JPH10502338A - 発色団に直接的にまたは非直接的に連結した、ミカエル−アクセプター、特にマレイミドまたはマレイン酸誘導体を含む化合物および長期間継続する日焼け止め組成物におけるこれらの使用 - Google Patents

発色団に直接的にまたは非直接的に連結した、ミカエル−アクセプター、特にマレイミドまたはマレイン酸誘導体を含む化合物および長期間継続する日焼け止め組成物におけるこれらの使用

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JPH10502338A JP7528784A JP52878495A JPH10502338A JP H10502338 A JPH10502338 A JP H10502338A JP 7528784 A JP7528784 A JP 7528784A JP 52878495 A JP52878495 A JP 52878495A JP H10502338 A JPH10502338 A JP H10502338A
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ビショップ，ポール，ビューモント
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Abstract

(57)【要約】 本発明は日焼け止め剤として有用な化合物に関する。本化合物は、発色団に直接的にあるいは非直接的に連結するミカエルアクセプターを有するため、既知の日焼け止め剤に比べるとかなりより長期間皮膚上に持続する。ミカエルアクセプターはケラチンのシステイン残基中に存在するチオール基と共役付加反応を受けることができ、このため、本化合物は皮膚に化学的に結合し水中に浸漬されても除去されない。

Description

【発明の詳細な説明】発色団に直接的にまたは非直接的に連結した、ミカエル−アクセプター、 特にマレイミドまたはマレイン酸誘導体を含む化合物および 長期間継続する日焼け止め組成物におけるこれらの使用 本発明は、日焼け止め剤として有用な新規な化合物および耐水性有しかつ長期 間継続する日焼け止め組成物に関するものである。 哺乳動物の皮膚は下記の２つの主な層からなる；外側の細胞層は表皮と呼ばれ 、さらに主に非細胞性の内層は真皮として知られている。この真皮はコラーゲン やエラスチン等の構造タンパク質を含む。表皮の外層は角質として知られている 非生存性のケラチン層であり、表皮の主な構成成分であるケラチノサイト(kerat inocyte)由来である。表皮中の他のタイプの細胞としてはメラニンを合成するメ ラニン細胞及び全身性の免疫系に対して抗原を生じるランゲルハンス細胞がある 。 太陽の紫外線（ＵＶＲ）の波長は約２９０ｎｍ〜４００ｎｍの範囲である。２ ８０〜３２０ｎｍの紫外線はＵＶＢとして知られており、３２０〜４００ｎｍの 紫外線はＵＶＡと呼ばれている。１００〜２８０ｎｍの波長の光はＵＶＣとして 知られている。 太陽のＵＶＲは皮膚に様々な光生物学的効果を有しており、これらとしては紅 斑（日焼け(sunburn)）や日焼け(tanning)等の急性の効果、さらには皮膚癌や早 発老化等のより長期間の効果が挙げられる。皮膚への日光の反応の正確な機構は 十分には理解されていないが、皮膚中に存在する発色団がＵＶＲを吸収後修飾さ れるという光化学的な反応が初期に起こるらしいということが明確に考えられる 。皮膚において知られている発色団としては、ヒスチジンの脱アミノ化産物であ りかつ角質中に 大量に存在するウロカニン酸、核酸、芳香族アミノ酸及びメラニン細胞によって 産生される複合顔料であるメラニンが挙げられる。 日光が皮膚を損傷する効果は既知であるため、日焼け止め剤が長年使用されて きた。日焼け止め剤は、下記式によって定義される刺激される日射に対するその 日光保護因子によって分類される： SRF=[2μl/cm2での日焼け止め剤によるMED24h]/[日焼け止め剤を使用しな い際のMED24h] 近年まで、皮膚への日光及び日焼け(tanning)の悪い効果のほとんどはＵＶＢ の作用によるものであったが、ＵＶＡが日光の老化及び発癌性作用によっては応 答性があると考えられることを示唆する証拠が増えている。特に、ＵＶＡがヒト において悪性の黒色腫の原因であると示唆された（セトロウ(Setlow)ら、プロッ ク ナショル アカデ サイ(Proc. Natl．Acad．Sci.)、９０巻、頁６６６６〜 ６６７０）。上記理由により、比較的近年まで日焼け止め剤のほとんどはＵＶＢ のみを保護するように設計されており、ＵＶＡの保護はほとんどまたは全く提示 されていなかった。明らかに、ＵＶＢによって引き起こされる紅斑の保護は日光 により長期にさらされても大丈夫であるが、ＵＶＡに対してはこの日焼け止め剤 を塗っても保護されないため、このことは上記日焼け止め剤を塗っている人にと って危険である。したがって、ＵＶＡ及びＵＶＢの両方を保護する日焼け止め配 合物が好ましいことは広範に受け入れられている。 日焼け止め剤の作用には２つの公知の形態がある。上記のうち第一の形態は、 ＵＶＲを散乱する顔料で皮膚を被覆することによってなされるＵＶＲが皮膚に到 達するのを防止することである。日焼け止め剤に使用される顔料としては、二酸 化チタンや酸化亜鉛等の無機物質が挙げられ、日焼け止め剤によってはメラニン も挙げられる。日焼け止め剤を提供する他のストラテジーとしては、適当な波長 の光を吸収する発色団を有す る物質で皮膚を被覆することである。適当な発色団を含む物質としては、アント ラニレート(anthranilate)、ベンゾフェノン、樟脳誘導体、シンナメート、ジベ ンゾイルメタン、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）及びその誘導体およびサリチ レートが挙げられる。ＵＶＲの広範なスペクトルの保護が、２−エチルヘキシル −４’−メトキシシンナメート（λmaｘ＝３０８ｎｍ）や４−tブチル−４’− メトキシジベンゾイルメタン（λmax＝３５５ｎｍ）等のＵＶＡ及びＵＶＢの吸 収物質を組み合わせることにより達成される。 しかしながら、既知の日焼け止め剤には様々な問題があり、最も重大な問題の 一つとしては、これらの物質は比較的短期間でしか皮膚上に通常残らないという ことがある。これは、多くの使用者が日焼け止め剤は日光が非常に強い際には恐 らく３０〜６０分間という短い時間しか保護しないということを理解していない ため、危険であり得る。この問題は最も有効な日焼け止め剤の多くが水に非常に 溶解性であるためスィマーやウォータースポーツをする他の人々には特に急性で 効き、さらに、水は有効にＵＶＲを瀘別(filter out)しないため、使用者は水に 入った直後に完全に保護されていない状態になってしまう。耐水性の日焼け止め 剤は市販されているが、ＵＶ吸収成分が重合体の主鎖に結合してなる耐水性の日 焼け止め剤も報告されてはいるが、耐水性はしばしば化合物を配合する方法によ り生じる。しかしながら、いわゆる耐水性の日焼け止め剤とはいっても、使用者 がしばしば再塗布する必要が依然としてあり、このことは多くのウォータースポ ーツをする状況下では不便である。 長期間継続するＵＶＲの保護を得る方法の一つとして、ＤＮＡの損傷に対して 優れたかつ永続性の光保護を提供する日焼け(tan)を誘導可能な光増感剤である ５−メトキシプソラレン(5-methoxypsoralen)（５−ＭＯＰ）を低濃度含むいわ ゆる「活性型日焼け止め剤(active sunscree n)」配合があった。しかしながら、ＤＮＡに光結合し、光突然変異原(photomuta gen)及び光発癌物質(photocarcinogen)であることが示されたため、５−ＭＯＰ の使用は論議されていた。 したがって、水中でも使用者に長期間継続する保護を与えることが可能な日焼 け止め剤に対する必要性がある。本発明は、完全に新規な日焼け止め剤の製造方 法を提供することにより上記問題を解決するものである。本発明の日焼け止め化 合物は、皮膚の上部に保護層を単に形成するのではなく、表皮と化学的に相互作 用することが可能であるので、従来技術を形成するクリームやローションに比べ るとかなりより永続性のあるものである。角質のケラチン化細胞は剥離工程によ り常に落とされ、角質はおおよそ４日毎にそれ自身再生するため、化学的に結合 した日焼け止め剤は上記期間中大体残っていると考えられる。 ＪＰ−Ａ−５９−２０４１７１号はＳＨ含有化合物を測定する試薬として使用 するマレイミド誘導体を開示している。 したがって、本発明の第一の概念においては、日焼け止め剤として使用し、か つ哺乳動物の皮膚に化学的に結合できる基に結合したＵＶ発色団からなる化合物 を提供するものである。 本発明の目的は皮膚に化学的に結合する日焼け止め剤を設計することにあるが 、表皮の生存している細胞層と相互作用するのには十分でないくらいに吸収され ることが重要である。上記理由により、本発明の化合物は角質の細胞を主に形成 するケラチンと反応するように設計することが非常に好ましい。また、日焼け止 め剤とケラチンとの反応は皮膚への未反応の化合物の浸透を最小限にできるよう に比較的迅速であることも非常に好ましい。 ケラチンの成分は他のアミノ酸に対してシステインの割合が比較的高いタンパ ク質である。表皮中に存在するケラチンは毛髪や爪のケラチン に比べると幾分より少ない量のシステインを含んでいるが、ＵＶＲ吸収物質の結 合点として使用するには十分なシステイン残基、即ちチオール基が存在する。 チオールは共役付加反応(conjugate addition reaction)においてα，β−不 飽和カルボニル化合物または同様の物質と反応することができ、皮膚への上記結 合経路は特に有用であることが分かった。 したがって、本発明の第二の概念においては、日焼け止め剤として使用し、ミ カエルアクセプター(Michael acceptor)に直接的にまたは非直接的に結合するＵ Ｖ発色団からなる化合物を提供するものである。 本発明の明細書において、「直接的にまたは非直接的に結合する」という言葉 は、ＵＶ発色団が発色団物質のある部分を経てミカエルアクセプターに直接的に あるいは非直接的に連結することができることを意味するものである。または、 発色団がミカエルアクセプターに順次連結するアルキルまたはアルケニル鎖等の リンカーに結合する非直接的な結合であってもよい。 本発明の明細書において、「ミカエルアクセプター(Michael acceptor)」とい う言葉は、いわゆるミカエル付加(Michael addition)等の共役付加反応中で求核 基と反応可能であるα，β−不飽和化合物を意味するものである。厳密にいうと 、「ミカエル付加(Michael addition)」という言葉は、カルバニオンがα，β− 不飽和化合物と反応する特殊な共役付加反応を意味するのに対して、本発明は求 核基がチオール基である際の状況に主として関連するものである。しかしながら 、ミカエル反応を受ける同様の基もまたチオールと反応するため、これらを本明 細書を通じて「ミカエルアクセプター」と称した。 ミカエルアクセプターの例は既知であり、このようなタイプの化合物はいずれ も本発明において好ましく使用できる。ミカエルアクセプター としては、α，β−不飽和エステル類、アミド類、カルボン酸類、ニトリル類、 アルデヒド類及びケトン類が挙げられる。特殊な例としては下記キノンの誘導体 ： 下記マレイン酸及びアクリル酸、およびそのエステルや他誘導体： および下記アクリロニトリル等の他の電子欠損アルケン類(electron deficient alkene）が挙げられる： マレイン酸、マレインアミド酸及びマレイミドおよびこれらの誘導体が、チオ ール基と緩やかであるが迅速に反応し、これにより皮膚に塗布された場合に不愉 快な副作用が生じないと考えられるため、ミカエルアクセプターと使用するのに 特に好ましいことが分かった。 マレイミド誘導体とシステインのエチルエステルとの反応は下記式によって表 わされる： 他のミカエルアクセプターは同様にしてシステインのチオール基と反応する。 詳細に上述したミカエルアクセプターは当業者には既知であり、市販されてい るまたは当業者に既知の方法によって調製できる。 発色団の基をミカエルアクセプターに結合する他の利点としては、ミカエルア クセプターがシステイン残基上の遊離チオール基のみでなく皮膚中に存在すると 考えられる他の求核基にも結合することができることがある。例えば、ミカエル アクセプターはタンパク質及びペプチドのＮ末端に及びアミノ酸のリシンの側鎖 上に存在するα−アミノ基と反応して、共有結合したスクシンイミド誘導体を形 成することができる。また、ヒスチジンのイミダゾール基はマレイミドと反応す ることが示唆された。ＵＶ発色団は多くの既知の発色団のいずれかから選択され てもよい。勿論、λmaxが望ましい特定の型の保護に従ったＵＶＡまたはＵＶＢ の波長の範囲内に含まれるように選択される。 例としては、ＵＶＢの吸収剤である桂皮酸及びベンジリデンの誘導体およびＵ ＶＡの吸収剤である様々な置換されたベンゾフェノンやジベンゾイルメタン誘導 体が挙げられる。 第三の概念においては、本発明は下記一般式Ｉの新規な化合物に関するもので ある： Ｘ−Ｒ （Ｉ） ただし、Ｘは、ミカエルアクセプターであり； Ｒは、Ｚ、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8 アルキニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり、ｎは０〜２の整数で あり； 但し、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり；および Ｚは、発色団の基であり； この際、Ｘが下記を表わす際には、 Ｚは ではない。 好ましくは、Ｘは、下記基のうちの一つを表わす： ただし、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり；およ び Ｚは、好ましくは下記発色団の基である： ただし、Ｒ1及びＲ2は、同一であってもまたは異なっていてもよく、下記を示す ものであり： −Ｈ、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ3Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、フェニル、−Ｃ1 −Ｃ8アルキルフェニル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニルフェニル、−Ｃ2−Ｃ8アルキニ ルフェニル、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＲ3、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣＯＲ3、Ｃ2−Ｃ8 アルケニルＣＯＲ3、Ｃ2−Ｃ8アルキニルＣＯＲ3、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣＯＯＲ3 、Ｃ2−Ｃ8アルケニルＣＯＯＲ3またはＣ2−Ｃ8アルキニルＣＯＯＲ3であり； または、Ｒ1及びＲ2のいずれかまたは両方が、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2− Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8アルキニル−ＹＺの基で置換されてもよく 、Ｙ及びＺは上記と同様であり； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、フェニル、Ｃ4−Ｃ12シ クロアルキル、Ｃ4−Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ4−Ｃ10シクロアルケノンまたは Ｃ4−Ｃ12シクロアルケノンであり； Ｒ5及びＲ6は、同一であってもまたは異なっていてもよく、ＨまたはＣ1−Ｃ8 アルキルを示すものである。 上記化合物はすべて発色団にまたは一対の非共役発色団に連結したミカエルア クセプターの一般的なパターンに一致することが分かる。 本発明において、「Ｃ1−Ｃ8アルキル」という言葉は、炭素原子数１〜８の直 鎖のまたは枝分れ鎖のアルキル基を意味するものである。このような基の例とし ては、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる 。 本発明において、「Ｃ2−Ｃ8アルケニル」という言葉は、炭素原子数２〜８の 直鎖のまたは枝分れ鎖のアルケニル基を意味するものである。このような基の例 としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルが挙げられる 。 本発明において、「Ｃ4−Ｃ12シクロアルキル」及び「Ｃ4−Ｃ12シクロアルケ ニル」という言葉は、炭素原子数４〜１２の置換されたまたは無置換の環状アル キル及びアルケニル基をそれぞれ意味するものである。このような基としては、 シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びノルボルニルやノルボル ニレン等のより複雑な環システムが挙げられる。 これらのミカエルアクセプターを基礎とした化合物は特に容易に合成でき、容 易であるが緩やかにチオールと反応するので、基Ｘはマレイミド基またはマレイ ンアミド酸残基を表わすことが好ましい。 基Ｒが置換フェニル基、ベンゾフェノン若しくは置換ベンゾフェノンまたは桂 皮酸誘導体である際に良好な結果が得られることが分かった。 一般式Ｉの下記化合物が特に有用である： N-(4-カルボキシフェニル)マレインアミド酸[N-(4-carboxyphenyl)maleamic acid]; N-(4-カルボキシフェニル)マレイミド[N-(4-carboxyphenyl)maleimide]; N-(4-ベンゾイルフェニル)マレインアミド酸[N-(4-benzoylphenyl)maleamic acid]; N-(4-ベンゾイルフェニル)マレイミド[N-(4-benzoylphenyl)maleimide]; N-[4-(2-カルボキシ-(E)-エテニル)フェニル]マレインアミド酸[N-[4-(2-carboxy-(E)-ethenyl)ph enyl)maleamic acid]; N-[4-(2-カルボキシ-(E)-エテニル)フェニル]マレイミド[N-[4-(2-carboxy-(E)-ethenyl)phenyl )maleimide]; N-[4-(2-カルボキシ-(Z)-エテニル)フェニル]マレインアミド酸[N-[4-(2-carboxy-(Z)-ethenyl)ph enyl)maleamic acid]; N-[4-(2-カルボキシ-(Z)-エテニル)フェニル]マレイミド[N-[4-(2-carboxy-(Z)-ethenyl)phenyl )maleimide]; N-(4-メトキシカルボニルフェニル)マレインアミド酸[N-(4-methoxycarbonylphenyl)maleamic aci d]; N-(4-メトキシカルボニルフェニル)マレイミド[N-(4-methoxycarbonylphenyl)maleimide]; N-(4-n-ブチルオキシカルボニルフェニル)マレインアミド酸[N-(4-n-butyloxycarbonylphenyl)malea mic acid];及び N-(4-n-ブチルオキシカルボニルフェニル)マレイミド[N-(4-n-butyloxycarbonylphenyl)maleimide ］ 。 本発明の化合物において使用される発色団のＵＶ特性は、直接ミカエルアクセ プターを結合し、その後生成物をチオールと反応させる際に幾分変化することが 分かった。通常、発色団のλmaxはミカエルレセプター(Michael receptor)と結 合する際に若干落ち、さらに生成物とシステインとの反応時により大きく落ちる ことが分かった。これは、λmaxの変化が大きすぎると、発色団がＵＶＡまたは ＵＶＢの波長の範囲でもはや光を吸収しなくなるので、問題となり得る。 このような変化の例は、ＵＶＢの範囲内である３１８ｎｍのλmaxを有する４ −アミノベンゾフェノンがある。アミノ基がマレインアミド酸基によって置換さ れると、発色団のλmaxは依然としてＵＶＢの範囲内 である３０６ｎｍにシフトするが、アミノ基がマレイミド残基で置換されると、 λmaxは２５８ｎｍまで落ちる。皮膚に塗布する場合と同様にマレイミドをシス テインと反応させる際にＵＶＢ活性が回復するが、この波長はＵＶＢの範囲外で ある（λmax＝２９３ｎｍ）。この変化は共役効果を基礎とすれば容易に説明さ れるが、使用される様々な発色団にミカエルアクセプターが結合する作用は必ず しも容易に予想できるものではない。このような問題は、単にスペーサーを用い てミカエルアクセプターから発色団を分離することによってかなり克服できる。 したがって、特に有用な化合物としては、基ＲがＣ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2 −Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8アルキニル−ＹＺである化合物、及び特 にＹがＯである化合物が挙げられる。ヘキシルオキシリンカーを用いる化合物（ 即ち、Ｒが（ＣＨ2）6ＯＺである）化合物が特に好ましい。 ミカエルアクセプターと発色団との間にスペーサーを有する一般式Ｉの化合物 の例としては下記のものが挙げられる： N-[6-(4-ベンゾイルフェノキシ)ヘキシル]-マレインアミド酸[N-[6-(4-benzoylphenoxy)hexyl]-mal eamic acid]; N-[6-(4-ベンゾイル-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-ヘキシル]-マレインアミド酸[N-[6-(4-benzoyl-3-hydro xy-phenoxy)-hexyl]-maleamic acid]; N-{6-[4-(2',4'-ジヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ-フェノキシ]ヘキシル}-マレインアミド酸[N-{6-[4-(2 ′-,4′-dihydroxybenzoyl)-3-hydroxy-phenoxy)hexyl]-maleamic acid]; N-[6-(4-ベンゾイルフェノキシ)ヘキシル]-マレイミド[N-[6-(4-benzoylphenoxy)hexyl]-maleimi de]; N-[6-(4-ベンゾイル-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-ヘキシル]-マレイミド[N-[6-(4-benzoyl-3-hydroxy-p henoxy)-hexyl]-maleimide]; N-{6-[4'-(2',4'-ジヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド[N-{6-[4′-(2 ′,4′-dihydroxybenzoyl)-3-hydroxy-phenoxy]-hexyl}-maleimide]; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(Z)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレインアミド酸[N-{ 6-{[4′-(2"-ethylhexyloxy)carbonyl-(Z)-ethenyl]-phenoxy}-hexyl}-maleamic acid]; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(Z)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレイミド[N-{6-{[ 4′-(2"-ethylhexyloxy)carbonyl-(Z)-ethenyl]-phenoxy}-hexyl}-maleimide]; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(E)−エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレインアミド酸[N- {6-{[4′-(2"-ethylhexyloxy)carbonyl-(E)-ethenyl]-phenoxy}-hexyl}-maleami c acid]; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(E)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレイミド[N-{6-{[ 4′-(2"-ethylhexyloxy)carbonyl-(E)-ethenyl]-phenoxy}-hexyl}-maleimide]; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(Z)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレインアミド酸[N-{6-{[4′-etho xycarbonyl-(Z)-ethenyl)-phenoxy]-hexyl}-maleamic acid]; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(Z)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド[N-{6-{[4′-ethoxyca rbonyl-(Z)-ethenyl)-phenoxy]-hexyl}-maleimide]; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(E)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレインアミド酸[N-{6-{[4′-etho xycarbonyl-(E)-ethenyl)-phenoxy]-hexyl}-maleamic acid]; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(E)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド[N-{6-{[4′-ethoxyca rbonyl-(E)-ethenyl)-phenoxy]-hexyl}-maleimide]; ［4-(2',2'-ジメチルエチル)-ベンゾイル]−[4-(エテンジオイック アシッド モノアミド-N-6 -ヘキシルオキシ)-ベンゾイル]-メタン{[4-(2′,2′-dimethylethyl)-benzoyl]-[4-(ethenedioic acid monoamide-N-6-hexyloxy)-benzoyl]-methane}; [4-(2',2'-ジメチルエチル)-ベンゾイル]-[4-(6-マレイミドヘキシルオキシ)-ベンゾイル]-メタン{[4-(2′,2′ -dimethylethyl)-benzoyl]-[4-(6-maleimidohexyloxy)-benzoyl]-methane}。 本発明による好ましい化合物は、多くの既知の日焼け止め剤とは異なり、皮膚 を刺激せず、したがって、感受性の高い皮膚を有するため多大な不快感を伴わず には既知の日焼け止め剤を使用することができない人々の大部分に特に歓迎され る。加えて、突然変異原性を試験したところ、驚くべきことに、多くの既知のＮ −アルキルマレイミド類とは異なり、本発明の化合物は突然変異原性を有さない と考えられ、毒性も非常に低いことが分かった。 Ｘがマレインアミド酸残基である下記一般式Ｉの化合物は： ジクロロメタン等の不活性溶媒中でかつトリエチルアミン等の第３級アミンの存 在下でマレイン酸無水物を下記一般式ＩＩまたはＩＩＩの化合物と反応させるこ とによって調製できる： ＲＮＨ2 ＩＩ ＲＮＨ3 + ＩＩＩ ただし、Ｒは一般式Ｉにおいて定義したのと同様である。 Ｘがマレイミド残基である下記一般式Ｉの化合物は： 一般式Ｉの相当するマレインアミド酸化合物から酢酸ナトリウム中で酢 酸等の脱水剤と反応させることによって調製できる。 一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、両方とも、下記一般式ＩＶの化合物から調 製できる： ただし、Ｒは一般式Ｉにおいて定義したのと同様である。 一般式ＩＩの化合物を得るためには、一般式ＩＶの化合物をヒドラジンと処理 することができるが、一般式ＩＩＩの化合物が必要である際には、フタルイミド 残基を酸の存在下で切断してもよい。 一般式Ｉの化合物を一般式ＩＩまたは一般式ＩＩＩの化合物を経て合成するか は基Ｒの性質によって決まる。基Ｒが酸中では安定だがアルカリ中では不安定で ある際には、一般式ＩＶの化合物を酸で一般式ＩＩＩの化合物に変換するが、基 Ｒが酸中では不安定である際には、一般式ＩＩの化合物を経た経路が使用される 。 一般式ＩＶの化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の極性溶媒中で： （フタルイミドカリウム）と反応させることにより、下記一般式Ｖの化合物から 調製できる： Ｒ−Ｂｒ Ｖ ただし、Ｒは一般式Ｉにおいて定義したのと同様である。一般式Ｖの化合物を一 般式ＩＩの化合物に変換するこの経路はガブリエル合成(Gabri el synthesis)として既知であり、好ましい反応時間及び条件は当業者は熟知し ている。ガブリエル合成(Gabriel Synthesis)は、Ｒがベンゾフェノンまたは同 様の誘導体である際に特に有用である。 一般式ＩＩＩの化合物の別の調製方法は、下記一般式ＶＩの化合物の反応によ るものである： Ｒ−Ｎ（Ｍｅ3Ｓｉ）2 ＶＩ ただし、Ｒは一般式Ｉにおいて定義したのと同様である。この反応は水性酸の存 在下で行われ、基Ｒがミカエルアクセプターにカップリングする部位以外の部位 で求核性の作用(nucleophilic attack)に受けやすいものである際に有用である 。 一般式ＶＩの化合物は： Ｎａ+Ｎ-（ＳｉＭｅ3）2 との反応によって一般式Ｖの化合物から調製できる。 一般式Ｖの化合物は当該分野において既知であるおよび／または当業者に既知 の方法によって調製できる。 一般式ＩＩＩの化合物の第三の調製方法は、トリフルオロ酢酸と下記一般式Ｖ ＩＩの化合物の反応によりｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去 することによるものである： Ｒ−ＮＨＣＯＯtＢＵ ＶＩＩ ただし、Ｒは一般式Ｉにおいて定義したのと同様である。 一般式ＶＩＩの保護されたアミンは、一般式ＩＩのものと同様にしてアミンか ら製造できる。このような経路は、Ｒが桂皮酸誘導体等の反応性基である際に、 しばしば用いられる。例えば、アリール基を保護されたアミン中に導入して一般 式ＶＩＩの化合物を生じた後、保護基を除去して一般式ＩＩＩの化合物を生じて もよい。 Ｘがマレイン酸エステル残基である下記一般式Ｉの化合物は： 下記一般式ＶＩＩＩの化合物を酸で触媒されるエステル化反応において無水マレ イン酸と反応させることによって調製できる： Ｒ−ＯＨ ＶＩＩＩ ただし、Ｒは一般式Ｉにおいて定義したのと同様である。 一般式ＶＩＩＩのアルコール誘導体は既知であるまたは、例えば、一般式Ｖの 臭化物から、当業者が既知の方法によって調製できる。 Ｘが下記キノン誘導体： でありかつＲが基Ｚである一般式Ｉの化合物は、オルグ シンテ コル(Org．Sy nth．Coll.)、４巻、頁１５（１９６３年）に記載された条件下で下記一般式Ｉ Ｘの化合物とキノンを反応させることによって調製できる： ＡｒＮ2 + ＩＸ ＸがキノンでありかつＲがＺ−Ｏ（ＣＨ2）n等の置換Ｚ基である一般式Ｉの化合 物に関しては、好ましい合成経路は、オルグ シンテ コル(Org．Synth．Coll. )、６巻、頁８９０（１９８８年）に記載された条件下でキノンと下記一般式Ｘ の化合物を反応させることである： Ｚ−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ Ｘ ただし、Ｚは一般式Ｉにおいて定義したのと同様である。 一般式ＩＸ及びＸの化合物は当該分野において既知であるまたは当業者が既知 の方法によって調製される。 Ｘが下記アクリル酸残基： である一般式Ｉの化合物は、水性酸中で下記一般式ＸＩの化合物を加熱すること によって調製される： Ｒ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｅｔ）2 ＸＩ 一般式ＸＩの化合物は、ピリミジンの存在下でジエチルプロパンジオイックエ ステル(diethyl propanedioic ester)［ＥｔＯ2Ｃ）2ＣＨ2］と下記一般式ＸＩ Ｉの化合物を反応させることによって調製される： ＲＣＨＯ ＸＩＩ 一般式ＸＩＩの化合物は当該分野において既知であり、当業者が既知の方法に よって調製される。 Ｘがアクリル酸残基である一般式Ｉの化合物の別の合成方法はペルキン反応(P erkin reaction)を経るものである。上記方法では、下記一般式ＸＩＩＩの化合 物： ＲＣＨＯ ＸＩＩ を酢酸ナトリウムの存在下で無水酢酸と反応させる。この方法は、Ｒがアリール 基である際に特に好ましい方法である。 再度繰り返すが、一般式ＸＩＩＩのアルデヒドは当該分野において既知である 。 一般式Ｉの化合物の調製方法は本発明の一部をなすものであるため、本発明の 他の概念においては、下記よりなる、一般式Ｉの化合物の調製方法を提供するも のである： ａ． Ｘがマレインアミド酸残基である際には、必要であればトリエチルアミン 等のアミンの存在下で、ジクロロメタン等の不活性な溶媒中で一般式ＩＩ若しく は一般式ＩＩＩの化合物と無水マレイン酸を反応させ る； ｂ． Ｘがマレイミド残基である際には、酢酸や酢酸ナトリウム等の脱水剤と段 階（ａ）で製造された一般式Ｉの化合物を反応させる； ｃ． Ｘがマレイン酸エステル残基である際には、無水マレイン酸と一般式ＶＩ ＩＩの化合物を反応させる； ｄ． Ｘがキノン残基である際には、一般式ＩＸ若しくは一般式Ｘの化合物とキ ノンを反応させる；または ｅ． Ｘがアクリル酸残基である際には、水性酸条件下で一般式ＸＩの化合物を 加熱するまたは無水酢酸と一般式ＸＩＩＩのアルデヒドを反応させる； ただし、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩＩは上記の 通りである。 本発明の化合物は、皮膚への局所投与用としてクリーム、ローションまたはオ イルとして配合されてもよい。既知の皮膚科学的に許容される賦形剤は当業者に は既知であり、例えば、脂肪、パラフィン、緩和薬などが挙げられる。 したがって、本発明のさらなる概念においては、本発明の化合物および皮膚科 学的に許容される賦形剤または担体からなる日焼け止め配合物を提供するもので ある。 本発明のさらなる概念においては、上記日焼け止め化合物を皮膚に塗布するこ とからなる、日光から皮膚をかばう方法を提供するものである。 長期間日光から皮膚をかばうことができるため、本発明の化合物は、例えば、 紅斑、早発性の老化、皮膚癌及び日光に長期間さらされることにより引き起こさ れる他の症状などの、日光にさらされることにより生じる皮膚科学的な症状を予 防するのを補助する。 したがって、本発明のさらなる概念においては、日光にさらされることに関連 した皮膚科学的な症状の予防に使用される本発明の化合物を提供するものである 。 本発明はまた、有効量の上記化合物を患者に投与することからなる、日光にさ らされることにより生じる皮膚科学的な症状の予防方法をも含むものである。 本発明のさらなる別の概念においては、日光にさらされることにより生じる皮 膚科学的な症状の予防を目的とした物質の調製における上記化合物の使用を提供 するものである。 本発明を下記実施例及び下記図面を参照することによってさらに詳細に説明す る： 図１は、Ｎ−フェニルマレイミドとの反応後の毛髪のケラチンの吸収スペクト ルの変化を示すプロットである；および 図２は、Ｎ−フェニルマレイミドとの反応後のつの−ひずめ(horn-hoof)のケ ラチンの吸収スペクトルの変化を示すプロットである。実施例１ Ｎ−（４−カルボキシフェニル）マレインアミド酸 ４−アミノ安息香酸（１７．２４ｇ、０．１２５７モル）を、プロパノール（ ３００ｍｌ）における無水マレイン酸（１２．３３ｇ、０．１２５７モル）の攪 拌溶液に添加した。室温で３時間攪拌し続けた。黄色の固体として分離された、 生成物を吸引瀘過により集め、フィルター上で乾燥した：融点 ２１７〜２１９ ℃。（参考：ケー シー リウ(K C Liu)、ジェー キン ケム ソク(J．Chin．Chem．Soc.)、１９７３年、２０巻 、頁１６３）。実施例２ Ｎ−（４−カルボキシフェニル）マレイミド 実施例１の生成物（２０．００ｇ、０．０８５２モル）を、無水エタン酸（２ ００ｍｌ）における無水エタン酸ナトリウム（４．００ｇ）の攪拌溶液に添加し 、混合物を完全に溶解するまで攪拌しながら９０〜９５℃に加熱した。この溶液 を攪拌しながら室温まで冷却し、さらに２時間後、氷冷５％炭酸水素ナトリウム 水溶液（２リットル）中にゆっくり注いだ。沈殿物をポンプで瀘過し、ジエチル エーテルで洗浄（３×３０ｍｌ）し、空気乾燥した。溶離液としてクロロホルム を用いたフラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)による生成物の 精製によって、マレインアミド酸が得られた（参考：ケー シー リウ(K C Liu )、ジェー キン ケム ソク(J．Chin．Chem．Soc.)、１９７３年、２０巻、頁 １６３）。実施例３ Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）マレインアミド酸 ４−アミノベンゾフェノン（１０．００ｇ、０．０５０７モル）を、 ジクロロメタン（２００ｍｌ）における無水マレイン酸（４．９８ｇ、０．０５ ０８モル）の攪拌溶液に添加した。室温で１０分間攪拌した後、黄色の沈殿物が 形成された。さらに３時間攪拌し続けた後、固体を集め、ジクロロメタン（３× ３０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、最後に空気乾燥す ることにより、マレインアミド酸が得られた。（実測：Ｃ，６８．７４；Ｈ，４ ．５７；Ｎ，４．４１％。Ｃ17Ｈ13ＮＯ4は、Ｃ，６９．１５；Ｈ，４．４４； Ｎ，４．７４％を必要とする。）ＨＰＬＣ（クロマジル Ｃ18(Kromazil Ｃ18) 、４９．９５％ＭｅＯＨ、４９．９５％Ｈ2Ｏ、０．１％ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）：９９ ．７％。λmax３０６ｎｍ；ε ２０５６０。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １ ０．６２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；７．８〜７．５（９Ｈ，ｍ，フェニル）；６．４ ５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ）；６．３１（１Ｍ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ）；３．３７（ １Ｈ，ｓ，ＣＯ2Ｈ）。実施例４ Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）マレイミド 実施例１の生成物の代わりに無水エタン酸（１５０ｍｌ）中に実施例３のマレ インアミド酸（１５．０ｇ、０．０５０８モル）及び無水エタン酸ナトリウム（ ３．００ｇ）を溶解したものを使用する以外は、実施例２の方法を用いた。マレ イミドが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ７．９１（４Ｈ，ｍ，Ｎ− Ｐｈ）；７．５２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；６．８９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ）；Ｈ ＰＬＣ １００％。実施例５ Ｎ−［４−（２−カルボキシ−（Ｅ）−エテニル）フェニル］マレインアミド酸 アミノ桂皮酸塩酸塩（１０．０ｇ、０．０５０１モル）及び無水マレイン酸（ ５．００ｇ、０．０５０９モル）を用いる以外は実施例１と同様の方法を用いた 。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解したトリエチルアミン（７．００ｍｌ 、０．０５０２モル）を添加して、遊離アミンを得た。黄色のマレインアミド酸 が得られた。ＨＰＬＣ １００％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １０．５１ （１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；７．６５（４Ｈ，ｂｓ，ａｒ Ｈ’ｓ）；７．５５（１Ｈ ，ｄ，ｐＨ−ＣＨ）；６．４４（２Ｈ，ｔ，ＨＯ2Ｃ ＣＨ＝ＣＨ；ＣＯ，Ｐｈ ＣＨ＝ＣＨ）；６．３０（１Ｈ，ｄ，ＨＯ2Ｃ ＣＨ＝ＣＨ ＣＯ）。実施例６ Ｎ−［４−（２−カルボキシ−（Ｅ）−エテニル）フェニル］マレイミド 本調製を、実施例５の生成物（１０．０ｇ、０．０３８モル）を用いる以外は 実施例２に記載の方法と同様にして行った。精製を、溶離液として１０％メタノ ール−９０％クロロホルムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(flash column chromatography)により行った。マ レイミドが得られた。ＨＰＬＣ ９９．８１％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．８０（２Ｈ，ｄ，フェニルで２，６−Ｈ(2,6-H on phenyl)）；７．６１ （１Ｈ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ）；７．３８（２Ｈ，ｄ，フェニルで３，５− Ｈ(3,5-H on phenyl)）；７．２０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ）；６．５７（１Ｈ ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ）。実施例７ Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）マレインアミド酸 メチル４−アミノ安息香酸塩酸塩（１０．０ｇ、０．０５３モル）を用いる以 外は実施例５に記載の方法を用いた。マレインアミド酸が得られた。（実測：Ｃ ，５７．６０；Ｈ，４．５５；Ｎ，５．５２％。Ｃ12Ｈ11ＮＯ5は、Ｃ，５７． ８３；Ｈ，４．４５；Ｎ，５．６２％を必要とする。）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ）：δ １０．６５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；７．９１（２Ｈ，ｄ，フェニルの２ ，６−Ｈ(2,6-H of phenyl)）；７．７５（２Ｈ，ｄ，フェニルの３，５−Ｈ(3, 5-H of phenyl)）；６．５１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ）；６．３２（１Ｈ，ｄ， ＣＨ＝ＣＨ）；３．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。ＨＰＬＣ ９９．３１％。λmax ２９４ｎｍ；ε １６０１３。実施例８ Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）マレイミド 実施例７の生成物（１０．０ｇ、０．０４モル）を用いる以外は実施例２に記 載の方法を用いた。マレイミドが鮮黄色の固体として得られた。（実測：Ｃ，６ １．７７；Ｈ，４．０６；Ｎ，５．８９％。Ｃ12Ｈ9ＮＯ4・０．１Ｈ2Ｏは、Ｃ ，６１．８６；Ｈ，３．９８；Ｎ，６．０１％を必要とする。）：ＨＰＬＣ ９ ９．７３％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０６（２Ｈ，ｄ，フェニルで２， ６−Ｈ(2,6-H on phenyl)）；７．４２（２Ｈ，ｄ，フェニルで３，５−Ｈ(3,5- H on phenyl)）；６．８１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ）；３．８５（３Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ3）。λmax２４５ｎｍ；ε １５８４４。実施例９ Ｎ−（４−ｎ−ブチルオキシカルボニルフェニル）マレインアミド酸 ブチルエステル（１２．２０ｇ、０．０５３モル）をメチルエステルの代わり に用いる以外は実施例７に記載された方法を用いてマレインアミド酸を調製した 。生成物は灰色がかった白色の固体として得られた。（実測：Ｃ，６１．７１； Ｈ，５．７４；Ｎ，４．６７％。Ｃ15Ｈ17ＮＯ5は、Ｃ，６１．８５；Ｈ，５． ８８；Ｎ，４．８１％を必要とする。）：ＨＰＬＣ ９９．９０％。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ）：δ １０．６１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；７．８５（２Ｈ，ｄ，フ ェニルの２，６−Ｈ(2,6-H of phenyl)）；７．７３（２Ｈ，ｄ，フェニルの３ ，５−Ｈ(3,5-H of phenyl)）；６．４５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ）；６．３２ （１Ｈ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ）；４．２１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；１．６２（２Ｈ， ｍ，ＣＨ2）。λmax２９４ｎｍ；ε １５８０６。実施例１０ Ｎ−（４−ｎ−ブチルオキシカルボニルフェニル）マレイミド メチルエステルの代わりに実施例８の生成物（１０．０ｇ、０．０３４モル） を用いる以外は実施例８と同様にしてマレイミドを調製した。生成物は灰色がか った白色の固体として得られた。（実測：Ｃ，６５．７０；Ｈ，５．６９；Ｎ， ５．０５％。Ｃ15Ｈ15ＮＯ4は、Ｃ，６５．９３；Ｈ，５．５３；Ｎ，５．１３ ％を必要とする。）：ＨＰＬＣ ９９．８９％。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８ ．１１（２Ｈ，ｄ，フェニルの２，６Ｈ(2,6H of phenyl)）；７．４６（２Ｈ， ｄ，フェニルの３，５Ｈ(3,5H of phenyl)）；６．８３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ ）；４．２９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）；１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ ）；１．４４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3，ＣＨ2）；０．９４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）。λm ax２４５ｎｍ；ε １５５６３。実施例１１ Ｎ−［６−（４−ベンゾイルフェノキシ）−ヘキシル）］−マレインアミド酸 上記化合物の調製段階は下記の通りである。 Ａ． ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ベンゾフェノンの調製 脱水エタノール(absolute ethanol)（１５０ｍｌ）にナトリウム（１．３０g 、０．０５５モル）を溶解することによって調製された、ナトリウムエトキシド の溶液に、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ベンゼン（１０ｇ、０．０５モル ）をゆっくり添加した。このようにして得られた溶液を還流させながら加熱した エタノールに溶かした１，６−ジブロモヘキサン（３６．６ｇ、０．１５モル） の攪拌溶液中に滴下した。８時間攪拌及び加熱し続けたところ、臭化ナトリウム が結晶性沈殿物として形成した。瀘過により臭化ナトリウムを除去しさらに真空 中で瀘液を蒸発させることにより、白色固体が得られ、この固体をエタノール（ ３０ｍｌ）で洗浄した、エタノール洗浄液を１０ｍｌまで濃縮し、生成物を溶離 液としてクロロホルムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって単 離して、白色結晶としてブロモヘキシル誘導体が得られた。（実測：Ｃ，６３． １２；Ｈ，６．１８％。Ｃ19Ｈ21ＢｒＯ2は、Ｃ，６３．１７；Ｈ，５．８６％ を必要とする。）：ＦＡＢ ｍｓ ３６２及び３６０（ＭＨ+）。1Ｈ−ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ）：δ ７．８〜６．９（９Ｈ，ｍ，芳香族性(aromatic)）；４．０２ （２Ｈ，ｔ，ＣＨ2）；３．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；１．９９〜１．８０（２ ×ＣＨ2）；１．５０（２×ＣＨ2）。 Ｂ． Ｎ−［６−（４−ベンゾイルフェノキシ）−ヘキシル］−フタルイミドの 調製 フタルイミドカリウム（５．７５ｇ、０．０３１モル）をジメチルホルムアミ ド（２５０ｍｌ）におけるＡの生成物（１０．２ｇ、０．０２８モル）の溶液に 添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。クロロホルム（３００ ｍｌ）を添加し、混合物を蒸留水（１．４リットル）中に注いだ。クロロホルム 層を分離し、水相をクロロホルムで抽出した（２×７５ｍｌ）。合わせたクロロ ホルム層を０．２Ｍ水酸化 ナトリウム（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、蒸発させたところ、ガムが得られ、これをジエチルエーテルで 粉砕すると目的とするフタルイミド誘導体及びその水和物の白色結晶が製造され た。（実測：Ｃ，７４．３７；Ｈ，５．９６；Ｎ，３．２４％。Ｃ27Ｈ25ＮＯ4 ・０．５Ｈ2Ｏは、Ｃ，７４．２９；Ｈ，６．００；Ｎ，３．２１％を必要とす る。）ＦＡＢ ｍｓ ４２８（ＭＨ+）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７． ８〜７．６（６Ｈ，ｍ，芳香族性(aromatic)）；７．５（２Ｈ，ｍ，芳香族性(a romatic)）；７．４（３Ｈ，ｍ，芳香族性(aromatic)）；６．７（２Ｈ，ｍ，芳 香族性(aromatic)）；４．０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｎ）；３．７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｏ）；４．８〜１．４（８Ｈ，ｍ，４×ＣＨ2）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ １６８．４９（Ｃ＝Ｏ）；１６８．３８（ＣＯＮ）；１６２．６８〜１１３ ．９１（芳香族性(aromatic)）；６７．９６（ＣＨ2）；３７．７９（ＣＨ2）； ２８．８６（ＣＨ2）；２８．４４（ＣＨ2）；２６．４８（ＣＨ2）；２５．５ ５（ＣＨ2）。 Ｃ． ４−（６−アンモニオヘキシルオキシ）−ベンゾフェノン クロライド[( 4-(6-ammoniohexyloxy)-benzophenone chloride] Ｂの生成物（上記）（９．００ｇ、０．０２１モル）をエタン酸（２００ｍｌ ）及び濃塩酸（２００ｍｌ）の混合物に加え、この混合物を３６時間還流させな がら加熱し、４時間及び２４時間後にさらに１：１のエタン酸及び塩酸（１００ ｍｌ）を加えた。このようにして得られた溶液を木炭で処理し、濾過し、さらに 、瀘液を蒸発フラスコ(evaporating flask)中でクロロホルムで洗浄した。蒸発 によって、ジエチルエーテルで粉砕すると灰色がかった白色の固体として塩酸塩 が得られた。（実測：Ｃ，６０．３３；Ｈ，６．６７；Ｎ，３．７４％。Ｃ19Ｈ24 ＮＣｌＯ2・０．４５ＣＨＣｌ3は、Ｃ，６０．２８；Ｈ，６．３６；Ｎ，３． ６１％を必要とする。）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．９（３Ｈ，ｂｓ ，Ｎ+Ｈ3）；７．６〜７．５（９Ｈ，ｍ，芳香族性(aromatic)）；４．２（２Ｈ ，ｔ，ＣＨ2Ｎ）；２．８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｏ）；１．８〜１．４（４Ｈ，ｍ， ２×ＣＨ2）；１．４〜１．２（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2）。 Ｄ． １−ベンゾイル−４−（エテンジオイック アシッド モノアミド−Ｎ− ヘキシル−６−オキシ）−ベンゼン[1-benzoyl-4-(ethendioic acid monoamide- N-hexyl-6-oxy)-benzene]（実施例１１） Ｃの生成物（上記）（５．００ｇ、０．０１５モル）をマレインアミド酸（１ ．４７ｇ、０．０１５モル）を用いて実施例５と同様にして処理した。１０％ ＭｅＯＨ、９０％クロロホルムによるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ ーによって、その水和物として純粋な上記タイトルの化合物が得られた。融点 １１４〜６℃。（実測：Ｃ，６８．９７；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．３９％。Ｃ23 Ｈ25ＮＯ5・０．４Ｈ2Ｏは、Ｃ，６８．６１；Ｈ，６．４６；Ｎ，３．４８％を 必要とする。）ＦＡＢ ｍｓ ３９６（ＭＨ+）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ ８．２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；７．８〜７．４（７Ｈ，ｍ，芳香族性）；６ ．９（２Ｈ，ｄ，芳香族性）；６．４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ＝Ｃ）；６．２（１Ｈ， ｄ，ＣＨ＝Ｃ）；３．８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ）；３．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｏ） ；１．８〜１．３（８Ｈ，ｍ，４×ＣＨ2）。λmax（ＣＨ2Ｃｌ2）２８５ｎｍ； ε １６０４７。ＨＰＬＣ ９９．７％。実施例１２ Ｎ−［（６−４−ベンゾイルフェノキシ）−ヘキシル）］−マレイミド 上記化合物は、実施例２に記載の方法に従って酢酸及び酢酸ナトリウムと反応 させることによって実施例１１のＮ−［（６−４−ベンゾイルフェノキシ）−ヘ キシル）］−マレインアミド酸から調製できる。目的とするマレイミドをフラッ シュカラムクロマトグラフィーによってその一水和物として単離した。融点 ８ ４〜６℃。（実測：Ｃ，７２．７８；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．５８％。Ｃ23Ｈ23 ＮＯ3・Ｈ2Ｏは、Ｃ，７３．１９；Ｈ，６．６５；Ｎ，３．６９％を必要とする 。）：ＨＰＬＣ １００％。ＦＡＢ ｍｓ ３７８（ＭＨ+）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）：δ ６．９（２Ｈ，ｍ，芳香族性）；６．６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ＝Ｃ Ｈ）；３．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；３．５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；１．８（２Ｈ ，ｍ，ＣＨ2）；１．６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；１．５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；１ ．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）。λmax（ＣＨ2Ｃｌ2）２８６ｎｍ：ε １６５９０。実施例１３ Ｎ−［６−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−マ レインアミド酸 上記化合物は、下記方法に従って調製できる。 Ａ． ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ−ベンゾフェノン 使用した調製方法は、ベンゾフェノンの代わりに２，４−ジヒドロキシベンゾ フェノン（２０．００ｇ、０．０８８モル）を使用した以外は実施例１０Ａと同 様であった。生成物を灰色がかった白色結晶として単離し、Ｂ（下記）でさらに 精製せずに使用した。 Ｂ． Ｎ−［６−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘキシル ］−フタルイミド Ａの生成物を実施例１０Ｂ（上記）に記載されたのと同様にして処理し、生成 物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2ゲル−ヘキサンにおける１０％エタン 酸エチル）によって４２．５％の収率で単離した。 Ｃ． ４−（６−アンモニオヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ−ベンゾフェノ ン塩酸塩 Ｂの生成物（３．００ｇ、０．００６７６モル）を実施例１０Ｃ（上記）と同 様にして処理した。生成物の塩酸塩が日焼け色の(tan-coloured)固体として得ら れた。 Ｄ． Ｎ−［６−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘキシル ］−マレインアミド酸 Ｃの生成物（１．００ｇ、０．００２８６モル）を実施例１３Ｄに記載された と同様にして無水マレイン酸と反応させ、一水和物としての純粋なタイトルに記 載された化合物を日焼け色の(tan-coloured)固体として単離した。（実測：Ｃ， ６４．６６；Ｈ，６．０４；Ｎ，３．３４％。Ｃ23Ｈ25ＮＯ6・Ｈ2Ｏは、Ｃ，６ ４．３２；Ｈ，６．３４；Ｎ，３．２６％を必要とする。）：ＨＰＬＣ ９９． ３％。ＦＡＢ ｍｓ ４１２（ＭＨ+）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １２ ．８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；７．８〜７．２（８Ｈ，ｍ，芳香族性）；６．５〜 ６．１（３Ｈ，ｄ＋ｓ，ＣＨ＝ＣＨ，ＯＨ）；４．１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；３ ．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；１９．〜１．２（９Ｈ，ｍ，４×ＣＨ2 ＋ＯＨ）。実施例１４ Ｎ−［６−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ヘキシル］−マ レイミド 上記化合物を実施例２の方法を用いて実施例１３の生成物から調製した。 本発明の化合物がケラチンに結合できることを示すために、下記実験を行った 。実施例１５ Ｎ−｛６−［４−（２’，４’−ジヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ− フェノキシ］ヘキシル｝−マレインアミド酸 Ａ． ４−［６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノヘキシルオキシ］ −２，２’，４’−トリヒドロキシベンゾフェノン ナトリウム（３．４８ｇ、１５２ミリモル）を脱水エタノール(absolute etha nol)（５００ｍｌ）中に溶解した。この混合物を窒素でパージして、２，２’， ４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン（３７．５ｇ、１５２ミリモル）を 添加した。メタンスルホン酸６−（Ｎ−ｔ− ブチルオキシカルボニル）アミノヘキシルエステル[methane sulphonic acid 6( N-t-butyloxycarbonyl)aminohexyl ester]（１５ｇ、５０ミリモル）を加えた。 この混合物を２７時間還流した後、瀘過した。瀘液を濃縮乾固し、クロロホルム に再溶解した。固体化して分離されたオイルを瀘過により除去した。瀘液を濃縮 乾固し、この工程を２回繰り返した。最終的に得られた瀘液を濃縮乾固し、クロ ロホルム／メタノール（９：１）を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィー にかけたところ、生成物（２０．１４ｇ、８９％）を得た。ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭ ＳＯ）：δ １１．４８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；１１．１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；１ ０．３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；７．２５〜７．１５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ）；６． ４４〜６．４８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ）；６．２９〜６．３６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ ＣＨ）；３．９３〜４．０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2）；２．８３〜２．８９（２Ｈ ，ｍ，ＮＣＨ2）；１．３４〜１．６９（１７Ｈ，ｍ，ｔ−ブチル，４×ＣＨ2） 。ｍ／ｅ：４４６（Ｍ+＋１；６％），３４６（３０％），１３７（１００％） 。 Ｂ． ４−（６−アンモニオヘキシルオキシ）−４’，２，２’−トリヒドロキ シベンゾフェノン クロライド ４−［６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノヘキシルオキシ］−２ ，２’，４’−トリヒドロキシベンゾフェノン（１８ｇ）をメタノール（２５０ ｍｌ）に溶解し、氷上で冷却した。濃塩酸（５０ｍｌ）を滴下した。５１分後、 濃塩酸（２５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残 渣をエタノール／エーテルから結晶化して、上記タイトルの化合物（７．９ｇ、 ５６．６％）を得た。ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ７．１５〜７．２６（２ Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ）；６．４４〜６．４９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ）；６．２８〜 ６．３３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ）；３．９５〜４．０３（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2） ；２． ７１〜２．７９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2）；１．３３〜１．７３（８Ｈ，ｍ，４× ＣＨ2）。ｍ／ｅ：３４６（Ｍ+＋１；８６％），２５３（１００％）。 Ｃ． Ｎ−｛６−［４−（２’，４’−ジヒドロキシベンゾイル）−３−ヒドロ キシ−フェノキシ］ヘキシル｝−マレインアミド酸 ４−（６−アンモニオヘキシルオキシ）−４’，２，２’−トリヒドロキシベ ンゾフェノン（１ｇ、２．６ミリモル）及び無水マレイン酸（２５５ｍｇ、２． ６ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（２６ ５ｍｇ、２．６ミリモル）を添加した。この混合物を室温で２．５日間攪拌した 。トリエチルアミン（２６５ｍｇ、２．６ミリモル）を加え、混合物をさらに１ ８時間攪拌した。瀘過し、瀘液を濃縮し、残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）に再 溶解した。この溶液を水性ＨＣｌ（２５ｍｌ、１．２Ｍ）で処理したところ、沈 殿物が形成した。これを瀘別し、乾燥した（４４０ｍｇ、３８％）。ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）：δ １１．４９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；１１．１４（１Ｈ，ｓ， ＯＨ）；１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；７．１７〜７．２４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ ＣＨ）；６．２１〜６．４８（６Ｈ，ｍ，４×ＡｒＣＨ，酸の２×ＣＨ）；３． ９７〜４．０３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｏ）；３．１５〜３．２０（２Ｈ，ｍ，ＮＣ Ｈ2）；１．６９〜１．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；１．３１〜１．５１（６Ｈ， ｍ，３×ＣＨ2）。ｍ／ｅ：４４４（Ｍ+＋１；４０％），１７６（１００％）。実施例１６ Ｎ−｛６−［（４’−エトキシカルボニル−（Ｚ）−エテニル）フェノキシ］ヘ キシル｝マレインアミド酸 Ａ． エチル４−［６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノヘキシルオ キシ］フェニルエテノエート ４−ヒドロキシ桂皮酸エチル(ethyl 4-hydroxycinnamate)（２．０ｇ）を乾燥 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、水酸化カリウム（１．１７ｇ）を添加し、混合 物を１時間攪拌した。ＴＨＦ（１２ｍｌ）における６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−ヘキサノールメタンスルホネート[6-(N-t-butyloxycarbon yl)amino-hexanol methanesulphonate]（３．０７ｇ）の溶液を３０分間にわた って滴下し、混合物を塩化カルシウムのガードチューブ(calcium chloride guar d tube)で保護された容器内で３時間攪拌した。溶液を１．２５時間還流させな がら加熱し、冷却し、さらにゲル様の沈殿物を瀘過により除去した。瀘液を濃縮 することによって、上記タイトルの化合物が薄い黄色のオイルとして得られ、こ れを放置すると結晶化した（４．４７ｇ、溶媒化合物として１１０％）。1Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ）；７．４４ （２Ｈ，ｄ，Ａｒ−ｍ−Ｈ）；６．８６（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−ｏ−Ｈ）；６．２８ （１Ｈ，ｄ，＝ＣＨＣＯ）；４．５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；４．２３（２Ｈ，ｑ ，ＣＨ2ＣＨ3）；３．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｏ）；３．７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2 Ｏ）；３．１（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2）；１．７〜１．９（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2 ）；１．４２（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3Ｃ）；１．２７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）。 Ｂ． エチル６−（アミノヘキシルオキシ）フェニルエテノエートクロライド[e htyl 6-(ammoniohexyloxy)phenyl ethenoate chloride) Ａの生成物（２．０ｇ）をエタノール（２７．５ｍｌ）中に溶解し、溶液を０ ℃に冷却した。濃塩酸（５．５ｍｌ）を１０分間にわたって滴下し、溶液を攪拌 しながら室温まで加温した。さらに濃塩酸（２．７ｍｌ）を１時間後に添加して 、さらに２３時間攪拌し続けた。真空中で蒸発させることによって、、白色結晶 固体が得られ、これをエタノール（１５ｍｌ）と一緒に蒸発させる(co-evaporat ion)ことによって乾燥さ せた。エタノールから再結晶化することによって、上記タイトルの化合物が白色 プレートレット(platelet)として得られた（１．４ｇ）８４％）。ｍ．ｓ．（Ｆ ＡＢ） ＭＨ+２９２。 Ｃ． Ｎ−｛６−［（４’−エトキシカルボニル−（Ｚ）−エテニル）フェノキ シ］ヘキシル｝マレインアミド酸 無水マレイン酸（１．５ｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、アセト ニトリル（１５ｍｌ）における上記Ｂの生成物（１ｇ）の懸濁液を加えた。この 懸濁液を攪拌し、トリエチルアミンを滴下した。このようにして得られた透明な 溶液を１時間攪拌して、１．２Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加えて、さらに１．５時間 攪拌し続けた。形成した沈殿物を集めて、１．２Ｍ塩酸（３ｍｌ）で洗浄し、濾 紙上で吸引することにより乾燥すると、白色粉末として上記タイトルの化合物が 得られた（０．３３ｇ、２８％）。融点 １３５．５〜１３６．５℃。ＨＰＬＣ （８０：２０ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ）。ｍ．ｓ．（ＦＡＢ） ＭＨ+３９０。ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ９．１３〜９．１４（１Ｈ，ｂｍ，ＮＨ）；７．５８ 〜７．６７（３Ｈ，ｍ，２×ＡｒＣＨ，アルケニルＣＨ）；６．９４〜６．９７ （２Ｈ，ｄ，２×ＡｒＣＨ）；６．２３〜６．４９（３Ｈ，ｍ，アルケニルＣＨ ）；４．１４〜４．２０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ3ＣＨ2）；３．９９〜４．０３（２Ｈ ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）；３．１６〜３．２２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2Ｎ）；１．７０ 〜１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；１．３２〜１．５４（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ2） ；１．２３〜１．２７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）。実施例１７ マレイミド誘導体のＬ−システインエチルエステルとの反応 マレイミド誘導体のシステインのチオール基との反応の原則を補強するために 、２つのモデル反応を研究した。これにより、Ｌ−システイン エチルエステル及びＮ−フェニルマレイミド及びＮ−（４−ベンゾイルフェニル ）マレイミドの間の反応を行った。各々の場合において、反応により、室温で理 に適った収率でジアステレオアイソマー(diastereoisomeric)生成物の混合物が 製造された。すべての出発マレイミドは３０分以内で予め反応させておいた（ｔ ｌｃ）。２個の生成物が単離され、特性が明らかにされた。 これらの反応の温和性及び迅速性により、マレイミド基はケラチンの求核性基 との反応を可能にすることができることが示される。実施例１８ ケラチンによる永続性(substantivity)試験 マレイミドがケラチンに結合できることを示すために、下記試験をＮ−フェニ ルマレイミドをモデル化合物として用いて行った。 初期試験は、特に清浄したヒトの毛髪を用いて行い、可能な限り標準基質に近 い状態で提供できるように調製した。使用した方法は、試験に施される化合物を 毛髪表面に吸収させたときの毛髪と接触する上清溶液中の紫外線吸収性の減少を 用いるものであった。標準及びコントロール溶液を用いた。毛髪の標準化は、容 易に静電荷する(static-charged)材料を取り扱うのは困難であるため、行うこと は不可能であることがわかった。にもかかわらず、すべての結果は、永続性(sub stantivity)がモデル化合物として使用されたＮ−フェニルマレイミドの特徴で あり、かなりの吸収性の減少が観察されることが示された。毛髪を用いた同様の 試験が、日焼け止め剤及び他の化粧品の永続性に関して、証拠として、さらに、 標準的な試験として、特許文献中で引用されている。 様々な動物のつの及びひずめから調製されたケラチンは市販されており、これ を毛髪（上記）と同様にして用いた。ケラチンは、細かく粉末状にされ、マレイ ミド化合物の溶液と共に攪拌され、その永続性をＵＶ の吸収性測定によって評価された。結果を毛髪で得られた結果と共に示した（表 ２および図３及び４）。 これらの結果より、マレイミド残基を導入することによって毛髪のケラチン成 分及び表皮の硬組織との化学的−物理的相互作用が生じることが示される。上記 方法は永続性を確立するのにのみ使用され、上記測定結果は毛髪または皮膚上へ の分子の持続性を非直接的に示すものである。実施例１９ 生物学的結果：突然変異原性および毒性に関する研究 局所的に塗布される日焼け止め剤に関する重要な基準のうち、使用時の安全性 が最も優先される。したがって、日焼け止め剤のマレイミドおよびマレインアミ ド酸誘導体の突然変異原性を調査する必要があった。本発明の６種類の化合物を 日焼け止め剤の主な分類の代表例として選び、エイムス試験にかけた。結果を表 ２に要約する。これらの試験結果から、 すべての化合物は、ラットの肝臓の代謝活性化システムＳ９の存在のあるなしに かかわらず、毒性レベル未満で突然変異原性を有さず、マレインアミド酸誘導体 はわずかな毒性のみを示し、さらに、マレイミドは軽く毒性を有することが示さ れた。
【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年１０月２３日 【補正内容】 請求の範囲 １．日焼け止め剤組成物の調製における、哺乳動物の皮膚に共有結合できる基に 結合するＵＶ発色団からなる化合物の使用。 ２．該哺乳動物の皮膚に共有結合できる基がＵＶ発色団に直接的にあるいは非直 接的に結合するミカエルアクセプターである、請求の範囲第１項に記載の使用。 ３．該ミカエルアクセプターがマレイン酸、マレインアミド酸若しくはマレイミ ド、または上記のうちのいずれかの誘導体である、請求の範囲第２項に記載の使 用。 ４．該ミカエルアクセプターがスペーサーによって発色団から分離される、請求 の範囲第２項または第３項に記載の使用。 ５．下記一般式Ｉの化合物： Ｘ−Ｒ Ｉ ただし、Ｘは、ミカエルアクセプターであり； Ｒは、Ｚ、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8 アルキニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）nまたはＣ＝Ｏであり、ｎは０〜２の整数であり； 但し、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり；および Ｚは、発色団の基であり； この際、Ｘが下記を表わす際には、 該化合物はＮ−フェナシルマレインモノアミド、１−ｐ−アミノフェノシキ−５ −マレイミドペンタン、２−ヒドロキシ−４−（β−ヒドロキシエトキシ）ベン ゾフェノンマレイン酸エステル、２−（フェノキシメチル）−１，４−ベンゾキ ノン、２−ヒドロキシ−４−（２−メタクリロイルオキシエトキシ）ベンゾフェ ノン、４−（メタクリロイルオキシ）ヘキシルオキシ−ビフェニル、Ｎ−フェニ ルエタノールアミンメタクリレート、Ｎ−（２−メチルフェニル）エタノールア ミンメタクリレート、４−（アクリロシルオキシヘキシルオキシ）桂皮酸または Ｎ−［６−（４−２−ヒドロキシ）−ベンゾイルフェノキシ）−プロピル］マレ イミドではない。 ６．該Ｘが下記基のうちの一つを表わすものである、請求の範囲第５項に記載の 化合物： ただし、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり； Ｒは、Ｚ、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8 アルキニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）nまたはＣ＝Ｏであり、ｎは０〜２の整数であり； Ｚは下記基であり： ただし、Ｒ1及びＲ2は、同一であってもまたは異なっていてもよく、下記を示す ものであり： −Ｈ、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ3Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、フェニル、−Ｃ1 −Ｃ8アルキルフェニル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニルフェニル、−Ｃ2−Ｃ8アルキニ ルフェニル、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＲ3、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣＯＲ3、−Ｃ2−Ｃ8 アルケニルＣＯＲ3、−Ｃ2−Ｃ8アルキニルＣＯＲ3、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣＯ ＯＲ3、−Ｃ2−Ｃ8アルケニルＣＯＯＲ3または−Ｃ2−Ｃ8アルキニルＣＯＯＲ3 であり； または、Ｒ1及びＲ2のいずれかまたは両方が、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2− Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8アルキニル−ＹＺで置換されてもよく、Ｙ 及びＺは上記と同様であり； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、フェニル、 Ｃ4−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ4−Ｃ10シクロアル ケノンまたはＣ4−Ｃ12シクロアルケノンであり； Ｒ5及びＲ6は、同一であってもまたは異なっていてもよく、ＨまたはＣ1−Ｃ8 アルキルを示すものである。 ７．Ｒが置換フェニル基、ベンゾフェノン若しくは置換ベンゾフェノンまたは桂 皮酸誘導体である、請求の範囲第５項または第６項に記載の化合物。 ８．N-(4-カルボキシフェニル)マレインアミド酸; N-(4-カルボキシフェニル)マレイミド; N-(4-ベンゾイルフェニル)マレインアミド酸; N-[4-(2-カルボキシ-(E)-エテニル)フェニル]マレインアミド酸; N-[4-(2-カルボキシ-(E)-エテニル)フェニル]マレイミド; N-[4-(2-カルボキシ-(Z)-エテニル)フェニル]マレインアミド酸; N-[4-(2-カルボキシ-(Z)-エテニル)フェニル]マレイミド; N-(4-メトキシカルボニルフェニル)マレインアミド酸; N-(4-メトキシカルボニルフェニル)マレイミド; N-(4-n-ブチルオキシカルボニルフェニル)マレインアミド酸;または N-(4-n-ブチルオキシカルボニルフェニル)マレイミド。 ９．該基Ｒが（ＣＨ2）6ＯＺである、請求の範囲第５〜７項のいずれかに記載の 化合物。 １０．N-[6-(4-ベンゾイルフェノキシ)ヘキシル]-マレインアミド酸; N-[6-(4-ベンゾイル-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-ヘキシル]-マレインアミド酸; N-{6-[4-(2',4'-ジヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ-フェノキシ]ヘキシル}-マレインアミド酸; N-[6-(4-ベンゾイルフェノキシ)ヘキシル]-マレイミド; N-[6-(4-ベンゾイル-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-ヘキシル]-マレイミド; N-{6-[4'-(2',4'-ジヒドロキシベンゾイル)−3-ヒドロキシ-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(Z)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(Z)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(E)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(E)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(Z)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(Z)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(E)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(E)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド; [4-(2',2'-ジメチルエチル)-ベンゾイル]-[4-(エテンジオイック アシッド モノアミド-N-6-ヘキシルオキシ)-ベンゾイル ]-メタン;または [4-(2',2'-ジメチルエチル)-ベンゾイル]-[4-(6-マレイミドヘキシルオキシ)-ベンゾイル]-メタン。 １１．日焼け止め組成物の調製における下記式Ｉ（ａ）の化合物の使用： Ｘ−Ｒ Ｉ（ａ） ただし、Ｘは、ミカエルアクセプターであり； Ｒは、Ｚ、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8 アルキニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり、ｎは０〜２の整数で あり； 但し、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり；および Ｚは、発色団の基である。 １２．日光にさらされることに関連した皮膚科学的な症状を予防するこ とを目的とした物質の調製における下記式Ｉ（ａ）の化合物の使用： Ｘ−Ｒ Ｉ（ａ） ただし、Ｘは、ミカエルアクセプターであり； Ｒは、Ｚ、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8 アルキニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり、ｎは０〜２の整数で あり； 但し、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり；および Ｚは、発色団の基である。 １３．該化合物が請求の範囲第６〜１０項に記載の態様の１つまたはそれ以上に より修飾される、請求の範囲第１１項または第１２項に記載の使用。 １４．下記よりなる、一般式Ｉの化合物の調製方法： ａ． Ｘがマレインアミド酸残基である際には、必要であればトリエチルアミン 等のアミンの存在下で、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で下記一般式ＩＩ若し くは一般式ＩＩＩの化合物と無水マレイン酸を反応させる： ＲＮＨ2 ＩＩ ＲＮＨ3 + ＩＩＩ； ｂ． Ｘがマレイミド残基である際には、酢酸や酢酸ナトリウム等の脱水剤と段 階（ａ）で製造された一般式Ｉの化合物を反応させる； ｃ． Ｘがマレイン酸エステル残基である際には、無水マレイン酸と下記一般式 ＶＩＩＩの化合物を反応させる： Ｒ−ＯＨ ＶＩＩＩ； ｄ． Ｘがキノン残基である際には、一般式ＩＸ： ＡｒＮ2 + ＩＸ 若しくは下記一般式Ｘ： Ｚ−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2 Ｘ の化合物とキノンを反応させる；または ｅ． Ｘがアクリル酸残基である際には、水性酸条件下で下記一般式ＸＩ： Ｒ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｅｔ）2 ＸＩ の化合物を加熱するまたは無水酢酸と下記一般式ＸＩＩＩ： ＲＣＨＯ ＸＩＩＩ のアルデヒドを反応させる。 １５．請求の範囲第５〜１１項のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物および皮膚 科学的に許容される賦形剤または担体からなる日焼け止め配合物。 １６．請求の範囲第５〜１１項のいずれかに記載の一般式Ｉの日焼け止め化合物 を皮膚に塗布することからなる、日光から皮膚をかばう方法。 １７．日光にさらされることに関連した皮膚科学的な症状の予防に使用される請 求の範囲第５〜１１項のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年７月１１日 【補正内容】 しかしながら、いわゆる耐水性の日焼け止め剤とはいっても、使用者がしばしば 再塗布する必要が依然としてあり、このことは多くのウォータースポーツをする 状況下では不便である。 長期間継続するＵＶＲの保護を得る方法の一つとして、ＤＮＡの損傷に対して 優れたかつ永続性の光保護を提供する日焼け(tan)を誘導可能な光増感剤である ５−メトキシプソラレン(5-methoxypsoralen)（５−ＭＯＰ）を低濃度含むいわ ゆる「活性型日焼け止め剤(active sunscreen)」配合があった。しかしながら、 ＤＮＡに光結合し、光突然変異原(photomutagen)及び光発癌物質(photocarcinog en)であることが示されたため、５−ＭＯＰの使用は論議されていた。 したがって、水中でも使用者に長期間継続する保護を与えることが可能な日焼 け止め剤に対する必要性がある。本発明は、完全に新規な日焼け止め剤の製造方 法を提供することにより上記問題を解決するものである。本発明の日焼け止め化 合物は、皮膚の上部に保護層を単に形成するのではなく、表皮と化学的に相互作 用することが可能であるので、従来技術を形成するクリームやローションに比べ るとかなりより永続性のあるものである。角質のケラチン化細胞は剥離工程によ り常に落とされ、角質はおおよそ４日毎にそれ自身再生するため、化学的に結合 した日焼け止め剤は上記期間中大体残っていると考えられる。 ＪＰ−Ａ−５９−２０４１７１号はＳＨ含有化合物を測定する試薬として使用 するマレイミド誘導体を開示している。 ＥＰ−Ａ−０４０７９３２号には、ヒドロキシル化ベンゾフェノン等の発色団 を有するメタクリレートの重合体である化合物を日焼け止め剤として使用するこ とが開示されている。 したがって、本発明の第一の概念においては、 請求の範囲 １．日焼け止め剤組成物の調製における、哺乳動物の皮膚に共有結合できる基に 結合するＵＶ発色団からなる化合物の使用。 ２．該哺乳動物の皮膚に共有結合できる基がＵＶ発色団に直接的にあるいは非直 接的に結合するミカエルアクセプターである、請求の範囲第１項に記載の使用。 ３．該ミカエルアクセプターがマレイン酸、マレインアミド酸若しくはマレイミ ド、または上記のうちのいずれかの誘導体である、請求の範囲第２項に記載の使 用。 ４．該ミカエルアクセプターがスペーサーによって発色団から分離される、請求 の範囲第２項または第３項に記載の使用。 ５．下記一般式Ｉの化合物： Ｘ−Ｒ Ｉ ただし、Ｘは、ミカエルアクセプターであり； Ｒは、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8アル キニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）nまたはＣ＝Ｏであり、ｎは０〜２の整数であり； 但し、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり；および Ｚは、発色団の基であり； この際、Ｘが下記を表わす際には、 ただし、ｎは２である際にはＲはメトキシであるあるいはｎは６である際にはＲ はメトキシ、エトキシ、ペントキシ若しくはヘキルオキシである；または 該化合物はＮ−フェナシルマレインモノアミド、１−ｐ−アミノフェノシキ−５ −マレイミドペンタン、２−ヒドロキシ−４−（β−ヒドロキシエトキシ）ベン ゾフェノンマレイン酸、２−ヒドロキシ−４−（β−ヒドロキシエトキシ）ベン ゾフェノンマレイン酸エステル、２−（フェノキシメチル）−１，４−ベンゾキ ノン、２−ヒドロキシ−４−（２−メタクリロイルオキシエトキシ）ベンゾフェ ノン、４−（メタクリロイルオキシ）ヘキシルオキシ−ビフェニル、Ｎ−フェニ ルエタノールアミンメタクリレート、Ｎ−（２−メチルフェニル）エタノールア ミンメタクリレート、４−（アクリロシルオキシヘキシルオキシ）桂皮酸または Ｎ−［６−（４−２−ヒドロキシ）−ベンゾイルフェノキシ）−プロピル］マレ イミドではない。 ６．該Ｘが下記基のうちの一つを表わすものである、請求の範囲第５項に記載の 化合物： ただし、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり； Ｒは、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8アル キニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）nまたはＣ＝Ｏであり、ｎは０〜２の整数であり； Ｚは下記基であり： ただし、Ｒ1及びＲ2は、同一であってもまたは異なっていてもよく、下記を示す ものであり： −Ｈ、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ3Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、フェニル、−Ｃ1 −Ｃ8アルキルフェニル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニルフェニル、−Ｃ2−Ｃ8アルキニ ルフェニル、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＲ3、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣＯＲ3、−Ｃ2−Ｃ8 アルケニルＣＯＲ3、−Ｃ2−Ｃ8アルキニルＣＯＲ3、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣＯ ＯＲ3、−Ｃ2−Ｃ8アルケニルＣＯＯＲ3または−Ｃ2−Ｃ8アルキニルＣＯＯＲ3 であり； または、Ｒ1及びＲ2のいずれかまたは両方が、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2− Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8アルキニル−ＹＺで置換されてもよく、Ｙ 及びＺは上記と同様であり； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、フェニル、Ｃ4−Ｃ12シ クロアルキル、Ｃ4−Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ4−Ｃ10シクロアルケノンまたは Ｃ4−Ｃ12シクロアルケノンであり； Ｒ5及びＲ6は、同一であってもまたは異なっていてもよく、ＨまたはＣ1−Ｃ8 アルキルを示すものである。 ７．Ｒが置換フェニル基、ベンゾフェノン若しくは置換ベンゾフェノンまたは桂 皮酸誘導体である、請求の範囲第５項または第６項に記載の化合物。 ８．該基Ｒが（ＣＨ2）6ＯＺである、請求の範囲第５〜７項のいずれかに記載の 化合物。 ９． N-[6-(4-ベンゾイルフェノキシ)ヘキシル]-マレインアミド酸; N-[6-(4-ベンゾイル-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-ヘキシル]-マレインアミド酸; N-{6-[4-(2',4'-ジヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ-フェノキシ]ヘキシル}-マレインアミド酸; N-[6-(4-ベンゾイルフェノキシ)ヘキシル]-マレイミド; N-[6-(4-ベンゾイル-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-ヘキシル]-マレイミド; N-{6-[4'-(2',4'-ジヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(Z)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(Z)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(E)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(E)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレイ ミド ; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(Z)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(Z)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(E)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(E)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド; [4-(2',2'-ジメチルエチル)-ベンゾイル]-[4-(エテンジオイック アシッド モノアミド-N-6-ヘキシルオキシ)-ベンゾイル ]-メタン;または [4-(2',2'-ジメチルエチル)-ベンゾイル]-[4-(6-マレイミドヘキシルオキシ)-ベンゾイル]-メタン。 １０．該化合物が下記式Ｉ（ａ）を有するものである、日焼け止め組成物の調製 における請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載のの使用： Ｘ−Ｒ Ｉ（ａ） ただし、Ｘは、ミカエルアクセプターであり； Ｒは、Ｚ、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8 アルキニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり、ｎは０〜２の整数で あり； 但し、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり；および Ｚは、発色団の基である。 １１．日光にさらされることに関連した皮膚科学的な症状を予防することを目的 とした物質の調製における下記式Ｉ（ａ）の化合物の使用： Ｘ−Ｒ Ｉ（ａ） ただし、Ｘは、ミカエルアクセプターであり； Ｒは、Ｚ、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8 アルキニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり、ｎは０〜 ２の整数であり； 但し、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり；および Ｚは、発色団の基である。 １２．該化合物が請求の範囲第６〜９項に記載の態様の１つまたはそれ以上によ り修飾される、請求の範囲第１０項または第１１項に記載の使用。 １３．該化合物が下記である、請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の使用： N-(4-カルボキシフェニル)マレインアミド酸; N-(4-カルボキシフェニル)マレイミド; N-(4-ベンゾイルフェニル)マレインアミド酸; N-[4-(2-カルボキシ-(E)-エテニル)フェニル]マレインアミド酸; N-[4-(2-カルボキシ-(E)-エテニル)フェニル]マレイミド; N-[4-(2-カルボキシ-(Z)-エテニル)フェニル]マレインアミド酸; N-[4-(2-カルボキシ-(Z)-エテニル)フェニル]マレイミド; N-(4-メトキシカルボニルフェニル)マレインアミド酸; N-(4-メトキシカルボニルフェニル)マレイミド; N-(4-n-ブチルオキシカルボニルフェニル)マレインアミド酸;または N-(4-n-ブチルオキシカルボニルフェニル)マレイミド。 １４．下記よりなる、一般式Ｉの化合物の調製方法： ａ． Ｘがマレインアミド酸残基である際には、必要であればトリエチルアミン 等のアミンの存在下で、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で下記一般式ＩＩ若し くは一般式ＩＩＩの化合物と無水マレイン酸を反応させる： ＲＮＨ2 ＩＩ ＲＮＨ3 + ＩＩＩ； ｂ． Ｘがマレイミド残基である際には、酢酸や酢酸ナトリウム等の脱水剤と段 階（ａ）で製造された一般式Ｉの化合物を反応させる； ｃ． Ｘがマレイン酸エステル残基である際には、無水マレイン酸と下記一般式 ＶＩＩＩの化合物を反応させる： Ｒ−ＯＨ ＶＩＩＩ； ｄ． Ｘがキノン残基である際には、一般式ＩＸ： ＡｒＮ2 + ＩＸ 若しくは下記一般式Ｘ： Ｚ−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2 Ｘ の化合物とキノンを反応させる；または ｅ． Ｘがアクリル酸残基である際には、水性酸条件下で下記一般式ＸＩ： Ｒ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｅｔ）2 ＸＩ の化合物を加熱するまたは無水酢酸と下記一般式ＸＩＩＩ： ＲＣＨＯ ＸＩＩＩ のアルデヒドを反応させる。 １５．請求の範囲第５〜１０項のいずれかまたは請求の範囲第１３項に記載の化 合物および皮膚科学的に許容される賦形剤または担体からなる日焼け止め配合物 。 １６．請求の範囲第５〜１０項のいずれかまたは請求の範囲第１３項に記載の日 焼け止め化合物を皮膚に塗布することからなる、日光から皮膚をかばう方法。 １７．日光にさらされることに関連した皮膚科学的な症状の予防に使用される請 求の範囲第５〜１０項のいずれかまたは請求の範囲第１３項に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 225/28 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 225/28 229/44 9734−4Ｈ 229/44 231/02 9547−4Ｈ 231/02 233/20 9547−4Ｈ 233/20 Ｃ０７Ｄ 207/452 9638−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/452 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０４ 7419−4Ｈ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０４Ｚ // Ｃ０７Ｃ 233/27 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/27 233/32 9547−4Ｈ 233/32 233/55 9547−4Ｈ 233/55 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョンズ，ブライアン，コリン，ニコラ ス，モルガン イギリス国 ダイフェッド エスエー40 ９エックスジー，ラニイバイダー，クィン サイクバント，シルグィン （番地なし) (72)発明者 ガネリン，シャロン，ロビン イギリス国，ロンドン ダブリューシー１ イー ６エッチエー，ゴウアー ストリー ト，ユニヴァーシティ カレッジ ロンド ン （番地なし) (72)発明者 ビショップ，ポール，ビューモント イギリス国，ロンドン ダブリューシー１ イー ６エッチエー，ゴウアー ストリー ト，ユニヴァーシティ カレッジ ロンド ン （番地なし) (72)発明者 ジャック，デヴィッド イギリス国 サレイ ジーユー２ ５ゼッ トエッチ，ギルフォード，サレイ リサー チ パーク，フレデリック サンガー ロ ード 18，ヴァンガード メディカ リミ テッド （番地なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．日焼け止め剤として使用し、哺乳動物の皮膚に化学的に結合できる基に結合 するＵＶ発色団からなる化合物。 ２．日焼け止め剤として使用し、ミカエルアクセプターに直接的にあるいは非直 接的に結合するＵＶ発色団からなる化合物。 ３．該ミカエルアクセプターがマレイン酸、マレインアミド酸若しくはマレイミ ドまたは上記のうちのいずれかの誘導体である、請求の範囲第２項に記載の化合 物。 ４．下記一般式Ｉの化合物： Ｘ−Ｒ Ｉ ただし、Ｘは、ミカエルアクセプターであり； Ｒは、Ｚ、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8 アルキニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり、ｎは０〜２の整数で あり； 但し、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり；および Ｚは、発色団の基であり； この際、Ｘが下記を表わす際には、 ５．該Ｘが下記基のうちの一つを表わすものである、請求の範囲第４項に記載の 化合物： ただし、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ2−Ｃ8アルケニルであり； Ｒは、Ｚ、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8 アルキニル−ＹＺであり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり、ｎは０〜２の整数で あり； Ｚは下記基であり： ただし、Ｒ1及びＲ2は、同一であってもまたは異なっていてもよく、下記を示す ものであり： −Ｈ、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ3Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、フェニル、−Ｃ1 −Ｃ8アルキルフェニル、−Ｃ2−Ｃ8アルケニルフェニル、−Ｃ2−Ｃ8アルキニ ルフェニル、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＲ3、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣＯＲ3、−Ｃ2−Ｃ8 アルケニルＣＯＲ3、−Ｃ2−Ｃ8アルキニルＣＯＲ3、−Ｃ1−Ｃ8アルキルＣＯ ＯＲ3、−Ｃ2−Ｃ8アルケニルＣＯＯＲ3または−Ｃ2−Ｃ8アルキニルＣＯＯＲ3 であり； または、Ｒ1及びＲ2のいずれかまたは両方が、Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2− Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8アルキニル−ＹＺで置換されてもよく、Ｙ 及びＺは上記と同様であり； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、フェニル、Ｃ4−Ｃ12シ クロアルキル、Ｃ4−Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ4−Ｃ10シクロアルケノンまたは Ｃ4−Ｃ12シクロアルケノンであり； Ｒ5及びＲ6は、同一であってもまたは異なっていてもよく、ＨまたはＣ1−Ｃ8 アルキルを示すものである。 ６．Ｒが置換フェニル基、ベンゾフェノン若しくは置換ベンゾフェノンまたは桂 皮酸誘導体である、請求の範囲第４項または第５項に記載の化合物。 ７．N-(4-カルボキシフェニル)マレインアミド酸; N-(4-カルボキシフェニル)マレイミド; N-(4-ベンゾイルフェニル)マレインアミド酸; N-[4-(2-カルボキシ-(E)-エテニル)フェニル]マレインアミド酸; N-[4-(2-カルボキシ-(E)-エテニル)フェニル]マレイミド; N-[4-(2-カルボキシ-(Z)-エテニル)フェニル]マレインアミド酸; N-[4-(2-カルボキシ-(Z)-エテニル)フェニル]マレイミド; N-(4-メトキシカルボニルフェニル)マレインアミド酸; N-(4-メトキシカルボニルフェニル)マレイミド; N-(4-n-ブチルオキシカルボニルフェニル)マレインアミド酸;または N-(4-n-ブチルオキシカルボニルフェニル)マレイミド。 ８．該ミカエルアクセプターがスペーサーによって発色団から分離される、請求 の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ９．ＲがＣ1−Ｃ8アルキル−ＹＺ、Ｃ2−Ｃ8アルケニル−ＹＺまたはＣ2−Ｃ8ア ルキニル−ＹＺのいずれかの基である、請求の範囲第４〜６項のいずれかに記載 の化合物。 １０．該基Ｒが（ＣＨ2）6ＯＺである、請求の範囲第９項に記載の化合物。 １１．N-[6-(4-ベンゾイルフェノキシ)ヘキシル]-マレインアミド酸; N-[6-(4-ベンゾイル-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-ヘキシル]-マレインアミド酸; N-{6-[4-(2',4'-ジヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ-フェノキシ]ヘキシル}-マレインアミド酸; N-[6-(4-ベンゾイルフェノキシ)ヘキシル]-マレイミド; N-[6-(4-ベンゾイル-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-ヘキシル]-マレイミド; N-{6-[4'-(2',4'-ジヒドロキシベンゾイル)-3-ヒドロキシ-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(Z)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(Z)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(E)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-{[4'-(2"-エチルヘキシルオキシ)-カルボニル-(E)-エテニル]-フェノキシ}-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(Z)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(Z)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(E)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレインアミド酸; N-{6-[(4'-エトキシカルボニル-(E)-エテニル)-フェノキシ]-ヘキシル}-マレイミド; [4-(2',2'-ジメチルエチル)-ベンゾイル]-[4-(エテンジオイック アシッド モノアミド-N-6-ヘキシルオキシ)-ベンゾイル ]-メタン;または [4-(2',2'-ジメチルエチル)-ベンゾイル]-[4-(6-マレイミドヘキシルオキシ)-ベンゾイル]-メタン。 １２．下記よりなる、一般式Ｉの化合物の調製方法： ａ． Ｘがマレインアミド酸残基である際には、必要であればトリエチルアミン 等のアミンの存在下で、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で下記一般式ＩＩ若し くは一般式ＩＩＩの化合物と無水マレイン酸を反応させる： ＲＮＨ2 ＩＩ ＲＮＨ3 + ＩＩＩ； ｂ． Ｘがマレイミド残基である際には、酢酸や酢酸ナトリウム等の脱水剤と段 階（ａ）で製造された一般式Ｉの化合物を反応させる； ｃ． Ｘがマレイン酸エステル残基である際には、無水マレイン酸と下記一般式 ＶＩＩＩの化合物を反応させる： Ｒ−ＯＨ ＶＩＩＩ； ｄ． Ｘがキノン残基である際には、一般式ＩＸ： ＡｒＮ2 + ＩＸ 若しくは下記一般式Ｘ： Ｚ−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2 Ｘ の化合物とキノンを反応させる；または ｅ． Ｘがアクリル酸残基である際には、水性酸条件下で下記一般式ＸＩ： Ｒ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｅｔ）2 ＸＩ の化合物を加熱するまたは無水酢酸と下記一般式ＸＩＩＩ： ＲＣＨＯ ＸＩＩＩ のアルデヒドを反応させる。 １３．請求の範囲第４項に記載の一般式Ｉの化合物または請求の範囲第１〜３項 若しくは第５〜１１項のいずれかに記載の化合物および皮膚科学的に許容される 賦形剤または担体からなる日焼け止め配合物。 １４．請求の範囲第４項に記載の一般式Ｉの化合物または請求の範囲第１〜３項 若しくは第５〜１１項のいずれかに記載の化合物を皮膚に塗布することからなる 、日光から皮膚をかばう方法。 １５．日光にさらされることに関連した皮膚科学的な症状の予防に使用される請 求の範囲第４項に記載の一般式Ｉの化合物または請求の範囲第１〜３項若しくは 第５〜１１項のいずれかに記載の化合物。 １６．有効量の請求の範囲第４項に記載の一般式Ｉの化合物または請求の範囲第 １〜３項若しくは第５〜１１項のいずれかに記載の化合物を患者に投与すること からなる、日光にさらされることにより生じる皮膚科学的な症状の予防方法。 １７．日光にさらされることに関連した皮膚科学的な症状を予防することを目的 とした物質の調製における請求の範囲第４項に記載の一般式Ｉの化合物または請 求の範囲第１〜３項若しくは第５〜１１項のいずれかに記載の化合物の使用。
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