选为C1-C6烷基C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C1-C4烷基C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C1-C4烷基C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C1烷基C6芳基C1烷基，还更优选地，为任选被取代的甲基苄基。当R5为杂芳基烷基时，其优选为C5-C10杂芳基C1-C6烷基，更优选地，为C5-C10杂芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C5-C6杂芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6杂芳基C1烷基，还更优选地，为任选被取代的噻吩基甲基。当R5为杂环烷基烷基时，其优选为C5-C20杂环烷基烷基，更优选地，为C9-C14杂环烷基烷基，还更优选地，为任选被取代的四氢喹啉基甲基或任选被取代的四氢异喹啉基甲基，仍更优选地，为任选被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基或任选被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基，甚至更优选地，为任选被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基，更优选为6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基。在某些优选实施方案中，R5为H。在某些其它的实施方案中，R5为任选被取代的，其优选被至少一个羟基、烷基、或-C(＝O)N(烷基)(烷基)取代，更优选地，被至少一个羟基取代。
当R5为任选被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基时，在四氢喹啉环的3-位存在立体异构中心。因此，1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基部分可以外消旋物、单个的立体异构部分、或(R-)和(S)-立体异构部分的任何外消旋组合的形式存在，在某些优选实施方案中，1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基部分以光学富集形式存在，更优选地，以其(R)-形式光学富集；更优选地，以其(R)-形式实质上光学富集；并且最优选实质上光学纯的1，2，3，4-四氢喹啉-3(R)-基甲基。在特别优选的实施方案中，R5是实质上光学纯的：
Figure A20068004928700851
当R5为任选被取代的四氢异喹啉基甲基时，在四氢异喹啉环的3-位存在立体异构中心。因此，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基部分可以外消旋物、单个的立体异构部分、或(R-)和(S)-立体异构部分的任何非外消旋组合的形式存在，在某些优选实施方案中，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基部分以光学富集形式存在，更优选地，以其(R)-形式光学富集；更优选地，以其(R)-形式实质上光学富集；并且最优选实质上光学纯的1，2，3，4-四氢异喹啉-3(R)-基甲基。在特别优选的实施方案中，R5是实质上光学纯的：
Figure A20068004928700861
在式III化合物的某些优选实施方案中，R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基，更优选为H、烷基、烷基环烷基、或芳烷基。当R6为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为甲基。当R6为环烷基时，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R6为烷基环烷基时，其优选为C1-C6烷基C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C1-C4烷基C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C1-C4烷基C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C1烷基C5-C6环烷基C1烷基，还更优选地，为任选被取代的甲基环戊基甲基或任选被取代的甲基环己基甲基。当R6为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，还更优选地，为苄基。在某些优选实施方案中，R6为H。
在式III化合物的某些优选实施方案中，m为1。还在式III化合物的某些优选实施方案中，n为0或1。在某些优选实施方案中，m和n各自为1。
在式III化合物的某些优选实施方案中，R4和R5的至少一个为H。
在式III化合物的某些优选实施方案中，R7为H、烷基、芳烷基、或芳基，更优选为H。当R7为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，C1-C3烷基，还更优选地，C1烷基，仍更优选地，为甲基。当R7为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，C6芳基C1烷基，还更优选地，为苄基。当R7为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，C6芳基，还更优选地，苯基。
在式III化合物的某些优选实施方案中，R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基。当R8a为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，C1-C3烷基，还更优选地，C1烷基，仍更优选地，为甲基。当R8a为环烷基，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R8a为环烷基烷基，其优选为C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为环戊基C1-C3烷基或环己基C1-C3烷基，还更优选地，为任选被取代的环戊基甲基或任选被取代的环己基甲基。当R8a为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，为C6芳基，还更优选地，为苯基。当R8a为杂芳基，其优选为C5-C10杂芳基，更优选地，为C5-C6杂芳基，甚至更优选地，为吡啶基或嘧啶基。当R8a为芳烷基，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C1烷基，还更优选地，为苄基。当R8a为杂芳基烷基，其优选为C5-C10杂芳基C1-C6烷基，更优选地，为C5-C10杂芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C5-C6杂芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6杂芳基C1烷基。
在式III化合物的某些优选实施方案中，R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、或芳基，更优选地，为芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、或芳烷基，更优选杂环烷基、杂环烷基烷基、或芳烷基。在式III化合物的某些其它的优选实施方案中，R8b和R8c各自独立地为芳基或芳烷基。在其它优选的实施方案中，R8b和R8c各自独立地为杂环烷基、芳基、或芳烷基，更优选地，为杂环烷基。当R8b或R8c为烷基时，其优选为C1-C6烷基，更优选地，为C1-C3烷基，还更优选地，为C1烷基，仍更优选地，为甲基。当R8b或R8c是环烷基时，其优选为C3-C10环烷基，更优选地，为C3-C8环烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基或任选被取代的环己基。当R8b或R8c是环烷基烷基时，其优选为C3-C10环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C3-C8环烷基C1-C3烷基，还更优选地，为C3-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为任选被取代的环戊基甲基或任选被取代的环己基甲基。当R8b或R8为芳基时，其优选为C6-C10芳基，更优选地，为C6芳基，还更优选地，为苯基。当R8b或R8c为杂芳基时，其优选为C5-C10杂芳基，更优选地，为C5-C6杂芳基、更优选地，为吡啶基。当R8b或R8c为芳烷基时，其优选为C6-C10芳基C1-C6烷基，更优选地，为C6-C10芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C6芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C6芳基C2烷基，还更优选地，为任选被取代的苯乙基，甚至更优选为1-(4-羟基苯基)乙基。当R8b或R8c为杂芳基烷基时，其优选为C5-C10杂芳基C1-C6烷基，更优选地，为C5-C10杂芳基C1-C3烷基，还更优选地，为C5-C6杂芳基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C6杂芳基C1烷基。当R8b或R8c为杂环烷基烷基时，其优选为C5-C10杂环烷基C1-C6烷基，更优选地，为C5-C10杂环烷基C1-C3烷基，仍更优选地，为C5-C10杂环烷基C1烷基，还更优选地，为C5-C10杂环烷基甲基，甚至更优选地，为任选被取代的四氢喹啉基甲基或任选被取代的四氢异喹啉基甲基，仍更优选地，为任选被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基或任选被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基，甚至更优选地，为任选被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基，甚至更优选为6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基。当R8b或R8c为杂环烷基时，其优选为C5-C15杂环烷基，更优选地，为C9-C14杂环烷基，还更优选地，为任选被取代的四氢喹啉基甲基或任选被取代的四氢异喹啉基甲基，仍更优选地，为任选被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基或任选被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基，甚至更优选地，为任选被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基，甚至更优选为6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基，当R8b或R8c任选被取代时，其优选被至少一个羟基、烷基、或-C(＝O)N(烷基)(烷基)取代，更优选地，被至少一个羟基取代。
当R8b或R8c是任选被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基时，在四氢喹啉环的3-位存在立体异构中心。因此，1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基部分可以外消旋物、单个的立体异构部分、或(R-)和(S)-立体异构部分的任何外消旋组合的形式存在，在某些优选实施方案中，1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基部分以光学富集形式存在，更优选地，以其(R)-形式光学富集；更优选地，以其(R)-形式实质上光学富集；并且最优选实质上光学纯的1，2，3，4-四氢喹啉-3(R)-基甲基。在特别优选的实施方案中，R8b或R8c是实质上光学纯的：
当R8b或R8c是任选被取代的四氢异喹啉基甲基时，在四氢异喹啉环的3-位存在立体异构中心。因此，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基部分可以外消旋物、单个的立体异构部分、或(R-)和(S)-立体异构部分的任何外消旋组合的形式存在，在某些优选实施方案中，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基部分以光学富集形式存在，更优选地，以其(R)-形式光学富集；更优选地，以其(R)-形式实质上光学富集；并且最优选实质上光学纯的1，2，3，4-四氢异喹啉-3(R)-基甲基。在特别优选的实施方案中，R8b或R8c是实质上光学纯的：
Figure A20068004928700901
当R8b或R8c是任选被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-3-基时，在四氢喹啉环的3-位存在立体异构中心。因此，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基部分可以外消旋物、单个的立体异构部分、或(R-)和(S)-立体异构部分的任何外消旋组合的形式存在，在某些优选实施方案中，1，2，3，4-四氢喹啉-3-基部分以光学富集形式存在，更优选地，以其(R)-形式光学富集；更优选地，以其(R)-形式实质上光学富集；并且最优选实质上光学纯的1，2，3，4-四氢喹啉-3(R)-基。在特别优选的实施方案中，R8b或R8c是实质上光学纯的：
Figure A20068004928700902
当R8b或R8c是任选被取代的四氢异喹啉基时，在四氢异喹啉环的3-位存在立体异构中心。因此，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基部分可以外消旋物、单个的立体异构部分、或(R-)和(S)-立体异构部分的任何外消旋组合的形式存在，在某些优选实施方案中，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基部分以光学富集形式存在，更优选地，以其(R)-形式光学富集；更优选地，以其(R)-形式实质上光学富集；并且最优选实质上光学纯的1，2，3，4-四氢异喹啉-3(R)-基。在特别优选的实施方案中，R8b或R8c是实质上光学纯的：
Figure A20068004928700911
在式III化合物的某些优选实施方案中，R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环，更优选地，形成5-7元杂环烷基环，更优选地，形成5-6元杂环烷基环，还更优选地，形成任选被取代的吗啉环。
在一些优选实施方案中，式III的化合物具有对应于式IVa的结构：
Figure A20068004928700912
在一些优选实施方案中，式I的化合物具有对应于式IVb的结构：
Figure A20068004928700913
在特别优选的实施方案中，式III的化合物为：
3-(4-羟基苯基)-1-(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；
(7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
3-(2，3-二甲基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
1-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酸甲酯；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酸；
3-(7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(3-异丙基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2，7，8-三甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
1-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；
1-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)-3-苯基丙烷-1-酮；
3-(7，8-二甲基-2-(3-苯基丙基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(甲基磺酰基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-N-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-甲酰胺；
或其可药用盐。
更优选地，式III的化合物为：
3-(4-羟基苯基)-1-((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；
((R)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
3-((2R，3R，9αR)-2，3-二甲基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
3-((2R，3R，9αS)-2，3-二甲基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
1-((3S，7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酸甲酯；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酸；
3-((3R，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-异丙基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2，7，8-三甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
1-((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；
1-((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)-3-苯基丙烷-1-酮；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-苯基丙基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(甲基磺酰基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
(7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-N-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-甲酰胺；
或其可药用盐。
在其它特别优选的实施方案中，式III的化合物为：
3-(4-羟基苯基)-1-(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；或
(7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
或其可药用盐。
在某些其它特别优选的实施方案中，式III的化合物为：
3-(4-羟基苯基)-1-((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；或
((R)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
或其可药用盐。
在其它实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中用于结合阿片样物质受体的方法，该方法包括步骤：
对患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物；或其可药用盐。
在一些优选方案中，本方法涉及结合μ，κ或δ阿片样物质受体。在某些更优选方案中，其中μ阿片样物质受体被结合，该受体位于中枢神经系统内；在其它更优选方案中，该受体位于中枢神经系统的外周。在某些更优选方案中，其中κ阿片样物质受体被结合，该受体位于中枢神经系统内；在其它更优选方案中，该受体位于中枢神经系统的外周。在其它更优选方案中，其中δ阿片样物质受体被结合，该受体位于中枢神经系统内；在其它更优选方案中，该受体位于中枢神经系统的外周。仍旧在有需要的患者中结合阿片样物质受体的方法的其它优选方案中，所述结合拮抗阿片样物质受体的活性。在有需要的患者中结合阿片样物质受体的方法的一些优选方案中，给药的化合物针对阿片样物质受体表现出活性。在一些更优选方案中，给药的化合物实质上不穿过血脑屏障。
在有需要的患者中用于结合阿片样物质受体的方法的某些实施方案中，该方法包括步骤：
对患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物。在某些实施方案中，所述患者需要预防或治疗由其中鸦片样物质可为内源性或外源性的鸦片样物质引起的病况或疾病。在某些优选方案中，本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物，可与有效量的至少一种鸦片样物质组合给药。
在其它实施方案中，本发明涉及预防或治疗胃肠功能失调的方法，该方法包括以下步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物，或其可药用盐。
还在其它实施方案中，本发明涉及预防或治疗肠梗阻的方法，该方法包括以下步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物，或其可药用盐。优选地，肠梗阻是术后肠梗阻。
还在其它实施方案中，本发明涉及预防或治疗肥胖症的方法，该方法包括以下步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物，或其可药用盐。
在其它实施方案中，本发明涉及预防或治疗与鸦片样物质有关的副作用的方法，该方法包括以下步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括有效量的本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物，或其可药用盐。
在某些优选方案中，所述副作用选自便秘、恶心、呕吐、及其组合。在其它优选方案中，给用步骤发生在给用至少一种鸦片样物质的步骤之前、之中或之后。
还在其它实施方案中，本发明涉及预防或治疗疼痛的方法，该方法包括以下步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括：
有效量的鸦片样物质；和
有效量的本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物，或其可药用盐。
本发明方法中使用的化合物可以前药形式存在。本文使用的“前药”意在包括适合共价结合的载体，当该前药被给用至哺乳动物对象时释放本发明方法中使用的活性母体药物，例如本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物。因为已知前药增强药物的多种需要的性质(例如溶解度，生物利用度，生产等)，本发明方法中使用的化合物如果需要可以前药形式被递送。因此，本发明涵盖了递送前药的方法。本发明使用的化合物的前药，例如本发明的化合物优选式Ia或式IIIa的化合物的前药，或其可药用盐，可通过对化合物中存在的官能团进行改性制备，改性方式为使得改性基团在常规操作或体内裂解得到母体化合物。
因此，前药包括例如本文所述的化合物，其中羟基，氨基或羧基与任何基团结合，当该前药被给用至哺乳动物对象时，所述的任何基团分别裂解形成游离的羟基，游离的氨基，或羧酸。例子包括但不限于醇和胺官能团的乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯；烷基、碳环、芳基和烷基芳基的酯，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，苯基，苄基和苯乙基的酯等。
本发明方法中使用的化合物可以根据本领域技术人员公知的多种方法制备。化合物可通过例如以下所述的方法合成，或者由熟练技术人员可理解的所述方法的变体合成。与本发明有关而公开的所有过程意在可以任何规模被实践，所述规模包括毫克，克，数克，千克，数千克或商业工业规模。
如上面详细论述的，本发明方法中使用的化合物可含有一个或多个被不对称取代的碳原子，并且可以光学活性形式或外消旋形式被分离。因此，涵盖了所有的非外消旋的(例如任何具有一个或多个立体异构中心的分子，其一种或多种构型是光学富集的，实质上光学富集的，或实质上光学纯的)，非对映的，或外消旋形式以及结构的所有几何异构形式，除非特别指出特定的立体化学或异构形式。本领域公知如何制备和分离这些光学活性形式。例如，立体异构体的混合物可通过标准技术进行分离，所述标准技术包括但不限于外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色谱法，优先成盐，重结晶等，或者通过从手性起始原料的手性合成，或通过目标手性中心的故意合成。
可容易理解的是，存在的官能团在合成期间可包含保护基。保护基本身已知作为化学官能团，其可被选择性地附加到官能度(诸如羟基和羧基)上或从所述官能度上被除去。这些基团存在于化合物中，使得这些官能度对于该化合物所接触的化学反应条件是惰性的。本发明可使用任何的多种保护基。优选的保护基包括苄基氧基羰基和叔丁基氧基羰基。优选的羟基保护基包括苄基和叔丁基二甲基甲硅烷基。其它可根据本发明使用的优选的保护基可参见Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis 3d.Ed.，Wiley&Sons，1991中的描述。
尽管不希望束缚于任何理论或工作原理，涵盖了鸦片样物质的副作用，诸如便秘、呕吐和恶心，可能由于鸦片样物质与外周阿片样物质受体如外周μ受体的不合要求的相互作用导致。根据本发明的一方面，本发明的化合物，优选本文所述的式Ia或式IIIa的化合物，或其可药用盐的给药，可阻碍鸦片样物质化合物与外周受体的互相作用，从而预防和/或抑制所述副作用，优选不干扰鸦片样物质在CNS中的治疗作用。
正如所指出的那样，本发明的某些实施方案特别地包括鸦片样物质化合物。可获得的多种鸦片样物质可适用于本发明的方法和组合物中。一般而言，仅仅需要鸦片样物质提供所需效果(例如缓解疼痛)，并且能结合进本发明的组合产品和方法中(以下详细论述)。优选方案中，本发明的方法和组合物可包括选自以下的鸦片样物质：阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷定)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼和/或曲马多、和/或其混合物、更优选地，鸦片样物质选自吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、双氢可待因、右丙氧芬、芬太尼、曲马多、和/或其混合物。
本发明的方法和组合物中的鸦片样物质组分可另外包括一种或多种其它活性成分，其可常规地用在止痛和/或咳嗽-感冒-镇咳的组合产品中。这些常规组分包括，例如，阿司匹林、对乙酰氨基酚、苯丙醇胺、去氧肾上腺素、氯苯那敏、咖啡因、和/或愈创甘油醚、可包含在组分中的典型的或常规的组分例如在Physicians’Desk Reference，1999中描述，其公开以全文并入本文作为参考。
另外，鸦片样物质组分可另外包括一种或多种化合物，该化合物可被设计用于增强鸦片样物质的止痛功效和/或减少止痛耐受性的发展。这些化合物包括，例如，右美沙芬或其它NMDA拮抗剂(Mao，M.J.等，Pain，1996，67，361)，L-364,718和其它CCK拮抗剂(Dourish，C.T.等，Eur.J.Pharmacol.，1988，147，469)，NOS抑制剂(Bhargava，H.N.等，Neuropeptides，1996，30，219)，PKC抑制剂(Bilsky，E.J.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，277，484)，和强啡肽拮抗剂或抗血清(Nichols，M.L.等，Pain，1997，69，317)，前述每片文献的公开以全文并入本文作为参考。
可用在本发明的方法和组合物中的其它鸦片样物质，任选的常规的鸦片样物质组分，和任选的用于增强鸦片样物质的止痛功效和/或用于降低止痛耐受性发展的化合物，除了上述举例说明的那些之外，对于本领域普通技术人员而言，在获悉本公开后是显而易见的。
虽然本发明的化合物可作为纯化学品被给药，优选将活性成分形成为药物组合物的形式被给药。因此本发明另外提供了药物组合物，其包含有效量的一种或多种如本文所述的本发明的化合物，优选一种或多种式Ia或式IIIa的化合物，以及一种或多种可药用载体，以及任选的其它治疗组分和/或预防组分。载体在与组合物的其它组分相容并且对其接受者无害的意义上是可接受的。
本发明的化合物可以有效量通过医学领域公认的任何常规方法被给药。本发明方法中使用的化合物，该化合物包括，例如，鸦片样物质和本发明的化合物，优选本文所述的式Ia或式IIIa的化合物，或其可药用盐，可通过任何方法被给药，所述任何方式导致一种或多种活性剂与患者体内有关的一个或多个作用部位接触。组合物可通过适用于与药物结合使用的任何常规方法给药，作为单独的治疗剂或作为治疗剂组合形式被给药。例如，它们可作为在药物组合物中的单独的活性剂被给药，或它们可在与其它治疗活性成分的组合中被使用。
优选地，化合物可与基于所选给药途径和例如在Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中所述的标准药学实践而选择的可药用载体组合，该公开以全文并入本文作为参考。
本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物，可以适于所选择的给药途径例如经口或非肠道途径的各种形式对哺乳动物主体给药。在这方面的非肠道给药包括通过以下途径给药：静脉内、肌肉内、皮下、眼内、滑膜内、皮下(包括透皮)、经眼、舌下和经颊；局部给药，包括经眼，皮，眼睛，直肠，和经吹入的经鼻吸入，气雾剂和直肠系统。
活性化合物，例如可与惰性稀释剂或食用可吸收的食品级载体经口给药，或可将活性化合物包封在硬壳胶囊或软壳胶囊内，或者可将活性化合物压缩成片剂，或者可将活性化合物直接结合到膳食食物中。对于经口治疗给药，活性化合物可与赋形剂混合并以可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮级、糖浆剂、小片剂等形式被使用。在这种治疗有用的组合物中的活性化合的量优选为使得可获得适当的剂量。本发明的优选组合物或制剂可被制备为使得口服剂型单位形式含有0.1到约1000mg的活性化合物，以及该范围内的剂量范围和特定剂量的所有组合和再组合。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可含有以下的一种或多种：粘合剂，如黄蓍树胶，阿拉伯胶，玉米淀粉，或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，海藻酸等等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味料，如蔗糖，乳糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷，冬青油，或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，其除了上述材料之外还可含有液体载体。各种其它材料可作为包衣存在或改变剂量单元的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或二者进行包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物，作为甜味料的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸的甲酯和丙酯，和/或染料和调味剂，如樱桃或橙子香料。在制备任何剂量单位形式中使用的任何材料当然优选是药学纯的并且在用量下实质上是无毒的。另外，可将活性化合物结合进持续释放的制剂中。
活性化合物还可以非肠道或腹膜内形式给药。作为游离碱或药理学可接受的盐形式的活性化合物的溶液可在与表面活性剂如羟基丙基纤维素适当混合的水中制得。分散剂还可在甘油、液体聚乙二醇、及其混合物，和在油中制得。在通常的储存和使用条件下，这些制剂可含有防止微生物生长的防腐剂。
适于注射的药物形式包括，例如，无菌的水溶液或分散剂和用于临时配制无菌的注射液或分散剂的无菌粉末。在所有情况下，所述形式优选是无菌的并具有流体性，从而提供容易注射性。优选其在生产和储存条件下是稳定的，并优选被保存使得可对抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可为含有例如水、醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)，其适当的混合物，和植物油的溶剂或分散介质。可通过例如使用包衣如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持所需粒径并且通过使用表面活性剂保持适当的流动性。预防微生物作用可通过多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等得以实现。在很多情况下，优选包含等渗剂，如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过采用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶得以实现。
无菌注射液可通过将要求量的活性化合物引入到适当的溶剂中，根据需要，与多种上述列举的其它组分一起被引入，然后进行过滤灭菌而制得。通常，分散剂可通过将经过灭菌的活性成分引入到无菌媒介物中而制得，所述无菌媒介物含有基础分散介质和要求的上述列举的其它组分。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可包括真空干燥和冻干技术，从其先前经无菌过滤的溶液中得到活性成分的粉末，加上任何额外的所需组分。
本发明的治疗化合物可单独地或与可药用载体组合给药至患者。活性成分与载体的相对比可根据例如该化合物的溶解度和化学性质，缩选择的给药途径和标准的药学实践来确定。
最适于防病或治病的本发明化合物的剂量将根据给药形式、所选择的特定化合物以及正治疗的特定患者的生理特征的不同而异。通常，最初可使用小剂量，并且，如有必要，以小的增量递增，直到在该情况下获得所需效果。一般而言，口服给药可要求更高的剂量。尽管本发明产品的适当的剂量可由本领域技术人员在获悉本公开后可容易地获得，作为一般指导，例如，本发明的化合物，优选本文所述的式Ia或式IIIa的化合物，其通常的日剂量可为每千克患者体重约0.001到约100毫克(和在该范围内的范围和特定剂量的所有组合和再组合)。优选地，本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物的日剂量可为每千克患者体重约0.01到约10毫克。更优选地，本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物的日剂量可为每千克患者体重约0.1毫克。关于这种形式的典型剂型，如片剂，本发明的化合物，优选式Ia或式IIIa的化合物，通常的存在量为约0.1到约4毫克。
本发明的组合产品，诸如包括鸦片样物质以及本发明的一种或多种化合物(优选本文所述的式Ia或式IIIa的一种或多种化合物)或其一种或多种可药用盐的组合的药物组合物，可为诸如本文所述的任何剂型，并且还可以诸如本文所述的多种方式给药。在优选方案中，本发明的组合产品配制在一起，为单一剂型(即，结合在一起，在单个的胶囊、片剂、粉末剂或液体等中)。当组合产品不配制在一起处在单一剂型时，鸦片样物质化合物和本发明的化合物(优选式Ia或式IIIa的化合物)可同时给药(也就是说一道给药)，或以任何次序给药。当不同时给药时，优选鸦片样物质和本发明的化合物(优选式Ia或式IIIa的化合物)的给药在低于约1小时间隔内发生，更优选在低于约30分钟间隔内发生，更优选在低于约15分钟间隔内发生，并仍旧更优选在低于5分钟间隔内发生。优选地，本发明的组合产品的给药是口服给药，尽管如上所述的其它给药途径被涵盖在本发明的范围内。尽管优选鸦片样物质和本发明的化合物(优选式Ia或式IIIa的化合物)二者都以相同方式给药(也就是说，例如都通过口服给药)，但是如果需要，它们各自可以不同方式被给药(也就是说，例如，组合产品的一种组分可口服给药，而另一种组分可静脉内给药)。本发明的组合产品的剂量可根据多种诸如以下的因素的不同而异：特定药物的药效特征及其给药方式和途径，接受者的年龄、健康和重量，症状的性质和程度，同时发生的治疗的类型，治疗频率，和所需效果。
虽然本发明的组合产品的适当剂量可由本领域技术人员在获悉本公开后可容易地获得，作为一般指导，当鸦片样物质化合物与本发明的化合物(优选本文所述的式Ia或式IIIa的化合物)组合时，例如，其通常的日剂量为，相对于每千克患者体重，鸦片样物质为约0.01到约100毫克(及该范围内的范围和特定剂量的组合和再组合)，本发明的化合物(优选式Ia或式IIIa的化合物)为约0.001到约100毫克(及该范围内的范围和特定剂量的组合和再组合)。优选地，相对于每千克患者体重，鸦片样物质的日剂量可为约0.1到约10毫克，本发明的化合物(优选式Ia或式IIIa的化合物)的日剂量可为约0.01到约10毫克。更优选地，相当于每千克患者体重，鸦片样物质的日剂量可为约1.0毫克，本发明的化合物(优选式Ia或式IIIa的化合物)的日剂量可为约0.1毫克。关于这种类型的组合产品的典型剂型，诸如片剂，鸦片样物质化合物(例如吗啡)通常的存在量为约15到约200毫克，本发明的化合物(优选式Ia或式IIIa的化合物)的存在量为约0.1到约4毫克。
特别是当以单一剂型被提供时，可能在组合的活性成分(例如鸦片样物质和本发明的化合物(优选式Ia或式IIIa的化合物))之间存在化学相互作用。为此，本发明的组合产品的优选剂型被配制为使得尽管活性成分在单一剂型中组合，但是活性成分之间的物理接触最小化(也就是说，活性成分之间的直接接触被减少)。
为了使接触最小化，本发明的经口服给药的产品的一实施方案提供了其中一种活性成分被肠溶衣包衣的组合产品。被肠溶衣包衣的一种或多种活性成分，不仅有可能使组合的活性成分之间的接触最小化，而且有可能控制这些组分之一在胃肠道内的释放从而使得这些组分之一不在胃内释放而是在肠内释放。要求口服给药的本发明的另一实施方案提供了一种组合产品，其中活性成分之一用持续释放材料包衣，该材料实现在整个胃肠道内的持续释放并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。另外，持续释放组分可另外进行肠溶衣包衣使得该组分的释放仅仅发生在肠中。另一方法包括组合产品的制剂，其中一种组分用持续释放和/或肠内释放聚合物包衣。而其它组分也用聚合物如低粘度级的羟基丙基甲基纤维素或本领域已知的其它适当材料包衣，从而进一步分隔活性组分。聚合物包衣用于形成防止与其它组分发生相互作用的另外的屏障。
一种活性成分被肠溶衣包衣的本发明的组合产品的剂型可以为片剂形式，使得被肠溶衣包衣的组分和其它活性成分混合在一起并然后被压缩成片剂，或使得该被肠溶衣包衣的组分被压缩成一个片剂层，并且其它活性组分被压缩成另外一层。任选地，为了进一步分隔二层，可存在一种或多种安慰剂使得该安慰剂层位于活性层之间。另外，本发明的剂型可为胶囊形式，其中一种活性成分被压缩成片或多种微型片、粒子、颗粒或non-perils的形式，其然后被肠溶衣包衣。这些经肠溶衣包衣的微型片、粒子、颗粒或non-perils然后被置于胶囊内或与其它活性成分的粒状物一起被压缩进胶囊内。
这些以及其它使得本发明组合产品的各组分之间的接触最小化的方式，无论在单一剂型中给药，还是以分开的形式但是以相同途径被同时给药，对于本领域技术人员而言，在获悉本公开后是显而易见的。
可用于例如治疗疼痛的药包，其包括治疗有效量的鸦片样物质以及治疗有效量的一种或多种本发明的喹嗪啶和八氢吡啶并吡嗪化合物，在一个或多个无菌容器中，还被涵盖在本发明的范围内。容器的灭菌可使用本领域技术人员公知的常规的灭菌法进行。该材料的无菌容器可包括分离的容器，或一个或多个多部件容器，如果希望，通过UMVIALTM双室容器(购自Abbott Labs，Chicago，Illinois)所示例。鸦片样物质和本发明的化合物(优选式Ia或式IIIa的化合物)如上所述，可为分开的形式，或组合在单一剂型内。该药包，如果需要，可另外包括一种或多种的各种常规的药包组件，诸如例如，一种或多种可药用载体，用于将各组分混合的另外的小瓶等，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。还可将作为插入物或作为标记物形式的标示待给药组分的量、给药指南、和/或组分混合指南的指导说明包含在药包中。
可以理解，在治疗中使用的化合物或其活性盐或衍生物的需要量将不仅随着选择的特定盐而定，而且随着给药途径、治疗状况的性质，和患者的年龄和状况而定，并将最终根据在场医师或临床大夫的判断而定。
所需剂量可方便地存在于单一剂型中，或者可作为分剂量以适当的间隔给药，例如，每天分成2、3、4或更多个亚剂量。亚剂量自身可被进一步分离，例如，分成多个离散的松散地间隔的给药；诸如从吹药器的多次吸入，或多次滴入眼内。
剂量还可通过本领域技术人员公知的技术通过化合物的控制释放被提供。
本发明的化合物可用在与阿片样物质受体，包括μ，κ，和/或δ阿片样物质受体结合的方法中。这种结合可通过使受体接触有效量的本发明的化合物得以实现。优选地，接触步骤在水介质中进行，优选在生理学相关的离子强度、pH等等条件下进行。
在某些优选方案中，本发明的化合物结合μ和/或κ阿片样物质受体，或其组合。阿片样物质受体可位于中枢神经系统内或位于中枢神经系统的外周，或位于两者内。
在某些其它的优选方案中，本发明的化合物结合κ阿片样物质受体。
在本发明方法的优选方案中，化合物拮抗阿片样物质受体的活性。在其它优选方案中，化合物预防或治疗由鸦片样物质(内源性或者外源性的)引起的病况或疾病。在该方法的某些实施方案中，特别是鸦片样物质是外源性的方案中，本发明的化合物优选实质上不穿过血脑屏障。
本发明的化合物可用在拮抗μ，κ和/或δ阿片样物质受体、或这些阿片样物质受体的任何组合或再组合的方法中，特别是其中不希望的症状或病况是由于给用外源性鸦片样物质导致的副作用的情况下。另外，本发明的化合物可用于治疗患有可通过结合阿片样物质受体得以改善的疾病状态的患者，或者可用在任何其中需要μ，κ或者两种类型的阿片样物质受体系统被暂时抑制的治疗中。
这种症状、病况或疾病包括鸦片样物质诱导的镇静的完全或部分拮抗，意识模糊，呼吸性抑郁症，欣快感，烦躁，幻觉，瘙痒(发痒)，胆汁质增加，肝绞痛增加，和尿潴留，肠梗阻，呕吐，和癖嗜倾向；预防或治疗鸦片样物质和可卡因依赖性；急性鸦片样物质解毒；治疗酒精中毒；治疗酒精中毒性昏迷；鸦片样物质使用或滥用的检测(瞳孔测试；治疗摄食障碍；治疗肥胖症；治疗脑震荡后综合症；辅助治疗败血病、循环血容量减少或内毒素诱导的休克；鸦片样物质痛觉丧失的增强(特别是在超低剂量下)；反转或预防鸦片样物质耐受性和身体依赖性(特别是在超低剂量下)；治疗精神病(特别是其中症状与精神分裂症有关，精神分裂症样的病症，分裂情感障碍，单相性精神障碍，双相性精神障碍，精神病性抑郁症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，强迫症，和其它以精神异常为症状的精神病学或神经病学病症)；治疗运动障碍，治疗孤独症；治疗内分泌系统(包括黄体生成素的增加释放，治疗不育症，畜牧业中一胎多产数目的增加，和雌雄性行为)；治疗免疫系统和与阿片样物质受体的结合有关的癌；治疗解除焦虑(anxiolysis)；治疗多尿症；治疗和调控血压；治疗耳鸣或听力变弱；治疗癫痫症；治疗恶病质；治疗一般认知功能障碍；和治疗偷窃癖。
本发明的化合物还可作为细胞生长抑制剂，作为抗偏头痛药物，作为免疫调节剂，作为免疫抑制剂，作为抗关节炎药，作为抗过敏药，作为杀病毒剂，用于治疗腹泻，作为抗精神病药，作为抗精神分裂药，作为抗抑郁药，作为尿路药，作为镇咳药，作为抗成瘾药，作为戒烟药，用于治疗酒精中毒，作为降血压剂，治疗和/或预防由外伤性缺血引起的瘫痪；对抗缺血性创伤的一般神经保护，作为痛觉过敏和神经移植的神经生长因子治疗的辅助剂，作为抗利尿药，作为兴奋药，作为抗惊厥剂，或用于治疗肥胖症。另外，本发明的化合物可在治疗帕金森氏病中用作左旋多巴的助剂用于治疗与左旋多巴治疗有关的运动障碍。
在某些优选实施方案中，本发明的化合物可用在预防或治疗胃肠功能失调的方法中，所述胃肠功能失调包括但不限于肠易激综合征，鸦片样物质至肠功能障碍，结肠炎，术后和鸦片样物质诱导的呕吐(恶心和呕吐)，胃运动性和排空降低，小肠和/或大肠推进力的抑制，增加非推进性分节收缩的幅度，总胆管括约肌的收缩，肛管括约肌张力增加，具有直肠膨胀的反射松弛削弱，胃、胆汁、胰腺或小肠分泌减少，从肠内容物的吸水性增加，胃-食管回流，胃轻瘫，抽筋肿胀，下腹或上腹疼痛和不适，便秘，口服药物或营养物质的吸收延迟。
制备方法
表1列举的实施例根据反应路线1-9制备。化合物1的合成如反应路线1所示。1.1与二碳酸二叔丁基酯1.2缩合，得到N-boc-(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-哌啶1.3。1.3与苄基溴1.4在碳酸钾的存在下的烷基化，得到苄基醚衍生物1.5。在室温下用无水氯化氢在二氧杂环己烷中处理1.5，然后用碳酸氢钠水溶液处理，得到游离碱1.6。使用钨酸钠和过氧化氢溶液氧化1.6，得到区域异构体1.7a/b。用烯丙基氯化镁1.8对1.7a/b进行烷基化，得到区域异构体和立体异构体(1.9，1.10，1.11和1.12)的混合物，其通过柱色谱法分离。在乙酸/水中在锌粉的存在下对1.9进行超声处理，得到哌啶衍生物1.13。1.13与苯甲酰基甲酸1.14在O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鎓(TBTU)的存在下进行肽式偶联，得到1.15。1.15与1.16在标准的魏惕锡条件下缩合，得到1.17。通过1.17在二氯甲烷中的溶液在催化量的(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(亚苯基甲基)-(三环己基膦)钌，1.18，(Grubbs催化剂，第二代)存在下回流以关环易位(RCM)反应合成化合物1.19。使用10wt.％(干重)活性碳载钯对1.19氢化得到1.20和1.21的混合物，通过柱色谱法分离。用硼烷-二甲硫复合物对1.20进行还原，得到目标化合物1。
反应路线1
Figure A20068004928701081
Figure A20068004928701091
化合物2A，2F的合成如反应路线2所示。化合物1.2与叔丁基二甲基氯硅烷2.1反应，得到化合物2.2。用仲丁基锂处理在-78℃下的2.2的乙醚溶液，然后添加二氧化碳气，得到羧酸衍生物2.3。发现该反应是高度区域和立体特异性的。2.3与甘氨酸甲酯盐酸盐2.4的肽式偶联得到2.5。2.5向2.6的转化分两步进行：即：(a)在酸性条件下使2.5的Boc和TBDMS保护基断裂；(b)在甲醇中在三乙胺的存在下环化。用硼烷-二甲硫复合物对内酰胺2.6进行还原得到化合物2.7。2.7与苯基乙酰氯2.8在三乙胺的存在下缩合得到化合物2A。使用硼烷-二甲硫复合物对化合物2A进行还原，得到化合物2B。2.7与苯酰氯2.9缩合，得到化合物2C。使用硼烷-二甲硫复合物对化合物2C进行还原，得到化合物2D。化合物2.7与二碳酸二叔丁基酯1.2缩合，得到化合物2.10，其与苄基溴1.4在碳酸钾的存在下反应得到化合物2.11。使用氯化氢在二氧杂环己烷中的无水溶液进行2.11的Boc脱保护，然后用碳酸氢钠饱和溶液处理，得到游离碱2.12。化合物2.12与苯磺酰氯2.13缩合，得到磺酰胺2.14。在氢化条件下除去2.14的苄基保护基，得到化合物2E。化合物2.12与苯基三氟硼酸钾2.15在乙酸铜(II)和三乙胺的存在下缩合，得到化合物2.16。2.16的氢化得到化合物2F。
反应路线2
Figure A20068004928701131
化合物3A-3F的合成如反应路线3所示。2.3与L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐3.1的肽式偶联得到3.2。用在二氧杂环己烷中的无水氯化氢在回流甲醇中处理3.2，然后用碳酸氢钠饱和溶液处理，得到作为游离碱的3.3。3.3的分子内环化得到内酰胺3.4。用硼烷-二甲硫复合物进行3.4的还原，得到化合物3A。化合物3A与甲醛3.5在还原胺化条件下使用氰基硼氢化钠作为还原剂进行缩合，得到化合物3B。使用溴乙酸叔丁基酯3.6在碳酸钾的存在下进行化合物3A的烷基化，得到化合物3.7，其在酸性条件下水解得到化合物3C。化合物3A与丙烯酸叔丁基酯3.8的1，4-加成得到化合物3.9，其在酸性条件下水解得到化合物3D。化合物3A与苯甲醛3.10在还原胺化条件下使用硼烷-吡啶复合物作为还原剂进行缩合，得到化合物3E。3E与N-苯基三氟甲磺酰亚胺3.11缩合，得到三氟甲磺酸酯3.12。使用在甲醇中的乙酸钯(II)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、二甲基亚砜混合物进行三氟甲磺酸酯3.12的钯催化的羰基化，得到甲酯3.13，其在碱性条件下水解，得到羧酸3.14。3.14与氯化铵的肽式偶联得到3F。3F氢化得到3G。
反应路线3
Figure A20068004928701141
Figure A20068004928701161
化合物4的合成如反应路线4所示。2.3与L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐4.1的肽式偶联得到4.2。用在二氧杂环己烷中的无水氯化氢在回流甲醇中处理4.2，然后用碳酸氢钠饱和溶液处理，得到作为游离碱的4.3。4.3环化得到4.4通过回流4.3的甲苯溶液实现。用硼烷-二甲硫复合物进行4.4的还原，得到化合物4。
反应路线4
Figure A20068004928701162
Figure A20068004928701171
化合物5的合成如反应路线5所示。2.3与D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐5.1的肽式偶联得到5.2。用在二氧杂环己烷中的无水氯化氢在回流甲醇中处理5.2，然后用碳酸氢钠饱和溶液处理，得到作为游离碱的5.3。5.3环化得到5.4通过回流5.3的甲苯溶液实现。用硼烷-二甲硫复合物进行5.4的还原，得到化合物5。
反应路线5
Figure A20068004928701172
化合物6的合成如反应路线6所示。2.3与L-环己基苷氨酸甲酯盐酸盐6.1的肽式偶联得到6.2。用在二氧杂环己烷中的无水氯化氢在回流甲醇中处理6.2，然后用碳酸氢钠饱和溶液处理，得到作为游离碱的6.3。6.3环化得到6.4通过回流6.3的邻二甲苯溶液实现。用硼烷-二甲硫复合物进行6.4的还原，得到化合物6。
反应路线6
Figure A20068004928701181
化合物7的合成如反应路线7所示。2.3与N-苄基-β-丙氨酸乙酯的肽式偶联，得到7.2。用在二氧杂环己烷中的无水氯化氢在乙醇中处理7.2，然后用碳酸氢钠饱和溶液处理，得到作为游离碱的7.3。7.3环化得到7.4通过回流7.3的邻二甲苯溶液实现。用硼烷-二甲硫复合物进行7.4的还原，得到化合物7。
反应路线7
Figure A20068004928701191
化合物8A-8AQ的合成如反应路线8所示。化合物2.7与醛8.1a-8.1aq在还原胺化条件下使用聚合物结合型氰基硼氢化物作为还原剂进行缩合，分别得到化合物8A-8AQ。化合物8A-8AQ通过液相色谱法纯化。
反应路线8
Figure A20068004928701192
在8A-8AQ合成中使用的市售的醛：
化合物9A-9B的合成如反应路线9所示。2.3与9.1的肽式偶联得到9.2。用在二氧杂环中的无水氯化氢在己烷中处理9.2，然后用碳酸氢钠饱和溶液处理，得到作为游离碱的9.3。9.3的分子内环化得到内酰胺9.4。用硼烷-二甲硫复合物进行9.4的还原，得到化合物9.5。9.5与3-(4-羟基苯基)丙酸9.6在O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鎓(TBTU)的存在下进行肽式偶联，得到9A。9.5与N-叔丁氧羰基-7-羟基-D-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸9.7在O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鎓(TBTU)的存在下进行肽式偶联，得到9.8，其在酸性条件下转化为9B。
反应路线9
Figure A20068004928701211
Figure A20068004928701221
本发明将通过以下的具体的非限制实施例进行说明。有机合成领域的技术人员可理解还存在其它的合成本发明化合物的路线。本文使用的试剂和中间体为市售的或者可根据标准的文献过程制备。
实施例
材料：所有化学品是试剂级的，购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI或Lancaster Synthesis，Windham，NH，直接使用无需另外纯化。一般条件：薄层色谱法(TLC)在得自Analtech的硅胶6F的玻璃底板(250微米)上进行，并且通过UV 254照射和碘显色。使用具有RediSep硅胶柱(4g，12g，40g，120g)的ISCO CombiFlash进行快速色谱法。色谱法洗脱溶剂体系以体积比报道。所有的1H NMR光谱在环境温度在Bruker-400分光光度计上记录。它们以δ标准，相对于TMS的百万分之一报道。使用Thermo-Finnigan Surveyor HPLC和采用正或负电喷射离子化的Thermo-Finnigan AQA MS获得LC-MS数据。程序(正)溶剂A：10mM乙酸铵，pH 4.5，1％乙腈；溶剂B：乙腈；柱：Michrom Bioresources Magic C 18Macro Bullet，检测器：PDA  ＝220-300nm。梯度：96％A-100％B，在3.2分钟内，保持100％B持续0.4分钟。程序(负)溶剂A：1mM乙酸铵，pH 4.5，1％乙腈；溶剂B：乙腈；柱：Michrom Bioresources Magic C18Macro Bullet，检测器：PDAλ＝220-300nm，梯度：96％A-100％B在3.2分钟内，保持100％B持续0.4分钟。
实施例1
制备1.3：
在1小时内，向在0℃在氮气下的1.1(30g，146mmol)在四氢呋喃(150mL)中的搅拌的溶液中添加1.2(35g，160mmol)和三乙胺(24.45mL，175mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液。溶液在室温搅拌18小时，反应混合物经减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)，然后溶液用0.5M盐酸水溶液(2×60mL)洗涤，用硫酸钠干燥，反应混合物经减压浓缩，直接用于后面步骤无需另外纯化。
收率：100％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.64(d，J＝7Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.47(s，9H)，1.53(m，1H)，1.97(br s，1H)，2.19(dt，J＝13Hz和5Hz，1H)，3.05(br s，1H)，3.30(br s，1H)，3.82(br s，1H)，4.10(br s，0.5H)，4.24(br s，0.5H)，6.23(br s，1H)，6.68(m，1H)，6.78(m，2H)，7.17(t，J＝8Hz1H)
质谱分析，m/z ESI 306(M+H+)
制备1.5：
向1.3(44.63g，146mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(450mL)中的搅拌的溶液中添加1.4(20.8mL，175mmol)和碳酸钾(60.50g，438mmol)，反应在室温搅拌18小时，然后反应混合物被倾入水(300mL)中，用己烷提取，合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，混合物经过滤，滤液减压浓缩，所需产物直接用于后面步骤无需另外纯化。
收率：100％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.62(d，J＝7Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.46(s，9H)，1.56(m，1H)，1.96(br s，1H)，2.18(dt，J＝13Hz和5Hz，1H)，3.02(br s，1H)，3.27(br s，1H)，3.82(br s，1H)，4.18(br s，1H)，5.05(s，2H)，6.80(m，1H)，6.86(m，2H)，7.24(t，J＝8Hz 1H)，7.32(m，1H)，7.38(m，2H)，7.44(m，2H)
质谱分析，m/z ESI 396(M+H+)
制备1.6：
向1.5(57.80g，146mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌的溶液中添加4M的氯化氢在二氧杂环己烷(200mL)中的无水溶液，反应混合物在室温搅拌18小时，然后减压除去溶剂，残余物与饱和碳酸氢钠溶液(400mL)、乙酸乙酯(200mL)和二氯甲烷(200mL)搅拌4小时。分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，反应混合物经过滤，滤液减压浓缩，所需产物用于后面步骤无需另外纯化。
收率：96％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.73(d，J＝7Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.56(d，J＝14Hz，1H)，1.93(m，1H)，2.15(dt，J＝13Hz和5Hz，1H)，2.76(d，J＝12Hz，1H)，3.01(dt，J＝12Hz和3Hz，1H)，3.09(d，J＝13Hz，1H)，3.26(dd，J＝13Hz和3Hz，1H)，5.06(s，2H)，6.80(m，1H)，6.88(m，2H)，7.24(t，J＝8Hz 1H)，7.33(m，1H)，7.39(m，2H)，7.45(m，2H)
质谱分析，m/z ESI 296(M+H+)
制备1.7a-b：
向1.6(29.35g，99.49mmol)在甲醇(200mL)和二氯甲烷(200mL)中的搅拌的溶液中添加钨酸钠(1.50g，3.98mmol)在水(50mL)中的溶液，然后向其中添加过氧化氢(35mL，298.47mmol)，反应在室温搅拌18小时，然后混合物被倾入饱和氯化钠溶液(500mL)，用二氯甲烷提取，合并的有机级份用硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。注意：1.7a和1.7b不能通过柱色谱法分离。收率：68％1H NMR(400MHz，CDCl3)(1.7a/1.7b)δ：0.75和0.83(d，J＝7Hz，3H)，1.39和1.43(s，3H)，2.33(m，1H)，2.58(dd，J＝20Hz和2Hz，1H)，2.92(d，J＝20Hz，1H)，3.41(dd，J＝15Hz和3Hz，1H)，3.94(d，J＝15Hz，2H)，5.06(s，2H)，6.82-6.89，(m，3H)，7.26-7.43(m，6H)
质谱分析，m/z ESI 310(M+H+)
制备1.9：
向烘箱干燥的烧瓶中添加1.7a-b(25g，80.91mmol)在无水四氢呋喃(500mL)中的溶液，溶液在氮气氛下在冰浴中冷却，然后向混合物滴加2M的1.8在四氢呋喃(122mL，244mmol)中的溶液，当添加完毕后，除去冰浴，反应在室温搅拌1.5小时，反应混合物被倾入饱和氯化钠溶液(250mL)和饱和碳酸氢钠溶液(250mL)的混合物中，混合物用乙酸乙酯提取，合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，混合物经过滤，滤液经减压浓缩，粗物质通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：8％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.73(d，J＝7Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.41(m，0.5H)，1.58(m，0.5H)，1.78(d，J＝14Hz，1H)，1.97(t，J＝13Hz，0.5H)，2.06-2.13(br m，1.5H)，2.24(m，0.5H)，2.78-2.82，(br m，2H)，3.08(d，J＝10Hz 0.5H)，3.18(d，J＝11Hz，0.5H)，3.65(t，J，＝6Hz，0.5H)，5.05(s，2H)，5.08-5.17(m，2H)，5.88(m，1H)，6.13(br s，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.84(br d，J＝7Hz，2H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.33-7.45(m，5H)
质谱分析，m/z ESI 352(M+H+)
制备1.13：
向1.9(1.62g，4.62mmol)在乙酸/水(1∶1，30mL)中的溶液中添加锌粉(1.50g，23.08mmol)，反应混合物经超声处理2小时，然后反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液碱化，水相用乙酸乙酯提取，有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，所需产物直接用于后面步骤无需另外纯化。收率：92％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.67(d，J＝7Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.58(d，J＝13Hz，1H)，1.74(t，J＝12Hz，2H)，1.89(m，1H)，2.22(m，2H)，2.76(d，J＝13Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.29(dd，J＝13Hz和3Hz，1H)，5.04(s，2H)，5.12(m，2H)，5.86(m，1H)，6.79(d，J＝7Hz，1H)，6.89(m，2H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.35(t，J＝7Hz，2H)，7.44(t，J＝13Hz，2H)
质谱分析，m/z ESI 336(M+H+)
制备1.15：
在氮气氛下，向1.13(1.5g，4.48mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌的溶液中顺序地添加二异丙基乙胺(2.3mL，13.44mmol)，1.14(0.81g，5.37mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(2.16g，6.72mmol)，反应混合物在室温搅拌3小时，被倾入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，粗物质通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：26％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.40(d，J＝7Hz，3H)，1.39(s，1H)，1.44(s，3H)，1.93(m，1H)，2.08(m，1H)，2.46(m，2H)，2.92(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，3.40(dd，J＝15Hz和7Hz，1H)，4.58(m，1H)，5.06(s，2H)，5.17(m，2H)，5.92(m，1H)，6.81(dd，J＝8Hz和3Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.22(t，J＝8Hz，1H)，7.33(t，J＝7Hz，1H)，7.38(t，J＝7Hz，2H)，7.44(d，J＝7Hz，2H)，7.52(t，J＝8Hz，2H)，7.65(t，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝7Hz，2H)
质谱分析，m/z ESI 468(M+H+)
制备1.17：
在氮气氛下，向甲基溴化鏻(0.83g，2.31mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的的悬浮液中一次性添加叔丁醇钾(0.29g，2.55mmol)，浅黄色混合物在室温搅拌30分钟，得到1.16，将1.16的溶液转移到1.15(0.54g，1.16mmol)在无水苯(10mL)中的溶液，反应混合物然后加热回流2小时并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：71％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.34(br s，3H)，1.34(s，3H)，1.73-1.84(m，2H)，1.99(d，J＝14Hz，1H)，2.38-2.43(m，2H)，2.78(t，J＝13Hz，1H)，3.65(br s，1H)，4.55(br s，1H)，5.04(s，2H)，5.07(m，2H)，5.37(s，1H)，5.71(s，1H)，5.84(br s，1H)，6.79(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.86(s，2H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，7.31-7.38(m，6H)，7.42(d，J＝13Hz，2H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)
质谱分析，m/z ESI 466(M+H+)
制备1.19：
1.17(0.38g，0.82mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液充氮气20分钟，向反应混合物添加第二代Grubbs催化剂1.18(0.035g，0.04mmol)，其然后加热回流2小时，混合物然后减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率：95％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.72(d，J＝7Hz，3H)，1.41(s，3H)，1.56(s，1H)，1.83(dd，J＝13Hz和3Hz，1H)，2.18(m，2H)，2.49(m，1H)，2.61(t，J＝6Hz，0.6H)，2.65(t，J＝6Hz，0.4H)，3.32(dd，J＝14Hz和3Hz，1H)，3.89(m，1H)，4.30(dd，J＝14Hz和2Hz，1H)，5.07(s，2H)，6.62(dd，J＝6Hz和2Hz，1H)，6.83(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.26-7.35(m，5H)，7.38-7.47(m，5H)
质谱分析，m/z ESI 438(M+H+).
制备1.20：
向1.19(0.34g，0.77mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10％钯碳(0.02g)，混合物在室温在氢气氛下搅拌16小时，混合物然后通过硅藻土过滤，硅藻土用乙醇洗涤，滤液减压蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：15％1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.64(d，J＝7Hz，3H)，1.47(s，3H)，1.80(d，J＝13Hz，2H)，2.18(m，3H)，3.28(dd，J＝13Hz和3Hz，1H)，3.33(s，2H)，3.67(dd，J＝10Hz和5Hz，1H)，3.92(m，1H)，4.54(dd，J＝13Hz和3Hz，1H)，6.63(dd，J＝7Hz和2Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，7.16(t，J＝8Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.32(t，J＝8Hz，2H)质谱分析，m/z ESI 350(M+H+).
制备1：
向1.20(0.04g，0.11mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，0.11mL，0.22mmol)，反应混合物在氮气氛下加热回流16小时，混合物然后冷却到0℃，并添加甲醇(10mL)，反应混合物在0℃搅拌1小时，然后向混合物添加2M的氯化氢在乙醚(10mL)中的溶液，其加热回流1小时，混合物经减压浓缩，残余物聚集在甲醇(10mL)中，溶液经减压浓缩，该过程重复5次，残余物然后用1N氢氧化钠水溶液(5mL)碱化，混合物用CH2Cl2/MeOH(9∶1)(100mL)提取，有机提取物被收集，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，混合物经过滤，滤液减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：78％1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.79(d，J＝7Hz，3H)，1.38(s，3H)，1.57(m，1H)，1.67(m，2H)，1.83(m，1H)，1.98(m，2H)，2.09(m，1H)，2.33(m，1H)，2.42(m，1H)，2.68(d，J＝7Hz，1H)，2.92(m，3H)，6.59(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.73(m，1H)，6.77(d，J＝7Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.27(m，4H)
质谱分析，m/z ESI 336(M+H+)。
实施例2A
制备2.2：
向1.2(72.69g，238mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液中添加咪唑(43.13g，309mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(2.9g，23.8mmol)和2.1(43.13g，286mmol)，反应混合物在室温搅拌16小时，反应混合物然后被倾入水，用己烷提取，合并的有机提取物用水和盐水溶液连续洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：86％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.18(s，6H)，0.62(d，J＝6Hz，3H)，0.98(s，9H)，1.26(s，1H)，1.34(s，3H)，1.46(s，9H)，1.96(m，1H)，2.17(m，1H)，3.03(m，1H)，3.30(m，1H)，3.79(m，0.6H)，3.88(m，0.4H)，4.06(m，0.5H)，4.23(m，0.5H)，6.67(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.84(d，J＝7Hz，1H)，7.16(t，J＝8Hz，1H)
质谱分析，m/z ESI 420(M+H+)
制备2.3：
在氮气氛下向烘箱干燥的烧瓶中添加2.2(5.73g，13.64mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)在乙醚(30mL)中的溶液。溶液被冷却到-78℃，在30分钟内滴加叔丁基锂(1.4M，在环己烷中，14.6mL，20.46mmol)，在-78℃搅拌4.5小时后，使二氧化碳鼓泡通过溶液，反应混合物被回温到室温过夜，混合物被倾入饱和氯化钠溶液，水层用乙醚提取一次，醚提取物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/乙酸混合物)。收率：73％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.19(s，6H)，0.69(d，J＝7Hz，3H)，0.98(s，9H)，1.37(s，3H)，1.46(s，9H)，2.01(dd，J＝14Hz和6Hz，2H)，2.40(t，J＝12Hz，1H)，3.37(dd，J＝14Hz和8Hz，1H)，3.74(m，1H)，4.30(dd，J＝11Hz和6Hz，1H)，6.67(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.88(d，J＝7Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，1H)
质谱分析，m/z ESI 464(M+H+)
制备2.5：
在氮气氛下，向2.3(1g，2.16mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌的溶液中顺序地添加二异丙基乙胺(1.11mL，8.64mmol)，2.4(0.325g，2.59mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(1.04g，3.24mmol)，反应在室温搅拌过夜，被倾入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯提取，有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：95％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.18(s，6H)，0.53(d，J＝6Hz 3H)，0.98(s，9H)，1.35(s，3H)，1.48(s，9H)，2.39(t，J＝13Hz，1H)，3.04(dd，J＝14Hz和9Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.89(dd，J＝14Hz和6Hz，1H)，4.05(dd，J＝10Hz和5Hz，2H)，4.35(dd，J＝11Hz和6Hz，1H)，6.60(br s，1H)，6.67(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.76(t，J＝2Hz，1H)，6.87(dd，J＝8Hz和1Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，3H)
质谱分析，m/z ESI 535(M+H+)
制备2.6：
向2.5(1.55g，2.90mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加4M的氯化氢在二氧杂环己烷(2.2mL，8.8mmol)中的无水溶液，混合物加热回流2小时，然后添加三乙胺(3.51g，34.8mmol)，混合物加热回流60小时，反应混合物经减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇极性渐增的混合物)。收率：100％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.64(d，J＝6Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.59(s，1H)，2.16(m，1H)，2.22(t，J＝13Hz，1H)，2.37(m，1H)，3.16(dd，J＝14Hz和3Hz，1H)，3.49(s，1H)，4.23(dd，J＝14Hz和3Hz，1H)，4.50(dd，J＝14Hz和3Hz，1H)，6.26(br s，1H)，6.70(m，2H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)质谱分析，m/z ESI 287(M-H+)。
制备2.7：
向2.6(0.98g，3.4mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，5.8mL，13.6mmol)，反应在氮气氛下加热回流16小时，然后混合物被冷却到0℃，向反应混合物添加甲醇(20mL)，其在0℃搅拌1小时，然后向反应混合物添加2M的氯化氢在乙醚(20mL)中的无水溶液，其加热回流1小时，冷却后，向混合物添加氢氧化铵水溶液(5mL)，其在室温搅拌10分钟，混合物经减压浓缩，将残余物溶于甲醇(20mL)并减压浓缩，该过程重复3次。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。
收率：73％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.79(d，J＝8Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.46(d，J＝12Hz，1H)，1.95(t，J＝12Hz，1H)，2.03(br s，1H)，2.17(dt，J＝11Hz和7Hz，1H)，2.25(t，J＝11Hz，1H)，2.52(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.74(m，3H)，3.02(m，3H)，6.60(s，1H)，6.63(dd，J＝9Hz和1Hz，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)
质谱分析，m/z ESI 261(M+H+).
制备2A：
2.7(0.1g，0.38mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液顺序地用三乙胺(0.115g，1.14mmol)和2.8(0.13g，0.84mmol)处理，混合物在室温搅拌2小时，向混合物添加1N氢氧化钠水溶液(5mL)，其在室温搅拌另外12小时，混合物被倾入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇极性渐增的混合物)。收率：96％1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：0.72(d，J＝7Hz，1H)，0.75(d，J＝7Hz，2H)，1.13(s，1.5H)，1.30(s，1.5H)，1.55(d，J＝14Hz，0.5H)，1.79(m，1H)，1.89(d，J＝11Hz，0.5H)，1.98(m，1.4H)，2.04(m，1H)，2.19(m，0.6H)，2.53(m，2H)，2.65(m，1.7H)，2.86(m，1.3H)，3.78(d，J＝15Hz，1.5H)，3.86(d，J＝15Hz，1H)，3.96(dd，J＝13Hz和2Hz，0.5H)，4.43(dt，J＝13Hz和2Hz，0.5H)，4.49(dd，J＝13Hz和2Hz，0.5H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.70(s，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.25(m，1H)，7.32(m，3H)质谱分析，m/z ESI 379(M+H+)
实施例2B
制备2B：
向2A(0.1g，0.26mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，0.4mL，0.8mmol)，反应在氮气氛下加热回流16小时，混合物然后冷却到0℃，向反应混合物添加甲醇(5mL)，其在0℃搅拌1小时，然后向反应混合物添加2M的氯化氢在乙醚(2.5mL)中的无水溶液，其然后加热回流1小时，混合物被冷却到室温，向混合物添加氢氧化铵水溶液(2.5mL)，其在室温搅拌10分钟，混合物经减压浓缩，将残余物溶于甲醇，溶液经减压浓缩，该过程重复3次。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。收率：42％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.53(d，J＝13Hz，1H)，1.65(m，0.5H)，1.93(t，J＝13Hz，1H)，1.98(m，0.5H)，2.07(m，1H)，2.16(t，J＝11Hz，1H)，2.44(m，2H)，2.61(d，J＝12Hz，1H)，2.71(m，2H)，2.79(d，J＝10Hz，1H)，2.87(m，2H)，3.00(d，J＝9Hz，1H)，3.05(d，J＝9Hz，1H)，3.58(m，1H)，6.58(dd，J＝7Hz和2Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.24(m，2H)，7.28(m，2H)质谱分析，m/z ESI365(M+H+)
实施例2C
制备2C：
2.7(0.1g，0.38mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用三乙胺(0.115g，1.14mmol)和2.9(0.12g，0.84mmol)处理，混合物在室温搅拌3小时，向混合物添加1N氢氧化钠水溶液(5mL)，其在室温搅拌另外12小时，混合物被倾入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。收率：57％
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：0.78(br s，3H)，1.29(br s，1.5H)，1.37(br s，1.5H)，1.63(m，0.5H)，1.82(m，0.5H)，1.99(m，0.5H)，2.06(br s，1H)，2.25-2.35(m，1.4H)，2.38(m，0.6H)，2.61(m，1H)，2.70(m，1H)，2.79(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，2.86(m，0.5H)，3.06(m，1H)，3.37(m，1H)，3.59(m，1H)，4.60(m，1H)，6.58(m，1H)，6.67(m，1H)，6.77(m，1H)，7.11(m，1H)，7.44(m，2H)，7.48(m，3H)质谱分析，m/z ESI 365(M+H+)
实施例2D
制备2D：
向2C(0.07g，0.19mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，0.3mL，0.6mmol)，反应在氮气氛下加热回流16小时，混合物然后冷却到0℃，向反应混合物添加甲醇(5mL)，其在0℃搅拌1小时，然后向反应混合物添加2M的氯化氢在乙醚(2.5mL)中的无水溶液，然后其加热回流1小时，混合物被冷却到室温，向混合物添加氢氧化铵水溶液(2.5mL)，其在室温搅拌10分钟，混合物经减压浓缩，将残余物溶于甲醇，溶液经减压浓缩，该过程重复3次。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。收率：100％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.73(d，J＝7Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.41(d，J＝13Hz，1H)，1.65(m，1H)，1.84(m，2H)，2.00(m，1H)，2.33(m，1H)，2.43(t，J＝11Hz，1H)，2.56(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.74(m，1H)，2.82(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，3.56(m，2H)，3.58(m，1H)，6.56(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.68(m，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.34(m，4H)
质谱分析，m/z ESI 351(M+H+)
实施例2E
制备2.10：
在氮气下，在0℃，向2.7(1g，3.85mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的溶液中添加三乙胺(2.14mL，15.40mmol)和1.2(1.84g，8.46mmol)，溶液在室温搅拌18小时，混合物经减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，溶液然后用0.5M盐酸水溶液(2×25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，混合物经过滤，残余物减压浓缩，粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：74％1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.73(d，J＝7Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.48(s，9H)，1.52(s，1H)，1.66(s，1H)，1.97(m，2H)，2.19(dt，J＝12Hz和4Hz，1H)，2.26(m，1H)，2.56(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，2.68(m，3H)，3.02(br s，1H)，4.00(br s，1H)，6.64(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.74(t，J＝2Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz 1H)，7.17(t，J＝8Hz 1H)质谱分析，m/z ESI 361(M+H+)
制备2.11：
向2.10(1.03g，2.86mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中添加1.4(0.41mL，3.43mmol)和碳酸钾(1.18g，8.58mmol)，反应混合物在室温搅拌18小时，反应混合物然后被倾入水(20mL)，用己烷提取，合并的有机相用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，混合物经过滤，滤液经减压浓缩，所需产物用于后面步骤无需另外纯化。
收率：99％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.75(d，J＝7Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.48(s，10H)，1.51(s，1H)，1.60(s，1H)，1.87(t，J＝12Hz，1H)，2.01(m，1H)，2.18(m，1H)，2.52(dd，J＝11Hz和2Hz，2H)，2.67(m，2H)，2.96(br s，1H)，3.98(br s，1H)，5.05(s，2H)，6.81(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.89(m，2H)，7.23(d，J＝9Hz 1H)，7.34(m，1H)，7.39(t，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)质谱分析，m/z ESI 451(M+H+)
制备2.12：
向2.11(1.27g，2.82mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌的溶液中添加2M的氯化氢在乙醚(6mL)中的无水溶液，反应混合物在室温搅拌18小时，混合物经减压浓缩，向残余物添加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，得到的混合物在室温搅拌1小时，分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，混合物经过滤，滤液经减压浓缩，所需产物直接用于后面步骤无需另外纯化。收率：100％1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.75(d，J＝7Hz，3H)，1.34(s，3H)，1.45(d，J＝13Hz，1H)，1.88(t，J＝12Hz，1H)，2.00(m，1H)，2.27(m，2H)，2.48(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，2.60(t，J＝11Hz，1H)，2.70(m，2H)，2.94(m，2H)，2.99(m，2H)，5.05(s，2H)，6.79(dd，J＝9Hz和2Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.23(t，J＝8Hz 1H)，7.32(m，1H)，7.38(t，J＝8Hz，2H)，7.44(m，2H)
质谱分析，m/z ESI 351(M+H+)
制备2.14：
向2.12(0.5g，1.43mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.6mL，4.26mmol)和2.13(0.22mL，1.72mmol)，混合物在室温搅拌2小时，混合物被倾入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：70％1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：0.64(d，J＝7Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.49(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，1.78(t，J＝12Hz，1H)，1.99(m，1H)，2.09(t，J＝11Hz，1H)，2.39(m，1H)，2.48(m，3H)，2.71(m，2H)，3.60(dt，J＝11Hz和2Hz，1H)，3.69(dt，J＝8Hz和2Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.78(m，1H)，6.82(m，2H)，7.22(t，J＝8Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.39(t，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.56(m，2H)，7.61(m，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)
质谱分析，m/z ESI 491(M+H+)
制备2E：
向2.14(0.52g，1.06mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10％钯碳(0.05g)，混合物在室温在氢气氛下搅拌16小时，混合物然后通过硅藻土过滤，硅藻土用乙醇洗涤，滤液经减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。收率：85％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.65(d，J＝7Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.52(d，J＝12Hz，1H)，1.77(t，J＝12Hz，1H)，2.00(m，1H)，2.10(t，J＝11Hz，1H)，2.30(dt，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.37(m，1H)，2.43(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，2.52(m，2H)，3.60(d，J＝11Hz，1H)，3.65(d，J＝11Hz，1H)，6.57(dd，J＝8Hz和3Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.70(d，J＝7Hz，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.68(m，1H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)
质谱分析，m/z ESI 401(M+H+).
实施例2F
制备2.16：
向2.12(0.5g，1.43mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加2.15(0.5g，2.71mmol)，三乙胺(0.4mL，2.86mmol)和乙酸铜(0.2g，1.43mmol)，混合物在室温搅拌2天，混合物被倾入水，用二氯甲烷提取，有机提取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。收率：30％1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：078(d，J＝7Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.55(t，J＝12Hz，1H)，2.02(m，2H)，2.44(m，1H)，2.49(m，1H)，2.60(t，J＝12Hz，1H)，2.75(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.81(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.94(dt，J＝12Hz和3Hz，1H)，3.51(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，3.57(d，J＝11Hz，1H)，5.06(s，2H)，6.81(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.88(d，J＝5Hz，1H)，6.91(s，2H)，6.96(d，J＝7Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.33(d，J＝7Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，2H)，7.46(d，J＝7Hz，2H)质谱分析，m/z ESI 427(M+H+)
制备2F：
向2.16(0.18g，0.42mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10％钯碳(0.02g)，混合物在室温在氢气氛下搅拌16小时，混合物然后通过硅藻土过滤，硅藻土用乙醇洗涤，滤液减压蒸发，粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。收率：50％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.79(d，J＝7Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.61(d，J＝12Hz，1H)，1.99(t，J＝12Hz，1H)，2.08(m，1H)，2.44(dt，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.54(m，2H)，2.63(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.77(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.90(m，1H)，3.55(t，J＝11Hz，2H)，6.58(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.83(t，J＝7Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，2H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.23(t，J＝8Hz，2H)质谱分析，m/z ESI 337(M+H+).
实施例3A
制备3.2：
在氮气氛下，向2.3(2g，4.32mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌的溶液中顺序地添加二异丙基乙胺(3mL，17.28mmol)，3.1(1.04g，5.18mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(2.08g，6.48mmol)，反应在室温搅拌过夜，被倾入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：82％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.18(s，6H)，0.54(d，J＝6Hz，3H)，0.98(s，9H)，1.34(s，3H)，1.38(s，9H)，2.03(m，2H)，2.40(t，J＝13Hz，1H)，3.03(dd，J＝13Hz和8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.92(dd，J＝11Hz和8Hz，1H)，4.33(dd，J＝12Hz和6Hz，1H)，5.59(d，J＝7Hz，1H)，6.68(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.75(t，J＝2Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，2H)，7.33(m，1H)，7.35(m，4H)
质谱分析，m/z ESI 611(M+H+)
制备3.3：
向3.2(2.16g，3.54mmol)在甲醇(75mL)中的溶液中添加4M的无水氯化氢在二氧杂环己烷(3.8mL，14.4mmol)中的溶液，混合物加热回流2小时，混合物经减压浓缩，将残余物聚集在乙酸乙酯(75mL)中，向混合物添加饱和的碳酸氢钠溶液，其在室温搅拌2小时，分离各层，有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用己烷洗涤，并用于后面步骤无需另外纯化。收率：95％1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.73(d，J＝7Hz，3H)，1.28(s，4H)，1.92(m，1H)，2.03(m，1H)，2.81(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，3.29(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，3.61(dd，J＝11Hz和4Hz，1H)，3.74(s，3H)，5.63(d，J＝13Hz，1H)，6.64(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.79(d，J＝7Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，1H)，7.38(m，5H)，7.92(d，J＝7Hz，1H)质谱分析，m/zESI 397(M+H+)
制备3.4：
3.3(1.33g，3.36mmol)在甲苯(200mL)中的溶液加热回流60小时，混合物经减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率：47％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.64(d，J＝7Hz，3H)，1.39(s，3H)，2.11(m，1H)，2.26(t，J＝13Hz，1H)，2.43(dd，J＝14Hz和2Hz，1H)，3.12(dd，J＝14Hz和3Hz，1H)，4.35(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，4.41(dd，J＝14Hz和2Hz，1H)，5.16(s，1H)，6.51(s，1H)，6.67(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.79(d，J＝8Hz，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.39(m，5H)质谱分析，m/z ESI 363(M-H+)
制备3A：
向3.4(0.57g，1.57mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，4.7mL，9.4mmol)，反应在氮气氛下加热回流16小时，混合物然后冷却到0℃，向反应混合物添加甲醇(20mL)，其在0℃搅拌1小时，然后向反应添加2M的氯化氢在乙醚(5mL)中的无水溶液，其加热回流1小时，冷却到室温后，向混合物添加氢氧化铵水溶液(5mL)，其在室温搅拌10分钟，混合物经减压浓缩，将残余物溶于甲醇并减压浓缩，该过程重复3次。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。
收率：69％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.79(d，J＝7Hz，3H)，1.38(s，3H)，1.57(d，J＝13Hz，1H)，1.95(t，J＝12Hz，1H)，2.06(m，1H)，2.30(t，J＝13Hz，1H)，2.49(t，J＝11Hz，1H)，2.57(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，2.81(m，3H)，3.06(dd，J＝13Hz和2Hz，1H)，4.04(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.72(t，J＝2Hz，1H)，6.76(d，J＝7Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.36(t，J＝7Hz，2H)，7.41(d，J＝7Hz，2H)
质谱分析，m/z ESI 337(M+H+)
实施例3B
制备3B：
向3A(0.1g，0.30mmol)在四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.067g，0.66mmol)和3.5(0.05mL，0.60mmol)，10分钟后，向混合物添加氰基硼氢化钠(0.03g，0.36mmol)，其在室温搅拌60小时，混合物经减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。
收率：76％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.77(d，J＝7Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.57(d，J＝13Hz，1H)，1.96(t，J＝13Hz，1H)，2.07(s，4H)，2.24(t，J＝11Hz，1H)，2.32(t，J＝11Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.66(m，2H)，2.74(m，1H)，2.92(d，J＝10Hz，1H)，3.24(d，J＝9Hz，1H)，6.58(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.72(t，J＝2Hz，1H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.36(m，4H)质谱分析，m/z ESI 351(M+H+)
实施例3C
制备3.7：
向3A(0.2g，0.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加3.6(0.13mL，0.89mmol)和碳酸钾(0.25g，1.80mmol)，反应在室温搅拌3小时，被倾入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：49％1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：0.77(d，J＝7Hz，3H)，1.26(br s，2H)，1.37(s，3H)，1.42(s，9H)，2.00(t，J＝12Hz，1H)，2.31(t，J＝11Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.62(m，1H)，2.70(m，2H)，2.79(d，J＝16Hz，1H)，3.06(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，3.18(d，J＝16Hz，1H)，3.71(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，4.98(m，1H)，6.64(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.33(m，2H)，7.41(d，J＝7Hz，1H)质谱分析，m/z ESI 451(M+H+)
制备3C：
3.7(0.13g，0.29mmol)在二氧杂环己烷(5mL)和水(5mL)中的溶液与1M的氯化氢在乙醚(1mL，1mmol)中的无水溶液搅拌，反应混合物在室温搅拌2天并减压浓缩，残余物与乙腈研磨，沉淀物通过过滤被收集并进一步用乙腈(3mL)洗涤。收率：67％1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：0.90(d，J＝7Hz，3H)，1.56(s，3H)，2.06(d，J＝14Hz，1H)，2.35(t，J＝14Hz，1H)，2.45(dd，J＝14Hz和2Hz，1H)，3.41(dd，J＝13Hz和2Hz，1H)，3.59(d，J＝13Hz，1H)，3.71(dd，J＝13Hz和4Hz，1H)，3.80(m，4H)，3.94(t，J＝12Hz，1H)，4.25(m，1H)，5.14(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，6.67(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.63(m，2H)质谱分析，m/zESI 395(M+H+)
实施例3D
制备3.9：
向3A(0.2g，0.60mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加3.8(0.13mL，0.89mmol)和三乙胺(0.25mL，1.80mmol)，反应加热回流18小时，然后减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：62％
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：0.71(d，J＝7Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.42(s，9H)，1.53(d，J＝13Hz，1H)，1.97(m，1H)，2.11(t，J＝12Hz，1H)，2.30(m，5H)，2.54(t，J＝13Hz，2H)，2.66(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.74(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，2.85(m，1H)，3.07(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，3.48(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.80(d，J＝2Hz，2H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.31(m，5H)质谱分析，m/z ESI 465(M+H+)
制备3D：
3.9(0.17g，0.37mmol)在二氧杂环己烷(5mL)和水(5mL)中的溶液与1M的氯化氢在乙醚(1mL，1mmol)中的无水溶液搅拌，反应混合物在室温搅拌2天并减压浓缩，残余物与二氯甲烷研磨，沉淀物通过过滤被收集并进一步用二氯甲烷(3mL)洗涤。收率：88％1HNMR(400MHz，CD3OD)，δ：0.94(d，J＝7Hz，3H)，1.56(s，3H)，2.11(d，J＝13Hz，1H)，2.43(m，2H)，2.78(m，2H)，3.22(m，1H)，3.35(m，1H)，3.45(m，1H)，3.81(m，3H)，4.06(m，2H)，4.42(t，J＝12Hz，1H)，5.18(d，J＝11Hz，1H)，6.67(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.63(br s，2H)
质谱分析，m/z ESI 409(M+H+)
实施例3E
制备3E：
向3A(1g，2.98mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加3.10(0.95g，8.93mmol)，反应混合物在室温搅拌10分钟，然后向其中添加硼烷-吡啶复合物(BAP)(0.82g，8.93mmol)，反应在室温搅拌18小时，混合物经减压浓缩，残余物聚集在乙酸乙酯中，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液，水，盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。
收率：71％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.38(d，J＝13Hz，1H)，1.89(t，J＝13Hz，1H)，2.04(m，2H)，2.32(t，J＝11Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.54(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.69(t，J＝3Hz，1H)，2.72(t，J＝3Hz，1H)，2.79(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.90(d，J＝13Hz，1H)，3.51(dd，J＝10Hz和3Hz，1H)，3.74(d，J＝13Hz，1H)，6.55(dd，J＝7Hz和1Hz，1H)，6.67(t，J＝2Hz，1H)，6.71(d，J＝7Hz，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.28(m，5H)，7.37(t，J＝8Hz，2H)，7.53(d，J＝6Hz，2H)，
质谱分析，m/z ESI 427(M+H+)
实施例3F
制备3.12：
在0℃，在氮气氛下，向3E(0.9g，2.11mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加3.11(0.83g，2.32mmol)和三乙胺(0.71mL，5.06mmol)，反应混合物被回温到室温过夜，并减压浓缩，残余物聚集在乙酸乙酯，有机混合物用盐水，1N氢氧化钠水溶液，盐水顺序地洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：72％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.75(d，J＝7Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.44(d，J＝12Hz，1H)，1.57(s，1H)，1.88(t，J＝12Hz，1H)，2.05(m，1H)，2.32(t，J＝11Hz，1H)，2.44(m，1H)，2.51(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，2.67(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，2.76(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.83(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.88(d，J＝14Hz，1H)，3.51(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，3.82(d，J＝13Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.24(m，4H)，7.30(m，4H)，7.37(m，3H)，7.53(m，1H)质谱分析，m/z ESI 559(M+H+)
制备3.13：
向3.12(0.5g，0.90mmol)在甲醇(6mL)和二甲基亚砜(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.28mL，1.97mmol)，然后使一氧化碳鼓泡通过溶液5分钟，向混合物中添加乙酸钯(II)(0.02g，0.09mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(dPPf)(0.1g，0.18mmol)，使一氧化碳鼓泡通过反应混合物15分钟，同时反应加热到65℃，反应混合物在65℃在一氧化碳气氛下加热18小时，反应混合物被倾入水，用乙酸乙酯提取，有机提取物用水，饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：76％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.72(d，J＝7Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.50(d，J＝13Hz，1H)，1.98(t，J＝13Hz，1H)，2.11(m，2H)，2.35(t，J＝11Hz，1H)，2.54(m，2H)，2.74(m，2H)，2.84(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.92(d，J＝13Hz，1H)，3.52(dd，J＝10Hz和3Hz，1H)，3.74(d，J＝13Hz，1H)，3.89(s，3H)，7.22(m，1H)，7.28(m，5H)，7.39(m，3H)，7.53(d，J＝8Hz，3H)，7.82(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，7.90(s，1H)
质谱分析，m/z ESI 469(M+H+)
制备3.14：
3.13(0.29g，0.62mmol)在四氢呋喃(4mL)和水(2mL)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.08g，1.86mmol)和甲醇(10mL)处理，混合物在室温搅拌2天，反应混合物通过添加1N盐酸水溶液被中和到pH～6-7，混合物然后减压浓缩，残余物聚集在二氯甲烷，有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产物被分离，无需另外纯化。收率：100％1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.69(d，J＝13Hz，1H)，2.14(t，J＝13Hz，1H)，2.27(m，1H)，2.34(m，1H)，2.80(t，J＝11Hz，1H)，2.88(dd，J＝13Hz和2Hz，1H)，2.95(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，3.02(m，3H)，3.11(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，3.75(m，2H)，7.22(m，1H)，7.28(m，4H)，7.36(m，2H)，7.42(m，3H)，7.56(d，J＝7Hz，2H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)质谱分析，m/z ESI 455(M+H+)
制备3F：
向3.14(0.22g，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌的溶液中顺序地添加三乙胺(0.15mL，1.06mmol)，氯化铵(0.1g，2.40mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(0.23g，0.72mmol)，反应在室温搅拌4小时，被倾入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物).
收率：91％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.74(d，J＝7Hz，3H)，1.39(s，3H)，1.64(d，J＝13Hz，1H)，2.06(t，J＝13Hz，1H)，2.22(m，2H)，2.59(t，J＝12Hz，1H)，2.76(m，2H)，2.89(m，1H)，2.95(m，3H)，3.61(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，3.75(d，J＝13Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.28(m，6H)，7.40(t，J＝8Hz，3H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.68(m，2H)，7.778(s，1H)质谱分析，m/z ESI 454(M+H+)
实施例3G
制备3G：
向3F(0.1g，0.22mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10％钯碳(0.01g)，混合物在室温在氢气氛下搅拌16小时，混合物然后通过硅藻土过滤，硅藻土用乙醇洗涤，滤液减压蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。收率：12％
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.77(d，J＝7Hz，3H)，1.43(s，3H)，1.67(d，J＝12Hz，1H)，2.02(t，J＝12Hz，1H)，2.18(m，1H)，2.24(t，J＝11Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.58(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.79(m，3H)，3.04(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，3.97(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.33(t，J＝8Hz，2H)，7.42(m，3H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，7.83(s，1H)质谱分析，m/z ESI 364(M+H+).
实施例4
制备4.2：
在氮气氛下向2.3(2g，4.32mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌的溶液中顺序地添加二异丙基乙胺(3mL，17.28mmol)，4.1(1.12g，5.18mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(2.08g，6.48mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜，被倾入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：81％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.18(s，6H)，0.45(d，J＝7Hz，3H)，0.98(s，9H)，1.32(s，3H)，1.45(s，9H)，1.98(m，2H)，2.33(t，J＝13Hz，1H)，2.89(dd，J＝14Hz和9Hz，1H)，3.12(t，J＝6Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.88(dd，J＝8Hz和3Hz，1H)，4.33(dd，J＝12Hz和6Hz，1H)，4.84(q，J＝6Hz，1H)，6.66(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.73(t，J＝2Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.13(m，3H)，7.24(m，1H)，7.29(m，2H)质谱分析，m/z ESI 625(M+H+)
制备4.3：
向4.2(2.18g，3.49mmol)在甲醇(75mL)中的溶液中添加1M的氯化氢在乙醚(14mL，14mmol)中的溶液，混合物加热回流2小时，溶剂被真空除去，残余物聚集在乙酸乙酯(75mL)，然后将饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)添加到混合物中，其在室温搅拌2小时，分离各层，有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产物用己烷洗涤，直接用于后面步骤无需另外纯化。收率：99％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.67(d，J＝7Hz，3H)，1.28(s，3H)，1.92(m，3H)，2.75(dd，J＝13Hz和2Hz，1H)，3.08(d，J＝13Hz，0.5H)，3.11(d，J＝6Hz，0.5H)，3.21(d，J＝6Hz，1H)，3.27(m，2H)，3.55(dd，J＝11Hz和6Hz，1H)，3.74(s，3H)，4.88(q，J＝6Hz，1H)，6.64(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.77(d，J＝7Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.21(m，2H)，7.31(m，3H)质谱分析，m/z ESI 411(M+H+)
制备4.4：
4.3(1.42g，3.46mmol)在甲苯(200mL)中的溶液加热回流60小时，混合物经减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率38％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.59(d，J＝7Hz，3H)，1.21(s，3H)，2.00(m，1H)，2.16(m，1H)，2.87(dd，J＝14Hz和3Hz，1H)，3.05(d，J＝11Hz，1H)，3.20(t，J＝4Hz，2H)，4.38(m，2H)，6.31(br s，1H)，6.64(m，1H)，6.69(m，1H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，2H)，7.21(dd，J＝8Hz和2Hz，2H)，7.31(t，J＝7Hz，1H)，7.36(m，2H)
质谱分析，m/z ESI 377(M-H+)
制备4：
向4.4(0.50g，1.32mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，4mL，8mmol)，反应在氮气氛下加热回流16小时，然后混合物冷却到0℃，向反应混合物添加甲醇(20mL)，混合物在0℃搅拌1小时，然后向反应混合物中添加2M的氯化氢在乙醚(5mL)中的无水溶液，然后其被加热回流1小时，冷却到室温后，向混合物添加氢氧化铵水溶液(5mL)，其在室温搅拌10分钟，混合物经减压浓缩，将残余物溶于甲醇并减压浓缩，该过程重复3次。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。
收率：43％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.67(d，J＝7Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.43(d，J＝8Hz，1H)，1.79(t，J＝12Hz，1H)，1.87(t，J＝11Hz，1H)，1.96(m，3H)，2.25(dt，J＝13Hz和3Hz，1H)，2.40(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，2.52(d，J＝12Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.67(m，2H)，2.82(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，3.03(m，1H)，6.52(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.64(t，J＝2Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝7Hz，3H)，7.25(t，J＝7Hz，2H)质谱分析，m/z ESI 351(M+H+)
实施例5
制备5.2：
在氮气氛下向2.3(3.87g，8.36mmol)在乙腈(40mL)中的搅拌的溶液中顺序地添加二异丙基乙胺(5.8mL，33.44mmol)，5.1(2.17g，10.03mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(4.03g，12.54mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜，被倾入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：71％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.19(s，6H)，0.43(d，J＝7Hz，3H)，0.99(s，9H)，1.30(s，3H)，1.44(s，9H)，1.98(dd，J＝14Hz和6Hz，2H)，2.14(m，1H)，2.79(m，1H)，3.05(dd，J＝14Hz和6Hz，1H)，3.22(dd，J＝14Hz和6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.82(dd，J＝12Hz和4Hz，1H)，4.25(q，J＝6Hz，1H)，4.92(m，1H)，6.55(m，1H)，6.68(m，1H)，6.72(t，J＝2Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.16(t，J＝8Hz，2H)，7.24(m，3H)质谱分析，m/z ESI 625(M+H+)
制备5.3：
向5.2(3.68g，5.90mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中添加4M的氯化氢在二氧杂环己烷(5.9mL，23.6mmol)中的溶液，混合物加热回流2小时，混合物经减压浓缩，残余物聚集在乙酸乙酯(75mL)，然后向混合物添加饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)，其在室温搅拌2小时，分离各层，有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产物用己烷洗涤并用于后面步骤无需另外纯化。收率：77％1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.68(d，J＝7Hz，3H)，1.28(s，3H)，1.73(m，1H)，1.86(m，1H)，1.94(m，1H)，2.79(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，3.07(dd，J＝14Hz和8Hz，1H)，3.23(dd，J＝14Hz和6Hz，1H)，3.30(dd，J＝13Hz和3Hz，1H)，3.59(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.96(m，1H)，6.66(m，2H)，6.74(d，J＝9Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.27(m，4H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)
质谱分析，m/z ESI 411(M+H+)
制备5.4：
5.3(2.01g，4.90mmol)在甲苯(70mL)中的溶液加热回流60小时，混合物经减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率70％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.17(d，J＝7Hz，3H)，0.98(t，J＝13Hz，1H)，1.30(s，3H)，1.80(d，J＝12Hz，1H)，1.93(m，1H)，3.01(dd，J＝14Hz和5Hz，1H)，3.07(dd，J＝13Hz和3Hz，1H)，3.30(m，1H)，4.07(m，1H)，4.24(dd，J＝13Hz和2Hz，1H)，4.43(t，J＝4Hz，1H)，6.45(m，2H)，6.58(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，7.07(t，J＝8Hz，1H)，7.22(m，5H)
质谱分析，m/z ESI 377(M-H+)
制备5：
向5.4(1.29g，3.4mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，10.3mL，20.6mmol)，反应在氮气氛下加热回流16小时，混合物然后冷却到0℃，向反应混合物添加甲醇(10mL)，其在0℃搅拌1小时，然后向反应混合物添加2M的氯化氢在乙醚(10mL)中的无水溶液，其加热回流1小时，冷却后，向混合物添加氢氧化铵水溶液(5mL)，其在室温搅拌10分钟，混合物经减压浓缩，将残余物溶于甲醇(10mL)并减压浓缩，该过程重复3次。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。
收率：80％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.89(d，J＝7Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.56(d，J＝14Hz，1H)，2.06(m，2H)，2.29(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，2.38(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，2.50(m，2H)，2.70(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，2.92(m，2H)，3.10(t，J＝11Hz，1H)，3.38(d，J＝10Hz，2H)，6.60(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.73(t，J＝2Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.12(t，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝7Hz，3H)，7.30(t，J＝8Hz，2H)
质谱分析，m/z ESI 351(M+H+)
实施例6
制备6.2：
在氮气氛下向2.3(2g，4.32mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌的溶液中顺序地添加二异丙基乙胺(3mL，17.28mmol)，6.1(1.08g，5.18mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(2.08g，6.48mmol)，反应在室温搅拌过夜，被倾入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：82％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.18(s，6H)，0.50(d，J＝7Hz，3H)，0.98(s，9H)，1.04-1.16(m，2H)，1.19-1.28(m，2H)，1.34(s，3H)，1.50(s，9H)，1.59(s，2H)，1.60-1.69(m，2H)，1.70-1.84(m，3H)，2.00(m，2H)，2.34(t，J＝13Hz，1H)，2.92(dt，J＝14Hz和4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.96(br s，1H)，4.38(dd，J＝11Hz和6Hz，1H)，4.54(dd，J＝9Hz和5Hz，1H)，6.67(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.74(t，J＝2Hz，1H)，6.86(dd，J＝9Hz和1Hz，1H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)
质谱分析，m/z ESI 617(M+H+)
制备6.3：
向6.2(2.17g，3.52mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中添加4M的氯化氢在二氧杂环己烷(5mL，20mmol)中的无水溶液，混合物加热回流2小时，混合物经减压浓缩，残余物聚集在乙酸乙酯(75mL)，向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)，其在室温搅拌2小时，分离各层，有机层用水，饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，产物用己烷洗涤并用于后面步骤无需另外纯化。收率：97％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.72(d，J＝7Hz，3H)，1.02-1.16(m，3H)，1.18-1.23(m，1H)，1.30(s，3H)，1.64(m，4H)，1.76(m，3H)，1.81-1.89(m，1H)，1.93(m，1H)，1.99(m，1H)，2.84(dd，J＝13Hz和2Hz，1H)，3.32(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，3.63(dd，J＝10Hz和6Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.56(dd，J＝9Hz和5Hz，1H)，6.65(dd，J＝7Hz和2Hz，1H)，6.72(t，J＝2Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，7.16(t，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，1H)质谱分析，m/z ESI 403(M+H+)
制备6.4：
6.3(1.37g，3.41mmol)在邻二甲苯(100mL)中的溶液加热回流60小时，混合物经减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率37％1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.49(d，J＝7Hz，3H)，1.00-1.29(m，6H)，1.34(s，3H)，1.45(m，1H)，1.53(d，J＝8Hz，1H)，1.62(d，J＝8Hz，1H)，1.72(t，J＝8Hz，1H)，1.84(m，1H)，1.96(t，J＝13Hz，1H)，2.10(m，1H)，2.50(m，1H)，3.12(dd，J＝14Hz和3Hz，1H)，3.74(t，J＝2Hz，1H)，4.15(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，4.24(dd，J＝13Hz和2Hz，1H)，6.57(dd，J＝8Hz和1Hz，1H)，6.65(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，8.24(d，J＝3Hz，1H)，9.24(s，1H)质谱分析，m/z ESI 369(M-H+)
制备6：
向6.4(0.47g，1.27mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，3.8mL，7.6mmol)，反应在氮气氛下加热回流16小时，混合物然后冷却到0℃，向反应混合物添加甲醇(10mL)，其在0℃搅拌1小时，然后向反应混合物添加2M的氯化氢在乙醚(5mL)中的无水溶液，其加热回流1小时，冷却后，向混合物添加氢氧化铵水溶液(5mL)，其在室温搅拌10分钟，混合物经减压浓缩，将残余物溶于甲醇(10mL)并减压浓缩，该过程重复3次。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。
收率：68％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.12(m，2H)，1.25(m，2H)，1.34(m，4H)，1.47(m，1H)，1.56(d，J＝13Hz，1H)，1.70(d，J＝10Hz，1H)，1.84(m，5H)，2.09(m，2H)，2.46(m，1H)，2.59(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.77(m，2H)，2.93(m，2H)，3.13(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.73(m，2H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)
质谱分析，m/z ESI 343(M+H+)
实施例7
制备7.2：
在氮气氛下向2.3(5g，10.8mmol)在乙腈(50mL)中搅拌的溶液中顺序地添加三乙胺(4mL，32.4mmol)，7.1(2.7g，12.96mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(5.2g，16.2mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜，被倾入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：60％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.18(s，6H)，0.47(m，3H)，0.88(m，1H)，0.98(s，9H)，1.14(s，2H)，1.24(m，4H)，1.47(s，9H)，1.64(s，1H)，1.89(m，1H)，2.01(m，0.5H)，2.35(m，0.5H)，2.47(m，0.5H)，2.56(m，0.5H)，2.70(t，J＝7Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.54(m，1H)，3.89(m，1H)，4.11(m，2H)，4.46(m，0.5H)，4.61(m，2H)，4.96(m，0.5H)，6.65(m，2H)，6.77(m，1H)，6.90(m，1H)，7.13(m，1H)，7.30(m，4H)
质谱分析，m/z ESI 654(M+H+)
制备7.3：
向7.2(4.15g，6.36mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中添加4M的氯化氢在二氧杂环己烷(60mL，240mmol)中的无水溶液，混合物在室温搅拌18小时，混合物经减压浓缩，残余物聚集在乙酸乙酯(75mL)，添加饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)，其在室温搅拌2小时，分离各层，有机层用水，盐水水，盐水，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产物用洗涤己烷并用于后面步骤无需另外纯化。收率：92％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.65(d，J＝7Hz，2H)，0.69(d，J＝7Hz，1H)，1.23(m，5.5H)，1.38(m，0.5H)，1.46(m，1H)，1.50(m，0.5H)，1.66(d，J＝13Hz，0.5H)，1.82(m，0.5H)，1.90(m，0.5H)，2.08(m，1H)，2.20(t，J＝13Hz，0.5H)，2.47(m，0.5H)，2.59(m，1H)，2.67(m，1H)，2.81(m，0.5H)，2.86(m，1H)，3.27(dd，J＝14Hz和3Hz，0.5H)，3.37(dd，J＝14Hz和3Hz，0.5H)，3.62(m，1H)，3.71(m，1H)，3.93(dd，J＝12Hz和3Hz，0.5H)，4.11(m，2H)，4.63(m，2H)，6.66(m，2H)，6.75(m，1H)，7.14(m，1H)，7.20(m，2H)，7.28(m，3H)质谱分析，m/z ESI 439(M+H+)
制备7.4：
7.3(2.58g，5.89mmol)在邻二甲苯(200mL)中的溶液加热回流60小时，混合物经减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物)。
收率25％1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：0.52(d，J＝7Hz，2H)，0.63(d，J＝7Hz，1H)，1.36(s，1H)，1.41(s，2H)，2.02(m，2H)，2.68(m，2H)，3.12(m，0.5H)，3.46(m，1H)，3.55(m，1H)，3.63(dd，J＝14Hz和4Hz，1H)，3.86(dd，J＝14Hz和6Hz，1H)，4.22(m，0.5H)，4.54(m，1H)，4.63(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，4.75(d，J＝14Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.78(m，1H)，7.11(m，3H)，7.29(m，2H)，7.34(m，2H)质谱分析，m/z ESI391(M-H+)
制备7：
向7.4(0.57g，1.45mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的四氢呋喃溶液，5mL，10mmol)，反应在氮气氛下加热回流16小时，混合物然后冷却到0℃，向反应混合物添加甲醇(20mL)，其在0℃搅拌1小时，然后向反应混合物添加2M的氯化氢在乙醚(10mL)中的无水溶液，其加热回流1小时，冷却后，向混合物添加氢氧化铵水溶液(10mL)，其在室温搅拌10分钟，混合物经减压浓缩，将残余物溶于甲醇(10mL)并减压浓缩，该过程重复3次。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。
收率：10％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.71(d，J＝7Hz，3H)，1.27(m，2H)，1.58(m，0.5H)，1.84(m，2H)，1.95(m，2H)，2.60(m，4H)，2.73(m，2H)，2.81(m，2H)，2.88(m，1H)，3.56(m，0.5H)3.69(q，J＝13Hz，2H)，6.65(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.69(s，1H)，7.07(t，J＝8Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.31(t，J＝8Hz，2H)，7.37(m，1H)
质谱分析，m/z ESI 365(M+H+)
实施例S 8A-8AQ
制备8A：
向10μM的化合物2.7(100μl)在甲醇/乙酸(8∶1)中的溶液中添加原甲酸四甲酯(TMOF)(100μl)和12μM的醛8.1a(100μl)在甲醇/乙酸(8∶1)中的溶液，反应混合物振摇16小时，向其中添加树脂结合型氰基硼氢化物并持续振摇60小时，反应混合物经SCX-2筒过滤，用甲醇洗涤，通过用2M的氨在甲醇中的溶液洗涤，从筒洗脱产物，产物通过液相色谱法纯化。
质谱分析，m/z ESI 381(M+H+)
制备8B：
根据与关于8A所述的类似过程获得8B，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1b替代。
质谱分析，m/z ESI 352(M+H+)
制备8C：
根据与关于8A所述的类似过程获得8C，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1c替代。
质谱分析，m/z ESI 357(M+H+)
制备8D：
根据与关于8A所述的类似过程获得8D，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1d替代。
质谱分析，m/z ESI 365(M+H+)
制备8E：
根据与关于8A所述的类似过程获得8E，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1e替代。
质谱分析，m/z ESI 379(M+H+)
制备8F：
根据与关于8A所述的类似过程获得8F，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1f替代。
质谱分析，m/z ESI 357(M+H+)
制备8G：
根据与关于8A所述的类似过程获得8G，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1g替代。
质谱分析，m/z ESI 341(M+H+)
制备8H：
根据与关于8A所述的类似过程获得8H，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1h替代。
质谱分析，m/z ESI 352(M+H+)
制备8I：
根据与关于8A所述的类似过程获得8I，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1i替代。
质谱分析，m/z ESI 407(M+H+)
制备8J：
根据与关于8A所述的类似过程获得8J，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1j替代。
质谱分析，m/z ESI 365(M+H+)
制备8K：
根据与关于8A所述的类似过程获得8K，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1k替代。
质谱分析，m/z ESI 443(M+H+)
制备8L：
根据与关于8A所述的类似过程获得8L，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1l替代。
质谱分析，m/z ESI 352(M+H+)
制备8M：
根据与关于8A所述的类似过程获得8M，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1m替代。
质谱分析，m/z ESI 385(M+H+)
制备8N：
根据与关于8A所述的类似过程获得8N，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1n替代。
质谱分析，m/z ESI 365(M+H+)
制备8O：
根据与关于8A所述的类似过程获得8O，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1o替代。
质谱分析，m/z ESI 443(M+H+)
制备8P：
根据与关于8A所述的类似过程获得8P，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1p替代。质谱分析，m/z ESI 357(M+H+)
制备8Q：
根据与关于8A所述的类似过程获得8Q，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1q替代。质谱分析，m/z ESI 381(M+H+)
制备8R：
根据与关于8A所述的类似过程获得8R，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1r替代。
质谱分析，m/z ESI 379(M+H+)
制备8S：
根据与关于8A所述的类似过程获得8S，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1s替代。
质谱分析，m/z ESI 401(M+H+)
制备8T：
根据与关于8A所述的类似过程获得8T，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1t替代。
质谱分析，m/z ESI 367(M+H+)
制备8U：
根据与关于8A所述的类似过程获得8U，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1u替代。
质谱分析，m/z ESI 393(M+H+)
制备8V：
根据与关于8A所述的类似过程获得8V，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1v替代。
质谱分析，m/z ESI 341(M+H+)
制备8W：
根据与关于8A所述的类似过程获得8W，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1w替代。质谱分析，m/z ESI 385(M+H+)
制备8X：
根据与关于8A所述的类似过程获得8X，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1x替代。
质谱分析，m/z ESI 367(M+H+)
制备8Y：
根据与关于8A所述的类似过程获得8Y，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1y替代。
质谱分析，m/z ESI 385(M+H+)
制备8Z：
根据与关于8A所述的类似过程获得8Z，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1z替代。
质谱分析，m/z ESI 401(M+H+)
制备8AA：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AA，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1aa替代。
质谱分析，m/z ESI 457(M+H+)
制备8AB：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AB，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1ab替代。
质谱分析，m/z ESI 428(M+H+)
制备8AC：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AC，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1ac替代。质谱分析，m/z ESI 419(M+H+)
制备8AD：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AD，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1ad替代。
质谱分析，m/z ESI 402(M+H+)
制备8AE：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AE，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1ae替代。
质谱分析，m/z ESI 428(M+H+)
制备8AF：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AF，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1af替代。
质谱分析，m/z ESI 457(M+H+)
制备8AG：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AG，除了具有以下不同：醛8.1a用替代醛8.1ag.
质谱分析，m/z ESI 428(M+H+)
制备8AH：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AH，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1ah替代。
质谱分析，m/z ESI 409(M+H+)
制备8AI：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AI，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1ai替代。
质谱分析，m/z ESI 394(M+H+)
制备8AJ：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AJ，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1aj替代。
质谱分析，m/z ESI 428(M+H+)
制备8AK：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AK，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1ak替代。
质谱分析，m/z ESI 402(M+H+)
制备8AL：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AL，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1al替代。
质谱分析，m/z ESI 409(M+H+)
制备8AM：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AM，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1am替代。
质谱分析，m/z ESI 417(M+H+)
制备实施例8AN：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AN，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1an替代。
质谱分析，m/z ESI 427(M+H+)
制备8AO：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AO，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1ao替代。
质谱分析，m/z ESI 402(M+H+)
制备8AP：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AP，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1ap替代。
质谱分析，m/z ESI 393(M+H+)
制备8AQ：
根据与关于8A所述的类似过程获得8AQ，除了具有以下不同：醛8.1a用醛8.1aq替代。
质谱分析，m/z ESI 367(M+H+)
实施例9A
制备9.2：
在氮气氛下向2.3(2g，4.32mmol)在乙腈(20ml)中的搅拌的溶液中顺序地添加二异丙基乙胺(3ml，17.28mmol)，9.1(0.87g，5.18mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(2.08g，6.48mmol)，反应在室温搅拌过夜，被倾入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯提取，有机提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：75％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.18(s，6H)，0.50(d，J＝7Hz，3H)，0.90(d，J＝7Hz，3H)，0.98(s，12H)，1.34(s，3H)，1.49(s，9H)，1.61(br s，1H)，2.05(m，2H)，2.19(m，1H)，2.36(t，J＝13Hz，1H)，2.93(dd，J＝14Hz和11Hz，1H)，3.74(s，3H)，4.40(dd，J＝12Hz和6Hz，1H)，4.56(dd，J＝9Hz和5Hz，1H)，6.67(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.75(t，J＝2Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.13(m，1H).质谱分析，m/z ESI 577(M+H+)
制备9.3：
向9.2(1.85g，3.20mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中添加4M盐酸在二氧杂环己烷(5ml，20mmol)中的溶液，混合物加热回流2小时，溶剂被真空除去，残余物聚集在乙酸乙酯(75ml)，其然后与饱和碳酸氢钠(100ml)搅拌2小时，分离各层，有机层用水，饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，产物用己烷洗涤，直接用于后面步骤无需另外纯化。收率：100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.71(d，J＝7Hz，3H)，0.94(d，J＝7Hz，3H)，0.97(d，J＝7Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.93(m，3H)，2.00(d，J＝8Hz，1H)，2.21(m，1H)，2.83(dd，J＝13Hz和2Hz，1H)，3.32(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，3.65(t，J＝8Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.58(dd，J＝9Hz和5Hz，1H)，6.65(dd，J＝8Hz和2Hz，1H)，6.72(t，J＝2Hz，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H).
质谱分析，m/z ESI 363(M+H+)
制备9.4：
9.3(1.19g，3.30mmol)在邻二甲苯(150ml)中的溶液加热回流60小时，减压浓缩，粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇混合物).收率43％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.72(d，J＝7Hz，3H)，0.94(d，J＝7Hz，3H)，0.97(d，J＝7Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.99(d，J＝8Hz，2H)，2.32(s，0.5H)，2.37(s，0.5H)，2.45(s，1H)，2.83(dd，J＝14Hz和3Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.64(m，1H)，4.58(dd，J＝9Hz和5Hz，1H)，6.66(m，1H)，6.72(m，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，7.11(m，1H)
质谱分析，m/z ESI 329(M-H+)
制备9.5：
向9.4(0.47g，1.42mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(2M，在四氢呋喃中，4.3ml，8.6mmol)，反应在氮气氛下加热回流16小时，混合物然后冷却到0℃，甲醇(20ml)添加到反应中，在0℃搅拌1小时，然后添加2M的盐酸在乙醚中的溶液(10ml)，反应加热回流1小时，冷却后，添加氢氧化铵水溶液(5ml)，混合物搅拌10分钟，减压浓缩，将残余物溶于甲醇并减压浓缩(x3)。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物)。收率：22％
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.75(d，J＝7Hz，3H)，0.94(d，J＝7Hz，3H)，0.98(d，J＝7Hz，3H)，1.34(s，3H)，1.47(d，J＝13Hz，1H)，1.58(sx，J＝7Hz，1H)，1.83(d，J＝8Hz，1H)，1.88(t，J＝9Hz，1H)，2.03(m，1H)，2.26(m，1H)，2.55(m，3H)，2.72(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，2.79(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.88(dd，J＝12Hz和3Hz，1H)，6.57(dd，J＝8Hz和3Hz，1H)，6.70(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，7.09(t，J＝8Hz，1H)
质谱分析，m/z ESI 303(M+H+)
制备9A：
向9.5(0.13g，0.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加9.6(0.077g，0.47mmol)，2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸鎓(0.13g，0.47mmol)和二异丙基乙胺(0.32mL，1.4mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜，被倾入水，用二氯甲烷提取，合并的有机提取物用水，饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗产物通过HPLC纯化。收率：2％
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ0.70(d，J＝7Hz，3H)，0.83(d，J＝7Hz，3H)，0.93(d，J＝7Hz，3H)，1.29(m，1H)，1.32(s，3H)，1.52(d，J＝12Hz，1H)，1.97(m，1H)，2.03(m，1H)，2.11(q，J＝12Hz，1H)，2.27(dd，J＝12Hz和8Hz，1H)，2.58(dd，J＝12Hz和2Hz，1H)，2.64(m，2H)，2.76(t，J＝8Hz，1H)，2.81(m，0.5H)，2.86(m，2H)，2.93(m，2H)，3.95(br s，1H)，6.58(q，J＝7Hz和2Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，2H)，6.72(m，2H)，7.06(d，J＝8Hz，2H)，7.10(t，J＝8Hz，1H).质谱分析，m/z ESI 451(M+H+)
实施例9B
制备9B：
向9.5(0.13g，0.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加9.7(0.077g，0.47mmol)，2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸鎓(0.13g，0.47mmol)和二异丙基乙胺(0.32mL，1.4mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜，被倾入水，用提取二氯甲烷，合并的有机提取物用水，饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物部分地通过柱色谱法纯化(洗脱液：极性渐增的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物).
质谱分析，m/z ESI 578(M+H+)
然后将经过部分纯化的物质溶于甲醇(3mL)，添加4M的在二氧杂环己烷(5ml，20mmol)中的盐酸，混合物在室温搅拌过夜，蒸发溶剂，粗产物通过HPLC纯化。收率：7％
1H NMR(CD3OD)，δ0.81(d，J＝7Hz，3H)，0.94(d，J＝6Hz，3H)，1.08(d，J＝6Hz，3H)，1.50(s，3H)，2.05(d，J＝13Hz，1H)，2.35(m，2H)，2.50(m，1H)，3.02(t，J＝14Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.74(m，2H)，3.89(m，1H)，3.99(s，2H)，4.36(m，1H)，4.46(m，2H)，4.53(m，1H)，6.66(m，2H)，6.78(m，3H)，7.14(q，J＝8Hz，2H).质谱分析，m/z ESI 478(M+H+)
生物试验
表1：化合物表格
Figure A20068004928701621
Figure A20068004928701631
Figure A20068004928701641
Figure A20068004928701651
Figure A20068004928701661
Figure A20068004928701681
Figure A20068004928701691
Figure A20068004928701701
Figure A20068004928701711
生物学方法
通过检测一定浓度范围的各个化合物抑制非选择性鸦片样物质[3H]二丙诺啡与在分离的细胞系中表达的克隆人μ，κ和δ阿片样物质受体的结合的能力来测定化合物的功效。使用用于Windows的GraphPad Prism 3.00版本(GraphPad Software，San Diego)通过对数据进行非线性分析获得IC50值。通过对IC50值进行KCheng-Prusoff修正获得Ki值。
受体结合方法(DeHaven and DeHaven-Hudkins，1998)是Raynor等人的方法(1994)的改进方法。如前所述在缓冲液A中稀释和均化后，将250mL的膜蛋白质(10-80μg)添加到在96孔深孔聚苯乙烯滴定板(Beckman)中的包含受试化合物和[3H]二丙诺啡(0.5-1.0nM，40,000-50,000dpm)在250mL的缓冲液A中的混合物中。在室温培养1小时后，样品通过GF/B过滤器过滤，该过滤器已经预先浸渍在聚乙烯基亚胺和0.1％(w/v)牛血清清蛋白在水中的溶液中0.5％(w/v)。过滤器用1毫升的冷的mM Tris HCl pH 7.8漂洗4次，通过闪烁光谱法测定过滤器上保留的放射性。通过滴定曲线的最小值确定非特异性结合，并且通过单独的含10μL纳洛酮的试验孔被证实。使用用于Windows的GraphPad
Figure A20068004928701712
3.00版本(GraphPad Software，San Diego，CA)，通过对得自12点滴定曲线的非线性回归拟合得到的IC50值进行Cheng-Prusoff修正，测定Ki值。
为了测定抑制剂的平衡解离常数(Ki)，测量了在多种浓度的受试化合物存在下的放射性配体结合(cpm)。从最好的非线性回归拟合到以下方程式测定获得放射性配体结合的半数最大抑制的浓度(EC50)。
Y = Bottom + ( Top - Bottom ) 1 + 10 X - LogEC 50
其中Y是在各种浓度的受试化合物下的放射性配体结合量，Bottom是在无穷大浓度的受试化合物存在下的放射性配体结合的计算量，Top是在没有受试化合物存在下放射性配体结合的计算量，X是受试化合物的浓度的对数，LogEC50是当放射性配体的结合量处在Top和Bottom之间一半时受试化合物浓度的log值。使用Tprogram
Figure A20068004928701722
(GraphPad Software，San Diego，CA)进行非线性回归拟合。然后通过以下方程式从EC50值确定Ki值。
K i = EC 50 1 + [ ligand ] K d
其中[ligand]是放射性配体的浓度，Kd是放射性配体的平衡解离常数。
通过拮抗剂抑制激动剂刺激的[35S]GTPγS结合于含有克隆人μ，κ或δ阿片样物质受体的膜的能力测定拮抗剂的功效。使用的激动剂是用于μ阿片样物质受体的洛哌丁胺。
为了测定IC50值，其表示获得激动剂刺激的[35S]GTPγS结合的半数最大抑制的浓度，测量了在固定浓度的激动剂和多种浓度的拮抗剂存在下的[35S]GTPγS结合量。固定浓度的激动剂是激动剂的EC80，其表示获得[35S]GTPγS结合的相对最大值刺激的80％的浓度。将数据充分非线性回归拟合到以下方程式测定IC50值。
Y = Bottom + ( Top - Bottom ) 1 + 10 X - LogIC 50
其中Y是在各种浓度的拮抗剂下[35S]GTPγS结合量，Bottom是在无穷大浓度的拮抗剂存在下[35S]GTPγS结合的计算量，Top是在没有添加拮抗剂的条件下[35S]GTPγS结合的计算量，X是拮抗剂浓度的对数，LogIC50是当[35S]GTPγS结合量处在Top和Bottom之间一半时该拮抗剂浓度的对数。使用用于Windows的Tprogram
Figure A20068004928701731
3.00板本(GraphPad Software，San Diego，CA)进行非线性回归拟合。
试验了表1中所述的化合物针对μ，κ和δ阿片样物质受体的亲合性。所有这些化合物对μ，κ和δ阿片样物质受体的结合亲合性低于100μM。这些化合物显示各种程度的选择性μ对δ，μ对κ，和κ对δ。还体外评价了所选配体的活性。发现多种化合物在μ阿片样物质受体处是纯拮抗剂(在＞10μM浓度下没有可检测的激动剂活性)。所选化合物的结合数据(Ki值)和体外μ拮抗剂活性(IC50)在表2示出。
表2：实施例1、2B、2C、2D、3A、3B和4的阿片样物质受体(κ，μ，δ)结合数据和体外拮抗剂活性(μ)。
  实施例   Ki(μ)(nM)   IC50(μ)(nM)   Ki(δ)(nM)   Ki(κ)(nM)
  1   0.57   0.53   30   8.9
  2B   5.5   21   242   112
  2C   2   21   25   190
  2D   1.1   11   139   44
  3A   3.6   12   88   18
  3B   3.3   26   716   12
  4   8.9   29   36   85
当本文使用范围来表示物理性质如分子量或化学性质如化学式时，意在包含其中的范围和具体实施方案的所有组合和再组合。
本文中所引述的各专利、专利申请和出版物的公开以全文并入本文作为参考。
本领域的技术人员可理解，可对本发明的优选方案进行各种改变和修改，并且这种改变和修改未脱离本发明的范围。因此，权利要求包括所有这些处在本发明的精神和范围内的等价变体。

Claims (141)

1.式I的化合物：
Figure A2006800492870002C1
其中：
R1为-OH、-ORa、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
Ra为羟基保护基；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7。
3.权利要求1的化合物，其具有式IIa的结构：
Figure A2006800492870003C1
4.权利要求3的化合物，其具有式IIb的结构：
Figure A2006800492870003C2
5.权利要求2的化合物，其中R1为-OH、-NR6R7、或-C(＝O)NR6R7。
6.权利要求5的化合物，其中R1为-OH、-NHR7、或-C(＝O)NHR7。
7.权利要求6的化合物，其中R1为-OH或-C(＝O)NH2。
8.权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地为C1-C3烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R2和R3各自为甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R4为H、烷基、环烷基、芳基、或芳烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R4为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、或C6-C10芳基C1-C3烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R4为H。
13.权利要求11的化合物，其中R4为环己基、苯基、或苄基，其各自任选被取代。
14.权利要求1的化合物，其中R5为H、烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、-C(＝O)R8b、-S(＝O)2R8a、或-C(＝O)NR8bR8c。
15.权利要求14的化合物，其中R5为-C(＝O)R8b或-S(＝O)2R8a。
16.权利要求15的化合物，其中R5为-C(＝O)R8b。
17.权利要求14的化合物，其中R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环。
18.权利要求17的化合物，其中R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的吗啉环。
19.权利要求16的化合物，其中R8b为芳基或芳烷基。
20.权利要求14的化合物，其中R5为H。
21.权利要求14的化合物，其中R5为H、烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基。
22.权利要求21的化合物，其中R5为烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R5为C1-C3烷基、C6芳基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、C6-C10芳基C1-C3烷基、C1-C3烷基C6-C10芳基C1-C3烷基、或C5-C10杂芳基C1-C3烷基。
24.权利要求23的化合物，其中R5为甲基、环己基甲基、苄基、或噻吩基甲基，其各自任选被取代。
25.权利要求24的化合物，其中R5为苄基，其任选被C1-C6烷基、卤基、羟基、或杂芳基取代。
26.权利要求25的化合物，其中R5为2-氯苄基、3-氯苄基、2-羟基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、2，4，5-三甲基苄基、或2-(吡啶-4-基)苄基。
27.权利要求24的化合物，其中R5为被羧基取代的甲基。
28.权利要求1的化合物，其中R6为H、烷基、烷基环烷基、或芳烷基。
29.权利要求1的化合物，其中m和n各自为1。
30.权利要求1的化合物，其中R4和R5之一为H。
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
1-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)-2-苯基乙酮；
3-(7，8-二甲基-2-苯乙基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(苯基磺酰基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2，7，8-三甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；
3-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)丙酸；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-(3-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(3-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-苄基-8，9-二甲基-十氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂卓-9-基)苯酚；
3-(2-(3-甲氧基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(4-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(2，5-二甲基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(呋喃-3-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-叔丁基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(4-苯氧基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(吡啶-4-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(3-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(3-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(3-苯氧基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚：
3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-甲氧基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-乙基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(萘-1-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；
3-(2-(4-异丙基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(呋喃-2-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(3-羟基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(萘-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(3-(苄基氧基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(2，3-二氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(喹啉-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-(苄基氧基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(3-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
4-((8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
3-(2-(4-(二甲基氨基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-3-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(喹啉-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
3-(2-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(联苯-4-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(喹啉-4-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2，4，5-三甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(4-羟基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(4-羟基苯基)-1-(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；或
(7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
或其可药用盐。
32.权利要求31的化合物，其中化合物为：
3-((2R，3R，7S，9αS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
1-((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)-2-苯基乙酮；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-苯乙基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-((7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(苯基磺酰基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2，7，8-三甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-((3S，7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；
3-((3S，7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)丙酸；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3R，7R，8R，9αR)-3-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((8R，9R，10αR)-2-苄基-8，9-二甲基-十氢吡啶并[1，2-α][1，4]二氮杂卓-9-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-甲氧基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(4-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(2，5-二甲基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(呋喃-3-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-叔丁基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(4-苯氧基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(吡啶-4-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-苯氧基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-甲氧基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-乙基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(萘-1-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-(((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-异丙基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(呋喃-2-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-羟基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(萘-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-(苄基氧基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(2，3-二氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(喹啉-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-(苄基氧基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
甲基4-(((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸酯；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-(二甲基氨基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(4-(吡啶-3-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(喹啉-3-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
甲基3-(((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯甲酸酯；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(联苯-4-基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(喹啉-4-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2，4，5-三甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(4-羟基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(4-羟基苯基)-1-((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；或
((R)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
或其可药用盐。
33.权利要求31的化合物，其中所述化合物为：
3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-(3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；
3-(7，8-二甲基-2-(2-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(3-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(3-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-((8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；
3-(2-(4-羟基苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(4-羟基苯基)-1-((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；或
((R)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
或其可药用盐。
34.权利要求32的化合物，其中所述化合物为：
3-((2R，3R，7S，9αS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-((7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
2-((3S，7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酸；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(3-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-甲基苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
2-(((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯酚；
或其可药用盐。
35.权利要求33的化合物，其中所述化合物为：
3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-(3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-(2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
或其可药用盐。
36.权利要求34的化合物，其中所述化合物为：
3-((2R，3R，7S，9αS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-((7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-环己基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2-(环己基甲基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苄基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-((7R，8R，9αR)-2-(2-氯苄基)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
或其可药用盐。
37.权利要求35的化合物，其中所述化合物为：
3-(2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-(7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；或其可药用盐。
38.权利要求36的化合物，其中所述化合物为：
3-((2R，3R，7S，9αS)-2，3-二甲基-7-苯基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)(苯基)甲酮；
3-((7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
3-((3S，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
39.药物组合物，包括
可药用的载体；和
有效量的权利要求2的化合物。
40.权利要求39的药物组合物，另外包括有效量的至少一种阿片样物质。
41.权利要求40的药物组合物，其中阿片样物质是阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、和曲马多、或其混合物。
42.结合有需要的患者中的阿片样物质受体的方法，该方法包括步骤：
对所述患者给药包括有效量的权利要求2的化合物的组合物。
43.权利要求42的方法，其中化合物结合μ阿片样物质受体。
44.权利要求43的方法，其中μ阿片样物质受体位于中枢神经系统内。
45.权利要求43的方法，其中μ阿片样物质受体位于中枢神经系统的外周。
46.权利要求42的方法，其中化合物结合κ阿片样物质受体。
47.权利要求46的方法，其中κ阿片样物质受体位于中枢神经系统内。
48.权利要求46的方法，其中κ阿片样物质受体位于中枢神经系统的外周。
49.权利要求42的方法，其中化合物结合δ阿片样物质受体。
50.权利要求49的方法，其中δ阿片样物质受体位于中枢神经系统内。
51.权利要求49的方法，其中δ阿片样物质受体位于中枢神经系统的外周。
52.权利要求42的方法，其中化合物表现出针对阿片样物质受体的作用。
53.权利要求52的方法，其中化合物表现出针对阿片样物质受体的拮抗剂活性。
54.权利要求42的方法，其中化合物实质上不穿过血脑屏障。
55.权利要求42的方法，其中患者需要预防或治疗由阿片样物质引起的病况或疾病。
56.权利要求55的方法，其中阿片样物质是内源性的。
57.权利要求55的方法，其中阿片样物质是外源性的。
58.权利要求55的方法，其中组合物另外包括有效量的至少一种阿片样物质。
59.治疗胃肠功能失调的方法，包括步骤：
对有需要的患者给用包括有效量的权利要求2的化合物的组合物。
60.治疗肠梗阻的方法，包括步骤：
对有需要的患者给用包括有效量的权利要求2的化合物的组合物。
61.权利要求60的方法，其中肠梗阻是术后肠梗阻。
62.治疗肥胖症的方法，包括步骤：
对有需要的患者给用包括有效量的权利要求2的化合物的组合物。
63.治疗与阿片样物质有关的副作用的方法，该方法包括步骤：
对有需要的患者给用包括有效量的权利要求2的化合物的组合物。
64.权利要求63的方法，其中副作用选自便秘、恶心、呕吐、及其组合。
65.权利要求63的方法，其中给用步骤发生在给用至少一种阿片样物质的步骤之前、之中或之后。
66.权利要求65的方法，其中阿片样物质是阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、或其混合物。
67.治疗疼痛的方法，该方法包括步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括：
有效量的阿片样物质；和
有效量的权利要求2的化合物。
68.权利要求67的方法，其中阿片样物质是阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、和曲马多、或其混合物。
69.式III的化合物：
Figure A2006800492870022C1
其中：
R1为-OH、-ORa、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7；
R2和R3各自独立地为烷基或烯基；
R4为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、或杂芳基烷基；
X为CH2或NR5；
R5为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、-C(＝O)OR8a、-S(＝O)2R8a、-C(＝O)R8b、或-C(＝O)NR8bR8c；
R6为H、烷基、环烷基、烷基环烷基、或芳烷基；
R7为H、烷基、芳烷基、或芳基；
R8a为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；
R8b和R8c各自独立地为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、或芳基；或者R8b和R8c与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基环；
Ra为羟基保护基；
m为1或2；和
n为0、1或2；
条件是：
m和n中至少一个不是2；并且
当X为NR5时，则n为1或2；
或其可药用盐。
70.权利要求69的化合物，其中R1为-OH、-CH2OH、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R7、或-NR6R7。
71.权利要求69的化合物，具有式IVa的结构：
72.权利要求71的化合物，具有式IVb的结构：
Figure A2006800492870023C2
73.权利要求70的化合物，其中R1为-OH、-NR6R7、或-C(＝O)NR6R7。
74.权利要求73的化合物，其中R1为-OH、-NHR7、或-C(＝O)NHR7。
75.权利要求74的化合物，其中R1为-OH或-C(＝O)NH2。
76.权利要求69的化合物，其中R2和R3各自独立地为C1-C3烷基。
77.权利要求76的化合物，其中R2和R3各自为甲基。
78.权利要求69的化合物，其中R5为-C(＝O)R8b。
79.权利要求78的化合物，其中R8b为杂环烷基或芳烷基。
80.权利要求79的化合物，其中R8b为杂环烷基。
81.权利要求80的化合物，其中R8b为C5-C15杂环烷基。
82.权利要求81的化合物，其中R8b为C9-C14杂环烷基。
83.权利要求82的化合物，其中R8b为四氢喹啉基或四氢异喹啉基，各自任选被取代。
84.权利要求83的化合物，其中R8b为1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基或1，2，3，4-四氢喹啉-3-基，各自任选被取代。
85.权利要求84的化合物，其中R8b任选被至少一个羟基、烷基或C(＝O)N(烷基)(烷基)取代。
86.权利要求85的化合物，其中1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基或1，2，3，4-四氢喹啉-3-基的3-基立体中心以其两种对映异构形式中的一种形式光学富集。
87.权利要求86的化合物，其中1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基或1，2，3，4-四氢喹啉-3-基的3-基立体中心以其(R)-对映异构形式光学富集。
88.权利要求87的化合物，其中1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基或1，2，3，4-四氢喹啉-3-基的3-基立体中心以其(R)-对映异构形式实质上光学富集。
89.权利要求88的化合物，其中R87为实质上光学纯的：
Figure A2006800492870025C1
90.权利要求69的化合物，其中R5为杂环烷基烷基或芳烷基。
91.权利要求90的化合物，其中R5为杂环烷基烷基。
92.权利要求91的化合物，其中R5为C6-C20杂环烷基烷基。
93.权利要求92的化合物，其中R5为C9-C14杂环烷基烷基。
94.权利要求93的化合物，其中R5为四氢喹啉基甲基或四氢异喹啉基甲基，各自任选被取代。
95.权利要求94的化合物，其中R5为1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基或1，2，3，4-四氢喹啉-3-基甲基，各自任选被取代。
96.权利要求95的化合物，其中R5任选被至少一个羟基、烷基或C(＝O)N(烷基)(烷基)取代。
97.权利要求96的化合物，其中1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基或1，2，3，4-四氢喹啉-3-基的3-基立体中心以其两种对映异构形式中的一种形式光学富集。
98.权利要求97的化合物，其中1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基或1，2，3，4-四氢喹啉-3-基的3-基立体中心以其(R)-对映异构形式光学富集。
99.权利要求98的化合物，其中1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基或1，2，3，4-四氢喹啉-3-基的3-基立体中心以其(R)-对映异构形式实质上光学富集。
100.权利要求99的化合物，其中R5为实质上光学纯的：
Figure A2006800492870026C1
101.权利要求69的化合物，其中R4为H、烷基、环烷基、芳基、或芳烷基。
102.权利要求101的化合物，其中R4为C1-3烷基。
103.权利要求102的化合物，其中R4为异丙基。
104.权利要求78的化合物，其中R8b为芳基或芳烷基。
105.权利要求104的化合物，其中R8b为芳基或任选被取代的苯乙基。
106.权利要求105的化合物，其中R8b为任选被取代的苯乙基。
107.权利要求106的化合物，其中R8b为2-(4-羟基苯基)乙基。
108.权利要求69的化合物，其中化合物为：
3-(4-羟基苯基)-1-(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；或
(7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
或其可药用盐。
109.权利要求108的化合物，其中化合物为：
3-(4-羟基苯基)-1-((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；或
((R)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
或其可药用盐。
110.权利要求69的化合物，其中化合物为：
3-(4-羟基苯基)-1-(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；
(7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-(8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
3-(2，3-二甲基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
1-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酸甲酯；
3-(2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酸；
3-(7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(3-异丙基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(2，7，8-三甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
1-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；
1-(8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)-3-苯基丙烷-1-酮；
3-(7，8-二甲基-2-(3-苯基丙基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-(7，8-二甲基-2-(甲基磺酰基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-N-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-甲酰胺；
或其可药用盐。
111.权利要求69的化合物，其中化合物为：
3-(4-羟基苯基)-1-((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)丙烷-1-酮；
((R)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)((3S，7R，8R，9aR)-8-(3-羟基苯基)-3-异丙基-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
3-((2R，3R，9αR)-2，3-二甲基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
3-((2R，3R，9αS)-2，3-二甲基-八氢-1H-喹嗪-2-基)苯酚；
1-((3S，7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酸甲酯；
3-((3S，7R，8R，9αR)-2-苄基-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯甲酸；
3-((3R，7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-3-苯基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((3S，7R，8R，9αR)-3-异丙基-7，8-二甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-2，7，8-三甲基-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
1-((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)乙酮；
1-((7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-基)-3-苯基丙烷-1-酮；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(3-苯基丙基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；
3-((7R，8R，9αR)-7，8-二甲基-2-(甲基磺酰基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-8-基)苯酚；或
(7R，8R，9αR)-8-(3-羟基苯基)-7，8-二甲基-N-苯基-六氢-1H-吡啶并[1，2-α]吡嗪-2(6H)-甲酰胺；
或其可药用盐。
112.药物组合物，包括
可药用的载体；和
有效量的权利要求70的化合物。
113.权利要求112的药物组合物，另外包括有效量的至少一种阿片样物质.
114.权利要求113的药物组合物，其中阿片样物质是阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、或其混合物。
115.结合有需要的患者中的阿片样物质受体的方法，该方法包括步骤：
对所述患者给药包括有效量的权利要求70的化合物的组合物。
116.权利要求115的方法，其中化合物结合μ阿片样物质受体。
117.权利要求116的方法，其中μ阿片样物质受体位于中枢神经系统内。
118.权利要求116的方法，其中μ阿片样物质受体位于中枢神经系统的外周。
119.权利要求115的方法，其中化合物结合κ阿片样物质受体。
120.权利要求119的方法，其中κ阿片样物质受体位于中枢神经系统内。
121.权利要求119的方法，其中κ阿片样物质受体位于中枢神经系统的外周。
122.权利要求115的方法，其中化合物结合δ阿片样物质受体。
123.权利要求119的方法，其中δ阿片样物质受体位于中枢神经系统内。
124.权利要求119的方法，其中δ阿片样物质受体位于中枢神经系统的外周。
125.权利要求115的方法，其中化合物表现出针对阿片样物质受体的活性。
126.权利要求125的方法，其中化合物表现出针对阿片样物质受体的拮抗剂活性。
127.权利要求115的方法，其中化合物实质上不穿过血脑屏障。
128.权利要求115的方法，其中患者需要预防或治疗由阿片样物质引起的病况或疾病。
129.权利要求126的方法，其中阿片样物质是内源性的。
130.权利要求126的方法，其中阿片样物质是外源性的。
131.权利要求126的方法，其中组合物另外包括有效量的至少一种阿片样物质。
132.治疗胃肠功能失调的方法，该方法包括步骤：
对有需要的患者给用包括有效量的权利要求70的化合物的组合物。
133.治疗肠梗阻的方法，该方法包括步骤：
对有需要的患者给用包括有效量的权利要求70的化合物的组合物。
134.权利要求132的方法，其中肠梗阻是术后肠梗阻。
135.治疗肥胖症的方法，该方法包括步骤：
对有需要的患者给用包括有效量的权利要求70的化合物的组合物。
136.治疗与阿片样物质有关的副作用的方法，该方法包括步骤：
对有需要的患者给用包括有效量的权利要求70的化合物的组合物。
137.权利要求136的方法，其中副作用选自便秘、恶心、呕吐、及其组合。
138.权利要求136的方法，其中给用步骤发生在给用至少一种阿片样物质的步骤之前、之中或之后。
139.权利要求136的方法，其中阿片样物质是阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、或其混合物。
140.治疗疼痛的方法，该方法包括步骤：
对有需要的患者给用组合物，该组合物包括：
有效量的阿片样物质；和
有效量的权利要求70的化合物。
141.权利要求140的方法，其中阿片样物质是阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、或其混合物。
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