JPH11343235A - アミノ酸誘導体および炎症因子活性化抑制剤 - Google Patents
アミノ酸誘導体および炎症因子活性化抑制剤Info
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- JPH11343235A JPH11343235A JP9621099A JP9621099A JPH11343235A JP H11343235 A JPH11343235 A JP H11343235A JP 9621099 A JP9621099 A JP 9621099A JP 9621099 A JP9621099 A JP 9621099A JP H11343235 A JPH11343235 A JP H11343235A
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- inflammatory
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、炎症性タンパク質の発現ならびに
これに関わる遺伝子転写調節因子活性化を抑制し、良好
な使用感ならびに安全性を示す炎症因子活性化抑制剤を
提供するものである。 【解決手段】 本発明は、炎症性皮膚損傷あるいは疾患
の予防、改善または治療に有用な、炎症因子活性化抑制
剤、並びにそれを含有する皮膚外用剤及び化粧料に関す
る。
これに関わる遺伝子転写調節因子活性化を抑制し、良好
な使用感ならびに安全性を示す炎症因子活性化抑制剤を
提供するものである。 【解決手段】 本発明は、炎症性皮膚損傷あるいは疾患
の予防、改善または治療に有用な、炎症因子活性化抑制
剤、並びにそれを含有する皮膚外用剤及び化粧料に関す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、炎症性皮膚損傷あ
るいは疾患の予防、改善または治療に有用な、炎症因子
活性化抑制剤、並びにそれを含有する皮膚外用剤及び化
粧料に関する。
るいは疾患の予防、改善または治療に有用な、炎症因子
活性化抑制剤、並びにそれを含有する皮膚外用剤及び化
粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、種々の皮膚傷害・疾病についてそ
の原因究明が盛んである。例えば、老化、癌化、色素沈
着、炎症等においては、その原因としてＩＬ−１α、Ｔ
ＮＦ−α等の炎症性サイトカインやコラゲナーゼ等の細
胞外マトリクス分解酵素が深く関与していることが知ら
れている（例えば、「Oxidative Stress in Dermatolog
y」Marcel Dekker, Inc.、１８７〜２０５頁、１９９３
年）。これらの蛋白質をコードする遺伝子の発現の制御
は、主として遺伝子の転写レベルで行われており、炎症
性サイトカインや細胞外マトリクス分解酵素といった炎
症性タンパク質については、ＮＦ−κＢやＡＰ−１とい
った転写調節因子によりその発現が制御されている（例
えば、「活性酸素とシグナル伝達」講談社サイエンティ
フィク、３７〜４６頁、１９９６年）。従って、炎症性
タンパク質の発現やこれに関わる転写調節因子活性化を
抑制することができれば、皮膚への傷害・疾病を防ぐこ
とが期待される。
の原因究明が盛んである。例えば、老化、癌化、色素沈
着、炎症等においては、その原因としてＩＬ−１α、Ｔ
ＮＦ−α等の炎症性サイトカインやコラゲナーゼ等の細
胞外マトリクス分解酵素が深く関与していることが知ら
れている（例えば、「Oxidative Stress in Dermatolog
y」Marcel Dekker, Inc.、１８７〜２０５頁、１９９３
年）。これらの蛋白質をコードする遺伝子の発現の制御
は、主として遺伝子の転写レベルで行われており、炎症
性サイトカインや細胞外マトリクス分解酵素といった炎
症性タンパク質については、ＮＦ−κＢやＡＰ−１とい
った転写調節因子によりその発現が制御されている（例
えば、「活性酸素とシグナル伝達」講談社サイエンティ
フィク、３７〜４６頁、１９９６年）。従って、炎症性
タンパク質の発現やこれに関わる転写調節因子活性化を
抑制することができれば、皮膚への傷害・疾病を防ぐこ
とが期待される。
【０００３】例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインや
ピロリジンジチオカルバメートといった含硫抗酸化剤
が、ＮＦ−κＢ活性化を抑制することが示されている
（例えば、「活性酸素とシグナル伝達」講談社サイエン
ティフィク、３７〜４６頁、１９９６年）。Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−システインは、ＡＰ−１活性化についても抑制
することが報告されている（例えば、FEBS Letters、３
８４巻、９２〜９６頁、１９９６年）。しかしながら、
これら化合物はその分子構造中に存在する硫黄原子由来
の特異臭により、使用感において問題を有している。含
硫抗酸化剤以外では、レチノイン酸によるＡＰ−１活性
化ならびに細胞外マトリクス分解酵素発現の抑制（例え
ば、Nature、３７９巻、３３５〜３３９頁、１９９６
年）、ステロイド系抗炎症剤あるいは非ステロイド系抗
炎症剤によるＮＦ−κＢ活性化の抑制（例えば、Bio Es
says、１８巻、３７１〜３７８頁、１９９６年）等が報
告されている。しかしながら、レチノイン酸には皮膚剥
離、ステロイド系抗炎症剤にはステロイド皮膚症等の副
作用があり、その使用には制限がある。非ステロイド系
抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤にみられる全身的副
作用はないものの、局所的副作用について改善の余地が
ある上、炎症因子の活性化を抑制する効果も不十分であ
る。
ピロリジンジチオカルバメートといった含硫抗酸化剤
が、ＮＦ−κＢ活性化を抑制することが示されている
（例えば、「活性酸素とシグナル伝達」講談社サイエン
ティフィク、３７〜４６頁、１９９６年）。Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−システインは、ＡＰ−１活性化についても抑制
することが報告されている（例えば、FEBS Letters、３
８４巻、９２〜９６頁、１９９６年）。しかしながら、
これら化合物はその分子構造中に存在する硫黄原子由来
の特異臭により、使用感において問題を有している。含
硫抗酸化剤以外では、レチノイン酸によるＡＰ−１活性
化ならびに細胞外マトリクス分解酵素発現の抑制（例え
ば、Nature、３７９巻、３３５〜３３９頁、１９９６
年）、ステロイド系抗炎症剤あるいは非ステロイド系抗
炎症剤によるＮＦ−κＢ活性化の抑制（例えば、Bio Es
says、１８巻、３７１〜３７８頁、１９９６年）等が報
告されている。しかしながら、レチノイン酸には皮膚剥
離、ステロイド系抗炎症剤にはステロイド皮膚症等の副
作用があり、その使用には制限がある。非ステロイド系
抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤にみられる全身的副
作用はないものの、局所的副作用について改善の余地が
ある上、炎症因子の活性化を抑制する効果も不十分であ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、炎症
性タンパク質の発現ならびにこれに関わる遺伝子転写調
節因子活性化を抑制し、良好な使用感ならびに安全性を
示す炎症因子活性化抑制剤を提供することである。
性タンパク質の発現ならびにこれに関わる遺伝子転写調
節因子活性化を抑制し、良好な使用感ならびに安全性を
示す炎症因子活性化抑制剤を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）
で表されるアミノ酸誘導体またはその塩を有効成分とす
ることにより、上記目的が達成されることを見いだし、
本発明を完成させた。
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）
で表されるアミノ酸誘導体またはその塩を有効成分とす
ることにより、上記目的が達成されることを見いだし、
本発明を完成させた。
【０００６】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化３】 ［式中、Ａｒは他の置換基を有してもよい２−ヒドロキ
シアリール基を表し、ｎは０または１を表し、Ｒ２は水
素原子又はα−アミノ酸若しくはβ−アミノ酸の側鎖を
表し、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒ１は水素原
子又はＲ２と一緒になって隣接する原子と共にピログル
タミン酸の環構造形成する基を表し、Ｒ３は水素原子、
炭素数１〜２２のアルキル基又は炭素数２〜２２のアル
ケニル基を表し、す。］で表されるアミノ酸誘導体およ
びその塩から選ばれる一種または二種以上を有効成分と
する炎症因子活性化抑制剤に関する。また、本発明は前
記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体及びその塩の
一種又は二種以上を含有してなる炎症性疾患、特に紫外
線誘起炎症性疾患の予防・治療剤に関する。また、本発
明は前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体及びそ
の塩の一種又は二種以上からなる、化粧料の成分として
添加される化粧料添加剤に関する。さらに、本発明は前
記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体又はその塩か
ら選ばれる一種又は二種以上を含有してなる化粧料又は
皮膚外用剤に関する。本発明の化粧料は炎症性皮膚損傷
の予防・改善に有用であり、皮膚外用剤は炎症性疾患の
予防・治療に有用なものである。
シアリール基を表し、ｎは０または１を表し、Ｒ２は水
素原子又はα−アミノ酸若しくはβ−アミノ酸の側鎖を
表し、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒ１は水素原
子又はＲ２と一緒になって隣接する原子と共にピログル
タミン酸の環構造形成する基を表し、Ｒ３は水素原子、
炭素数１〜２２のアルキル基又は炭素数２〜２２のアル
ケニル基を表し、す。］で表されるアミノ酸誘導体およ
びその塩から選ばれる一種または二種以上を有効成分と
する炎症因子活性化抑制剤に関する。また、本発明は前
記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体及びその塩の
一種又は二種以上を含有してなる炎症性疾患、特に紫外
線誘起炎症性疾患の予防・治療剤に関する。また、本発
明は前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体及びそ
の塩の一種又は二種以上からなる、化粧料の成分として
添加される化粧料添加剤に関する。さらに、本発明は前
記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体又はその塩か
ら選ばれる一種又は二種以上を含有してなる化粧料又は
皮膚外用剤に関する。本発明の化粧料は炎症性皮膚損傷
の予防・改善に有用であり、皮膚外用剤は炎症性疾患の
予防・治療に有用なものである。
【０００７】前記一般式（Ｉ）で表される化合物中、下
記一般式（II）で表される化合物は、文献未収載の新規
化合物である。したがって、本発明は下記一般式（II）
記一般式（II）で表される化合物は、文献未収載の新規
化合物である。したがって、本発明は下記一般式（II）
【化４】 ［式中、Ａｒは他の置換基を有してもよい２−ヒドロキ
シアリール基を表し、ｍは０又は１を表し、ｍが０のと
きＲ５はアラニン、フェニルアラニン、セリン、システ
イン、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン
酸、オルニチン、及びヒスチジンからなる群から選ばれ
るアミノ酸の側鎖を表し、ｍが１のときＲ５は水素原子
を表し、Ｒ４は水素原子又はＲ５と一緒になって隣接す
る原子と共にピログルタミン酸の環構造形成する基を表
し、Ｙは−ＯＲ６、−ＮＨＲ６または−ＮＨ２を表し、
Ｒ６は炭素数１〜７のアルキル基を表す。］で表される
アミノ酸誘導体又はその塩に関する。
シアリール基を表し、ｍは０又は１を表し、ｍが０のと
きＲ５はアラニン、フェニルアラニン、セリン、システ
イン、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン
酸、オルニチン、及びヒスチジンからなる群から選ばれ
るアミノ酸の側鎖を表し、ｍが１のときＲ５は水素原子
を表し、Ｒ４は水素原子又はＲ５と一緒になって隣接す
る原子と共にピログルタミン酸の環構造形成する基を表
し、Ｙは−ＯＲ６、−ＮＨＲ６または−ＮＨ２を表し、
Ｒ６は炭素数１〜７のアルキル基を表す。］で表される
アミノ酸誘導体又はその塩に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物のｎは、０又は１の
整数であり、ｎが０のときには一般式（Ｉ）で表される
化合物はα−アミノ酸誘導体の構造となり、ｎが１のと
きには一般式（Ｉ）で表される化合物はβ−アミノ酸誘
導体の構造となる。上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ
酸誘導体におけるＲ２は、ｎが０の場合には水素原子又
はα−アミノ酸の側鎖、例えばグルタミン酸、アスパラ
ギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸等の酸性アミ
ノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、フェニルアラニン、トリプトファン、スレオニ
ン、セリン、ホモセリン、チロシン、ドーパ、システイ
ン、メチオニン、グルタミン、アスパラギン等の中性ア
ミノ酸、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン
等の塩基性アミノ酸などの側鎖をあげることができる
が、中性アミノ酸の側鎖が好ましい。また、ｎが１の場
合には、Ｒ２は水素原子又はβ−アミノ酸の側鎖となっ
ていてもよい。好ましいβ−アミノ酸としては、β−ア
ラニンなどが挙げられる。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物のｎは、０又は１の
整数であり、ｎが０のときには一般式（Ｉ）で表される
化合物はα−アミノ酸誘導体の構造となり、ｎが１のと
きには一般式（Ｉ）で表される化合物はβ−アミノ酸誘
導体の構造となる。上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ
酸誘導体におけるＲ２は、ｎが０の場合には水素原子又
はα−アミノ酸の側鎖、例えばグルタミン酸、アスパラ
ギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸等の酸性アミ
ノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、フェニルアラニン、トリプトファン、スレオニ
ン、セリン、ホモセリン、チロシン、ドーパ、システイ
ン、メチオニン、グルタミン、アスパラギン等の中性ア
ミノ酸、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン
等の塩基性アミノ酸などの側鎖をあげることができる
が、中性アミノ酸の側鎖が好ましい。また、ｎが１の場
合には、Ｒ２は水素原子又はβ−アミノ酸の側鎖となっ
ていてもよい。好ましいβ−アミノ酸としては、β−ア
ラニンなどが挙げられる。
【０００９】上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導
体のＲ１は、通常は水素原子であるが、Ｒ１とＲ２が一
緒になって隣接する原子とともに環構造を形成すること
もできる。このような環構造の好ましい例としては、２
−ピロリドン環が挙げられ、この場合には一般式（Ｉ）
で表される化合物はピログルタミン酸誘導体の構造とな
る。これらのアミノ酸残基に不斉炭素原子が存在する場
合は光学活性体またはラセミ体のいずれでも良い。
体のＲ１は、通常は水素原子であるが、Ｒ１とＲ２が一
緒になって隣接する原子とともに環構造を形成すること
もできる。このような環構造の好ましい例としては、２
−ピロリドン環が挙げられ、この場合には一般式（Ｉ）
で表される化合物はピログルタミン酸誘導体の構造とな
る。これらのアミノ酸残基に不斉炭素原子が存在する場
合は光学活性体またはラセミ体のいずれでも良い。
【００１０】上記一般式（Ｉ）のＲ３におけるアルキル
基としては、炭素数１〜２２、好ましくは１〜１８の直
鎖又は分枝状のアルキル基であり、炭素鎖中の一部に不
飽和基を有していてもよい。本発明のアルキル基として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｓｅｃ−ア
ミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキ
シル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オク
チル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、イソノニル
基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ラウリル
基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、
セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソステアリ
ル基、ベヘニル基等を挙げることができる。
基としては、炭素数１〜２２、好ましくは１〜１８の直
鎖又は分枝状のアルキル基であり、炭素鎖中の一部に不
飽和基を有していてもよい。本発明のアルキル基として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｓｅｃ−ア
ミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキ
シル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オク
チル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、イソノニル
基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ラウリル
基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、
セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソステアリ
ル基、ベヘニル基等を挙げることができる。
【００１１】また、アルケニル基としては、炭素数２〜
２２、好ましくは２〜１８、より好ましくは５〜１８の
直鎖又は分枝状の１個又は２個以上の炭素−炭素二重結
合、場合によっては炭素−炭素三重結合を有していても
よいアルケニル基であり、オレイル基などの不飽和脂肪
酸から誘導されるアルケニル基が好ましい。前記一般式
（Ｉ）及び一般式（II）のＡｒ基の２−ヒドロキシアリ
ール基としては、五員又は六員芳香環の２位に水酸基を
有するアリール基であれば特に制限はない。当該アリー
ル基としては、炭素数６〜２１、好ましくは６〜１４、
より好ましくは６〜１２の少なくとも１個以上の六員芳
香環を有する単環、多環又は宿合環式芳香族炭化水素
基、又は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原
子を少なくとも１個以上有する一つの環の大きさが５〜
８員の複素環を有する単環、多環又は宿合環式芳香族複
素環式基が挙げられる。好ましいアリール基としては、
フェニル基が挙げられる。
２２、好ましくは２〜１８、より好ましくは５〜１８の
直鎖又は分枝状の１個又は２個以上の炭素−炭素二重結
合、場合によっては炭素−炭素三重結合を有していても
よいアルケニル基であり、オレイル基などの不飽和脂肪
酸から誘導されるアルケニル基が好ましい。前記一般式
（Ｉ）及び一般式（II）のＡｒ基の２−ヒドロキシアリ
ール基としては、五員又は六員芳香環の２位に水酸基を
有するアリール基であれば特に制限はない。当該アリー
ル基としては、炭素数６〜２１、好ましくは６〜１４、
より好ましくは６〜１２の少なくとも１個以上の六員芳
香環を有する単環、多環又は宿合環式芳香族炭化水素
基、又は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原
子を少なくとも１個以上有する一つの環の大きさが５〜
８員の複素環を有する単環、多環又は宿合環式芳香族複
素環式基が挙げられる。好ましいアリール基としては、
フェニル基が挙げられる。
【００１２】これらの２−ヒドロキシアリール基は、本
発明の炎症因子活性化抑制作用に悪影響を与えない限
り、他の任意の置換基で置換されていてもよい。このよ
うな置換基としては、前記したアルキル基、前記したア
ルキル基からなるアルコキシ基、前記したアルキル基か
らなるアルコキシカルボニル基、塩素、フッ素、臭素な
どのハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ニ
トロ基などが挙げられる。前記一般式（Ｉ）及び一般式
（II）の置換基を有してもよい２−ヒドロキシアリール
基としては具体的に、例えば、２−ヒドロキシフェニル
基、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基、１−ヒドロキシ
−２−ナフチル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル基、２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、５
−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル基、５−クロロ−２
−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル基、３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニ
ル基、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル基、
２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキ
シフェニル基、２，５−ジヒドロキシフェニル基などが
挙げられる。
発明の炎症因子活性化抑制作用に悪影響を与えない限
り、他の任意の置換基で置換されていてもよい。このよ
うな置換基としては、前記したアルキル基、前記したア
ルキル基からなるアルコキシ基、前記したアルキル基か
らなるアルコキシカルボニル基、塩素、フッ素、臭素な
どのハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ニ
トロ基などが挙げられる。前記一般式（Ｉ）及び一般式
（II）の置換基を有してもよい２−ヒドロキシアリール
基としては具体的に、例えば、２−ヒドロキシフェニル
基、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基、１−ヒドロキシ
−２−ナフチル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル基、２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、５
−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル基、５−クロロ−２
−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル基、３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニ
ル基、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル基、
２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキ
シフェニル基、２，５−ジヒドロキシフェニル基などが
挙げられる。
【００１３】前記一般式（II）で表される化合物のｍは
０又は１の整数であり、ｍが０のときには一般式（II）
で表される化合物はα−アミノ酸誘導体の構造となり、
ｍが１のときには一般式（II）で表される化合物はβ−
アミノ酸誘導体の構造となる。一般式（II）で表される
化合物がα−アミノ酸誘導体となった場合（即ち、ｍが
０の場合）のアミノ酸の例としては、アラニン、フェニ
ルアラニン、セリン、システイン、アスパラギン酸、シ
ステイン酸、ホモシステイン酸、オルニチン、ヒスチジ
ンが挙げられ、置換基Ｒ５はこれらのアミノ酸の側鎖を
表すことになる。一般式（II）で表される化合物がβ−
アミノ酸誘導体となった場合（即ち、ｍが１の場合）の
アミノ酸の例としては、β−アラニンが挙げられ、この
場合には置換基Ｒ５は水素原子を示すことになる。
０又は１の整数であり、ｍが０のときには一般式（II）
で表される化合物はα−アミノ酸誘導体の構造となり、
ｍが１のときには一般式（II）で表される化合物はβ−
アミノ酸誘導体の構造となる。一般式（II）で表される
化合物がα−アミノ酸誘導体となった場合（即ち、ｍが
０の場合）のアミノ酸の例としては、アラニン、フェニ
ルアラニン、セリン、システイン、アスパラギン酸、シ
ステイン酸、ホモシステイン酸、オルニチン、ヒスチジ
ンが挙げられ、置換基Ｒ５はこれらのアミノ酸の側鎖を
表すことになる。一般式（II）で表される化合物がβ−
アミノ酸誘導体となった場合（即ち、ｍが１の場合）の
アミノ酸の例としては、β−アラニンが挙げられ、この
場合には置換基Ｒ５は水素原子を示すことになる。
【００１４】一般式（II）で表される化合物の置換基Ｒ
４は通常は水素原子であるが、Ｒ４とＲ５が一緒になっ
て隣接する原子とともに環構造を形成することもでき
る。このような環構造の好ましい例としては、２−ピロ
リドン環が挙げられ、この場合には一般式（II）で表さ
れる化合物はピログルタミン酸誘導体の構造となる。一
般式（II）で表される化合物の置換基Ｙは、−ＯＲ
６基、−ＮＨＲ６基又は−ＮＨ２であり、Ｒ６は炭素数
１〜７のアルキル基を表す。Ｒ６における炭素数１〜７
のアルキル基としては直鎖又は分枝状の飽和のアルキル
基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｓｅ
ｃ−アミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、イソアミル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。したがって、置換基Ｙの
−ＯＲ６基は炭素数１〜７のアルコキシ基ということが
でき、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−
アミルオキシ基、ｓｅｃ−アミルオキシ基、ｔｅｒｔ−
アミルオキシ基、イソアミルオキシ基、ｎ−ヘキシルオ
キシ基等が挙げられる。また、置換基Ｙの−ＮＨＲ６基
はＮ−アルキルアミノ基ということができ、前記のアル
キル基で置換されたアミノ基を例示することができる。
４は通常は水素原子であるが、Ｒ４とＲ５が一緒になっ
て隣接する原子とともに環構造を形成することもでき
る。このような環構造の好ましい例としては、２−ピロ
リドン環が挙げられ、この場合には一般式（II）で表さ
れる化合物はピログルタミン酸誘導体の構造となる。一
般式（II）で表される化合物の置換基Ｙは、−ＯＲ
６基、−ＮＨＲ６基又は−ＮＨ２であり、Ｒ６は炭素数
１〜７のアルキル基を表す。Ｒ６における炭素数１〜７
のアルキル基としては直鎖又は分枝状の飽和のアルキル
基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｓｅ
ｃ−アミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、イソアミル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。したがって、置換基Ｙの
−ＯＲ６基は炭素数１〜７のアルコキシ基ということが
でき、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−
アミルオキシ基、ｓｅｃ−アミルオキシ基、ｔｅｒｔ−
アミルオキシ基、イソアミルオキシ基、ｎ−ヘキシルオ
キシ基等が挙げられる。また、置換基Ｙの−ＮＨＲ６基
はＮ−アルキルアミノ基ということができ、前記のアル
キル基で置換されたアミノ基を例示することができる。
【００１５】前記一般式（Ｉ）及び一般式（II）で表さ
れる化合物の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩、リ
ンゴ酸塩、乳酸塩、脂肪酸塩、酸性アミノ酸塩、ピログ
ルタミン酸塩等の有機酸塩をあげることができる。これ
らの塩は二種以上を組み合わせても良い。これらはアミ
ノ酸誘導体塩として配合しても、アミノ酸誘導体と塩を
別々に配合して組成物中でアミノ酸誘導体塩を形成せし
めてもよい。
れる化合物の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩、リ
ンゴ酸塩、乳酸塩、脂肪酸塩、酸性アミノ酸塩、ピログ
ルタミン酸塩等の有機酸塩をあげることができる。これ
らの塩は二種以上を組み合わせても良い。これらはアミ
ノ酸誘導体塩として配合しても、アミノ酸誘導体と塩を
別々に配合して組成物中でアミノ酸誘導体塩を形成せし
めてもよい。
【００１６】上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導
体は、例えばサリチルアルデヒドのような２−ヒドロキ
シ芳香族アルデヒドとアミノ酸アルキルエステルあるい
はアミノ酸アルキルアミドを溶媒中または無溶媒で反応
させ、これに水素化ホウ素ナトリウム等の水素添加剤を
添加することにより容易に導くことができる。あるい
は、２−ヒドロキシ芳香族アルデヒドとアミノ酸とを反
応させてシッフ塩基とした後、水素化ホウ素ナトリウム
等の水素添加剤を添加してＮ−（２−ヒドロキシ芳香族
−１−メチレン）アミノ酸を得たのち、常法によりエス
テル化あるいはアミド化して導くことも可能である。ま
た、上記一般式（II）で表されるアミノ酸誘導体も、前
記の方法に準じて製造することができる。これらの方法
で得られた一般式（II）で表される化合物は、前記した
方法などにより、上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸
誘導体に導くことができる。
体は、例えばサリチルアルデヒドのような２−ヒドロキ
シ芳香族アルデヒドとアミノ酸アルキルエステルあるい
はアミノ酸アルキルアミドを溶媒中または無溶媒で反応
させ、これに水素化ホウ素ナトリウム等の水素添加剤を
添加することにより容易に導くことができる。あるい
は、２−ヒドロキシ芳香族アルデヒドとアミノ酸とを反
応させてシッフ塩基とした後、水素化ホウ素ナトリウム
等の水素添加剤を添加してＮ−（２−ヒドロキシ芳香族
−１−メチレン）アミノ酸を得たのち、常法によりエス
テル化あるいはアミド化して導くことも可能である。ま
た、上記一般式（II）で表されるアミノ酸誘導体も、前
記の方法に準じて製造することができる。これらの方法
で得られた一般式（II）で表される化合物は、前記した
方法などにより、上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸
誘導体に導くことができる。
【００１７】これらの方法で用いられる２−ヒドロキシ
芳香族アルデヒドとしては、サリチルアルデヒドの他
に、例えば２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド、ピ
リドキサール、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンツア
ルデヒド、ｏ−バニリン、５−ブロモサリチルアルデヒ
ド、５−クロロサリチルアルデヒド、５−ニトロサリチ
ルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒド、
３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、２，３−ジヒド
ロキシベンツアルデヒド、２，４−ジヒドロキシベンツ
アルデヒド、２，５−ジヒドロキシベンツアルデヒド等
を挙げることができる。
芳香族アルデヒドとしては、サリチルアルデヒドの他
に、例えば２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド、ピ
リドキサール、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンツア
ルデヒド、ｏ−バニリン、５−ブロモサリチルアルデヒ
ド、５−クロロサリチルアルデヒド、５−ニトロサリチ
ルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒド、
３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、２，３−ジヒド
ロキシベンツアルデヒド、２，４−ジヒドロキシベンツ
アルデヒド、２，５−ジヒドロキシベンツアルデヒド等
を挙げることができる。
【００１８】本発明の炎症因子活性化抑制剤は、経口又
は非経口投与することもできるが、炎症因子活性化系に
直接投与することが好ましい。通常、化粧料、皮膚外用
剤に配合することにより使用されるのが好ましい。例え
ば、炎症性皮膚損傷の予防・改善の有効成分として化粧
料に配合する場合には、０．０１〜１０重量％、好まし
くは０．１〜５重量％添加すればよい。また炎症性疾患
の予防・治療の有効成分として皮膚外用剤に配合する場
合には、０．０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜２
０重量％添加が適当である。０．０１重量％未満では炎
症因子活性化抑制能が十分に発揮されず好ましくない。
５０重量％を超えると皮膚に対してきしみ感が生じる等
使用感に問題があり好ましくない。
は非経口投与することもできるが、炎症因子活性化系に
直接投与することが好ましい。通常、化粧料、皮膚外用
剤に配合することにより使用されるのが好ましい。例え
ば、炎症性皮膚損傷の予防・改善の有効成分として化粧
料に配合する場合には、０．０１〜１０重量％、好まし
くは０．１〜５重量％添加すればよい。また炎症性疾患
の予防・治療の有効成分として皮膚外用剤に配合する場
合には、０．０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜２
０重量％添加が適当である。０．０１重量％未満では炎
症因子活性化抑制能が十分に発揮されず好ましくない。
５０重量％を超えると皮膚に対してきしみ感が生じる等
使用感に問題があり好ましくない。
【００１９】本発明の炎症因子活性化抑制剤を化粧料あ
るいは皮膚外用剤に配合して使用する時、本発明の炎症
因子活性化抑制剤以外に、一般に化粧料あるいは皮膚外
用剤として使用されている成分を、本発明の効果を阻害
しない範囲で添加することができる。一般に化粧料ある
いは皮膚外用剤に使用されている成分としては、油性原
料、界面活性剤、溶剤、保湿剤、高分子物質、粉体物
質、色素類、香料等を挙げることができる。
るいは皮膚外用剤に配合して使用する時、本発明の炎症
因子活性化抑制剤以外に、一般に化粧料あるいは皮膚外
用剤として使用されている成分を、本発明の効果を阻害
しない範囲で添加することができる。一般に化粧料ある
いは皮膚外用剤に使用されている成分としては、油性原
料、界面活性剤、溶剤、保湿剤、高分子物質、粉体物
質、色素類、香料等を挙げることができる。
【００２０】油性原料としては、動植物油等の油脂類、
ラノリン等のロウ類、パラフィン等の炭化水素、セタノ
ール等の高級アルコール類、ステアリン酸等の高級脂肪
酸、ステロール類、レシチン等のリン脂質類、ミリスチ
ン酸等の合成エステル類、金属石鹸、シリコーン油等を
挙げることができる。
ラノリン等のロウ類、パラフィン等の炭化水素、セタノ
ール等の高級アルコール類、ステアリン酸等の高級脂肪
酸、ステロール類、レシチン等のリン脂質類、ミリスチ
ン酸等の合成エステル類、金属石鹸、シリコーン油等を
挙げることができる。
【００２１】界面活性剤としては、アニオン界面活性
剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界
面活性剤、乳化・可溶化剤等を挙げることができる。溶
剤としては、エタノール等の低級アルコール類、エーテ
ル類、グリセリン類、液状非イオン界面活性剤、液状油
性原料、その他の有機溶剤、水等を挙げることができ
る。保湿剤としては、グリセリン等の多価アルコール
類、ピロリドンカルボン酸等の有機酸塩類、尿素、ヒア
ルロン酸等のムコ多糖類、プロリン等のアミノ酸塩類等
を挙げることができる。
剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界
面活性剤、乳化・可溶化剤等を挙げることができる。溶
剤としては、エタノール等の低級アルコール類、エーテ
ル類、グリセリン類、液状非イオン界面活性剤、液状油
性原料、その他の有機溶剤、水等を挙げることができ
る。保湿剤としては、グリセリン等の多価アルコール
類、ピロリドンカルボン酸等の有機酸塩類、尿素、ヒア
ルロン酸等のムコ多糖類、プロリン等のアミノ酸塩類等
を挙げることができる。
【００２２】高分子物質としては、コラーゲン等の天然
高分子化合物、部分脱アセチル化キチン等の半合成高分
子化合物、カルボキシメチルセルロース等の合成高分子
化合物等を挙げることができる。
高分子化合物、部分脱アセチル化キチン等の半合成高分
子化合物、カルボキシメチルセルロース等の合成高分子
化合物等を挙げることができる。
【００２３】粉末物質としては、タルク等の無機顔料、
合成マイカ等の機能性顔料、微粒子複合粉体（ハイブリ
ッドファインパウダー）、二酸化チタン被覆雲母等の真
珠光沢顔料、ホトクロミック顔料、ナイロンパウダー等
の高分子粉体、Ｎε−ラウロイルリジン等の有機粉体等
を挙げることができる。色素類としては、法定タール色
素第一類、法定タール色素第二類、法定タール色素第三
類、染毛剤、天然色素、鉱物性色素等を挙げることがで
きる。香料としては、ジャコウ等の動物性香料、ジャス
ミン油等の植物性香料、α−アミルシンナムアルデヒド
等の合成香料、調合香料等を挙げることができる。
合成マイカ等の機能性顔料、微粒子複合粉体（ハイブリ
ッドファインパウダー）、二酸化チタン被覆雲母等の真
珠光沢顔料、ホトクロミック顔料、ナイロンパウダー等
の高分子粉体、Ｎε−ラウロイルリジン等の有機粉体等
を挙げることができる。色素類としては、法定タール色
素第一類、法定タール色素第二類、法定タール色素第三
類、染毛剤、天然色素、鉱物性色素等を挙げることがで
きる。香料としては、ジャコウ等の動物性香料、ジャス
ミン油等の植物性香料、α−アミルシンナムアルデヒド
等の合成香料、調合香料等を挙げることができる。
【００２４】本発明の炎症因子活性化抑制剤を含有する
化粧料あるいは皮膚外用剤の剤型は特に制限されず、溶
液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等任意の剤
型をとることができる。また、本発明の化粧料あるいは
皮膚外用剤は、オイル、ローション、クリーム、乳液、
ゲル、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナ
ー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、
おしろい、パック、軟膏、錠剤、注射液、顆粒、カプセ
ル、香水、パウダー、オーデコロン、歯磨、石鹸、エア
ゾル、クレンジングフォーム等の他、皮膚老化防止改善
剤、皮膚炎症防止改善剤、浴用剤、養毛剤、皮膚美容
液、日焼け防止剤、色素性乾皮症・日光蕁麻疹等の光線
過敏症の防止改善剤、光アレルギーの防止改善剤、光免
疫抑制の防止改善剤あるいは、外傷・あかぎれ・ひびわ
れ等による肌荒れの防止改善剤等に用いることができ
る。また、慢性関節リウマチ等のリウマチ性疾患、関節
炎、アトピー性皮膚炎・接触皮膚炎・尋常性乾癬等の皮
膚疾患、気管支喘息・気管支炎等の呼吸器疾患、炎症性
腸疾患、急性・慢性肝炎、急性・慢性腎炎、地中海熱、
心筋梗塞等の虚血疾患等、炎症因子活性化が関与する各
種疾患の予防・治療薬として用いることもできる。
化粧料あるいは皮膚外用剤の剤型は特に制限されず、溶
液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等任意の剤
型をとることができる。また、本発明の化粧料あるいは
皮膚外用剤は、オイル、ローション、クリーム、乳液、
ゲル、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナ
ー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、
おしろい、パック、軟膏、錠剤、注射液、顆粒、カプセ
ル、香水、パウダー、オーデコロン、歯磨、石鹸、エア
ゾル、クレンジングフォーム等の他、皮膚老化防止改善
剤、皮膚炎症防止改善剤、浴用剤、養毛剤、皮膚美容
液、日焼け防止剤、色素性乾皮症・日光蕁麻疹等の光線
過敏症の防止改善剤、光アレルギーの防止改善剤、光免
疫抑制の防止改善剤あるいは、外傷・あかぎれ・ひびわ
れ等による肌荒れの防止改善剤等に用いることができ
る。また、慢性関節リウマチ等のリウマチ性疾患、関節
炎、アトピー性皮膚炎・接触皮膚炎・尋常性乾癬等の皮
膚疾患、気管支喘息・気管支炎等の呼吸器疾患、炎症性
腸疾患、急性・慢性肝炎、急性・慢性腎炎、地中海熱、
心筋梗塞等の虚血疾患等、炎症因子活性化が関与する各
種疾患の予防・治療薬として用いることもできる。
【００２５】更に化粧料あるいは皮膚外用剤におけるそ
の他の常用成分を、本発明の炎症因子活性化抑制剤を含
有する化粧料あるいは皮膚外用剤に本発明の効果を阻害
しない範囲で添加することができる。化粧料あるいは皮
膚外用剤におけるその他の常用成分としては、防腐・殺
菌剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、褪色防
止剤、緩衝剤、にきび用薬剤、ふけ・かゆみ防止剤、制
汗防臭剤、熱傷用薬剤、抗ダニ・シラミ剤、角質軟化
剤、乾皮症用薬剤、抗ウイルス剤、経皮吸収促進剤、ホ
ルモン類、ビタミン類、アミノ酸・ペプチド類、タンパ
ク質類、収れん剤、抗炎症剤、清涼・刺激剤、動植物由
来成分、メラニン合成阻害剤（美白剤）、抗生物質、抗
真菌剤、育毛剤等を挙げることができる。
の他の常用成分を、本発明の炎症因子活性化抑制剤を含
有する化粧料あるいは皮膚外用剤に本発明の効果を阻害
しない範囲で添加することができる。化粧料あるいは皮
膚外用剤におけるその他の常用成分としては、防腐・殺
菌剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、褪色防
止剤、緩衝剤、にきび用薬剤、ふけ・かゆみ防止剤、制
汗防臭剤、熱傷用薬剤、抗ダニ・シラミ剤、角質軟化
剤、乾皮症用薬剤、抗ウイルス剤、経皮吸収促進剤、ホ
ルモン類、ビタミン類、アミノ酸・ペプチド類、タンパ
ク質類、収れん剤、抗炎症剤、清涼・刺激剤、動植物由
来成分、メラニン合成阻害剤（美白剤）、抗生物質、抗
真菌剤、育毛剤等を挙げることができる。
【００２６】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。尚、本実施例において、配合量は重量％で表し
た。
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。尚、本実施例において、配合量は重量％で表し
た。
【００２７】合成例１ グリシン９ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌに
溶かした後、これにサリチルアルデヒド１２ｍｌおよび
水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇを順次加えた。１時間
撹拌した後、再度サリチルアルデヒド１２ｍｌおよび水
素化ホウ素ナトリウム１．３ｇを加えた。室温で１時間
撹拌後、不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテルで抽
出した。塩酸でｐＨを４に調節して、Ｎ−（２−ヒドロ
キシベンジル）グリシン１７ｇを得た。同様にして、種
々のＮ−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ酸を得た。
溶かした後、これにサリチルアルデヒド１２ｍｌおよび
水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇを順次加えた。１時間
撹拌した後、再度サリチルアルデヒド１２ｍｌおよび水
素化ホウ素ナトリウム１．３ｇを加えた。室温で１時間
撹拌後、不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテルで抽
出した。塩酸でｐＨを４に調節して、Ｎ−（２−ヒドロ
キシベンジル）グリシン１７ｇを得た。同様にして、種
々のＮ−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ酸を得た。
【００２８】合成例２ Ｌ−セリン３．６ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１７
ｍｌに溶かした後、これにサリチルアルデヒド３．６ｍ
ｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを順次加え
た。１時間撹拌した後、再度サリチルアルデヒド３．６
ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを加えた。
室温で終夜撹拌後、不溶物を濾別し、濾液をジエチルエ
ーテルで抽出した。塩酸でｐＨを７に調節して、Ｎ−
（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セリン４．８ｇを得
た。得られたＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セ
リン３００ｍｇに、塩化水素ガスを飽和になるまで吹き
込んだエタノール３０ｍｌを加え、終夜撹拌した。反応
液を濃縮して得た油状物を、高速液体クロマトグラフィ
ー（日立社製）にイナートシルＯＤＳ−３カラム（ＧＬ
サイエンス社製）を用いたＨＰＬＣ分取により精製し
て、Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セリンエチ
ルエステルエステル１１４ｍｇを得た。同様にして、種
々のＮ−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ酸アルキル
エステルを得た。該化合物中、文献未収載の新規化合物
について、マススペクトルの測定結果を表１に示す。
ｍｌに溶かした後、これにサリチルアルデヒド３．６ｍ
ｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを順次加え
た。１時間撹拌した後、再度サリチルアルデヒド３．６
ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを加えた。
室温で終夜撹拌後、不溶物を濾別し、濾液をジエチルエ
ーテルで抽出した。塩酸でｐＨを７に調節して、Ｎ−
（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セリン４．８ｇを得
た。得られたＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セ
リン３００ｍｇに、塩化水素ガスを飽和になるまで吹き
込んだエタノール３０ｍｌを加え、終夜撹拌した。反応
液を濃縮して得た油状物を、高速液体クロマトグラフィ
ー（日立社製）にイナートシルＯＤＳ−３カラム（ＧＬ
サイエンス社製）を用いたＨＰＬＣ分取により精製し
て、Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セリンエチ
ルエステルエステル１１４ｍｇを得た。同様にして、種
々のＮ−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ酸アルキル
エステルを得た。該化合物中、文献未収載の新規化合物
について、マススペクトルの測定結果を表１に示す。
【表１】
【００２９】合成例３ Ｌ−アラニン２．９ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２
０ｍｌに溶かした後、これにサリチルアルデヒド３．５
ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを順次加え
た。１時間撹拌した後、再度サリチルアルデヒド３．５
ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを加えた。
室温で１時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液をジエチル
エーテルで抽出した。塩酸でｐＨを６に調節して、Ｎ−
（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニン５．８ｇを
得た。得られたＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−
アラニン４．６ｇ及び１−ドデカノール８．８ｇをトル
エン１５０ｍｌに加えた後、これに塩化水素ガスを飽和
になるまで吹き込んだ。モレキュラシーブス１０ｇを加
え、終夜撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮し
て得た油状物を塩化メチレンに溶かし、飽和食塩水で洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮によ
りＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンラウ
リルエステル８ｇを得た。同様にして、種々のＮ−（２
−ヒドロキシベンジル）アミノ酸アルキルエステルを得
た。
０ｍｌに溶かした後、これにサリチルアルデヒド３．５
ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを順次加え
た。１時間撹拌した後、再度サリチルアルデヒド３．５
ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを加えた。
室温で１時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液をジエチル
エーテルで抽出した。塩酸でｐＨを６に調節して、Ｎ−
（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニン５．８ｇを
得た。得られたＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−
アラニン４．６ｇ及び１−ドデカノール８．８ｇをトル
エン１５０ｍｌに加えた後、これに塩化水素ガスを飽和
になるまで吹き込んだ。モレキュラシーブス１０ｇを加
え、終夜撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮し
て得た油状物を塩化メチレンに溶かし、飽和食塩水で洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮によ
りＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンラウ
リルエステル８ｇを得た。同様にして、種々のＮ−（２
−ヒドロキシベンジル）アミノ酸アルキルエステルを得
た。
【００３０】合成例４ Ｌ−アラニンラウリルアミド２．５ｇ及び水酸化ナトリ
ウム１ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、これにサリチ
ルアルデヒド１．０ｍｌ及び水素化ホウ素ナトリウム
０．１ｇを順次加えた。１時間撹拌した後、再度、サリ
チルアルデヒド１．０ｍｌ及び水素化ホウ素ナトリウム
０．１ｇを順次加えた。室温で終夜撹拌後、不溶物を濾
別し、塩酸でｐＨを７に調節した。減圧濃縮して得た油
状物をジエチルエーテルに溶かし、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し
てＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンラウ
リルアミド３ｇを得た。同様にして、種々のＮ−（２−
ヒドロキシベンジル）アミノ酸アルキルアミドを得
た。。該化合物中、文献未収載の新規化合物について、
マススペクトルの測定結果を表２に示す。
ウム１ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、これにサリチ
ルアルデヒド１．０ｍｌ及び水素化ホウ素ナトリウム
０．１ｇを順次加えた。１時間撹拌した後、再度、サリ
チルアルデヒド１．０ｍｌ及び水素化ホウ素ナトリウム
０．１ｇを順次加えた。室温で終夜撹拌後、不溶物を濾
別し、塩酸でｐＨを７に調節した。減圧濃縮して得た油
状物をジエチルエーテルに溶かし、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し
てＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンラウ
リルアミド３ｇを得た。同様にして、種々のＮ−（２−
ヒドロキシベンジル）アミノ酸アルキルアミドを得
た。。該化合物中、文献未収載の新規化合物について、
マススペクトルの測定結果を表２に示す。
【表２】
【００３１】試験例１ ＮＦ−κＢ活性化抑制能試験 培養プレート内でコンフルエントに達したヒト表皮細胞
に被験化合物を添加して１８時間経過後、培養液をフェ
ノールレッド不含培地に置換した。デルマレイＭ−ＤＭ
Ｒ−８０（東芝医療用品社製）を用いて細胞に紫外線照
射（ＵＶＢ：５０mJ/cm２）を行い４〜５時間経過後、
細胞を回収し、常法により核蛋白質を抽出した。得られ
た核蛋白質についてゲルシフトアッセイ法により活性化
されたＮＦ−κＢを検出した。バイオイメージングアナ
ライザーＢＡＳ２０００（富士フィルム社製）を用い
て、ＮＦ−κＢバンドの放射活性値を測定することによ
り、ＮＦ−κＢの定量を行った。被験化合物のＮＦ−κ
Ｂ活性化抑制率は、次式（III）により算出した。結果
を表３〜５に示す。
に被験化合物を添加して１８時間経過後、培養液をフェ
ノールレッド不含培地に置換した。デルマレイＭ−ＤＭ
Ｒ−８０（東芝医療用品社製）を用いて細胞に紫外線照
射（ＵＶＢ：５０mJ/cm２）を行い４〜５時間経過後、
細胞を回収し、常法により核蛋白質を抽出した。得られ
た核蛋白質についてゲルシフトアッセイ法により活性化
されたＮＦ−κＢを検出した。バイオイメージングアナ
ライザーＢＡＳ２０００（富士フィルム社製）を用い
て、ＮＦ−κＢバンドの放射活性値を測定することによ
り、ＮＦ−κＢの定量を行った。被験化合物のＮＦ−κ
Ｂ活性化抑制率は、次式（III）により算出した。結果
を表３〜５に示す。
【数１】
【００３２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００３３】表３〜５に示すように、本品は何れも既知
のＮＦ−κＢ活性化抑制剤であるピロリジンジチオカル
バメートに比べ、より低い添加濃度においてＮＦ−κＢ
活性化抑制能を示し、高い炎症因子活性化抑制能を有す
るものである。
のＮＦ−κＢ活性化抑制剤であるピロリジンジチオカル
バメートに比べ、より低い添加濃度においてＮＦ−κＢ
活性化抑制能を示し、高い炎症因子活性化抑制能を有す
るものである。
【００３４】試験例２ ＡＰ−１活性化抑制能試験 培養プレート内でコンフルエントに達したヒト真皮繊維
芽細胞に被験化合物を添加して１８時間経過後、培養液
をフェノールレッド不含培地に置換した。デルマレイＭ
−ＤＭＲ−８０（東芝医療用品社製）を用いて細胞に紫
外線照射（ＵＶＡ：２０J/cm２）を行い４〜５時間経過
後、細胞を回収し、常法により核蛋白質を抽出した。得
られた核蛋白質についてゲルシフトアッセイ法により活
性化されたＡＰ−１を検出した。バイオイメージングア
ナライザーＢＡＳ２０００（富士フィルム社製）を用い
て、ＡＰ−１バンドの放射活性値を測定することによ
り、ＡＰ−１の定量を行った。被験化合物のＡＰ−１活
性化抑制率は、次式（IV）により算出した。結果を表６
及び表７に示す。
芽細胞に被験化合物を添加して１８時間経過後、培養液
をフェノールレッド不含培地に置換した。デルマレイＭ
−ＤＭＲ−８０（東芝医療用品社製）を用いて細胞に紫
外線照射（ＵＶＡ：２０J/cm２）を行い４〜５時間経過
後、細胞を回収し、常法により核蛋白質を抽出した。得
られた核蛋白質についてゲルシフトアッセイ法により活
性化されたＡＰ−１を検出した。バイオイメージングア
ナライザーＢＡＳ２０００（富士フィルム社製）を用い
て、ＡＰ−１バンドの放射活性値を測定することによ
り、ＡＰ−１の定量を行った。被験化合物のＡＰ−１活
性化抑制率は、次式（IV）により算出した。結果を表６
及び表７に示す。
【数２】
【００３５】
【表６】
【表７】
【００３６】表４に示すように、本品は何れも非ステロ
イド系抗炎症剤であるアスピリンを上回るＡＰ−１活性
化抑制能を示し、高い炎症因子活性化抑制能を有するも
のである。
イド系抗炎症剤であるアスピリンを上回るＡＰ−１活性
化抑制能を示し、高い炎症因子活性化抑制能を有するも
のである。
【００３７】試験例３ ＩＬ−１α発現抑制能試験 培養プレート内でコンフルエントに達したヒト表皮細胞
に被験化合物を添加して１８時間経過後、培養液をフェ
ノールレッド不含培地に置換した。デルマレイＭ−ＤＭ
Ｒ−８０（東芝医療用品社製）を用いて細胞に紫外線照
射（ＵＶＢ：５０mJ/cm２）を行い２４時間経過後、培
養液を回収し、培養液中のＩＬ−１α濃度をＩＬ−１α
・ＥＬＩＳＡシステム（アマシャム社製）を用いて測定
した。被験化合物のＩＬ−１α発現抑制率は、次式
（Ｖ）により算出した。結果を表８〜１０に示す。
に被験化合物を添加して１８時間経過後、培養液をフェ
ノールレッド不含培地に置換した。デルマレイＭ−ＤＭ
Ｒ−８０（東芝医療用品社製）を用いて細胞に紫外線照
射（ＵＶＢ：５０mJ/cm２）を行い２４時間経過後、培
養液を回収し、培養液中のＩＬ−１α濃度をＩＬ−１α
・ＥＬＩＳＡシステム（アマシャム社製）を用いて測定
した。被験化合物のＩＬ−１α発現抑制率は、次式
（Ｖ）により算出した。結果を表８〜１０に示す。
【数３】
【００３８】
【表８】
【表９】
【表１０】
【００３９】表８〜１０に示すように、本品は何れもス
テロイド系抗炎症剤であるデキサメサゾンと同等もしく
はこれを上回るＩＬ−１α発現抑制能を示し、高い炎症
因子活性化抑制能を有するものである。
テロイド系抗炎症剤であるデキサメサゾンと同等もしく
はこれを上回るＩＬ−１α発現抑制能を示し、高い炎症
因子活性化抑制能を有するものである。
【００４０】試験例４ コラゲナーゼ発現抑制能試験 培養プレート内でコンフルエントに達したヒト真皮繊維
芽細胞に被験化合物を添加して１８時間経過後、培養液
をフェノールレッド不含培地に置換した。デルマレイＭ
−ＤＭＲ−８０（東芝医療用品社製）を用いて細胞に紫
外線照射（ＵＶＡ：２０J/cm２）を行い２４時間経過
後、培養液を回収し、培養液中のコラゲナーゼ濃度をＭ
ＭＰ−１・ＥＬＩＳＡシステム（アマシャム社製）を用
いて測定した。被験化合物のコラゲナーゼ発現抑制率
は、次式（VI）により算出した。結果を表１１及び表１
２に示す。
芽細胞に被験化合物を添加して１８時間経過後、培養液
をフェノールレッド不含培地に置換した。デルマレイＭ
−ＤＭＲ−８０（東芝医療用品社製）を用いて細胞に紫
外線照射（ＵＶＡ：２０J/cm２）を行い２４時間経過
後、培養液を回収し、培養液中のコラゲナーゼ濃度をＭ
ＭＰ−１・ＥＬＩＳＡシステム（アマシャム社製）を用
いて測定した。被験化合物のコラゲナーゼ発現抑制率
は、次式（VI）により算出した。結果を表１１及び表１
２に示す。
【数４】
【００４１】
【表１１】
【表１２】
【００４２】表１１及び表１２に示すように、本品は何
れも非ステロイド系抗炎症剤であるアスピリンを上回る
コラゲナーゼ発現抑制能を示し、高い炎症因子活性化抑
制能を有するものである。
れも非ステロイド系抗炎症剤であるアスピリンを上回る
コラゲナーゼ発現抑制能を示し、高い炎症因子活性化抑
制能を有するものである。
【００４３】常法により実施例１〜１６の炎症因子活性
化抑制剤、化粧料あるいは皮膚外用剤を調製した。
化抑制剤、化粧料あるいは皮膚外用剤を調製した。
【００４４】 実施例１ 錠剤 Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンラウリルアミド １０重量％ 乳糖 ５０ デンプン ２０ カルボキシルメチルセルロース １９ ステアリン酸マグネシウム １
【００４５】 実施例２ 注射剤 Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンエチルエステル ０．１重量％ ブドウ糖 ２．０ 注射用水 残部
【００４６】 実施例３ 軟膏剤 Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）グリシンエチルエステル １．０重量％ 尿素 ２０．０ 白色ワセリン １５．０ 軽質流動パラフィン ６．０ セタノール ３．０ ステアリルアルコール ３．０ モノステアリン酸グリセリル ５．０ 香料 適量 防腐剤 適量 緩衝剤 １．０ 精製水 残部
【００４７】 実施例４ 化粧水 Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アルギニンエチルエステル ３．０重量％ グリセリン ３．０ ソルビトール ２．０ ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル １．０ エタノール １５．０ パラフェノールスルホン酸亜鉛 ０．２ 緩衝剤 ０．１ 香料 ０．２ 防腐剤 適量 精製水 残部
【００４８】 実施例５ ローション Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−チロシンエチルエステル ０．５重量％ グリセリン ４．０ カオリン １．０ カラミン ０．７ カンフル ０．２ エタノール １４．０ 香料 適量 精製水 残部
【００４９】 実施例６ クリーム Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）グリシンラウリルエステル １．０重量％ コウジ酸 １．０ ステアリン酸 ２．０ ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル ３．０ モノステアリン酸グリセリル ２．０ オクチルドデカノール １０．０ セタノール ６．０ 還元ラノリン ４．０ スクワラン ９．０ １，３−ブチレングリコール ６．０ ポリエチレングリコール（１５００） ４．０ 防腐剤 適量 香料 適量 精製水 残部
【００５０】 実施例７ クリーム Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−ロイシンラウリルアミド １．０重量％ 固形パラフィン ５．０ ミツロウ １０．０ ワセリン １５．０ 流動パラフィン ４１．０ １，３−ブチレングリコール ４．０ モノステアリン酸グリセリン ２．０ モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０） ２．０ ホウ砂 ０．２ 防腐剤 適量 香料 適量 酸化防止剤 適量 精製水 残部
【００５１】 実施例８ 乳液 Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）グリシンイソプロピルエステル ２．０重量％ レチノール ０．１ ミツロウ ０．５ ワセリン ２．０ モノステアリン酸グリセリル １．０ モノオレイン酸ポリエチレングリコール １．０ メチルポリシロキサン ２．０ セタノール １．０ スクワラン ６．０ カルボキシビニルポリマー ０．５ １，３−ブチレングリコール ４．０ エタノール ５．０ 防腐剤 適量 香料 適量 精製水 残部
【００５２】 実施例９ 乳液 Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｄ−アラニンラウリルアミド １．０重量％ ステアリルアルコール ０．５ 硬化パーム油 ３．０ 流動パラフィン ３５．０ ジプロピレングリコール ６．０ ポリエチレングリコール（４００） ４．０ セスキオレイン酸ソルビタン １．６ ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル ２．４ カルボキシビニルポリマー １．５ 水酸化カリウム ０．１ キレート剤 適量 防腐剤 適量 香料 適量 精製水 残部
【００５３】 実施例１０ ジェル Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンオクチルアミド ０．０５重量％ 流動パラフィン １２．０ トリ（２−エチルヘキサン酸）グリセリル ５０．０ ソルビット １０．０ ポリエチレングリコール（４００） ５．０ アシルメチルタウリン ５．０ ポリオキシエチレン（２０）イソセチルエーテル １０．０ 香料 適量 防腐剤 適量 精製水 残部
【００５４】 実施例１１ 美容液 Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンイソプロピルエステル ０．５重量％ ジプロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール（４００） ５．０ エタノール １０．０ カルボキシビニルポリマー ０．５ アルギン酸ナトリウム ０．５ 水酸化カリウム ０．２ モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン １．０ モノオレイン酸ソルビット ０．５ オレイルアルコール ０．５ プラセンタエキス ０．２ 酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．２ 香料 適量 防腐剤 適量 褪色防止剤 適量 精製水 残部
【００５５】 実施例１２ パック Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−フェニルアラニンラウリルエステル ３．０重量％ ポリビニルアルコール １５．０ カルボキシメチルセルロース ５．０ １，３−ブチレングリコール ５．０ エタノール １２．０ ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル ０．５ 香料 適量 防腐剤 適量 緩衝剤 適量 精製水 残部
【００５６】 実施例１３ ファンデーション Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）グリシンステアリルアミド ５．０重量％ 流動パラフィン １０．０ モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン ３．５ プロピレングリコール ３．０ 酸化チタン ９．０ カオリン ２４．０ タルク ４２．０ 着色顔料 ３．０ 香料 適量 防腐剤 適量 酸化防止剤 適量
【００５７】 実施例１４ 洗顔料 Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セリン ０．５重量％ Ｎ−ラウロイルグルタミン酸トリエタノールアミン塩 ２５．０ ラウリン酸トリエタノールアミン ５．０ ポリオキシエチレン（４）ポリオキシプロピレン（１１）ブチルエーテル ５．０ エタノール ３．０ 香料 適量 防腐剤 適量 精製水 残部
【００５８】 実施例１５ シャンプー Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−セリンエチルエステル ０．５重量％ ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミン ３．０ ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム ６．０ ラウリル硫酸ナトリウム １．５ ラウリン酸ジエタノールアミド ３．０ ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ２．５ カチオン化セルロース ０．２ ジステアリン酸エチレングリコール ２．０ 香料 適量 防腐剤 適量 キレート剤 適量 緩衝剤 適量 精製水 残部
【００５９】 実施例１６ 浴用剤（顆粒状） Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−ヒスチジンエチルエステル ３．０重量％ 硫酸ナトリウム ４４．０ 炭酸水素ナトリウム ５０．０ ホウ砂 ２．０ カルボキシメチルセルロースナトリウム １．０ 色素 適量 香料 適量
【００６０】
【発明の効果】本発明の炎症因子活性化抑制剤は、優れ
た炎症因子活性化抑制能を有するものである。また本発
明の炎症因子活性化抑制剤を配合した化粧料あるいは皮
膚外用剤は、皮膚に塗布した時、肌に有効に残留し落ち
にくく、しかも良好な使用感を有するものである。
た炎症因子活性化抑制能を有するものである。また本発
明の炎症因子活性化抑制剤を配合した化粧料あるいは皮
膚外用剤は、皮膚に塗布した時、肌に有効に残留し落ち
にくく、しかも良好な使用感を有するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ ６２９ ６２９ 31/165 31/165 31/215 31/215
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａｒは他の置換基を有してもよい２−ヒドロキ
シアリール基を表し、ｎは０または１を表し、Ｒ２は水
素原子又はα−アミノ酸若しくはβ−アミノ酸の側鎖を
表し、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒ１は水素原
子又はＲ２と一緒になって隣接する原子と共にピログル
タミン酸の環構造形成する基を表し、Ｒ３は水素原子、
炭素数１〜２２のアルキル基又は炭素数２〜２２のアル
ケニル基を表し、す。］で表されるアミノ酸誘導体およ
びその塩から選ばれる一種または二種以上を有効成分と
して含有することを特徴とする、炎症因子活性化抑制
剤。 - 【請求項２】 Ａｒが２−ヒドロキシフェニル基である
アミノ酸誘導体およびその塩から選ばれる一種または二
種以上である請求項１に記載の炎症因子活性化抑制剤。 - 【請求項３】 ｎが０で、Ｒ２が水素原子又はα−アミ
ノ酸の側鎖であるアミノ酸誘導体およびその塩から選ば
れる一種または二種以上である請求項１又は２に記載の
炎症因子活性化抑制剤。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ
酸誘導体およびその塩から選ばれる一種又は二種以上を
含有してなる炎症性疾患の予防・治療剤。 - 【請求項５】 炎症性疾患が紫外線誘起炎症性疾患であ
る請求項４に記載の予防・治療剤。 - 【請求項６】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ
酸誘導体およびその塩から選ばれる一種又は二種以上か
らなる化粧料添加剤。 - 【請求項７】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ
酸誘導体およびその塩から選ばれる一種又は二種以上を
含有してなる化粧料。 - 【請求項８】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ
酸誘導体およびその塩から選ばれる一種又は二種以上を
含有してなる皮膚外用剤。 - 【請求項９】 下記一般式（II） 【化２】 ［式中、Ａｒは他の置換基を有してもよい２−ヒドロキ
シアリール基を表し、ｍは０又は１を表し、ｍが０のと
きＲ５はアラニン、フェニルアラニン、セリン、システ
イン、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン
酸、オルニチン、及びヒスチジンからなる群から選ばれ
るアミノ酸の側鎖を表し、ｍが１のときＲ ５は水素原子
を表し、Ｒ４は水素原子又はＲ５と一緒になって隣接す
る原子と共にピログルタミン酸の環構造形成する基を表
し、Ｙは−ＯＲ６、−ＮＨＲ６または−ＮＨ２を表し、
Ｒ６は炭素数１〜７のアルキル基を表す。］で表される
アミノ酸誘導体又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9621099A JPH11343235A (ja) | 1998-04-02 | 1999-04-02 | アミノ酸誘導体および炎症因子活性化抑制剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-105336 | 1998-04-02 | ||
| JP10533698 | 1998-04-02 | ||
| JP9621099A JPH11343235A (ja) | 1998-04-02 | 1999-04-02 | アミノ酸誘導体および炎症因子活性化抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11343235A true JPH11343235A (ja) | 1999-12-14 |
Family
ID=26437420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9621099A Pending JPH11343235A (ja) | 1998-04-02 | 1999-04-02 | アミノ酸誘導体および炎症因子活性化抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11343235A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005123062A1 (ja) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ajinomoto Co., Inc. | アシルアミン酸亜鉛塩から成る炎症抑制剤 |
| JP2006502213A (ja) * | 2002-10-10 | 2006-01-19 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 脂肪族アルコール類の塩基性エステルおよび抗炎症薬または免疫調整薬としての使用 |
| JP2009506111A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-02-12 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド | 抗炎症組成物および使用方法 |
| WO2011087006A1 (ja) | 2010-01-12 | 2011-07-21 | ポーラ化成工業株式会社 | 色素沈着予防又は改善剤 |
| JP2011241164A (ja) * | 2010-05-18 | 2011-12-01 | Pola Chemical Industries Inc | 組成物 |
-
1999
- 1999-04-02 JP JP9621099A patent/JPH11343235A/ja active Pending
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| US9066914B2 (en) | 2010-01-12 | 2015-06-30 | Pola Chemical Industries Inc. | Prophylactic or ameliorating agent for pigmentation |
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