KR20110136904A

KR20110136904A - 혈행 동태 개선제

Info

Publication number: KR20110136904A
Application number: KR1020117028965A
Authority: KR
Inventors: 신-이치로 가쓰다; 아키히로 하자마; 나오토 고야마; 가쓰야 스즈키
Original assignee: 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 2005-09-14
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2011-12-21
Also published as: JPWO2007032551A1; WO2007032551A1; JP5677717B2; KR20080046264A; CN101262866A; CA2622452C; JP2015155408A; EP1935419A4; JP5999209B2; CN102764255A; US20080171781A1; EP1935419A1; JP2013028642A; US8080564B2; CA2622452A1

Abstract

본 발명은 가령이나 순환기계 질환의 진행에 따르는 말초 혈행 동태의 악화를 예방, 개선하기 위한 신규한 혈행 동태 개선제를 제공한다. 또한, 본 발명은 세로토닌 유도체를 유효성분으로 하는 혈행 동태 개선제에 관한 것이다.

Description

혈행 동태 개선제{Hemodynamics improving agent}

본 발명은 혈행 동태 개선제에 관한 것이다.

최근의 라이프 스타일의 구미화에 따라, 협심증, 심근경색, 뇌경색 등과 같은 질환이, 암과 더불어 일본인의 사망 원인의 톱을 형성하게 되었다. 또한, 당뇨병의 진전에 따르는 신증이나 망막증 등의 합병증은 신장 투석이나 누워서만 지내는 환자를 증가시켜 의료비를 압박하는 한 요인이 되고 있다. 이들은 모두 혈관계의 질환이고, 한번 발증하면 치유가 대단히 어려우며, 현저하게 환자의 QOL(생활의 질)을 저하시키는 점에서, 혈관의 손상, 노화도를 적합한 범위로 항상 유지하기 위한 방책이 사회적으로도 매우 중요하다. 혈관에 손상을 주어 노화를 가속화시키는 리스크 펙터로서는, 고지혈증, 고혈당, 고혈압, 비만 등이 종래부터 알려져 있다. 높은 혈중 지질이나 혈당, 혈압 등은 모두 혈관벽의 신전성을 소실시키고, 산화질소(NO)나 안지오텐신 II를 비롯한 각종 혈관 토누스(tonus) 조절 인자에 대한 반응성을 변화시키는 것이 알려져 있다. 따라서, 이러한 리스크 펙터를 적절한 레벨로 제어하는 것은 중요하며, 이로 인한 약물이나 식품 등의 개발이 끊임없이 이루어지고 있지만, 가령 이러한 리스크 펙터의 레벨이 동일하더라도, 혈관에 대한 손상·노화의 진행 상태는 각인 각색이고 한결같지는 않다. 그래서, 직접 혈관의 노화도를 측정하는 것이 중요해지는데, 최근, 심박에 의해서 발생하는 동맥압의 변동, 즉 맥파를 측정하여 해석함으로써 혈관의 노화도를 비침습적, 정량적으로 평가하는 것이 가능해져 왔다. 맥파가 혈관내를 전달하는 속도인 맥파 전파 속도(PWV)나, 말초 총혈관 저항을 반영하는 파형증가 지수(Augmentation index)(AIx), 또는 지첨(指尖) 용적파의 2차 미분인 가속도 맥파의 특정한 파형 성분 및 이들로 이루어진 수치 지표 등이 가령에 의해 일정한 변화를 나타내는 것[참조: Schiffrin, Am. J. Hypertens., 17. 395, 2004 및 Takazawa, et. al., Hypertension 32: 365, 1998]으로부터, 각 년대에 있어서의 기준치를 바탕으로 한 "혈관 연령"이라는 개념이 보급되고 있다. 최근의 임상 시험에 있어서도, PWV나 AIx 등이 혈관 질환 리스크의 예측 인자로서 유용한 것을 나타내는 보고예가 증가하고 있다[참조: Boutuyrie, et. al., Hypertension 39: 10, 2002 및 London, et. al., Hypertension 38: 434, 2001]. 이러한 지표는 주로 혈관벽의 신전성, 벽 두께나 혈관 저항을 반영하는 것으로 생각되고 있지만, 혈압이나 단순한 기질적 경도만으로 규정되는 것이 아니라는 것은, 강압 효과가 동일한 정도에서도 PWV의 변화가 다르거나[참조: Asmar, et. al., J. Hypertens., 19: 813, 2001], 가벼운 운동 요법[참조: 스가와라 외, 제3회 임상동맥파 연구회 요지집 39, 2003]이나 일부 약물에 의한 단기간의 개입에 의해 이들의 지표가 개선되는 예[참조: 마쓰오 외, 제2회 임상동맥파 연구회 요지집 33, 2002 및 Watanabe, et. al., American College of Cardiology 51st Annual Scientific Session, 2002]가 보고되어 있는 것으로부터도 명백하다. 교감 신경 활성이나 혈관 내피 기능, 아디포넥틴 등의 펙터의 관여도 시사되어 있고[참조: McVeigh, et. al., Arterioscler., Thromb. Vasc. Biol., 14: 1425, 1994, Agata, et. al., Circul. J., 68: 1194, 2004 및 아키시타 외, '맥파 속도', 104, 메디칼뷰, 2002], 이러한 지표는 단순한 동맥 경화의 지표라고 하기보다는, 일시적인 혈관의 기능적 긴장도 포함하는 혈관벽에 있어서의 종합적인 리스크의 지표로 파악된다.

따라서, PWV나 AIx 등의 맥파 관련 지표를 직접 개선하여, "혈관 연령"을 적정한 범위로 유지할 수 있는 성분은, 혈중 콜레스테롤이나 혈압 등의 고전적인 지표의 개선을 통해 간접적으로 혈관 리스크를 낮추는 성분보다도 심혈관계 질환의 예방이나 치료에 유용할 가능성이 높다. 일부 의약품(스타틴, 안지오텐신 II 수용체 차단제, EPA 제제 등)에 있어서의 PWV 개선 작용에 관한 보고가 최근 증가하고 있는[참조: Agata, et. al., Circul. J., 68: 1194, 2004, Asmar, 'Pulse wave velocity and therapy', 142, Elsevier, 1999 및 Sato, et. al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 22: 1, 1993] 중, 강압 작용이 동일한 정도에서도 PWV의 개선율이 양호한 그룹에서는 심혈관 이벤트 발생율이 낮았다[참조: 야마시나, 토야마, '맥파 속도', 120, 메디칼뷰, 2002]라고 하는 것 등은 그 일례라고 할 수 있다. 그러나, 이러한 의약품의 장기 연용은 부작용을 발생시킬 가능성이 있는 한편, 보다 안전성이 높다고 생각되는 식품 성분으로 PWV나 AIx, 가속도 맥파 파형의 개선 작용이 알려져 있는 것은 지금까지 매우 조금밖에 없다[참조: Teede, et. al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23: 1066, 2003 및 Nestel, et. al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17: 1163, 1997].

본 발명의 혈행 동태 개선용 조성물은, 후술하는 대로, 토끼의 맥파 전파 속도(PWV), 파형증가 지수(AIx)의 상승을 억제하는 동시에, 혈압(수축기 혈압, 평균 혈압) 및 맥압을 저하시킨다. 이러한 혈행 동태 지표는, 동맥 경화가 진행되면 상승하는 것이 알려져 있지만, 혈관의 기질적 경화 이외에도, 이미 서술한 바와 같이, 혈관의 기능적인 긴장의 항진에 의한 총혈관 저항의 상승에 의해서도 악화되는 것이 알려져 있다.

본 발명의 과제는, 가령이나 순환기계 질환의 진행에 따르는 혈행 동태의 악화를 예방, 개선하기 위한 신규한 혈행 동태 개선제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토하여, 세로토닌 유도체에 혈행 동태의 악화를 예방, 개선하는 효과가 있는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 따라서, 본 발명은 이하를 포함한다.

(1) 세로토닌 유도체를 유효성분으로서 함유하는 혈행 동태 개선제.

(2) 상기 항목 (1)에 있어서, 상기의 혈행 동태 개선이 혈관 연령의 개선, 혈압의 개선 및 맥압의 개선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 혈행 동태 개선제.

(3) 상기 항목 (2)에 있어서, 혈관 연령의 개선이 맥파 전파 속도(PWV)의 개선, 파형증가 지수(AIx)의 개선, 가속도 맥파 파형의 개선 및 가속도 맥파 가령 지수의 개선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 혈행 동태 개선제.

(4) 상기 항목 (1) 내지 (3) 중의 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 유도체가 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 배당체인, 혈행 동태 개선제.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,

n, m 및 l은 0 또는 1이다.

(5) 상기 항목 (4)에 있어서, 상기의 세로토닌 유도체가 하이드록시신남산의 세로토닌아미드 및 이들의 배당체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 1종인, 혈행 동태 개선제.

(6) 상기 항목 (5)에 있어서, 하이드록시신남산이 p-쿠말산, 페룰라산 및 카페산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 1종인, 혈행 동태 개선제.

(7) 상기 항목 (1) 내지 (6) 중의 어느 한 항에 있어서, 상기의 세로토닌 유도체가 식물 조직으로부터의 추출물 중에 포함되는 형태로 존재하는 것인, 혈행 동태 개선제.

(8) 상기 항목 (7)에 있어서, 상기의 식물 조직이 홍화의 종자인, 혈행 동태 개선제.

(9) 상기 항목 (1) 내지 (8) 중의 어느 한 항에 있어서, 상기의 세로토닌 유도체가 착유전 또는 착유후의 홍화 종자로부터 유기 용매 추출한 것에 포함되는 것인, 혈행 동태 개선제.

(10) 상기 항목 (1) 내지 (9) 중의 어느 한 항에 따르는 혈행 동태 개선제를, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어서의 혈행 동태를 개선하는 방법.

(11) 혈행 동태 개선제의 제조를 위한, 세로토닌 유도체의 사용.

(12) 상기 항목 (11)에 있어서, 세로토닌 유도체가, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 배당체인, 세로토닌 유도체의 사용.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

n, m 및 l은 0 또는 1이다.

(13) 상기 항목 (12)에 있어서, 상기의 세로토닌 유도체가 하이드록시신남산의 세로토닌아미드 및 이들의 배당체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 1종인, 세로토닌 유도체의 사용.

(14) 상기 항목 (13)에 있어서, 하이드록시신남산이 p-쿠말산, 페룰라산 및 카페산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 1종인, 세로토닌 유도체의 사용.

(15) 상기 항목 (11) 내지 (14) 중의 어느 한 항에 있어서, 상기의 세로토닌 유도체가 식물 조직으로부터의 추출물 중에 포함되는 형태로 존재하는 것인, 세로토닌 유도체의 사용.

(16) 상기 항목 (15)에 있어서, 상기의 식물 조직이 홍화의 종자인, 세로토닌 유도체의 사용.

(17) 상기 항목 (11) 내지 (16) 중의 어느 한 항에 있어서, 상기의 세로토닌 유도체가 착유전 또는 착유후의 홍화 종자로부터 유기 용매 추출한 것에 포함되는 것인, 세로토닌 유도체의 사용.

(18) 상기 항목 (1) 내지 (9) 중의 어느 한 항에 따르는 혈행 동태 개선제를 함유하는 의약 조성물.

(19) 상기 항목 (1) 내지 (9) 중의 어느 한 항에 따르는 혈행 동태 개선제를 함유하는 식품.

(20) 상기 항목 (1) 내지 (9) 중의 어느 한 항에 따르는 혈행 동태 개선제, 및 당해 제제를 혈행 동태 개선을 위해 사용할 수 있는 것 또는 사용해야 하는 것인 것을 기재한 기재물을 포함하는 상업적 패키지.

(21) 세로토닌 유도체를 함유하는 혈행 동태 개선용 식품.

(22) 상기 항목 (21)에 있어서, 상기의 혈행 동태 개선이 혈관 연령의 개선, 혈압의 개선 및 맥압의 개선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 혈행 동태 개선용 식품.

(23) 상기 항목 (22)에 있어서, 혈관 연령의 개선이 맥파 전파 속도(PWV)의 개선, 파형증가 지수(AIx)의 개선, 가속도 맥파 파형의 개선 및 가속도 맥파 가령 지수의 개선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 혈행 동태 개선용 식품.

(24) 상기 항목 (21) 내지 (23) 중의 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 유도체가, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 배당체인, 혈행 동태 개선용 식품.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

n, m 및 l은 0 또는 1이다.

(25) 상기 항목 (24)에 있어서, 상기의 세로토닌 유도체가 하이드록시신남산의 세로토닌아미드 및 이들의 배당체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 1종인, 혈행 동태 개선용 식품.

(26) 상기 항목 (25)에 있어서, 하이드록시신남산이 p-쿠말산, 페룰라산 및 카페산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 1종인, 혈행 동태 개선용 식품.

(27) 상기 항목 (21) 내지 (26) 중의 어느 한 항에 있어서, 상기의 세로토닌 유도체가 식물 조직으로부터의 추출물 중에 포함되는 형태로 존재하는 것인, 혈행 동태 개선용 식품.

(28) 상기 항목 (27)에 있어서, 상기의 식물 조직이 홍화의 종자인, 혈행 동태 개선용 식품.

(29) 상기 항목 (21) 내지 (28) 중의 어느 한 항에 있어서, 상기의 세로토닌 유도체가 착유전 또는 착유후의 홍화 종자로부터 유기 용매 추출한 것에 포함되는 것인, 혈행 동태 개선용 식품.

(30) 세로토닌 유도체를 1단위 포장당 5 내지 180mg 함유하는 혈행 동태 개선용 식품.

(31) 상기 항목 (21) 내지 (30) 중의 어느 한 항에 있어서, 식품이 보건 기능 식품인, 혈행 동태 개선용 식품.

(32) 상기 항목 (31)에 있어서, 보건 기능 식품이 특정 보건용 식품인, 혈행 동태 개선용 식품.

(33) 상기 항목 (21) 내지 (32) 중의 어느 한 항에 있어서, 혈행 동태 개선을 위해 사용하는 것이라고 하는 표시를 부착한, 혈행 동태 개선용 식품.

(34) 상기 항목 (21) 내지 (32) 중의 어느 한 항에 따르는 식품 및 혈행 동태 개선 용도로의 사용에 관한 설명을 기재한 기재물을 포함하는 상업적 패키지.

탈지후의 홍화 종자 추출물이 동맥 경화 병변의 형성을 예방하는 것은 이미 보고되어 있지만[참조: 국제공개 03/086437호 팜플렛], 본 발명에 의한 이러한 혈행 동태 지표의 개선은, 동맥 경화 병변의 형성과는 관계없던 점에서, 주로 혈관의 기능적 긴장을 해제하여, 총혈관 저항을 저하시킴으로써, 혈행 동태를 개선하는 것이다.

도 1은 실시예 2에 있어서의, 4주간 콜레스테롤 부하 KHC 토끼 대동맥의 국소 맥파 속도를 도시한 것이다. 가로축은 압맥파를 계측한 대동맥 영역을 나타낸다(AA-P.0-상행대동맥~대동맥궁 원위단, P.0-P.1=대동맥궁 원위단~흉부대동맥 근위부, P.1-P.2=흉부대동맥 근위부~흉부대동맥 중앙부, P.2-P.3=흉부대동맥 중앙부~흉부대동맥 원위부, P.3-P.4=흉부대동맥 원위부~복부대동맥 근위부, P.4-P.5=복부대동맥 근위부~복부대동맥 중앙부, P.5-P.6=복부대동맥 중앙부~복부대동맥 원위부).
도 2는 실시예 2에 있어서의, 4주간 콜레스테롤 부하 KHC 토끼 대동맥 전체의 맥파 속도(aortic PWV)를 도시한 것이다.
도 3은 실시예 2에 있어서의, 4주간 콜레스테롤 부하 KHC 토끼에 있어서의 파형증가 지수(Augmentation index; AIx)를 도시한 것이다.
도 4는 실시예 2에 있어서의, 4주간 콜레스테롤 부하 KHC 토끼에 있어서의 확장기 및 수축기 혈압을 상부 도면에, 또한, 맥압(수축기 혈압-확장기 혈압)을 하부 도면에 도시한다.
도 5는 실시예 5에 있어서의, 사전 검사 및 시험식 섭취 개시 직전의 검사치로 평균 130mmHg 이상의 수축기 혈압을 나타낸 지원자의 시험식 섭취전, 섭취후의 좌상완-왼쪽 발목 간에서의 baPWV의 변화를 도시한 것이다.
도 6은 실시예 6에 있어서의, 8주간 콜레스테롤 부하 KHC 토끼 대동맥의 국소 맥파 속도(LPWV)를 도시한 것이다. 가로축은 압맥파를 계측한 대동맥 영역을 나타낸다(AA-P.0=상행대동맥~대동맥궁 원위단, P.0-P.1=대동맥궁 원위단~흉부대동맥 근위부, P.1-P.2=흉부대동맥 근위부~흉부대동맥 중앙부, P.2-P.3=흉부대동맥 중앙부~흉부대동맥 원위부, P.3-P.4=흉부대동맥 원위부~복부대동맥 근위부, P.4-P.5=복부대동맥 근위부~복부대동맥 중앙부, P.5-P.6=복부대동맥 중앙부~복부대동맥 원위부).
도 7은 실시예 6에 있어서의, 8주간 콜레스테롤 부하 KHC 토끼 대동맥 전체의 맥파 속도(aortic PWV)를 도시한 것이다.
도 8은 실시예 6에 있어서의, 8주간 콜레스테롤 부하 KHC 토끼에 있어서의 파형증가 지수(AIx)를 도시한 것이다.
도 9는 실시예 6에 있어서의, 8주간 콜레스테롤 부하 KHC 토끼에 있어서의 대동맥 국소에서의 병변 면적률을 도시한 것이다. 가로축은 압맥파를 계측한 대동맥 영역을 나타낸다(AA-P.0=상행대동맥~대동맥궁 원위단, P.0-P.1=대동맥궁 원위단~흉부대동맥 근위부, P.1-P.2=흉부대동맥 근위부~흉부대동맥 중앙부, P.2-P.3=흉부대동맥 중앙부~흉부대동맥 원위부, P.3-P.4=흉부대동맥 원위부~복부대동맥 근위부, P.4-P.5=복부대동맥 근위부~복부대동맥 중앙부, P.5-P.6=복부대동맥 중앙부~복부대동맥 원위부).
도 10은 실시예 6에 있어서의, 8주간 콜레스테롤 부하 KHC 토끼 대동맥 전체의 병변 면적률을 도시한 것이다.
도 11은 실시예 6에 있어서의, 국소 맥파 속도(LPWV)와 동 부위에 있어서의 병변 면적률의 관계를 도시한 것이다.

본 발명은 유효성분으로서 세로토닌 유도체를 포함하여 이루어진 혈행 동태 개선제에 관한 것이다.

본 명세서에 있어서, 혈행 동태 개선이란, 혈관 기능의 개선을 말하며, 보다 구체적으로는, 맥파 전파 속도(PWV), 파형증가 지수(AIx), 가속도 맥파 파형, 가속도 맥파 가령 지수의 개선 등의 맥파 관련 지표로 파악되는 부분의 혈관 연령의 개선, 또한 혈압의 개선, 맥압의 개선으로부터 선택된 적어도 하나를 말한다.

맥파 전파 속도(PWV)는 경동맥, 서경부 동맥, 상완, 발목 등에 압센서를 장착하고, 센서간의 거리와 맥파의 시간차를 계측함으로써 측정되는 것이며, 맥파 계측 부위의 차이에 의해, baPWV(상완-발목), cfPWV(경동맥-대퇴 동맥) 등이, 또한, 혈압 보정된 CAVI(Cardio Ankle Vascular Index) 등이 포함된다. 이들은 혈관 연령이나, 혈관의 신전성, 경화도 등의 지표가 되는 것이다. 여기에서 이의 개선이란, PWV값의 저하 또는 상승의 억제를 말한다.

파형증가 지수(AIx)는, 트리메트리법, 또는 오시로메트리법에 의해 측정되는 동맥압 파형의 수축 중기에 나타나는 2차적인 압상승(증대압)을 맥압(수축기 혈압과 확장기 혈압의 차)으로 나누는 것 등에 의해 구할 수 있는 것이며, 반사파 성분의 비율을 나타내는 것이기 때문에, 총혈관 저항이나, 심장으로의 후부하 등의 지표가 되는 것이다. 여기에서 이의 개선이란, AIx값의 저하 또는 상승의 억제를 말한다.

가속도 맥파는, 지첨부에 빛을 조사하여, 이의 투과광이나 반사광을 수광하여 측정되는 용적파(광전식 지첨 용적 맥파)를 2차 미분함으로써 수득되는 것이며, 이의 파형을 구성하는 5개의 성분(a 내지 e파)은 가령에 따라 상승 또는 하강하는 것이 보고되어 있다. 특히 a파에 대한 b파의 비율(b/a)은 혈관의 신전성을, 또한, a파에 대한 d파의 비율(d/a)은 혈관의 기질적 경화도 및 혈관 내압의 상승을 주체로 한 기능적 긴장도의 지표가 되는 것이고, 가속도 맥파 가령 지수라고 불리는 (b-c-d-e)/a나, 맥파형을 통계학적으로 해석하여 수득되는 "혈관 노화 편차값"[참조: 가부시키가이샤 유메디카 제조]은, 혈관의 노화도 및 혈관 연령을 추정하는 지표가 되는 것이다. 여기에서 이의 개선이란, b/a의 저하, c/a, d/a, e/a의 상승, 또는 이들 중 어느 하나를 말한다.

혈관 연령의 개선이란, 가속도 맥파 가령 지수, 또는 혈관 노화 편차값을 바탕으로 하여 산출된 혈관 추정 연령이 역연령(曆年齡)에 가까워지는 것, 또는 PWV값이 이의 연령별 기준값에 가까워지는 것을 말한다.

맥압이란, 수축기 혈압과 확장기 혈압의 차를 말하고, 이의 개선이란, 수축기 혈압의 저하, 확장기 혈압의 저하의 방지를 말한다.

혈압의 개선이란, 고혈압증에 있어서의 혈압의 강하, 특히 평균 혈압의 강하, 수축기 혈압의 강하를 말한다.

본 명세서에 있어서,「혈행 동태의 개선」에 있어서의「개선」이란, 전술한 다양한 개선 이외에, 악화의 예방, 현상 유지도 포함하는 개념이다.

본 발명에서 사용되는 세로토닌 유도체로서는, 하이드록시신남산의 세로토닌아미드가 적합한 것으로서 예시되며, 예를 들면, 하기의 화학식으로 나타내는 화합물 I이 예시된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

n, m 및 l은 0 또는 1이다.

본 명세서에 있어서, 알킬기는 탄소수 1 내지 3의 것을 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필을 들 수 있다.

하이드록시신남산으로서는, p-쿠말산, 페룰라산, 카페산을 적합한 것으로서 들 수 있고, 이의 세로토닌 아미드로서는, p-쿠마로일세로토닌(또는 p-쿠마릴세로토닌), 페룰로일세로토닌(또는 페루릴세로토닌), 카페오일세로토닌이 예시된다.

상기 세로토닌 유도체의 배당체란, 예를 들면, 화합물 I에 있어서의 R₁에 글루코스가 β글루코시드 결합한 O-β-D-글루코피라노시드 등이 예시되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

세로토닌 유도체로서는, 상기 화합물을 단독으로, 또는 이들 화합물을 병용하여 사용할 수 있다.

세로토닌 유도체는, 화학적으로 합성함으로써, 또한 천연물로부터 추출함으로써 제조 가능하다.

당해 화합물은 자체 공지의 것이며, 이의 합성에는 자체 공지의 방법을 채용하면 양호하다.

세로토닌 유도체를 천연물로부터 추출하는 경우, 원료로서 여러 가지 식물 조직이 사용된다. 예를 들면, 홍화나 수레국화를 비롯한 국화과 식물의 종자, 검은 피나 곤약 등의 곡립(穀粒), 덩이 줄기 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 홍화의 종자, 또는 이의 탈지박이다. 본 발명에 있어서 식물 종자란, 식물 종자를 구성하는 전체, 또는 이의 일부, 예를 들면, 종피, 배유(胚乳), 배아 등을 취출한 것이라도 양호하며, 이들의 혼합물이라도 양호하다. 이러한 것으로부터의 추출 방법으로서는, 예를 들면, 하기와 같은 방법을 들 수 있다.

식물 조직은, 통상적으로 탈지물(meal)로서 추출에 제공된다. 탈지물은 자체 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 식물 종자 등의 식물 조직을 탈지하여 수득할 수 있지만, 예를 들면, 종자를 압착 추출하거나 또는 종자의 파쇄물에 n-헥산 등을 가하여 추출한 후, 추출계로부터 고형분을 취출하고, 당해 고형분을 건조시켜 수득할 수 있다. 탈지의 기준은 탈지전의 총 지방량에 대해 통상적으로 60중량% 이상, 바람직하게는 80중량% 이상이다.

또한, 추출 방법으로서는, 예를 들면, 탈지후의 식물 종자를 물로 세정후, 유기 용매로 추출하는 방법이 예시된다.

물은, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 증류수, 수돗물, 공업용수 및 이들의 혼합수 등의 어느 것도 사용할 수 있다. 물에는, 본 발명의 효과가 수득되는 한, 다른 물질, 예를 들면, 무기염(예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등), 산(예를 들면, 염화수소, 아세트산, 탄산, 과산화수소, 인산 등), 알칼리(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 등) 등을 포함하고 있어도 양호하다. 세정시의 pH는 통상적으로 2 내지 9이며, 바람직하게는 5 내지 7이다.

물의 사용량은, 총량으로서, 원료인 탈지후의 식물 종자에 대하여, 통상적으로 2 내지 100배량(물 용량/탈지후의 식물 종자 중량, 이하 동일), 바람직하게는 10 내지 40배량이다.

세정은 자체 공지된 방법으로, 원료인 탈지후의 식물 종자와 물을 접촉시켜 실시할 수 있다. 예를 들면, 탈지후의 식물 종자를 물에 현탁후, 여과하여 고형의 세정 처리물을 회수하는 방법 등을 들 수 있다. 세정은 상기 양의 물을, 탈지후의 식물 종자에 한번에 또는 복수회로 나누어, 또는 연속적으로 접촉시켜 실시해도 양호하다. 접촉시킬 때의 온도는 통상적으로 5 내지 45℃, 바람직하게는 25 내지 35℃이다. 접촉시키는 시간은 통상적으로 10 내지 240분이고, 바람직하게는 15 내지 60분이다.

상기한 바와 같이 하여 수득된 탈지후의 식물 종자 등의 세정 처리물로부터 유기 용매로 추출하여 식물 종자 등의 추출물을 수득할 수 있다.

유기 용매로서는, 예를 들면, 저급 알콜, 아세톤, 아세토니트릴 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 유기 용매는, 물을 포함해도 양호하며, 무수물이라도 양호하다. 유기 용매의 농도는 통상적으로 20 내지 95중량%, 바람직하게는 50 내지 90중량%이다. 유기 용매는 추출후의 추출물의 농축, 건조 및 식품 제조의 점에서는 저급 알콜이 바람직하다. 저급 알콜로서는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4의 알콜을 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 저급 알콜은, 식품 제조의 점에서는, 에탄올이 바람직하다. 에탄올은 에탄올분을 50중량% 이상 포함하는 함수 에탄올 또는 무수 에탄올이 바람직하다.

유기 용매의 사용량은, 원료인 탈지후의 식물 종자의 통상적으로 2 내지 40배량(유기 용매 용량/탈지후의 식물 종자 중량, 이하 동일), 바람직하게는 2 내지 10배량이다. 추출 온도는 통상적으로 20 내지 75℃, 바람직하게는 50 내지 70℃이다. 추출 시간은 통상적으로 10 내지 240분, 바람직하게는 60 내지 120분이다.

또한, 식물 조직으로부터의 추출에 있어서, 물 세정은 생략하는 것도 가능하다.

또한 식물 종자 등의 식물 조직은, 미탈지 그대로, 예를 들면, 롤러 등으로 분쇄 또는 압편한 후에, 상술한 유기 용매 등으로 추출함으로써 추출물을 수득할 수도 있다.

추출후, 현탁액으로부터 여과 등에 의해 고형분을 분리하여 수득된 추출액은, 그대로, 또는 필요에 따라 농축, 건조시켜 본 발명의 식물 종자 추출물로서 사용할 수 있다. 농축, 건조는 추출액 그대로를 농축, 건조시켜도 양호하며, 부형제(예를 들면, 유당, 자당, 전분, 사이클로덱스트린 등)를 첨가하여 실시해도 양호하다. 상기의 용매로 추출된 추출물은, 그 순도로, 본 발명에 제공해도 양호하지만, 또한 자체 공지의 방법에 의해 정제해도 양호하다.

또한 순도를 상승시키기 위한 일례를 기재하지만, 이에 한정되지 않는다. 상술한 용매 추출물의 유기 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 가하여 추출물을 물에 현탁하고, 수상을 비극성 용매, 예를 들면, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄 등으로, 바람직하게는 n-헥산으로 세정하고, 세정후의 수층을, 이층으로 나누어 목적하는 조성물을 추출할 수 있는 용매, 예를 들면, 아세트산에스테르나 n-부탄올 등, 바람직하게는 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산프로필 등으로 추출한다. 이어서, 추출액을 포화 식염수 등으로 세정하여 유기층을 수득한다. 아세트산에스테르로 추출한 경우, 당해 유기층을, 예를 들면, 무수 황산마그네슘 등으로 탈수하고, 이어서 감압 농축하여 고형분(조성물)을 수득한다. 이상의 어느 단계에서, 정제를 멈추어도 양호하며, 어느 한 공정을 생략해도 양호하고, 개변을 가해도 양호하며, 또한 정제를 진행시켜도 양호하다. 상기 용매의 종류를 변경하는 것도 포함하여 다단추출법이나 향류분배법 등도 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서의 세로토닌 유도체는, 인간을 포함하는 동물(인간, 소, 돼지, 개, 고양이 등의 포유류, 닭 등의 조류 등)에 혈행 동태 개선용의 의약, 식품의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서의 세로토닌 유도체를 혈행 동태 개선제로 하여, 부형제(예를 들면, 유당, 자당, 전분, 사이클로덱스트린 등), 경우에 따라서는 향료, 교미제, 색소, 조미료, 안정제, 방부제 등과 함께, 정제, 환제, 과립, 세립, 분말, 펠렛, 캡슐, 용액, 유액, 현탁액, 시럽 및 트로키 등으로 제제화하여 식품(식품 조성물)이나 의약 제제(의약 조성물)로서 사용할 수 있다.

본 발명의「식품」은, 식품 전반을 의미하지만, 소위 건강 식품을 포함하는 일반 식품 외에, 후생노동성의 보건 기능 식품 제도에 규정되는 특정 보건용 식품이나 영양 기능 식품 등의 보건 기능 식품 등의 보건 기능 식품도 포함하는 것이며, 또한, 서플리먼트, 사료, 식품 첨가물 등도 본 발명의 식품에 포함된다.

본 발명의 식품을, 혈행 동태 개선을 기대하여 섭취하는 경우, 다양한 형태로 음식(飮食)할 수 있지만, 1회에 섭취하는 양의 기준이 되도록, 1회 섭취분을 1단위 포장으로 하는 것이 바람직하다. 1단위 포장당 세로토닌 유도체의 양은, 5 내지 180mg이 권장되고, 10 내지 150mg이 바람직하고, 20 내지 120mg이 보다 바람직하다. 이 경우의 세로토닌 유도체의 양은, IIPLC(칼럼: 시세이도 Capcell Pak ODS UG-120, 3㎛(Φ4.6×250mm), 전개 용제: 0.1% 트리플루오로아세트산-20% 아세토니트릴 수용액으로부터 0.1% 트리플루오로아세트산-40% 아세토니트릴 수용액까지 25분간의 리니아그래디언트, 전개 용제 유량: 0.8ml/분, 검출기: UV(290mm))로 검출되어 하기 화학식의 세로토닌 유도체(p-쿠마로일세로토닌(CS) 및 페룰로일세로토닌(FS))의 총합을 말한다.

본 발명의 혈행 동태 개선제는, 의약 또는 식품으로서 사용되는 것이다.

본 발명의 식품은, 혈행 동태 개선을 목적으로 하여 섭취하는 경우, 혈행 동태 개선을 위해 사용하는 것이라는 표시를 부착한 형태로 제공할 수 있다.

또한, 본 발명의 식품은 혈행 동태 개선 용도로의 사용에 관한 설명을 기재한 기재물을 포함하는 상업적 패키지로서도 제공할 수 있다.

식품으로서는, 예를 들면, 드레싱, 마요네즈 등의 일반 식품(소위 건강 식품을 포함)에 세로토닌 유도체를 함유시켜 사용할 수도 있다. 또한, 세로토닌 유도체를, 부형제(예를 들면, 유당, 자당, 전분 등), 경우에 따라서는, 향료, 색소 등과 함께 정제, 환제, 과립, 세립, 분말, 펠렛, 캡슐, 용액, 유액, 현탁액, 시럽 또는 트로키 등으로 제제화하여, 특정 보건용 식품이나 영양 기능 식품 등의 보건 기능 식품, 서플리먼트, 의약 제제(의약 조성물)(주로 경구용)로서 사용할 수 있다. 또한, 세로토닌 유도체는, 사료에도 적용할 수 있고, 가금이나 가축 등에는, 통상의 사료에 첨가하여 섭취 또는 투여할 수 있다.

특히, 의약으로서 사용하는 경우, 의약으로서 허용할 수 있는 담체(첨가제도 포함)와 함께 제제화할 수 있다. 의약으로서 허용할 수 있는 담체로서는, 예를 들면, 부형제(예를 들면, 유당, 자당, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등), 붕괴제(예를 들면, 전분, 카복시메틸셀룰로스 등), 윤택제(예를 들면, 스테아르산마그네슘 등), 계면활성제(예를 들면, 라우릴황산나트륨 등), 용제(예를 들면, 물, 식염수, 대두유 등), 보존제(예를 들면, p-하이드록시벤조산에스테르 등) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 혈행 동태 개선제의 섭취 또는 투여 방법은, 투여 대상의 연령, 체중, 건강 상태에 따라 다르지만, 예를 들면, 건강의 유지·증진이나 질병의 예방을 목적으로 하는 경우에는, 통상적으로 식품의 형태로 하여 경구적으로 복용하고, 한편, 질병의 치료나 건강 회복을 목적으로 하는 경우에는, 통상적으로 의약품, 또는 식품의 형태로 하여 경구적, 또는 주사, 외용제 등에 의해 투여한다.

세로토닌 유도체를 경구적으로 섭취하는 경우, p-쿠마로일세로토닌(CS) 및 페룰로일세로토닌(FS)의 총합으로서, 1일 섭취량으로서는 20 내지 180mg이 권장되고, 50 내지 150mg이 바람직하며, 80 내지 120mg이 보다 바람직하다. 통상적으로 1일 1회에서 수회로 나누어 섭취, 또는 복용하는 것이 바람직하다. 1회의 섭취량으로서는 10 내지 180mg이 권장되고, 25 내지 150mg이 바람직하며, 40 내지 120mg이 보다 바람직하다. 또한 1회에 섭취하는 양을 1단위 포장으로 한 경우에는, 1단위 포장당 5 내지 180mg이 권장되고, 10 내지 150mg이 바람직하며, 20 내지 120mg이 보다 바람직하다. 또한, 정제, 캡슐, 스틱 포장 등의 형태를 취하고, 1회당 1 내지 10개 섭취할 수 있는 경우, 1제형 또는 1단위 포장당 양은 2.5 내지 180mg이 권장되고, 5 내지 150mg이 바람직하며, 10 내지 120mg이 보다 바람직하다.

또한, 예를 들면, 홍화 종자의 유기 용매 추출물을 섭취하는 경우, 1일의 섭취량으로서는 200 내지 1500mg이 권장되고, 450 내지 1250mg이 바람직하고, 700 내지 1000mg이 보다 바람직하다. 통상적으로 1일 1회에서 수회로 나누어 섭취 또는 복용하는 것이 바람직하다. 1회의 섭취량으로서는 100 내지 1500mg이 권장되고, 250 내지 1250mg이 바람직하고, 400 내지 1000mg이 보다 바람직하다. 또한, 1회에 섭취하는 양을 1단위 포장으로 한 경우에는, 1단위 포장당 50 내지 1500mg이 권장되고, 100 내지 1250mg이 바람직하고, 200 내지 1000mg이 보다 바람직하다. 또한 정제, 캡슐, 스틱 포장 등의 형태를 취하고, 1회당 1 내지 10개 섭취할 수 있는 경우, 1제형 또는 1단위 포장당 25 내지 1500mg이 권장되고, 50 내지 1250mg이 바람직하고, 100 내지 1000mg이 보다 바람직하다.

세로토닌 유도체는, 다양한 식물의 종자나 덩이 줄기 등에 포함되어 있고, 특히 홍화 종자에 많이 포함되어 있다. 한국에서는 옛날부터 홍화 종자는 골절 치유 촉진, 골다공증 예방 등의 용도로 민간에서 사용되고 있고, 안전성은 높다고 생각된다. 이하에 기재하는 실시예 4의 결과도, 본 발명의 조성물의 독성이 낮고, 부작용이 거의 확인되지 않는 것을 뒷받침하고 있다.

본 발명의 혈행 동태 개선제에 의해 수득되는 효과로서는, 가속도 맥파 가령 지수, 또는 PWV의 역연대별 기준값으로부터 구할 수 있는 혈관 연령의 개선, 심질환(심실 비대, 심근 경색, 협심증, 심부전 등)의 예방, 고혈압증의 개선, 혈행 불량에 따르는 어깨 결림 등의 근경직의 완화, 냉증의 개선 등을 들 수 있다.

[실시예]

이하에 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 예시하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1(세로토닌 유도체를 포함하는 홍화 종자 추출물의 제조)

홍화 종자 추출물의 제조를 이하에 기재한 방법으로 실시하였다. 탈지 홍화 종자 100kg을 2kL의 물로 30℃에서 30분간 교반 세정후 고액 분리를 수행하여, 수득된 고형분에 60vol% 에틸알콜-물을 1.5kL 가하고, 60℃로 승온후 동 온도에서 60분간 교반 추출하였다. 동 조작을 3경로 동시에 실시하여 수득한 고액 분리후의 추출액을 합일하고, 여과 조제(KC 프록)를 사용하여 압착 여과후, 여과액 중의 고형분량과 등량의 γ-사이클로덱스트린(CAVAMAX W8 FOOD, 가부시키가이샤 시크로켐사 제조)의 수용액을 가하고, 감압하 50 내지 60℃에서 농축하였다. 수득된 농축액을 88℃에서 1시간 동안 가열 살균 및 60℃에서 15시간의 건조후, 분쇄, 체 분리(60메쉬 체)하여 홍화 종자 추출물 분말 6kg을 수득하였다. 일반 성분 분석 결과는 표 1과 같았다.

성분	100g 추출물 중 함량
수분	2.1g
단백질	9.8g
지질	3.4g
회분	3.7g
당질	80.2g
식물섬유	0.8g
에너지	392kcal

이러한 홍화 종자 추출물 중의 총 폴리페놀 함량을 폴린-시오칼투(Folin-Ciocalteau)법으로 측정한 결과, 143mg/g 추출물(p-쿠마로일세로토닌 당량)이었다. HPLC로 분석한 결과, 총 세로토닌 유도체 함량은 138mg/g 추출물(13.8%(w/w))이었다. 결과를 표 2에 기재한다. 이것으로부터 세로토닌 유도체는 홍화 종자 추출물 중에 포함되는 페놀류의 주요 성분이라고 생각되었다.

성분명	함유량(mg/g 추출물)
p-쿠마로일세로토닌(CS)	32.2
페룰로일세로토닌(FS)	31.7
CS 모노글루코시드	48.5
FS 모노글루코시드	25.7
세로토닌 유도체 총계	138.1

실시예 2(세로토닌 유도체의 합성)

p-쿠마로일세로토닌(CS) 및 페룰로일세로토닌(FS)을 이하의 방법으로 합성하였다.

CS: 세로토닌염산염을 디메틸포름아미드(5mL/g vs. 세로토닌염산염, 이하 동일), 디클로로메탄(20mL/g)으로 용해후, 트랜스-4-쿠말산(1.0몰/몰), 1-1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-에틸-카보디이미드하이드로클로라이드(EDC) 및 트리에틸아민을 각 1.1등량 가하고, 실온에서 밤새 교반하여 반응시켰다. 반응액을 감압 농축후, 아세트산에틸과 물(각 40mL/g 세로토닌량)을 가하고, 아세트산에틸 추출을 실시하였다. 3회의 아세트산에틸 추출에 의해 수득한 추출상을 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수 황산나트륨으로 탈수하였다. 건조제를 제거한 추출액을 감압 농축하여 아세트산에틸에탄올(10:0.6)로 결정 석출후, 수득된 결정을 아세트산에틸로 세정, 건조시켜 CS를 수득하였다(수율=69.8%).

FS: 세로토닌염산염과 트랜스-4-페룰라산으로부터 상기 CS와 동일한 방법으로 합성하였지만, 결정 석출은 메탄올-클로로포름(1:15)으로 실시하였다(수율=69.2%).

실시예 3(콜레스테롤 부하 KHC 토끼의 혈압·맥파 개선 효과)

3개월령의 웅성 쿠로사와 앤드 쿠사나기-고콜레스테롤혈증[Kurosawa and Kusanagi-Hypercholesterolemic(KHC)] 토끼(유전적 고지혈증·동맥 경화 모델)에 대해, 0.5% 콜레스테롤 함유 사료에 실시예 1에서 제조한 홍화 종자 추출물을 4% 첨가한 시험식을 1일 100g 제한 급식하였다(홍화 종자 추출물 섭취량으로서 약 1.3g/kg). 4주령(각 군 n=6) 또는 8주령(각 군 n=3)의 사육후, 이개동맥으로부터 채혈을 실시하여 혈중 콜레스테롤 등의 혈액 생화학 분석을 실시하였다. 맥파 계측은 가쓰다(Katsuda) 외의 방법[참조: Katsuda, et. al., Am. J. Hypertens., 17: 181, 2004]에 따라 실시하였다. 즉, 펜트바르비탈 마취하에서, 2개의 카테테르형압 트랜스듀서를 각각 좌총경동맥으로부터 상행대동맥(AA)으로, 또한 좌대퇴동맥으로부터 대동맥궁 윈위단까지 삽입하였다. 수술후 1시간 이상 경과하여 혈압 레벨이 거의 안정된 것을 확인한 후, 총장골동맥으로부터 삽입한 카테테르 트랜스듀서의 선단을 대동맥궁 원위단(Position 0; P.0)으로부터 80mm씩 총장골동맥 분기부 부근까지 이동시키면서, 흉부대동맥 근위부(Position 1; P.1), 동 중앙부(Position 2; P.2), 동 원위부(Position 3; P.3), 복부대동맥 근위부(Position 4; P.4), 동 중앙부(Position 5; P.5), 동 원위부(Position 6; P.6)에 있어서의 압맥파를 각각 상행대동맥압 맥파와 동시에 60초간씩 아날로그-디지털(A/D) 변환기를 통해 컴퓨터에 기록하였다. 이와 같이 기록한 압맥파 중, 각 부위에 있어서 안정된 30초간의 기록으로부터 연속하는 50심박 주기에 있어서 원파형의 2차 미분파를 컴퓨터 상에서 산출하고, 이 피크의 시점을 압맥파의 상승점으로 하였다. 국소 맥파 속도(LPWV)는, 인접하는 각 2점에서 기록한 압맥파의 상승점의 시간차(ΔT)와 인접하는 각 2점간의 거리(ΔD)로부터 ΔD/ΔT로서 산출하였다. AA와 P.0 또는 P.1의 거리는, 좌대퇴동맥 카테테르 삽입부와 상행대동맥에 유치한 카테테르 트랜스듀서압 센서부와의 거리(ΔD total)을 인 시튜(in situ)로 정확하게 측정하고, AA-P.0간에 관해서는 ΔD total-320mm, AA-P.1간에 관해서는 ΔD total-280mm으로 하였다. 대동맥 전체에 있어서의 맥파 속도(aortic PWV)는 AA로부터 P.6에 이르는 속도로서 구하였다.

파형증가 지수(AIx)는 이하의 방법으로 구하였다. 컴퓨터에 기록한 압맥파의 원파형으로부터 4차 미분파를 구하고, 이것이 1심박 주기내에서 상방에서 하방으로 2회째에 기선과 교차하는 시점을 수축기 전방 성분의 피크(P1)로 하고, 수축기 후방 성분의 진폭, 즉 맥압을 P2로 하였다. AIx는, P2/P1로 하고, 또한 (P2-P1)/P2×100(%)로 하여 구하였다.

혈압 측정 종료후 토끼를 안락사시키고, 대동맥을 기시부로부터 총장골동맥 분기부까지 적출하고, 장축 방향으로 절단하여 노출시킨 내막면의 플라크 면적을 해상 해석 장치를 사용하여 계측하였다.

혈액 생화학: 4주간의 투여 시험에 있어서, 혈중 총 콜레스테롤에 관해서는 대조군(0.5% 콜레스테롤 사료)과의 차는 확인되지 않았다. 그 외의 지질(HDL-콜레스테롤, 트리글리세리드, 인지질, 과산화지질(LPO)) 및 혈당, 간 기능 지표(GOT, GPT, 총 단백, 알부민), 신장 기능 지표(요소 질소, 크레아티닌), 전해질(Na⁺, K^-, Ca²⁺, Mg² ⁺, Cl^-), 혈압 관련 호르몬(레닌-안지오텐신-알도스테론계, 레닌-안지오텐신 변환 효소 활성, 안지오텐신 I 농도, 안지오텐신 II 농도)에 관해서도 홍화 종자 추출물 투여에 의한 큰 변화는 확인되지 않았다.

혈압·맥파에 대한 작용: 대동맥에 있어서의 국소 맥파 속도(LPWV)를 비교한 결과, P.1-P.2와 P.4-P.5에서 홍화 종자 추출물 투여군 쪽이 대조군보다 유의적으로 저하되어 있었다(도 1). 또한, 기시부(AA)로부터 총장골동맥 분기부(P.6)까지의 대동맥 전체의 맥파 속도(aortic PWV)도 투여군에서 유의적으로 저하되어 있었다(도 2). AIx도 대조군에 비해 유의적인 저하가 확인되었다(도 3). 확장기 혈압은 투여군에서 어느 정도 하강 경향이기는 했지만 유의차는 없었다. 한편, 수축기 혈압과 맥압은 투여군에서 유의적으로 저하되었다(도 4).

아테롬성 동맥 경화 병변 형성에 대한 작용: 각 맥파 측정점 AA, P.0, P.1, P.2, P.3, P.4, P.5, P.6으로 구분한 영역마다 병변 면적률을 산출하였다. 개개의 영역에서는 AA-P.0에서 투여군 쪽이 병변 면적률은 유의적으로 저하되어 있었지만, 그 외의 영역에서는 P.4, P.5를 제외하고 저하 경향 또는 변화가 없었다. LPWV가 유의적으로 저하되어 있던 P.1-P.2 및 P.4-P.5에서는 병변 면적률의 저하는 확인되지 않았다. 대동맥 전체에 있어서의 병변 면적률은 투여군에서 저하 경향이 있기는 했지만, 유의적인 차는 아니었다.

8주간 투여 시험에서는 예의 수가 적기 때문에, 통계학상의 유의차는 수득되지 않았지만, PWV, AIx 모두 4주간 투여 시험과 동일한 결과를 나타내었다.

이러한 결과로부터, 세로토닌 유도체를 주요 페놀 성분으로 하는 홍화 종자 추출물은 혈중 지질을 비롯한 혈액 생화학에는 큰 영향을 주지 않고, 맥파 전파 속도(LPWV, aortic PWV), AIx, 혈압 등의 혈행 동태 지표를 개선하는 것이 명백해졌다. LPWV와 동맥 경화 병변 면적률 사이에는 상관이 확인되지 않은 점, 동물이 비교적 약령(若齡)인 것 이외에도 콜레스테롤 부하 기간이 4주간으로 짧으며, 이 동안에 섬유화나 석회화 등과 같은 기질적 경화가 성립한다고는 생각하기 어려운[참조: Katsuda, et. al., Physiol. Meas., 25: 505, 2004] 점에서, 홍화 종자 추출물은 주로 혈관 기능을 개선함으로써 총 혈관 저항을 낮추어 혈행 동태를 개선한 것으로 생각되었다.

실시예 4(홍화 종자 추출물의 안전성 시험)

실시예 1에서 제조한 홍화 종자 추출물에 관해서, 래트에 대한 4주간 반복 경구 투여 독성 시험을 실시하였다.

시험 동물: Crj:CD(SD)IGS 웅성 및 자성 래트(투여 개시시 주령-6주령, 6마리/군)

투여: 실시예 1에서 제조한 홍화 종자 추출물을 0, 2.5, 5 및 10%(w/w)의 농도로 사료에 첨가하여 자유 섭취시켰다. 부형제로서 포함되는 γ-사이클로덱스트린(γCD)의 영향을 확인하기 위해, γCD를 5%(w/w)의 농도로 첨가한 부형제 대조군을 설정하였다.

관찰·검사·측정: 일반 상태의 관찰, 체중 측정, 섭식량 측정, 뇨 검사, 혈액학 검사, 혈액 생화학 검사, 부검, 기관 중량 측정, 병리 조직 검사를 실시하였다.

결과를 표 3에 기재하였다.

사료중 농도 (%/(w/w))		0	2.5	5.0	10.0	γCD (5.0)
투여량 (mg/kg/일)	♂ ♀	0 0	1888 1995	3684 4020	7768 7955	3736 4048
동물수 (♂♀)		6/6	6/6	6/6	6/6	6/6
사망수 (♂♀)		0/0	0/0	0/0	0/0	0/0
체중 증가(g) (일 0-28)	♂ ♀	187.0±17.55 70.0±7.43	177.2±18.99 69.8±6.91	183.0±12.52 60.2±15.51	172.5±18.81 53.3±16.11*	196.8±11.14 78.3±7.92
식이량(g) (일 0-28)	♂ ♀	654.7 469.2	668.4 454.3	656.3 449.1	670.8 432.8	683.1 478.1
혈중 GLU (mg/dL)	♂ ♀	122±12 114±11	134±17 125±18	135±8 111±12	127±7 113±20	131±23 130±9
혈중 TG (mg/dL)	♂ ♀	33.7±25.3 6.9±7.1	31.6±14.3 7.9±3.6	23.1±11.0 5.3±2.1	23.1±11.2 5.3±1.9	35.7±24.4 8.6±5.9
혈중 Na (mEq/L)	♂ ♀	145.3±1.1 143.8±0.7	145.3±0.9 144.7±0.9	145.5±0.6 145.0±1.1	145.2±0.9 145.3±1.1^*	144.9±1.0 144.1±1.0
간 중량 (g)	♂ ♀	10.48±1.12 6.13±0.53	11.16±1.20 6.64±0.43	11.22±1.01 6.45±0.45	10.62±0.85 6.51±0.52	11.48±1.09 6.81±0.68
해부 검사		-	-	-	-	-
- 특기할 소견 없음 *: p < 0.05

본 시험에 있어서의 용량은, 섭식량으로부터 환산하면, 약 2g/kg/day(2.5%군) 내지 약 8g/kg/day(10%군)이라는 고용량이었지만, 어느 투여군에 있어서도 사망예는 전혀 없었다. 혈액 생화학적 검사, 조직 검사, 기관 중량에 관해서도, 큰 독성적 변화는 확인되지 않은 점에서, 본 발명에 있어서의 혈행 동태 개선제는 충분히 안전한 것이 나타났다.

실시예 5(인간에 있어서의 맥파 개선 효과)

(시험식의 제조)

실시예 1에서 제조한 홍화 종자 추출물을 하드 캡슐 충전기(울트라에이트, 커브스겔·재팬 가부시키가이샤 제조)로 하드 캡슐에 충전하였다(1캡슐당 210mg의 홍화 종자 추출물, 세로토닌 유도체로서 약 29mg를 포함).

(맥파 개선 효과의 검토)

90명의 지원자 남성의 가속도 맥파 및 맥파 전파 속도(baPWV)의 검사를 사전에 실시하고, 그 중에서 혈관 연령이 높고, 혈압, 혈중 콜레스테롤, 혈당에 대해 약물 치료를 실시하지 않은 20명을 시험 대상으로 하여 선정하였다(연령: 30세 내지 55세(37.8±6.8세)). 시험식(홍화 종자 추출물 2.1g(세로토닌 유도체로서 약 290mg))은 1일 2회(아침·저녁, 식후 30분 이내)로 나누어 4주간 매일 섭취시키고, 섭취 개시 직전 및 섭취 종료시에 혈압 및 baPWV의 계측 및 채혈을 실시하였다. 또한, 시험 기간중에는 혈압, 지질 등에 영향을 미치는 약제, 서플리먼트의 섭취를 삼가하도록 지시를 하였다. 혈압 및 baPWV의 측정은 혈압 맥파 검사 장치(form PWV/ABI, 콜린메디칼테크놀로지 가부시키가이샤 제조))를 사용하였다. 시험식 섭취전의 지원자의 수축기 혈압은 좌상완부에서 125.9±14.0mmHg, 우상완부에서 128.8±14.5mmHg, baPWV는 좌상완-왼쪽 발목 사이에서 1318.6±120.5cm/s, 우상완-오른쪽 발목 사이에서 1317.9±124.3cm/s이었다(평균치±표준 편차). 채혈은 좌위 안정 상태에서 주정중피 정맥으로부터 실시하여 혈중 콜레스테롤 등의 일반 생화학 분석을 실시하였다. 또한, 섭취전, 섭취후의 검사 당일은 조식을 섭취하지 않고 공복하에서 채혈 및 검사를 실시하였다.

시험식의 섭취 기간중에 있어서, 시험식에 의해 기인했다고 생각되는 증상의 호소는 확인되지 않았다. 혈액 생화학 파라미터(혈중 지질(총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세리드) 및 혈당, 간 기능 지표(GOT, GPT, LDH, γ-GTP 총 단백, 알부민), 신장 기능 지표(요소 질소, 크레아티닌), 전해질(Na⁺, K⁺, Ca² ⁺)에 관해서도, 섭취 전후에 이상한 변화는 확인되지 않았다.

또한, 좌우 상완부의 평균 수축기 혈압이 사전 검사 및 시험식 섭취 개시 직전의 검사치로 평균하여 130mmHg 이상을 나타낸 피험자 6명(142.5±13.4mmHg)의 해석을 실시한 결과, 좌상완-왼쪽 발목간에서의 baPWV가 시험식 섭취전(1373.0±52.5cm/s)부터 시험식 섭취후(1311.8±69.2cm/s)에 유의적인 저하를 나타내었다(도 5).

이러한 결과로부터 홍화 종자 추출물은 안전하게 섭취하는 것이 가능한 것, 또한 특히 혈압이 높은 사람에게 있어서 baPWV의 저하, 즉 혈관 연령의 개선을 나타낸 것이라고 생각되었다.

실시예 6(콜레스테롤 부하 KHC 토끼의 혈압·맥파 개선 효과)

2-3개월령의 웅성 쿠로사와 앤드 쿠사나기-고콜레스테롤혈증[Kurosawa and Kusanagi-Hypercholesterolemic(KHC)] 토끼(유전적 고지혈증·동맥 경화 모델)에 대해, 0.5% 콜레스테롤 함유 사료에 실시예 1에서 제조한 홍화 종자 추출물을 4%, 또는 실시예 2의 방법으로 합성한 세로토닌 유도체를 0.55%(p-쿠마로일세로토닌(CS) 0.32%, 페룰로일세로토닌(FS) 0.23%) 첨가한 시험식을 1일 100g 제한 급식하였다(대조군 n=5, 홍화 종자 추출물 투여군 n=5, 세로토닌 유도체 투여군 n=6). 8주간의 사육후, 이개동맥으로부터 채혈, 혈중 콜레스테롤 등의 혈액 생화학 분석을 실시하여 실시예 3과 동일한 방법으로 맥파 속도, AIx, 혈압의 계측 및 병변 면적의 해석을 실시하였다. AIx, 혈압 이외의 맥파 속도, 병변 면적, 혈액 생화학 지표 등은 모두 실시예 3의 8주간 사육 시험의 데이터를 추가하여 해석을 실시하였다.

혈액 생화학: 8주간의 투여 시험에 있어서, 혈중 총 콜레스테롤에 관해서는 대조군(0.5% 콜레스테롤 사료)과의 차는 확인되지 않았다. 그 외의 지질(HDL-콜레스테롤, 트리글리세리드, 인지질, 과산화지질(LPO)) 및 혈당, 간 기능 지표(GOT, GPT, 총단백, 알부민), 신장 기능 지표(요소 질소, 크레아티닌), 전해질(Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg² ⁺, Cl^-), 혈압 관련 호르몬(레닌-안지오텐신-알도스테론계, 레닌-안지오텐신 변환 효소 활성, 안지오텐신 I 농도, 안지오텐신 II 농도)에 관해서도, 홍화 종자 추출물 투여 및 세로토닌 유도체 투여에 의한 큰 변화는 확인되지 않았다.

혈압·맥파에 대한 작용: 대동맥에 있어서의 국소 맥파 속도(LPWV)를 비교한 결과, P.2-P.3과 P.5-P.6에서 홍화 종자 추출물 투여군 쪽이, P.1-P.2, P.2-P.3과 P.5-P.6에서 세로토닌 유도체 투여군 쪽이, 각각 대조군보다 유의적으로 저하되어 있었다(도 6). 또한, 상행대동맥(AA)으로부터 복부대동맥 원위부(P.6)까지의 대동맥 전체의 맥파 속도(aortic PWV)도 투여군에서 각각 유의적으로 저하되어 있었다(도 7). AIx는 대조군에 비해 통계적으로는 유의적이지 않지만, 각 투여군에서 저하되는 경향이 확인되었다(도 8). 또한 수축기 혈압, 확장기 혈압도 각 투여군에서 하강 경향을 나타내었다.

아테롬성 동맥 경화 병변 형성에 대한 작용: 각 맥파 측정점 AA, P.1, P.2, P.3, P.4, P.5, P.6으로 구분한 영역마다 병변 면적률을 산출하였다. 홍화 종자 추출물 투여군에서 P.1-P.2, P.2-P.3에서 유의적인 병변 면적률의 저하를 나타내었지만, 그 이외에서는 홍화 종자 추출물 투여군, 세로토닌 유도체 투여군에 있어서, 저하의 경향은 나타났지만 유의차는 없었다(도 9). 한편, 대동맥 전체의 병변 면적률에 있어서, 홍화 종자 추출물 투여군에서 유의적인 저하를 나타내었지만, 세로토닌 유도체 투여군에서는 저하의 경향을 나타냈지만 유의적인 차는 아니었다(도 10).

이러한 결과로부터, 세로토닌 유도체 및 이를 주요 페놀 성분으로 하는 홍화 종자 추출물은, 혈중 지질을 비롯한 혈액 생화학에는 큰 영향을 주지 않고, 맥파 전파 속도(LPWV, aortic PWV), AIx, 혈압 등의 혈행 동태 지표를 개선하는 것이 명백해졌다. 도 11에 도시한 바와 같이 LPWV와 동맥 경화 병변 면적률 사이에는 상관이 확인되지 않은 점, 동물이 비교적 약령인 것 이외에, 콜레스테롤 부하 기간이 8주간으로 짧으며, 이 동안에 섬유화나 석회화 등과 같은 기질적 경화가 성립한다고는 생각하기 어려운[참조: Katsuda, et. al., Physiol, Meas., 25: 505, 2004] 점에서, 세로토닌 유도체 및 홍화 종자 추출물은 주로 혈관 기능을 개선함으로써 총 혈관 저항을 낮추어 혈행 동태를 개선한 것으로 생각되었다.

[산업상 이용 가능성]

본 발명에 의해 제공되는 혈행 동태 개선제는, 가령이나 순환기계 질환에 따르는 혈행 동태의 악화를 효과적으로 예방, 개선하여 건강의 유지, 증진에 도움이 된다. 안전성도 높으며, 의약으로서의 이용도 가능하고, 또한, 식품으로서도 유용하며, 산업상 매우 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 특원 제2005-267286호(출원일: 2005년 9월 14일)을 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims

p-쿠마로일세로토닌 및 페룰로일세로토닌인 세로토닌 유도체를 유효성분으로서 함유하는, 맥파 전파 속도(PWV)의 개선, 파형증가 지수(AIx)의 개선, 가속도 맥파 파형의 개선 및 가속도 맥파 가령 지수의 개선으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 혈관 연령의 개선을 위한 조성물.
p-쿠마로일세로토닌, 페룰로일세로토닌 및 이들의 배당체인 세로토닌 유도체를 유효성분으로서 함유하는, 맥파 전파 속도(PWV)의 개선, 파형증가 지수(AIx)의 개선, 가속도 맥파 파형의 개선 및 가속도 맥파 가령 지수의 개선으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 혈관 연령의 개선을 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 세로토닌 유도체가 식물 조직으로부터의 추출물 중에 포함되는 형태로 존재하는 것인, 조성물.
제3항에 있어서, 식물 조직이 홍화의 종자인, 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 세로토닌 유도체가 착유전 또는 착유후의 홍화 종자로부터 유기 용매 추출한 것에 포함되는 것인, 조성물.
제1항 또는 제2항에 따르는 조성물을 함유하는 혈관 연령의 개선을 위한 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 따르는 조성물을 함유하는 식품.