JP2020164528A - 心筋再生を促進させるための化合物、その調製方法、医薬組成物及びこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願発明において記載される新規化合物は、アルカリ性条件下で0℃から25℃の温度で反応物質Aを反応物質Bと反応させて調製される。反応物質Aは、クマル酸誘導体、コーヒー酸誘導体又はケイ皮酸誘導体であり、反応物質Bは、酸化合物、無水化合物、塩化アシル化合物又はエステル化合物である。
パラクマル酸(1g、6.0mmol)を10%(w/w)水酸化ナトリウム溶液8mlに溶解し、5℃〜10℃に冷却した。次いでテトラヒドロフラン5mlに溶解したグルタル酸無水物(0.97g、8.4mmol)を上記反応液にゆっくり添加した。30分間撹拌した後、水40ml及び酢酸エチル40mlを反応液に添加し、pHを5.2に調整した。有機層を分離し、濃縮して乾燥した後、水50mlを添加し、pHをまず9.33に調整し、次いで1N塩酸を用いて5.0に調整して沈殿した。1時間撹拌した後、沈殿物をろ過し、乾燥させてHPLC純度100%のライトベージュの粉末0.5335gを得た。
コーヒー酸(0.3g、1.6mmol)をアセトニトリル6mlに添加し、均等に混合した。その後トリエチルアミン(0.46ml、3.3mmol)を添加し、5分間撹拌した。氷浴を用いて反応液を5℃〜10℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン2mlに溶解したグルタル酸無水物(0.17g、1.5mmol)をゆっくり添加した。2時間反応後、反応液を乾燥させ、酢酸エチル30ml及び10%(w/w)塩化アンモニウム30mlを添加して分離した。水層を酢酸エチル30mlを用いて逆抽出し、混合した有機層を乾燥させて白色固体0.2685gを得た。酢酸イソプロピル及びアセトンを用いて上記白色固体を結晶化させ、PLC純度100%の0.1339gの白色粉末を得た。
コーヒー酸(0.25g、1.4mmol)をテトラヒドロフラン5mlに添加し、次いでトリエチルアミン(0.76ml、5.4mmol)を添加した。数分間混合した後、反応液を濃縮して乾燥させ、テトラヒドロフラン7mlを残渣に添加し、溶解するまで撹拌した。氷浴で5℃〜10℃に冷却した後、テトラヒドロフラン3mlに溶解したグルタル酸無水物(0.4g、3.4mmol)をゆっくり添加した。1時間撹拌した後、反応液を乾燥させ、酢酸エチル30ml及び水30mlを添加して分離した。有機層をさらに鹹水30mlを用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸イソプロピル及びアセトンを用いて結晶化させ、HPLC純度100%の白色粉末0.1629gを得た。
パラクマル酸(1g、6.0mmol)をアセトニトリル10mlに溶解し、次いでトリエチルアミン(2.5ml、17.9mmol)を添加した。0℃〜10℃に冷却した後、次いでジクロロメタン5mlに溶解したグルタル酸無水物の溶液(0.93g、7.3mmol)をゆっくり添加した。添加後、反応液を濃縮して乾燥させ、褐色油を得た。水30mlを添加し、水層をジクロロメタン30mlをそれぞれ用いて3回洗浄し、酢酸エチル30mlをそれぞれ用いて2回洗浄した。最後に水層のpHを4.8に調整して所望の化合物を沈殿した。ろ過後、HPLC純度99.2%の白色固体0.2542gを得た。
窒素下でパラクマル酸(0.333g、2.0mmol)をテトラヒドロフラン無水物10mlに溶解し、次いでシリンジを用いてメチルアジポイルクロリド(0.36g、2.0mmol)を添加した。氷浴で反応液を冷却し、次いでエチレンジアミン(0.3g、3.0mmol)をゆっくり添加した。室温で2〜3時間撹拌した後、回転乾燥機を用いて溶剤を除去した。ジクロロメタン及び水を添加して液体抽出した。有機層を乾燥させ、50%メタノールを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、HPLC純度100%の生成物17mgを得た。
窒素下でコーヒー酸(0.369g、2.0mmol)をテトラヒドロフラン無水物10mlに溶解し、次いでメチルアジポイルクロリド(0.5146g、3.0mmol)をシリンジを用いて添加した。氷浴で溶液を冷却し、次いでエチレンジアミン(0.5129g、5.0mmol)ゆっくり添加した。室温で2から3時間撹拌した後、回転乾燥機を用いて溶剤を除去した。ジクロロメタン及び水を添加し、液体抽出した。その後有機層を乾燥させた。50%〜60%メタノール水溶液を溶出剤として用いる逆相カラムクロマトグラフィーを用いてHPLC純度100%の生成物13.8mgを得た。
パラクマル酸(1g、6.0mmol)を10%(w/w)水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解した。5℃〜10℃に冷却した後、次いでテトラヒドロフラン3mlに溶解したアセチルサリチル酸無水物(2.45g、7.2mmol)の溶液をゆっくり添加した。30分間撹拌した後、反応液を蒸発させ、水30ml及び酢酸エチル40mlを添加した。pHを4から5に調整した水20mlを用いて有機層を再度洗浄した。さらに5%塩化アンモニウム溶液を用いて有機層を3回、次いで水40mlを用いて洗浄し、炭酸水素ナトリウムによってpHを6.0に調整した。分離後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。その後溶液を濃縮して乾燥させ、白色固体1.9gを得た。ジクロロメタン30mlを添加し、固体を得、水を用いて2回洗浄し、pHを7.37に調整した。次いで無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させ、濃縮して乾燥させ、HPLC純度89.9%の白色固体49.6mgを得た。
アセチルサリチル酸(1.8g、10.0mmol)、トルエン20ml及びジメチルホルムアミド3滴を250mlシングルネックフラスコに添加した。40℃で3分間撹拌した後、塩化チオニル(1.8ml、24.8mmol)を反応液に添加し、次いで60℃で2時間加熱した。25℃に冷却した後、過剰の塩化チオニル及び溶剤すべてを回転乾燥機を用いて除去した。トルエン20mlを反応液に添加し、溶剤を再度除去して淡黄色の液体を得た。その後コーヒー酸(1.81g、10.0mmol)、テトラヒドロフラン20ml及びトリエチルアミン(1.5ml、10.0mmol)を上記液体に添加し、室温で3時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液20mlを添加した。分離後、有機層を蒸発させてオフホワイトの固体4.82gを得た。上記固体を酢酸エチル40mlに溶解し、水40mlを用いて洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させてオレンジ色の液体3.74gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:63.4g;カラムの直径:4.5cm;カラムの長さ:13.5cm;及び溶出剤はジクロロメタン:メタノール=1:0から50:1である)を用いて所望の生成物を収集し、再度カラムクロマトグラフィーを用いてHPLC純度94.6%の所望の化合物56mgを得た。
パラクマル酸(0.304g、2.0mmol)、トリエチルアミン(2.9ml、28.0mmol)及びアセトニトリル4.0mlの混合物を予め準備した粗製の3−クロロフェニルアセチルクロリド(0.8g、1.4mmol)に添加し、氷浴で冷却した。添加後、氷浴を除去し、溶液を室温で1時間撹拌した。水及び1、2−ジクロロエタンを反応液に添加して抽出し、pHを6.0前後に調整した。0.5時間撹拌した後、分離した層及び有機層の溶剤を蒸発させて残渣(2.8g)を残し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出剤は酢酸エチル:ジクロロメタン=1:1.5である)を用いて精製し、HPLC純度87.8%の白色固体26mgを得た。
3−クロロフェニル酢酸(1.71g、10.0mmol)、トルエン20ml及びジメチルホルムアミド2滴を250mlシングルネックフラスコに添加した。24℃で5分間撹拌した後、塩化チオニル(1.5ml、20.7mmol)を添加し、65℃で1時間加熱した。25℃に冷却した後、過剰の塩化チオニル及び溶剤を回転乾燥機を用いて除去した。次いでテトラヒドロフラン25mlを反応液に添加して再度溶剤を除去し、2.18gの淡黄色の液体を得た。次いでコーヒー酸(1.81g、10.0mmol)、テトラヒドロフラン20ml及びトリエチルアミン(1.4ml、10mmol)を上記液体に添加し、反応液を室温で4時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液20mlを添加し、有機層を分離した。回転乾燥機を用いて有機層の溶剤を除去し5.13gのオフホワイトの固体を得た。上記固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:67.4g;カラムの直径4cm;カラムの長さ:14cm;及び溶出剤は酢酸エチル:ヘプタン=1:3から1:1である)を用いて精製し、HPLC純度97.6%の所望の生成物を収集した。
3−クロロフェニル酢酸(0.43g、2.5mmol)、トルエン10ml及びジメチルホルムアミド2滴を100mlシングルネックフラスコに添加した。24℃で10分撹拌した後、塩化チオニル(0.5ml、6.9mmol)を添加し、65℃で1時間加熱した。反応液を25℃に冷却した後、過剰の塩化チオニル及び溶剤を回転乾燥機を用いて除去した。次いでトルエン10mlを反応液に添加し、再度溶剤を除去して淡黄色の液体を得た。次いでカフェ酸メチル(0.49g、2.5mmol)、テトラヒドロフラン10ml及びトリエチルアミン(0.4ml、2.9mmol)を上記液体に添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液20mlを添加して有機層を分離した。その後有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液20ml及び水20mlを用いて洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させてオレンジ色の液体を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:51.6g;カラムの直径4.5cm;カラムの長さ:10cm;及び溶出剤は酢酸エチル:ヘプタン=1:5である)を用いてHPLC純度98.6%の生成物27.3mgを得た。
tert−ブトキシカルボニル−γ−n−アミノ酪酸(1.59g、7.8mmol)を窒素下で250mlシングルネックフラスコに添加した。次いでテトラヒドロフラン8ml及びトリエチルアミン(2.2ml、15.8mmol)を添加し、反応液を−20℃で5分間撹拌した。その後トリメチルアセチル=クロリド0.96ml、7.8mmol)及びテトラヒドロフラン5mlの混合物を反応液に10分間添加し、0℃で2時間撹拌した。次いでコーヒー酸(0.7g、3.9mmol)及びテトラヒドロフラン8mlの混合物を反応液2分間添加し、室温で45時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液30mlを添加した。有機層を分離し、蒸発させた。酢酸エチル30mlを残渣に添加し、水30mlを用いて洗浄した。その後有機層の溶剤を除去し、白色固体2.13gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:65g;カラムの直径4cm;カラムの長さ:15cm;及び溶出剤はジクロロメタン:メタノール=50:1から20:1である)精製後、HPLC純度97.4%の生成物17.8mgを得た。
室温で4−アミノケイ皮酸(0.201g、1.0mmol)及びテトラヒドロフラン2mlを混合し、次いでグルタル酸無水物(0.169g、2.0mmol)を添加し、1.5時間撹拌した。その後沈殿物をろ過し、水を用いて洗浄し、HPLC純度98.2%の白色固体0.336gを得た。
フマル酸モノメチルエステル(0.72g、5.5mmol)、トルエン10ml及びジメチルホルムアミド2滴を100mlシングルネックフラスコに添加した。17℃で3分間撹拌した後、塩化チオニル(11.0mmol)0.9mlを添加し、60℃で3時間加熱した。反応液を30℃に冷却した後、過剰の塩化チオニル及び溶剤全てを回転乾燥機を用いて除去した。次いで4−アミノケイ皮酸(0.82g、5.0mmol)、テトラヒドロフラン10ml及びトリエチルアミン(1.4ml、10.0mmol)を残渣に添加し、0℃で30分間、次いで室温で19時間撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム溶液20ml及び水5mlを反応液に添加し、有機層を分離した。ジクロロメタン20mlを用いて水層を2回逆抽出した。混合した有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色固体を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:52.9g;カラムの直径:4cm;カラムの長さ:11cm;及び溶出剤は酢酸エチル:ヘプタン=1:3から1:0である)HPLC純度94.0%の所望の生成物22.5mgを得た。
アセチルサリチル酸(1.0g、5.5mmol)、トルエン20ml及びジメチルホルムアミド3滴を100mlシングルネックフラスコに添加した。20℃で3分間撹拌した後、塩化チオニル(0.9ml、11.0mmol)を添加し、60℃で1.5時間加熱した。35℃に冷却した後、過剰の塩化チオニル及び溶剤すべてを回転乾燥機を用いて除去した。その後テトラヒドロフラン10mlを残渣に添加し、再度蒸発させて淡黄色の液体1gを得た。次いで4−アミノケイ皮酸(0.81g、5.0mmol)、テトラヒドロフラン10ml及びトリエチルアミン(10.0mmol)1.4mlを添加し、まず0℃で1時間、次いで室温で22時間撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム溶液25ml及び水5mlを反応液に添加し、有機層を分離した。回転乾燥機を用いて溶剤を除去し、黄色固体0.91gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:64.7g;カラムの直径4cm;カラムの長さ:12.5cm;及び溶出剤は酢酸エチル:ヘプタン=1:5から1:1)精製後、HPLC92.7%の生成物10.7mgを得た。
下記式(II)で表される化合物は、損傷した心筋細胞の心筋再生及び修復を促進させることができる。
ミオシンは、機能的及び構造的に心筋の重要な成分であり、ミオシン重鎖から構成される。これらの中で、α−心筋ミオシン重鎖(α−MHC)は、心臓の発生初期に心筋細胞において特異的に発現するMYH6遺伝子にエンコードされる。MYH6遺伝子は主に心房に発現され、心筋細胞の収縮作用において重要な役割を果たす。また上記遺伝子は、心筋細胞細胞系譜の誘導及び維持に関与する転写制御の場合に、心臓を認識する手がかりとなる。α−MHCは心臓の初期発生において重要なタンパク質であり、H9C2細胞株(心筋芽細胞)におけるα−MHCの発現レベルは、幹細胞の分化及び心筋梗塞の予後の維持を促進させる試験例の効果を評価する適切な指標である。
H9C2細胞株は、ラット由来の心筋芽細胞であり、財団法人食品工業産業發展研究所(台湾)から購入される。培地は、4.5g/Lグルコース及び1.5g/L重炭酸ナトリウム(シグマ、Cat.S5761)を含有するように調整された4mMのL−グルタミン(ギブコ(登録商標)、Cat.12800017)並びに10%(v/v)ウシ胎仔血清(ギブコ(登録商標)、Cat.10437028)を有する90%(v/v)ダルベッコ(Dulbecco)改変イーグル培地である。大気雰囲気下、5%(v/v)CO2中、37℃で培養した。
細胞毒性を有しない適した化合物濃度を見出すために、細胞を90%培養密度で培養し、細胞を24ウェルプレートに1.5×104細胞/ウェル濃度で播種した。24時間後、0.2から30μg/mlの化合物1から46及びDMSO(シグマ、Cat.D4540)を添加し、48時間処理した(各群を3回行った)。PBS緩衝液(リン酸緩衝食塩水)で洗浄した後、0.5mg/mlMTT(チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド;シグマ、Cat.M2128)を添加し、24ウェルプレートを37℃で4時間培養した。その後顕微鏡によって青紫色の結晶が観察された。次いで上清を除去し、DMSO200μLを加えて結晶を溶解した。ピペットを用いて各サンプルを再度混合し、570nmにおける吸光度を測定した(値は3回の平均値である)。DMSO群の値は100%であり、細胞生存率が100%であることを意味する。以下の試験では、化合物の濃度を細胞生存率が80%〜120%範囲内となるように選択し、下記図1に示すように心筋細胞の成長が影響されないことを確かめた。
H9C2細胞を約90%培養密度で培養し、24ウェルプレートに1.5×104細胞/ウェル濃度で播種した。24時間後、化合物1から46及びDMSOを48時間添加した(各群を3回行った)。化合物1から46の濃度を下記表5に記載する。PBS緩衝液で洗浄した後、0.05%(w/v)200μL/ウェルのトリプシンを5分間添加した。次いで細胞培養液を添加してトリプシン反応を停止した。細胞懸濁液を4℃、1000rpmで3分間遠心分離し、細胞をPBS緩衝液を用いて3回洗浄した。その後細胞をPBS中に再懸濁し、−80℃で凍結した。穏やかに混合して細胞を解凍した。凍結−解凍サイクルを3回繰り返して細胞を破壊した。最後に溶液を4℃、3000rpmで15分間遠心分離し、上清を回収し、次いで−20℃で貯蔵した。
ラットミオシン重鎖6、心筋アルファ(MYH6)ELISAキット(マイバイオサイエンス(MyBioSource)、Cat.MBS753946)及びELISAリーダーを用いてα−MHC発現レベルを決定した。次いでELISAリーダーが読み取った吸光度450nmの値を記録した(値は3回の平均である)。DMSO群の値を100%に設定し、化合物1から46で処理したα−MHC群の相対的発現レベルを算出した。
凍傷によるゼブラフィッシュの心臓の損傷領域(〜30%)は、21日以内で修復する。したがって成体ゼブラフィッシュは、心臓の損傷を研究するのに適した動物モデルである。ゼブラフィッシュの心臓に損傷を与えた後、再生工程は3つの工程を含む。第1工程は心筋細胞の増殖であり、第2工程は囲心細胞の再生であり、最終工程は血管内皮細胞の再生である。
6mm長さ及び0.8mm幅のクライオプローブ(cryoprobe)を用いてゼブラフィッシュにおける心凍結損傷を実施した。心臓損傷を実施するために、麻酔した成体ゼブラフィッシュをスポンジのスリットに腹側を上にして配置した。2つの胸びれの間の皮膚及び筋肉を切開し、次いで下の銀色の皮下組織をピンセットで穏やかに開いて心臓に接近した。その後クライオプローブを胸部に穏やかに挿入して低温損傷のために心臓に接触した。
形質転換ゼブラフィッシュに低温損傷を行った後、形質転換ゼブラフィッシュに12.5μg/gの試験例を7日間毎日与えた。8日目にゼブラフィッシュを犠牲にし、心臓の損傷領域を算出し、さらにゼブラフィッシュにおける心筋再生及び修復を促進させる作用を評価するために、心臓収集を行った。
Claims (7)
- 下記式(II)で表される化合物を含有する、心筋再生を促進させるための医薬組成物。
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の非置換のアルキル基、アミノ基、アセトキシ基、*−O−CH2−CH=CH2又は*−X2(CO)−(Y)p−Z基である。
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の非置換のアルキル基、炭素数1〜6の非置換のアルコキシ基又は*−O−CO−(Y)p−Z基であるか、あるいはR2及びR3が結合して下記式(ii)で表される基を形成する。
X2は、*−O−*、*−NH−*又は*−NX4−*であり、X4は下記式(i)で表される。
Yは、炭素数1〜6の非置換のアルキレン基、炭素数2〜12の非置換のアルケニレン基、炭素数7〜18の非置換のアリーレンアルキレン基又は炭素数6〜18の非置換のアリーレン基である。
pは、0又は1である。) - Zが、*−C5H4N、*−COCH3、*−COOH、*−COOCH3、*−OCOCH3、*−NHCOOC(CH3)3又は*−Clである請求項1に記載の心筋再生を促進させるための医薬組成物。
- R2が、*−CH3、*−O−CH2−CH=CH2、*−NH2又は*−O−CO−(Y)p−Z基である請求項1又は請求項2に記載の心筋再生を促進させるための医薬組成物。
- R2が、*−X2(CO)−(Y)p−Z基である場合、R1がヒドロキシ基である請求項1又は請求項2に記載の心筋再生を促進させるための医薬組成物。
- Yがアルケニレン基である場合、Zが*−COOCH3である請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の心筋再生を促進させるための医薬組成物。
- 上記式(II)で表される化合物が下記式1から46からなる群より選択される請求項1に記載の心筋再生を促進させるための医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含有する請求項1から請求項6のいずれか一項に記載の心筋再生を促進させるための医薬組成物。
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