CN102574793A - 作为阿片受体拮抗剂的(s)-2-苄基-3-((3r，4r)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶基)丙酸及其盐 - Google Patents

作为阿片受体拮抗剂的(s)-2-苄基-3-((3r，4r)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶基)丙酸及其盐 Download PDF

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Abstract

本发明披露新的3，4-二取代的-4-(3-氨甲酰基苯基)-哌啶基丙酸化合物及其盐包括药用盐、药物组合物和它们的使用方法。所述新的化合物尤其可用作阿片受体拮抗剂。

Description

作为阿片受体拮抗剂的(S)-2-苄基-3-((3R,4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3,4-二甲基哌啶基)丙酸及其盐
对相关申请的交叉参考
本申请要求2009年6月8日提交的美国临时申请61/184,891和2010年6月7日提交的美国申请12/795,095的优先权，将这两篇申请的全部内容并入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及可影响阿片受体(opioid receptor)系统的取代的哌啶基丙酸化合物。更具体地，本发明涉及3，4-二取代的-4-(3-氨甲酰基苯基)哌啶基丙酸化合物和它们尤其是作为阿片受体拮抗剂的用途。
背景技术
公知的是，阿片样药物靶向于生物系统中的三类内源性阿片受体(即μ、δ和κ受体)。多种阿片剂例如吗啡是μ阿片受体激动剂，其通常被用作镇痛药以治疗严重疼痛，这是因为它们激活主要(但不是全部)在中枢神经系统(CNS)中的μ阿片受体。然而，阿片受体不限于CNS且可在全身其它组织(即相对于CNS的外周)中发现。阿片类药物的多种副作用是由于这些外周受体的激活而导致的。例如，由于肠壁中存在大量所述受体，μ阿片受体激动剂的给药通常导致肠功能障碍(Wittert，G.，Hope，P.and Pyle，D.，Biochemical andBiophysical Research Communications 1996，218，877-881；Bagnol，D.，Mansour，A.，Akil，A.and Watson，S.J.，Neuroscience 1997，81，579-591)。具体地，公知的是，阿片样物质在动物和人类中导致恶心和呕吐且抑制正常的胃肠推进功能(Reisine，T.，and Pasternak，G.，Goodman&Gilman’s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，Ninth Edition 1996，521-555)，这导致副作用例如便秘。
天然存在的内源性阿片样化合物也可影响胃肠(GI)道的推进活性。激活脑和肠中的μ和δ受体的甲硫氨酸-脑啡肽是在胃肠道中发现的数种神经肽之一(Koch，T.R.，Carney，J.A.，Go，V.L.，and Szurszewski，J.H.，DigestiveDiseases and Sciences 1991，36，712-728)。另外，受体敲除技术已证明，缺乏μ阿片受体的小鼠与野生型小鼠相比具有较快的胃肠移行通过时间，这表明内源性阿片样肽可在正常小鼠中强效抑制胃肠移行通过(Schuller，A.G.P.，King，M.，Sherwood，A.C.，Pintar，J.E.，and Pasternak，G.W.，Society ofNeuroscience Abstracts 1998，24，524)。研究已证明，在动物和人类中，位于整个胃肠道中的阿片样肽和阿片受体可参予肠能动性和流体粘膜运输的正常调节(Reisine，T.，and Pasternak，G.，Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition 1996，521-555)。其它研究证明，交感神经系统可与内源性阿片样物质相关并控制肠能动性(Bagnol，D.，Herbrecht，F.，Jule，Y.，Jarry，T.，and Cupo，A.，Regul.Pept.1993，47，259-273)。与胃肠道相关的内源性阿片样化合物的存在表明，异常生理水平的这些化合物可导致肠功能障碍。
对于已接受手术操作特别是腹部手术的患者，常见的问题是遭受被称为术后肠梗阻的具体肠功能障碍。本申请使用的“肠梗阻”是指肠特别是结肠的阻塞。参见例如Dorland’s Illustrated Medical Dictionary，27th ed.，p.816，(W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA，1988)。应该将肠梗阻与便秘区分开来，其中便秘是指很少排便或排便困难。参见例如Dorland’s Illustrated MedicalDictionary，27th ed.，p.375，(W.B.Saunders Company，Philadelphia 1988)。肠梗阻可通过肠正常协调运动的瓦解来诊断，所述瓦解导致不能推进肠内容物。参见例如Resnick，J.Am.J.of Gastroenterology 1997，92，751和Resnick，J.Am.J.of Gastroenterology，1997，92，934。在一些情况下，特别是在手术包括腹部手术后，肠功能障碍可变得十分严重，这持续一周以上且影响不止一部分胃肠道。该病症通常被称为术后麻痹性肠梗阻且最常发生在剖腹手术后(参见Livingston，E.H.and Passaro，Jr.，E.D.，Digestive Diseases and Sciences 1990，35，121)。类似地，对于处于产后阶段的女性，产后肠梗阻是常见的问题且被认为是由于天然阿片样物质水平的类似波动而造成的，而所述波动是由于分娩应激而造成的。
与术后肠梗阻相关的胃肠能动性障碍通常在结肠中是最严重的且常常持续3至5天。向术后患者给予阿片样镇痛药常常助长肠功能障碍，从而延迟正常肠功能的恢复。由于高比例的患者为了缓解手术特别是大手术后的疼痛而接受阿片样镇痛药例如吗啡或其它麻醉药，因此目前的术后疼痛治疗事实上可能减慢正常肠功能的恢复，这导致出院的延迟和医疗护理费用的增加。
在不存在外源性阿片受体激动剂的情况下也可发生术后和产后肠梗阻。在生物应激例如手术和分娩期间和/或在生物应激例如手术和分娩后抑制内源性阿片样物质的天然活性，这可以是有益的，从而可预防和/或治疗肠梗阻和相关形式的肠功能障碍。目前，对肠梗阻的治疗已包括对肠道的功能刺激、多库酯钠胶囊剂、泻药、润滑剂、静脉水化和鼻胃减压。这些现有技术方法存在缺陷，例如对术后或产后肠梗阻缺乏特异性。另外，这些现有技术方法没有提供预防措施。若肠梗阻可被预防，则可显著减少住院期、恢复时间和医疗费用，另外还具有使患者不适最小化的益处。因此，选择性作用于肠中阿片受体的药物应该是预防和/或治疗术后和产后肠梗阻的理想候选物。在这些药物中，不干扰阿片样镇痛药在CNS中的作用的药物应该是特别有益的，这是因为它们的给予可用于治疗疼痛同时具有有限的副作用。
不会穿过血脑屏障而进入CNS的外周阿片受体拮抗剂在文献中是已知的且已就它们对胃肠道的活性而进行了试验。美国专利5,250,542、5,434,171、5,159,081和5,270,328描述了具有外周选择性的哌啶-N-烷基羧酸类阿片受体拮抗剂可用于治疗特发性便秘、肠易激综合症和由阿片样物质诱导的便秘。另外，美国专利4,176,186描述了去甲羟吗啡酮(noroxymorphone)的季胺衍生物(即甲基纳曲酮(methylnaltrexone))，其据称可预防或缓解麻醉性镇痛药的肠不动性副作用而不降低镇痛有效性。美国专利5,972,954尤其描述了甲基纳曲酮、经肠溶性包衣的甲基纳曲酮或去甲羟吗啡酮的其它季胺衍生物在预防和/或治疗与给予阿片样物质相关的由阿片样物质诱导的副作用中的用途。
也已提及常见的阿片受体拮抗剂例如纳洛酮和纳曲酮可用于治疗胃肠道能动性障碍。例如，美国专利4,987,126和Kreek，M.J.Schaefer，R.A.，Hahn，E.F.，Fishman，J.Lancet 1983，1(8319)，261披露了纳洛酮和基于吗啡烷的其它阿片受体拮抗剂(即纳曲酮)可用于治疗特发性胃肠能动性障碍。另外，纳洛酮已被证明可有效治疗非由阿片样物质诱导的肠梗阻，这表明所述药物可直接作用于胃肠道或直接在脑中起作用(Schang，J.C.，Devroede，G.Am.J.Gastroenerol.1985，80(6)，407)。另外，已提及纳洛酮可治疗麻痹性肠梗阻(Mack，D.J.Fulton，J.D.Br.J.Surg.1989，76(10)，1101)。然而，公知的是，纳洛酮和相关药物的活性不限于外周系统且可能不期望地干扰阿片样麻醉药的镇痛作用。
由于术后和产后肠梗阻是增加医疗护理费用的常见疾病，因此持续需要具有特异性和有效性的治疗剂。目前已知的大多数阿片受体拮抗剂治疗不具有外周选择性且潜在地具有由于渗透到CNS中而导致的不期望的副作用。考虑到估计每年有2100万例住院患者手术和2600万例门诊患者手术且估计有470万名患者经历术后肠梗阻，对于治疗术后和产后肠梗阻，期望涉及以下阿片受体拮抗剂的方法，所述阿片受体拮抗剂不仅对外周系统具有特异性，而且对肠具有特异性。
仍需要可用在拮抗μ阿片受体的方法中的化合物，特别是其中μ阿片受体拮抗剂化合物可选择性地靶向于外周μ阿片受体，从而尤其缓解与长期给予外源性阿片样物质相关的基本由μ阿片受体介导的不期望的副作用。仍持续需要μ阿片受体拮抗剂化合物以缓解不期望的症状或病症，其中这些不期望的症状或病症是手术操作特别是腹部手术的结果。本发明涉及这些化合物及其它重要的方面。
发明内容
因此，本发明部分涉及新颖的3，4-二取代的-4-(3-氨甲酰基苯基)哌啶基丙酸化合物。具体地，本发明涉及式I化合物或其盐(优选为药用盐)：
Figure BDA0000134493610000041
在优选的实施方案中，本发明涉及式IA化合物或其盐(优选为药用盐)：
Figure BDA0000134493610000051
本发明另一个实施方案涉及药物组合物，其包含药用载体和有效量的式I化合物(优选为式IA化合物)或其药用盐。
本发明另一个实施方案涉及与阿片受体包括μ或κ阿片受体或它们的组合(优选为μ阿片受体)结合的方法，其中所述方法包括在体外或在体内使所述阿片受体与式I化合物(优选为式IA化合物)接触。
本发明另一个实施方案涉及与阿片受体结合的方法，其中3，4-二取代的-4-(3-氨甲酰基苯基)哌啶基丙酸化合物对阿片受体包括μ或κ阿片受体或它们的组合(优选为μ阿片受体)表现出活性，其中所述方法包括在体外或在体内使所述阿片受体与式I化合物(优选为式IA化合物)接触。
在一些优选的实施方案中，本发明涉及与患者中的阿片受体结合的方法，其中所述方法包括向所述患者给予式I化合物(优选为式IA化合物)或其药用盐。在一些优选的实施方案中，所述患者需要治疗与手术操作例如腹部手术和/或一种或多种内源性和/或外源性阿片样物质相关的病症、疾病或不期望的副作用。
在一些优选的实施方案中，本发明涉及在患者中治疗胃肠功能障碍的方法，其中所述方法包括向所述患者给予式I化合物(优选为式IA化合物)或其药用盐。胃肠功能障碍的示例形式包括例如肠梗阻、由阿片样物质诱导的肠功能障碍和由阿片样物质诱导的便秘。
在其它优选的实施方案中，本发明涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括向患者给予组合物，所述组合物包含有效量的阿片样镇痛药和有效量的式I化合物(优选为式IA化合物)或其药用盐。
附图说明
图1示出了在小鼠中进行的实验，所述实验测试了本发明化合物和现有技术化合物对吗啡的抗移行通过作用的拮抗作用(作为时间的函数)。
图2示出了在大鼠中进行的实验，所述实验测试了本发明化合物和现有技术化合物的总血浆浓度(作为时间的函数)和其比较性药物代谢动力学的相对可预测性。
图3示出了在狗中进行的实验，所述实验测试了本发明化合物和现有技术化合物的总血浆浓度(作为时间的函数)和其比较性药物代谢动力学的相对可预测性。
图4示出了在猴中进行的实验，所述实验测试了本发明化合物和现有技术化合物的总血浆浓度(作为时间的函数)和其比较性药物代谢动力学的相对可预测性。
具体实施方式
除非另有说明，本发明上文和通篇中使用的以下术语应该被理解为具有以下含义。
“立体异构体”是指具有相同的化学组成但就原子或基团的空间排列而言是不同的化合物。
本申请使用的术语“部分立体异构体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体，其中至少一个手性中心具有确定的立体化学(即R或S)且至少一个手性中心具有不确定的立体化学(即R或S)。当本申请使用术语“其部分立体异构体”时，其是指在所述上位化合物范围内的任意化合物，其中所述上位化合物在立体化学确定的手性中心的构型是不变的且在每个不确定的手性中心的构型独立选自R或S。例如，若立体异构体具有三个手性中心且第一中心的立体化学构型被确定为具有“S”立体化学，则术语“其部分立体异构体”是指在三个手性中心具有SRR、SRS、SSR或SSS构型的立体异构体和它们的混合物。
本发明优选的实施方案包括式I化合物，其中哌啶环上的甲基取代基呈“反式”取向。哌啶环中与所述甲基连接的碳原子的绝对立体化学也是确定的，其使用常规使用的“R”和“S”定义(Orchin et al.，The Vocabulary of OrganicChemistry，John Wiley and Sons，Inc.，page 126(将其公开的全部内容并入本申请作为参考))。本发明优选的化合物包括式I化合物和/或其盐，其中哌啶环中带有甲基的两个立体中心的构型都为“R”。
本发明涉及单独的立体异构体和/或一种或多种立体异构体和/或部分立体异构体的混合物及外消旋混合物。例如，式I化合物具有三个立体中心，如下图中的星号所示。每个立体中心可具有R或S构型。因此，式I涵盖八种可能的立体异构体，所述八种可能的立体异构体各自具有以下立体化学归属中的一种：RRR、RRS、RSR、SRR、RSS、SRS、SSR或SSS。类似地，式I化合物的盐也可为具有类似立体化学归属的立体异构结构。
Figure BDA0000134493610000071
“药用”是指在合理的医药判断范围内适于给予患者而不引起过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且与合理的益处/风险比例相称的那些化合物、物质、组合物、盐和/或剂型。
“盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来改性，或其中母体化合物呈其两性离子形式。例如，当与酸接触而使胺官能团发生质子化时，所述化合物与阴离子即所述酸的抗衡离子缔合。例如，当与碱接触而使酸官能团发生去质子化时，所述化合物与阳离子即所述碱的抗衡离子缔合。盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基例如羧酸的金属碱盐或有机碱盐等。知晓本申请后，可适于在制备本发明化合物的盐中使用的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱对于本领域技术人员是显而易见的。
在一些优选的实施方案中，所述盐为“药用盐”，其包括例如衍生自药用酸或药用碱的常规盐及内盐或两性离子盐。所述药用盐包括衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、萘基二磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸或羟乙磺酸等。药用盐也包括衍生自以下物质的那些盐：金属碱(包括碱金属碱(例如其中金属为单价的碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)和碱土金属碱(例如其中金属为多价的碱土金属氢氧化物例如氢氧化镁和氢氧化钙))、碱性胺(例如N，N’-二苄基乙二胺、精氨酸、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因)、铵碱或烷氧化物。
本申请所述生理学可接受的盐可通过本领域已知的方法来制备，例如如下制备：将游离的胺碱与过量的酸溶解在醇水溶液中，或用金属碱将游离的羧酸中和，所述金属碱优选为碱金属碱例如氢氧化物、取代或未取代的氢氧化铵、烷氧化物或胺。另外，本领域技术人员公知的是，在例如既含有碱性氮原子又含有酸性基团的化合物中，所述氮原子和所述酸性官能团可与它们的两性离子形式平衡存在，这取决于例如所涉及的含水介质的特征，包括例如其离子强度、pH、温度、当含水介质呈缓冲液形式时所涉及的盐等。这些两性离子盐本质为药用内盐且包括在本发明范围内。
本申请使用的术语“铵碱”是指氢氧化铵(NH4OH)及取代的氢氧化铵即NR4OH，其中一个、两个、三个或四个R基团可独立为烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基。示例性的取代的氢氧化铵包括例如四烷基氢氧化铵例如四甲基氢氧化铵。
本申请使用的术语“烷氧化物”是指通过使烷基醇与金属反应而得到的产物。示例性的烷氧化物包括例如乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钠。
本申请所述化合物可按其它形式来使用或制备。例如，多种含有氨基的化合物可按酸加成盐形式来使用或制备。通常，所述盐改善了所述化合物的分离和处理性质。形成酸加成盐所使用的酸通常是不受限制的。药用酸和非药用酸可用于制备酸加成盐。例如，基于试剂、反应条件等，本申请所述化合物可例如按其盐酸盐或对甲苯磺酸盐形式来使用或制备。类似地，本申请所述化合物可例如按其草酸盐或琥珀酸盐形式来使用或制备，其中草酸或琥珀酸中的一个或两个(优选为一个)羧酸基团使式I化合物(优选为式IA化合物)中的碱性氮原子发生质子化。
通常，非药用盐不可用作体内药物。然而，所述盐在一些情况下可表现出改善的结晶性并因此可用于例如合成式I化合物，例如形成、分离和/或纯化式I化合物和/或其中间体。这可通过按通常可不被认为是药用盐的形式来制备和/或使用本发明化合物而例如使合成、纯化或配制得以改善。这些非药用盐可由通常不被认为是可药用的酸或碱来制备。所述盐的实例包括例如由三氟乙酸、高氯酸和四氟硼酸制备的酸加成盐。非药用盐可用在本发明一些实施方案(包括例如在体外与阿片受体结合的方法)中。另外，若需要，则可通过使用本领域技术人员公知的技术将所述非药用盐转化成药用盐，例如通过使非药用酸例如三氟乙酸、高氯酸或四氟硼酸与药用酸例如上述药用酸交换。
本发明酸加成盐包括例如约一当量或多当量单价酸/摩尔本发明化合物，这部分取决于所述酸的性质和可发生质子化的碱性孤对电子的数目。类似地，本发明酸加成盐包括例如约二分之一当量或更多当量二价酸(例如草酸或琥珀酸)/摩尔本发明化合物或约三分之一当量或更多当量三价酸(例如枸橼酸)/摩尔本发明化合物，这部分取决于所述酸的性质和可发生质子化的碱性孤对电子的数目。通常，酸的当量数可发生变化，其最高至约本申请所述化合物中碱性孤对电子的当量数。
本发明衍生自金属碱或碱性胺的盐包括例如约一当量或多当量单价金属或胺/摩尔本发明化合物，这部分取决于所述碱的性质和可使用的酸性质子数。类似地，本发明盐包括例如约二分之一当量或更多当量二价碱(例如氢氧化镁或氢氧化钙)。通常，碱的当量数可发生变化，其最高至约本申请所述化合物中酸性质子的当量数。
本申请使用的术语“水合物”是指与呈分子形式的水(即其中H-OH键未断裂)缔合的本申请所述化合物或盐且可例如通过式R·H2O来表示，其中R为本申请所述化合物。给定的化合物或盐可形成不止一种水合物，包括例如一水合物(R·H2O)或多水合物(R·nH2O，其中n为＞1的整数)(包括例如二水合物(R·2H2O)、三水合物(R·3H2O)等)或半水合物(例如R·n/2H2O、R·n/3H2O、R·n/4H2O等，其中n为整数)。
本申请使用的术语“溶剂化物”是指与呈分子形式的溶剂(即其中溶剂是配位结合的)缔合的本申请所述化合物或盐且可例如通过式R·(溶剂)来表示，其中R为本申请所述化合物。给定的化合物或盐可形成不止一种溶剂化物，包括例如单溶剂化物(R·(溶剂))或多溶剂化物(R·n(溶剂))，其中n为＞1的整数)(包括例如二溶剂化物(R·2(溶剂))、三溶剂化物(R·3(溶剂)等)或半溶剂化物(例如R·n/2(溶剂)、R·n/3(溶剂)、R·n/4(溶剂)等，其中n为整数)。本发明溶剂包括混合溶剂例如甲醇/水，因此溶剂化物可在所述溶剂化物中结合有一种或多种溶剂。
本申请使用的术语“酸加成盐水合物”是指以下复合物，所述复合物可通过使具有一个或多个碱性部分的化合物与至少一种具有一个或多个酸性部分的化合物缔合来形成，所述复合物进一步与水缔合，从而形成水合物。
“副作用”是指除使用药物或手段所要得到的结果外的其它结果，其为药物所产生的不利作用，特别是药物所产生的对除待通过给予药物而得到益处的组织或器官系统外的其它组织或器官系统的不利作用。例如，在阿片样物质的情况下，术语“副作用”可指例如便秘、恶心和/或呕吐和呼吸抑制等病症。
“有效量”是指本申请所述化合物的以下量，所述量可治疗有效地处置一种或多种疾病、障碍或副作用的症状。所述疾病、障碍和副作用包括但不限于与给予阿片样物质(例如就治疗疼痛而言)相关的那些病理状态，其中所述处置包括例如通过使细胞、组织或受体与本发明化合物接触而影响所述疾病、障碍和/或副作用。因此，例如当就阿片样物质而使用(例如用于治疗疼痛)时，术语“有效量”是指治疗疼痛状态。当就阿片受体拮抗剂化合物而使用时，术语“有效量”是指治疗例如通常与阿片样物质相关的副作用，包括例如便秘、恶心和/或呕吐等副作用及以下更详细讨论的其它副作用。当就具有抗胃肠功能障碍活性的化合物而使用时，术语“有效量”是指治疗通常与胃肠功能障碍相关的症状、疾病、障碍和病症，包括例如缓解和/或改善肠梗阻、由阿片样物质诱导的肠功能障碍和/或由阿片样物质诱导的便秘。
在一些实施方案中，“组合”、“联合治疗”和“组合产品”是指向患者共同给予一种或多种本发明化合物或盐与一种或多种阿片样物质。
所述阿片样物质本身还可包括一种或多种常规镇咳药、一种或多种可用于提高阿片样物质镇痛效力和/或降低镇痛耐受发展的化合物和/或本申请所述其它治疗剂。当联用时，各种组分可同时给予或在不同时间点以任意顺序先后给予。因此，各种组分可分开给予，但在时间上是足够接近的，从而提供所需要的治疗作用。
“剂量单位”是指在物理上离散的就待治疗的具体个体而言适于作为单一剂量的单位。每个单位可含有预定量的经计算可产生所需要的治疗作用的活性化合物及所需要的药用载体。本发明单位剂型的规格可通过以下因素来确定：(a)活性化合物的固有特征和待实现的具体治疗作用，和(b)本领域配制所述活性化合物的内在限制。
“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选为人类。
本申请使用的术语“治疗”通常是指减轻性(例如治疗性)、防止性(例如预防性)、抑制性和/或治愈性处置。优选地，术语“治疗”是指减轻性、抑制性和/或治愈性处置，其中减轻性和抑制性处置是更优选的。在特别优选的实施方案中，术语“治疗”是指减轻性处置。
“疼痛”是指对不愉快的感觉或情绪经历的感知或状态，其与真实或潜在的组织损伤相关或就所述损伤来描述。“疼痛”包括但不限于两大类疼痛即急性疼痛和慢性疼痛。Buschmann，H.；Christoph，T；Friderichs，E.；Maul，C.；Sundermann，B；eds.；Analgesics，Wiley-VCH，Verlag GMbH&Co.KgaA，Weinheim；2002；Jain，K.K.，“A Guide to Drug Evaluation for Chronic Pain”；Emerging Drugs，5(2)，241-257(2000)，将这两篇文献公开的全部内容并入本申请作为参考。疼痛的非限定性实例包括例如伤害性疼痛、炎症性疼痛、内脏痛、躯体痛、神经痛、神经性疼痛、AIDS疼痛、癌症疼痛、幻痛、精神性疼痛、由于痛觉过敏而导致的疼痛、由于类风湿性关节炎而导致的疼痛、偏头痛、异常性疼痛等。
本申请使用的术语“胃肠功能障碍”通指胃肠系统特别是胃、小肠和大肠的疾病。胃肠功能障碍的非限定性实例包括例如腹泻、恶心、呕吐、术后呕吐、由阿片样物质诱导的呕吐、肠易激综合症、由阿片样物质诱导的肠功能障碍、由阿片样物质诱导的便秘、肠梗阻(包括术后肠梗阻、产后肠梗阻和由阿片样物质诱导的肠梗阻)、结肠炎、胃能动性降低、胃排空降低、对小肠推进的抑制、对大肠推进的抑制、非推进性节段收缩幅度增加、奥狄括约肌收缩、肛门括约肌紧张性增加、与直肠扩张相关的反射松弛受损、胃、胆、胰或肠分泌减少、从肠内容物中吸收水增加、胃-食管返流、胃轻瘫、痉挛、胃气胀、膨胀、腹部或上腹部疼痛和不适、非溃疡性消化不良、胃炎、便秘或口服药物或营养物质吸收延迟。
本发明部分涉及取代的哌啶基丙酸化合物，其优选与阿片受体结合和/或与阿片受体相互作用。本发明提供以下实施方案，其中本发明化合物为3，4-二取代的-4-(3-氨甲酰基-苯基)哌啶基丙酸化合物。在优选的形式中，本申请所述化合物可为阿片受体特别是μ阿片受体的拮抗剂，其对κ和δ阿片受体具有相对降低的拮抗剂活性。
本发明3，4-二取代的-4-(3-氨甲酰基-苯基)哌啶基丙酸化合物及其盐相对于现有技术化合物的生物活性分布表现出令人惊讶和预料不到的有利生物活性分布。就此而言，由于本发明所述化合物及其盐对阿片受体特别是μ阿片受体具有令人期望的亲和力，因此本发明所述化合物及其盐可例如用在与所述阿片受体结合的方法中。因此，本发明化合物及其药用盐可用于治疗可与阿片受体相关和/或由阿片受体调节的疾病或障碍。在优选的实施方案中，本发明化合物及其药用盐可用在治疗胃肠功能障碍的方法中，所述胃肠功能障碍可以是由于手术操作特别是腹部手术而造成的且例如为肠梗阻，及用于治疗与阿片样物质相关的疾病或障碍特别是与给予阿片样物质相关的副作用，包括便秘、恶心和呕吐及由阿片样物质诱导的肠功能障碍。本发明化合物可为μ阿片受体特别是在外周中表达的μ阿片受体的强效选择性拮抗剂，且作为μ阿片受体拮抗剂可具有高度期望的效力。另外，本发明化合物的体内口服生物利用度可表现出高度有益的增加，与现有技术化合物相比，这使系统暴露是较可预测的且使其药物代谢动力学行为的可变性得以降低。与现有技术化合物相比，本发明化合物的上述高度期望的生物活性分布和药物代谢动力学性质是令人惊讶和预料不到的。
在一些优选的实施方案中，本发明化合物、药物组合物和方法可涉及外周阿片受体拮抗剂化合物。术语“外周”是指所述化合物主要作用于中枢神经系统(CNS)外的生理系统和组件。在优选的形式中，用在本发明方法中的外周阿片受体拮抗剂化合物就外周组织例如胃肠组织而言表现出高水平活性，而在治疗相关剂量时表现出降低的CNS活性且优选基本无CNS活性。本申请使用的短语“基本无CNS活性”是指本发明方法所用化合物的药物活性中的小于约20％表现在CNS中，优选小于约15％，更优选小于约10％，甚至更优选小于约5％，且最优选地，本发明方法所用化合物的药物活性中的不可检测量或甚至0％表现在CNS中。
另外，在给予所述化合物以拮抗阿片样物质外周副作用的本发明实施方案中，通常优选的是，所述化合物基本不会穿过血脑屏障，从而不会降低阿片样物质在中枢神经系统中的有益活性。本申请使用的短语“基本不会穿过”是指本发明方法所用化合物中的小于约20wt％穿过血脑屏障，优选小于15wt％，更优选小于约10wt％，甚至更优选小于约5wt％，且仍然更优选地，在治疗相关剂量时所述化合物中的不可检测量或甚至0wt％穿过血脑屏障。所选化合物的CNS穿透性可如下评价：在静脉内给予、口服给予、皮下给予或腹膜内给予后确定血浆水平和脑水平。
因此，本发明一个实施方案提供式I化合物：
Figure BDA0000134493610000131
在一些优选的实施方案中，式I化合物可呈非盐形式，即所述化合物不与酸或碱接触且不与任何阳离子或阴离子缔合且不呈两性离子形式。在一些其它优选的实施方案中，式I化合物可呈盐形式，优选为药用盐形式。示例性的盐包括例如：
(a)例如由式I-S-1表示的羧酸盐：
Figure BDA0000134493610000132
其中M+为碱(优选为药用碱且包括碱金属碱)的单价或多价阳离子，优选为单价阳离子；
(b)例如由式I-S-2表示的两性离子盐或内盐：
Figure BDA0000134493610000141
(c)例如由式I-S-3表示的酸加成盐：
Figure BDA0000134493610000142
其中A-为酸(优选为药用酸且包括无机酸或有机酸)的单价或多价阴离子，优选为单价阴离子。
在一些特别优选的实施方案中，式I化合物具有下式IA：
Figure BDA0000134493610000143
在一些特别优选的实施方案中，式IA化合物呈一种或多种盐形式，优选为药用盐形式，包括：
(a’)式IA-S-1羧酸盐：
Figure BDA0000134493610000151
其中M+为衍生自碱(优选为药用碱且包括碱金属碱)的单价或多价阳离子，优选为单价阳离子；
(b’)式IA-S-2两性离子盐：
Figure BDA0000134493610000152
(c’)式IA-S-3酸加成盐：
其中A-为衍生自酸(优选为药用酸且包括无机酸或有机酸)的单价或多价阴离子，优选为单价阴离子。
根据本发明实施方案例如药物组合物，其中包括的药物活性剂可为式I化合物、式I-S-1药用盐、式I-S-2药用盐或式I-S-3药用盐或式I化合物(和/或其特定的立体异构体)和/或一种或多种式I-S-1、I-S-2和I-S-3药用盐(和/或其特定的立体异构体)的各种组合。
式I-S-1的盐为羧酸盐。本申请使用的术语“羧酸盐”是指衍生自含有羧酸基团(COOH)的化合物例如式I化合物的盐，其中质子已被除去从而得到羧酸根(COO-)基团。通常，可通过以下方法除去质子：使羧酸化合物与碱包括药用碱(例如上述碱金属碱、胺碱、铵碱或烷氧化物碱)接触，。羧酸基团已被转化成羧酸根基团的式I化合物可为本发明一些实施方案的优选盐。在本申请所教导内容的帮助下，可在本发明羧酸盐制备中使用的其它碱对本领域技术人员是很显而易见的。
在涉及例如式I-S-1的药用盐的实施方案中，阳离子M+可为例如金属阳离子，包括单价金属阳离子例如钠、钾或锂阳离子，优选的是钠和锂阳离子，更优选的是钠阳离子。在可选择的实施方案中，金属阳离子可为多价阳离子例如二价阳离子例如镁或钙阳离子。在其它可选择的实施方案中，所述阳离子可为例如铵离子。
在涉及例如式I-S-3的盐中，阴离子A-可对应于无机酸或有机酸除去一个或多个质子后的抗衡离子且可为单价或多价的等(例如二价或三价的)。因此，在药用酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、氨基苯磺酸、乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸的情况下，阴离子A-可为例如氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)、硫酸根离子(SO4 -2)、硫酸氢根离子(HSO4 -)、氨基磺酸根离子(SO3·NH2 -)、磷酸根离子(PO4 -3)、磷酸二氢根离子(H2PO4 -)、磷酸氢根离子(HPO4 -2)、硝酸根离子(NO3 -)、乙酸根离子(CH3CO2 -)、丙酸根离子(CH3CH2CO2 -)、琥珀酸根离子(C2H4(CO2 -)2或C2H4(CO2H)(CO2 -))、3-羧基丙酸根离子(C2H4(COOH)(CO2 -)、羟乙酸根离子(HOCH2CO2 -)、硬脂酸根离子(CH3(CH2)16CO2 -)、乳酸根离子(CH3CH(OH)CO2 -)、苹果酸根离子(CH(OH)(CO2 -)CH2CO2 -或CH(OH)(CO2H)CH2CO2 -)、3-羧基-2-羟基丙酸根离子(CH(OH)(CO2 -)CH2CO2H)、3-羧基-3-羟基丙酸根离子(CH(OH)(CO2H)CH2CO2 -)、酒石酸根离子(-O2CCH(OH)CH(OH)CO2 -或HO2CCH(OH)CH(OH)CO2 -)、3-羧基-2，3-二羟基丙酸根离子(HO2CCH(OH)CH(OH)CO2 -)、枸橼酸根离子(C3H4(OH)(CO2H)2(CO2 -)、C3H4(OH)(CO2H)(CO2 -)2或C3H4(OH)(CO2 -)3)、2-(羧基甲基)-2-羟基琥珀酸根离子(C3H4(OH)(COOH)(CO2 -)2或C3H4(OH)(CO2H)2(CO2 -))、3-羧基-3-羟基戊二酸根离子(C3H4(OH)(CO2H)(CO2 -)2)或C3H4(OH)(CO2H)2(CO2 -))、3-羧基-2-(羧基甲基)-2-羟基丙酸根离子(C3H4(OH)(COOH)2(CO2 -))、3，4-二羧基-3-羟基丁酸根离子(C3H4(OH)(COOH)2(CO2 -))、抗坏血酸根离子、扑酸根离子(C23H14O6 -2)、马来酸根离子(C2H2(CO2 -)2或HO2CC2H2CO2 -)、(Z)-3-羧基丙烯酸根离子((C2H2(COOH)(CO2 -))、苯基乙酸根离子(C6H5CH2CO2 -)、2-氨基琥珀酸根离子(H2NCH(CO2 -)CH2CO2 -)、天冬氨酸根离子(H2NCH(CO2 -)CH2CO2H)、3-氨基-3-羧基丙酸根离子(H2NCH(CO2H)CH2CO2 -)、2-氨基戊二酸根离子(H2NCH(CO2 -)(CH2)2CO2 -)、谷氨酸根离子(H2NCH(CO2 -)(CH2)2CO2H)、4-氨基-4-羧基丁酸根离子(H2NCH(CO2H)(CH2)2CO2 -)、苯甲酸根离子(C6H5CO2 -)、水杨酸根离子(C6H4(OH)CO2 -)、氨基苯磺酸根离子(H2NC6H4SO3 -)、乙酰氧基苯甲酸根离子(C6H4(-O-C(＝O)CH3)CO2 -)、富马酸根离子(C2H2(CO2 -)2或C2H2(CO2H)CO2 -)，(E)-3-羧基丙烯酸根离子(C2H2(COOH)CO2 -))、甲苯磺酸根离子(C6H4(CH3)SO3 -)、萘基二磺酸根离子(C10H6)(SO3 -)2)、磺酸基萘-磺酸根离子(C10H6)(SO3H)(SO3 -)、甲磺酸根离子(CH3SO3 -)、乙二磺酸根离子(-O3S(CH2)2SO3 -)、磺酸基乙磺酸根离子(HO3S(CH2)2SO3 -)、草酸根离子((CO2 -)2)、羧基羧酸根离子(HOOC-(CO2 -))或羟乙磺酸根离子(CH2OHCH2SO3 -)。在一些更优选的实施方案中，药用盐包括衍生自草酸或琥珀酸的那些盐。在非药用酸例如三氟乙酸、高氯酸和四氟硼酸的情况下，所述阴离子A-可为例如三氟乙酸根离子(CF3CO2 -)、高氯酸根离子(ClO4 -)和四氟硼酸根离子(BF4 -)。在本申请所教导内容的帮助下，可在本发明酸加成盐的制备中使用的其它酸(包括非药用酸和药用酸)对本领域技术人员是很显而易见的。
本发明化合物例如式I化合物及其盐也包括其它形式，例如它们的立体异构体(除非专门指出)、前药、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物或其同型结晶形式。
在本发明方法和组合物中使用的化合物可按前药形式存在。本申请使用的“前药”预期包括任意共价结合的载体，当将所述前药给予哺乳动物受试者时，所述前药在体内释放活性母体药物例如所述式I化合物或在本发明方法和组合物中使用的其它化学式或化合物。术语“前药”也包括可被专门设计以使到达所期望反应位点的活性物质的量最大化的化合物，它们本身对于所期望的活性可为无活性的或最小活性的，但通过生物转化被转化成生物活性代谢物。由于已知前药增强药物的多种可期望的性质等(例如溶解性、生物利用度、制造等)，因此若需要在本发明方法中使用的化合物可按前药形式递送。因此，本发明涉及递送前药的方法。在本发明中使用的化合物例如式I化合物的前药可通过以下方式制备：对所述化合物中存在的官能团进行修饰，修饰的方式为可按常规操作或在体内使修饰物断裂，从而得到母体化合物。
因此，前药包括例如其中羟基、氨基或羧基与任意以下基团连接的本申请所述化合物，当将所述前药给予哺乳动物受试者时，所述基团断裂，分别形成游离的羟基、游离的氨基或羧酸。实例包括但不限于醇和胺官能团的乙酸酯、羧酸酯和苯甲酸酯衍生物；和烷基酯、碳环基酯、芳基酯和烷基芳基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯、环丙基酯、苯基酯、苄基酯和苯乙基酯等。
本发明方法和组合物中使用的化合物也可取代有或富含重同位素氘(即2H)。所述氘代化合物可因较大的代谢稳定性而具有一些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需求减少)，并因此在一些情况下为优选的。同位素标记的式I化合物大体上可通过实施下面方案和/或实施例中披露的操作来制备，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。富集度可发生变化，且优选从大于氘的天然丰度(即0.015％)例如从0.5％至100％(和该范围内富集范围和具体富集值的所有组合和亚组合)。
本发明化合物可按本领域技术人员公知的多种方式制备。可通过例如下述方法或在所述方法基础上进行的变体(这是技术人员理解的)来合成所述化合物。与本发明相关的所有披露的方法被认为是以任何规模实施的，包括毫克、克、数克(multigram)、千克、数千克或商品化工业级。
如上面详细讨论的，本发明化合物可含有一个或多个不对称取代的碳原子，且可按光学活性形式或外消旋形式分离。因此，预期的是任意给定结构的所有手性形式、非对映异构形式和外消旋形式，除非专门指出了具体的立体化学形式或异构形式。分离和制备所述光学活性形式的技术是本领域公知的。例如，可通过标准技术分离立体异构体的混合物，所述标准技术包括但不限于拆分外消旋形式；正相、反相和手性色谱法；选择性盐形成；重结晶等，或通过手性合成，由手性起始物质开始或有意合成(deliberate synthesis)目标手性中心。
容易理解的是，在合成过程中官能团可含有保护基。保护基本身作为化学官能团是已知的，其可被选择地连接在官能性基团例如羟基或羧基上和选择性地从所述官能性基团上除去。这些基团存在于化学性化合物中，从而使所述官能性基团对所述化合物暴露的反应条件为惰性的。本发明可使用各种保护基中的任一种。优选的保护基包括苄氧羰基和叔丁氧羰基。可用在本发明中的其它优选保护基描述在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis 2d.Ed.，Wiley&Sons，1991；或Kocienski，P.J.，Protecting Groups，3d.ed.，Georg Thieme Verlag：.Stuttgart，2005中，将这些文献的全部内容各自并入本申请作为参考。
尽管不期望受任何操作理论(一种或多种)的约束，但是认为阿片样物质副作用例如便秘、呕吐和/或恶心可能是由阿片样物质与外周阿片受体特别是外周μ阿片受体的相互作用引起的。根据本发明一个方面，给予本发明化合物例如式I化合物或其药用盐(优选式IA化合物或其药用盐)可阻断阿片样物质与外周受体的相互作用，从而治疗一种或多种副作用，同时优选不干扰阿片样物质在CNS中的治疗作用。
本发明一些实施方案提供方法，所述方法包括向患者给予本发明化合物例如式I化合物(优选为式IA化合物)或其药用盐，例如式I-S-1、I-S-2和/或I-S-3的药用盐，单独给予或与阿片样化合物组合。可得到适于用在所述方法和组合物中的宽范围的多种阿片样物质。通常，唯一有必要的是所述阿片样物质提供所需要的作用等(例如缓解疼痛)且能够结合到本发明组合物和方法中(下面详细讨论)。在优选的实施方案中，本发明方法和组合物可涉及选自以下的阿片样物质：阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡(benzyl-morphine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、环佐辛(cyclazocine)、地素吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、diamorphone、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢吗啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、dioaphetylbutyrate、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛英(heroin)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、洛哌丁胺(loperamide)、杜冷丁(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、吗啡、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、narceine、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、烯丙吗啡(nalorphine)、去甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpinanone)、阿片(opium)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphan)、phanazocine、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、propheptazine、三甲利定(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sulfentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)，它们的非对映异构体、它们的药用盐、它们的复合物或它们的混合物；更优选地选自阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、杜冷丁(哌替啶(pethidine))、美沙酮美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼和/或曲马多。更优选地，所述阿片样物质选自吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮、二氢可待因、丙氧芬、芬太尼和/或曲马多。
本发明组合物中的阿片样物质组分可进一步包括一种或多种可常规用在镇痛和/或感冒性镇咳药组合产品中的其它活性成分。所述常规成分包括例如阿斯匹林(aspirin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、苯福林(phenylephrine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、咖啡因(caffeine)和/或愈创甘油醚(guaifenesin)。可包括在阿片样物质组分中的常见或常规成分描述在例如Physicians’Desk Reference、1999中，将其公开的全部内容并入本申请作为参考。
另外，所述组合物或阿片样物质组分可进一步包括一种或多种化合物，所述化合物被设计增强阿片样物质的镇痛效力和/或降低镇痛耐受的发展。所述化合物包括例如右美沙芬(dextromethorphan)或其它NMDA拮抗剂(Mao，M.J.et al.，Pain 1996，67，361)，L-364,718和其它CCK拮抗剂(Dourish，C.T.etal.，Eur J Pharmacol 1988，147，469)；NOS抑制剂(Bhargava，H.N.et al.，Neuropeptides 1996，30，219)；PKC抑制剂(Bilsky，E.J.et al.，J Pharmacol ExpTher 1996，277，484)和强啡肽拮抗剂或抗血清(antisera)(Nichols，M.L.et al.，Pain 1997，69，317)。将这些文献公开的全部内容各自并入本申请作为参考。
在本申请所教导内容的帮助下，可在本发明方法和组合物中使用的其它阿片样物质、任选的常规阿片样物质组分和任选的用于增强阿片样物质镇痛效力和/或用于降低镇痛耐受发展的化合物(除了上面举例说明的那些外)对本领域技术人员来说是很显而易见的。
本发明另一个实施方案提供药物组合物，其包含药用载体和有效量的本发明化合物例如式I化合物或其药用盐，优选式IA化合物或其药用盐，例如式IA-S-1、IA-S-2和/或IA-S-3的药用盐。
本发明另一个实施方案提供治疗胃肠功能障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给予有效量的本发明化合物例如式I化合物或其药用盐，优选式IA化合物或其药用盐，例如式IA-S-1、IA-S-2和/或IA-S-3的药用盐。
本发明优选的实施方案提供治疗肠梗阻的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给予有效量的本发明化合物例如式I化合物或其药用盐，优选式IA化合物或其药用盐，例如式IA-S-1、IA-S-2和/或IA-S-3的药用盐。
本发明另一个实施方案提供治疗一种或多种与阿片样物质相关的副作用的方法，所述方法包括向患者给予有效量的本发明化合物例如式I化合物或其药用盐，优选式IA化合物或其药用盐，例如式IA-S-1、IA-S-2和/或IA-S-3的药用盐。
尽管可将本发明化合物以纯化学品形式给予，优选的是以药物组合物的形式提供活性成分。因此，本发明进一步提供药物组合物，其包含式I化合物或其药用盐和一种或多种针对所述化合物的药用载体和任选地包含其它治疗性和/或预防性成分。从与组合物的其它成分相容的角度来讲，所述载体必须是可接受的且对其接受者来说不是有害的。
可通过医药领域良好确立的任一种常规技术给予有效量的本发明化合物。可将在本发明方法中使用的化合物(包括例如一种或多种阿片样物质和本发明化合物例如式I化合物或其药用盐)通过以下任意手段进行给予，所述手段导致活性剂与患者体内所述活性剂的一处或多处作用位点接触。通过可针对药物使用的任意常规手段给予所述化合物，其为单独的治疗剂或与治疗剂组合。例如，它们可作为药物组合物中的唯一活性剂进行给予，或它们可与其它治疗活性成分联用。
所述化合物可被单独给予或可与药物载体组合，基于所选的给药途径和如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中描述的标准药学实践选择所述药物载体，将所述文献公开的全部内容并入本申请作为参考。活性成分与载体的相对比例可通过例如所述化合物的溶解度和化学性质、所选的给药途径和标准药学实践来确定。
可将本申请所述化合物按适于所选给药途径等(例如口服给药或非经肠给药)的多种形式给予哺乳动物宿主。该方面中的非经肠给药包括通过以下途径给药：静脉给药、肌内给药、皮下给药、眼内给药、滑膜腔内给药包括经皮给药、经眼给药、舌下给药和口腔给药；局部给药包括经眼给药(ophthalmic)、经皮给药、眼部给药和直肠给药；经由吹入法和气雾剂的鼻吸入给药。
可将所述活性化合物口服给予，例如与惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一起给予，或可将其封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，或可将其压成片剂，或可将其直接结合在膳食用食物中。对于口服治疗性给予，可将所述活性化合物与赋形剂结合并按以下形式使用：可摄取片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)等。所述治疗用组合物中的活性化合物的量优选为得到适当剂量的量。可制备本发明优选组合物或制剂，从而使口服单位剂型含有约0.1至约1000mg活性化合物，且包括该范围内活性化合物范围和具体量的所有组合和亚组合。
所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有以下物质中的一种或多种：粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精；或矫味剂例如薄荷、冬青油或樱桃味调料(cherryflavoring)。当所述单位剂型为胶囊时，其除了上述类型的物质外还可含有液体载体。可存在各种其它物质，其为包衣或用于改变所述剂量单位的物理形式。例如，片剂、烷基或胶囊可用紫胶、糖或二者一起包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、染料和矫味剂例如樱桃味或橙子味调料。当然，在制备任意单位剂型中使用的任意物质优选为药物纯的且在所使用的量时为基本无毒的。另外，所述活性化合物可结合到持续释放制品和制剂中。
所述活性化合物也可被非经肠给药或腹膜内给药。游离碱形式的活性化合物或其药用盐的溶液剂可在适当混合有表面活性剂例如羟丙基纤维素的水中制备。也可在甘油、液体聚乙二醇及它们的混合物和在油中制备分散剂。在普通存储和使用条件下，这些制品可含有防腐剂从而防止微生物生长。
适于注射用途的药物形式包括例如无菌含水溶液剂或分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。在所有情况下，所述形式优选为无菌和流体的，从而得到简便的可注射性。其在制造和存储条件下优选为稳定的，且优选被防腐保存以对抗微生物例如细菌和真菌的污染作用。所述载体可为含有例如水、乙醇、多元醇等(例如甘油、丙二醇、液体乙二醇等)、它们的适当混合物和植物油的溶剂或分散介质。可通过例如以下方式维持适当的流动性：使用涂层如卵磷脂、在分散剂的情况下维持所需要的粒径和/或使用表面活性剂。可通过不同的抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类(parabens)、三氯叔丁醇(chlorobutanol)、苯酚(phenol)、山梨酸(sorbicacid)、硫柳汞(thimerosal)等实现对微生物作用的预防。在多种情况下，优选的是包括等渗剂例如糖或氯化钠。可通过使用吸收延迟剂例如单硬脂酸铝和明胶实现可注射组合物的延迟吸收。
可通过以下方式制备无菌可注射溶液剂：将所需量的活性化合物与上面所列的各种其它成分(视需要)结合在适当的溶剂中，然后无菌过滤。大体上，可通过以下方式制备分散剂：将已灭菌的活性成分结合到无菌媒介物中，所述媒介物含有基础分散介质(basic dispersion medium)和所需要的其它成分(来自上面所列的那些)。在制备无菌可注射溶液剂的无菌散剂的情况下，优选的制备方法可包括真空干燥和/或冻干技术，所述技术由在先无菌过滤的溶液得到活性成分+任意其它额外所需成分的粉末。
本发明化合物的剂量可依赖各种因素变化，所述因素为例如具体制剂的药效学特征及其给药模式和途径、接受者的年龄、健康状况和体重、病症的性质和程度、同时进行治疗的种类、治疗频率和所期望的效果。大体上，开始可使用小剂量，且若需要，小幅增加，直到达到该情况下的所期望效果。通常，口服给药可能需要较高剂量。
尽管在本发明帮助下本领域技术人员可容易地确定本发明化合物的适当剂量，但通常，本发明化合物(优选式I化合物和/或其药用盐，例如式I-S-1、I-S-2和/或I-S-3的药用盐)的剂量范围为从约0.001至约1000毫克，且包括该范围内的范围和具体剂量的所有组合和亚组合。优选地，所述剂量可为约0.01至约100毫克本发明所述化合物或其药用盐，更优选为从约0.01至约10毫克。
本发明组合产品例如药物组合物可为任意剂型例如本申请所述的那些且也可如本申请所述按多种方式给药，所述药物组合物包含阿片样物质(一种或多种)和本发明化合物例如式I化合物或其药用盐，例如式I-S-1、I-S-2和/或I-S-3的药用盐。在优选的实施方案中，本发明组合产品一起配制在单一的剂型中(即一起结合在一个胶囊、一个片剂、一剂散剂或液体剂等中)。当所述组合产品没有一起配制在单一剂型中时，可将所述阿片样化合物(一种或多种)与本发明化合物或其药用盐同时给药(即一起给药)或按任意顺序给药。当不同时给药时，阿片样物质和本发明化合物或其药用盐的给药分开小于约8小时，更优选分开小于约4小时，更优选分开小于约2小时，更优选分开小于约一小时，更优选分开小于约30分钟，更优选分开小于约15分钟，和更优选分开小于约5分钟。优选地，本发明组合产品为口服给药，但如上所述的其它给药途径也被认为是在本发明范围内。尽管优选的是所述阿片样物质(一种或多种)和本发明化合物或其药用盐都以相同的方式给药(即例如都口服给药)，但若需要，它们可各自以不同的方式给药(即例如所述组合产品的第一组分可口服给药，且第二种组分可静脉内给药)。本发明组合产品的剂量可依赖各种因素变化，所述因素为例如具体药物的药效学特征及其给药模式和途径、接受者的年龄、健康状况和体重、病症的性质和程度、同时进行治疗的种类、治疗频率和所期望的效果。
尽管在本发明帮助下本领域技术人员通过一般指导可容易地确定本发明组合产品的适当剂量，但当阿片样化合物与本发明化合物例如式I化合物或其药用盐组合时，剂量范围通常为从约0.01至约100毫克阿片样物质(和该范围内的范围和具体剂量的所有组合和亚组合)和约0.001至约100毫克本发明化合物例如式I化合物或其药用盐(和该范围内的范围和具体剂量的所有组合和亚组合)。优选地，剂量可为约0.1至约10毫克阿片样物质和约0.01至约10毫克本发明化合物或其药用盐。就该类型组合产品的常见剂型(例如片剂)而言，所述阿片样化合物等(例如吗啡)通常可按约15至约200毫克(和该范围内的范围和具体剂量的所有组合和亚组合)的量存在，且本发明化合物或其药用盐通常可按约0.1至约4毫克(和该范围内的范围和具体剂量的所有组合和亚组合)的量存在。
当作为单一剂型提供时，在组合的活性成分等(例如阿片样物质和本发明化合物或其药用盐)之间可能存在化学性相互作用。由于该原因，对本发明组合产品的优选剂型进行配制，从而使活性成分尽管组合在单一的剂型中，但活性成分之间的物理性接触最小(即减少接触)。
为了使接触最小化，口服给药所述产品的本发明一个实施方案提供了一种活性成分为包有肠溶衣的组合产品。通过肠溶包衣一种或多种所述活性成分，不仅可使组合活性成分之间的接触最小化，而且也可控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放，从而使这些组分中的一种不在胃中释放，而是在肠中释放。
期望口服给药的本发明另一个实施方案提供一种或多种活性成分包衣有持续释放物质的组合产品，所述持续释放物质实现在整个胃肠道中的持续释放，且也可用于使组合活性成分之间的物理性接触最小化。另外，所述持续释放组分可额外被肠溶包衣，从而使该组分的释放仅在肠中发生。另一种方法涉及按以下方式配制组合产品，其中一种组分用持续释放和/或肠释放的聚合物包衣，且另一种组分也用聚合物例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适当物质包衣，目的是进一步将活性组分隔开。所述聚合物包衣用于形成额外屏障以防止与其它组分相互作用。
一种活性成分为肠溶包衣的本发明组合产品的剂型可为片剂形式，其是如下形成的：将肠溶包衣的组分与其它活性成分共混在一起，然后压成片剂，或将所属肠溶包衣的组分压成一个片剂层，并将其它活性成分压成另一层。任选地，为了进一步将两层隔开，可存在一个或多个安慰剂层，存在方式是所述安慰剂层位于活性成分层之间。另外，本发明剂型可为胶囊形式，其中一种活性成分被压成片剂或为微片、微粒(particle)、颗粒(granule)或Non-peril，然后被肠溶包衣。随后将这些肠溶包衣的微片、微粒、颗粒或non-peril放置在胶囊中或与其它活性成分的颗粒一起压装在胶囊中。
在本发明帮助下，使本发明组合产品的组分之间的接触最小化的这些和其它方法(无论是以单一剂型给药或以分开形式按相同方式同时给药)对于本领域技术人员是很显而易见的。
用于例如治疗疼痛的药物试剂盒也在本发明范围内，所述试剂盒包括装在一个或多个无菌容器中的治疗有效量的阿片样物质和治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。可使用本领域技术人员公知的灭菌方法对所述容器进行灭菌。根据需要，装物质的无菌容器可包括分开的容器或包括一个或多个多部分容器，如UNIVIALTM两部分容器(从Abbott Labs(Chicago，Illinois)得到)。所述阿片样化合物和本发明化合物或其药用盐可为分开的或如上所述结合在单一剂型中。若需要，所述试剂盒可进一步包括一种或多种不同的常规药物试剂盒组分，例如一种或多种药用载体、额外的用于混合组分的小瓶等，这一点对于本领域技术人员是很显而易见的。在所述试剂盒中也可包括说明书，其为嵌入物或标签，用于指示待被给药的组分的量、给药指南和/或将组分进行混合的指南。
进一步应该理解的是，治疗中所需要使用的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅随所选择的具体化合物、其盐或衍生物变化，而且随给药途径、所治疗的病症的性质和患者的年龄和状况变化，且最终由护理医师或临床医生判定。
所期望的剂量可便利地存在于单一剂量中或其为以适当间隔给药的分份剂量，例如其为每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。所述亚剂量本身可进一步分份，例如分成多个离散的不精确间隔的给药；例如从吸入器中多次吸入或向眼中施用数滴。
也可通过本领域技术人员公知的技术通过化合物的控制释放来提供剂量，例如，其为单一疗法或与麻醉剂进行的联合疗法。
本发明化合物可用在与体外或体内阿片受体包括μ、δ和κ阿片受体特别是μ阿片受体结合的方法中。所述结合可通过使所述体外或体内受体与有效量的本发明化合物接触来实现。优选地，接触步骤在含水介质(优选具有与生理学相关的离子强度、pH等)中进行。体外结合方法可涉及例如药用盐或非药用盐且可例如用在评价本发明化合物对阿片受体的结合亲和力的测定中、用在评价其它化合物对阿片受体的结合亲和力的其中本发明化合物可用作测定标准品的测定中等。
在一些优选的实施方案中，本发明化合物与μ、δ或κ阿片受体或它们的组合特别是μ阿片受体结合。所述阿片受体可位于中枢神经系统中或相对于中枢神经系统位于外周或既位于中枢神经系统中又相对于中枢神经系统位于外周。
在本发明方法的优选实施方案中，本发明描述的化合物拮抗阿片受体的活性。在一些优选的实施方案中，所述化合物治疗由阿片样物质(内源性或外源性)引起的病症或疾病。在本发明方法的一些实施方案中，特别是在阿片样物质为外源性的情况下，本发明化合物优选基本不穿过血脑屏障。
本发明化合物可用在拮抗μ、δ或κ阿片受体或它们的任意组合尤其是μ阿片受体的方法中，特别是其中不期望的症状或病症为给予外源性阿片样物质的副反应。另外，本发明化合物可用于治疗患有可通过与阿片受体结合而得以缓解的疾病病症的患者或用在期望临时抑制μ、δ或κ阿片受体或它们的任意组合特别是μ阿片受体的任意治疗中。本发明化合物也可用于拮抗μ阿片受体而不显著拮抗δ和/或κ阿片受体。
本发明方法可用在治疗中，包括调节和/或逆转瘙痒、胆紧张性增加、胆绞痛增加、尿潴留、肠梗阻、呕吐、快速阿片样物质外周解毒、加强阿片样物质镇痛作用(特别是在超低剂量和低剂量时)、阿片样物质耐受和生理依赖性(特别是在超低剂量和低剂量时)、与结合阿片受体相关的免疫系统和癌症及调节血压。本申请使用的术语“低剂量”是指约100至约1000微克的剂量水平。本申请使用的术语“超低剂量”是指约10至约100微克的剂量水平。
在一些优选的实施方案中，本发明化合物可用在治疗胃肠功能障碍的方法中，所述胃肠功能障碍包括但不限于肠易激综合症、由阿片样物质诱导的肠功能障碍、结肠炎、术后呕吐和由阿片样物质诱导的呕吐(恶心和呕吐)、胃能动性和排空降低、对小肠和/或大肠推进的抑制、非推进性节段收缩幅度增加、奥狄括约肌收缩、肛门括约肌紧张性增加、与直肠扩张相关的反射松弛受损、胃、胆、胰或肠分泌减少、从肠内容物中吸收水增加、胃-食管返流、胃轻瘫、痉挛、胃气胀、腹部或上腹部疼痛和不适、便秘和口服药物或营养物质吸收延迟。在一些优选的实施方案中，上述症状中的一种或多种可至少部分是由于给予阿片样镇痛药而发生的。
在一些特别优选的实施方案中，本发明化合物可用在治疗肠梗阻特别是术后肠梗阻、产后肠梗阻和/或由阿片样物质诱导的肠梗阻的方法中。
在其它特别优选的实施方案中，本发明化合物可用在治疗由阿片样物质诱导的肠功能障碍的方法中。
在特别优选的实施方案中，本发明化合物还可用在治疗由阿片样物质诱导的便秘的方法中。
在其它优选的实施方案中，本发明化合物可与有效量的阿片样物质联用以治疗疼痛。在这些实施方案中，本发明化合物优选减少阿片样物质外周副作用，包括例如可与给药阿片样物质相关的胃肠功能障碍。
在涉及给药至少一种阿片样物质的实施方案中，可在给药所述阿片样物质前、在给药所述阿片样物质期间或在给药所述阿片样物质后给药本发明化合物。
本发明化合物3，4-二甲基-4-(3-氨甲酰基苯基)哌啶基丙酸可使用例如美国专利5,250,542、5,434,171、5,159,081和5,270,328中描述的方法来合成，将所述专利公开的全部内容并入本申请作为参考。可用作合成本发明化合物的原料的具有光学活性的(+)-4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶可通过J.Org.Chem.，1991，56，1660-1663、美国专利4,115,400和美国专利4,891,379中描述的一般方法来制备，将上述文献公开的全部内容并入本申请作为参考。
实施例
本发明进一步在下面的实施例中描述。根据方案1-7中所描述的操作制备一系列N-取代的(+)-4(R)-(3-取代苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基丙酸化合物。方案1-5和实施例1-6描述了本发明化合物和盐的制备。方案6和7和对比实施例C-1和C-2描述了现有技术化合物的制备。对比实施例C-3描述了现有技术化合物可选择盐形式的制备。所有实施例为真实的实施例。这些实施例仅用于说明目的，且不应该被理解为限制随附的权利要求。
材料：所有化学品都是试剂级的，且不经进一步纯化即使用。在来自Analtech的硅胶玻璃板(250微米)上进行分析性薄层色谱法(TLC)，通过紫外线照射和碘显影。在硅胶(200-400目，
Figure BDA0000134493610000281
Aldrich)上进行色谱法。色谱用洗脱溶剂系统按体积∶体积的比例记录。使用LC Thermo Finnigan Surveyor-MSThermo Finnigan AQA以正极模式或负极模式得到LC-MS数据。溶剂A：10mM乙酸铵，pH 4.5；溶剂B：乙腈；溶剂C：甲醇；溶剂D：水；柱：WatersXterra C18MS 2.0x50mm，检测器：PDAλ为220-300nM。梯度程序(正极)：t＝0.00，600μL/min，99％A-1％B；t＝0.30，600μL/min，99％A-1％B；t＝5.00，600μL/min，1％A-99％B；t＝5.30，600μL/min，1％A-99％B。梯度程序(负极)：t＝0.00，600μL/min，9％A-1％B-90％D；t＝0.30，600μL/min，9％A-1％B-90％D；t＝5.00，600μL/min，99％B-1％D；t＝5.30，600μL/min，99％B-1％D。
实施例1：(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸锂(4a)的制备
方案1
a.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-(三氟甲基-磺酰基氧基)苯基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(2)的制备
Figure BDA0000134493610000292
向(S)-2-苄基-3-[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯(1)(5.00g，0.0131mol)(参见Werner et al.，J.Org.Chem，1996，61，587-597)于二氯甲烷(70mL，1mol)中的溶液中加入三乙胺(3.03mL，0.0218mol)，然后滴加N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(7.02g，0.0196mol)/二氯甲烷(70mL)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明反应完成。加入NaOH(1N)，将混合物搅拌30分钟。分离所得各层，水层用DCM萃取。合并有机层，用NaOH(1N)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。粗反应产物通过硅胶色谱法来纯化，得到产物(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-(三氟甲基-磺酰基氧基)苯基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(2)，其为无色油状物(5.46g，81％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.68(d，J＝7Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.55(m，1H)，1.96(m，1H)，2.25(m，1H)，2.39(m，2H)，2.47(m，1H)，2.68(m，2H)，2.79(m，2H)，2.93(m，2H)，3.55(s，3H)，7.08(dd，J＝7Hz和2Hz，1H)，7.15(m，4H)，7.21(m，1H)，7.28(m，2H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)。质谱分析，m/z 514[M+H]+。
b.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸甲酯(3)的制备
Figure BDA0000134493610000301
(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-(三氟甲基-磺酰基氧基)苯基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(2)(5.46g，0.0106mol)、二氯化钯(II)(100mg，0.0006mol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(530mg，0.0013mol)和二(三甲基甲硅烷基)氮烷(8.97mL，0.0425mol)于N，N-二甲基甲酰胺(70mL，0.9mol)中的混合物用CO吹洗5分钟，然后在一氧化碳气氛下在80℃搅拌1小时。然后向该混合物中加入二乙酸钯(200mg，0.001mol)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(880mg，0.0021mol)，所得混合物用CO吹洗10分钟，在一氧化碳气氛下在90℃加热过夜。LCMS表明反应完成。将反应混合物倒入1N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机馏分静置，水层用NaOH(50％w/w)碱化，用乙酸乙酯萃取。合并有机馏分，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。进行Combi快速色谱法(40g柱，0％EtOAc/己烷，0→1分钟；0→50％，1→21分钟；50％，21→30分钟)，得到(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸甲酯(3)，其为浅黄色油状物(3.27g，75.3％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.68(d，J＝7Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.61(m，1H)，2.03(m，1H)，2.32(m，1H)，2.37(m，2H)，2.44(m，1H)，2.51(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.72(m，1H)，2.80(m，2H)，2.93(m，1H)，3.55(s，3H)，5.54(宽单峰，1H)，6.04(宽单峰，1H)，7.17(m，2H)，7.21(m，1H)，7.30(m，1H)，7.39(d，J＝7Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.55(m，1H)，7.76(t，J＝2Hz，1H)，8.02(宽单峰，1H)。质谱分析，m/z 409[M+H]+。
c.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸锂(4a)的制备
Figure BDA0000134493610000311
向(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸甲酯(3)(1.50g，0.00367mol)于四氢呋喃(20mL，0.2mol)中的溶液中加入甲醇(32mL，0.80mol)和氢氧化锂一水合物(460mg，0.011mol)于水(8mL，0.4mol)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明反应完成。蒸发溶剂，得到产物(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸锂(4a)，其为浅黄色固体(1.47g，100％)。1H NMR(DMSO)，δ0.70(d，J＝7Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.58(d，J＝10Hz，1H)，2.04(m，1H)，2.18(t，J＝11Hz，2H)，2.23(dd，J＝13Hz和11Hz，1H)，2.45(m，3H)，2.55(m，1H)，2.80(m，3H)，7.09(m，1H)，7.20(m，5H)，7.37(t，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，1H)，7.79(宽单峰，1H)，8.02(宽单峰，1H)。质谱分析，m/z 395[M-Li+2H]+。
实施例2：(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸钠(4b)的制备
方案2
Figure BDA0000134493610000321
a.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-(三氟甲基-磺酰基氧基)苯基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(2)的制备
重复实施例1a，不同的是，将反应规模放大，使用40.0g(0.1mol)(S)-2-苄基-3-[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]丙酸甲酯(1)/二氯甲烷(560mL)、三乙胺(24.25mL，0.174mol)和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(56.2g，0.157mol)/二氯甲烷(70mL)。得到50g(93％)(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-(三氟甲基-磺酰基氧基)苯基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(2)，其为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)，δ0.68(d，J＝7Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.55(m，1H)，1.96(m，1H)，2.25(m，1H)，2.39(m，2H)，2.47(m，1H)，2.68(m，2H)，2.79(m，2H)，2.93(m，2H)，3.55(s，3H)，7.08(dd，J＝7Hz和2Hz，1H)，7.15(m，4H)，7.21(m，1H)，7.28(m，2H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)。质谱分析，m/z 514[M+H]+。
b.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸甲酯(3)的制备
重复实施例1b，不同的是，将反应规模放大，使用43.68g(0.085mol)of(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-(三氟甲基-磺酰基氧基)苯基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(2)、二氯化钯(II)(0.8g，0.004mol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(4.24g，0.0103mol)和二(三甲基甲硅烷基)氮烷(72mL，0.34mol)/N，N-二甲基甲酰胺(560mL)、二乙酸钯(1.60g，0.007mol)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(7.04g，0.017mol)。得到24.9g(71.6％)(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸甲酯(3)，其为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)，δ0.68(d，J＝7Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.61(m，1H)，2.03(m，1H)，2.32(m，1H)，2.37(m，2H)，2.44(m，1H)，2.51(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.72(m，1H)，2.80(m，2H)，2.93(m，1H)，3.55(s，3H)，5.54(宽单峰，1H)，6.04(宽单峰，1H)，7.17(m，2H)，7.21(m，1H)，7.30(m，1H)，7.39(d，J＝7Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.55(m，1H)，7.76(t，J＝2Hz，1H)，8.02(宽单峰，1H)。质谱分析，m/z 409[M+H]+。
c.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸钠(4b)的制备
向(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸甲酯(3)(23g，0.056mol)于四氢呋喃(300mL)中的溶液中加入甲醇(300mL)和氢氧化钠(6.6g，0.16mol)于水(100mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明反应完成。进行柱色谱法(330g预填充柱和CH3CN/CH3OH(v/v)(1∶1)作为洗脱剂)，得到20g(82％)产物(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸钠(4b)，其为白色固体。1H NMR(DMSO)，δ0.70(d，J＝7Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.58(d，J＝10Hz，1H)，2.04(m，1H)，2.18(t，J＝11Hz，2H)，2.23(dd，J＝13Hz和11Hz，1H)，2.45(m，3H)，2.55(m，1H)，2.80(m，3H)，7.09(m，1H)，7.20(m，5H)，7.37(t，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，1H)，7.81(宽单峰，1H)，8.07(宽单峰，1H)。质谱分析，m/z 395[M-Na+2H]+。
实施例3：(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸三氟乙酸盐(4c)的制备
方案3
Figure BDA0000134493610000331
a.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(1a)的制备
历时1小时将二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺(30mL，0.1.mol，4当量)滴加到(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸(5)(参见Werner et al.，J.Org.Chem.1996，61，587-597)(10.3g，0.028803mol，1当量)于回流甲苯(100mL)中的混悬液中。将混合物加热回流8小时。然后将混合物冷却至室温，倒入1N氢氧化钠水溶液中，萃取。粗产物通过柱色谱法来纯化(己烷/乙酸乙酯8∶2)，得到化合物1a(3.65g，31％)。1H NMR(DMSO)，δ0.65(d，J＝7Hz，3H)，1.20(s，3H)，1.23(s，9H)，1.48(d，J＝13Hz，1H)，1.92(dd，J＝7Hz和4Hz，1H)，2.10(m，1H)，2.28(m，1H)，2.40(m，2H)，2.66(m，6H)，6.54(dd，J＝8Hz和1Hz，1H)，6.67(m，2H)，7.07(t，J＝8Hz，1H)，7.19(m，3H)，7.25(m，2H)，9.27(宽单峰，1H)。质谱分析：m/z＝424.2[M+H]+。
b.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-3，4-二甲基-4-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(2a)的制备
向冷的(0℃)化合物1a(3.65g，0.00862mol，1当量)和三乙胺(2.9mL，0.021mol，2.4当量)于无水二氯甲烷(60mL)中的混悬液中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(3.4g，0.0095mol，1.1当量)。将混合物缓慢温热至室温，继续搅拌12小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法来纯化(洗脱剂为二氯甲烷)，得到产物2a(3.66g，76％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.73(d，J＝7Hz，3H)，1.30(s，12H)，1.57(dd，J＝13Hz和1Hz，1H)，1.97(m，1H)，2.24(dt，J＝17Hz和6Hz，1H)，2.33(dd，J＝12Hz和5Hz，1H)，2.43(dt，J＝15Hz和3Hz，1H)，2.51(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.70(m，1H)，2.79(m，4H)，7.08(dd，J＝8Hz和3Hz，1H)，7.17(m，4H)，7.28(m，3H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)。质谱分析：m/z＝556.2[M+H]+。
c.3-((3R，4R)-1-((S)-2-苄基-3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-3，4-二甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(2b)的制备
向搅拌的化合物2a(3.66g，0.00659mol，1当量)于甲醇(20mL)和二甲基亚砜(25mL)的混合物中的溶液中加入三乙胺(2.0mL，0.014mol，2.2当量)。将一氧化碳气体鼓泡通过混合物5分钟。向混合物中加入二乙酸钯(II)(0.1g，0.0006mol，0.1当量)，然后加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.7g，0.001mol，0.2当量)。将一氧化碳气体鼓泡通过混合物15分钟，然后将其在一氧化碳气氛下在65℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，倒入水中。混合物用乙醚萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到油状物，所述油状物通过柱色谱法来纯化(洗脱剂为极性增加的己烷/乙酸乙酯混合物)，得到化合物2b(2.23g，73％)。质谱分析：m/z 466.2[M+H]+。
d.3-((3R，4R)-1-((S)-2-苄基-3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-3，4-二甲基哌啶-4-基)苯甲酸(2c)的制备
将6N氢氧化钠水溶液(1mL，6当量)加到化合物2b(0.430g，0.000923mol，1当量)于四氢呋喃(10mL)和甲醇(2mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌12小时，然后使用6N盐酸溶液来中和至pH～7。减压浓缩混合物。将二氯甲烷/甲醇溶液(95∶5)加到混合物中，过滤所得混悬液。减压浓缩滤液，粗产物2c(0.340g，81％)不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)，δ0.73(d，J＝7Hz，3H)，1.29(s，9H)，1.30(s，3H)，1.64(q，J＝12Hz，1H)，2.05(m，1H)，2.32(m，1H)，2.39(m，1H)，2.45(m，1H)，2.55(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.73(t，J＝11Hz和10Hz，1H)，2.80(m，4H)，7.19(m，3H)，7.25(m，2H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝7Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，8.00(s，1H)。质谱分析：m/z450.3[M-H]+。
e.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(3c)的制备
向产物2c(0.340g，0.000753mol，1当量)、三乙胺(0.6mL，0.004mol，6当量)和氯化铵(0.2g，0.004mol，5当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的混悬液中加入TBTU(0.36g，0.0011mol，1.5当量)。将该混合物在氮气气氛下在室温搅拌12小时，倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。粗产物通过柱色谱法来纯化(洗脱剂为极性增加的己烷/乙酸乙酯混合物)，得到化合物3c(0.230g，67％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.73(d，J＝7Hz，3H)，1.30(s，9H)，1.31(s，3H)，1.63(dd，J＝12Hz和1Hz，1H)，2.04(m，1H)，2.32(m，2H)，2.43(m，1H)，2.52(dd，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.66(d，J＝11Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.80(d，4H)，7.19(m，3H)，7.25(m，2H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.55(m，1H)，7.77(s，1H)。质谱分析：m/z 451.2[M+H]+。
f.(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸三氟乙酸盐(4c)的制备
将三氟乙酸(1.5mL，0.019mol，38当量)滴加到化合物3c(0.230g，0.000510mol，1当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时。减压浓缩混合物，粗产物通过HPLC来纯化，得到TFA盐4c(0.053g，20％)。1H NMR(DMSO)，δ0.66(宽单峰，3H)，1.37(s，3H)，1.93(d，J＝15Hz，1H)，2.38(m，2H)，2.90(d，J＝7Hz，2H)，3.28(m，3H)，3.44(m，4H)，7.26(d，J＝7Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.43(m，2H)，7.73(d，J＝7Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.02(s，1H)，8.76(宽单峰，0.5H)，13.14(宽单峰，0.5H)。质谱分析：m/z 395.2[M+H]+。
实施例4：(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸(4d)的制备
方案4
Figure BDA0000134493610000361
将阳离子交换树脂(AG 50W-X8树脂，BioRad，4g)在蒸馏水(20mL)中搅拌10分钟，填充到玻璃柱中。使HCl水溶液(50mL，1N)通过柱，然后柱用水洗涤，直到洗脱液接近中性pH。将(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸钠(4b)(200mg)溶解在水(15mL)中，使所得溶液通过柱。柱用蒸馏水洗涤，合并洗脱液。对含水洗脱液进行冷冻干燥，得到(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸(4d)，其为白色粉末。1H NMR(DMSO)，d 0.62(d，J＝7Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.63(d，J＝13Hz，1H)，2.10(d，J＝6Hz，1H)，2.24(m，1H)，2.40(m，2H)，2.57(m，2H)，2.68(m，3H)，2.79(m，1H)，2.92(m，1H)，7.21(m，3H)，7.29(m，2H)，7.37(m，2H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.99(s，1H)。质谱分析，m/z395[M+H]+。
实施例5：(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸草酸盐(4e)的制备
方案5.
Figure BDA0000134493610000362
将化合物4d溶解在甲醇中。向其中加入1当量草酸于异丙醇中的溶液(方案5)。将混合物在氮气下在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，加入5∶1水/丙酮混合物，搅拌，除去丙酮，对剩余的水溶液进行冷冻干燥，得到4e。1HNMR(DMSO)，δ0.65(d，J＝7Hz，3H)，1.30(s，3H)，1.72(m，1H)，2.25(m，2H)，2.45(m，1H)，2.55(m，1H)，2.67(m，1H)，2.75(m，2H)，2.86(m，2H)，2.98(m，2H)，7.21(m，3H)，7.29(t，J＝7Hz，2H)，7.39(m，3H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.99(宽单峰，1H)。元素分析(CHN)：C26H32N2O7·1.5H2O。理论值：C 61.04，H6.90，N 5.48。实测值：C 60.82，H 6.70，N 5.34。
实施例6：(S)-2-苄基-3-((3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基)丙酸琥珀酸盐(4f)的制备
将化合物4d溶解在甲醇中。向其中加入1当量琥珀酸于异丙醇中的溶液(方案5)。将混合物在氮气下在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，加入5∶1水/丙酮混合物，除去丙酮，对剩余的水溶液进行冷冻干燥，得到4f。1HNMR(DMSO)，δ0.62(d，J＝7Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.63(m，1H)，2.12(m，2H)，2.25(m，1H)，2.45(m，1H)，2.66(m，1H)，2.70(m，2H)，2.78(m，2H)，2.80(m，2H)，7.17(m，3H)，7.26(t，J＝7Hz，2H)，7.43(m，3H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.96(宽单峰，1H)。元素分析(CHN)：C28H36N2O7·1.0H2O。理论值：C 63.38，H7.22，N 5.28。实测值：C 63.38，H 7.07，N 5.22。
以下对比实施例和生物试验数据表明，本发明化合物及其盐与现有技术化合物相比具有令人惊讶和预料不到的生物学和药物代谢动力学分布的改善。具体地，以下对比实施例和对比生物试验数据表明，本发明化合物对μ阿片受体具有令人期望的亲和力且具有拮抗μ阿片受体的有利能力。本发明化合物还就体内药物代谢动力学行为而言表现出令人期望的有利的可预测性和降低的可变性及有利改善的生物利用度。鉴于该改善的生物活性分布，本发明化合物及其盐特别可用于治疗与阿片受体相关的疾病或障碍包括例如胃肠功能障碍和与阿片样物质相关的副作用。与现有技术化合物相比，本发明化合物及盐的生物活性分布的改善是令人惊讶和预料不到的。
对比实施例
对比实施例C-1、C-2和C-3描述了现有技术化合物的制备。这些化合物根据方案6和7中描述的操作来制备。
对2进行由钯催化的羰基化，得到二酯10，通过对二酯10中的两个甲酯保护基进行碱性裂解(参见方案6)将所述二酯10转化成二羧酸11(实施例C-1)。对13进行由钯催化的氨甲酰化，得到酰胺酯14。中间体14用酸处理，得到15(实施例C-2)。中间体14用酸处理，然后用氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调至pH 8，得到钠盐16(实施例C-3)(参见方案7)。
方案6
Figure BDA0000134493610000381
实施例C-1：3-[1-(2S-羧基-3-苯基-丙基)-3R，4R-二甲基-哌啶-4-基]-苯甲酸(11)
向搅拌的化合物2(1.72g，0.0033mol，1当量)于甲醇(15mL)和二甲基亚砜(20mL)的混合物中的溶液中加入三乙胺(1.03mL，0.0073mol，2.2当量)。使一氧化碳气体鼓泡通过混合物5分钟。向混合物中先后加入二乙酸钯(II)(0.075g，0.00033mol，0.1当量)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.371g，0.00067mol，0.2当量)。使一氧化碳气体鼓泡通过混合物15分钟，然后将混合物在一氧化碳气氛下在65℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到油状物。粗油状产物通过柱色谱法来纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到化合物10(0.720g，51％)。质谱分析：m/z 424[M+H]+。
将2N氢氧化钠水溶液(2.55mL，0.00509mol，6当量)滴加到冷的(0℃)10(0.360g，0.00084mol，1当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将混合物温热至室温，继续搅拌5小时。向混合物中加入氢氧化锂一水合物(0.213g，0.0050mol，6当量)于水(5mL)中的溶液(加入甲醇(3mL)以增溶)，继续搅拌12小时。加入12N HCl水溶液(0.8mL)以中和混合物，将所述混合物真空浓缩。过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，得到3-[1-(2S-羧基-3-苯基-丙基)-3R，4R-二甲基-哌啶-4-基]-苯甲酸(11)，其为白色固体(0.2g，64％)。质谱分析：m/z396[M+H]+。
甲酰胺13和14的制备描述在方案7中。使用N-苯基三氟甲磺酰胺在以上就制备三氟甲磺酸酯2所描述的反应条件下将甘氨酸叔丁酯12(根据Werner等人(J.Org.Chem，1996，61，587-597)描述的操作由酸5来制备)转化成三氟甲磺酸酯13。在一氧化碳和(TMS)2NH存在下由三氟甲磺酸酯13通过钯催化而形成甲酰胺14。对14进行酸水解，得到化合物15(实施例C-2)，通过制备性HPLC来纯化后，所述化合物15(实施例C-2)被分离成其TFA盐形式。可选择地，对化合物14进行酸水解后，将溶液的pH调至pH 8，冷冻干燥，得到化合物16(实施例C-3)。
方案7
Figure BDA0000134493610000391
实施例C-2：[[2(R)-[[4(R)-(3-氨甲酰基苯基)-3(R)，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸三氟乙酸盐(15)的制备
搅拌的化合物13(0.5g，0.816mmol，1当量)、二氯化钯(9mg，6mol％，48.96μmol)、二苯基膦基丙烷(39mg，12mol％，97.9μmol)和HN(TMS)2(0.69mL，3.264mmol，4当量)的溶液用CO(气体)吹洗5分钟，然后在CO(气体)气氛下在80℃搅拌1小时。然后加入二乙酸钯(18mg，10mol％，0.0816mmol)和二苯基膦基丙烷(65mg，0.163mmol)。该混合物用CO(气体)吹洗10分钟，然后在CO(气体)气氛下在85-90℃搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物通过柱色谱法来纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇97.5∶2.5)，得到化合物14，其为黄色泡沫状固体(0.170g，41％)。质谱分析：m/z＝508[M+H]+
将化合物14(0.170g，0.335mmol，1当量)于4N HCl/二噁烷(7.5mL)中的溶液在室温搅拌2.5小时。真空除去溶剂，得到黄色结晶固体。粗产物通过制备性HPLC来纯化(甲醇/水/TFA)，得到[[2(R)-[[4(R)-(3-氨甲酰基苯基)-3(R)，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸(15)，其为TFA盐(0.098g，55％)。质谱分析：m/z 452[M+H]+
实施例C-3：[[2(R)-[[4(R)-(3-氨甲酰基苯基)-3(R)，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸钠盐(16)的制备
将{(S)-2-苄基-3-[(3R，4R)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]丙酰基-氨基}乙酸叔丁酯(14)(2.08g，0.00410mol)于6M盐酸水溶液(100mL，0.7mol)中的溶液在室温搅拌过夜。LCMS表明反应完成。用1MNaOH将反应混合物的pH调至约中性(～pH 8)。蒸发溶剂，对残余物进行硅胶色谱法(MeOH/乙酸乙酯0-30％)。将所得白色固体吸收在10％甲醇/DCM中，过滤除去沉淀物。蒸发溶剂，得到钠盐16(850mg，46％)。1H NMR(DMSO)，δ0.63(d，J＝7Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.55(d，J＝10Hz，1H)，2.03(d，1H)，2.21(m，1H)，2.30(t，J＝6Hz，2H)，2.41(dd，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.63(m，2H)，2.79(m，1H)，2.85(m，2H)，3.52(m，2H)，7.16(t，J＝7Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.35(m，2H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.00(宽单峰，2H)。质谱分析：m/z 452.2[M+H]+。
生物测定
化合物的效力如下确定：测试一定浓度范围内的每种化合物对非选择性阿片受体拮抗剂即[3H]二丙诺啡与在单独的细胞系中表达的克隆人μ、κ和δ阿片受体的结合进行抑制的能力。IC50值如下得到：使用用于Windows操作系统的GraphPad Prism(3.00版本)(GraphPad Software，San Diego)对数据进行非线性分析。Ki值通过对IC50值进行Cheng-Prusoff校正来得到。
受体结合(体外测定)
受体结合方法(DeHaven and DeHaven-Hudkins，1998)为Raynor etal.(1994)中所述方法的变体。在缓冲液A中稀释并匀化后，在96孔深孔聚苯乙烯滴定板(Beckman)中将膜蛋白(10-80μg)/250μL缓冲液A加到含有试验化合物和[3H]二丙诺啡(0.5至1.0nM，40,000至50,000dpm)/250μL缓冲液A的混合物中。在室温孵育一小时后，样品用GF/B滤器过滤，已将所述滤器预浸泡在0.5％(w/v)聚乙撑亚胺和0.1％(w/v)牛血清白蛋白于水中的溶液中。滤器用1mL冷的50mM Tris HCl(pH 7.8)冲洗4次且滤器上保留的放射性通过闪烁光谱法来确定。非特异性结合通过滴定曲线的最小值来确定并通过含有10μM纳洛酮的其它测定孔来证实。Ki值通过对IC50值进行Cheng-Prusoff校正来确定，所述IC50值得自对12点滴定曲线进行的非线性回归拟合(使用用于Windows操作系统的GraphPad Prism
Figure BDA0000134493610000411
(3.00版本)(GraphPad Software，San Diego，CA))。
为了确定抑制剂的平衡解离常数(Ki)，对不同浓度的试验化合物存在下所结合的放射性配体(cpm)进行测量。对放射性配体结合产生一半最大抑制的浓度(EC50)通过将数据最佳非线性回归拟合成以下方程来确定：
Figure BDA0000134493610000412
其中Y为在每种试验化合物浓度时所结合的放射性配体的量，下限值为在无穷大浓度的试验化合物存在下所结合的放射性配体的计算量，上限值为在不存在试验化合物的情况下所结合的放射性配体的计算量，X为试验化合物浓度的对数，且LogEC50为当所结合的放射性配体的量为上限值和下限值之间的中值时试验化合物浓度的对数值。非线性回归拟合使用程序Prism
Figure BDA0000134493610000413
(GraphPad Software，San Diego，CA)来进行。然后Ki值由EC50值通过以下方程来确定：
Figure BDA0000134493610000414
其中[配体]为放射性配体的浓度，且Kd为放射性配体的平衡解离常数。
拮抗剂的效力通过其对由激动剂刺激的[35S]GTPγS与含有克隆人μ、κ或δ阿片受体的膜结合进行抑制的能力来评价。用于μ阿片受体的激动剂为洛哌丁胺(loperamide)。
为了确定IC50值(其为对由激动剂刺激的[35S]GTPγS结合产生一半最大抑制的浓度)，在固定浓度的激动剂和各种浓度的拮抗剂存在下对所结合的[35S]GTPγS的量进行测量。激动剂的固定浓度为激动剂的EC80，其为对[35S]GTPγS结合产生80％相对最大刺激的浓度。IC50值通过将数据最佳非线性回归拟合成以下方程来确定：
Figure BDA0000134493610000415
其中Y为在每种拮抗剂浓度时所结合的[35S]GTPγS的量，下限值为在无穷大浓度的拮抗剂存在下所结合的[35S]GTPγS的计算量，上限值为在不存在拮抗剂的情况下所结合的[35S]GTPγS的计算量，X为拮抗剂浓度的对数，且LogIC50为当所结合的的量为上限值和下限值之间的中值时拮抗剂浓度的对数值。非线性回归拟合使用用于Windows操作系统的GraphPad Prism
Figure BDA0000134493610000421
(3.00版本)(GraphPad Software，San Diego，CA)来进行。
对实施例1至6、C-1、C-2和C-3中制备的化合物及其盐作为拮抗剂对μ、κ和δ阿片受体的亲和力进行测试。这些结合亲和力试验的结果总结在下表I中。
表I
“MOR”是指μ阿片受体，“DOR”是指δ阿片受体，且“KOR”是指κ阿片受体。
对μ阿片受体的拮抗是对药物治疗胃肠功能障碍的能力进行测量的一种方法，所述胃肠功能障碍可表现为由于给予阿片样物质而导致的胃肠移行通过的减慢(在该情况下为例如由阿片样物质诱导的肠功能障碍或由阿片样物质诱导的便秘)及由于损伤或手术而导致的胃肠障碍(在该情况下为例如肠梗阻例如术后肠梗阻或产后肠梗阻)。
体外结合研究的结果(如表I所示)证明，由实施例1至6表示的本发明化合物及现有技术化合物实施例C-2和C-3是强效的拮抗剂，这是因为它们具有在体外对由激动剂刺激的[35S]GTPγS结合进行抑制的能力(就μ受体而言的IC50＜100nM)。就相对结合强度而言，体外结合研究表明，作为μ阿片受体拮抗剂，现有技术化合物实施例C-2和C-3的效力为实施例1至4的约4至约7倍。
在体外研究中，现有技术化合物实施例C-1相对于其它试验化合物对由激动剂刺激的[35S]GTPγS结合表现出显著降低的抑制。由于该显著降低的μ阿片受体结合亲和力，因此没有评价实施例C-1的体外功能活性或体内效力。
小鼠胃肠移行通过(GIT)测定(体内测定)
所有实验使用得自Ace Animals(Boyertown，PA)的雄性Swiss-Webster小鼠(25-30g)。以4只/笼将小鼠关在聚碳酸酯笼中且随意获取食物和水。小鼠处于12小时光照：黑暗循环中，其中在早上6:30开始光照。所有实验在光照周期进行。小鼠在实验前夜禁食但随意获取水。
向小鼠给予媒介物(10％DMSO：20％Cremophor EL：70％盐水)或试验药物(口服3mg/kg)且在2或6小时后确定GIT。化合物按0.1ml/10g体重的体积来给予。皮下给予吗啡(3mg/kg)或媒介物(0.9％盐水)，历时35分钟诱导减慢的GIT，然后确定GIT。吗啡处置后十分钟，向小鼠口服给予0.2ml炭餐(charcoal meal)。所述炭餐为由比例为1∶2∶8(w∶w∶v)的炭、面粉和水组成的浆料。接受炭餐后25分钟，小鼠用CO2安乐死并确定GIT。
通过以下公式将GIT表达为％GIT：
Figure BDA0000134493610000431
对于每种试验药物，确定2小时拮抗剂预处置和6小时拮抗剂预处置的拮抗百分比(A％)。使用每个处置组的平均％GIT通过以下公式来计算A％：
Figure BDA0000134493610000432
实施例1和现有技术化合物实施例C-2的拮抗剂活性使用GIT(体内)测定来评价。这些研究的结果示于图1中。具体地，给予剂量为3mg/kg的实施例1后一小时进行的分析显示，阿片样物质预处置对GIT的效力几乎被拮抗90％。给予剂量为3mg/kg的实施例C-2后一小时进行的分析显示，阿片样物质预处置对GIT的效力被拮抗50％。与实施例C-2相比，实施例1所表现出的GIT效力提高在8小时实验过程中始终被观察到，直到所给予的药物被充分代谢至使它们对阿片受体的作用最小化。计算实施例1和实施例C-2的曲线下面积值(AUC值)，如下表II所示。
表II
  实施例   AUC值(h*拮抗百分比(0-6h))
  1   408.8
  C-2   191.5
如表II所示，就实施例1而观察到的AUC值比就实施例C-2而观察到的AUC值大2.1倍。实施例1与实施例C-2相比上述效力的倍增是令人惊讶和预料不到的，这是因为在阿片受体结合测定中，作为MOR拮抗剂，实施例C-2的效力比实施例1的效力大4.3倍(参见上表I)。
药物代谢动力学数据处理
A.大鼠PK方案
在光照-黑暗循环为12小时的环境受到控制的房间中，将经颈静脉插管的(JVC)雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(Charles River，Raleigh，NC)单独关在置于α-dri垫层上的聚碳酸酯笼中。使大鼠适应3-5天，然后进行研究。动物在给予药物前禁食过夜并在4小时血液收集后喂食。
制备给药溶液
制备用于口服给药的混悬液，其标称浓度为2mg/mL试验药物于0.5％甲基纤维素(含有0.1％Tween
Figure BDA0000134493610000441
80)中。
给予药物和收集样品
两组(每组三只)JVC大鼠接受10mg/kg的单一口服剂量。所述口服剂量通过经口强饲法来给予，其中给药体积为5mL/kg。在给药前及给药后15和30分钟和1、2、4、6、8和24小时经由颈静脉插管将血液样品(0.6mL)收集到含有EDTA的管中。血浆通过以3000rpm离心15分钟来得到。将样品贮存在-20℃，直到进行分析。
制备血浆样品
用内标物的乙腈溶液对血浆等分液进行脱蛋白质。对样品进行涡动，离心，并将上清液等分液与水混合。然后对经稀释的等分液进行分析。
样品分析
进行蛋白质沉淀后，血浆浓度通过带有串联质谱检测的高效液相色谱法(LC/MS/MS)来确定。
药物代谢动力学分析
进行不依赖于模型的分析以评价药物代谢动力学。使用外推至无穷大的线性梯形法来计算给药后0至6或8小时的浓度-时间曲线下面积(AUC)和一阶矩曲线下面积(AUMC)。通过对经log换算的浓度-时间数据进行线性最小二乘法回归来计算末端消除速率常数(kel)和半衰期(t1/2)。系统血浆清除率(CLs)由剂量/AUC来计算。稳态时的分布容积(Vdss)由剂量·AUMC/AUC2来计算。WinNonlinProfessional软件(Pharsight Corporation)用于得到所有药物代谢动力学数据。
在大鼠中进行的药物代谢动力学研究的结果示于图2中。如图2所示，在所试验的3只大鼠中，与实施例C-2(F～1％)相比，实施例3始终表现出较高的血浆药物暴露、血浆暴露和时间过程的较低可变性和口服生物利用度的约8倍提高(F＝8％)。与实施例C-2的药物代谢动力学性质相比，实施例3的药物代谢动力学性质的改善是令人惊讶和预料不到的。
还在大鼠中对实施例2进行了研究，其体内药物代谢动力学行为表现出类似的改善(F＝11％)。
B.狗PK方案
剂量制剂
口服剂量制剂在给药当天如下制备：将33.16mg试验物质溶解在60mL无菌水中以使总化合物浓度为0.5526mg/mL(0.5mg/mL试验化合物)。对给药溶液进行涡动以确保均匀和溶解。
给予剂量
剂量制剂通过经口强饲法使用装置SOP来给予。每只狗接受6mg/kg的单一口服剂量。
收集血液
所有血液样品都由外周血管来收集。每个时间点收集约0.3mL血液。将所有血液样品都放置在潮湿的冰上，直到进行处理以得到血浆。
处理血液/血浆
通过在约5℃进行离心对血液样品进行处理以得到血浆。将血浆样品贮存在聚丙烯管中，用干冰快速冷冻，并保持在-70±10℃，直到进行LC/MS/MS分析。
样品分析
进行蛋白质沉淀后，血浆浓度通过带有串联质谱检测的高效液相色谱法(LC/MS/MS)来确定。
数据分析
通过非房室法使用WinNonlin软件程序(5.0.1版本，Pharsight，MountainView，CA)对血浆浓度-时间数据进行分析。
在狗中进行的药物代谢动力学研究的结果示于图3中。如图3所示，对于所试验的3只狗，与实施例C-3(F＝11％)相比，实施例1始终表现出较高的血浆药物暴露、口服生物利用度的显著提高(F＝30％)及血浆暴露和时间过程的较低可变性，特别是在时间点1小时和时间点6小时之间，这通过较小的误差棒来证明。与实施例C-3相比，实施例1还表现出较高的生物利用度(具体地，血浆浓度平均值增加约3倍)。针对每只狗的AUC计算值示于下表III中。
表III
  实施例  动物#   剂量(mg/kg)   AUC0-t(ng*h/mL)
  1  狗#1   6   183
  1  狗#2   6   250
  1  狗#3   6   344
  C-3  狗#1   6   54
  C-3  狗#2   6   53
  C-3  狗#3   6   81
对表III中的数据进行的分析表明，与实施例C-3(AUC＝63±16ng*h/ml)相比，实施例1的AUC平均值(AUC＝259±81ng*h/ml)提高了约4倍。与现有技术化合物C-3的药物代谢动力学性质相比，实施例1的药物代谢动力学性质的改善是令人惊讶和预料不到的。
C.灵长类动物PK方案
剂量制剂
剂量制剂在给药当天如下制备：将33.16mg试验物质溶解在60mL无菌水中以使总化合物浓度为0.5526mg/mL(0.5mg/mL试验化合物)。对给药溶液进行涡动以确保均匀和溶解。
给予剂量
剂量制剂通过经口强饲法使用装置SOP来给予。每只猴接受1mg/kg的单一口服剂量(其为0.5％MC混悬液)。
收集血液
所有血液样品都由外周血管来收集。每个时间点收集约0.3mL血液。将所有血液样品都放置在潮湿的冰上，直到进行处理以得到血浆。
处理血液/血浆
通过在约5℃进行离心对血液样品进行处理以得到血浆。将血浆样品贮存在聚丙烯管中，用干冰快速冷冻，并保持在-70±10℃，直到进行LC/MS/MS分析。
样品分析
进行蛋白质沉淀后，血浆浓度通过带有串联质谱检测的高效液相色谱法(LC/MS/MS)来确定。
数据分析
通过非房室法使用WinNonlin软件程序(5.0.1版本，Pharsight，MountainView，CA)对血浆浓度-时间数据进行分析。
在猴中进行的药物代谢动力学研究的结果示于图4中。如在大鼠和狗中进行的药物代谢动力学研究那样，在所试验的3只猴中，与实施例C-3(F＝＜2％)相比，实施例1始终表现出较高的血浆药物暴露、血浆暴露和时间过程的较低可变性和口服生物利用度的显著提高(F＝10％)，这通过较窄的误差棒来证明。(应该注意的是，由于差的生物利用度导致在所给予的剂量时暴露是有限的，因此不能准确确定实施例C-3的AUC值)。实施例1表现出比实施例C-3高18.3倍的最大血浆浓度(Cmax)。具体地，实施例1表现出32±12ng/mg的Cmax，而实施例C-3表现出1.75±0.06ng/ml的Cmax。针对每只猴的AUC计算值示于下表IV中。
表IV
  实施例  动物#  剂量(mg/kg)   Cmax(ng/mL)  平均Cmax±SD(ng/mL)   AUC0-t(ng*h/mL)
  1  猴#1  1   29.5  32±12   103
  1  猴#2  1   20.8  32±12   87
  1  猴#3  1   44.6  32±12   132
  C-3  猴#1  1   1.81  1.75±0.06   --
  C-3  猴#2  1   1.74  1.75±0.06   --
  C-3  猴#3  1   1.70  1.75±0.06   --
对表IV中的数据进行的分析表明，实施例1的Cmax值比实施例C-3的Cmax值大约10至20倍。与现有技术化合物C-3的药物代谢动力学性质相比，实施例1的药物代谢动力学性质的改善是令人惊讶和预料不到的。鉴于灵长类动物药物代谢动力学对人药物代谢动力学的一般预测性，这些研究的结果是特别有利的。
当本申请就物理性质例如分子量或化学性质例如化学式而使用范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合及其中的具体实施方案。
将在本申请中引用或描述的每篇专利、专利申请和公开出版物的全部内容并入本申请作为参考。
本领域技术人员应该理解的是，可对本发明优选的实施方案进行多种变化和修饰，且这些变化和修饰可在不背离本发明主旨的情况下进行。因此，所预期的是，所附权利要求书涵盖落入本发明主旨和范围内的所有等同变体。
实施方案1：式I化合物或其盐：
实施方案2：实施方案1的化合物，其呈非盐形式。
实施方案3：实施方案1的化合物，其呈盐形式。
实施方案4：实施方案3的盐，其为非药用盐。
实施方案5：实施方案3的盐，其中所述盐为药用盐。
实施方案6：实施方案3的盐，其具有式I-S-1、I-S-2或I-S-3：
Figure BDA0000134493610000482
其中
M+为碱的阳离子；和
A-为酸的阴离子。
实施方案7：实施方案6的盐，其具有式I-S-1。
实施方案8：实施方案7的盐，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
实施方案9：实施方案8的盐，其中M+为金属阳离子。
实施方案10：实施方案9的盐，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
实施方案11：实施方案10的盐，其中所述金属阳离子为钠阳离子。
实施方案12：实施方案6的盐，其具有式I-S-2。
实施方案13：实施方案6的盐，其具有式IA-S-3。
实施方案14：实施方案13的盐，其中A-为三氟乙酸根离子、琥珀酸根离子或草酸根离子。
实施方案15：实施方案14的盐，其中A-为三氟乙酸根离子。
实施方案16：实施方案14的盐，其中A-为琥珀酸根离子。
实施方案17：实施方案14的盐，其中A-为草酸根离子。
实施方案18：实施方案1的化合物或其盐，其具有选自以下的立体化学构型：RRR、RRS、RSR、SRR、RSS、SRS、SSR和SSS。
实施方案19：实施方案18的化合物或其盐，其具有立体化学构型RRR。
实施方案20：实施方案18的化合物或其盐，其具有立体化学构型RRS。
实施方案21：实施方案18的化合物或其盐，其具有立体化学构型RSR。
实施方案22：实施方案18的化合物或其盐，其具有立体化学构型SRR。
实施方案23：实施方案18的化合物或其盐，其具有立体化学构型RSS。
实施方案24：实施方案18的化合物或其盐，其具有立体化学构型SRS。
实施方案25：实施方案18的化合物或其盐，其具有立体化学构型SSR。
实施方案26：实施方案18的化合物或其盐，其具有立体化学构型SSS。
实施方案27：实施方案1的化合物或其盐，其中式I化合物具有下式IA：
Figure BDA0000134493610000491
实施方案28：实施方案27的化合物，其呈非盐形式。
实施方案29：实施方案27的化合物，其呈盐形式。
实施方案30：实施方案29的盐，其为非药用盐。
实施方案31：实施方案29的盐，其中所述盐为药用盐。
实施方案32：实施方案29的盐，其具有式IA-S-1、IA-S-2或IA-S-3：
Figure BDA0000134493610000501
其中
M+为碱的阳离子；和
A-为酸的阴离子。
实施方案33：实施方案32的盐，其具有式IA-S-1。
实施方案34：实施方案33的盐，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
实施方案35：实施方案34的盐，其中M+为金属阳离子。
实施方案36：实施方案35的盐，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
实施方案37：实施方案36的盐，其中所述金属阳离子为钠阳离子。
实施方案38：实施方案32的盐，其具有式IA-S-2。
实施方案39：实施方案32的盐，其具有式IA-S-3。
实施方案40：实施方案39的盐，其中A-为三氟乙酸根离子、琥珀酸根离子或草酸根离子。
实施方案41：实施方案40的盐，其中A-为三氟乙酸根离子。
实施方案42：实施方案40的盐，其中A-为琥珀酸根离子。
实施方案43：实施方案40的盐，其中A-为草酸根离子。
实施方案44：一种药物组合物，其包含：
药用载体；和
有效量的实施例方案1-3、5-13、16-29、31-39、42或43中任一项的化合物或其药用盐。
实施方案45：实施方案44的药物组合物，其还包含有效量的至少一种阿片样物质。
实施方案46：实施方案45的药物组合物，其中所述阿片样物质选自阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多和它们的混合物。
实施方案47：与阿片受体结合的方法，所述方法包括：
使阿片受体与有效量的实施方案1-46中任一项的化合物或其盐或药物组合物接触。
实施方案48：实施方案47的方法，所述方法包括在体外与阿片受体结合。
实施方案49：实施方案47的方法，所述方法包括在体内与阿片受体结合。
实施方案50：实施方案49的方法，所述方法包括与有此需要的患者中的阿片受体结合，所述方法包括：
向所述患者给予有效量的实施方案1-3、5-13、16-29、31-39或42-46中任一项的所述化合物或其盐或药物组合物。
实施方案51：实施方案47-50中任一项的方法，其中所述受体为μ阿片受体。
实施方案52：实施方案49的方法，其中所述μ阿片受体位于中枢神经系统中。
实施方案53：实施方案49的方法，其中所述μ阿片受体相对于中枢神经系统位于外周。
实施方案54：实施方案47的方法，其中所述结合拮抗了所述阿片受体的活性。
实施方案55：实施方案49的方法，其中所述化合物或其盐对所述阿片受体表现出活性。
实施方案56：实施方案49的方法，其中所述化合物或其盐基本不穿过血脑屏障。
实施方案57：实施方案50的方法，其中所述患者需要治疗由于阿片样物质而造成的病症或疾病。
实施方案58：实施方案57的方法，其中所述阿片样物质为内源性的。
实施方案59：实施方案57的方法，其中所述阿片样物质为外源性的。
实施方案60：治疗胃肠功能障碍的方法，所述方法包括：
向需要所述治疗的患者给予有效量的实施方案1-3、5-13、16-29、31-39或42-46中任一项的化合物或其盐或药物组合物。
实施方案61：治疗肠梗阻的方法，所述方法包括：
向需要所述治疗的患者给予有效量的实施方案1-3、5-13、16-29、31-39或42-46中任一项的化合物或其盐或药物组合物。
实施方案62：治疗与阿片样物质相关的副作用的方法，所述方法包括：
向需要所述治疗的患者给予有效量的实施方案1-3、5-13、16-29、31-39或42-46中任一项的化合物或其盐或药物组合物。
实施方案63：实施方案62的方法，所述方法还包括向所述患者给予有效量的至少一种阿片样物质。
实施方案64：实施方案62的方法，其中所述副作用选自便秘、恶心和呕吐。
实施方案65：实施方案62的方法，其中所述给予发生在给予至少一种阿片样物质前、发生在给予至少一种阿片样物质期间或发生在给予至少一种阿片样物质后。
实施方案66：实施方案63或65的方法，其中所述阿片样物质选自阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多或他们的混合物。
实施方案67：治疗疼痛的方法，所述方法包括：
向有此需要的患者给予组合物，所述组合物包含：
有效量的阿片样物质；和
有效量的实施方案1-3、5-13、16-29、31-39或42-46中任一项的化合物或其盐或药物组合物。

Claims (136)

1.式IA化合物或其盐：
Figure FDA0000134493600000011
2.权利要求1的化合物，其呈非盐形式。
3.权利要求1的化合物，其呈盐形式。
4.权利要求3的盐，其为非药用盐。
5.权利要求3的盐，其为药用盐。
6.权利要求3的盐，其具有式IA-S-1、IA-S-2或IA-S-3：
Figure FDA0000134493600000012
其中
M+为碱的阳离子；和
A-为酸的阴离子。
7.权利要求6的盐，其具有式IA-S-1。
8.权利要求7的盐，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
9.权利要求8的盐，其中M+为金属阳离子。
10.权利要求9的盐，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
11.权利要求10的盐，其中所述金属阳离子为钠阳离子。
12.权利要求6的盐，其具有式IA-S-2。
13.权利要求6的盐，其具有式IA-S-3。
14.权利要求13的盐，其中A-为三氟乙酸根离子、琥珀酸根离子或草酸根离子。
15.权利要求14的盐，其中A-为三氟乙酸根离子。
16.权利要求14的盐，其中A-琥珀酸根离子。
17.权利要求14的盐，其中A-为草酸根离子。
18.一种药物组合物，其包含：
药用载体；和
有效量的下式IA化合物或其药用盐：
19.权利要求18的药物组合物，其中所述化合物呈药用盐形式。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述药用盐具有式IA-S-1、IA-S-2或IA-S-3：
Figure FDA0000134493600000022
其中
M+为药用碱的阳离子；和
A-为药用酸的阴离子。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述药用盐具有式IA-S-1。
22.权利要求21的药物组合物，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
23.权利要求21的药物组合物，其中M+为金属阳离子。
24.权利要求23的药物组合物，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述金属阳离子为钠阳离子。
26.权利要求20的药物组合物，其中所述药用盐具有式IA-S-2。
27.权利要求20的药物组合物，其中所述药用盐具有式IA-S-3。
28.权利要求27的药物组合物，其中A-为琥珀酸根离子或草酸根离子。
29.权利要求28的药物组合物，其中A-琥珀酸根离子。
30.权利要求28的药物组合物，其中A-为草酸根离子。
31.权利要求18的药物组合物，其还包含有效量的至少一种阿片样物质。
32.权利要求31的药物组合物，其中所述阿片样物质选自阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多或他们的混合物。
33.与阿片受体结合的方法，所述方法包括：
使所述阿片受体与有效量的权利要求1的化合物或其盐接触。
34.权利要求33的方法，其中所述化合呈非盐形式。
35.权利要求33的方法，其中所述化合物呈盐形式。
36.权利要求35的方法，其中所述盐为非药用盐。
37.权利要求35的方法，其中所述盐为药用盐。
38.权利要求33的方法，其中所述受体为μ阿片受体。
39.权利要求33的方法，其中所述结合拮抗了所述阿片受体的活性。
40.权利要求33的方法，所述方法包括在体外与阿片受体结合。
41.权利要求35的方法，其中所述盐具有式IA-S-1、IA-S-2或IA-S-3：
Figure FDA0000134493600000041
其中
M+为碱的阳离子；和
A-为酸的阴离子。
42.权利要求41的方法，其中所述盐具有式IA-S-1。
43.权利要求42的方法，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
44.权利要求43的方法，其中M+为金属阳离子。
45.权利要求44的方法，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
46.权利要求45的方法，其中所述金属阳离子为钠阳离子。
47.权利要求35的方法，其中所述盐具有式IA-S-2。
48.权利要求35的方法，其中所述盐具有式IA-S-3。
49.权利要求48的方法，其中A-为三氟乙酸根离子、琥珀酸根离子或草酸根离子。
50.权利要求49的方法，其中A-为三氟乙酸根离子。
51.权利要求49的方法，其中A-琥珀酸根离子。
52.权利要求49的方法，其中A-为草酸根离子。
53.权利要求33的方法，所述方法包括在体内与阿片受体结合。
54.权利要求53的方法，所述方法包括与有此需要的患者中的阿片受体结合，所述方法包括：
向所述患者给予有效量的所述化合物或其药用盐。
55.权利要求54的方法，其中所述受体为μ阿片受体。
56.权利要求55的方法，其中所述μ阿片受体位于中枢神经系统中。
57.权利要求55的方法，其中所述μ阿片受体相对于中枢神经系统位于外周。
58.权利要求54的方法，其中所述结合拮抗了所述阿片受体的活性。
59.权利要求54的方法，其中所述化合物或其药用盐对所述阿片受体表现出活性。
60.权利要求54的方法，其中所述化合物或其药用盐基本不穿过血脑屏障。
61.权利要求54的方法，其中所述患者需要治疗由阿片样物质引起的病症或疾病。
62.权利要求61的方法，其中所述阿片样物质为内源性的。
63.权利要求61的方法，其中所述阿片样物质为外源性的。
64.权利要求54的方法，其中将所述化合物以非盐形式给予所述患者。
65.权利要求54的方法，其中将所述化合物以药用盐形式给予所述患者。
66.权利要求65的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1、IA-S-2或IA-S-3：
Figure FDA0000134493600000051
其中
M+为药用碱的阳离子；和
A-为药用酸的阴离子。
67.权利要求66的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1。
68.权利要求67的方法，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
69.权利要求68的方法，其中M+为金属阳离子。
70.权利要求69的方法，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
71.权利要求70的方法，其中所述金属阳离子为钠阳离子。
72.权利要求66的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-2。
73.权利要求66的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-3。
74.权利要求73的方法，其中A-为琥珀酸根离子或草酸根离子。
75.权利要求74的方法，其中A-为琥珀酸根离子。
76.权利要求74的方法，其中A-为草酸根离子。
77.治疗胃肠功能障碍的方法，所述方法包括：
向需要所述治疗的患者给予有效量的式IA化合物或其药用盐：
Figure FDA0000134493600000061
78.权利要求77的方法，其中将所述化合物以非盐形式给予所述患者。
79.权利要求77的方法，其中将所述化合物以药用盐形式给予所述患者。
80.权利要求79的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1、IA-S-2或IA-S-3：
Figure FDA0000134493600000062
其中
M+为药用碱的阳离子；和
A-为药用酸的阴离子。
81.权利要求80的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1。
82.权利要求81的方法，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
83.权利要求82的方法，其中M+为金属阳离子。
84.权利要求83的方法，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
85.权利要求80的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-2。
86.权利要求80的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-3。
87.权利要求86的方法，其中A-为琥珀酸根离子或草酸根离子。
88.权利要求87的方法，其中A-为琥珀酸根离子。
89.权利要求87的方法，其中A-为草酸根离子。
90.治疗肠梗阻的方法，所述方法包括：
向需要所述治疗的患者给予有效量的式IA化合物或其药用盐：
Figure FDA0000134493600000071
91.权利要求90的方法，其中将所述化合物以非盐形式给予所述患者。
92.权利要求90的方法，其中将所述化合物以药用盐形式给予所述患者。
93.权利要求92的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1、IA-S-2或IA-S-3：
其中
M+为药用碱的阳离子；和
A-为药用酸的阴离子。
94.权利要求93的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1。
95.权利要求94的方法，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
96.权利要求95的方法，其中M+为金属阳离子。
97.权利要求95的方法，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
98.权利要求97的方法，其中所述金属阳离子为钠阳离子。
99.权利要求93的方法，其中所述药用盐具有式A-S-2。
100.权利要求93的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-3。
101.权利要求100的方法，其中A-为琥珀酸根离子或草酸根离子。
102.权利要求101的方法，其中A-为琥珀酸根离子。
103.权利要求101的方法，其中A-为草酸根离子。
104.治疗与阿片样物质相关的副作用的方法，所述方法包括：
向需要所述治疗的患者给予有效量的式IA化合物或其药用盐：
Figure FDA0000134493600000081
105.权利要求104的方法，其中将所述化合物以非盐形式给予所述患者。
106.权利要求104的方法，其中将所述化合物以药用盐形式给予所述患者。
107.权利要求104的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1、IA-S-2或IA-S-3：
Figure FDA0000134493600000091
其中
M+为药用碱的阳离子；和
A-为药用酸的阴离子。
108.权利要求107的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1。
109.权利要求108的方法，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
110.权利要求109的方法，其中M+为金属阳离子。
111.权利要求110的方法，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
112.权利要求111的方法，其中所述金属阳离子为钠阳离子。
113.权利要求107的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-2。
114.权利要求107的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-3。
115.权利要求114的方法，其中A-为琥珀酸根离子或草酸根离子。
116.权利要求115的方法，其中A-为琥珀酸根离子。
117.权利要求115的方法，其中A-为草酸根离子。
118.权利要求104的方法，所述方法还包括向所述患者给予有效量的至少一种阿片样物质。
119.权利要求104的方法，其中所述副作用选自便秘、恶心和呕吐。
120.权利要求104的方法，其中所述给予发生在给予至少一种阿片样物质前、发生在给予至少一种阿片样物质期间或发生在给予至少一种阿片样物质后。
121.权利要求118的方法，其中所述阿片样物质选自阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多或他们的混合物。
122.治疗疼痛的方法，所述方法包括：
向有此需要的患者给予组合物，所述组合物包含：
有效量的阿片样物质；和
有效量的式IA化合物或其药用盐：
Figure FDA0000134493600000101
123.权利要求122的方法，其中将所述化合物以非盐形式给予所述患者。
124.权利要求122的方法，其中将所述化合物以药用盐形式给予所述患者。
125.权利要求124的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1、IA-S-2或IA-S-3：
Figure FDA0000134493600000102
其中
M+为药用碱的阳离子；和
A-为药用酸的阴离子。
126.权利要求125的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-1。
127.权利要求126的方法，其中M+选自铵根阳离子和金属阳离子。
128.权利要求126的方法，其中M+为金属阳离子。
129.权利要求126的方法，其中所述金属阳离子选自钠阳离子和锂阳离子。
130.权利要求129的方法，其中所述金属阳离子为钠阳离子。
131.权利要求125的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-2。
132.权利要求125的方法，其中所述药用盐具有式IA-S-3。
133.权利要求132的方法，其中A-为琥珀酸根离子或草酸根离子。
134.权利要求133的方法，其中A-为琥珀酸根离子。
135.权利要求133的方法，其中A-为草酸根离子。
136.权利要求120的方法，其中所述阿片样物质选自阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多或他们的混合物。
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