MXPA02008689A - Nuevos derivados aza-indolicos. - Google Patents

Nuevos derivados aza-indolicos.

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MXPA02008689A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos quimicos de la formula (I): (Ver formula) en la cual X1, X2, X3 y X4, n, R1, R2 y R3 y sales y profarmacos de los mismos farmaceuticamente aceptables, y el uso de los mismos en terapia, particularmente para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; deterioro del sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insipida, y apnea del sue+- o, y particularmente para el tratamiento de la obesidad.

Description

NUEVOS DERIVADOS A2A-INDOLICOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados aza-mdólicos, a procesos e intermediarios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos . Se ha admitido que la obesidad es un proceso patológico influido por factores ambientales en el cual los métodos tradicionales de dieta y ejercicios para perder peso necesitan suplementarse con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesi ty: Trends and Trea tments" , Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996) . Que una persona se clasifique como poseedora de sobrepeso u obesa se determina por lo general sobre la base de su índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por el cuadrado de la altura (m ) . De esta manera, las unidades del IMC son kg/m y es posible calcular el intervalo del IMC asociado a la mortalidad mínima en cada decada de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m2, y la REF. 140909 obesidad costó un IMC mayor de 30 kg/m2. Hay inconvenientes con esta definición en el sentido que no toma en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para tenerlo en cuenta, la obesidad puede definirse también sobre la base del contenido graso corporal: mayor del 25% y del 30% en hombres y mujeres, respectivamente . A medida que el IMC aumenta, existe un riesgo aumentado de muerte por una variedad de causas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes asociadas a la obesidad son las enfermedades cardiovasculares (particularmente la hipertensión) , la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedades de la vesícula biliar (particularmente el cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha demostrado que aún una modesta reducción del peso corporal puede corresponder a una significativa reducción del riesgo de desarrollo de enfermedad cardíaca coronaria. Los compuestos que se comercializan como agentes anti-obesidad incluyen al Orlistat (XENICAL®) y a la Sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de lipasas) inhibe la absorción de grasas directamente y tiende a producir una elevada incidencia de efectos colaterales desagradables (aunque relativamente inocuos) tales como la diarrea. La Sibutramina (un inhibidor mixto de la recaptación de 5- HT/noradrenalina) puede aumentar la presión sanguínea y el ?itmo cardíaco en algunos pacientes. Se ha informado que los inhibidores de la liberación/recaptación de la serotonina, fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (ReduxMR) disminuyen la ingesta de alimentos y el peso corporal durante un lapso prolongado de tiempo (más de seis meses) . Sin embargo, ambos productos se retiraron después que se informara de una evidencia preliminar de anormalidades valvulares cardíacas asociadas a su uso. Existe por lo tanto una necesidad de desarrollar un agente anti-obesidad más seguro . Se ha demostrado que los agonistas receptores/agonistas parciales de 5-HT2c no selectivos m- clorofenilpiperazina ( CFP) y trifluorometilfenilpiperazina (TFMFP) reducen la ingesta de alimentos en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol , 1988, 96, 93-100; G.A. Kennet, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol , 1987, 141, 429-435) y aceleran la aparición de la secuencia de comportamiento de la saciedad (S.J. Kitchener y C.T. Dourísh, Psychopharmacol . , 1994,113, 369-377). Descubrimientos recientes a partir de estudios con mCFP en voluntarios humanos normaras y en sujetos obesos también H n demostrado disminución en la ingesta de alimentos. Así, una dosis única de mCFP disminuía la ingesta de alimentos en voluntarias femeninas (A.E.S. Walsh y col., Psychopharmacol , 1994, 116, 120-122) y disminuía el apetito y el peso corporal de sujetos obesos masculinos y femeninos durante un tratamiento subcrónico durante un período de 14 días (PA: Sargeant y col., Psychopharmacol , 1997, 133, 309-312). La acción anoréxica del mCFP está ausente en los ratones mutantes agénicos del receptor 5-HT2c (L.H. Tecott y col., Na ture, 1995, 374, 542-546) y es antagonizada por el antagonista del receptor de 5-HT2c SB242084 en ratas (GA. Kennett y col., Néuropharma col . , 1997, 36, 609-620). Parece por lo tanto, que el mCFP disminuye la ingesta de alimentos por medio de una acción agonista en el receptor de 5-HT2c. Otros compuestos que se han propuesto como agonistas del receptor de 5-HT2 para su utilización en el tratamiento de la obesidad incluyen a los 1-aminoetil índoles sustituidos descriptos en EP-A-0655440. CA-2132887 y CA-2153937 revelan que derivados tricíclicos del 1-aminoetilpirrol y derivados tricíclicos del 1-ammoetil pirazol se unen a receptores de 5-HT2c y pueden emplearse en el tratamiento de la obesidad. La WO-A-98/30548 describe a compuestos aminoalquílindazólicos como agonistas del 5-HT2c para el tratamiento de enfermedades del SNC y de trastornos de regulación del apetito. La 2- (2, 3-dihidro-lH-pirrolo [ 1, 2-a] indol-9-il) etilamina se describe en J. Med. Chem . , 1965, 8, 700. La preparación de pirido [1, 2-a] Índoles para el tratamiento de trastornos cerebrovasculares se describe en EP-A-0252643 y en EP-A-0167901. La preparación de 10- [ (acilamino) etil] tetrahidropirido [1, 2-a] índoles como agentes anti-ísquémicos se describe en EP-A-0279125. Es un objetivo de esta invención proveer ligandos del receptor de 5HT2 selectivos y de acción directa para su uso en terapia y particularmente para su uso como agentes anti-obesidad. Es un objetivo adicional de esta invención proveer ligandos de acción directa selectivos como receptores de 5-HT2c y/o 5-HT2B, para su uso en terapia y particularmente para su uso como agentes anti-obesidad. Es un objetivo adicional de esta invención proveer ligandos del receptor de 5-HT2c selectivos y de acción directa, preferentemente agonistas del receptor de 5-HT2c, para su uso en terapia y particularmente para su uso como agentes anti-obesidad. De acuerdo con la presente invención se provee un compuesto químico de la fórmula (I) : en donde n es 1 , 2 ó 3 ; X1 es nitrógeno o CR4; X2 es nitrógeno o CR5; X3 es nitrógeno o CR6; X4 es nitrógeno o CR7; en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son nitrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 a R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hídroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, aplsulfoxilo, arilsulfonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilamínocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi, diaIquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino, y en donde un átomo de carbono del anillo próximo a un nitrógeno no está sustituido por halógeno; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Se prefieren los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sales de los mismos. Según se emplea aquí, el término "alquilo" significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, ciclico o acíclico, saturado o no saturado (por ej . alquenilo o alquinilo) . Cuando es cíclico, el grupo alquilo es preferentemente de C3 a Ci2, más preferentemente de C5 a Cío, muy preferentemente de C5, C6 o C7. Cuando es acíclico, el grupo alquilo es preferentemente de Ci a Cío, más preferentemente de Ci a C6, muy preferentemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o terbutilo), más preferentemente metilo. Según se emplea aquí, el término "alquilo inferior" significa metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o terbutilo) . Según se emplea aquí, el término "arilo" significa un grupo aromático, tal como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático que contiene uno o más, preferentemente uno, heteroátomos, tal como piridilo, pirrolilo, furanilo y tienilo. Los grupos alquilo y arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Cuando son sustituidos, habrá por lo general de 1 a 3 sustituyentes presentes, preferentemente 1 sustituyente . Los sustituyentes pueden incluir: grupos que contienen carbono tales como alquilo, arilo, arilalquilo (por ej . , fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido) ; átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como haloalquilo (por ej . , trifluorometilo) ; grupos que contienen oxígeno tales como alcoholes (por ej . , hidroxi, hidroxialquilo, aril (hidroxi) alquilo) , éteres (por ej . , alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo) , aldehidos (por ej . , carboxaldehído) , cetonas (por ej . , alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo) , l4f '-<: ácidos (por ej . , carboxi, carboxialquilo), derivados de ácido tales oomo esteres (por e . , alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo) , amidas (por e . , aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo) , carbamatos (por ej . , alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboníloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocar- boniloxi) y ureas (por ej . , arilaminocarbonilammo o arilaminocarbonilamino) ; grupos que contienen nitrógeno tales como aminas (por ej . , amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo) , azidas, nitrilos (por e . , ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre tales como tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ej . , alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo) ; y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferentemente uno, heteroátomos (por ej . , tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolmilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, ^J^U?? « eromanílo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo) . Según se emplea aquí, el término "alcoxi" significa alquil-O- y "alcoilo" significa alquil-CO-. Los grupos sustituyentes alcoxi o los grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden estar sustituidos por uno o más grupos alquilo. Según se emplea aquí, el término "halógeno" significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un radical flúor, cloro o bromo. Según se emplea aquí, el término "profármaco" significa cualquier profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I). Según se emplea aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . Las sales pueden prepararse a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen al acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y ffletansulfónico . La sales de bases aceptables incluyen a sales de metales alcalinos (por e . , sodio, potasio) , de metales alcalino-térreos (por ej . , calcio, magnesio) y de aluminio. El término "inhibidor de lipasas" se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo, el orlistat y el lipstatin, descritos en la Patente Norteamericana No. 4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. El lipstatin es un producto natural de origen microbiano, y el orlistat es el resultado de una hidrogenación del lipstatin. Otros inhibidores de lipasas incluyen una clase de compuestos comúnmente denominados como panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistat (Mutoh y col., 1994). El término "inhibidor de lipasas" se refiere también a inhibidores de lipasas unidos a polímeros descritos, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Internacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque los mismos se han sustituido con uno o más grupos que inhiben a las lipasas. El término "inhibidor de lipasas" también abarca a sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasas" se refiere preferentemente al orlistat. El orlistat es un compuesto conocido útil para el control' o prevención de la obesidad y la hiperlipidemia . Véase la Patente Norteamericana No. 4,598,089, emitida el 1 de Julio de 1986, que también describe procesos para preparar el orlistat y la Patente Norteamericana No. 6,004,996, que describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Las composiciones farmacéuticas adecuadas, adicionales se describen, por ejemplo, en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 00/09122 y WO 00/09123. Se describen procesos adicionales para la preparación del orlistat en la Publicación de las Solicitudes de Patente Europeas Nos. 185,359, 189,577, 443,449 y 524,495. El orlistat se administra preferentemente por vía oral de 60 a 720 mg por día en dosis divididas dos o tres veces por día. Se prefiere que se administren de 180 a 360 mg, más preferentemente 360 mg por día de un inhibidor de lipasas a un sujeto, preferentemente en dosis divididas dos o, particularmente, tres veces por día. El sujeto es preferentemente un humano obeso o con sobrepeso, es decir, un humano con un índice de masa corporal de 25 o mayor. Por lo general, se prefiere que el inhibidor de lipasas se administre dentro de la hora o dos horas de ingestión de una comida que contenga grasas. Por lo general, para administrar un inhibidor de lipasas según lo definido anteriormente se prefiere que el tratamiento se administre a un humano que posea fuertes antecedentes familiares de obesidad y que haya alcanzado un índice de masa corporal de 25 o mayor. El orlistat puede administrarse a humanos en composiciones orales convencionales tales como tabletas/ tabletas revestidas, cápsulas de gelatina duras y blandas, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de portadores que pueden emplearse para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina duras son la lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar como el sorbitol y manitol, maltodextrina, u otros rellenadores; tensioactivos como el lauril sulfato de sodio, Bri 96 o Tween 80; desintegrantes como el glicolato de almidón sódico, el almidón de maíz o derivados del mismo; polímeros como la povidotta, crospovidona; talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, los aceites vegetales, ?eras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Más aún, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes preservadores, solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras, agentes para revestimiento y antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualesquiera métodos conocidos en el arte farmacéutico. Preferentemente, el orlistat se administra de acuerdo con la formulación que se muestra en los Ejemplos y en la Patente Norteamericana No. 6,004,996, respectivamente. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente, en donde en caso de que dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 sean nitrógeno, estos átomos de nitrógeno están en posición meta o para entre sí. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente en donde X1 es nitrógeno, X2 es CR5, X3 es CR6, y X4 es CR7. En una modalidad adicional, preferida la presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente en donde X1 es CK4; X2 es nitrógeno; X3 es CR6 y X4 es CR7. En una modalidad adicional, preferida la presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente en donde X1 es CR4, X2 es CR5; X3 es nitrógeno y X4 es CR7. En una modalidad adicional, preferida la presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente en donde X1 es CR4, X2 es CR5; X3 es CR6 y X4 es nitrógeno. En una modalidad adicional, preferida la presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente en donde X1 es nitrógeno, X2 es CR5; X3 es nitrógeno y X4 es CR7. En una modalidad adicional, preferida la presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente en donde X1 es CR4, X2 es nitrógeno, X3 es CR6 y X4 es nitrógeno. En una modalidad adicional, preferida la presente invención se refiere a compuestos definidos anteriormente en donde X1 es nitrógeno, X2 es CR5; X3 es CR6 y X4 es nitrógeno. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de los compuestos en los cuales n es 1. Preferentemente, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de los compuestos en los cuales R1 es igual a R2. Preferentemente, R1 y R2 son ambos hidrógeno. En una modalidad de la invención, R1 es hidrógeno y R2 es alquilo i t (preferentemente alquilo inferior y más preferentemente metilo) opcíonalmente sustituido por un arilo (preferentemente un grupo fenilo o tienilo sustituido o no sustituido) o por un grupo cicloalquilo (preferentemente saturado y preferentemente seleccionado de un grupo cicloalquilo de C3, C4, C5, Ce y C7) . Preferentemente, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de compuestos en los cuales R3 es alquilo inferior, preferentemente metilo o etilo, preferentemente metilo. R4 a R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo cicloalquilo, halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, alcoxi (incluyendo arilalcoxí), ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoa1quilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino . En una modalidad de la invención, R4 a R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo cicloalquilo, halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo) , arilo, alcoxi (incluyendo arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo. Se prefiere que R4 se seleccione de hidrógeno y halógeno, preferentemente hidrógeno. Se prefiere que R5 se seleccione de un grupo sustituyente distintos de hidrógeno, y preferentemente de halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, monoalquilamino y dialquilammo, y, más preferentemente de halógeno (preferentemente flúor, cloro y bromo) , alquilo (preferentemente alquilo inferior y preferentemente trifluorometilo) , alcoxi (preferentemente alcoxi inferior) y alquiltio (preferentemente alquiltio inferior) . Se prefiere que Rd se seleccione de halógeno (preferentemente flúor y cloro) e hidrógeno. En una modalidad de la invención, R6 es un grupo sustituyente distinto de hidrógeno . En una modalidad de la invención, dos o tres de R4, R5, R6 y R7, preferentemente dos o tres de R4, R6 y R7, son hidrógeno . En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (1) se seleccionan de (R, S) -2- (2, 3-d?hidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1-metiletilamina y (R,S)-2- ( 2 , 3-dihidro-lH-3a, -diaza-ciclopenta [a] mden-8-il) -1-metiletilamina . Cuando los compuestos de la fórmula (I) se encuentran en forma de sal, se prefieren las sales de fumarato. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por resolución de los racematos o por medio de síntesis asimétrica. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I) para su uso en terapia . Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados a la función del receptor de 5-HT2. Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas del receptor. Preferentemente, los compuestos pueden utilizarse en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados a la función del receptor de 5-HT2B y/o lti.é m itm*.. ^,^^^fei^i^-,i^.l^¿f^£^^...^^s^i 5-HT2c. Preferentemente, los compuestos pueden utilizarse en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos en donde se requiere un agonista del receptor de 5-HT2c. Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos nerviosos centrales tales como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas al dolor encefálico u otro dolor, presión intracraneana aumentada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de la conducta relacionados con la edad, trastornos de la conducta asociados a la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; deterioro del sistema nervioso central tal como el causado por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infecciosas tales como la encefalitis o meningitis, trastornos cardiovasculares tales como trombosis; trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad gastrointestinal; diabetes insípida y apnea del sueño. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de los trastornos mencionados anteriormente. En una modalidad preferida, se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de la obesidad. El término obesidad incluye los trastornos de la alimentación. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un método de tratamiento (incluyendo la profilaxis) de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de los trastornos mencionados anteriormente, que Comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad preferida, se provee un método de tratamiento (incluyendo la profilaxis) de la obesidad. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un método para elaborar dicha composición que comprende la combinación de un compuesto de la fórmula (I) con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula (I), en especial un método que comprende la reducción y/o alquilacion reductiva de un compuesto de la fórmula (VI) en donde X1, X2, X3, X4, R3 y n son como se definió anteriormente . Los compuestos de la fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisomepcos o mezclas de racematos díastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden btenerse, por ejemplo, por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un eluyente o adsorbente quiral) . El término "átomo de carbono asimétrico" (C*) significa un átomo con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con la Convención de Cahn-Ingold-Prelog el átomo de carbono asimétrico puede se de la configuración "R" o "S". Se prefieren los compuestos quirales de la fórmula (I), en donde R1 a R3, X1 a X4 y n se definen como antes. Se prefieren particularmente los compuestos de acuerdo a la fórmula (Ib) en donde R1 a R3, X1 a X4 y n se definen como antes. La fórmula (Ib) significa que el átomo de carbono asimétrico C* es de la configuración R. Un aspecto adicional, particularmente preferido de la presente invención son los compuestos de acuerdo a la fórmula (la) en donde R1 a R3, X1 a X4 y n se definen como antes. La fórmula (Ib) significa que el átomo de carbono asimétrico C* es de la configuración S. De manera similar, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno. Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula I seleccionados de los siguientes compuestos: (S) -2- (2, 3-d?h?dro-lH-3a, 5-d?aza-c?clopent [a] mden-8-?l) -1- metil-etilamina; (R) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 5-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1- eti1-etilamina; (S) -2- (2, 3-dihidro-ÍH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1- metil-etilamina; (R) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1- metil-etilamina; 2- (2, 3-dihidro-1H-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) - etilamina . Otro aspecto preferido de la invención es un método de tratamiento para la obesidad en un humano en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración al humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasas. Particularmente preferido es este método de tratamiento, en donde el inhibidor de lipasas es el orlistat. Se prefiere adicionalmente el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo el tratamiento con un inhibidor de lipasas. Particularmente se prefiere este uso, en donde el inhibidor de lipasas es el orlistat.
Otro aspecto preferido es la composición farmacéutica anterior que comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasas.
Particularmente se prefiere esta composición farmacéutica, en donde el inhibidor de lipasas es el orlistat. Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo al Esquema de Reacción 1 que se muestra más abajo. Rj, a R7 significan como se definió previamente. Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse por reacción entre la correspondiente amina protegida y yodo (I2, nBuLi, TMEDA) y desprotección del grupo ammo. Los compuestos de la fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (III) en condiciones tales que esté presente un catalizador de paladio, para dar los compuestos de la fórmula (IV). El carboxaldehído (V) puede obtenerse por reacción del compuesto (IV) con por ej . , el reactivo de Vilsmeier preparado a partir de DMF y oxicloruro de fósforo en condiciones estándar. El nitroalqueno (VI) puede obtenerse por reacción del compuesto (V) con un nitroalcano. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse en la reacción del nitroalqueno (VI) con un agente reductor tal como el hidruro de aluminio y litio en un solvente etéreo.
Esquema de Reacción 1 (i) Los compuestos de la fórmula (I) (R1 y/o R2 = alquilo) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (I) (R1 = R2 = H) por medio de métodos estándar tales como la alquilación reductiva con un aldehido o cetona apropiado en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, ácido fórmico o cianoborohidruro de sodio. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee un método para preparar compuestos del tipo (I), especialmente en forma enantioméricamente pura. (Esquema de reacción 2) El intermediario (IV) es halogenado, preferentemente se broma o se yoda con agentes reactivos halogenantes adecuados (por ej . , bromo o Nyodosuccinimída en un solvente inerte, por e . , dimetilformamida o acetonitrilo) para producir un intermediario de la fórmula (VII) . Este intermediario (VII) se trata con un agente que produzca intercambio halógeno-metal, preferentemente intercambio halógeno-litio (por ej . , con butil-litio en un solvente inerte, como por ej . , THF) y se trata con el nuevo Sulfamidato A quiral, para producir un intermediario de la fórmula (VIII). Este último intermediario (VIII) se transforma en un compuesto de la fórmula (I) mediante métodos conocidos en el arte, particularmente mediante ruptura mediada por ácidos del grupo protector BOC (significa terbutiloxicarbonilo) . Los ácidos particularmente preferidos son el ácido trifluoroacético o mezclas de ácido trifluoroacético en solventes inertes tales como el diclorometano y soluciones de ácido clorhídrico en solventes inertes tales como acetato de etilo, dioxano o dietil éter. La estereoquímica, indicada por el asterisco (*), presente en los Sulfamidatos A quirales es transferida sin pérdida de la integridad sobre los intermediarios (VIII) y los compuestos (I) • Esquema de reacción 2 R* R2= H o alternativamen e H o alquilo (i) (VIII) Los nuevos sulfamidatos tipo A se obtienen convenientemente a partir de alfa aminoalcoholes protegidos con BOC, en particular BOC-glicinol, BOC-D-alanmol y BOC-L-alaninol, haciéndolos reaccionar primero con cloruro de tíonilo en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo en la presencia de una base adecuada tal como n-butillitio, trietilamma, ímidazol o piridma y similares y oxidando el intermediario Sulfamidito B con agentes oxidantes adecuado tales como el metaperyodato de sodio en la presencia de catalizadores adecuados tales como el hidrato de dióxido de rutenio. La estereoquímica, indicada por el asterisco ( * ) , presente en los alfa aminoalcoholes protegidos con BOC es transferida sin pérdida de la integridad sobre los intermediarios B y los compuestos A.
Esquema de reacción 3 ftl R2= H o alternativamente H o alquilo Si, en cualquiera de los procesos mencionados aquí, el grupo sustituyente R4, R5, R6 o R7 es diferente del requerido, el grupo sustituyente puede convertirse al sustituyente deseado por métodos conocidos. Los sustituyentes R4, R5, R6 o R7 también pueden necesitar protección frente a ias condiciones en las que se lleva a cabo la reacción. En tal caso, el grupo protector puede eliminarse después de que la reacción se haya completado. Los procesos arriba descritos pueden llevarse a cabo para dar un compuesto de la invención en forma de una base libre o como una sal de adición del ácido. Si el compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición del ácido, la base libre puede obtenerse haciendo básica una solución de la sal de adición del ácido. Inversamente, si el producto del proceso es una base libre, puede obtenerse una sal de 'adición del ácido, en particular una sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar las sales de adición del ácido a partir de compuestos básicos. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ej . , intravenosa, intramuscular o subcutánea) , transdérmica o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ej . , almidón de maíz pregelatinizado, polívmilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) ; rellenadores (por ej . , lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ej . , estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegrantes (por ej . , almidón de papa o glicolato de almidón sódico) ; o agentes humectantes (por ej . , lauril sulfato de sodio) . Las tabletas pueden revestirse por medio de métodos bien conocidos en el arte. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ej . , jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ej . , lecitma o acacia); vehículos no acuosos (por ej . , aceite de almendras, esteres grasos o alcohol etílico) ; y preservadores (por ej . , p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) . Para la administración bucal, la composición puede adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional .
Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitarias, por ej . , en ampollas o en recipientes multi-dosis, con un preservador agregado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo apropiado, por ej . , agua libre de pirógenos, estéril antes de su uso. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen, por ej . , bases convencionales para supositorio tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en la forma de una solución o suspensión de un recipiente rociador con bomba que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de rociador en aerosol de un recipiente presurizado o un -fiebulizador, con el uso de un propelente apropiado, por ej . díclorodifluorometano, triclorofluorometano, c?iclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proveyendo una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o rtebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para emplear en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones Mencionadas más arriba (por ej . , obesidad) es de 0.1 a 500 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. La invención se describirá ahora en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Se apreciará que la invención se describe sólo a modo de ejemplo y que pueden realizarse modificaciones de detalles sir apartarse del alcance de la invención.
EXPERIMENTAL Procedimientos de Ensayo 1. Enlace a receptores de serotonina El enlace de los compuestos de la fórmula (I) a receptores de serotonina se determinó ín vi tro por medio de métodos estándar. Las preparaciones se investigaron de conformidad con los ensayos dados de aquí en adelante. Método (a) : Para el enlace al receptor de 5-HT2c los receptores de 5-HT2c se marcaron radioactivamente con [3H]-5-HT . Se determinó la afinidad de los compuestos para los receptores de 5-HT2 en una línea celular CHO de acuerdo con el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H. 0. Kalkman, European J. Pharmacol . , 1985, 118, 13-23. Método (b) : Para el enlace al receptor de 5-HT2B los receptores de 5-HT2B se marcaron radioactivamente con [3H]-5-HT. Se determinó la afinidad de los compuestos para los receptores de 5-HT2B en una linea celular CHO de acuerdo con el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett . , 994, 342, 85-90. Método (c) : Para el enlace al receptor de 5-HT2A los receptores de 5-HT2A se marcaron radioactivamente con [125I]-D0I . Se determinó la afinidad de los compuestos para los receptores de 5-HT2A en una línea celular CHO de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna y S. J. Peroutka, J. Neurosa . , 1989, 9, 3482-90. 2. Actividad funcional Se ensayó la actividad funcional de los compuestos de la fórmula (I) empleando un lector de Placas por Imagen Fluorimétpca (LPIF) . Las células CHO que expresan los receptores de 5-HT2c humanos o de 5-HT2A humanos se contaron y plaquearon en placas microtituladoras estándar de 96 cavidades el día anterior a la prueba para dar una monocapa de confluencia. Luego las células se cargaron con el colorante sensible al calcio, Fluo-3-AM. El colorante no incorporado se eliminó con un lavador de células automatizado para dejar un volumen total de 100 µL/cavidad de solución amortiguadora de ensayo (solución salina balanceada de Hanks que contiene Hepes 20 mM y probenecid 2.5 mM) . El fármaco (disuelto en 50 µL de solución amortiguadora de ensayo) se agregó a una velocidad de 70 µL/seg a cada cavidad de la placa de 96 cavidades del LPIF durante las mediciones de fluorescencia. Las mediciones se tomaron a intervalos de 1 segundo y se midió la señal de máxima fluorescencia (aprox. 10-15 segundos después del agregado del fármaco) y se comparo con la respuesta producida por el 5-HT 10 µM (definido como 100%) con respecto al cual se expresó como una respuesta porcentual (eficacia relativa) . Las curvas de respuesta a las dosis se construyeron empleando el GrapLpad Ppsm (Graph Software Inc. ) . Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad en el receptor de n5-HT2c en el intervalo de 10,000 a 0.1 nM.
Ejemplos Ejemplo 1: diclorhidrato de (R, S) -2- (2, 3-d?h?dro-lH-3a, 6- diaza-ciclopenta [a] ?nden-8-?l ) -1-met?let?lamma El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos conocidos en el arte: Xu, Lianhong; Lewis, Iestyn R. ; Davídsen, Steven K. ; Summers, James B. Tetrahedron Lett. (1998), 39 (29), 5159-5162, para procedimientos sintéticos para la preparación de 5-azaindoles' g-sustituidos, reacciones de síntesis y ciclización de aminopiridinas acetilénicas) ; Collini, M. D., Ellingboe, J. W., Tetrahedron Lett. 38(46), 7963-7966 (1997, para el acoplamiento de acetilenos a o--yodoanilinas catalizado por Pd) ; Iritani, K. ; Matsubara, S.; Utimoto, K.; Tetrahedron Lett. 1988, 29 (15), 1799. (1988, para la ciclización de o-amino fenilacetilenos a índoles catalizada por Pd) ; Chen H. G., Hoechstetter, C, Knochel, P., Tetrahedron Lett. 30(36), 4795-4798 (1989, para la ciclización de 2- (3-cloropropil) índoles a 1 H-pirrolo [1, 2-a] índoles) . a) 2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] indeno A una solución de 4-amino-2-3-yodopiridina (2.2 g, 10.00 mMol) en acetonitrilo (25 ml) se agregó gota a gota anhídrido trifluoroacético (2.53 g, 1.674 ml) a 0°C, seguido por la adición de carbonato de potasio (4.14 g, 30 mMol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la suspensión resultante se agregó cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.175 g, 0.25 mMol), yoduro de cobre (I) (0.095 g, 0.50 mMol) y 5-cloro-l-pentino (1.23 g, 12.00 mMol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con agua a pH 1.00. La fase acuosa acida se mezcló con diclorometano y el pH se elevó a 10 por la adición de NaOH 2N. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente y el residuo se recuperó en acetonitrilo (20 ml) . A la solución castaña se agregó yoduro de sodio (3.00 g, 20 mMol) e hidruro de sodio (0.873 a casi 55%, 20 mMol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre hielo y se dividió entre agua y acetato de etilo (100 ml de agua, 100 ml de acetato de etilo) . Las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con agua a pH 1.00 (5 x 50 ml). Las fases acuosas acidas combinadas se mezclaron con diclorometano (100 ml) y el pH se elevó a 10 por la adición de NaOH 2N. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente y se obtuvo el compuesto del titulo (0.81 g, 51% del teórico) como un sólido castaño. Con fines analíticos se recpstalizó una muestra de terbutilmetiléter para dar cristales de color café Claro de punto de fusión a 95-96°C; Encontrado: C, 75.93; H, 6.32; N, 17.80%. C?0H10N2 requiere: C, 75.92; H, 6.37; N, 17.71%. b) 2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] ?nden-8-carbaldehído A dimetilformamida (0.3 ml) se agregó oxicloruro de fósforo (0.33 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla se dejó agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] incteho (0.10 g, 0.63 mmol) en 0.1 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió con hielo (casi 5 g) y el pH se ajustó a 9 por la adición de hidróxido de sodio al 28%. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad para producir el compuesto del título (0.115 g, 97% del teórico). Con fines analíticos se recristalizó una muestra de acetato de etilo para dar cristales de color amarillo claro de punto de fusión 150-151°C. Encontrado: C, 70.94; H, 5.56; N, 14.97%; CpH10N2O requiere: C, 70.95; H, 5.41; N, 15.04%. c) 8- (2-n?tro-propen?l) -2, 3-dih?dro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] indeno A una solución de 2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza- • fc Ato ar Ciclopenta [a] inden-8-carbaldehído (0.30 g, 1.6 mMol) en nítroetano (3.00 ml) se agregó acetato de amonio (0.30 g, 3.9 mMol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas con agitación bajo argón. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (casi 30 g) eluyendo primero con acetato de etilo (casi 100 ml) , luego con una mezcla de acetato de etilo (9 partes) y metanol (1 parte) . Las fracciones del producto se combinaron, se concentraron y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.30 g, 77%) como cristales amarillos. P.f.: 141-142 °C. Encontrado: C, 64.05; H, 5.51; N, 17.14%; C?3H13N302 requiere: C, 64.19; H, 5.39; N, 17.27%. d) diclorhidrato de (R, S) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1-metiletilamina A una solución de 8- (2-nitro-propenil) -2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] indeno (0.200 g, 0.82 mMol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó gota a gota una solución 1 M de hidruro de aluminio y litio (2 ml, 2 mMol) en THF a 0°C con agitación bajo argón. La mezcla se calentó luego a reflujo durante 4 horas, se enfrió a 0°C y se agregó una solución al 10% de tartrato de sodio y potasio en agua (5 fill) con agitación. La mezcla se calentó brevemente a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de dicalite. El filtrado claro se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se evaporo y el residuo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con díclorometano:metanol : amoníaco conc. = 9:1:0.1 para dar el compuesto del título como base libre como un aceite amarillento (90 mg; 51%). A una solución de este aceite (80 mg, 0.37 mMol) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó gota a gota con agitación a temperatura ambiente una solución de acido clorhídrico en éter (0.2 ml, 5.5 M, 1.1 mMol). La suspensión resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y el solido se recogió por filtración y se secó hasta peso constante bajo alto vacío a 40°C para dar el compuesto del titulo (100 mg, 93%) como polvo blanco, fundiendo por encima de 280°C. Encontrado C, 51.93; H, 6.79; N, 13.68%; C?3H?9N3 + 0.73 mol de agua requieren: C, 51.81; H, 6.84; N, 13.94%. RMN dH (400 MHz, DMS0-d6) : 1.25 (d, J = 6.4Hz, 3H) ; 2.63 (m, 2H) ; 3.10 (m, 4H) ; 3.50 (m, ÍH) ; 4.27 (t, J = 7Hz, 2H) ; 7.93 (d, J = 7Hz, ÍH) ; 8.0 (s, ancho, 3H) ; 8.39 (d, J = 7Hz, ÍH) ; 9.30 (s, ÍH) ; 15.0 (s, ÍH) ppm.
Ejemplo 2: diclorhidrato de (R, S) -2- (2, 3-d?h dro-lH-3a, - diaza-ciclopenta [a] mden-8-?l) -1-met?let?lamma a) 3- (5-cloropent-l-?n?l) -p?r?d?n-2-?lamma A una solución agitada de 2-ammo-3-yodoan?l?na (13 g) en trietilamma (260 ml ) se agregaron dicloruro de bis (tpfenilfosfina) -paladio (2 g) y yoduro de cobre (I) (1.15 g) . La mezcla se enfrio a 5°C antes de la adición de 5- cloro-1-pentmo (6.6 m) . La mezcla se calentó a 50°C y se agitó 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1 a 5:1 como eluyente) para dar 3- (5- cloropent-1-?n?l) -p?r?d?n-2-?lam?na como un aceite ro o (10.6 g, 92%): EM (El) 196,194 (M) , 159, 157, 131, 104; XH RMN (5, CDC13) 8.00 (dd, 1H, J = 2.5Hz), 7.47 (dd, ÍH, J = 2.7 Hz), 6.59 (dd, ÍH, J = 5.7Hz), 4.94 (br s, 1H) , 3.72 (t, 2H, J = 6Hz), 2.68 (t, 2H, J = 7Hz), 2.07 (dt, 2H, J = 6.7Hz) ppm. b) 2- (3-*cloropropil) -IH-pirrolo [2, 3-b]piridina Se disolvió 3- (5-cloropent-l-inil) -pirídín-2- ilamina (10.2 g) en acetonitrilo (120 ml) y la solución se -enfrió a 5°C bajo una corriente de argón. Se agregó gota a 5 gota anhídrido trifluoroacético (14.1 ml) como solución en .acetonitrilo (10 ml) . La mezcla se agitó 2 horas a 0°C y 10 minutos a temperatura ambiente. El solvente y el reactivo en exceso se evaporaron bajo presión reducida para dar el trifluoroacetato como un aceite viscoso (20 g) que se empleó 10 sin purificación adicional. El aceite se disolvió en acetonitrilo (120 ml) y se trató con cloruro de paladio (II). La mezcla se calentó bajo argón 2 horas a 75 °C, se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recuperó en acetato de etilo y la solución se lavó con solución de 15 carbonato de sodio acuoso al 5%, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por íi?dio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:2 a 1:1 como eluyente) para dar 2- (3-cloropropil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina como un aceite 20 amarillo (5.6 g, 55%), el cual se solidificó con el reposo. P.f.: 75°C; EM; XH RMN (d, CDC13) 11.7 (s, ÍH) , 8.25 (dd, ÍH, J = 1.2, 4.8Hz), 7.86 (dd, ÍH, J = 1.2, 2.8Hz), 7.06 (dd, ÍH, J = 4.8, 8Hz), 6.25 (s, ÍH) , 3.63 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.08 %;„" ",, I -fW »"»?* 7.6Hz), 2.29 (dt, 2H, J = 6.4, 7.6Hz) ppm. c) 2, 3-dihidro-lH-3a, 4-d?aza-ciclopenta [a] indeno Se disolvió 2- (3-cloropropil) -IH-pirrolo [2, 3- b]piridina (5.6 g) en acetonitrilo bajo una corriente de argón. Se agregó yoduro de potasio (6 g), y se agregó hidruro de sodio en aceite mineral (4.60 g) en porciones pequeñas. Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre una mezcla de hielo y solución saturada de carbonato ácido de sodio. Los componentes orgánicos se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 2,3-dih?dro- lH-3a, -diaza-ciclopenta [a] indeno como un sólido café pálido (4.5 g, 99%), que se utilizó sin purificación adicional. EM (El) 159 (M+H)+, 143, 100; XH RMN (d, CDC13) 8.19 (dd, ÍH, J = 1,5Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 1,8Hz), 6.99 (dd, ÍH, J = 5,8Hz), 6.12 (s, ÍH) , 4.22 (t, 2H, J = 6Hz), 3.05 (t, 2H, J = 8Hz), 2.63 (dt, 2H, J = 6,8Hz) ppm. d) 2, 3-dihidro-lH-3a, 4-diaza-ciclopenta [a] indeno-8- carbaldehído Se agregó oxicloruro de fósforo (3.85 ml) gota a gota a N, N-dimetilformamida (25 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se agitó 10 minutos antes de la adición de 2, 3-dihidro-lH-3a, 4-d?aza-ciclopenta [a] indeno (4.40 g) en N, N-dimetilformamida (7 ml). La mezcla se agitó 45 minutos a 40°C, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó gota a gota hidróxido de sodio acuoso concentrado hasta pH 10. La mezcla se calentó a 50°C 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo picado. Los componentes Orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2x) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1 a 1:0) para dar 2, 3-d?hidro-lH-3a, 4-diaza-ciclopenta [a] indeno-8-carbaldehído (2.4 g, 46%) como un aceite de color naranja claro que se solidificó con el reposo. Pf : 137-141; EM (El) : 187 (M+H)+, 143, 100; XH RMN (d, CDC13) 10.01 (s, ÍH) , 8.45 (dd, ÍH, J = 1,8Hz), 8.32 (dd, ÍH, J = 1,5Hz), 7.23 (dd, ÍH, J = 5,8Hz), 4.31 (t, 2H, J = 6HZ), 3.38 (t, 2H, J = 8Hz) , 2.76 (dt, 2H, J = 6,8Hz) ppm. 8- (2-nitropropenil) -2, 3-díhidro-lH-3a, 4-diaza-ciclopenta [a] indeno Una solución agitada de 2, 3-d?h?dro-lH-3a, 4-d?aza-eiclopenta [a] mdeno-8-carbaldeh?do (2.3 g) y acetato de amonio (1.05 g) en nitroetano se calentó a 100°C durante 2.5 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo ba o presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron, la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron ba o presión reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2:1 a 4:1) para dar 8- (2-n?tropropen?l) -2, 3-d h?dro-lH-3a, -d?aza-c?clopenta- [a] mdeno como un sólido amarillo (2.4 g, 80%); EM (El) 244 (M+H)\ 224, 195, 171; 2H RMN (d, CDC13) 8.31 (dd, ÍH, J = 1,5Hz), 8.29 (S, ÍH) , 7.92 (dd, ÍH, J = 1,8Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 5,8Hz), 4.34 (t, 2H, J = 6Hz), 3.18 (t, 2H, J = 8Hz), 2.72 (dt, 2H, J = 6,8Hz), 2.45 (s, 3H) ppm. f) diclorhidrato de (R, S) -2- (2, 3-d?h?dro-lH-3a, 4-d?aza-ciclopenta [a] ?nden-8-?l) -1-met?let?lam?na A hidruro de aluminio y litio (30 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente se agrego lentamente una solución de 8- (2-n?tropropen?l) -2 , 3-d?h?dro- lH-3a, 4-d?aza-ciclopenta [a] indeno (98 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó gota a gota solución acuosa de hidróxido de sodio ÍM. La mezcla se agitó 30 minutos, y se vertió en acetato de etilo. Las fases se separaron, la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0.1) para dar (R,S)-2- (2, 3-dihidro-lH-3a, -diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1-metiletilamma . Esta se trató con una solución de ácido clorhídrico en éter. La mezcla se agitó 15 minutos a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de etanol/éter para dar diclorhidrato de (R, S) -2- (2 , 3-dih?dro-lH-3a, 4-diaza-ciclopenta- [a] inden-8-il) -1-met?letilamina como un sólido blanco (18 mg) ; EM (El): 216 (M+H)+, 143, 117, 100; XH RMN (d, d6-DMS0) 8.42 (d, ÍH, J = 8Hz), 8.3 (d, ÍH, J - 5Hz), 8.15 (br s, 2H), 7.35 (dd, ÍH, J = 5,8Hz), 5.1 (br s), 4.25 (t, 2H, J = 5Hz), 3.4 (m, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 2.95 (m, ÍH) , 2.58 (t, 2H, J = 6Hz), 1.24 (d, 3H, J = 6Hz) ppm.
Ejemplo 3: (S) 5-d?aza- ciclopentala] mden-8-?l) -l^metiletilamma a) 2, 3-d?hídro-lH-3a, 5-d?aza-c?clopenta [a] mdeno Una mezcla de 0.2885 g de dicloruro de oís (trifenilfosfma) paladio y 0.1565 g de yoduro de cobre (I) en 200 mL de trietilamma se calentó a reflujo durante 20 minutos. A la solución resultante se agrego a temperatura ambiente 25.00 g de N- ( 4-yodo-3-p?pd?n?l) -2 , 2-dimetilpropanamida y 25.3 g de 5-cloro-l-pent?no y la mezcla sf calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se recuperó en 200 ml de terbutanol y se agregaron 18.45 g de hidróxido de potasio en polvo. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de etilo :metanol = 7:3 para dar 7.37 g de 2, 3-dihidro-lH-3a, 5-diaza-ciclopenta [a] indeno como un sólido amarillo claro que se funde a 90-91°C. b) 8-bromo-2, 3-dihidro-lH-3a, 5-diaza-ciclopenta [a] indeno A una solución de 1.58 g en 15 ml de dimetilformamida se le agregó gota a gota 20 ml de una solución al 10% de bromo en dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con acetato de etilo :metanol = 9:1 y se recristalizó a partir de ciciohexano para dar 1.338 g de 8 bromo-2, 3-dihidro-lH-3a, 5-diaza-ciclopenta [a] indeno como cristales blancuzcos que se funden a 110.8-112°C. c) (S) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 5-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1-metiletilamina A una solución de 0.237 g de 8-bromo-2, 3-dihidro- lH-3a, 5-diaza-ciclopenta [a] indeno en 3 ml de tetrahidrofurano se agregó gota a gota una solución 1.6 M de n-butillitio en n-hexano durante 15 minutos a -78°C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos. A la mezcla resultante se agregó terbutil éster del ácido (S) -4-metil-2, 2-d?oxo- [1, 2 , 3] oxatiazolidin-3-carboxílico una vez. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en 5 mL de ácido trifluoroacético y se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice con dlclorometano : metanol : amoníaco = 9 : 1 : 0.1 para dar 0.045 g de (S) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 5-diaza-ciclopenta [a] ?nden-8-?l) -1-met?letilam?na como un sólido blanco. EM: 216.4 d} Terbutil éster del ácido (S) -4-metil-2, 2-dioxo-[1,2,3] oxatiazolidin-3-carboxí1ico Mediante el mismo procedimiento general como en el Ejemplo 7b, se obtuvo el terbutil éster del ácido (S)-4- l 2-dioxo- [1, 2, 3] oxat?azol?dm-3-carboxíl?co a partir del (S) -BOC-alalinol como cristales blancos que se funden a 121.1-121.8°C después de la cristalización a partir de terbutilmetiléter .
Ejemplo 4: (R) -2- (2, 3-d?h?dro-lH-3a, 5-d?aza- ciclopenta [a] mden-8-?l) -1-met?let?lam?na a) (R) -2- (2, 3-d?h?dro-lH-3a, 5-d?aza-c?clopenta [a] ?nden-8-il 1-met?let?lam?na Mediante exactamente el mismo procedimiento como en el 3b se obtuvo el enantiomero (R) -2- (2, 3-d?h?dro-lH-3a, 5- diaza-ciclopenta [a] ?nden-8-?l) -1-met?let?lamma a partir del 8-bromo-2, 3-d?h?dro-lH-3a, 5-d?aza-c?clopenta [a] indeno en 3 ml de tetrahidrofurano empleando el sulfamidato R-enantiomérico de terbutil ester del ácido (R) -4-met?l-2, 2-d?oxo- [1,2,3] oxatíazolídin-3-carboxí1ico . EM: 216.4 b) terbutil éster del ácido (R) -4-met?l-2 , 2-dioxo- [1,2,3] oxatiazolidin-3-carboxílico Mediante el mismo procedimiento general como en el Ejemplo 7b se obtuvo el terbutil éster del ácido (R) -4-metil- 2, 2-dioxo- [1, 2, 3] oxatiazolidin-3-carboxílico a partir del (R) -BOC-alalinol como cristales blancos que se funden a 118.5-119.1°C después de la cristalización a partir de terbutilmetiléter.
Ejemplo 5: (S) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza- ciclopenta [a] inden-8-il) -1-metiletilamina Mediante los mismos procedimientos generales como en el ejemplo 3 se obtuvo la (S) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 6- diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1-metiletilamina a partir del 8-bromo-2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] indeno (EM: 238, 238) y del terbutil éster del ácido (S) -4-metil-2, 2- dioxo- [1, 2, 3] oxatiazolidin-3-carboxílico como sólido blanco.
EM : 216.3 Ejemplo 6: (R) -2- (2, 3-d?h?dro-lH-3a, 6-d?aza- ciclopenta [a] mden-8-?l) -1-met?let?lamma Mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 3 se obtuvo la (R) -2- (2, 3-d?h?dro-lH-3a, 6-d?aza-ciclopenta [a] ?nden-8-?l) -1-met?l-et?lamma a partir del 8-bromo-2, 3-d?h?dro-lH-3a, 6-d?aza-c?clopenta [a] mdeno y del terbutil ester del acido (R) -4-met?l-2, 2-d?oxs-[1, 2, 3] oxat?azol?dm-3-carbox?l?co como solido blanco. EM:216.3 Los productos de los ejemplos 5 y 6 demostraron ambos ser enantiomepcamente puros (>98%ee) por medio de cromatografía gaseosa quiral sobre una columna BGB-175.
Ejemplo 7: 2- (2 , 3-d?h?dro-lH-3a, 6-d?aza-c?clopenta [a] ?nden-8- íl ) -etilamina 7a) Mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 3 se obtuvo 8-bromo-2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza- siclopenta [a] indeno y terbutil éster del ácido 2,2-dioxo- [1, 2, 3] oxatiazolidin-3-carboxílico después de la ruptura del grupo protector 2- (2, 3-dihidro-lH-3 , 6-diaza- ciclopenta [a] inden-8-il) -etilamina como sólido blanco. EM: • 201.2 7b) Terbutil éster del ácido 2, 2-dioxo- [1, 2, 3) oxatiazolidin- ¿-carboxílico A una solución de 3.22 g de BOC-glicinol en 30 ml de tetrahidrofurano se agregó a -78 °C 25 ml de una solución aprox. de 1.6 M de n-butillitio en n-hexano con agitación. La temperatura se elevó a -45°C. Se retiró el baño refrigerante y se permitió que la temperatura se elevara a 0°C durante 30 minutos. Luego la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó una vez con agitación vigorosa una solución de 2.376 g de cloruro de tionilo en 15 ml de tetrahidrofurano el cual se enfrió a - 78 °C en un embudo cuentagotas enchaquetado. La temperatura se elevó a aprox. -50°C. El baño refrigerante se reemplazó por un baño de hielo y se dejó que la mezcla se agitara a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice con hexano : acetato de etilo = 1 : 1 para dar 2.00 g de sulfamídito intermediario como cristales blancos. A una solución de 1.75 g de este material en 20 ml de acetato de etilo se agregó a 0°C, 25 Ml de una solución al 10% de etaperyodato de sodio en agua. A la mezcla bien agitada se agregaron 24 mg de hidrato de dióxido de rutenio. La mezcla a se agitó a 0°C durante 30 minutos. Las fases se separaron y se agregaron aprox. 2 ml de isopropanol a la fase orgánica.
La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El producto sólido se recristalizó a partir de terbutilmetiléter para dar 1.24 g de terbutil éster del ácido 2, 2-dioxo- [1, 2, 3] oxatiazolidin-3- carboxílico como cristales blancos que se funden a 121.6- 122.1°C. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (44)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto químico de la formula (I) : caracterizado porque n es 1 , 2 o 3 ; 15 X1 es nitrógeno o CR4; X2 es nitrógeno o CR5; X3 es nitrógeno o CR6; X4 es nitrógeno o CR7; en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son nitrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; 20 R3 es hidrogeno o alquilo; R4 a R7 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo, aplsulfomlo, a?*ilsulfox?lo, ammo, moñoalquilammo, dialquilammo, nitro, ciano, carboxaldehido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ammocarbomlo, monoalquilammocarbonilo, dialquilammocarbonilo, alcoxicarbonilammo, ammocarboniloxi, i monoalquilamínocarboniloxi, dialquilammocarboniloxi, monoalquilammocarbonil-ammo y dialquilammocarbonilammo, y en donde un átomo de carbono del anillo próximo a un nitrógeno no está sustituido por halógeno; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente formula en donde R1 a R3, X1 a X4 y n se definen de conformidad con la reivindicación 1.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son nitrógeno y estos átomos de nitrógeno están en la posición meta o para entre sí.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X1 es nitrógeno, X2 es CR5, X3 es CR6, y X4 es CR7.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X1 es CR4; X2 es nitrógeno; X3 es CR6 y X4 es CR7.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X1 es CR4, X2 es CR5; X3 es nitrógeno y X4 es CR7.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X1 es CR4, X2 es CR5; X3 es CR6 y X4 es nitrógeno.
8. Un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X1 es nitrógeno, X2 es CR5; X3 es nitrógeno y X4 es CR7.
9. Un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X1 es CR4, X2 es nitrógeno, X3 es CR6 y X4 es nitrógeno.
10. Un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X1 es nitrógeno, X2 es CR5, X3 es CR6 y X4 es nitrógeno.
11. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque n = 1.
12. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque R1 y R2 son hidrógeno .
13. Un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R1 es hidrógeno y R2 es alquilo.
14. Un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R1 es hidrógeno y R3 es arilalquilo.
15. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque R3 es metilo.
16. Un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es hidrógeno .
17. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque R4 a R7 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo.
18. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque R4 es hidrógeno o halógeno.
19. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque R5 es distinto de hidrógeno.
20. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque R5 se selecciona de halógeno, alquilo, alcoxi y alquiltio.
21. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque R6 es distinto de hidrógeno.
22. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque R6 se selecciona de hidrógeno y halógeno.
23. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque dos o tres de los grupos R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno.
24. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de (R, S) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] ?nden-8-?l) -1-metilet?l-amina y (R, S) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 4-diaza-c?clopenta-[a] inden-8-il) -1-metiletilamina .
25. Un compuesto de conformidad con alguna reivindicación precedente, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de '^«¿%~ (S) -2- (2, 3-dihidro-1H-3a, 5-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1- metil-etilamina; (R) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 5-diaza-ciclopenta [a] índen-8-il) -1- metil-etilamina; (S) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1- iaetil-etilamina; (R) -2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) -1- metil-etilamina; 2- (2, 3-dihidro-lH-3a, 6-diaza-ciclopenta [a] inden-8-il) - etilamina.
26. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 25 para su uso en terapia .
27. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 25 en la manufactura de un medicamento que comprende un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 25 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, deterioro del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes i y < -* i' insípida y apnea del sn#fio .
28. Un uso de conformidad con la reivindicación "27 , en donde los trastornos del sistema nervioso central se ^ seleccionan de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas al dolor encefálico u otro dolor, presión intracraneana aumentada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de la conducta relacionados con la edad, trastornos de la conducta asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y el alcohol, obesidad, bulimía, anorexia nerviosa y tensión premenstrual.
29. Un uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el deterioro del sistema nervioso central es por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC.
30. Un uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es encefalitis o meningitis
31. Un uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el trastorno cardiovascular es la trombosis.
32. Un uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el trastorno gastrointestinal es disfunción de la motilidad gastrointestinal.
33. Un uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el medicamento es para el tratamiento de la obesidad.
34. Un método de tratamiento de alguno de los trastornos de conformidad con las reivindicaciones 27 a 33, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad del tratamiento de una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 25.
35. Un uso o método de conformidad con alguna de las reivindicaciones 27 a 34, caracterizado porque el tratamiento es el tratamiento profiláctico.
36. Un método de preparación de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 25, por la reducción o alquilación reductiva de un compuesto de la fórmula (VI) caracterizado porque X1, X2, X3, X4, R3 y n son de conformidad con la reivindicación 1.
37. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 25, . en : combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
38. Un método de elaboración de una composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque comprende la combinación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 25 con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
39. Un método de tratamiento de la obesidad en un humano en necesidad del tratamiento, caracterizado porque comprende la administración al humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 25 y de una cantidad terapéuticamente efe t4va de un inhibidor de lipasas.
40. El método de conformidad con la reivindicación? 39, caracterizado porque el inhibidor de lipasas es el orlistat.
41. El uso de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 25, en la fabricación de n medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo el tratamiento con un inhibidor de lipasas.
42. El uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el inhibidor de lipasas es el orlistat.
43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasas .
44. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el inhibidor de lipasas es el orlistat. RíSPfcJEN DB LA INVENCIÓN La presente invención se refiere ' a compuestos químicos de la fórmula (I): en la cual X1, X2, X3 y X4, n, R1, R2 y R3 y sales y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, y el uso de los mismos en terapia, particularmente para el tratamiento de trastornos del sistema . nervioso central; deterioro del sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida, y apnea del sueño, y particularmente para el tratamiento de la obesidad. PA/a/ 260 2 \ %<o %<\
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