JP2006502213A - 脂肪族アルコール類の塩基性エステルおよび抗炎症薬または免疫調整薬としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は脂肪族アルコールの塩基性エステル類および、それらの特に免疫介在の炎症の治療に有用な抗炎症薬または免疫調整薬として、および細胞性並びに体液性反応の両方が関与する抗原用のアジュバントとしての利用に関する。
略語:アジュバント関節炎:CFA;完全フロインドアジュバント;DTH:遅延型過敏症;EAE:実験的な自己免疫性脳脊髄炎;GA:酢酸グラチラマー;IFA:不完全フロインドアジュバント;IV:静脈内;MBP:ミエリン塩基性タンパク質;MS:多発性硬化症;MSCH:マウス脊髄ホモジネート;OA:オレイルアルコール;PBS:リン酸緩衝食塩水;SC:皮下に
1.炎症
炎症は通常3相に分けられる:急性炎症、免疫応答および慢性炎症である。急性炎症は組織損傷に対する初期の応答であり、ヒスタミン、セロトニン、ブラジキニン、プロスタグランジン群およびロイコトリエン群が介在する。当該免疫応答は通常は急性炎症相が先行し、免疫担当細胞が急性または慢性炎症反応の間に外部有機体または抗原性物質に応じて活性化するときに起こる。宿主への免疫応答の結果は、侵入生物が食細胞に食べられるか中和されるので役に立つ。しかしながら、当該結果は、関節リュウマチで起こるような内在性損傷プロセスの解消がないまま慢性的炎症へと導くと有害なものとなろう。
リンパ球は免疫系の主なる細胞で、獲得免疫および免疫的特質の多様性、特異性、記憶と自己/非自己認識の責を担っている。成熟B細胞は抗原類に対する受容体群として働く膜結合免疫グロブリン(抗体)分子の合成および表示により他のリンパ球と区別される。抗原と当該膜結合抗体の成熟ナイーブB細胞上での相互作用は、類似の特異性を持つB細胞クローン類の活性化と分化、および膜結合抗体は持たないが、同じ抗原結合特異性を持つ抗体分子を分泌するB細胞クローン類の結果としての産生をもたらす。
幾つかの脂肪アルコールおよび脂肪酸のエステル類が医薬組成物で利用する溶媒または乳化剤として記述されてきた。例えば、セチルアルコールは医薬組成物にて乳化剤および硬化剤として用いられ(The Merck Index,2001,13thedition,pp.347−8,#2037)、オレイルアルコールは薬剤用の担体として使用され(The Merck Index,2001,13thedition,pp.1222,#6900)、およびオレイン酸のアルキルエステル類は薬剤の溶媒として使用できる(The Merck Index,2001,13thedition,pp.6899,#6898)。
本発明によれば、長鎖アルコールと少なくとも1個の塩基性基を含むカルボン酸とのある種のエステル類は抗炎症性免疫調節剤として働くので炎症、特に免疫介在炎症の治療と同時に、細胞性および体液性応答の両方に関与する特異な抗原との組合せのアジュバントにも使用することができ、前記アジュバントは担体またはデポー或いは免疫増強剤/促進剤として役に立つ。
または製剤上で許容されているその塩、式中R1はC12〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、Aは少なくとも1つの非環式または環式アミノ基および/または三級か四級窒素原子を含む少なくとも1個の複素芳香環を含有する残基である化合物を、炎症治療用の医薬組成物を調製するために利用する方法に関する。
または製剤上で許容されているその塩のアジュバント、式中R1はC10〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、Aは少なくとも1つの非環式または環式アミノ基および/または三級か四級窒素原子を含むが少なくとも1個の複素芳香環を含有する残基であるが、R1がC18アルキルでAが少なくとも1つの非環式アミノ基または−CO−Aがプロリン残基である化合物を除いたアジュバントを、更に抗原を含んでいる医薬組成物の調製に使用する方法に関する。
1つの態様によれば、本発明は一般式Iの化合物:
またはその製剤上で許容されている塩、式中R1はC12〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、Aは少なくとも1つの非環式または環式アミノ基および/または三級か四級窒素原子を含む少なくとも1個の複素芳香環を含有する残基である化合物を、炎症治療用の医薬組成物を調製するために使用する方法を提供する。
(i)
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対かC1〜C6アルキル;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入る5〜7員の飽和環を形成し;R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;
(ii)NR6R7またはCR8R8NR6R7により置換されたフェニルで、R6,R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;そして
(iii)
式中R9がH、低級アルキルまたはインドリル(C1〜C4)アルキルでX−が対イオン、或いはR9が電子対でXは不在、などからなる群より選ばれる。
または製剤上で許容されているその塩、式中R1がC10〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルでAは少なくとも1つの非環状または環状アミノ基、および/または三級か四級窒素原子を含む少なくとも1つの複素芳香環を含む残基であるが、R1がC18アルキルでAが少なくとも1つの非環状アミノ基を含む残基または−CO−Aがプロリンの残基である化合物を除いたアジュバントを、抗原を更に含む治療製剤の調製のための使用に提供する。
(i)
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対かC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR1がオクダデシルのときR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルでなければ、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入る5〜7員の飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;
(ii)NR6R7またはCR8R8NR6R7により置換されたフェニルで、R6,R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;そして
(iii)
式中R9がH、C1〜C6アルキルまたはインドリル(C1〜C4)アルキルでX−が対イオン、或いはR9が電子対でXは不在、などからなる群より選ばれる。
式中(i)R1はC20〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、Aは下式の残基:
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入った5〜7員の飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;または
(ii)R1はC18アルキルおよびAは下式の残基で:
式中R2がHで;R3は電子対で;R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換されている窒素原子が間に入った5〜7員飽和環を形成するもの;または
(iii)R1がC1〜C6アルキルで、Aが下式の残基で;
式中R2は非置換アリールまたは、アリールまたはアラルキルで、アリール部分もニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換され;R3はH、電子対かC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入った5〜7員の飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;または
(iv)R1がC10アルキルおよびAが下式の残基で:
式中R2はC1〜C6アルキルで;R3はH、電子対かC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入った5〜7員の飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;または
(v)R1がC10〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、AはNR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで;式中R6、C7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルであるが、R1がC10〜C24アルキルおよびAが−CH2−NH2で置換されたフェニルである化合物は除かれる;或いは
(vi)R1がC10〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、AはN下式の基で:
式中R9がC1〜C6アルキルまたはインドリル(C1〜C6)アルキルでX−が対イオンなどの新規化合物;および製剤上で許容されているその塩に関する。
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にC1〜C6アルキル、或いR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入る5〜7員の飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルであるが、前述および請求項で規定した制限がある。例えば式Iaのアジュバントおよび新規化合物については、R1がオクタデシル(ステアリル)のときはR4およびR5はHまたはC1〜C6アルキルではありえず;新規化合物については、R1がC12〜C16アルキルであると、R2はH、C1〜C6アルキルまたは非置換アラルキルではありえず、或いはR1がC10アルキルであると、R2はH、アリールまたはアラルキルではありえない。
1.N,N−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル
3.酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル
4.酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステル
7.塩化4−メチル−4−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−4−イウム
9.ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩
11.α−アミノ−α−フェニル酢酸オクタデカ−(9)−エニルエステル塩酸塩。
5.4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩
10.4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(E)−9−エニルエステル塩酸塩。
式中R9が電子対でX−は不在、或いはR9がメチルまたはインドリルエチルでX−は塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選んだ対イオンである。これらの化合物はニコチン酸のエステル類である。本実施形態による化合物の例は、本明細書で化合物2、6a、6b、6cおよび8と同定した化合物で、抗炎症薬およびアジュバント両方に使用され、その中で化合物6a、6b、6cおよび8は新規化合物である:
2.ニコチン酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
6a.よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
6b.塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
6c.1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート;および
8.臭化1−[(2−(1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
本明細書の実施例では、以下の化合物は以下のように太字のそれらの数で確認される:
1.N,N−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
2.ニコチン酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
3.酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
4.酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステル;
5.4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩;
6a.よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
6b.塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
6c.1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート;および
7.塩化4−メチル−4−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−4−イウム;
8.臭化1−[(2−(1H−インドール−3−イル)−エチル)]−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジウム;
9.重酒石酸ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
10.4−N,N−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(E)−9−エニルエステル塩酸塩;
11.α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩。
N,N−ジメチルグリシン(1.60g、15.4ミリモル)を乾燥したアルコールフリーのクロロホルム(20ml)の中に懸濁させ、PCl5(3.80g、17.3ミリモル)を添加した。当該黄色懸濁液を55〜60℃で1時間攪拌し、30℃に冷却してオレイルアルコール(5.70ml、4.85g、18.0ミリモル)を加えた。当該黄色溶液を63〜65℃まで加熱し、この温度で3〜4時間攪拌した。当該溶液を室温まで冷却し、少量の非溶解物を濾別した。水を濾過液に加え、当該混合物のpHを8に調整した。当該有機相を分離し、5%のNaHCO3および食塩水で洗浄して乾燥し、濃縮した。当該黄色油状残留物(5.07g)をエーテルで粉末とし、得られた懸濁液を濾過した。当該濾過液を濃縮して乾燥すると、粗組成物が3.18g生じ、それをカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサンの次に酢酸エチル)で精製すると本明細書では化合物1とした標記化合物が黄色液体として得られた(2.6g、7.36ミリモル、41%)。
計算値:C,74.73;H,12.26;N,3.96。測定値:C,67.88;H,11.69;N,3.13。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)(ppm)δ:0.88(t,3H,Me)、1.27〜1.29(m,22H,11CH2)、1.57〜1.67(m,2H,CH2)、2.00(bd,4H,2CH2)、2.37(s,6H,NMe2)、3.18(s,2H,CH2)、4.13(t,2H,COOCH 2)、5.31〜5.39(m,2H,CH=CH)。
IR:1755cm−1(CO)。
ニコチン酸クロライド塩酸塩(17.8g、0.1モル)およびオレイルアルコール(26.85g、0.1モル)をヘキサン(250ml)中に加える。ピリジン(15.8g、0.2モル)を当該攪拌している混合物に10分間かけて加え、当該反応混合物を室温で24時間攪拌した。ピリジン塩酸塩を濾過して除き、ヘキサンで洗浄した。合わせた濾過液を水で抽出し、MgSO4で乾燥し、乾固するまで濃縮した。残留物をアセトニトリルで二回温浸し、粘着性残留物を乾燥すると透明で水様液体を与え、冷却すると石鹸様になった(21.1g、56.5ミリモル、56.5%)。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)(ppm)δ:0.90(t,3H,Me)、1.30〜1.50(m,22H,11CH2)、1.75〜1.85(m,2H,CH2)、2.00(bd,4H,2CH2)、4.35(t,2H,COOCH 2 )、5.31〜5.39(m,2H,CH=CH),7.41(dd,1H)、8.30(dt,1H)、8.77(dd,1H)、9.25(d,1H)。
3a)クロロ酢酸オクタデカ−9−(Z)−エニルエステル
オレイルアルコール(147.9g、0.55モル)をn−ヘキサン(300ml)中に溶解し、塩化クロロアセチル(56.5g、0.50モル)を10分かけて滴下した。当該透明な反応混合物を室温で24時間攪拌した。窒素を混合物中にバブリングさせて微量なHClガスを反応混合物中から除去した。当該粗標記生成物のヘキサン溶液を更なる精製をせずに次の段階に使用した。
3b)4−メチル−ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−9−(Z)−エニルエステル(遊離塩基)
n−ヘキサンを上記実施例3aにて得られたヘキサン溶液に加え(最終容積を500mlに)、1−メチル−ピペラジン(103.6g、1.03モル)を加えた。当該反応混合物を室温で36時間攪拌した。1−メチル−ピペラジン塩酸塩を濾過で除去し、n−ヘキサンで洗浄した。当該併せた有機濾過液を水および食塩水で抽出し、乾燥して減圧で濃縮させると淡黄色油が得られた。後者は−20℃に冷やすと白色固体になった。
3c)4−メチル−ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−9−(Z)−エニルエステルL−酒石酸塩
上記実施例3bの遊離塩基をメタノール(150ml)に溶解し、(L)−(+)−酒石酸(75g、0.5モル)のメタノール溶液を加えた。室温で60分間攪拌し、当該溶液は20μフィルターを通して濾過し、濃縮して乾固した。粘着性の残留物をアセトニトリルで先ず温浸した後、アセトンで24時間処理した。当該溶媒をデカントで除き、当該固体をアセトンで2回処理した。当該得られた懸濁液を減圧下で乾燥させた(濾過は湿潤酒石酸塩の吸水性のために避けた)。当該乾燥生成物を均質化し、篩(500μ)にかけると黄色粉末(35ミリモル、64%)で融点69〜72℃の標記化合物が197.3g得られた。
計算値:C,62.34;H,9.74;N,5.01。測定値:C,60.33;H,9.71;N,4.91。
1H−NMR(200MHz、DMSO−d6)ppm δ:0.85(t,3H,Me)、1.18〜1.24(bs,22H,11CH2)、1.54(bs,2H,CH2)、1.96(bs,4H,2CH2)、2.56(s,3H,N−Me)、2.69(s,4H,2CH2)、2.90(s,4H,2CH2)、3.26(s,2H,N−CH 2 COO)、4.0(t,2H,CH2OCO)、4.18(s,1.5H,tartrateCH)、5.29(t,2H,CH=CH)。
IR(cm−):1616、1739(C=O)。
ステアリルアルコール(27.2g、100ミリモル)をベンゼン(150ml)中に溶解し、塩化クロロアセチル(8.0ml、100ミリモル)を10分間にて滴下で加えた。当該透明反応混合物を48時間室温で攪拌した。窒素ガスをバブリングして微量のHClを除去した。1−メチル−ピペラジン(28.0ml、250ミリモル)を加え、当該反応混合物を室温で36時間攪拌した。濾過で1−メチルピペラジン塩酸塩を除去し、n−ヘキサンで洗浄した。当該濾過液と洗浄液を併せ、水と食塩水で連続的に抽出し、乾燥し、乾固するまで濃縮すると遊離塩基(38.3g)が得られた。後者をエタノールに溶解し、(L)−(+)−酒石酸(14.18g)エタノール(150ml)溶液と併せ、60分間攪拌し、3日間室温で放置した。得られた個体を濾過して集め、乾燥すると融点88〜9℃の化合物4が白色固体として46.5g(83ミリモル、83%)得られた。
計算値:C,62.11;H,10.07;N,5.00。測定値:C,61.02;H,10.39;N,5.01。
1H−NMR(200MHz、DMSO−d6)ppm δ:0.85(t,3H,Me)、1.18〜1.30(bs,30H,15CH2)、1.54(m,2H,CH2)、1.96(bs,4H,2CH2)、2.56(s,3H,N−Me)、2.69(s,4H,2CH2)、2.90(s,4H,2CH2)、3.26(s,2H,N−CH2COO)、4.02(t,2H,CH2OCO)、4.18(s,1.5H,tartrate CH)。
IR:1742cm−(C=O)。
5a)4−ジメチルアミノメチル−安息香酸塩酸塩
98%ギ酸(127ml、3.36モル)中に4−アミノメチル−安息香酸(92.5g、0.61モル)を入れた懸濁液を加熱攪拌して完全に溶解し、37%ホルムアルデヒド(114ml、1.53モル)を加えた。当該溶液を加熱し還流温度で10時間保持した。冷却後、20%HCl(130ml)を添加し、当該溶液は乾固するまで濃縮した。こうして得た白色粉末(131.5g、0.61モル、約100%)は更なる精製をせずに次の反応で使用した。
5b)4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩
アセトニトリル(300ml)中に4−ジメチルアミノメチル−安息香酸塩酸塩(65.0g、0.モル)を入れて攪拌している懸濁液に塩化チオニル(28.6ml、0.39モル)を加え、1時間還流させて、乾固まで濃縮した。当該黄色固体残留物をアセトニトリル(300ml)中に懸濁し、オレイルアルコール(99.5ml、0.31モル)を加え、当該混合物を2時間還流させた。当該混合物を冷却させ、当該粗塩を濾過して集め、アセトニトリル(500ml)、ついでアセトン(300ml)で洗浄し、乾燥させると、僅かに黄色の固体であり融点191〜3℃の標記化合物5が105g(0.225モル、75%)得られた。
計算値:C,72.15;H,10.38;N,3.00。測定値:C,71.32;H,10.68;N,3.15。
1H−NMR(200MHz、DMSO−d6)ppm δ:0.88(t,3H,Me)、1.25〜1.33(bs,22H,11CH2)、1.75(m,2H,CH2)、2.01(m,4H,2CH2)、2.83(s,6H,N−Me2)、4.30(t,2H,CH2OCO)、4.39(s,2H,PhCH2)、5.32〜5.37(t,2H,CH=CH)、7.83(d,2H)、8.10(d,2H)。
6a)よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム(化合物6a)の合成
実施例2で説明した手順で調製したニコチン酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル(3.74g、10ミリモル)およびヨードメタン(3.12g、22ミリモル)をニトロメタン(5ml)とメタノール(2.5ml)の混合物に溶解させた。当該反応混合物は3日間室温で放置し、真空で乾固するまで濃縮した。当該残留物をヘキサン(20ml)中に温浸し、ヘキサンをデカンテーションで移し、残留物を乾燥すると標記化合物が黄色−橙色の粘着性固体として得られた(4.95g、9.6ミリモル、96%)。
1H−NMR(200MHz、DMSO−d6)ppm δ:0.85(t,3H,Me)、1.20〜1.50(m,22H,11CH2)、1.70〜1.80(m,2H,CH2)、1.96(bd,4H,2CH2)、4.36(t,2H,COOCH 2)、4.42(s,3H,N−Me)、5.27〜5.39(m,2H,CH=CH)、8.25(dd,H)、8.95(dt,1H)、9.20(dd,1H)、9.55(d,1H)。
6b)塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム(化合物6b)の合成
1−メチル−ピリジニウム−3−カルボキシラート塩酸塩(1.74g、10ミリモル)を塩化チオニル(7ml)に加えた。当該反応混合物を1.5時間68〜70℃で攪拌し、その後真空下で乾固するまで濃縮した。ヘキサン(25ml)およびオレイルアルコール(2.69g、10ミリモル)を当該残留物に加え、当該混合物は3日間43℃で攪拌し、減圧下で乾固するまで濃縮すると、粘着性のある固体4.1g(9.66ミリモル、96%)が得られた。
1H−NMR(200MHz、DMSO−d6)ppm δ:0.85(t,3H,Me)、1.20〜1.50(m,22H,11CH2)、1.70〜1.80(m,2H,CH2)、1.95(bd,4H,2CH2)、4.38(t,2H,COOCH 2)、4.42(s,3H,N−Me)、5.27〜5.40(m,2H,CH=CH)、8.25(dd,H)、8.95(d,1H)、9.20(dd,1H)、9.55(d,1H)。
6c)1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート(化合物6c)の合成
実施例2で説明した手順で調製したニコチン酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル(3.74g,10ミリモル)をニトロメタン(5ml)とメタノール(2.5ml)の混合物に溶解した。4−メチルベンゼンスルホン酸メチル(1.86g、10ミリモル)のニトロメタン(2ml)とメタノール(1ml)混合溶液を加え、当該反応混合物を4日間室温で攪拌した。当該透明な溶液を減圧下で乾固するまで濃縮すると、透明で粘着性の固体5.2g(9.3ミリモル、93%)を与えた。
1H−NMR(200MHz、DMSO−d6)ppm δ:0.85(t,3H,Me)、1.20〜1.50(m,22H,11CH2)、1.70〜1.80(m,2H,CH2)、1.96(bd,4H,2CH2)、2.25(s,3H,トリルMe)、4.36(t,2H,COOCH 2)、4.42(s,3H,N−Me)、5.27〜5.39(m,2H,CH=CH)、7.10(d,2H,Ph)、7.45(d,2H,Ph),8.25(dd,H)、8.95(dt,1H)、9.20(dd,1H)、9.55(d,1H)。
クロロ酢酸オクタデカ−9−(Z)−エニルエステル(17.2g,50ミリモル)およびN−メチルモルホリン(6.6ml、60ミリモル)をアセトニトリル(100ml)中で18時間還流した。当該反応混合物を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。アセトンを加え、沈殿した粘着性ある残留物を濾過して集め、アセトンで洗浄してから乾燥すると、融点129〜131℃の標記化合物7が僅かに粘着度がある吸湿性の黄色固体として得られた。
計算値:C,67.31;H,10.84;N,3.14。測定値:C,65.58;H,11.35;N,3.48。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)ppm δ:0.88(t,3H,Me)、1.15〜1.50(m,22H,11CH2)、1.65〜1.80(m,2H,CH2)、2.0(bd,4H,2CH2)、3.78(s,3H,N−Me)、4.08〜4.36(m,10H,COOCH 2,4CH2 morpholin)、5.28(s,2H,COCH2N)、5.27〜5.39(m,2H,CH=CH)。
3−(2−ブロモエチル)インドール(1.12g、5ミリモル)のメタノール(10ml)溶液をニコチン酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル(1.87g、5ミリモル)のメタノール(5ml)溶液に加えた。当該反応混合物を24時間室温で攪拌し、減圧下で乾固するまで濃縮すると、標記化合物8を粘着性ある固体として与えた(2.7g,4.5ミリモル,90.3%)。
1H−NMR(200MHz、DMSO−d6)ppm δ:0.85(t,3H,Me)、1.20〜1.50(m,22H,11CH2)、1.70〜1.80(m,2H,CH2)、1.90〜2.05(bd,4H,2CH2)、3.4(2H,CH2)、4.31(t,2H,CH2OCO)、4.95(t,2H,CH2)、5.30〜5.39(m,2H,CH=CH)、6.30〜7.60(m,5H,indole aryl)、8.10〜9.50(4H,pyr)、11.0(br s,1H,NH)。
ピペラジン(10.77g、125ミリモル)のアセトニトリル(200ml)溶液に粗クロロ酢酸オレイル(25ミリモルの塩化クロロアセチルから調製)のアセトニトリル(30ml)溶液を添加した。当該混合物を1.5時間還流し、室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。当該残留物に水と酢酸エチルを加え、両相を分離させた。当該有機相を同量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。当該油状残留物を少量のメタノールに溶解し、MeOH中の酒石酸(7.50g、2当量)を加えた。当該粗塩の溶液を乾固するまで濃縮し、当該固体残留物をアセトニトリルで処理し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、その後アセトンで処理した。当該固体をMeOH(400ml)に溶解し、濾過し、乾固するまで濃縮した。当該残留物をEtOAcで処理し、濾過し、EtOAcで洗浄し、次にアセトンで洗浄し、そして乾燥すると標記化合物9が白色、非吸湿性粉末として得られ、融点は130〜132℃であった(10.45g、15ミリモル、60%)。
計算値:C,55.32;H,8.42;N,4.03。測定値:C,53.67;H,8.66;N,4.14。
1H−NMR(200MHz、DMSO−d6)ppm δ:0.85(t,3H,Me)、1.18〜1.34(bs,22H,11CH2)、1.54(bs,2H,CH2)、1.97(bd,4H,2CH2)、2.73(s,4H,2CH2)、3.06(s,4H,2CH2)、3.30(s,2H,N−CH2COO)、4.03(t,2H,CH2OCO)、4.22(s,1.5H,tartrate CH)、5.33(t,2H,CH=CH)。
標記化合物10(1.0g、2.1ミリモル、46%)、融点194〜6℃を実施例5bで説明した手順で4−ジメチルアミノメチル−安息香酸塩酸塩(1.0g、4.6ミリモル)から調製したが、オレイルアルコールの代わりにエライジルアルコールを使用した。
計算値:C,72.14;H,10.37;N,3.00。測定値:C,71.36;H,11.01;N,3.19。
1H−NMR(200MHz、CDCl3)ppm δ:0.88(t,3H,Me)、1.25〜1.33(bs,22H,11CH2)、1.75(m,2H,CH2)、1.96(m,4H,2CH2)、2.83(s,6H,NMe2)、4.30(t,2H,CH2OCO)、4.39(s,2H,PhCh2)5.38(t,2H,CH=CH)、7.83(d,2H)、8.10(d,2H)。
N−Bocフェニルグリシン(2.51g、10ミリモル)のアセトニトリル(50ml)溶液に1,1’−カルボニルイミダゾール(3.24g,20ミリモル)を分割して加えた。当該溶液を1時間室温で攪拌し、オレイルアルコール(3.15ml、2.68g、10ミリモル)を加え、当該反応混合物を更に2時間室温で攪拌した。当該溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150ml)に溶解し、5%NaHCO3、5%クエン酸および水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥して乾固するまで濃縮した。当該残留物を1%HClの酢酸エチル(100ml)溶液に溶解し、当該溶液を室温で6時間放置し、乾固するまで濃縮した。こうして得た残留物をエーテル/n−ヘキサンで結晶化すると、1.6gのオフホワイトの固体(3.65ミリモル、36.5%)が得られ、融点が101〜103℃であった。
計算値:C,71.28;H,10.12;N,3.10。測定値:C,70.87;H,10.33;N,3.47。
1H−NMR(200MHz、DMSO−d6)ppm δ:0.85(t,3H,Me)、1.20〜1.50(m,22H,11CH2)、1.70〜1.80(m,2H,CH2)、1.96(bd,4H,2CH2)、4.15(m,2H,COOCH 2)、5.25(s,1H,PhCHNH2)5.27〜5.39(m,2H,CH=CH)、7.40〜7.60(m,5H、Ph)、9.20(br s,3H,N+H3)。
8〜9週齢の近交系メスLewis系ラット(Harlan−Olac社から得た1群8匹のラット)に1mgの殺菌したMycobacterium tuberculosis(Difco)を含有する不完全フロインドアジュバント(IFA、乳化剤を含有する鉱物油;Sigma社)の0.1mlを尾の付け根で免疫性を与えてAAを誘導した。肢の関節炎は12〜14日後に発症が明確になり、記載(Holoshitz等、1983)の通り4肢各々の炎症の重症度等級0〜4を合計した0〜16の等級で評点をつけた。当該関節炎のピークは免役性付与後通常約26日目に見られる。
ラットの1群につき、免疫性を与える日に食塩水0.5ml中の40mgの化合物1を静脈内処置する(三角印);他の群はAAの開始後14日目に化合物1の同量で処置し(丸印)、そして第三群は食塩水で処置した(四角印)。AAを、各肢につき発赤と腫れの程度を0〜4の等級で、0〜16の等級の評点をつけた。図1で示した当該結果は平均+SEである。図1で示したように、化合物1はAAで起きた炎症からラットを防御することができた。
EAEは、完全フロインドアジュバント(CFA)(Lewis系ラットで)中のミエリン塩基性タンパク質(MBP)または不完全フロインドアジュバント(IFA)(DAラットで)中のラット脊髄のエマルションで免疫性を与えることによりラットの数種に誘導できる実験的自己免疫疾患である。当該動物実験疾患はヒト自己免疫疾患の多発性硬化症についてのモデルとして役に立つ。当該疾患は免疫性を与えた後約12日目に当該動物に発症し、中枢神経系の炎症による種々の程度の麻痺で特徴付けされる。Lewis系ラットのような幾つかの系では麻痺は最大6〜7日間継続でき、当該ラットは急性麻痺のピークで死亡しなければ通常回復する。DAラットのような他の系では、当該麻痺は慢性でありえて緩和ができる。
EAEの誘導および臨床評価に関しては、DAラットから得られる脊髄は冷凍し、解凍して免疫性を与える前にスパチュラで完全に細かく切る。ラットは、1:1のIFA(Difco,Detroit,MI,USA)と抗原(容量/重量、即ち100μl IFA/100mgの全脊髄)から調製した200μlのエマルションを尾の背底部に一回皮下注射(皮膚の直下)して免疫性を与えた。IFAは20mg/mlのMycobacterium tuberculosisの37RA株(Difco)(=完全フロインドアジュバント、CFA)で補足した。当該エマルションは気密ガラス注射器および1.2mm直径の針による摩碎で調製した。ラットは定期的に重量を量り、EAEの臨床徴候につき検査した。臨床重症度を評価するのに4段階の等級を用いた:0 麻痺無し;1 尾の衰弱(垂れ下がる);2 後肢麻痺;3 後肢および前肢麻痺;4 重度の全体麻痺(Lorentzen他、1995)。
8〜9週齢の5或いは7匹のDA系メスラット群の後足蹠に、足蹠当たり100mgの全均質化DA脊髄を含有するIFA0.1mlをラット当たり全200mgにて免疫性を与えた。免疫性を与える日に、当該ラットは0.5mlの食塩水中の化合物1を40mg、或いは食塩水(対照)を静脈内(IV)注射で処置した。当該ラットはEAEにつき上記の通りの重症度等級0〜4により評点を付けた。当該結果を図2で平均評点+SEとして示す。図2における当該結果は化合物1(丸印)は非処置対照(四角印)ラットと比べて有意な程度で麻痺を防御できた。
植皮片移植を基本的に記述のように(Birk等、1999)実施した。そこでは、マウスを毛刈りし、皮膚の1cm2区画を犠牲にした供与体の背部から切り取り、リン酸緩衝食塩水(PBS)中で洗浄した。同種移植片の調製では麻酔をした受容体(Nembutal6mg/ml,0.25ml/マウス)から各1cm2を背部皮膚の2箇所から切り取った。受容体当たり2つの供与体同種移植片を背部損傷個所に移植した。Histoacryl(B.Braun Melsungen AG,Melsungen,Germany)を当該移植片の周りに適用した。Nobecutan(ASTR,Astra Tech,Glos G15,UK)を当該移植片上に噴霧した。
当該実験では、8週齢の6匹のBALB/cメスマウスの群に、8週齢の6匹のC57BL/6メスマウスから1cm2の全層皮膚移植片を移植した。移植の日に、受容体マウスの群には食塩水または化合物1の10mgを含有する100μl食塩水を静脈内に処置した。拒絶の日を評点とした。図3で示されるように、化合物1(丸印)で処理したマウスにおける当該移植した皮膚は非処理対照(四角印)マウスと比較して長く生着した。
化合物1は可能性のある抗炎症性免疫調整剤であることを示したので、自己免疫疾患のようなT細胞介在疾患の病因に関連する炎症T細胞により認識される抗原と共に、前記T細胞介在疾患の治療用のアジュバントとしての効果を試験するのは興味あることである。
EAEは、7〜9週齢のメスLewisラットの各足蹠にCFA(Sigma社)中のモルモットMBPの25μgを注射して誘導した。当該疾患は免疫性を与えて約12日目に発症し、それは中枢神経系の炎症による麻痺の種々な程度により特徴付けられる。当該ラットは麻痺につき上の実施例13にて説明したように0〜4の等級で評点化した。
EAEはMBP分子の規定された決定基を認識するT細胞により引き起こされる。Lewis系ラットにおける主MBP決定基はMBPの配列71〜90からなるペプチドで構成されている(これ以後はp71〜90ペプチドという)。
脳炎誘発性MBPp71〜90ペプチドとアジュバントとして化合物1の投与でEAEの発症抑制もできるかどうかを試験するために、5〜8匹1群のLewisラットに、MBP免疫性を与えた日(0日目)および5日後(5日目)或いはMBPによる免疫性を与える−14日目および−7日目に5mgの化合物1または食塩水の中に乳化したp71〜90ペプチドの皮下注射、或いは食塩水だけの中の化合物1(ペプチドなし)で処置した。p71〜90/化合物1による処置のEAEへの効果は当該疾患の発生率および重症度により評価される。対照処置と食塩水中のp71〜90ペプチドまたは化合物1とペプチド無しの食塩水と比較したときの麻痺の最大程度の低減は、化合物1を伴うエマルション中のp71〜90MBPペプチドのような関連ペプチドはラットにおいてEAEを調節することができることを示唆する。
AAは上記実施例12で説明したように殺菌したMycobacteria tuberculosisの1mgを含有するIFAで7〜9週齢メスのLewis系ラットの尾の基部に免疫性を与えて誘導した。関節の炎症の程度で0〜16の等級で格付けした。
AAの処置については、7〜9週齢の5〜8匹のメスLewis系ラット群をAA誘導後、アジュバント関節炎におけるTリンパ球で認識されるマイコバクテリアのエピトープである組換えhsp60の100μgをPBS中または化合物1(5mg)に乳化したもの或いは食塩水のみに入れた化合物1を、AA誘導の日(0日目)および7日後(7日目)、または−14日目と−7日目に皮下注射で処置した。関節炎での処置の効果は実施例12で説明したように評価する。
ある種のTH細胞がある種の型の抗原に出会うとき分泌するサイトカインにより誘導される局所炎症反応である遅延型過敏症(DTH)は、皮膚炎症について確立した実験モデルである。
最初の工程として、DTH反応は8週齢メスBLAB/cマウスの皮膚に誘導された。当該マウスはアセトン/オリーブ油(4:1、容量/容量)中の2%オキサゾロン(4−エトキシメチレン−2−フェニル−2−オキサゾリン−5−オン;Sigma社、St.Louis,MO)の溶液200μlをマウスの剃毛した腹へ局所塗布すると感作される。感作の6日目、各マウスの1つの耳に0.5%オキサゾリン溶液20μlの局所塗布で誘発した。誘発後の30分に各マウス(対照:非処置の耳またはPBSで処置)の誘発した耳に種々の投与量(1,2および4mg)の化合物3の20μlを塗布して処置を行った。24時間後、炎症の程度をマウス耳の腫張試験を用いて測定し、化合物3による処置で誘導されたパーセント抑制を定量した。当該結果は図4に示す。化合物3の1mgおよび3mgによる処置はDTH反応(それぞれ12.5%および8%)を抑制した。
マウスを実施例17におけるようにDTHを誘導した。誘発の30分後に化合物5,9および11につき0.5、1、2および4mgの投与量の40μlを塗布して処置をした。これに加えて、陽性対照のデキサメサゾン(2mg/40μl)を投与した。DTH誘導マウスの群に同様に(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸エチルエステル塩酸塩(陰性対照)で処置した。
試験化合物と共にデキサメサゾンの結果はDTHモデルにおいて炎症を低減する陽性結果を示した。陰性対照であるエチルエステルはいずれの陽性結果も示さなかった。当該結果を図5に示す。
AAを8週齢メスLewis系ラットに上記実施例12で説明したように誘導した。ラットの群に異なる量の化合物3(10,50,100または200mg)を当該疾患誘導前の−7日目にSCで処置した。図6に示すように化合物3はラットをAAから防いだ。
上記実施例15で説明したようにCFA中のモルモットMBPにてEAEを8週齢のメスラットに誘導した。
1つの実験では、ラット群(1群7匹の動物)に異なる量の化合物3(10,50,100または200mg)につき当該疾患誘導7日前に背部へSCで処置した。当該ラットはEAEにつき上で説明したように0〜4の重症度等級で評点をつけた。当該結果は図7に示す。
他の実験では、ラット群(1群7匹の動物)に異なる量の化合物3(0.2、1、2、10または20mg)につき経口でEAE誘導の日から開始して毎日処置した。当該ラットはEAEにつき上で説明したように0〜4の重症度等級で評点をつけた。当該結果は表1および図7に示す。
更なる実験では、EAE誘導の日から化合物3を1日おきに経口で投与し、同様な効果であることが見出された(図示せず)。
上記の実験の結果は、化合物3は皮下または経口で投与するとEAEに対してラットを保護できることを示す。
上記実施例15にてCFA中のモルモットMBPにつき説明したように8週齢メスLewis系ラットにEAEを誘導した。
ラットには経口で化合物9(100mg/kg)を処置した。当該ラットはEAEにつき上で説明したように0〜4の重症度等級で評点をつけた。表2および図9の結果は、化合物9を経口で投与するとラットをEAEから保護できたことを示す。
酢酸グラチラマー(GA)(COPAXONE(登録商標)、Teva Pharmaceuticals Ltd.,Israelの商標)は多発性硬化症の治療用の用いられる免疫調整剤である。GAは生体外および生体内で実証できる幾つかの明確な免疫効果を有している:GA特異なT細胞の生成およびEAEにおける臨床徴候の重症度の軽減。これらの効果はGAについて見られるが、ある種の添加物と共にそれを投与するとその効果を増大する。本実施例では、GAおよびアジュバントである化合物3による免疫の効果をEAEの転帰および特定の細胞性免疫応答につき試験をした。
材料:酢酸グラチラマー(GA)はTeva Pharmaceuticals Ltd.,Israelから提供された;ICRマウスからの凍結乾燥マウス脊髄ホモジネート(MSCH)はBiological Lab,Netanya,Israelが調製した;IFAのM.tuberculosisはDifco社から購入;CFA、百日咳毒素(RTX)、PBS、2−メルカプトエタノール、コンカバリンA(Con A)はSigma社から入手;Trypan BlueはBDH社から入手;DCCM1(Defined Cell Culture Media)およびRPMI 1640培地はBeit−Haemek社、Isralから入手;L−グルタミン2mM×100、MEM(Minimum Essential Media)−非必須アミノ酸×100およびピルビン酸ナトリウム1mM×100の全て滅菌物はBio−Lab社、Isrraelから入手した。
実験動物:EAEはCSJL/F1マウスで試験を行い、免疫応答はC57BL/J6マウスで試験をした。健常で、特定病原体未感染のメスCSJLF/1およびオスC57BL/J6マウスはHarlan Animal Center,Jerusalem,Israelから入手した。当該マウスは研究の始めにおいて9週齢で、重量は20g±15%であった。
A.EAE用の試験プロトコール
(i)マウスは下に示すように4試験群に分けた:
(ii)免疫付与:マウスはEAE誘導の11日前にIFA中のGAのエマルション(第1群)または化合物3の中のGA溶液(第2群)、PBS中の化合物3(第3群)またはPBSのみ(第4群)を横腹の皮下に100μl/マウスの容量投薬量を投与してPBS免疫性を与えた(右および左横腹で、50μL/横腹)。
(iii)IFA中のGAエマルションの調製:第1群の免疫付与は、PBS中のGA溶液(100mg/mL)をIFA中に1:2に希釈して、GA5.0mg/マウス(0.1ml)を注射するために最終濃度を50mg/mLとした。当該GA+IFA混合物をLuerの固定ロックを通して二番目の注射器に接続した注射器(2.5mL)中に移し、当該材料を1つの注射器から他の注射器に移しながら10分間当該材料がよく乳化するまでよく混合した。
(iv)化合物3を伴うGA溶液の調製:第2群の免疫付与では、PBS中のGA(100mg/mL)をPBS中の化合物3の溶液(10mg/mL)で希釈して、5.0mg/マウスの投与量用に最終濃度を50mg/mLとした。第3群の免疫付与では、化合物3(10mg/mL)とPBS(媒体)の同容量を混合した。化合物3+GA免疫付与第2群および化合物3免疫付与対照第3群における化合物3の最終濃度は5mg/mLである(0.5mg/マウスの投与量レベル、25mg/kg相当量)。
(v)EAE誘導:EAEは、MSCHおよび市販のMycobacterium tuberculosis H37Raを含有するCFAからなる脳炎誘発薬を当該動物の足蹠に注射し、百日咳毒素を静脈内注射して誘導された。
(vi)臨床的観察および評点化:免疫性付与後の毎日、当該マウスの異常な臨床徴候および挙動につき観察した。動物は免疫付与前および、その後研究の終了まで1週間に1回計量をした。EAE誘導の10日後、当該マウスにつきEAEの臨床徴候を調べ、評点化した。当該EAE臨床徴候は目で観察し、EAE誘導後9日目から実験の終了日まで以下の5段階等級に従って評点化して臨床重症度を評価した:0、正常な挙動;1、体重の減少;2、尾の衰弱;3、後肢の緊張低下および衰弱;4、後肢の麻痺;4、重度の全身麻痺;5、呼吸の障害および/または痙攣および/または完全麻痺または死亡。1以上の評点を有する全てのラットは病気とみなされる。
(vii)結果の解釈:
死亡率の計算:各群における罹病および死んだ動物の数を測定し、疾患発生率および死亡率を以下のように計算した:
パーセント活動の計算:死亡率によるパーセント活動は以下のように計算した:
疾患および疾患開始の平均期間の計算:日数で表した疾患および疾患開始の平均期間を計算した。
平均最大評点およびパーセント抑制率の計算:試験群10匹のマウスの各々の最大評点を合計した。
当該群の平均最大評点を以下のように計算した:
各マウスの最大評点の合計/群のマウス数。
パーセント抑制は以下のように計算した:
平均群評点およびパーセント抑制の計算:試験群中10匹のマウス各々の評点を合計した。
群の平均群評点(GMS)は以下のように計算した:
各マウスの評点の合計/群のマウス数。
パーセント抑制は以下のように計算した:
B.免疫的経過観察用のプロトコール
(イ)マウスを以下に示すように6試験群に分割した:
(ii)免疫付与:マウスは脾臓回収の10日前に免疫性を与えた。CFA中のGAのエマルションおよびPBSと化合物3を伴うGAの溶液を100μL/マウスの容量投与量で横腹に皮下投与した。
(iii)CFA中のGAエマルションの調製:PBS中のGA溶液(75μg/マウス用に、最終GA濃度は1.5mg/mL)をCFA中で希釈してGAが75μg/マウスとなるように最終濃度を0.75mg/mLとした。当該混合物(GA+CFA)をLuer固定ブリッジにより2個目の注射器と接続した注射器(2.5mL)に移し、10分間1つの注射器から他の注射器に移動させて材料がよく乳化するように充分に混合した。
(iv)化合物3を伴うGA溶液の調製:化合物3をPBSに溶解して500μg/マウス用に10mg/mlを作り、50μg/マウス用に1:10で希釈して1mg/mlとした。GA(20mgバイアル)をPBSに溶解して20mg/mL溶液を作り、その後に更にPBSにて希釈して投与量75μg/マウス用に最終GA濃度1.5mg/mLを作成した。同量の化合物3とGA,または対照群用にPBSと混合した。
(v)安全性評価:新処方の安全性を試験するために、免疫性を与えた後に毎日異常な臨床徴候および挙動につきマウスを観察する継続観察を実施した。当該マウスは以下のチャートに従って評点化した:0−正常な挙動;1−僅かに毒性徴候(立毛);2−中等度の毒性徴候(部分的な閉眼、背中を丸めた姿勢、自発運動の低下、無気力);3−重度の毒性徴候(運動失調、痙攣、喘ぎ呼吸、麻痺、意識不明);4−死亡。マウスは免疫付与前および実験の終了日に計量した。人道的見地から、全ての群で重度の疾患発生率が100%であるので5日間の観察後に実験は終了した。脾臓を計量し、脾臓/体重の比を計算した。
(vi)細胞培養:脾臓を回収し、各群ごとに滅菌RPMI培地に集めた。細胞を抽出し、濃縮したDCCM1倍地に懸濁して計数を行った。その後細胞を、ベースラインとして培地、活性剤として25μg/mlおよび5μg/mlの2濃度のGA、および陽性対照としてConAとともに37℃、5%CO2で培養した。上澄み液を回収し、サイトカイン分泌のレベルを検査した。
(vii)予備培養における脾臓からのサイトカイン分泌の検出はELISAを後いて実施した。細胞は生体外で活性化し、IL−2分泌レベルを供給業者の取扱説明書に従って市販キットを用いて検出した。
C.結果
(i)EAEの結果
死亡率、平均最大評点、群平均評点、疾患開始の平均および平均疾患期間を表3に示す。EAE徴候の抑制はGA(5mg/マウス)+化合物3で免疫性を与えた群で目に付いた。死亡率での60%抑制、MMSでの16%減少およびGMSでの23.7%低減が見出された。GA+化合物3で処置した群におけるこのEAE徴候の抑制は、GAなしの化合物3またはGA+IFA(他の添加剤)で処置した群で見られる抑制のいずれも上回っていた。
(ii)免疫的経過観察の結果
免疫性を与えたマウスの脾臓細胞からのIL−2分泌を表4および図10で示す。投与量50および500μg/マウスの化合物3(GAなし)で免疫性を与えた群では、脾臓細胞からのIL−2分泌はGAに応じては上昇しなかった。ConA(非特異的活性剤)は全ての群でIL−2レベルを上昇させた。非特異的ConA活性化に対して化合物3は効果がなかった。
GAの75μg/マウス+化合物3の50μg/マウス投与量よる免疫性付与は脾臓からGAに応じたIL−2分泌を生じた。IL−2レベルはGAのみで免疫性を与えたマウスから得た脾臓細胞で見出される量より高かった。
GAの75μg/マウス+化合物3の500μg/マウス投与量による免疫付与は脾臓からGAに応じたIL−2分泌を同様に生じた(GAのみにより免疫性を与えたマウスから得た脾臓細胞で見出したIL−2レベルより低程度であった)。
安全性の経過観察は異常な挙動または異常な臨床徴候を示さなかった。全ての評点は0であった。
化合物3およびGA75μg/マウス+化合物3は両方の投与量においてマウス体重に副作用を持たなかった。全てのマウスは10日間で約1.5g/マウスの同じようで正常な重量増加を示した。
マウスの全体重に対する脾臓重量の比率は全ての群で同じ程度であった。
D.結論
ここに示したデータはGAに化合物3を加えるとEAEモデルにおける、その有用な効果を増進し(特に生存において)、その免疫的効果を亢進する(GAに対する脾臓細胞の細胞応答)。
GAの有り無しにおける化合物3による処置は毒性による異常性の徴候は示さなかった。そこで、化合物3のSC注射は検出されるような急性炎症または毒性効果はない。加えて、GAの有り無しにおける化合物3は免疫抑制の徴候は示さなかった。
Claims (185)
- R1がC12〜C20のアルキルまたはアルケニルである、請求項1記載の使用。
- R1がC16〜C18のアルキルまたはアルケニルである、請求項2記載の使用。
- R1がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−9−オクタデセニル、トランス−9−オクタデセニル、シス−9,12−オクタデカジエニル、シス−6,9,12−オクタデカトリエニルまたはシス−9,12,15−オクタデカトリエニルである、請求項3記載の使用。
- R1がシス−9−オクタデセニルである、請求項4記載の使用。
- 一般式Iの前記化合物において、当該残基Aは:
(i)
式中R2がH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入っている5〜7員の飽和環を形成し;R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;
(ii)NR6R7またはCR8R8NR6R7により置換され、その中のR6,R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルであるフェニルである;そして
(iii)
式中R9はH,C1〜C6アルキルまたはインドリル(C1〜C4)アルキルでX−は対イオン、或いはR9が電子対でXは不在、などからなる群より選ばれる、請求項1から5のいずれか1つに記載の使用。 - 当該残基Aが以下の式で:
式中R2はH;メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルとヘキシルからなる群より選んだ直鎖または分岐C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで;R3はH,電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入っている5〜7員の飽和環を形成し、前記の環はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび4−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項6記載の使用。 - R2がHまたはフェニルで、R3はH,メチルまたは電子対、R4およびR5は各々HまたはC1〜C6アルキル、或いはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、場合により4位の窒素原子にメチルが置換したモルホリン環またはピペラジン環を形成する、請求項7記載の使用。
- 前記化合物が、
N,N−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステル;
塩化4−メチル−4−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−4−イウム;
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩;および
重酒石酸ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項8記載の使用。 - 当該残基AがNR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、式中のR6、R7およびR8はそれぞれが別々にHまたは1C1〜C6アルキルである、請求項6記載の使用。
- AがCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、その中のR8はHでR6とH7は各々メチルである、請求項10記載の使用。
- 前記化合物が4−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩または4−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−(E)−9−エニルエステル塩酸塩である、請求項11記載の使用。
- R9が電子対でX−が不在であるか、或いはR9がメチルまたはインドリルエチルでX−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選ぶ対イオンである、請求項13記載の使用。
- 前記化合物は、
ニコチン酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート;および
臭化1−[(2−(1H−インドール−3−イル))−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ばれる、請求項14記載の使用。 - 前記医薬組成物が免疫介在の炎症の治療用である、請求項1から15の請求項のいずれか1つに記載の使用。
- 前記医薬組成物が免疫介在の慢性または急性炎症性疾患、障害または状態の治療用である、請求項16記載の使用。
- 前記医薬組成物が自己免疫疾患、重度なアレルギー、喘息、または移植片拒絶、アルツハイマー病のような慢性変性疾患、神経保護作用、器官再生、皮膚の慢性潰瘍または統合失調症から選ばれる疾患、障害または状態に関係する炎症の治療用である、請求項17記載の使用。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症またはヒト関節炎状態である、請求項18記載の使用。
- 前記ヒト関節炎状態が関節リュウマチ、ライター症候群を伴う反応性関節炎、強直性脊椎炎または他の免疫系を介した関節の炎症である、請求項19記載の使用。
- 前記免疫介在炎症疾患、障害または状態が、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群または他の神経系の炎症性疾患;乾癬、尋常性天疱瘡または他の皮膚病;全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎または他の腎臓を冒す疾患;アテローム性動脈硬化症または他の血管の炎症;自己免疫性肝炎、炎症性大腸炎、膵炎または他の消化器官系の障害;I型真性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎または他の内分泌系の疾患である、請求項17記載の使用。
- 前記免疫介在する炎症性疾患または障害が乾癬である、請求項21記載の使用。
- 前記医薬組成物が経口、局所、皮内または非経口投与用である、請求項1から22のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬組成物が皮下、静脈内または筋肉内投与用である、請求項23記載の使用。
- R1がC12〜R20のアルキルまたはアルケニルである、請求項25記載の医薬組成物。
- R1がC16〜R18のアルキルまたはアルケニルである、請求項26記載の医薬組成物。
- R1がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−9−オクタデセニル、トランス−9−オクタデセニル、シス−9,12−オクタデカジエニル、シス−6,9,12−オクタデカトリエニルまたはシス−9,12、15−オクタデカトリエニルである、請求項27記載の医薬組成物。
- R1がシス−9−オクタデセニルまたはトランス−9−オクタデセニルである、請求項28記載の医薬組成物。
- 一般式Iの前記化合物において、当該残基Aは:
(i)
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4とR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルが置換している窒素原子が間に入っている5〜7員飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;
(ii)NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、式中R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;および
(iii)
式中R9はH、C1〜C6アルキルまたはインドリル(C1〜C4)アルキルで、X−は対イオン、或いはR9が電子対でXが非存在、などから構成される群から選ばれる、請求項25から29のいずれか1つに記載の医薬組成物。 - 式中当該残基Aは下式を有し:
式中R2はHかメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選んだ直鎖または分岐C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで;R3は水素、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、またはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルが置換している窒素原子が間に入っている5〜7員飽和環を形成し、前記環はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび4−メチルピペラジンからなる群より選択される、請求項30記載の医薬組成物。 - 式中R2がHまたはフェニルで、R3はHまたは電子対、そしてR4とR5はそれぞれHまたはC1〜C6アルキル或いはR4とR5はそれらが結合しているN原子と共に、場合により1位または4位窒素原子がメチルで置換されているモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項31記載の医薬組成物。
- 前記化合物は:
N,N−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステル;
塩化4−メチル−4−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−4−イウム;
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩;および
重酒石酸ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項32記載の医薬組成物。 - 当該残基AがNR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである、請求項30記載の医薬組成物。
- AがCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、R8はHでR6とR7はそれぞれメチルである、請求項34記載の医薬組成物。
- 前記化合物が4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩または4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(E)−9−エニルエステル塩酸塩である、請求項35記載の医薬組成物。
- R9が電子対でX−が不在、或いはR9がメチルまたはインドリルエチルでX−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選ばれる対イオンである、請求項37記載の医薬組成物。
- 前記化合物は:
ニコチン酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート;および
臭化1−[(2−(1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ばれる、請求項38記載の医薬組成物。 - 免疫が介在する炎症治療用の、請求項25から39のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 免疫が介在する慢性または急性炎症性の疾患、障害または状態の治療用の、請求項40記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患、重度のアレルギー、喘息、または移植片拒絶、アルツハイマー病のような慢性変性疾患、神経保護作用、器官再生、皮膚の慢性潰瘍または統合失調症から選ばれる疾患、障害または状態に関係する炎症治療用の、請求項41記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症またはヒト関節炎状態である、請求項42記載の医薬組成物。
- 前記ヒト関節炎状態が関節リュウマチ、ライター症候群を伴う反応性関節炎、強直性脊椎炎または他の免疫系が介在する関節の炎症である、請求項43記載の医薬組成物。
- 前記免疫介在の炎症疾患、障害または状態が、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群または他の神経系の炎症性疾患;乾癬、尋常性天疱瘡または他の皮膚病;全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎または他の腎臓を冒す疾患;アテローム性動脈硬化症または他の血管の炎症;自己免疫性肝炎、炎症性大腸炎、膵炎または他の消化器官系の障害;I型真性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎または他の内分泌系の疾患である、請求項40記載の医薬組成物。
- 前記免疫介在の炎症性疾患または障害が乾癬である、請求項45記載の医薬組成物。
- 経口、局所、皮内または非経口投与用である、請求項25から46のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 皮下、静脈内または筋肉内投与用である、請求項47記載の医薬組成物。
- R1がC12〜R20アルキルまたはアルケニルである、請求項49記載の方法。
- R1がC16〜R18アルキルまたはアルケニルである、請求項50記載の方法。
- R1がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−9−オクタデセニル、トランス−9−オクタデセニル、シス−9,12−オクタデカジエニル、シス−6,9,12−オクタデカトリエニルまたはシス−9,12、15−オクタデカトリエニルである、請求項51記載の方法。
- R1がシス−9−オクタデセニルまたはトランス−9−オクタデセニルである、請求項52記載の方法。
- 式Iの前記化合物において、当該残基Aは:
(i)
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換であるか、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4とR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルが置換している窒素原子が間に入っている5〜7員飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;
(ii)NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、式中R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;および
(iii)
式中R9はH、C1〜C6アルキルまたはインドリル(C1〜C4)アルキルでX−は対イオン、或いはR9は電子対でXが非存在などから構成される群から選ばれる、請求項49から53のいずれか1つに記載の方法。 - 当該残基Aは下式で:
式中R2はH;メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選んだ直鎖または分岐C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルであり;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルであるか、或いはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルが置換している窒素原子が間に入っている5〜7員飽和環を形成し、前記環はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび4−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項54記載の方法。 - R2はHまたはフェニルで、R3はHまたは電子対で、R4とR5はそれぞれHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4とR5はそれらが結合しているN原子と共に、場合により1位か4位の窒素原子がメチルで置換されたモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項55記載の方法。
- 前記化合物は:
N,N−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステル;
塩化4−メチル−4−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−4−イウム;
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩;および
重酒石酸ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステルからなる群より選ぶ、請求項56記載の方法。 - 当該残基AがNR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである、請求項54記載の方法。
- AがCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、R8はHでR6とR7はそれぞれメチルである、請求項58記載の医薬組成物。
- 前記化合物は、塩酸4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステルまたは塩酸4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(E)−9−エニルエステルである、請求項59記載の方法。
- R9が電子対でX−が不在、またはR9がメチルまたはインドリルエチルでX−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選択する対イオンである、請求項61記載の方法。
- 前記化合物は:
ニコチン酸オクダデカ−(Z)−9−エニルエステル;
よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート;および
臭化1−[(2−(1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ばれる、請求項62記載の方法。 - 免疫が介在する炎症の治療のための、請求項49から63のいずれか1つに記載の方法。
- 免疫が介在する慢性または急性炎症性の疾患、障害または状態の治療用の、請求項64記載の方法。
- 自己免疫疾患、重度のアレルギー、喘息、または移植片拒絶、アルツハイマー病のような慢性変性疾患、神経保護作用、器官再生、皮膚の慢性潰瘍または統合失調症から選ばれる疾患、障害または状態に関係する炎症の治療用の、請求項65記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症またはヒト関節炎状態である、請求項66記載の方法。
- 前記ヒト関節炎状態が関節リュウマチ、ライター症候群を伴う反応性関節炎、強直性脊椎炎または他の免疫系が介在する関節の炎症である、請求項67記載の方法。
- 前記免疫介在の炎症疾患、障害または状態が、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群または他の神経系の炎症性疾患;乾癬、尋常性天疱瘡または他の皮膚病;全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎または他の腎臓を冒す疾患;アテローム性動脈硬化症または他の血管の炎症;自己免疫性肝炎、炎症性大腸炎、膵炎または他の消化器官系の障害;I型真性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎または他の内分泌系の疾患である、請求項65記載の方法。
- 前記免疫介在の炎症性疾患または障害が乾癬である、請求項69記載の方法。
- 前記化合物が経口、局所、皮内または非経口で投与される、請求項49から70のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物が皮下、静脈内または筋肉内で投与される、請求項71記載の方法。
- R1がC12〜C20アルキルまたはアルケニルである、請求項73記載の使用。
- R1がC12〜C18アルキルまたはアルケニルである、請求項74記載の使用。
- 式中R1がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−9−オクタデセニル、トランス−9−オクタデセニル、シス−9,12−オクタデカジエニル、シス−6,9,12−オクタデカトリエニルまたはシス−9,12,15−オクタデカトリエニルである、請求項75記載の使用。
- 式中R1がシス−9−オクタデセニルまたはトランス−9−オクタデセニルである、請求項76記載の使用。
- 一般式Iの前記化合物において、当該残基Aが:
(i)
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対かC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR1がオクタデシルのときにR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルでなければ、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に5〜7員の飽和環を形成し、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入っている5〜7員飽和環を形成し;R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;
(ii)NR6R7またはCR8R8NR6R7により置換されているフェニルで、R6,R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;そして
(iii)
式中R9はH,C1〜C6アルキルまたはインドリル(C1〜C4)アルキルで、X−は対イオン、或いはR9が電子対でXは不在などの群から選ばれる、請求項73から77のいずれか1つに記載の使用。 - 当該残基Aが以下の式で:
式中R2はHかメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルとヘキシルからなる群より選ばれる直鎖または分岐C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで;R3はH,電子対またはC1〜C6アルキル;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルが置換している窒素原子が間に入っている5〜7員の飽和環を形成するが、前記の環はR1がオクタデシルでR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルでなければピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび4−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項78記載の使用。 - 式中R2がHまたはフェニルで、R3はHまたは電子対で、R4およびR5は各々HまたはC1〜C6アルキル、或いはR1がオクタデシルのときR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルでなければ、R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、場合により1位か4位の窒素原子にメチルが置換したモルホリン環またはピペラジン環を形成する、請求項79記載の使用。
- 前記化合物が、
N,N−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステル;
塩化4−メチル−4−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−4−イウム;
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩;および
重酒石酸ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項80記載の使用。 - R1がC18アルキルおよびAが少なくとも1つの環状アミノ基および/または少なくとも三級か四級窒素原子を含む1つの複素芳香環を含有する残基であるが、−CO−Aがプロリンの残基である化合物を除く、請求項73記載の使用。
- R2がHまたはフェニルで、R3はHまたは電子対そしてR4とR5はそれらが結合しているN原子と共に、場合により1位または4位の窒素原子がメチルで置換されているモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項83記載の使用。
- 前記化合物が酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステルである、請求項84記載の使用。
- AはNR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されているフェニルで、R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたは1C1〜C6アルキルである、請求項78記載の使用。
- AはCR8R8NR6R7で置換されているフェニルで、R8はHそしてR6およびR7はそれぞれメチルである、請求項86記載の使用。
- 前記化合物が4−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩または4−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−(E)−9−エニルエステル塩酸塩である、請求項87記載の使用。
- R9が電子対でX−が不在、或いはR9がメチルかインドリルエチルでX−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選択される対イオンである、請求項89記載の使用。
- 前記化合物は:
ニコチン酸オクダデカ−(Z)−9−エニルエステル;
よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート;および
臭化1−[(2−(1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ぶ、請求項90記載の使用。 - 前記アジュバントは体液性応答を惹起する抗原と共に投与する、請求項73から91のいずれか1つに記載のアジュバントの使用。
- 前記アジュバントは細胞性応答を惹起する抗原と共に投与する、請求項73から91のいずれか1つに記載のアジュバントの使用。
- 前記抗原は、前記T細胞が介在する疾患、障害または状態の病因に関わりをもつ炎症性T細胞に認識される抗原である、T細胞が介在する疾患、障害または状態の治療のための請求項93記載の使用。
- 前記治療製剤は個体のT細胞サイトカイン応答をTH1からTH2へ移行させる、請求項93記載の使用。
- 前記治療製剤はIL−2またはIFN−γT細胞サイトカイン応答を減少させ、IL−4またはIL−10T細胞サイトカイン応答を増加させる、請求項95記載の使用。
- 前記T細胞が介在する疾患、障害または状態は自己免疫疾患で、前記抗原はペプチドである、請求項94から96のいずれか1つに記載の使用。
- 前記自己免疫疾患が器官特異的自己免疫疾患である、請求項97記載の使用。
- 前記器官特異的自己免疫疾患がI型真性糖尿病、多発性硬化症、関節リュウマチまたは自己免疫性甲状腺炎である、請求項98記載の使用。
- 前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するT細胞で認識されるミエリン塩基性タンパク質(MBP)の配列から由来するペプチドまたはその類似体である、多発性硬化症の治療のための請求項99記載の使用。
- 前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するT細胞で認識されるコポリマーである、多発性硬化症の治療のための請求項99記載の使用。
- 前記抗原が酢酸グラチラマーである、請求項101記載の使用。
- 前記治療製剤は、自己免疫疾患、アルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性疾患、メラノーマのような癌または細菌かウイルス感染のような感染病の治療に有用な前記アジュバントおよび抗原を含む、請求項73から91のいずれか1つに記載の使用。
- R1がC12〜C20アルキルまたはアルケニルである、請求項104記載の治療製剤。
- R1がC16〜C18アルキルまたはアルケニルである、請求項105記載の治療製剤。
- R1がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−9−オクタデセニル、トランス−9−オクタデセニル、シス−9,12−オクタデカジエニル、シス−6,9,12−オクタデカトリエニルまたはシス−9,12,15−オクタデカトリエニルである、請求項106記載の治療製剤。
- R1がシス−9−オクタデセニルまたはトランス−9−オクタデセニルである、請求項107記載の治療製剤。
- 一般式Iaの前記アジュバントにおいて、当該残基Aは:
(i)
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR1がオクタデシルのときR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルではない場合、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入る5〜7員の飽和環を形成し;R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;
(ii)NR6R7またはCR8R8NR6R7により置換されたフェニルで、R6,R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;そして
(iii)
式中R9はH,C1〜C6アルキルまたはインドリル(C1〜C4)アルキルでX−は対イオン、或いはR9が電子対でXは不在という群から選ばれる、請求項104から108のいずれか1つに記載の治療製剤。 - 当該残基Aが以下の式で:
式中R2はHか、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルとヘキシルからなる群より選んだ直鎖または分岐C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで;R3はH,電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入っている5〜7員の飽和環を形成するが、前記の環はR1がオクタデシルでR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルでない場合はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび4−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項109記載の治療製剤。 - R2がHまたはフェニルで、R3はHまたは電子対で、R4とR5はそれぞれHまたはC1〜C6アルキル、或いはR1がオクタデシルでR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルではなければ、R4とR5はそれらが結合しているN原子と共に、場合により1位または4位の窒素原子にメチルが置換しているモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項110記載の治療製剤。
- 前記アジュバントは:
N,N−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
塩化4−メチル−4−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−4−イウム;
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩;および
重酒石酸ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項111記載の治療製剤。 - R1がC18アルキルおよびAが少なくとも1つの環状アミノ基および/または三級か四級窒素原子を含有する少なくとも1つの複素芳香環を含む残基であるが、−CO−Aがプロリンの残基である化合物を除く、請求項104記載の治療製剤。
- R2がHまたはフェニルで、R3がHまたは電子対およびR4およびR5はそれらが結合しているN原子と共に、場合により4位の窒素原子にメチルが置換したモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項114記載の治療製剤。
- 前記アジュバントが酒石酸(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステルである、請求項115記載の治療製剤。
- AがNR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、R6、R7およびR8はそれぞれ別々でHまたはC1〜C6アルキルである、請求項109記載の治療製剤。
- AがCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、R8がHでR6とR7はそれぞれメチルである、請求項117記載の治療製剤。
- 前記アジュバントが4−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩または4−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−(E)−9−エニルエステル塩酸塩である、請求項118記載の治療製剤。
- R9が電子対でX−が不在、またはR9がメチルかインドリルエチルでX−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選択される対イオンである、請求項120記載の治療製剤。
- 前記アジュバントは:
ニコチン酸オクダデカ−(Z)−9−エニルエステル;
よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート;および
臭化1−[(2−(1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ぶ、請求項121記載の治療製剤。 - 前記アジュバントおよび体液性応答を惹起する抗原を含む、請求項104から122のいずれか1つに記載の治療製剤。
- 前記アジュバントおよび細胞性応答を惹起する抗原を含む、請求項104から122のいずれか1つに記載の治療製剤。
- 前記抗原は、前記T細胞が介在する疾患、障害または状態の病因に関わりをもつ炎症性T細胞により認識される抗原である、T細胞が介在する疾患、障害または状態の治療のための請求項124記載の治療製剤。
- 前記治療製剤は個体のT細胞サイトカイン応答をTH1からTH2へ移行させる、請求項125記載の治療製剤。
- 前記治療製剤はIL−2またはIFN−γT細胞サイトカイン応答を減少させ、IL−4またはIL−10T細胞サイトカイン応答を増加させる、請求項126記載の治療製剤。
- 前記T細胞が介在する疾患、障害または状態は自己免疫疾患で、前記抗原はペプチドである、請求項125から127のいずれか1つに記載の治療製剤。
- 前記自己免疫疾患が器官特異的自己免疫疾患である、請求項128記載の治療製剤。
- 前記器官特異的自己免疫疾患がI型真性糖尿病、多発性硬化症、関節リュウマチまたは自己免疫性甲状腺炎である、請求項129記載の治療製剤。
- 前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するT細胞で認識されるミエリン塩基性タンパク質(MBP)の配列から由来するペプチドまたはその類似体である、多発性硬化症の治療のための請求項130記載の治療製剤。
- 前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するT細胞で認識されるコポリマーである、多発性硬化症の治療のための請求項130記載の治療製剤。
- 前記抗原が酢酸グラチラマーである、請求項132記載の治療製剤。
- 前記抗原が、自己免疫疾患、アルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性病、メラノーマのような癌または細菌またはウイルス感染のような感染疾患の治療に有用である、請求項104から122のいずれか1つに記載の治療製剤。
- 必要とする個体に前記T細胞介在疾病、障害または状態の病因に関係する炎症性T細胞により認識される抗原、および一般式Ia:
または製剤上で許容されているその塩で、式中R1はC10〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、Aは少なくとも1つの非環状または環状アミノ基および/または三級か四級窒素原子を含有する少なくとも1つの複素芳香環を含有する残基であるが、R1がC18アルキルでAが少なくとも1つの非環状アミノ基または−CO−Aがプロリンの残基を含有する残基である化合物を除いたアジュバントを含む治療製剤の効果量を、必要とする個体に投与することを含んだ、T細胞介在の疾患、障害または状態を患う個体におけるTH1からTH2へのT細胞サイトカイン応答の変更を生じさせる方法。 - 前記治療製剤はIL−2またはIFN−γT細胞サイトカイン応答を減少させ、IL−4またはIL−10T細胞サイトカイン応答を増加させる、請求項136記載の方法。
- R1がC12〜C20アルキルまたはアルケニルである、請求項135または136記載の方法。
- R1がC16〜C18アルキルまたはアルケニルである、請求項138記載の方法。
- R1がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−9−オクタデセニル、トランス−9−オクタデセニル、シス−9,12−オクタデカジエニル、シス−6,9,12−オクタデカトリエニルまたはシス−9,12、15−オクタデカトリエニルである、請求項139記載の方法。
- R1がシス−9−オクタデセニルまたはトランス−9−オクタデセニルである、請求項140記載の方法。
- 一般式Iaの前記化合物において、当該残基Aは:
(i)
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR1がオクタデシルでR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルではない場合、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入る5〜7員の飽和環を形成し;R6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;
(ii)NR6R7またはCR8R8NR6R7により置換されているフェニルで、R6,R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;そして
式中R9はH,C1〜C6アルキルまたはインドリル(C1〜C4)アルキルで、X−は対イオン、或いはR9が電子対でXは不在という群から選ばれる、請求項135から141のいずれか1つに記載の方法。 - 当該残基Aが以下の式で:
式中R2はHか、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルとヘキシルからなる群より選んだ直鎖または分岐C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで;R3はH,電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入っている5〜7員の飽和環を形成するが、前記の環はR1がオクタデシルでR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルでない場合はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび4−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項142記載の方法。 - R2がHまたはフェニルで、R3はHまたは電子対で、R4とR5はそれぞれHまたはC1〜C6アルキル、或いはR1がオクタデシルのときR4とR5がHまたはC1〜C6アルキルではない場合、R4とR5はそれらが結合しているN原子と共に、場合により1位または4位の窒素原子がメチルで置換されたモルホリノ環またはピペリジン環を形成する、請求項143記載の方法。
- 前記アジュバントは:
N,N−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
塩化4−メチル−4−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−4−イウム;
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩;および
重酒石酸ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項144記載の方法。 - R1がC18アルキルおよびAが少なくとも1つの環状アミノ基および/または三級か四級窒素原子を含有する少なくとも1つの複素芳香環を含む残基で、−CO−Aがプロリンの残基である化合物を除く、請求項135または136記載の方法。
- R2がHまたはフェニルで、R3がHまたは電子対、およびR4およびR5はそれらが結合しているN原子と共に、場合により4位の窒素原子にメチルが置換しているモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項147記載の方法。
- 前記アジュバントが酒石酸(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステルである、請求項148記載の方法。
- AがNR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、R6、R7およびR8はそれぞれ別々でHまたは1C1〜C6アルキルである、請求項142記載の方法。
- AがCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、R8がHでR6とR7はそれぞれメチルである、請求項150記載の方法。
- 前記アジュバントが4−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩または4−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−(E)−9−エニルエステル塩酸塩である、請求項151記載の方法。
- R9が電子対でX−が不在、或いはR9がメチルかインドリルエチルでX−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選択される対イオンである、請求項153記載の方法。
- 前記アジュバントは:
ニコチン酸オクダデカ−(Z)−9−エニルエステル;
よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート;および
臭化1−[(2−(1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ぶ、請求項154記載の方法。 - 前記抗原は前記個体に体液性応答を惹起させる、請求項135から155のいずれか1つに記載の方法。
- 前記抗原は前記個体に細胞性応答を惹起させる、請求項135から155のいずれか1つに記載の方法。
- 前記T細胞が介在する疾患は自己免疫疾患で、前記抗原はペプチドである、請求項135から155のいずれか1つに記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が器官特異的自己免疫疾患である、請求項158記載の方法。
- 前記器官特異的自己免疫疾患がI型真性糖尿病、多発性硬化症、関節リュウマチまたは自己免疫性甲状腺炎である、請求項159記載の方法。
- 前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するT細胞で認識されるミエリン塩基性タンパク質(MBP)の配列から由来するペプチドまたはその類似体である、多発性硬化症の治療のための請求項160記載の方法。
- 前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するT細胞で認識されるコポリマーである、多発性硬化症の治療のための請求項160記載の方法。
- 前記抗原が酢酸グラチラマーである、請求項162記載の方法。
- 前記治療製剤は、自己免疫疾患、アルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性病、メラノーマのような癌または細菌またはウイルス感染のような感染病の治療に有用な前記アジュバントおよび前記抗原を含む、請求項135から136のいずれか1つに記載の方法。
- 一般式がR1−O−CO−A、
式中(i)R1はC20〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、Aは下式の残基:
式中R2はH、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換されていてもよく;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入った5〜7員の飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;または
(ii)R1はC18アルキルおよびAは下式の残基で:
式中R2がHで;R3は電子対で;R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換されている窒素原子が間に入った5〜7員飽和環を形成する;または
(iii)R1がC1〜C6アルキルで、Aが下式の残基で;
式中R2は非置換アリールまたは、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分もニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、NR6R7またはCR8R8NR6R7で置換され;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入っている5〜7員の飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;または
(iv)R1がC10アルキルおよびAが下式の残基で:
式中R2はC1〜C6アルキルで;R3はH、電子対またはC1〜C6アルキルで;R4およびR5はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキル、或いはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりC1〜C6アルキルで置換された窒素原子が間に入った5〜7員の飽和環を形成し;そしてR6、R7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルである;または
(v)R1がC10〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、AはNR6R7またはCR8R8NR6R7で置換され、R6、C7およびR8はそれぞれ別々にHまたはC1〜C6アルキルであるが、R1がC10〜C24アルキルでAが−CH2−NH2で置換されたフェニルである化合物は除かれる;或いは
(vi)R1がC10〜C24アルキルまたはC10〜C24アルケニルで、Aは下式の基で:
式中R9がC1〜C6アルキルまたはインドリル(C1〜C6)アルキルでX−が対イオンである化合物、および製剤上許容されているそれらの塩。 - R1がC12〜C18アルケニルである、請求項165(i)、(v)または(vi)記載の化合物。
- R1がC16〜C18アルケニルである、請求項166記載の化合物。
- R1がシス−9−オクタデセニルまたはトランス−9−オクタデセニルである、請求項167記載の化合物。
- R2がHまたはフェニルで、R3はHまたは電子対で、R4とR5はそれぞれメチル、またはR4とR5はメチルまたはそれらが結合しているN原子と共に、場合により4位の窒素原子がメチルで置換されたモルホリノ環またはピペリジン環を形成する、請求項168記載の化合物。
- N,N−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル;
塩化4−メチル−4−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−4−イウム;
重酒石酸ピペラジン−1−イル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項169記載の化合物。 - R1がオクタデシル、およびR4とR5はそれらが結合しているN原子と共に、場合により4位の窒素原子がメチルで置換されているモルホリノまたはピペラジン環を形成する、請求項165(ii)記載の化合物。
- 酒石酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−酢酸オクタデシルエステルである、請求項171記載の化合物。
- R1がC12〜C20アルキルまたはC12〜C20アルケニルで、AがCR8R8NR6R7で置換されたフェニルで、R8はHおよびR6とR7はそれぞれHまたはC1〜C6アルキルである、請求項165(vi)記載の化合物。
- R1がC16〜C18アルケニルである、請求項173記載の化合物。
- R1がシス−9−オクタデセニルまたはトランス−9−オクタデセニルである、請求項174記載の化合物。
- 4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩または4−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩である、請求項175記載の化合物。
- R1がC12〜C20アルキルまたはC12〜C20アルケニルである、請求項165(vi)記載の化合物。
- R1がC16〜C18アルキルまたはアルケニルである、請求項177記載の化合物。
- R1がシス−9−オクタデセニルまたはトランス−9−オクタデセニルである、請求項178記載の化合物。
- よう化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
塩化1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム;
1−メチル−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート;および
臭化1−[(2−(1H−インドール−3−イル)−エチル)−3−オクタデカ−(Z)−9−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ぶ、請求項179記載の化合物。 - R1がシス−9−オクタデセニルで、R2がフェニル、R3が電子対およびR4とR5がそれぞれHである、請求項165(i)記載の化合物。
- α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−(Z)−9−エニルエステル塩酸塩である、請求項181記載の化合物。
- 請求項165から182のいずれか1つに記載された化合物または製剤上で許容されているその塩および製剤上で許容されている担体を含む医薬組成物。
- 炎症の治療用の請求項183記載の医薬組成物。
- 抗原および請求項165から182のいずれか1つに記載のアジュバントを含む、医薬組成物。
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