JPH05221846A - チロシナーゼ活性抑制剤および化粧料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 優れたチロシナーゼ活性抑制剤を提供すると
ともに、このチロシナーゼ活性抑制剤を化粧料に配合す
ることにより，優れた美白効果および日焼けによる肌荒
れ防止効果さらには製品の金属イオンに対する安定性を
増進させ着色防止・着色緩和等を図る化粧料を提供す
る。 【構成】 コウジ酸の７−位の炭素原子にカルボキシル
保護アミノ酸またはカルボキシル保護ペプチドをウレタ
ン型結合で導入して得られる「コウジ酸のカルボキシル
保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のカルボキシル保護
ペプチド誘導体」、並びに前記誘導体からカルボキシル
保護基を除去して得られた「コウジ酸のアミノ酸誘導
体」および「コウジ酸のペプチド誘導体」からなる化合
物群より選択された化合物を少なくとも１以上含有する
チロシナーゼ活性抑制剤と、これを含有することを特徴
とする化粧料。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、チロシナーゼ活性抑
制剤およびそれを利用した化粧料に関するものである。
さらに詳しくは、この発明は、コウジ酸単独よりも安定
ですぐれたチロシナーゼ活性抑制効果を有するチロシナ
ーゼ活性抑制剤および前記チロシナーゼ活性抑制作用に
基づき美白効果と安定性にすぐれた化粧料に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】従来、コウジ酸およびコウジ酸のエステ
ル，コウジ酸のエーテルその他のコウジ酸誘導体には皮
膚の美白効果つまりチロシナーゼ活性抑制効果（メラニ
ン形成阻害効果・日焼け防止効果）があることが知られ
ている。そして、これらの作用・効果に基づき、コウジ
酸および前記コウジ酸誘導体は、従来から各種美白化粧
料，美白食品などに利用されている。しかし、コウジ酸
は、金属イオンが存在すると、ある種のキレート化合物
を形成し、著しい着色等を生じ、化粧料・医薬品等に使
用した場合、極めて不都合な特性を有しており、このよ
うな製品の着色を防止するためには別途種々の対策を施
す必要があるという問題があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】発明者は、コウジ酸誘
導体の化合物であって、コウジ酸単独または従来のコウ
ジ酸誘導体よりもすぐれたチロシナーゼ活性抑制作用を
有する化合物を開発することを目的として鋭意研究した
結果、コウジ酸の７−位の炭素原子にカルボキシル保護
アミノ酸またはカルボキシル保護ペプチドを公知の方法
によりウレタン型結合で導入して得られる「コウジ酸の
カルボキシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のカル
ボキシル保護ペプチド誘導体」、そしてこれらの「コウ
ジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸
のカルボキシル保護ペプチド誘導体」からカルボキシル
保護基を公知の方法で除去して得られた「コウジ酸のア
ミノ酸誘導体」および「コウジ酸のペプチド誘導体」の
いずれもがコウジ酸および従来のコウジ酸誘導体よりも
強いチロシナーゼ活性抑制効果を有すること、しかもこ
れらの各種誘導体はいずれもが金属イオンに対しても比
較的安定で，製品等の着色が防止・緩和できること、な
どの優れた生理活性および特性を有することを見出した
ことに基づきこの発明を完成した。この発明は、コウジ
酸および従来のコウジ酸誘導体よりも優れたチロシナー
ゼ活性抑制効果を有するチロシナーゼ活性抑制剤を提供
することと、そのチロシナーゼ活性抑制剤を配合して優
れた美白効果、日焼けによる肌荒れ，角質化，色黒，シ
ミ，ソバカスの防止をはかることのできる化粧料を提供
することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明は、上記目的を
達成するために、つぎの一般式化１で示されるコウジ酸
の誘導体のからなる化合物群より選択された１種類また
は２種類以上の化合物を有効成分として含有することを
特徴とするチロシナーゼ活性抑制剤。

【化２】 （式中、Ｒはカルボキシル保護アミノ酸、カルボキシル
保護ペプチド、アミノ酸またはペプチドを示す。）およ
び前記チロシナーゼ活性抑制剤を有効成分として含有す
ることを特徴とする化粧料。をそれぞれ構成することと
した。なお、この発明にかかる「コウジ酸のカルボキシ
ル保護アミノ酸誘導体」および「コウジ酸のカルボキシ
ル保護ペプチド誘導体」は、もとよりそれぞれの上位概
念であるところの「コウジ酸のアミノ酸誘導体」および
「コウジ酸のペプチド誘導体」に含まれる。しかし、以
下この明細書において、各種化合物を特に明確に特定す
る必要がある場合、その必要に応じて「コウジ酸のカル
ボキシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のカルボキ
シル保護ペプチド誘導体」といい、一方、前記カルボキ
シル保護基がついている各種化合物からカルボキシル保
護基を常法により除去処理して得られた各種化合物をそ
れぞれ「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，「コウジ酸のペ
プチド誘導体」といい、両者を区別することとする。

【０００５】この発明の構成についてさらに詳述する。
この発明で利用できるコウジ酸のカルボキシル保護アミ
ノ酸誘導体は、コウジ酸（５−ヒドロキシ−２−ヒドロ
キシメチル−γ−ピロン）のピラン環構造において、コ
ウジ酸の７−位の炭素原子にカルボキシル保護アミノ酸
またはカルボキシル保護ペプチドを公知の方法によりウ
レタン型結合で導入して得られる「コウジ酸のカルボキ
シル保護アミノ酸誘導体」、そしてこれらの「コウジ酸
のカルボキシル保護アミノ酸誘導体」からカルボキシル
保護基を公知の方法で除去して得られる「コウジ酸のア
ミノ酸誘導体」のうちから１種類または２種類以上を自
由に選択して利用できる。前記コウジ酸に導入されるア
ミノ酸の種類については特に制限はない。原則として、
全てのアミノ酸類、つまり、アミノ酸の種類の別，Ｄ型
・Ｌ型・ラセミ体の光学異性体の別等々を問わずすべて
のアミノ酸がコウジ酸に導入することができる。

【０００６】この発明に使用されるアミノ酸類として
は、例えば、グリシン〔以下「Ｇｌｙ」または「Ｇ」と
いう〕，アラニン〔以下「Ａｌａ」または「Ａ」とい
う〕，バリン〔以下「Ｖａｌ」または「Ｖ」という〕，
ロイシン〔以下「Ｌｅｕ」または「Ｌ」というが，特に
ロイシンにあっては通常の直鎖状のロイシン（以下単に
「Ｌｅｕ」または「Ｌ」と記す）の他，環状構造を形成
している環状ロイシン（サイクリックロイシン）（以下
「ｃＬｅｕ」または「ｃＬ」という）〕，イソロイシン
〔「Ｉｌｅｕ」または「Ｉ」という〕，トレオニン〔以
下「Ｔｈｅ」または「Ｔ」という），システイン〔以下
「Ｃｙｓ」または「Ｃ」という〕，メチオニン〔以下
「Ｍｅｔ」または「Ｍ」という〕，プロリン〔以下「Ｐ
ｒｏ」または「Ｐ」という〕，アスパラギン酸〔以下
「Ａｓｐ」または「Ｄ」という〕，アスパラギン〔以下
「Ａｓｎ」または「Ｎ」という〕，グルタミン酸〔以下
「Ｇｌｕ」または「Ｅ」という〕，グルタミン〔以下
「Ｇｌｎ」または「Ｑ」という〕，ヒスチジン〔以下
「Ｈｉｓ」または「Ｈ」という〕，リジン〔以下「Ｌｙ
ｓ」または「Ｋ」という〕，アルギニン〔以下「Ａｒ
ｇ」または「Ｒ」という〕，フェニルアラニン〔以下
「Ｐｈｅ」または「Ｆ」という〕，チロシン〔以下「Ｔ
ｙｒ」または「Ｙ」という〕，トリプトファン〔以下
「Ｔｒｐ」または「Ｗ」という〕など、生体構成アミノ
酸が用いられる。そして、このような各種アミノ酸のカ
ルボキシル保護アミノ酸をコウジ酸に導入して得られた
「コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体」および
／または前記「コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘
導体」より常法によりカルボキシル基保護を除去された
「コウジ酸のアミノ酸誘導体」も同様にこの発明の有効
成分として利用できる。

【０００７】この発明で利用できる「コウジ酸のカルボ
キシル保護ペプチド誘導体」は、前記「コウジ酸のカル
ボキシル保護アミノ酸誘導体」の場合と同様に、コウジ
酸の７−位の炭素原子にカルボキシル保護ペプチドを公
知の方法によりウレタン型結合で導入して得られる「コ
ウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」、そしてこ
れらの「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」
からカルボキシル保護基を公知の方法で除去して得られ
る「コウジ酸のペプチド誘導体」のうちから１種類また
は２種類以上を自由に選択して利用できる。前記コウジ
酸に導入されるペプチド類の種類は、特に限定されな
い。原則的には一般的なペプチド類が全て利用できる。

【０００８】この発明に使用できるペプチド類しては、
ジペプチド，トリペプチド，テトラペプチドなどの比較
的低分子のペプチドはもとより、約２〜１０個のアミノ
酸からなるオリゴペプチド、約１０〜１００個のアミノ
酸からなるポリペプチドでも利用でき、さらにまた、蛋
白質の分解物なども利用できる。特に、コウジ酸と低分
子ペプチド（オリゴペプチド）（アミノ酸の数が約２〜
５個のもの）が好ましい。

【０００９】この発明にかかる「コウジ酸のカルボキシ
ル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のカルボキシル保
護ペプチド誘導体」の各合成過程において使用できる各
種カルボキシル保護基は公知の保護基が使用できる。た
とえば、メチルエステル基（−ＯＭｅ），エチルエステ
ル基（−ＯＥｔ），ベンジルエステル基（−ＯＢｚ
ｌ），第三ブチルエステル（−ＯＢｕ^t ），ニトロフェ
ノールルエステル（−ＯＮｐ），ヒドロキシスクシンイ
ミド（−ＯＮＳｕ），アミノ基（−ＮＨ₂ ），ヒドラジ
ド基（−Ｎ₂ Ｈ₂ ），ｔ−ブチルオキシカルボニルヒド
ラジド基（−Ｎ₂ Ｈ₂ Ｂｏｃ），カルボベンゾオキシヒ
ドラジド基（−Ｎ₂ Ｈ₂ Ｚ），フェナシルエステル（−
ＯＰａｃ），トリクロロエチルエステル（−Ｔｃｅ），
４−ピコリルエステル（−ＯＰｉｃ），シクロヘキシル
エステル（−ＯｃＨｅｘ）等々、合成にかかるアミノ酸
またはペプチドの構成アミノ酸の種類に応じて公知のカ
ルボキシル保護基が使用できる。

【００１０】この発明にかかる「コウジ酸のカルボキシ
ル保護アミノ酸誘導体」および「コウジ酸のカルボキシ
ル保護ペプチド誘導体」の製法は特に限定するものでは
ないが、コウジ酸と相当するカルボキシル保護アミノ酸
（市販品若しくは公知の方法による合成品）またはカル
ボキシル保護ペプチド（市販品若しくは公知の方法によ
る合成品）とから公知の方法で容易に合成できる。な
お、前記「コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導
体」および「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導
体」からカルボキシル保護基を除去するには、接触還元
法，ナトリウム／液体アンモニア法，臭化水素／酢酸
法，トリフルオロ酢酸法，苛性ソーダ等でのアルカリケ
ン化法，蟻酸による除去法等々、そのカルボキシル保護
基の種類に応じた公知の方法により容易に達成できる。
そして、合成にかかる目的物（前記有効成分）は、公知
の各種分画法・各種クロマトグラフィを繰り返し行うこ
とにより精製・単離し、各分画の有効成分は高分解能マ
ススペクトル（ＨＲＭＳ），赤外線吸収スペクトル（Ｉ
Ｒ）， ¹Ｈ−ＮＭＲ，¹³Ｃ−ＮＭＲの分析結果等により
それぞれの構造を決定した。

【００１１】この発明にかかる前記各種有効物質、つま
り「コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体」，
「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」および
これらの各種誘導体からカルボキシル保護基を除去した
「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，「コウジ酸のペプチド
誘導体」のいずれにも優れた生理活性（チロシナーゼ活
性抑制作用）や優れた特性（金属イオン等に対する安定
性）等々を有している。

【００１２】ところで、後述の実施例おいて証明するよ
うに、「コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導
体」，「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」
は、コウジ酸単独よりも約２倍〜約１０倍のチロシナー
ゼ活性抑制効果があることが判明した。すなわち、「コ
ウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体」および「コ
ウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」は、コウジ
酸単独よりも優れた肌の美白効果・日焼け防止効果・メ
ラニン生成抑制効果があることを示唆している。また、
「コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体」と，こ
の誘導体よりカルボキシル保護基を除去した「コウジ酸
のアミノ酸誘導体」とでは、そのチロシナーゼ活性抑制
効果においては大きな差異がないことを示唆していた。
さらにまた、この発明にかかるチロシナーゼ活性抑制剤
および化粧料はその有効成分である「コウジ酸のカルボ
キシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のカルボキシ
ル保護ペプチド誘導体」，「コウジ酸のアミノ酸誘導
体」および「コウジ酸のペプチド誘導体」には毒性がな
く、いずれの物質も皮膚から吸収された場合においても
問題は認められなかった。

【００１３】そして、この発明にかかるチロシナーゼ活
性抑制剤またはこの発明にかかる化粧料は、前記有効成
分すなわち前記「コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸
誘導体」，前記「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，前記
「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」および
前記「コウジ酸のペプチド誘導体」からなる化合物群よ
り選択された１種類または２種類以上の化合物を配合す
ることにより、優れたチロシナーゼ抑制剤および優れた
美白効果・日焼け防止効果・メラニン生成抑制効果のあ
る化粧料を得ることができる。

【００１４】この発明にかかるチロシナーゼ活性抑制剤
および化粧料は、前記有効成分すなわち前記「コウジ酸
のカルボキシル保護アミノ酸誘導体」，前記「コウジ酸
のアミノ酸誘導体」，前記「コウジ酸のカルボキシル保
護ペプチド誘導体」および前記「コウジ酸のペプチド誘
導体」からなる化合物群より選択された１種類または２
種類以上を配合することにより得ることができる。この
発明にかかるチロシナーゼ活性抑制剤または化粧料への
前記各種有効成分の配合量は、各種有効成分の生理活性
の力価，その使用目的，その適用の態様，製品の種類・
製品の使用回数および／または１回当たりの使用量等々
に応じて適宜変動し、前記チロシナーゼ活性抑制剤およ
び化粧料への配合量は一律には特定することができない
ので、各製品への配合量は特に限定されない。原則とし
て、製品の種類・用途に応じて合目的的な有効量を配合
すればよいこととなる。通常、前記各種有効成分の配合
量としては、チロシナーゼ活性抑制剤の場合０．０００
０１〜１００重量％，好ましくは０．０００１〜７０重
量％が利用できる。また、チロシナーゼ活性抑制剤とし
て利用する場合は、本発明にかかる前記有効成分（「コ
ウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ
酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」，「コウジ酸の
アミノ酸誘導体」および「コウジ酸のペプチド誘導
体」）の１種類以上により構成してもよいが、公知のチ
ロシナーゼ活性抑制剤を適宜混合配合することにより、
前記混合配合にかかるチロシナーゼ活性抑制剤は、配合
にかかる本発明にかかる有効成分の単一の効果・効能に
は認められない相乗効果を奏することが期待できる。一
方、化粧料の場合の配合量は０．００００１〜６０重量
％利用することができ、好ましくは０．００１〜１０重
量％，さらには０．０１〜５重量％が最適である。さら
にまた、化粧料の場合にも、前記チロシナーゼ活性抑制
剤と同様に、この発明にかかる有効成分（「コウジ酸の
カルボキシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のカル
ボキシル保護ペプチド誘導体」，「コウジ酸のアミノ酸
誘導体」および「コウジ酸のペプチド誘導体」）に加え
て公知のチロシナーゼ活性抑制剤を混合配合することに
より、この発明にかかる有効成分の単一の効果・効能に
は認められない顕著な相乗効果を奏することが期待でき
る。なお、この発明にかかるチロシナーゼ活性抑制剤お
よび化粧料は、前記有効成分つまり「コウジ酸のカルボ
キシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のカルボキシ
ル保護ペプチド誘導体」，「コウジ酸のアミノ酸誘導
体」および「コウジ酸のペプチド誘導体」からなる群か
ら選択された１種または２種以上の物質を有効量配合す
るに際して、前記各種有効成分の製造・精製工程で除去
しきれなかった未反応物・反応中間物等々が若干量含ま
れていも、この発明にかかるチロシナーゼ活性抑制剤お
よび化粧料の効能に悪影響は認められなかった。

【００１５】この発明にかかるチロシナーゼ活性抑制剤
の実施態様および適用製品としては、特に限定されるも
のではなく化粧料はもとより、たとえば、軟膏などその
他の医薬品などその他の医薬部外品，化学品等々極めて
広い技術範囲に適用できる。一方、 この発明が適用で
きる化粧料としての実施態様としては、特に制限される
ものではなく、全ての化粧料に適用できる。たとえば、
クリーム，乳液，化粧水，パック，洗顔料，石鹸，シャ
ンプーなどの各種基礎化粧料、ファンデーション，ほほ
紅などの各種メーキャップ料、その他の化粧料等々、広
範囲に適用できる。さらにまた、各種化粧料の形状とし
ても同様に特に限定されるものではなく、種々の態様に
より実施できる。たとえば，溶液，乳液（エマルジョ
ン），軟膏，オイル，ワックス，ゲル，ゾル，粉末（パ
ウダー），スプレー（エアゾール）等々の各種態様によ
り実施できる。

【００１６】

【作用】この発明にかかる「コウジ酸のカルボキシル保
護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，
「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」および
「コウジ酸のペプチド誘導体」に優れたチロシナーゼ活
性抑制作用が認められた。コウジ酸の前記各種誘導体の
このような生理活性に基づき、コウジ酸の前記各種誘導
体を配合した化粧料は、美白作用・日焼け防止作用を有
する。

【００１７】

【実施例】つぎに、実施例によりこの発明をさらに詳細
に説明するが、この発明はこれらの実施例により何ら制
限されるものではない。なお、実施例中の部は重量部を
示す。表１に示すような本発明にかかる「コウジ酸のカ
ルボキシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のアミノ
酸誘導体」および「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチ
ド誘導体」（No. １〜No. １１）を公知の方法により調
製した。この発明にかかる「コウジ酸のカルボキシル保
護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のアミノ酸誘導体」お
よび「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」の
具体的な調製の実施例を次に説明する。この実施例にお
いては、カルボキシル保護基にはベンジルエステル（以
下「−ＯＢｚｌ」という）を用い、コウジ酸のカルボキ
シル保護アミノ酸として、『コウジ酸のベンジルバリ
ン』（以下「Ｋｏｊｉｃ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ」＝「実施
例 No. １１」という）を合成する場合を例として詳細
に説明する。 （１）「Ｋｏｊｉｃ−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ」（実施例 N
o. １１）の調製例。 コウジ酸２０m mol とＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ
ーボネート（ＤＳＣ）２０m mol および４−ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）１０m mol をアセトニトリル
３０ｍｌとジクロルメタン３０ｍｌに溶解し、室温で一
晩撹拌して反応させる。その後、これを吸引濾過し、得
られた結晶を蒸留水で洗浄する。さらに、ジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥してコウジ酸スクシンイミドエステ
ル（Ｋｏｊｉｃ−ＯＳｕ）を得る。つぎに、このコウジ
酸スクシンイミドエステル（Ｋｏｊｉｃ−ＯＳｕ）１０
mmol をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４
０ｍｌに溶解する。これに、Ｔｏｓ・Ｖａｌ−ＯＢｚｌ
（トルエンスルホニル・バリン・ベンジルエステル）
（市販品）１０m mol を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１
００ｍｌに溶かした溶液を加え、室温で３日間撹拌・反
応させる。つぎに、２Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整した後、
酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に２Ｎ−塩酸，飽和
塩化ナトリウムで洗浄する。芒硝で酢酸エチル中の水分
を除去した後、減圧濃縮する。この濃縮物を酢酸エチル
に溶解し、ｎ−ヘキサンを加えて再結晶させる。これを
吸引濾過し、目的とする「Ｋｏｊｉｃ−Ｖａｌ−ＯＢｚ
ｌ」を得る。そして、調製されたこの「コウジ酸のカル
ボキシル保護アミノ酸」からカルボキシル保護基を除去
するには、そのカルボキシル保護基に応じた公知の除去
方法、たとえば、−ＯＢｚｌの場合には接触還元法，臭
化水素／酢酸法，苛性ソーダ等でのケン化等によりカル
ボキシル保護基を除去した。なお、−ＯＭｅまたは−Ｏ
Ｅｔをカルボキシル保護基として利用した場合にはＮａ
ＯＨのケン化によりそれぞれカルボキシル保護基に応じ
た除去方法によりカルボキシル保護基の除去をすること
ができる。以下同様にして各実施例No. １〜No. １１を
調製した。表１は、実施例として調製した各種「コウジ
酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸の
アミノ酸誘導体」および「コウジ酸のカルボキシル保護
ペプチド誘導体」を示す。

【表１】

【００１８】なお、前記表１に記載したすべての実施例
は、 ¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲの分析データより
その化学構造を決定した。表２〜表５は実施例のうちの
一部の化合物についての構造式とその ¹Ｈ−ＮＭＲおよ
び¹³Ｃ−ＮＭＲの各データとの比較対照表である。表２
は実施例No. １１に関する比較対照表、表３は実施例N
o. ５に関する比較対照表、表４は実施例No. ７に関す
る比較対照表、表５は実施例No. １０に関する比較対照
表である。なお、その他の実施例についての対照表は割
愛した。

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【００１９】（２）実施例にかかるコウジ酸の各種誘導
体のチロシナーゼ活性抑制作用の測定試験。 試験方法は、ドーパクロム法（メラニンの前駆物質の生
成量を測定する方法）の常法にしたがって測定した。供
試料は、前記実施例No. １〜No. １１とし、陽性対照に
はコウジ酸を使用し、陰性対照にはＤＭＳＯ（５％水溶
液）を使用した。供試料（No. １〜No. １１）および陽
性対照（コウジ酸）の測定濃度は０．４ｍＭ，０．０８
ｍＭ，０．０４ｍＭ，０．００４ｍＭの４種類を設定し
てそれぞれを比較測定した。具体的な測定方法は、つぎ
のとおりである。すなわち。 〔測定方法〕試験管にそれぞれＬ−チロシン溶液（濃
度：０．３ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌと、マッキルベイン緩
衝液 ( McIlvaine's Buffer Solution )（pH 6.8）を
１ｍｌとをいれておき、これらの各試験管に前記各供試
料希釈試験液およびブランクテスト（陰性対照）用のＤ
ＭＳＯ（５％水溶液）を０．９ｍｌ加え、これを３７℃
の恒温水槽中で１０分間インキュベートする。前記イン
キュベートしたものに反応液（チロシナーゼ溶液１ｍｇ
／ｍｌ・マッキルベイン緩衝液）を０．１ｍｌ加えて、
よく撹拌し直ちに各反応液を分光光度計にセットし、４
７５ｎｍにおける吸光度を経時的に測定する。（各時点
での吸光度値を、チロシナーゼ溶液投入直後に対しては
添字o を、添加後Ｘ分間インキュベート経過後に対して
は添字x をそれぞれ付して示す）各吸光度値を数式１に
代入してチロシナーゼ活性抑制率を算出する。なお、こ
の発明におけるチロシナーゼ活性抑制率の算出には、反
応液（チロシナーゼ溶液）投入後１５分間インキュベー
ト後の吸光度を使用した。この反応液投入後１５分経過
後の時間設定をした理由は、反応液の発色が十分安定
し、且つチロシナーゼ活性抑制測定のための吸光度測定
に最適な一つの時間帯だからである。数式１は、この発
明にかかるコウジ酸の各種誘導体のチロシナーゼ活性抑
制率の算出式を示す。

【数１】

【００２０】表６はこの発明にかかる「コウジ酸のカル
ボキシル保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のアミノ酸
誘導体」，「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導
体」のそれぞれのチロシナーゼ活性抑制率の結果を示
す。

【表６】 表６の結果より、実施例 No. ４，No. ５，No. ６を比
較検討すると、カルボキシル保護基を含む「コウジ酸の
カルボキシル保護アミノ酸誘導体」（No. ４には−ＯＢ
ｚｌ基を含む，No. ５には−ＯＭｅを含む）とカルボキ
シル保護を含まない（No. ６）の「コウジ酸のアミノ酸
誘導体」とを比較検討すると、カルボキシル保護基の有
無はチロシナーゼ活性阻害作用に対する影響が極めて少
ないことを示唆している。このことは、その他のカルボ
キシル保護アミノ酸誘導体とアミノ酸誘導体とでも同様
に、チロシナーゼ活性抑制効果についてはほぼ同様の結
果を示唆するものと考えられる。「コウジ酸のカルボキ
シル保護ペプチド誘導体」および「コウジ酸のペプチド
誘導体」についても同様のことがいえる。表７は、各種
アミノ酸（測定濃度：０．４ｍＭ）のチロシナーゼ活性
抑制率を測定した結果を示す。

【表７】 表７の結果より、システインを除く各種アミノ酸自体に
は、チロシナーゼ活性阻害作用がないことを示唆してい
る。さらにまた、表７は、「コウジ酸のカルボキシル保
護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のカルボキシル保護ペ
プチド誘導体」，「コウジ酸のアミノ酸誘導体」および
「コウジ酸のペプチド誘導体」の有するチロシナーゼ活
性抑制作用が「コウジ酸」および「各種アミノ酸」それ
ぞれが有する「チロシナーゼ活性抑制作用」の単なる寄
せ集めではなく、各誘導体固有の顕著な作用・効果であ
ることを示唆している。

【００２１】この発明にかかる「化粧料」の処方にかか
る実施例を次に示す。なお、この発明は本実施例により
制限されるものではない。なお、本実施例における部は
重量部を示す。 （３−）クリーム （Ａ）・コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体 １．０％ ・ステアリン酸 ２．０ ・ステアリルアルコール ７．０ ・セタノール ４．０ ・スクワラン １０．０ ・ポリオキシエチレンセチルエーテル(25E.O.) ３．０ ・親油性モノステアリン酸グリセリン ２．０ ・防腐剤・酸化防止剤 適量 （Ｂ）・グリセリン ５．０ ・精製水 残量 （Ｃ）・香料 適量 （Ａ）を８０℃に加熱し溶解する。（Ｂ）を８０℃に加
熱し溶解する。 （Ｂ）に（Ａ）を加えよく撹拌する。冷却し、４０℃で
（Ｃ）を添加後取り出して製品とする。

【００２２】 （３−）乳液 （Ａ）・コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体 １．０％ ・セタノール １．０ ・ステアリン酸 ２．０ ・スクワラン １０．０ ・ポリオキシエチレンモノオレイン酸 エステル（10E.O.) １．５ ・防腐剤・酸化防止剤 適量 （Ｂ）・カルボキシビニルポリマー ０．２ ・グリセリン ５．０ ・水酸化カリウム ０．１ ・エタノール ７．０ ・精製水 残量 （Ｃ）・香料 適量 （Ａ）を８０℃に加熱し溶解する。（Ｂ）を８０℃に加
熱し溶解する。 （Ｂ）に（Ａ）を加えてよく撹拌する。冷却し、４０℃
で（Ｃ）を加えて取り出して製品とする。

【００２３】 （３−）化粧水 （Ａ）・コウジ酸のアミノ酸誘導体（No. ６） ０．２％ （Ｋｏｊｉｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ） ・ポリオキシエチレンソルビタン モノラウレート(20E.O.) ２．０ ・エタノール ７．０ ・防腐剤・酸化防止剤 適量 ・香料 適量 （Ｂ）・グリセリン ５．０ ・精製水 残量 （Ａ）をよく撹拌し、混合する。（Ｂ）をよく混合す
る。（Ａ）に（Ｂ）を加え、よく撹拌混合し、濾過して
製品とする。

【００２４】 （３−）パック ・コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体 １．０％ ・オリーブ油 ５．０ ・酸化チタン ８．０ ・カオリン ７．０ ・防腐剤・酸化防止剤 適量 ・酢酸ビニル樹脂エマルジョン １５．０ ・ポリビニルアルコール １０．０ ・グリセリン ５．０ ・エタノール ５．０ ・香料 適量 ・精製水 残量 全体を８０℃に加熱し、撹拌を充分にして全体を均一に
分散させる。撹拌しながら冷却し、香料を４０℃で加
え、取り出して製品とする。

【００２５】 （３−）バスオイル ・コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体 ０．５％ ・ポリオキシエチレンラウリルエーテル １０．０ ・ヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレングリセリン ２５．０ ・ミリスチン酸イソプロピル ２０．０ ・スクワラン 残量 ・香料 適量 よく撹拌・混合し製品とする。

【００２６】 （３−）ファンデーション （Ａ）・ステアリン酸 ５．０％ ・親油性モノステアリン酸グリセリン ２．５ ・セトステアリルアルコール １．０ ・モノラウリン酸プロピレングリコール ３．０ ・ミリスチン酸イソプロピル ８．０ ・コウジ酸のカルボキシル保護アミノ酸誘導体 １．０ （Ｂ）・スクワラン ７．０ （Ｃ）・精製水 残量 ・トリエタノールアミン １．２ ・グリセリン ３．０ （Ｄ）・酸化チタン ８．０ ・カオリン ５．０ ・タルク ２．０ ・ベントナイト １．０ （Ｅ）・香料 適量 （Ｂ）と（Ｄ）とを混合し、よく撹拌した後、（Ａ）と
混合し、８０℃まで加熱する。一方、（Ｃ）を混合し、
８０℃まで加熱する。前記（Ｂ）＋（Ｄ）＋（Ａ）に
（Ｃ）を加え、よく撹拌し、冷却する。途中で（Ｅ）を
加え、取り出して製品とする。

【００２７】

【発明の効果】この発明は、「コウジ酸のカルボキシル
保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のアミノ酸誘導
体」，「コウジ酸のカルボキシル保護ペプチド誘導体」
および「コウジ酸のペプチド誘導体」が、いずれも優れ
たチロシナーゼ活性抑制作用を有することに基づき、前
記各種化合物を含む優れたチロシナーゼ活性阻害剤が提
供できるうえに、この発明にかかる前記チロシナーゼ活
性抑制剤を有効成分として含有する化粧料は美白効果・
日焼けによる肌荒れ防止できるうえ、金属イオンに対し
て比較的安定で変色防止効果にすぐれた化粧料が提供で
きる等々、発明の目的を達成する顕著な効果を奏する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 つぎの一般式化１で示されるコウジ酸の
   誘導体を有効成分として含有することを特徴とするチロ
   シナーゼ活性抑制剤。 【化１】 （式中、Ｒはカルボキシル保護アミノ酸、カルボキシル
   保護ペプチド、アミノ酸またはペプチドを示す。）
2. 【請求項２】 前記請求項１に記載したチロシナーゼ活
   性抑制剤を有効成分として含有することを特徴とする化
   粧料。