TWI430992B - 類鴉片及類似之類鴉片化合物及其用途（二） - Google Patents

Description

類鴉片及類似之類鴉片化合物及其用途 發明領域

本發明係關於類鴉片與類似之類鴉片化合物，及其醫藥配方，以及其預防與治療病症譬如敗血性休克與器官傷害之用途。

發明背景

嗎啡為單離自鴉片罌粟屬植物之已知止痛化合物，並具有下列結構式：

雖然嗎啡為有效止痛劑，但其具有數種不期望之副作用，包括但不限於身體賴藥性。因此，數種化合物已藉由添加或取代至基本嗎啡骨架而被發展出來。一些此種化合物係描述於1993年6月15日頒予Kanematsu等人之美國專利5,219,347；1999年6月15日與2001年6月5日頒予Hudlicky等人之美國專利5,912,347與6,242,604；2000年11月21日頒予Hartmann等人之美國專利6,150,524；2001年11月27日頒予Nagese等人之美國專利6,323,212，及1994年1月12日公告之歐洲專利577,847；1993年2月10日公告之歐洲專利242,417；及1995年1月4日公告之歐洲專利632,041中。當以甲氧基取代3－羥基時，此化合物為可待因(codeine)，此為一種經常作為止痛劑使用之類鴉片，且亦被使用於咳嗽藥物，以提供其鎮咳作用。

嗎啡結構之不同取代基並不是麻醉作用所需要的。此種嗎啡衍生物係被分類為嗎啡喃。當在本申請案中使用時，嗎啡喃為類似嗎啡之化合物，但缺乏4,5－醚，且亦可缺乏7,8烯基鍵結，並具有下列結構式：

與化合物(II )一起使用之編號系統，係為用於描述嗎啡喃之"習用編號系統"，且相應於上文使用之嗎啡(I )之編號。應明瞭的是，國際純化學和應用化學聯合會(IUPAC)編號系統是不同的，以致例如Merck索引(12版，1996)在第1073－74頁之專欄6358中，將嗎啡化合物命名為[4aR(4aα ,10α ,10aα )]－1,3,4,9,10,10a－六氫－2H－10,4a－亞胺基乙烷并)菲，並具有下列結構式：

在本申請案中，係使用"習用"編號系統，除非另有指明。

一些嗎啡喃為催動劑，產生止痛作用，而其他嗎啡喃為拮抗劑，阻斷嗎啡與嗎啡催動劑之作用。又其他嗎啡喃係顯示合併之催動劑/拮抗劑活性，本身產生止痛作用，同時阻斷其他嗎啡喃之催動劑活性。最後，一些嗎啡喃，包括嗎啡化合物(III )，未顯示生物學活性。所謂"嗎啡規則"或Becket－Casey規則係需要(1)芳族環(2)連接至四級中心，其係連接至(3)三級氮，其係(4)定位於隔開兩個碳原子處。已發現氮甲基被烯丙基、正－丙基、經取代烯丙基、丙炔基、環丙基甲基及環丁基甲基之取代，會造成嗎啡拮抗劑。

代表性嗎啡喃係示於下列專利中：1966年9月27日頒予Sawa等人之美國專利3,275,638；1974年6月25日頒予Pachter等人之美國專利3,819,635；1980年10月14日頒予之美國專利4,228,285；1987年6月16日頒予Aungst等人之美國專利4,673,679；1990年3月27日頒予L.Revesz之美國專利4,912,114與1986年12月10日公告之英國專利2，175，898；1991年12月10日頒予Andre等人之美國專利5,071,985；1996年4月2日頒予Sobotik等人之美國專利5,504,208；2000年12月26日頒予Cain等人之美國專利6,166,211；及1967年8月2日公告之英國專利1,038,732。

1977年頒予Yamamoto等人；1978年12月5日頒予Akkerman等人之美國專利4,128,548；1981年9月8日Akkerman等人之美國專利4,288,444；1994年10月11日頒予Lawson等人之美國專利5,354,758；1997年3月4日頒予Merz等人之美國專利案號5,607,941,1998年3月24日頒予Carter等人之5,731,318及1993年1月3日公告之加拿大專利2,072,814；1967年8月2日公告之英國專利1,077,711。

另一種嗎啡衍生物之類別，莫風(morphone)，其特徵是在C6處之經氧化氧原子，並具有下列結構式：

代表性莫風化合物係描述於下列專利中：1980年10月28日頒予Kotick等人之美國專利4,230,712；亦於1981年6月9日頒予Kotick等人之美國專利4,272,541；1983年6月14日頒予Brossi等人之美國專利4,388,463；亦於1983年6月28日頒予Brossi等人之美國專利4,390,699；1998年7月14日頒予S.W.Kim之美國專利5,780,479；及2001年8月7日頒予Portoghese等人之美國專利6,271,239。

在此項領域中之先前研究工作，已一般性地專注於此等嗎啡衍生物作為止痛劑、嗎啡拮抗劑或鎮咳藥用途之研究。但是，最近文獻已報告一些嗎啡衍生物之潛在新穎用途，其可能不是經過嗎啡受體所媒介。在嗎啡環系統之位置3與17上經修改之一系列化合物，已在Bioorg.Med.Chem.Lett. 11,1651－1654(2001)中被報告會顯示抗搐搦作用。具有經修正N－取代基之一系列立體異構6,7－苯并嗎吩(benzomorphan)衍生物，係描述於J.Med.Chem. 40,2922－2930(1997)，作為活體外與活體內拮抗N－甲基－D－天冬胺酸酯(NMDA)受體通道複合物。(＋)－戊唑星(pentazocine)，一種σ受體催動劑，已在Cel lMol.Neurobiol. 20(6),695－702(2000)中被証實對於經過σ受體之皮質神經元具有獨特留存活性。在(＋)－(1S,5S,9S)－正美塔坐辛(nornormetazocine)系列中之兩種同系物，N－戊－4－烯基與N－己－5－烯基，係在J.Med.Chem. 43(26)，5030－5036(2000)中，經報告具有高親和力與選擇性之σ 1－配位體(Ki＝2nM,σ 2/σ 1＝1250，及1nM，σ 2/σ 1＝750，個別地)；對照上而言，N－烯丙基正美塔坐辛(nornormetazocine)在σ 1具有相對較不良親和力，且其σ 1/σ 2比例為<100。

於中樞神經系統之神經變性疾病研究上之最近進展，已發現類鴉片可在調制炎性因子之表現上扮演一項角色，該因子譬如花生四烯酸在微神經膠質中及在免疫相關神經變性之媒介中之預發炎細胞活素、自由基及新陳代謝產物，Adv.Exp.Med.Biol. 402：29－33(1996)；Mov.Disord. 12：855－858(1997)。那諾松(naloxone)，一種嗎啡拮抗劑，係揭示於J.Pharmacol.Exp.Therap. 293,607－617(2000)中，用以保護大白鼠多巴胺能神經元，經由抑制微神經膠質活化作用與超氧化物產生，以抵抗炎性傷害。

伴隨著重複類鴉片使用之耐藥性與身體賴藥性發展之可能性，係為所有類鴉片藥物之特徵，且發展心理賴藥性(意即上癮)之可能性，為在以類鴉片治療疼痛之使用上之主要顧慮之一。與類鴉片之使用有關聯之另一個主要顧慮是，此等藥物從疼痛中之病患轉換至另一個(非病患)以提供娛樂目的，例如至上癮者。因此，一般期望提供可用於預防或治療如本文中所述之各種病症之類鴉片與類似之類鴉片化合物。

自氧之還原衍生其能量之需氧生物體，係容易受到少量O2－、OH及H2O2之傷害作用，其係不可避免地在氧之新陳代謝作用期間，尤其是在氧藉由粒線體之電子轉移系統之還原中形成。此三種物種，與脂質過氧化作用中之不安定中間物，一起被稱為反應性氧物種(ROS)。許多疾病，譬如但不限於阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、老化、癌症、心肌梗塞、動脈粥瘤硬化、自身免疫疾病、放射傷害、氣腫、晒斑及關節疾病(a.細胞活素之一切事物及除此之外(Everythingcytokine & beyond) ,細胞活素小型回顧,章節：反應性氧物種(ROS),版權2003R&D系統；b.Channon K M,Guzik T J,超氧化物在人類血管中產生之機制：對內皮機能障礙、臨床與基因危險因子之關係,J.Physiol.Pharmacol. 2002 ,53 (4),515－524；c.Henrotin,YE等人,反應性氧物種在軟骨之等穩性與降解上之角色,骨關節炎與軟骨, 2003 ,11 ,747－755；d.Arzimanoglou A等人,癲癇與神經保護：圖解回顧論文,Epileptic Disord ,2002 ,3 ,173－82；e.Seidman MD等人,粒線體新陳代謝產物對於老化及年齡有關聯之聽覺喪失之生物學活性,Am J Otol, 2000 ,21(2)：161－7)係被連結至來自ROS之傷害，此係由於在基團產生與基團清除系統間之平衡缺失－一種被稱為氧化性壓力 之症狀所造成。由McCord與Fridovich(McCord,J.M.& I.Fridovich,J.Biol.Chem. 1969 ,244：6049)發現血球銅蛋白之超氧化歧化苷(SOD)活性，伴隨著發現幾乎所有哺乳動物細胞均含有SOD，指出至少中樞ROS過氧化物之生理學角色。

TNF－α(組織壞死因子)是在誘發身體免疫反應中扮演重要角色的細胞因子，在患有風濕性關節炎的關節中量極高，在免疫系統上有調節劑的作用。TNF－α抑制劑顯示能阻止軟骨破壞並解除嚴重關節炎的症狀。有約30%的中等至嚴重關節炎病人對此治療無反應(Feldman M,Maini RN,Discovery of THF－α as a therapeutic target in rheumatoid arthritis：preclinical and clinical studies.Joint Bone Spine 2002,69,12－18；Lipsky PE,et al.Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis.N.Engl.J.Med. 2000,343 1954－1602)。以動物及人所作的研究顯示TNF在Crohn氏病，潰瘍性腸炎，胰島素抗性，多發性壞死，多發性器官衰竭，肺纖維化，及動脈粥樣硬化上有調節作用(Newton RC,Decicco CP,Therapeutic potential and strategies for inhibiting tumor necrosis factor－a.J.Med.Chem. 1999,42,2295－2314)。

敗血過程中有氧化氮(NO)產生。其代謝物與升高的內毒素共同損傷正常的血管反應性。NO合成酶抑制劑恢復血壓，減低心臟病指數(cardiac index)，增加肺及系統血管抗性。以iNOS為揭抗目標的選擇性NOS抑制劑可能也是有益的。以抑制鳥苷酸環化酶的NOS抑制劑，即亞甲藍，作的研究顯示，顯示對有敗血性休克的病人有良好效果[Preiser,JC,Lejeune P,Roman A,et al.Methylene blue administration in septic shock：a clinical trial.Crit.Care Med.,23：259－64(1995)；Gachot B.Bedos JP,Veber B.et al.Short term effects of methylene blue on hemodynamics and gas exchange in humans with septic shock,Intensive Care Med 21：1027－31；Vincent,JL,Sun Q,Dubois,M－J,Clinical Trial of Immunomodulatory Therapies in Severe Sepsis and Septic Shock,CID,34：1084－1093(2002)]。

發明概要

根據本發明之具體實施例，本發明係關於根據式R－A－X之化合物，其中：R可為H、烷基、烯丙基、苯基、苄基或(CH2)mR4，其中m為0至6，且R4可為環結構。此種環結構可為例如苯基、萘基及聯苯基，其中該環係視情況被一至三個取代基取代，取代基選自包括鹵素、烷基、NO2、CN、CF3及低碳烷氧基。R4可為五員雜環，具有一或多個雜原子，選自包括O、S及N，其中雜環係被低碳烷基或經取代的苯基取代。R4可為吡啶環，其中吡啶環係視情況被鹵素、烷基、NO2、CN、CF3、OCH3或NR1R2取代，其中R1與R2各獨立為H或烷基，或R1與R2及與其結合之N形成環狀環，其中環狀環為3－至7－員脂環族環，視情況具有雙鍵在環中。R4可為喹啉。R4可為異喹啉。R4可為4－環己基苯基。R4可為環狀環，其中環狀環為3－至7－員脂環族環，視情況具有雙鍵在環中；A可為一種結構，譬如下列結構之一： ；及

X可為H、烯丙基、桂皮醯基、巴豆基、(CH2)C6H5－4F、(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5及(CH2)mCHR6R7，其中m係為上述、n為0至6，R1與R2係如上文所述，或獨立為苯基或經取代之苯基，而在一些具體實施例中，其附帶條件是，當A為VII且(CH2)nC＝CR1R2為桂皮基時，R不為H、烷基、烯丙基或苄基，R3可為H、烷基或與R4相同，其中R4係為上述，且R5可為烷基、CN、COR8，或選自包括下列結構之結構： 其中Y可為O、S或N。R6與R7各獨立為與如上文定義之R4相同；且R8係為烷基，與如上文定義之R4相同，或當R5可為上述結構(IX－XVIII)時，與R5相同。根據式R－A－X之新穎化合物可為對掌異構物、非對映異構物及其藥學上可接受之鹽，且包括其附帶條件是，當A為根據式(VIII)之結構時，X不為(CH2)nR5，其中R5可為烷基、CN、與上述R4相同或COR8，其中R8為烷基或與上述R4相同。根據一些具體實施例，當A為根據式V、VI及VII之結構，且R為H、烷基、烯丙基或苄基時，X不為(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5，其中n為0至6，R1與R2係如上述，R3為H、烷基或與R4相同，其中R4為苯基，且R5為烷基、CN及COR8，其中R8為烷基或與R4相同，其中R4為五員雜環，具有一或多個雜原子，選自包括O、S及N。

根據本發明之其他具體實施例，本發明係關於預防或治療病毒與症狀之方法，該症狀譬如敗血性休克、發炎、器官傷害、神經病症、神經變性疾病、癌症、心臟病症及與過度產生超氧化物陰離子基團、TNF－α，或iNOS有關聯之疾病，該方法包括對有需要之病患投予一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之上述式R－A－X化合物。

根據又其他具體實施例，本發明係關於預防或治療病毒感染與症狀之方法，該症狀選自包括敗血性休克、發炎、器官傷害、神經病症、神經變性疾病、癌症、心臟病症及與過度產生超氧化物陰離子基團、TNF－α，或iNOS有關聯之疾病，該方法包括對有需要之病患投予一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之根據式R－A－X之化合物，其中：R為甲基；A具有下列結構： X可為H、甲基、環丁基、正－丙基、CN、烯丙基、CH2＝C(CH2)2，或其對掌異構物、非對映異構物及藥學上可接受之鹽。

根據本發明之又再其他具體實施例，本發明係關於預防或治療病毒感染與症狀之方法，該症狀譬如敗血性休克、器官傷害、神經病症、神經變性疾病、癌症、心臟病症及與過度產生超氧化物陰離子基團、TNF－α，或iNOS有關聯之疾病，該方法包括對有需要之病患投予一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之類鴉片與類似之類鴉片化合物，及其衍生物與類似物。

較佳實施例之詳細說明

現在將針對本文中所述之其他具體實施例，更詳細地描述本發明之前述及其他方面。應明瞭的是，本發明可以不同形式具體表現，且不應被解釋為受限於本文所提出之具體實施例。而是提供此等具體實施例，因此，此揭示內容將是徹底且完全的，且將對熟諳此藝者充分地傳達本發明之範圍。

於本文發明說明中所用之術語，係僅為達描述特定具體實施例之目的，並非意欲成為本發明之限制。當於本發明之說明文及隨文所附之申請專利範圍中使用時，單數形式"一種"、"一個"及"該"係意欲亦包括複數形式，除非內文另有明白地指示。

除非另有定義，否則於本文中使用之所有技術與科學術語均具有與一般熟諳本發明所歸屬技藝者通常所瞭解之相同意義。

於本文中引用之所有公報、專利申請案、專利及其他參考資料，均以其全文併於本文供參考，關於其中呈現該參考資料之句子及/或段落有關聯之陳述內容。

於本文中使用之"烷基"一詞，係指C1－C20(內含)，線性、分枝狀或環狀、飽和或不飽和烴鏈，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三－丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊基、己烯基、辛烯基、丁二烯基及丙二烯基。烷基可為無論是未經取代或被一或多個無干擾性取代基取代，例如鹵素、烷氧基、醯氧基、羥基、巰基、羧基、苄氧基、苯基、苄基或其他已被保護基適當地阻斷以使得官能基無干擾性之官能基。各取代基可視情況被其他無干擾性取代基取代。"無干擾性"一詞係表現出此等取代基之特徵為不會不利地影嚮欲被根據本發明方法進行之任何反應。

於本文中使用之"低碳烷基"一詞，係指C1至C8烷基，包括C1至C3、C1至C4、C1至C5、C1至C6，及C1至C7，其可為線性或分枝狀，及飽和或不飽和。

於本文中使用之"環烷基"一詞，典型上為C3、C4或C5至C6或C8環烷基。

於本文中使用之"芳基"一詞，係指C6至C10環狀芳族基團，譬如苯基、苄基、萘基等，且包括經取代之芳基，譬如甲苯基。

於本文中使用之"雜環"一詞，係指單價飽和、不飽和或芳族碳環基團，具有單環或多重縮合環，並具有至少一個雜原子譬如N、O或S在環內，其可視情況為未經取代或被羥基、烷基、烷氧基、鹵基、巰基及其他無干擾性取代基取代。氮雜環之實例包括但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、吲、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹、異喹啉、喹啉、呔、萘啶、喹啉、喹唑啉、啈啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、二氮菲、異噻唑、啡、異唑、啡、酚噻、四氫咪唑、二氫咪唑、六氫吡啶、六氫吡及吲哚啉。

於本文中使用之"鹵基"一詞，係指任何鹵素基團，譬如氯基、氟基、溴基或碘基。

於本文中使用之"類鴉片"一詞，係指顯示類似鴉片或嗎啡性質之化合物，包括催動劑與拮抗劑活性，其中此種化合物可與腦部及其他組織中之立體特異性且可滲透結合位置交互作用。藥理學性質在先前已包括倦睡、呼吸抑鬱、心情改變及精神渾濁，而無所造成之意識喪失。於本文中使用之"類似之類鴉片"一詞，係指在結構及/或藥理學作用形態上類似已知類鴉片化合物之化合物。類鴉片與類似之類鴉片化合物之實例，包括但不限於特別是存在於中樞神經系統區域中之內源類似之類鴉片狀，阿粉它尼爾(alfentanil)、烯丙基普洛汀(allylprodine)、α普洛汀、胺苄哌替啶、苄嗎啡、苯吉搓醯胺(bezitramide)、丁潑諾吩(buprenorphine)、環丁甲二羥嗎喃、克羅尼塔津(clonitazene)、可待因、環唑辛(cyclazocine)、去氧嗎啡、右旋嗎醯胺、右美沙芬(dextromethorphan)、迪坐辛(dezocine)、二胺丙醯胺(diampromide)、代耳莫風(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、二門醇(dimenoxadol)、二美吩坦醇(dimepheptanol)、二甲基噻姆丁烯(dimethylthiambutene)、丁酸二氧非替基酯、二皮盼酮(dipipanone)、耶塔坐辛(eptazocine)、乙氧庚辛(ethoheptazine)、乙基甲基噻姆丁烯、乙基嗎啡、依托尼塔津(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因、二氫可待因酮、氫莫風(hydromorphone)、羥基佩西汀(hydroxypethidine)、異美沙東(isomethadone)、酮基貝米酮(ketobemidone)、羥甲左嗎南(levorphanol)、左旋苯甲醯甲基嗎吩(levophenacylmorphan)、若吩塔尼爾(lofentanil)、嘜啶、美塔醇(meptazinol)、美塔坐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、5－甲基二氫嗎啡酮、嗎啡、嗎啡喃、麥洛吩(myrophine)、那謝因(narceine)、菸莫吩(nicomorphine)、去甲羥甲左嗎南(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、那三吲哚(naltrindole)、丙烯嗎啡、那諾松(naloxone)、那布吩(nalbuphene)、那美吩(nalmefene)、那瑞克松(naltrexone)、去甲嗎啡、去甲皮盼酮(norpipanone)、鴉片、羥基二氫待因酮(oxycodone)、氧基莫風(oxymorphone)、巴巴維瑞坦(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、苯那多宗(phenadoxone)、苯并嗎吩(phenomorphan)、苯那坐辛(phenazocine)、苯阿柏尼丁(phenoperidine)、皮密諾定(piminodine)、皮利搓醯胺(piritramide)、丙庚(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、普洛普利啶(properidine)、丙氧吩、硫吩塔尼爾(sufentanil)、痛立定(tilidine)、搓馬哚(tramadol)，及其衍生物與類似物。

於本文中使用之"治療"或"進行治療"係指對罹患疾病之病患賦予利益之任何型式之治療，包括在病患症狀上(例如在一或多種病徵上)之改善，在症狀進展上之延遲，疾病展開之預防或延遲等。

於本文中使用之"藥學上可接受"成份(譬如鹽、載劑、賦形劑或稀釋劑)係意謂在明白疾病之嚴重性及治療之必要性後，該化合物或組合物係適合投予患者以達成本文中所述之治療，而無不適當有害副作用。

於本文中使用之"治療上有效量"係指預防、延遲或降低吾人感興趣症狀之嚴重性所必須之量，且亦包括加強正常生理學功能所必須之量。

一般而言，本發明之活性化合物係為新穎類鴉片或類似之類鴉片化合物。此等新穎化合物可用於預防或治療如本文中所述之疾病或病症。根據本發明之新穎化合物係包括根據式R－A－X之結構，其中：R可為H、烷基或(CH2)mR4，其中m為0至6，且R4可為環結構。此環結構可為芳基，包括但不限於苯基、苄基、萘基及聯苯基，其中環係視情況被一至三個選自包括鹵素、烷基、NO2、CN、CF3及低碳烷氧基。R4可為五員雜環，具有一或多個雜原子，選自包括O、S及N，其中雜環係被低碳烷氧基或經取代的苯基取代。R4可為吡啶環，其中吡啶環係視情況被鹵素、烷基、NO2、CN、CF3、OCH3或NR1R2取代，其中R1與R2各獨立為H或烷基，或R1與R2及與其結合之N形成環狀環，其中該環狀環為3－至7－員脂環族環，視情況具有一個雙鍵在環中。R4可為喹啉。R4可為異喹啉。R4可為4－環己基苯基。R4可為環狀環，其中環狀環為3－至7－員脂環族環，視情況具有一個雙鍵在環中；A可為一種結構，譬如下列結構之一：

A可為一種結構，其具有類鴉片或類似之類鴉片核心結構，或可經修正以表示類鴉片或類似之類鴉片核心結構。可提供核心結構之此種化合物，係包括但不限於阿粉它尼爾(alfentanil)、烯丙基普洛汀(allylprodine)、α 普洛汀、胺苄哌替啶、苄嗎啡、苯吉搓醯胺(bezitramide)、丁潑諾吩(buprenorphine)、環丁甲二羥嗎喃、克羅尼塔津(clonitazene)、可待因、環唑辛(cyclazocine)、去氧嗎啡、右旋嗎醯胺、右美沙芬(dextromethorphan)、迪坐辛(dezocine)、二胺丙醯胺(diampromide)、代耳莫風(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、二門醇(dimenoxadol)、二美吩坦醇(dimepheptanol)、二甲基噻姆丁烯(dimethylthiambutene)、丁酸二氧非替基酯、二皮盼酮(dipipanone)、耶塔坐辛(eptazocine)、乙氧庚辛(ethoheptazine)、乙基甲基噻姆丁烯、乙基嗎啡、依托尼塔津(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因、二氫可待因酮、氫莫風(hydromorphone)、羥基佩西汀(hydroxypethidine)、異美沙東(isomethadone)、酮基貝米酮(ketobemidone)、羥甲左嗎南(levorphanol)、左旋苯甲醯甲基嗎吩(levophenacylmorphan)、若吩塔尼爾(lofentanil)、嘜啶、美塔醇(meptazinol)、美塔坐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、5－甲基二氫嗎啡酮、嗎啡、嗎啡喃、麥洛吩(myrophine)、那謝因(narceine)、菸莫吩(nicomorphine)、去甲羥甲左嗎南(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、丙烯嗎啡、那諾松(naloxone)、那布吩(nalbuphene)、那美吩(nalmefene)、那瑞克松(naltrexone)、去甲嗎啡、去甲皮盼酮(norpipanone)、鴉片、羥基二氫待因酮(oxycodone)、氧基莫風(oxymorphone)、巴巴維瑞坦(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、苯那多宗(phenadoxone)、苯并嗎吩(phenomorphan)、苯那坐辛(phenazocine)、苯阿柏尼丁(phenoperidine)、皮密諾定(piminodine)、皮利搓醯胺(piritramide)、丙庚(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、普洛普利啶(properidine)、丙氧吩、硫吩塔尼爾(sufentanil)、痛立定(tilidine)、搓馬哚(tramadol)，及其目前已知或稍後經確認之衍生物與類似物。

X可為H、烯丙基、桂皮醯基、巴豆基、(CH2)C6H5－4F、(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5及(CH2)mCHR6R7，其中m係為上述、n為0至6，R1與R2係如上述或獨立為苯基或經取代之苯基，而在一些具體實施例中，其附帶條件是，當A為VII且(CH2)nC＝CR1R2為桂皮基時，R不為H、烷基、烯丙基或苄基，R3可為H、烷基或與R4相同，其中R4係為上述，且R5可為烷基、CN、COR8，或選自包括下列結構之結構： 其中Y可為O、S或N。R6與R7係各獨立與如上文定義之R4相同；且R8為烷基，與如上文定義之R4相同，或當R5可為上述結構(IX－XVIII)時，與R5相同，包括其附帶條件是，當A為根據式(VIII)之結構時，X不為(CH2)nR5，其中R5可為烷基、CN、與上述R4相同或COR8，其中R8為烷基或與上述R4相同。在一些具體實施例中，當A為根據式V、VI及VII之結構，且R為H、烷基、烯丙基或苄基時，X不為(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5，其中n為0至6，R1與R2係如上述，R3為H、烷基或與R4相同，其中R4為苯基，且R5為烷基、CN及COR8，其中R8為烷基或與R4相同，其中R4為五員雜環，具有一或多個雜原子，選自包括O、S及N。例如，根據式R－A－X之本發明化合物可包含以下結構 其中R與X係描述於本文中。此實例係進一步說明R與X之安置，且因此是其相應之取代基。

上述新穎化合物並未涵蓋如本發明日期之目前已知化合物。

一些上述本發明化合物可具有麻醉與止痛性質，以及抗病毒活性與抑制釋出及產生超氧化物陰離子基團、TNF－α，或iNOS。但是，本發明化合物之某些治療作用可經過與鴉片製劑受體之交互作用以外之機制所媒介。上述本發明之新穎化合物可用於預防或治療病毒感染及疾病病症及/或症狀，譬如敗血性休克、發炎、器官傷害、神經病症、癌症、心臟病症及與過度產生超氧化物陰離子基團、TNF－α，或iNOS有關聯之疾病，其中係將一種包含治療上有效量之化合物之醫藥組合物投予有需要之病患。

本發明之活性化合物進一步包括利用目前已知及稍後經確認之類鴉片與類似之類鴉片化合物，以預防與治療病毒感染及疾病、病症及/或症狀，譬如敗血性休克、器官傷害、神經病症、神經變性疾病、癌症、心臟病症及與過度產生超氧化物陰離子基團、TNF－α，或iNOS有關聯之疾病，其中係將一種包含治療上有效量之化合物之醫藥組合物投予有需要之病患。此種類鴉片與類似之類鴉片化合物之實例，包括但不限於阿粉它尼爾(alfentanil)、烯丙基普洛汀(allylprodine)、α 普洛汀、胺苄哌替啶、苄嗎啡、苯吉搓醯胺(bezitramide)、丁潑諾吩(buprenorphine)、環丁甲二羥嗎喃、克羅尼塔津(clonitazene)、可待因、環唑辛(cyclazocine)、去氧嗎啡、右旋嗎醯胺、右美沙芬(dextromethorphan)、迪坐辛(dezocine)、二胺丙醯胺(diampromide)、代耳莫風(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、二門醇(dimenoxadol)、二美吩坦醇(dimepheptanol)、二甲基噻姆丁烯(dimethylthiambutene)、丁酸二氧非替基酯、二皮盼酮(dipipanone)、耶塔坐辛(eptazocine)、乙氧庚辛(ethoheptazine)、乙基甲基噻姆丁烯、乙基嗎啡、依托尼塔津(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因、二氫可待因酮、氫莫風(hydromorphone)、羥基佩西汀(hydroxypethidine)、異美沙東(isomethadone)、酮基貝米酮(ketobemidone)、羥甲左嗎南(levorphanol)、左旋苯甲醯甲基嗎吩(levophenacylmorphan)、若吩塔尼爾(lofentanil)、嘜啶、美塔醇(meptazinol)、美塔坐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、5－甲基二氫嗎啡酮、嗎啡、嗎啡喃、麥洛吩(myrophine)、那謝因(narceine)、菸莫吩(nicomorphine)、去甲羥甲左嗎南(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、丙烯嗎啡、那諾松(naloxone)、那布吩(nalbuphene)、那美吩(nalmefene)、那瑞克松(naltrexone)、去甲嗎啡、去甲皮盼酮(norpipanone)、鴉片、羥基二氫待因酮(oxycodone)、氧基莫風(oxymorphone)、巴巴維瑞坦(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、苯那多宗(phenadoxone)、苯并嗎吩(phenomorphan)、苯那坐辛(phenazocine)、苯阿柏尼丁(phenoperidine)、皮密諾定(piminodine)、皮利搓醯胺(piritramide)、丙庚(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、普洛普利啶(properidine)、丙氧吩、硫吩塔尼爾(sufentanil)、痛立定(tilidine)、搓馬哚(tramadol)，及其目前已知或稍後經確認之衍生物與類似物。

本發明之活性化合物可為水溶性，且亦可包括已知之水溶性類鴉片與類似之類鴉片衍生物。

本發明化合物可具有不對稱碳原子，且因此能夠以對掌異構物或非對映異構物存在。因此，本發明化合物係包括對掌異構物與非對映異構物，以及本發明化合物之藥學上可接受之鹽。

本發明之活性化合物可單獨或併用其他治療劑投藥。例如，本發明之活性化合物可與目前已知或稍後經確認之化合物共同投藥，而可用於預防及/或治療病毒感染及症狀，譬如敗血性休克、發炎、器官傷害、神經病症、神經變性疾病、癌症、心臟病症及與過度產生超氧化物陰離子基團、TNF－α，或iNOS有關聯之疾病。舉例之化合物包括但不限於止痛劑、麻醉劑、抗真菌劑、抗生素、消炎劑、驅腸蟲藥、解毒藥、止吐藥、抗組織胺類、抗高血壓藥、抗瘧藥、抗微生物劑、抗精神病藥、解熱藥、消毒劑、防治關節炎藥、抗結核藥、鎮咳藥、抗病毒劑、心臟活性藥物、瀉藥、化學治療劑、類皮質激素(類固醇)、抗抑鬱劑、壓抑劑、診斷助劑、利尿劑、酵素、袪痰藥、激素、安眠藥、礦物質、營養補充物、類副交感神經功能藥、鉀補充物、鎮靜藥、磺醯胺類、興奮藥、擬交感藥、鎮定劑、泌尿防止傳染劑、血管緊縮劑、血管擴張劑、維生素、黃嘌呤衍生物等。

類鴉片化合物與類似之類鴉片化合物，在中樞神經系統中，可具有不想要之副作用。因此，其中不期望之副作用為最少至不存在之本發明化合物係為較佳。

A.化合物之合成

關於下述一般合成方法之變型，可容易地為一般熟諳此藝者所明瞭，且被視為係在本發明之範圍內。

具有結構式R－A－X之化合物，其中A為類鴉片骨架，具有譬如式III、IV、VI或VII中所示之結構式，及在W、S及T中之適當取代基或鏈結，其係形成式III、IV、VI或VII之結構，此化合物係根據下文所示之反應圖式製成，其中R與X除非另有指出，否則均如上文定義。

式XXIV化合物係藉由式XXIII化合物，在鹼或觸媒及極性溶劑中，以鹵化物RZ進行O－烷基化作用而製成。Z可為鹵化物或脫離基，譬如甲烷磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲烷磺酸酯。適當鹼或觸媒包括但不限於碳酸鉀、NaH、KH、六甲基二矽氮化鈉或鉀，及三級胺類，譬如三烷基胺類，例如三乙胺、1,8－二氮雙環并[5.4.0]十一－7－烯(DBU)及1,5－二氮雙環并[4.3.0]壬－5－烯(DBN)。適當極性溶劑包括但不限於醚類，例如乙醚、二醇二甲基醚、四氫呋喃、二氧陸圜；丙酮、二甲基甲醯胺、甲苯或乙腈。反應溫度可為約室溫至150℃。

式XXIII化合物可藉由式XXII化合物以47% HBr或BBr3，在二氯甲烷中，於溫度約－78℃至150℃下之脫甲基作用製成。

式XXII化合物可經由式XXI化合物在鹼或觸媒及極性溶劑中，以XZ(其中m≠0)進行N－烷基化作用而製成，。Z係如上文定義。鹼或觸媒、極性溶劑及反應溫度，係如上文關於合成式XXIV式XXIII之定義。

式XXI化合物以XZ(其中m＝0)之N－芳基化作用，可使用鈀觸媒，及Cs2CO3作為化學計量鹼，根據描述於Tet.Lett. 38,6359－6362(1997)與Tet.Lett. 38,6363－6366(1997)中之方法進行。X為R4，其表示芳基。

式XXI化合物可經由在溫度從0℃至回流溫度中，於氮存在下，在1,2－二氯乙烷中，以氯甲酸1－氯乙酯與碳酸鉀處理式XX而製成。式XX為市購可得之化合物。

本發明意欲涵蓋具有式XXIV化合物之所有對掌異構物。但是，在一些具體實施例中，於C9處之組態為S－組態。在其他具體實施例中，S－組態亦存在於具有式III化合物之C5處。

B.藥學上可接受之鹽

於本文中使用之"活性劑"一詞，包括該化合物之藥學上可接受之鹽。藥學上可接受之鹽係為保留母體化合物所要之生物學活性，且不會賦予不期望毒物學作用之鹽。此種鹽之實例為(a)以無機酸類形成之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；及以有機酸類形成之鹽，例如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、對－甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；與(b)製自元素陰離子譬如氯、溴及碘之鹽。在其他特定具體實施例中，藥學上可接受之鹽係以蘋果酸形成。在特定具體實施例中，藥學上可接受之鹽係以鹽酸形成。

用以製備本發明組合物之活性劑，可替代地呈活性劑之藥學上可接受自由態鹼形式。由於化合物之自由態鹼比該鹽較不可溶，故採用自由態鹼組合物，以提供活性劑之較持續釋出至標的區域。存在於標的區域中尚未進入溶液中之活性劑，不能用以引致生理回應，但係充作生物可利用藥物之積貯，其會逐漸進入溶液中。

C.醫藥配方

本發明之類鴉片與類似之類鴉片化合物，可作為醫藥活性劑使用，且可以整批形式使用。但是，更佳情況是，此等化合物係被調配成投藥用之醫藥配方。多種適當醫藥配方中之任何一種，可作為媒劑，用於本發明化合物之投藥。

應明瞭的是，上述化學式之某些化合物可具有不對稱碳原子，且因此能夠以對掌異構物存在。除非另有指明，否則本發明係包括此種對掌異構物，包括外消旋物。個別對掌異構物可合成自對掌性起始物質，或外消旋物可藉由化學技藝上所習知之程序解析，譬如對掌性層析、非對映異構物鹽之分級結晶等。

本發明化合物可經調配以供投藥，用於治療多種症狀。在根據本發明醫藥配方之製造上，本發明化合物及其生理學上可接受之鹽，或任一種之酸衍生物(於後文稱為"活性化合物")，典型上係與尤其是可接受之載劑互混。載劑當然必須是可接受的，其意義是可與配方中之任何其他成份相容，且對病患不得有害。載劑可為固體或液體或兩者，且較佳係與化合物調配成單位劑量配方，例如片劑，其可含有0.5%至95%重量比之活性化合物。在一特定具體實施例中，醫藥組合物係包含低於80重量%之活性化合物。在其他特定具體實施例中，醫藥組合物係包含低於50重量%之活性化合物。可將一或多種各活性化合物摻入本發明之配方中，其可藉任何習知製藥技術製成，基本上包括將諸成份互混，視情況包含一或多種輔助成份。

本發明之配方包括適合口腔、直腸、局部、面頰(例如舌下)、非經腸(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)及經皮投藥者，惟在任何特定情況中之最適合途徑係依被治療症狀之性質與嚴重性，及正被使用之特定活性化合物之性質而定。

適於口服投藥之配方可以不連續單位呈現，譬如膠囊、扁囊劑、錠劑、片劑、糖衣錠或糖漿，各含有預定量之活性化合物；作成粉末或顆粒；在水性或非水性液體中，作成溶液或懸浮液；或作成油在水中型或水在油中型乳化液。此種配方可藉任何適當製藥方法製成，其包括使活性化合物與適當載劑(其可含有一或多種如上述之輔助成份)產生結合之步驟。

一般而言，本發明之配方係藉由均勻且密切地混合活性化合物與液體或細分固體載劑或兩者，然後若必要則使所形成之混合物定形而製成。例如，片劑可經由壓縮或模製含有活性化合物之粉末或顆粒而製成，視情況使用一或多種輔助成份。經壓縮之片劑可經由在適當機器中壓縮呈自由流動形式之化合物，譬如粉末或顆粒，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑/分散劑混合而製成。模製片劑可經由在適當機器中模製已被惰性液體黏合劑濕潤之粉末狀化合物而製成。

適於面頰(舌下)投藥之配方，包括錠劑，其包含活性化合物在矯味基料中，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃著樹膠；及軟錠劑，包含化合物在惰性基料中，譬如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠。

適於非經腸投藥之本發明配方，可合宜地包括活性化合物之無菌含水製劑，此製劑較佳係與所意欲接受者之血液等滲。此等製劑可藉由皮下、靜脈內、肌內或皮內注射投藥。此種製劑可合宜地經由將化合物與水或甘胺酸緩衝劑互混，並使得所形成之溶液無菌且與血液等滲而製成。

適於直腸投藥之配方較佳係以單位劑量栓劑呈現。其可經由將活性化合物與一或多種習用固體載劑例如可可豆脂互混，然後使所形成之混合物定形而製成。

適於局部塗敷至皮膚之配方，較佳係採取軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油之形式。

適於經皮投藥之配方可以適合保持與接受者之表皮層密切接觸歷經長期時間之不連續貼藥呈現。

適於經皮投藥之配方亦可藉由離子電滲法傳輸(參閱，例如醫藥研究 3(6) ：318(1986))，且典型上係採取活性化合物之視情況經緩衝水溶液之形式。適當配方包含檸檬酸鹽或雙/三羥甲基胺基甲烷緩衝液(pH6)或乙醇/水，並含有0.01至0.2M活性成份。

本發明亦可被調配成持續釋出製劑。持續釋出組合物包括但不限於其中活性成份被結合至離子交換樹脂者，其係視情況塗有擴散障壁，以修改樹脂之釋出性質。

可使用之載劑及/或稀釋劑，包括凡士林、羊毛脂、甘油、植物油，或脂肪乳化液、聚乙二醇、醇類、經皮增強劑、天然或硬化油類或蠟類，及其兩種或多種之組合。

D.使用方法

除了本文中所述化學式之化合物以外，本發明亦提供可使用之治療方法。例如，本發明係提供治療病毒感染及敗血性休克、發炎、器官傷害、神經病症、神經變性疾病、癌症、心臟病症及與過度產生超氧化物陰離子基團有關聯、TNF－α，或iNOS之疾病之方法。

在特定具體實施例中，病毒感染包括但不限於B及C肝病毒感染。

在特定具體實施例中，器官傷害包括但不限於肝臟傷害、腎臟傷害及肺臟傷害。此種傷害可由於一些原因而發生，包括但不限於酒精濫用、肝硬化、肝炎及敗血性休克，譬如源自於細菌感染或環境毒素譬如四氯化碳之敗血病。

在其他特定具體實施例中，神經病症包括但不限於發作病症，譬如癲癇、杜萊德徵候簇、中風，及神經變性疾病，包括但不限於巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、認知力不足病症、記憶喪失、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化。

在特定具體實施例中，舉例之癌症包括但不限於白血病、淋巴瘤、結腸癌、腎癌、肝癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、食管癌、胃癌、子宮內膜癌、中樞神經系統癌症等。"癌症"一詞具有其在此項技藝中已被明瞭之意義，例如組織之未經控制生長，其具有擴散至身體之遠距離位置之可能性(意即轉移)。較佳為治療與預防形成腫瘤之癌症之方法。"腫瘤"一詞亦為此項技藝中所明瞭，例如係為未分化細胞之異常團塊在多細胞生物體內。腫瘤可為惡性或良性。於本文中所揭示之本發明化合物與方法，較佳係用以預防與治療惡性腫瘤。

於又再其他特定具體實施例中，心臟病症係包括但不限於心臟絕血、鬱血性心衰竭及高血壓。

在其他特定具體實施例中，與過度產生超氧化物陰離子基團、TNF－α，或iNOS有關聯之疾病，係包括但不限於阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、老化、癌症、心肌梗塞、動脈粥瘤硬化、自身免疫性疾病、放射傷害、氣腫、晒斑、關節疾病及氧化性壓力。

欲根據本發明治療之適當患者，包括鳥類與哺乳動物病患兩者，較佳為哺乳動物。根據本發明之哺乳動物，包括但不限於犬、貓、牛、山羊、馬、羊、豬、齧齒動物(例如大白鼠與老鼠)、兔類動物、靈長類動物等，且涵蓋在子宮內之哺乳動物。人類為較佳。

根據本發明之說明性鳥類，包括雞、鴨、火雞、鵝、鵪鶉、雉雞、走禽動物(例如鴕鳥)及馴養鳥(例如鸚鵡與金絲雀)，且包括在卵內之鳥。雞與火雞為較佳。

需要根據本發明治療之任何哺乳動物病患均為適當的。人類病患為較佳。兩種性別及在任何發展階段(意即新生兒、嬰兒、幼年、青年期、成年)下之人類病患，均可根據本發明進行治療。

如上述，本發明係提供醫藥配方，其包含本文中所述化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽，在藥學上可接受之載劑中，供任何適當投藥途徑使用，包括但不限於口腔、直腸、局部、面頰、非經腸、肌內、皮內、靜脈內及經皮投藥。

根據本發明，本發明之方法係包括對患者投予有效量之如上述之本發明組合物。組合物之有效量，其使用係在本發明之範圍內，將隨著患者而稍微改變，且係依一些因素而定，譬如患者之年齡與症狀，及傳輸途徑。此種劑量可根據熟諳此藝者已知之例行藥理學程序測定。例如，可將本發明化合物投予患者，其含量範圍從下限約0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0.07,0.08,0.09,0.10,0.20,0.30,0.40,0.50,0.60,0.70,0.80,0.90,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,9.0或10%，至上限範圍約10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99或100%，以組合物之重量計。在一些具體實施例中，以組合物之重量計，此等化合物係佔約0.05至約95%。在其他具體實施例中，以組合物之重量計，化合物係佔約0.05至約60%。於又其他具體實施例中，以組合物之重量計，化合物係佔約0.05至約10%。

任何特定化合物之治療上有效劑量，將隨著化合物，隨著病患而稍微改變，且係依病患之症狀及傳輸途徑而定。作為一般提議，約0.1至約50毫克/公斤之劑量，將具有治療功效，其中又較高劑量可能被採用於口服及/或氣溶膠投藥。在較高含量下之毒性顧慮，可限制靜脈內劑量至較低含量，譬如至高約10毫克/公斤，所有重量均以活性基料之重量為基準計算而得，包括其中採用鹽之情況。對靜脈內或肌內投藥，典型上係採用約0.5毫克/公斤至約5毫克/公斤之劑量。對口服投藥可採用約10毫克/公斤至約50毫克/公斤之劑量。

在特定具體實施例中，本發明化合物可在日服劑量為約0.1毫克至約20毫克每公斤動物體重下投藥，其可以分離劑量每日一次至每日四次或以持續釋出形式給予。對人類而言，總日服劑量可在約5毫克至約1,400毫克之範圍內，而在其他特定具體實施例中，總日服劑量係在約10毫克至約100毫克之範圍內。於又其他具體實施例中，適於口服投藥之單位劑量形式，可包含2毫克至約1,400毫克化合物，視情況與固體或液體醫藥載劑或稀釋劑互混。本發明化合物可以適合投予患者以治療所要治療症狀之任何量投藥，其係藉由一般熟諳此藝者參考相關教科書與文獻及/或利用例行實驗術測得(參閱，例如Remington,製藥科學與實務 (第9版,1995)。但是，一般而言，令人滿意之結果係在本發明化合物於日服劑量為約0.1毫克至約20毫克每公斤動物體重下投予時獲得，較佳係以分離劑量，一天1至4次或呈持續釋出形式給予。

【實施方式】

本發明係更詳細地以下述非限制性實例闡釋。

實例1(＋)－3－甲氧基－17－烯丙基嗎啡喃氫溴酸鹽 將1.0克(3.41毫莫耳)(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃鹽酸鹽在四氫呋喃(THF)(20毫升)中之溶液添加至三乙胺1.3毫升(10.26毫莫耳)中。攪拌30分鐘後，添加3－溴丙烯0.52毫升(6.82毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫(20－25℃)下攪拌8小時。然後，使混合物蒸發，並以CH2Cl2(40毫升)與水(20毫升)進行分液處理。將CH2Cl2層分離，以MgSO4脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物(700毫克)。產率為69%。使粗產物溶於CH2Cl2(15毫升)中，接著慢慢添加48%氫溴酸(0.5毫升)，並攪拌10分鐘。蒸發溶液，並泵送乾燥。使粗製物自醋酸乙酯再結晶，而得HBr(560毫克)，為淡黃色粉末。總產率為63%；熔點190－192℃；質譜係記錄於FinniganMAT95S質譜儀上：MS(EI,70eV)m/z297(M＋),270；對C20H27NO＋之HRMS計算值：297.2093,實測值：297.2087.

實例2(＋)－3－甲氧基－17－苄基嗎啡喃氫溴酸鹽 將1.0克(3.41毫莫耳)(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃鹽酸鹽在THF(20毫升)中之溶液添加至三乙胺0.88毫升(6.84毫莫耳)中。攪拌30分鐘後，添加溴化苄0.40毫升(3.41毫莫耳)。將所形成之混合物於在室溫下攪拌6小時。然後，使混合物蒸發，並以CH2Cl2(40毫升)與水(20毫升)進行分液處理。將CH2Cl2層分離，以MgSO4脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物。使粗產物層析(CH2Cl2：MeOH＝15：1)，獲得黃色液體。使液體溶於CH2Cl2(15毫升)中，接著慢慢添加48%氫溴酸(0.5毫升)，並攪拌10分鐘。蒸發溶液，並以泵送乾燥。使粗製物自CH2Cl2與醋酸乙酯再結晶，而得3HBr(560毫克)，為淡黃色結晶。總產率為38%；熔點185－186℃；MS(EI70eV)m/z347(M＋),226；對C24H29NO＋之HRMS計算值：347,2249,實測值：347.2227.

實例3(＋)－3－甲氧基－17－(4－氟基苄基)嗎啡喃氫溴酸鹽 將1.0克(3.41毫莫耳)(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃鹽酸鹽在THF(20毫升)中之溶液添加至三乙胺0.88毫升(6.84毫莫耳)中。攪拌30分鐘後，添加4－氟基溴化苄0.42毫升(3.41毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌20小時。然後使混合物蒸發，並以CH2Cl2(40毫升)與水(20毫升)進行分液處理。將CH2Cl2層分離，以MgSO4脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物。使粗產物層析(CH2Cl2：MeOH＝15：1)，獲得無色液體。使液體溶於CH2Cl2(15毫升)中，接著慢慢添加48%氫溴酸(0.5毫升)，並攪拌10分鐘。蒸發溶液，並泵送乾燥。使粗製物自醋酸乙酯再結晶，而得HBr(980毫克)，為無色結晶。總產率為64%；熔點226－228℃；MS(EI,70eV)m/z365(M＋)；對C24H28FNO＋之HRMS計算值：365.2155,實測值：365.2146.

實例4

(+)-3-甲氧基-17-(反式-桂皮基)嗎啡喃氫溴酸鹽

將1.0克(3.41毫莫耳)(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽在THF(20毫升)中之溶液添加至三乙胺0.88毫升(6.84毫莫耳)中。攪拌30分鐘後，添加溴化桂皮醯0.64毫升(3.41毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌19小時。然後，使混合物蒸發，並以CH2Cl2(40毫升)與水(20毫升)進行分液處理。將CH2Cl2層分離，以MgSO4脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物。使粗產物層析(CH2-Cl2：MeOH=15：1)，獲得黃色液體。使粗製液體溶於CH2Cl2(15毫升)中，接著慢慢添加48%氫溴酸(0.5毫升)，並攪拌10分鐘。蒸發溶液，並泵送乾燥，獲得化合物HBr，為黃色泡沫物液體。MS(EI,70eV)m/z373(M+)；對C26H3,NO+之HRMS計算值：373.2406，實測值：373.2388.

實例5

(+)-3-甲氧基-17-(3-吡啶基甲基)嗎啡喃氫溴酸鹽

類似實例4之製備，標題化合物係製自(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽(1克，3.4毫莫耳)在THF(20毫升)、三乙胺(1.43毫升，10.3毫莫耳)及3-(溴基甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.95克，3.75毫莫耳)中之反應，獲得固體，將其以45% HBr處理，而得1克黃褐色固體(68%產率)；ms(ESI+)：m/z349(M+1).

實例6(＋)－3－甲氧基－17－(2－噻吩基甲基)嗎啡喃氫溴酸鹽 類似上文實例之製備，標題化合物係製自THF(20毫升)、三乙胺0.88毫升(6.84毫莫耳)、甲烷磺酸2－噻吩基甲醇酯(3.41毫莫耳)中之(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃鹽酸鹽。甲烷磺酸2－噻吩基甲醇酯係以下述方式製成，將2－噻吩基甲醇(5.57克；50毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升)與三乙胺(15.05克，150毫莫耳)中之溶液，於0℃下，以氯化甲烷磺醯(11.45克，100毫莫耳)逐滴處理，並在添加後，於室溫下1小時。將反應混合物倒入冰水中，並分離有機層，脫水乾燥(MgSO4)，及蒸發。

實例7(＋)－3－甲氧基－17－乙醯基－嗎啡喃 於氮存在下，將醋酸酐(3.14克，30.76毫莫耳)添加至(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃鹽酸鹽(1.5克，5.1毫莫耳)在THF(30毫升)與三乙胺(8.7克，85.98毫莫耳)中之溶液內。將所形成之溶液於60℃下加熱15小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於真空下蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷(50毫升)中，以水(40毫升x2)洗滌，及脫水乾燥(MgSO4)。蒸發已脫水乾燥之溶液，獲得黃褐色黏稠油(1.25克，81%產率)；ms(ESI＋)：m/z300(M＋1).

實例8(＋)－3－甲氧基－17－反式－巴豆基－嗎啡喃 將二氯化亞硫醯(18.3毫升)添加至反式－巴豆酸(20克)在甲苯(5毫升)中之溶液內，並攪拌。將所形成之溶液在低於10℃之溫度下攪拌4小時，然後蒸餾出二氯化亞硫醯。於真空下蒸發殘留物，而得氯化巴豆醯之褐色殘留物，並直接使用。將(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃鹽酸鹽(0.5克，1.5毫莫耳)在甲苯(15毫升)與三乙胺(0.5毫升，3.5毫莫耳)中之溶液攪拌5分鐘，而TLC(醋酸乙酯：己烷＝1：1)顯示反應已完成。將反應混合物以水(200毫升)洗滌，並於真空下蒸發有機層。這獲得黏稠油。使此油進一步藉矽膠管柱純化，以醋酸乙酯：己烷(1：1)溶離，而得淡黃褐色油；ms(ESI＋)：m/z362(M＋1).

實例9(＋)－3－甲氧基－17－(吲哚－5－羰基)－嗎啡喃 於室溫下，將氯化草醯(15微升，0.14毫莫耳)添加至吲哚－5－羧酸(0.02克，0.12毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內。在室溫下攪拌10小時後，於混合物中添加THF(1毫升)，接著是(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃鹽酸鹽(0.04克，0.12毫莫耳)，然後添加三乙胺(0.1毫升，0.7毫莫耳)，並攪拌18小時。過濾反應混合物，並以醋酸乙酯洗滌。將濾液以飽和Na2CO3(5毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及在減壓下濃縮，獲得粗製淡褐色油。使粗產物藉管柱層析純化，以(MeOH：CH2Cl2＝1：10)溶離，而得淡黃色油(0.013克，28%產率)。

實例10(＋)－3－甲氧基－17－(吲哚－5－甲基)－嗎啡喃 於0℃下，將氫化鋰鋁(1M，在THF中；0.2毫升，0.1毫莫耳)添加至實例9醯胺(0.013克，0.033毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內。將混合物於回流下加熱5小時，然後冷卻至0℃，並以3%NaOH水溶液(1.5毫升)處理。經過矽藻土墊過濾混合物，並以無水Na2SO4使濾液脫水乾燥，及蒸發已脫水乾燥之溶液，獲得淡黃色油(0.010克)；MS(EI)：m/z402(M)

實例11(＋)－3－甲基－17－甲基－嗎啡喃 將(＋)－1－對－甲苄基－2－甲基－1,2,3,4,5,6,7,8－八氫異喹啉(26.5克)添加至85%磷酸(130毫升)中，並將混合物加熱至130－140℃，歷經72小時。於反應完成後，將反應混合物倒入冰水中，並藉由添加濃氨溶液(約300毫升)使溶液呈強鹼性，且以水(500毫升)稀釋。然後，以醚(500毫升x2)萃取溶液。將醚層合併，並以水(200毫升)洗滌，及脫水乾燥(K2CO3)，過濾，並蒸發，而產生油。使此油立即真空蒸餾，產生輕微黃色油(10克；沸點130－136℃/0.3毫米Hg)，其係在靜置時結晶。自丙酮(~10毫升)再結晶，提供(＋)－3－甲基－17－甲基－嗎啡喃之白色結晶柱((7.3克)；MS(ESI＋)：m/z256(M＋1)。此程序係類似美國專利3,786,054中之程序，其係以全文併入本文供參考。

實例12(＋)－3－甲氧基－17－[2－(1－氮雙環并[2.2.1]庚基)]嗎啡喃氫溴酸鹽 將1.0克(3.41毫莫耳)(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃鹽酸鹽在無水六甲基偶磷基三醯胺(20毫升)與三乙胺0.88毫升(6.84毫莫耳)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘。將所形成之混合物以2－溴基－1－氮雙環并[2.2.1]庚烷(0.60克，3.41毫莫耳)處理，並於回流下加熱48小時。然後使混合物冷卻，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，以水(20毫升x3)及飽和鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，及蒸發，而得油。使油產物經過矽膠管柱(CH2Cl2：MeOH＝15：1)純化，獲得標題化合物之自由態鹼。於經純化之產物在CH2Cl2中之溶液內，慢慢添加48%氫溴酸(0.5毫升)，並攪拌10分鐘。使溶液蒸發，並於高真空下乾燥，而得標題化合物之HBr鹽。

實例13(＋)－3－甲氧基－17－(4－硝基苯基)嗎啡喃 於氮存在下，將Pd(OAc)2(1.34毫克，0.006毫莫耳)與P(t－Bu)3在己烷中之10%溶液(0.015毫升，0.0048毫莫耳)添加至NaO－t－Bu(86.4克，0.9毫莫耳)、(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃(0.1645克，0.5毫莫耳)及4－(硝基)－溴苯(0.1212克，0.6毫莫耳)在甲苯(~12毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物於80℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷(50毫升)稀釋，並以水洗滌。使有機層濃縮，並於矽膠上進行急驟式層析，首先以己烷，然後以己烷中之5%至20%醋酸乙酯溶液溶離，提供黃色液體，56.4毫克(30%產率)；ms(EI)：m/z378(M).

實例14(＋)－3－甲氧基－17－(奎寧環基－3－羰基)－嗎啡喃 類似吲哚－5－羧基氯化物之製備，使1－氮雙環并[2.2.2.]辛烷－3－羧酸或奎寧環基－3－羧酸或Orlek,B.S.等人,J.Med.Chem. 34(9),2726－2735(1991)中所述之化合物，轉化成奎寧環基－3－羧基氯化物。使此氯化物與如實例9製備中所述之(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃鹽酸鹽反應，提供如下文所示之標題化合物。

實例15(＋)－3－甲氧基－17－(奎寧環基－3－甲基)－嗎啡喃 此化合物係經由將得自實例13之醯胺以氫化鋰鋁，以類似實例10製備之方式處理，合成而得。所形成之化合物係示於下文。

實例16(＋)－3－甲氧基－17－(苯基)嗎啡喃 類似實例13化合物之製備，標題化合物係製自Pd(OAc)2(1.34毫克，0.006毫莫耳)、P(t－Bu)3在己烷中之10 %溶液(0.015毫升，0.0048毫莫耳)及NaO－t－Bu(86.4克，0.9毫莫耳)，於氬存在下，然後是(＋)－3－甲氧基－嗎啡喃(0.1645克，0.5毫莫耳)與溴苯(0.094克，0.6毫莫耳)在甲苯(~12毫升)中之溶液之反應。

實例17藥理學測試 本發明化合物之藥理學活性可在下文詳述之試驗中度量。

活體內實驗 使Wistar－Kyoto(WKY)大白鼠藉由腹膜腔內注射胺基甲酸酯(1.2克/公斤)而被麻醉。將套管插入氣管，以幫助呼吸，並以空調系統將環境溫度保持在24℃下。將右頸動脈以套管插入，並連接至壓力傳感器(P231D,Statham,Oxford,CA)，以度量相位血壓與平均動脈血壓(MAP)以及心跳速率(HR)，其係顯示於GouldTA5000型生理記錄儀記錄器(Gould公司,ValleyView,OH)上。將左頸靜脈以套管插入，以投予藥物。於手術程序完成時，使心與血管參數安定化30分鐘。於記錄基線血液流動參數後，給予動物正腎上腺素[NE,1微克/公斤，靜脈內方式(i.v.)]，並在10分鐘後，使動物接受媒劑(鹽水)或大腸桿菌脂多糖(LPS)，5－10毫克/公斤靜脈內，並監測360分鐘。於媒劑或LPS注射後，每小時再評估對NE之增壓回應。在媒劑或LPS之前(意即在時間0下)及在之後每個小時，採取0.5毫升血液，以度量細胞活素腫瘤壞死因子－α (TNF－α )、間白血球活素－10β (IL－10)及硝酸鹽(NO之指示劑)上之改變(Yen,M.H.等人,Shock 14,60－67,2000)。立即藉由注射(i.v.)等體積之鹽水置換所抽取出之任何血液，以保持血容量。在注射LPS30分鐘前及30分鐘後，以靜脈內投予藥物。在所有動物組群中，將所有血液流動與生物化學參數記錄6小時。

血漿含量中TNF－α與IL－10之度量 供度量血漿中TNF－α 含量之血液試樣(0.3毫升)係於鹽水或LPS注射後，在0,60,120,180及360分鐘下獲得。在鹽水或LPS注射60與360分鐘後，自動物取出之血液試樣體積為0.5毫升，代替0.3毫升，以進行除了TNF－α 以外之IL－10之度量。自被放置在頸動脈中之導管收集此等試樣，並於7200克子下離心3分鐘，以獲得度量TNF－α 、IL－10及硝酸鹽含量(如下文所述)用之血漿。將血漿試樣(100微升)以1：2稀釋，並以酵素連結之免疫吸附檢測(ELISA)套組(Genzyme公司,Cambridge,MA)重複度量TNF－α ，並藉由ELISA套組(Endogen公司,Boston,MA)，按先前所述(Yen,M.H.等人：Biochem.Biophys.Res.Commun., 228：459－466(1996))度量IL－10在血漿(100微升)中之量。

血漿硝酸鹽之測定 使先前保持在－20℃冷凍庫中之五十微升血漿解凍，並經由以95%乙醇(4℃)培養30分鐘以脫蛋白。使試樣接著於14,000克下再離心5分鐘。應注意的是，研究中所描述之血漿中硝酸鹽濃度，實際上為血漿中總亞硝酸鹽與硝酸鹽濃度。於此方法中，係使硝酸鹽經由亞硝酸鹽還原成NO。硝酸鹽在血漿(2p.L)中之量係以下述方式度量，將還原劑(在1NHCl中之0－8% VC13)添加至滌氣容器中，以使硝酸鹽轉化成NO，利用氦氣滌氣，使其汽提離開血漿。然後，將NO吸取至Sievers氧化氮分析器(Sievers280NOA,Sievers公司,Boulder,CO)中。硝酸鹽濃度係經由與硝酸鈉之標準溶液(Sigma化學公司,St.Louis,MO)比較，計算而得。

血清麩胺酸酸草醯基醋酸轉胺基苷(SGOP)與血清麩胺酸丙酮酸鹽轉胺基苷(SGTP)之度量 在0與6小時間隔下取出10微升血清，並添加至GOP與GTP之載玻片中，然後放置在DRI－CHEM3000(ColorigeTric分析器；FUJIFILM；Tokyo,Japan)中。

血液尿素氮(BUN)與血漿肌酸酐之測定 BUN與肌酸酐含量係在鹽水或LPS注射0與6小時後，藉由"DRI－化學載玻片"(Fujifilm公司，以微量吸管將10微升血漿滴落於載玻片上)度量。

存活研究 存活研究係在ICR老鼠(28－35克)中進行，其儲備液係來自美國國家衛生研究所之癌症研究研究所。其係購自國家動物中心(Taipei,R.O.C.,Taiwan)。於媒劑或藥物存在下注射LPS[60毫克/公斤，腹膜腔內方式(i.p.)]，並每6小時監測存活，直到36小時為止。不同動物族群係接受媒劑(鹽水)以及LPS(n＝20)或LPS加上化合物(2.5毫克/公斤，在LPS後之時間0與6小時,n＝20)。

老鼠壞死模式 將D－半乳糖胺(700毫克/公斤)與LPS(20微克/公斤)藉由腹膜腔內途徑注射至老鼠(ICR)中。兩小時後，將老鼠以在鹽水溶液中之XXV(20毫克/公斤)，經由腹膜腔內注射處理。採取血液試樣，並藉由離心分離獲得血漿血清。此血清係用於藉由化學分析器(DRICHEM－3000,Fuji,Japan)之SGTP與SGOT測定。然後，犧牲動物，並採取肝臟組織，且放入10%福馬林溶液中。接著將試樣用於組織病理學檢查。

組織學研究 肺臟與肝臟係得自存活研究後各組群中存活之老鼠，並將此等組織固定在Carson－Millonig氏溶液中，以按先前ChenA.等人Lab.Invest.67,175－185(1992)中所述，進行組織病理學檢查。使固定之肺臟與肝臟組織在分級乙醇中脫水，並包埋於石蠟中。以蘇木素與曙紅試劑使三微米切片染色，以進行光學顯微術檢查。在初步實驗中，接受LPS之老鼠之顯著病理學特徵，為在經研究之器官中之顯著嗜中性白血球浸潤。此組織學變更係經定量地分析，作為組織傷害嚴重性之指數。此指數為嗜中性白血球浸潤指數，其係藉由計數嗜中性白血球在10個經隨機選擇之高功率場中之數目而測得。此指數係以此10種數目±平均標準誤差(SEM)/高功率場之平均表示。

統計分析 在圖與內文中之所有數值均以n次觀察之平均SEM表示，其中n表示已研究之動物數。統計評估係利用方差分析(ANOVA)，接著以多重比較試驗(Scheffe氏試驗)進行，IL－10含量與嗜中性白血球浸潤指數係藉由未成對Student氏試驗分析。χ 平方試驗係用以測定對照組與藥物治療組間存活率上之顯著差異。P值低於0.05被認為是統計學上有意義的。

實例18血清麩胺酸酸草醯基醋酸轉胺基苷(SGOT) 在0小時下，SGOT在對照組中之平均為60±6U/L。當動物被給予LPS時，SGOT之血漿濃度係增加，作為時間之函數。XXV(R＝甲基，A＝V，X＝環丙基甲基)(示於下文)在預處理(LPS之前30分鐘；5,10毫克/公斤)與後處理(LPS之後30分鐘；10毫克/公斤)組群中，於LPS投藥後6小時，係顯示SGOT之顯著降低(p<0.05)。

實例19血清麩胺酸丙酮酸鹽轉胺基苷(SGPT) 在0小時下，SGTP在對照組中之平均為30±4U/L。當動物被給予LPS時，SGTP之血漿濃度係增加，作為時間之函數。同樣地，在預處理(LPS之前30分鐘；5,10毫克/公斤)與後處理(LPS之後30分鐘；10毫克/公斤)組群中，於LPS投藥後6小時，XXV顯示SGTP之顯著降低(p<0.05)。

在老鼠壞死模式之另一個別實驗(參閱圖6)中，由D－半乳糖胺與LPS所引致之高SGPT含量，係在最初激發12小時後，藉由XXV之後處理(2小時)而急驟地降低(85%降低)。

實例20結果 化合物XXV 與XXVI (示於下文)係根據前述擬案進行測試。其結果係摘錄於如下文所示之表1中。於下列表中，係在LPS處理(10毫克/公斤，iv)之前30分鐘，注射XXV或XXVI(5毫克/公斤，iv)，除非另有指出。在所有實驗中，至少測試六隻大白鼠。所有度量均在LPS注射後6小時進行，除非另有指出。經測試化合物之抑制作用，係以關於經LPS處理動物之改變之保護或抑制百分比作描述，與對照動物作比較。

1度量係於2小時下採取。2以10毫克/公斤預處理。3以10毫克/公斤後處理。

1以10毫克/公斤預處理。2以10毫克/公斤後處理。3統計學上不顯著。

前文係為本發明之說明例，並不欲被解釋為其限制。本發明係被下述申請專利範圍所界定，其中申請專利範圍之等效事項係欲被包含於其中。

圖1 係說明XXV後處理對於在以脂多糖(LPS)處理之大白鼠中平均動脈血壓(MAP)之作用。

圖2 係說明XXV後處理對於在LPS處理之大白鼠中心跳速率之作用。

圖3 係說明XXV處理對於在LPS處理之大白鼠中血清麩胺酸鹽－草酸鹽－轉移苷(SGOT)之血漿含量之作用。

圖4 係說明XXV處理對於在LPS處理之大白鼠中之血清麩胺酸丙酮酸鹽轉胺基苷(SGPT)血漿含量之作用。

圖5 係說明XXV處理對於在D－半乳糖胺－LPS－處理之老鼠中血清麩胺酸丙酮酸鹽轉胺基苷(SGPT)血漿含量之作用。

圖6 係說明XXV對於在D－半乳糖胺－LPS－處理之老鼠中肝臟傷害之作用。

圖7 係說明XXV在LPS處理之大白鼠(8小時服藥後)中，當藉由嗜中性白血球浸潤指數度量時，對於肺臟傷害之作用。

圖8 係說明經過LPS處理之大白鼠肺臟組織之組織學研究，XXVI對於PMN浸潤之作用。

圖9 係說明經過LPS處理之大白鼠肺臟組織之組織學研究，XXVI對於肺胞壁之作用。

Claims (4)

1. 一種具有下述三種化合物中任一種化合物用於製備一藥物之用途，該藥物係用來治療與TNF-α過度產生有關聯的疾病，其選自於由風濕性關節炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、肺纖維化與多發性硬化所構成之群組：
2. 一種具有下述三種化合物中任一種化合物用於製備一藥物的用途，該藥物係用於治療由酗酒、細菌感染、肝炎、肝硬化或者環境毒素所引起的肝傷害：
3. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥物係被製備為以口服方式投藥。
4. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥物係被製備為以非經腸方式投藥。