JPS60233041A - 吸収強化剤として使われる新規なリジンエステル類 - Google Patents
吸収強化剤として使われる新規なリジンエステル類Info
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- JPS60233041A JPS60233041A JP60089123A JP8912385A JPS60233041A JP S60233041 A JPS60233041 A JP S60233041A JP 60089123 A JP60089123 A JP 60089123A JP 8912385 A JP8912385 A JP 8912385A JP S60233041 A JPS60233041 A JP S60233041A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は吸収強化試剤（ａｂｓｏｒｐｔｉＯｎ ｅｎｈ
ａｎ −ｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ）として使われる新
規なリジンエステル類及びそれらの製造方法に関するも
のである。さらに詳しくは、リジンエステル化合物を含
む吸収強化剤、その製造方法及び薬の直腸及び胃腸管か
らの吸収を増大させる為の吸収強化剤の使用の方法に関
するものである。
ａｎ −ｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ）として使われる新
規なリジンエステル類及びそれらの製造方法に関するも
のである。さらに詳しくは、リジンエステル化合物を含
む吸収強化剤、その製造方法及び薬の直腸及び胃腸管か
らの吸収を増大させる為の吸収強化剤の使用の方法に関
するものである。
先行技術には直腸的に及び胃腸管から非常に徐々にしか
吸収されない多くの薬が示されている。従ってそれらの
薬は臨床的効能を得る為には静脈内又は筋肉内経路によ
るかまたは非常に大量の経口服用量で投与されねばなら
ない。例としてβ−ラクタム抗生物質は経口経路によシ
ネ完全にしか吸収されない抗生物質の一部類を構成して
いる。同様に、グリコシド結合によシその分子の残りの
部分に結合している炭水化物部分を含む化学構造によシ
化学的に特徴づけられているグリコシド型（ｇｌｙｃｏ
ｇｉｄｉｃ ）で関連のある抗生物質は経口経路では吸
収は不完全である。マクロライド、アミノグリコシド、
リンコマイシン、アントラサイクリン及び他の化学的に
関連のある抗生物質のようなグリコシド型の関連のある
抗生物質は、二つの性質二親水性及び／又は酸不安定性
の為に胃腸管からの吸収は不十分である。その親水性、
つｔｂこれらの抗生物質の極性がそれらの迅速な吸収を
妨げ、そのため、吸収される少ない割合の量でさえ、胃
の酸性環境中での長時間の停滞をまぬがれない。
吸収されない多くの薬が示されている。従ってそれらの
薬は臨床的効能を得る為には静脈内又は筋肉内経路によ
るかまたは非常に大量の経口服用量で投与されねばなら
ない。例としてβ−ラクタム抗生物質は経口経路によシ
ネ完全にしか吸収されない抗生物質の一部類を構成して
いる。同様に、グリコシド結合によシその分子の残りの
部分に結合している炭水化物部分を含む化学構造によシ
化学的に特徴づけられているグリコシド型（ｇｌｙｃｏ
ｇｉｄｉｃ ）で関連のある抗生物質は経口経路では吸
収は不完全である。マクロライド、アミノグリコシド、
リンコマイシン、アントラサイクリン及び他の化学的に
関連のある抗生物質のようなグリコシド型の関連のある
抗生物質は、二つの性質二親水性及び／又は酸不安定性
の為に胃腸管からの吸収は不十分である。その親水性、
つｔｂこれらの抗生物質の極性がそれらの迅速な吸収を
妨げ、そのため、吸収される少ない割合の量でさえ、胃
の酸性環境中での長時間の停滞をまぬがれない。
経口及び直腸的薬剤投与は非経口的又は局所的投与のよ
うな薬剤投与の他の経路よシ有利である。非経口的に投
与される多くの薬剤物質はそれらが通常は病院又は診療
所で一１１疎された職員によシ投与されるという点で使
用が限定される。経口的又は直腸的薬剤投与は高度に訓
練された職員を必要とせず、そしである種の薬剤（例え
ば、ホルモン類）を用いたときの抗原性発現可能性のよ
うな患者に対して危険な条件を十分に少なくしている。
うな薬剤投与の他の経路よシ有利である。非経口的に投
与される多くの薬剤物質はそれらが通常は病院又は診療
所で一１１疎された職員によシ投与されるという点で使
用が限定される。経口的又は直腸的薬剤投与は高度に訓
練された職員を必要とせず、そしである種の薬剤（例え
ば、ホルモン類）を用いたときの抗原性発現可能性のよ
うな患者に対して危険な条件を十分に少なくしている。
それ故に直腸からの又は胃腸管からの吸収速度を高める
いくつかの因子又は試剤は、臨床的効能を向上すること
は明らかである。
いくつかの因子又は試剤は、臨床的効能を向上すること
は明らかである。
本発明に従って以下の一般式：
〔式中、Ｒは炭素数５ないし２２個の直鎖又は分枝鎖炭
素原子からなるアルキル基である〕の新規な吸収強化剤
が得られる。
素原子からなるアルキル基である〕の新規な吸収強化剤
が得られる。
従って本発明の目的は患者（ヒト及び動物）に直腸的又
は胃腸的に投与された際に薬の吸収を増大させる為に有
効な新しい化合物を提供することである。
は胃腸的に投与された際に薬の吸収を増大させる為に有
効な新しい化合物を提供することである。
更に本発明の目的はこれらの新規な化合物の製造方法を
提供することである。
提供することである。
本発明の別の目的は：
（、） リジンエステル吸収強化剤を薬とともに投与す
ることによシ直腸的に又は胃ｊ腸的に投与されたその薬
の生物学的利用性を病めること、及び （ｂ） 直腸的に又は胃腸的に投与されたとき治療剤血
中濃度を増加させる新規な一部のリジンエステル吸収強
化剤を利用することにより安定な服用形態を与えること
、 をもたらすこれらゆリジンエステル化合物を投与するた
めの医薬組成物を提供することである。
ることによシ直腸的に又は胃ｊ腸的に投与されたその薬
の生物学的利用性を病めること、及び （ｂ） 直腸的に又は胃腸的に投与されたとき治療剤血
中濃度を増加させる新規な一部のリジンエステル吸収強
化剤を利用することにより安定な服用形態を与えること
、 をもたらすこれらゆリジンエステル化合物を投与するた
めの医薬組成物を提供することである。
更に別の本発明の目的は粘膜細胞の正常の形態を変化さ
せない濃度における直腸から又は胃腸管からの薬剤吸収
のリジンエステルプロモーターを与えることである。
せない濃度における直腸から又は胃腸管からの薬剤吸収
のリジンエステルプロモーターを与えることである。
本発明のこれら及び他の目的及び利点は以下め説明から
明らかである。
明らかである。
本発明は重要な吸収促進活性（ａｂｓａｒｐｔｉｏｎｐ
ｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ）を有すること
及び薬の直腸から及び胃腸からの吸収を高めることに非
常に有効であることがわかった新規な吸収強化剤に関す
るものである。この新規な吸収強化剤は以下に示される
一般式： 〔式中、Ｒは炭素数５ないし２２個の直鎖又は分枝鎖炭
素原子からなるアルキル基である〕の化合物を含むもの
として最もよく表現できる。式（１）の化合物は式： で表わされるアミノ酸Ｎ−α−ε−ｄｉ−ｔ−ＢＯＣ−
Ｌ−リジンを一般式（Ｒ−ＯＨ）Ｃ式中、Ｒは５から２
２個の炭素原子を有するアルキル基（直鎖又は分枝）で
ある〕で示されるアルコールと縮合することにより製造
される。本発明の化合物＜１）の製造は慣用的なエステ
ル化法に従って行なわれる。不活性溶媒例えばジクロロ
メタン、及びＮ、Ｎ’ −ジシクロへキシルカルボジイ
ミドのような水の除去の為の脱水剤の存在下、室温で行
なうことが好ましい。リジン部分の７ミノ末端からのｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基の除去は室温で２．５
規定塩酸を１０％含むジオキサン中で撹拌することによ
シ達成される。
ｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ）を有すること
及び薬の直腸から及び胃腸からの吸収を高めることに非
常に有効であることがわかった新規な吸収強化剤に関す
るものである。この新規な吸収強化剤は以下に示される
一般式： 〔式中、Ｒは炭素数５ないし２２個の直鎖又は分枝鎖炭
素原子からなるアルキル基である〕の化合物を含むもの
として最もよく表現できる。式（１）の化合物は式： で表わされるアミノ酸Ｎ−α−ε−ｄｉ−ｔ−ＢＯＣ−
Ｌ−リジンを一般式（Ｒ−ＯＨ）Ｃ式中、Ｒは５から２
２個の炭素原子を有するアルキル基（直鎖又は分枝）で
ある〕で示されるアルコールと縮合することにより製造
される。本発明の化合物＜１）の製造は慣用的なエステ
ル化法に従って行なわれる。不活性溶媒例えばジクロロ
メタン、及びＮ、Ｎ’ −ジシクロへキシルカルボジイ
ミドのような水の除去の為の脱水剤の存在下、室温で行
なうことが好ましい。リジン部分の７ミノ末端からのｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基の除去は室温で２．５
規定塩酸を１０％含むジオキサン中で撹拌することによ
シ達成される。
一般式（１）の本発明による化合物は塩基の特性をもち
そのため酸と薬学的に適合する塩を形成することができ
る。、酸−付加塩の製造の為には、式（１）の化合物を
好ましくは有機溶媒中で薬学的に適合する無機酸又は有
機酸、例□えば塩酸、臭化水素酸、リン酸及び酢酸等の
１又は２当量と反応させるのである。
そのため酸と薬学的に適合する塩を形成することができ
る。、酸−付加塩の製造の為には、式（１）の化合物を
好ましくは有機溶媒中で薬学的に適合する無機酸又は有
機酸、例□えば塩酸、臭化水素酸、リン酸及び酢酸等の
１又は２当量と反応させるのである。
我々は一般式（１）のエステル及びそれらの薬学的に適
合する塩が、自らは吸収される能力のないある種の薬物
質の直腸から及び胃腸管からの吸収を促進させ得る性質
を有していることを発見したのである。更に、一般式（
Ｉ）のエステル及びそれらの薬理的に許容できる塩の吸
収促進効果はヘキサデシルリジネートによシ例示される
ように、濃度に依存する様式（実施例９）で作用する。
合する塩が、自らは吸収される能力のないある種の薬物
質の直腸から及び胃腸管からの吸収を促進させ得る性質
を有していることを発見したのである。更に、一般式（
Ｉ）のエステル及びそれらの薬理的に許容できる塩の吸
収促進効果はヘキサデシルリジネートによシ例示される
ように、濃度に依存する様式（実施例９）で作用する。
この知見に基づけば、本発明の化合物は１回の服用１当
ｐ’０．７５〜に等しいか又はそれ以上の服用量で効果
がある。化合物（１）は、吸収促進効果の可逆性（ｒｅ
ｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ ）により明らかなように（実
施例１０）、腸粘膜に対し損傷を与えないということ、
及びこれまでに知られていない薬理活性を有するという
望ましい特性をも有している。化合物（Ｉ）の別の重要
な利点は体重又は服用量負荷基準（ｄｏｍｅ ｂｕｒｄ
ｅｎ ｂａｓｉｓ ）で、それらが他の既知の吸収プロ
モーター（例えば、ＥＤＴＡ及びサリチレート）よりも
高活性であるという事実である。１回の服用１当、９０
．５ Ｉｎ９のレベルで１．ＥＤＴＡ及びサリチレート
は効果はないが、一方ヘキサデシルリジネートはナトリ
ウムセフオキシチンの腸吸収を１％から１２％へ増大さ
せる。
ｐ’０．７５〜に等しいか又はそれ以上の服用量で効果
がある。化合物（１）は、吸収促進効果の可逆性（ｒｅ
ｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ ）により明らかなように（実
施例１０）、腸粘膜に対し損傷を与えないということ、
及びこれまでに知られていない薬理活性を有するという
望ましい特性をも有している。化合物（Ｉ）の別の重要
な利点は体重又は服用量負荷基準（ｄｏｍｅ ｂｕｒｄ
ｅｎ ｂａｓｉｓ ）で、それらが他の既知の吸収プロ
モーター（例えば、ＥＤＴＡ及びサリチレート）よりも
高活性であるという事実である。１回の服用１当、９０
．５ Ｉｎ９のレベルで１．ＥＤＴＡ及びサリチレート
は効果はないが、一方ヘキサデシルリジネートはナトリ
ウムセフオキシチンの腸吸収を１％から１２％へ増大さ
せる。
本発明の特定の化合物は以下の化合物を含んでいる：
ペンチル リジネート
ヘキシル リジネート
ヘプチル リジネート
オクチル リジネート
ノニル リシネート
デシル リジネート
ウンデシル リジネート
ドデシル リジネート
トリデシル リジネート
テトラデシル リジネート
ペンタデシル リジネート
ヘキサデシル リジネート
ヘプタデシル リジネート
オクタデシル リジネート
ノナデシル リジネー、ト
エイコシル リジネート
ヘンエイコシル リジネート
ドフシル リジネート
患者に投与された際に種々の活性薬剤が利益的な効果を
与える。本発明によりその吸収を高めることによ？てよ
シ有用にされるこのような試剤としては以下に例示され
るものがあるが、これに限定されるものではない：１）
セフオニシトン、Ｎ−ホルムアミジニルチェナマイシン
、アモキシシリン、アムピシリン、アズロシリン、バカ
ムピシリン、カルベニシリン、セファクロール、セファ
ドロキシル、セファマンドール、セフアバロール、セフ
ァトリジン、せファゾリン、セフオニシト、セファペラ
シン、セフオニシトセフオニシト、セフオニシト、セフ
ロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフアラキ
シム、セフアラキシム、セファログリシン、セファロリ
ジン、セフラジン、シリンシリン、クロキサシリン、ジ
クロキサシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、メチシ
リン、ナフシリン、オキサシリン、サルモキサシリン、
サルピシリン、ダラムピシリン、チカリシリン、ペニシ
リンＧ１ペニシリンＶ、ピペラジリン、ピペラジリン、
ピルペニシリン等のβ−ラクタム抗生物質。
与える。本発明によりその吸収を高めることによ？てよ
シ有用にされるこのような試剤としては以下に例示され
るものがあるが、これに限定されるものではない：１）
セフオニシトン、Ｎ−ホルムアミジニルチェナマイシン
、アモキシシリン、アムピシリン、アズロシリン、バカ
ムピシリン、カルベニシリン、セファクロール、セファ
ドロキシル、セファマンドール、セフアバロール、セフ
ァトリジン、せファゾリン、セフオニシト、セファペラ
シン、セフオニシトセフオニシト、セフオニシト、セフ
ロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフアラキ
シム、セフアラキシム、セファログリシン、セファロリ
ジン、セフラジン、シリンシリン、クロキサシリン、ジ
クロキサシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、メチシ
リン、ナフシリン、オキサシリン、サルモキサシリン、
サルピシリン、ダラムピシリン、チカリシリン、ペニシ
リンＧ１ペニシリンＶ、ピペラジリン、ピペラジリン、
ピルペニシリン等のβ−ラクタム抗生物質。
（２） ゲンタマイシン、アミカシン、アストロミシン
、ベタミシン、プチ力シン、ブチロシン、クリンダマイ
シン、ジョサマイシン。
、ベタミシン、プチ力シン、ブチロシン、クリンダマイ
シン、ジョサマイシン。
カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、トブラマ
イシン等の７ミノグリコシド抗生物ｉ。
イシン等の７ミノグリコシド抗生物ｉ。
（３）アラＣ（シタラビン）、アシクロビール、フロク
スウリジシ、ラバビリン、ビダラビン、イドクリジン、
トリフルリジン、等のような抗ウィルス剤、及び腫瘍増
殖抑制剤（ａｎｔｉｎｅＯｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ
ｓ）（４） メチルドーパ、カルビドーパ、レボドーパ
、フルダルアミン等のアミノ酸。
スウリジシ、ラバビリン、ビダラビン、イドクリジン、
トリフルリジン、等のような抗ウィルス剤、及び腫瘍増
殖抑制剤（ａｎｔｉｎｅＯｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ
ｓ）（４） メチルドーパ、カルビドーパ、レボドーパ
、フルダルアミン等のアミノ酸。
（５） テオフィリン、シクロベンザプリン、アミノフ
ィリン、ジフイリン、オクストリフイリン、アドレナリ
ン、フエネチリン、グアチリン、ペントキシフィリン、
キサチノールニアシネート、テオフィリングリシネート
、グルコフィリン等の筋力弛緩剤。
ィリン、ジフイリン、オクストリフイリン、アドレナリ
ン、フエネチリン、グアチリン、ペントキシフィリン、
キサチノールニアシネート、テオフィリングリシネート
、グルコフィリン等の筋力弛緩剤。
（６） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ −Ｄ−
Ｔｒｐ −Ｌｙｓ−Ｖａｌ −Ｐｈｅ ）アセテート（
％ ３６３，５８６）、ソマトスタチン、インシュリン
、ガストリン、カエルレイン、コレシストキニン等のよ
うなポリペプチド。
Ｔｒｐ −Ｌｙｓ−Ｖａｌ −Ｐｈｅ ）アセテート（
％ ３６３，５８６）、ソマトスタチン、インシュリン
、ガストリン、カエルレイン、コレシストキニン等のよ
うなポリペプチド。
（７）インドメタシン、スリンダック、イブプロフェン
等のような抗炎症剤。
等のような抗炎症剤。
（８） アルダクトン、ヒドロクロロチアジド、アミロ
リド、アミロリドと塩水水素等の利尿剤。
リド、アミロリドと塩水水素等の利尿剤。
本発明による薬吸収の強化は上記の薬だけに限定される
のではなく、鎮痛薬、タンパク同化剤（ａｎａｂｏｌｉ
ｃｓ ） 、アンドロゲン類、食欲減退薬（ａｎｏｒｅ
ｘｉｃｓ ）、アドレナリン作動薬（ａｄｒｅｎｅｒｇ
ｉｃｓ ）、抗アドレナリン作動薬、抗アレルギー剤、
抗バクテリア剤、抗コリン作動薬、抗うつ薬、抗糖尿病
薬（ａｎｔｉｄｉａｂｓｔｉｃｓ）、抗菌剤、抗高血圧
薬、腫瘍増殖抑制剤（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ
ｓ ）、抗精神病薬（ａｎ、ｔｉｐｓｙｃ／＋ｏｔｉｃ
ｓ ）、鎮静剤、心臓血管薬、抗潰瘍薬、抗凝血剤（ａ
ｎｔｉｃａａｇｕｌａｎｔｓ ）、駆虫薬、放射性−不
透過剤（ｒａｄｉｏ−ａｐａｑｕｅｓ ）、放射性−核
種診断薬等の他の分類の薬にも一般に適用できる。
のではなく、鎮痛薬、タンパク同化剤（ａｎａｂｏｌｉ
ｃｓ ） 、アンドロゲン類、食欲減退薬（ａｎｏｒｅ
ｘｉｃｓ ）、アドレナリン作動薬（ａｄｒｅｎｅｒｇ
ｉｃｓ ）、抗アドレナリン作動薬、抗アレルギー剤、
抗バクテリア剤、抗コリン作動薬、抗うつ薬、抗糖尿病
薬（ａｎｔｉｄｉａｂｓｔｉｃｓ）、抗菌剤、抗高血圧
薬、腫瘍増殖抑制剤（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ
ｓ ）、抗精神病薬（ａｎ、ｔｉｐｓｙｃ／＋ｏｔｉｃ
ｓ ）、鎮静剤、心臓血管薬、抗潰瘍薬、抗凝血剤（ａ
ｎｔｉｃａａｇｕｌａｎｔｓ ）、駆虫薬、放射性−不
透過剤（ｒａｄｉｏ−ａｐａｑｕｅｓ ）、放射性−核
種診断薬等の他の分類の薬にも一般に適用できる。
薬の用量は外範囲にわたって変化する、しかし一般的に
選択された薬の望む結果を得るための治療的に効果的な
単位投薬量は業界で仰られている量（依存している。
選択された薬の望む結果を得るための治療的に効果的な
単位投薬量は業界で仰られている量（依存している。
ゝ一般に、本発明の実施において使用される補助薬の量
はそれぞれの単位投薬中０．７５−１００ｑの範囲であ
る。薬に加えて補助薬との全体の配合中の補助薬のパー
センテージは、５−９９％であシ補助薬と薬との全体の
配合中の補助薬の好ましい比率は１０−４０％である。
はそれぞれの単位投薬中０．７５−１００ｑの範囲であ
る。薬に加えて補助薬との全体の配合中の補助薬のパー
センテージは、５−９９％であシ補助薬と薬との全体の
配合中の補助薬の好ましい比率は１０−４０％である。
胃腸管投与の為には、その製剤は液体、懸濁液、カプセ
ル、錠剤、コーチング錠及び業界で仰られている他の標
準的な手法で製造できる。好ましい製剤は、許容できる
組成物を処方する為に、薬学的に必要とされる薬の用量
及び十分な賦形剤と最低限０．７５１ｖのリジンエステ
ルから構成される圧縮錠剤である。。
ル、錠剤、コーチング錠及び業界で仰られている他の標
準的な手法で製造できる。好ましい製剤は、許容できる
組成物を処方する為に、薬学的に必要とされる薬の用量
及び十分な賦形剤と最低限０．７５１ｖのリジンエステ
ルから構成される圧縮錠剤である。。
直腸的適用の為に、製剤は微注腸剤（ｍｉ’ｃｒｏ−ｅ
ｎｅｍａｓ ） 、座剤、直腸錠剤として、及び業界内
で知られている他の標準的手法で製造できる。その好ま
しい製剤は薬学的に必要とされる薬の用量と最低限０．
７５１１１１ｉ＋のリジンエステルと許容できる組成物
を製剤化する為の十分な座剤基材とから構成される固形
座剤である。
ｎｅｍａｓ ） 、座剤、直腸錠剤として、及び業界内
で知られている他の標準的手法で製造できる。その好ま
しい製剤は薬学的に必要とされる薬の用量と最低限０．
７５１１１１ｉ＋のリジンエステルと許容できる組成物
を製剤化する為の十分な座剤基材とから構成される固形
座剤である。
その方法、賦形剤の選択及び座剤基材は当業界のその方
面の技術者によく知られておシ、そして本発明は該処方
組成、−物を圧縮錠剤及び固形座剤に限定しない。
面の技術者によく知られておシ、そして本発明は該処方
組成、−物を圧縮錠剤及び固形座剤に限定しない。
医薬的に許容しうる塩に関し、本発明の範囲内では薬学
的に許容しうる酸−付加塩を含む。これらの酸−付加塩
を製造する為に有用な酸は、数多くある中で、塩化水素
酸、臭化水素酸、・硫酸及びリン酸のような無機酸、マ
レイン識、フマールｄ、Ｉｎ石鹸、クエン酸、２−７セ
トキシ安息香酸、サリチル酸、スクシン酸又はメタンス
ルホン酸のような有機酸である。
的に許容しうる酸−付加塩を含む。これらの酸−付加塩
を製造する為に有用な酸は、数多くある中で、塩化水素
酸、臭化水素酸、・硫酸及びリン酸のような無機酸、マ
レイン識、フマールｄ、Ｉｎ石鹸、クエン酸、２−７セ
トキシ安息香酸、サリチル酸、スクシン酸又はメタンス
ルホン酸のような有機酸である。
以下の実施例は本発明の種々の新規な化合物及び組成物
の製造を説明している。実施例はそれらの限定というよ
シむしろ説明として解釈されるべきである。
の製造を説明している。実施例はそれらの限定というよ
シむしろ説明として解釈されるべきである。
実施例 １
ヘキシル リジネート
Ｎ、Ｎ’ −ジーｔ−ＢＯＣ−Ｌ−リジン遊離力元ボン
濃２１１ （５，８ｍｍｏ／）とヘキサノール０．５９
．Ｓ’（５，８ｍｍａ／）をジクロロメタン３〇−中で
混合した。その撹拌溶液に２５℃においてジシクロへキ
シルカルボジイミド１．２１（５，８ｍ ｍｏｌ ）を
添加し続いてアシル化触媒として４−ジメチルアミノピ
リジン８ｏＩｎ９（０，６５ｍｍａｌｌ）を添加した。
濃２１１ （５，８ｍｍｏ／）とヘキサノール０．５９
．Ｓ’（５，８ｍｍａ／）をジクロロメタン３〇−中で
混合した。その撹拌溶液に２５℃においてジシクロへキ
シルカルボジイミド１．２１（５，８ｍ ｍｏｌ ）を
添加し続いてアシル化触媒として４−ジメチルアミノピ
リジン８ｏＩｎ９（０，６５ｍｍａｌｌ）を添加した。
反応は出発物質の完全な消費及び新しくて大きなスポッ
トの生成を示したＴＬＣ分析（シリカゲルプレート、溶
媒２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により示されるよ
うに約１０分間で完結した。
トの生成を示したＴＬＣ分析（シリカゲルプレート、溶
媒２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により示されるよ
うに約１０分間で完結した。
固形物質を濾過をでよシ除去しそして溶媒を蒸発させ粗
物質を得、シリカゲルクロマトグラフィー処理（Ｃ２０
％酢酸エチル／項化メチレン）の混合溶媒で射出）の後
、ＴＬＣＣ単一成分の無色油状物２．３５１！（収率９
１％）を得た。この油状物をジオキサン２５−に入れそ
してそれに２．５規定塩酸（３ｄ）を添加した。この混
合物を２５℃で１日間撹拌した；溶媒を真空上乾燥にま
で蒸発させた。エチルエーテルとエタノールを加え、続
いてその溶媒を何度か真空下で除去して残存している塩
化水、累を除去した。最終的に、生成物をエタノールと
エーテルの混合溶媒から再結晶させた。この手順で得ら
れたエステルをジハイドロクロライド塩として単離した
。
物質を得、シリカゲルクロマトグラフィー処理（Ｃ２０
％酢酸エチル／項化メチレン）の混合溶媒で射出）の後
、ＴＬＣＣ単一成分の無色油状物２．３５１！（収率９
１％）を得た。この油状物をジオキサン２５−に入れそ
してそれに２．５規定塩酸（３ｄ）を添加した。この混
合物を２５℃で１日間撹拌した；溶媒を真空上乾燥にま
で蒸発させた。エチルエーテルとエタノールを加え、続
いてその溶媒を何度か真空下で除去して残存している塩
化水、累を除去した。最終的に、生成物をエタノールと
エーテルの混合溶媒から再結晶させた。この手順で得ら
れたエステルをジハイドロクロライド塩として単離した
。
実施例 ２
除いて実施例Ｉにおいて述べた方法に従って、デシル
リジネート ヘキサノールをデカノールに替えることをデシルリシネ
ートシハイドロクロライドを得た。
リジネート ヘキサノールをデカノールに替えることをデシルリシネ
ートシハイドロクロライドを得た。
実施例 ３
テトラデシル リジネート
、ヘキサノールをテトラデカノールに替えること及びエ
ーテル中で塩化水素ガスでｔ−ブチロキシカルボニル（
ｔ−ＢＯＣ）保護基を除去することを除いて、実施例１
で概説された方法に従って、テトラデシルリジネートジ
ハイドロクロライトを得た。
ーテル中で塩化水素ガスでｔ−ブチロキシカルボニル（
ｔ−ＢＯＣ）保護基を除去することを除いて、実施例１
で概説された方法に従って、テトラデシルリジネートジ
ハイドロクロライトを得た。
実施例 ４
ヘキサデシル リジネート
ヘキサデカノールを便りこと以外は実施例１に従ってヘ
キサデシルリジネートジハイドロクロライトを得た。
キサデシルリジネートジハイドロクロライトを得た。
実施例 ５
ドコシルリジネート
ドコサノールを使うこと以外は実施例１に従ってドコシ
ルリジネートジハイドロクロライトを得た。
ルリジネートジハイドロクロライトを得た。
実施例 ６
β−ラクタム抗生物質であるナトリウムセフオキシチン
の吸収を、吸収促進剤としての種々のアルコール−リジ
ンエステル類とともに又はなしでナトリウムセフオキシ
チンの水性処方を用いてラットでテストした。その溶液
をｐＨ７で製剤化し、ラットの小さな腸の十二脂腸部分
又は直腸域へ総計２５０μｊで投与した。血液試料を果
め、ナトリウムセフオキシチンを定量しそして“曲線上
面積０”（ａｒｅａ−ｕｎｄｅｒ−ｔｈｅ −ｃｕｒｖ
ｅ ）を計算した。パーセント生物学的利用能（Ｐｅｒ
ｃｅｎｔ ｂｉｏａｖａｉ −１ａｂｉｌｉｔｙ）を静
脈内接与に対し決定した。個々の動物にはナトリウムセ
フオキシチン２．５■をアルコール−リジンエステル５
ダを併用し、または併用せずに投与した。３から１２個
体の動物が１固々の化合物に供された。
の吸収を、吸収促進剤としての種々のアルコール−リジ
ンエステル類とともに又はなしでナトリウムセフオキシ
チンの水性処方を用いてラットでテストした。その溶液
をｐＨ７で製剤化し、ラットの小さな腸の十二脂腸部分
又は直腸域へ総計２５０μｊで投与した。血液試料を果
め、ナトリウムセフオキシチンを定量しそして“曲線上
面積０”（ａｒｅａ−ｕｎｄｅｒ−ｔｈｅ −ｃｕｒｖ
ｅ ）を計算した。パーセント生物学的利用能（Ｐｅｒ
ｃｅｎｔ ｂｉｏａｖａｉ −１ａｂｉｌｉｔｙ）を静
脈内接与に対し決定した。個々の動物にはナトリウムセ
フオキシチン２．５■をアルコール−リジンエステル５
ダを併用し、または併用せずに投与した。３から１２個
体の動物が１固々の化合物に供された。
無 １２±１．１
へキシルリジネート ３±０９
デシルリジネート・ ２７土１５．７ ７１±３．２テ
トラデシルリジネート １２±４．２ ４９±２．１ヘ
キサデシルリジネート １２±３．１ ５１±４．５※
“曲線下面積”とは時間−血清濃度曲線下の面積の積分
値である。これは生物学的利用能の見地よシ薬吸収を測
定することに使われる標準的技術である。
トラデシルリジネート １２±４．２ ４９±２．１ヘ
キサデシルリジネート １２±３．１ ５１±４．５※
“曲線下面積”とは時間−血清濃度曲線下の面積の積分
値である。これは生物学的利用能の見地よシ薬吸収を測
定することに使われる標準的技術である。
実施例 ７
ポリペプチド化合物であるシクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌ
ａ−Ｔｙｒ −Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｅ −Ｖａ １−Ｐｈ
ｅ ）アセテートＣｒ１ｌ＆Ｌ３６３，５８６ ） ヲ
吸収フｏ −Ｅ −ト剤としての種々のアルコール−リ
ジンエステル類とともに又はなしでＮ［Ｌ３６３，５８
６の水性処方を用いてラットで試験した。その溶液はｐ
Ｈ６において処方され、ラットの小さな腸の十二指腸部
分又は直腸域に総計２５０μｌで投与した。血液試料を
果め、１４３６３，５８６※ ０ を定量し、そして“曲線下面積 を計算した。静脈内投
与に対しパーセント生物学的利用能を決定した。個々の
動物には＋Ｎｎ３６３，５８６０、１１１１ｐをアルコ
ール−リジンエステル５．０〜と併用しまたは併用せず
に投与した。３−６個体の動物が個々の化合物に対し用
いられた。
ａ−Ｔｙｒ −Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｅ −Ｖａ １−Ｐｈ
ｅ ）アセテートＣｒ１ｌ＆Ｌ３６３，５８６ ） ヲ
吸収フｏ −Ｅ −ト剤としての種々のアルコール−リ
ジンエステル類とともに又はなしでＮ［Ｌ３６３，５８
６の水性処方を用いてラットで試験した。その溶液はｐ
Ｈ６において処方され、ラットの小さな腸の十二指腸部
分又は直腸域に総計２５０μｌで投与した。血液試料を
果め、１４３６３，５８６※ ０ を定量し、そして“曲線下面積 を計算した。静脈内投
与に対しパーセント生物学的利用能を決定した。個々の
動物には＋Ｎｎ３６３，５８６０、１１１１ｐをアルコ
ール−リジンエステル５．０〜と併用しまたは併用せず
に投与した。３−６個体の動物が個々の化合物に対し用
いられた。
なし １７±３，５
ヘキシル リジネート １７±２．８
デシル リジネート ８±３．５ ３６±５．１テトラ
デシル リジネート ７±３．０ ３３±２３．０へキ
シル リジネート ２４土８．６ １００±４６，５“
※曲線下面積”とは時間−血清濃度曲線下の面積の積分
値である。これは生物学的利用能の見地よシ薬吸収を測
定することに使われる標準的技術である。
デシル リジネート ７±３．０ ３３±２３．０へキ
シル リジネート ２４土８．６ １００±４６，５“
※曲線下面積”とは時間−血清濃度曲線下の面積の積分
値である。これは生物学的利用能の見地よシ薬吸収を測
定することに使われる標準的技術である。
実施例 ８
腫瘍増殖抑制剤及び抗ウィルス剤であるシタラビンの吸
収はシタラビン及びヘキサデシルリジネートとの水性の
処方を使うことによシラットで試験された。その化合物
はｐＨ６において、総計２５０μ！で投与された。腸中
の十二指腸部位及び直腸部位のどちらもが試験された。
収はシタラビン及びヘキサデシルリジネートとの水性の
処方を使うことによシラットで試験された。その化合物
はｐＨ６において、総計２５０μ！で投与された。腸中
の十二指腸部位及び直腸部位のどちらもが試験された。
血液試料が集められ、シタラビンを定量し、そして“曲
線下の面積０”を計算した。静脈内投与に対しパーセン
ト生物学的利用能を決定した。個々の動物にはシタラビ
ン２、５ Ｉｎｙをヘキサデシルリレネート５ダと併用
しまたは併用せずに投与した。３個体の動物が個々の実
験に供された。
線下の面積０”を計算した。静脈内投与に対しパーセン
ト生物学的利用能を決定した。個々の動物にはシタラビ
ン２、５ Ｉｎｙをヘキサデシルリレネート５ダと併用
しまたは併用せずに投与した。３個体の動物が個々の実
験に供された。
十二指腸 直腸
な し ５ ６±１．７
秦“曲線下面積”とは時間−血清濃度曲線下の面積の積
分値。これは生物学的利用能の見地よシ薬吸収を定量す
ることに使われる標準的な技術である。
分値。これは生物学的利用能の見地よシ薬吸収を定量す
ることに使われる標準的な技術である。
実施例 ９
β−ラクタム抗生物質であるナトリウムセフオキシチン
の吸収を吸収プロモート剤としてのヘキサデシルリジネ
ートの変化する濃度とナトリウムセフオキシチンの水性
処方を使用してラットで試験した。その溶液はｐＨ６に
おいて処方しラットの小さな腸の十二指腸部分又は直腸
域に総計２５０μｌで投与した。血液試料を集め、ナト
リウムセフオキシチンを定量し、そして“曲線下面積０
”を計算した。
の吸収を吸収プロモート剤としてのヘキサデシルリジネ
ートの変化する濃度とナトリウムセフオキシチンの水性
処方を使用してラットで試験した。その溶液はｐＨ６に
おいて処方しラットの小さな腸の十二指腸部分又は直腸
域に総計２５０μｌで投与した。血液試料を集め、ナト
リウムセフオキシチンを定量し、そして“曲線下面積０
”を計算した。
静脈内投与に対しパーセント生物学的利用能を決定した
。個々の動物にはナトリウムセフオキシチン２．５りと
ヘキサデシルリシネートの変化した童とを投与した。３
−６個体の動物が個々の実験に使われた。
。個々の動物にはナトリウムセフオキシチン２．５りと
ヘキサデシルリシネートの変化した童とを投与した。３
−６個体の動物が個々の実験に使われた。
十二指腸 直腸
０ １ ２±１．１
０．１２５ −− １４±６．０
０．７５０ ３±１．２ ３５±４．２１．２５ ９±
２．９ ４４±３．７ ２−５ １３±２．６ ４７±＆７ ０“曲線上面積”とは時間−血清濃度曲線下の面積の積
分値。これは生物学的利用能の見地によシ薬吸収を定量
することに使われる標準的技術である。
２．９ ４４±３．７ ２−５ １３±２．６ ４７±＆７ ０“曲線上面積”とは時間−血清濃度曲線下の面積の積
分値。これは生物学的利用能の見地によシ薬吸収を定量
することに使われる標準的技術である。
実施例 ｌＯ
β−ラクタム抗生物質であるナトリウムセフオキシチン
の吸収社ナトリウムセフオキシ゛□チンの水性処方を用
いてラットで試験された。
の吸収社ナトリウムセフオキシ゛□チンの水性処方を用
いてラットで試験された。
そのナトリウムセフオキシチンをヘキサデシルリジネー
ト溶液の投与後、同時又は６０−１２０分後のどちらか
で投与した。個々のラットにはナトリウムセフオキシチ
ン２．５９とヘキサデシルリジネート５．０９とを総計
２５０μｌで一二脂腸頒域又は直腸域に適用した。そＤ
処方はｐｉ ６に調螢した。血液試料を集め、ナトリウ
ムセフオキシチンを足置しそして“自機下面ａ０”を計
算した。静脈内投与に対しパーセント生物学的利用能が
決冗された。
ト溶液の投与後、同時又は６０−１２０分後のどちらか
で投与した。個々のラットにはナトリウムセフオキシチ
ン２．５９とヘキサデシルリジネート５．０９とを総計
２５０μｌで一二脂腸頒域又は直腸域に適用した。そＤ
処方はｐｉ ６に調螢した。血液試料を集め、ナトリウ
ムセフオキシチンを足置しそして“自機下面ａ０”を計
算した。静脈内投与に対しパーセント生物学的利用能が
決冗された。
３個体の動物が個々の実験に供された。
十二指腸 直腸
０ ０ １２±３．１ ５７±４．５
０ ６０ ６±０，８ ９±４．３
０ １２０ ｉ±０．４ ８±２．３
０“曲線上面積”とは時間−血清濃度曲線下の面積の積
分値である。これは生物学的利用能の見地よシ薬吸収を
定量することに使われる標準的技術である。
分値である。これは生物学的利用能の見地よシ薬吸収を
定量することに使われる標準的技術である。
出願人 メルク エンド カムパニー
インコーポレーテツド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 （式中、Ｒは炭素原子５乃至２２個の直鎖または分枝鎖
からなるアルキル基である）で示される化合物及びそれ
らの薬学的に許容しうる塩。 ２、Ｒがヘキシル、ヘキサデシル、デシル、テトラデシ
ル及びトコシルからなる群よシ選択されることを特徴と
する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、式 （式中、Ｒは炭素原子５乃至２２個の直鎖または分枝鎖
からなるアルキル基である）で示されるリジンエステル
吸収強化剤及び治療的に有効な薬の服用量とを含むこと
を特徴とする経口的又は直腸的に投与される製剤の直腸
からの及び胃腸からの吸収を増大する為の医薬組成物。 ４、薬がβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシド、腫
瘍増殖抑制剤及び抗ウィルス剤、アミノ酸、筋肉弛緩剤
、ポリペプチド、抗炎症剤及び利尿剤からなる群よシ選
択されること、及びリジンエステル吸収強化剤がへキシ
ルリジネート、デシルリジネート、テトラデシルリジネ
ート、ヘキサデシルリジネート及びドコシルリジネート
からなる群よシ選択されることを特徴とする特許請求の
範囲第３項に記載の組成物。 ５、薬がセフオキシチン、ペニシリンＧ１ペニシリンｖ
１アモキシシリン、Ｎ−ホルムアミジニルチェナマイシ
ン、セファドロキシル、ゲンタマイシン、ネオマイシン
、クリンダマイシン、アストロミシン及びへタミシンか
らなる群よシ選択され；ポリペプチドがガストリン、ソ
マトスタチン、インシュリン及びシクロ−（Ｎ −Ｍｅ
−Ａｌ ａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｅ−Ｖａｌ−
ｐｈｅ）アセテートからなる群よシ選択され；及び腫瘍
増殖抑制剤と抗ウィルス剤が７シクロビール、フロクス
ウリジン、ラバビリン、シタラビン及びビタラビンから
なる群よシ選択されることを特徴とする特許請求の範囲
第４項に記載の組成物。 ６、薬学的に許容しうる賦形剤を更に含むことを特徴と
する特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 ７、経口的にまたは直腸的に投与される薬の直腸からの
及び胃腸からの吸収速度を高める方法において、該方法
が経口的にまたは直腸的に吸収されうる薬の形態を製造
する工程を含んでおシ、該薬が下式 （式中、Ｒは炭素原子５乃至２２個の直鎖または分枝鎖
からなるアルキル基である）で示されるリジンエステル
吸収強化剤と治療に有効な該薬の服用量を含むことを特
徴とする方法。 ８、薬がβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシド、腫
瘍増殖抑制剤及び抗ウィルス剤、アミノ酸、筋肉弛緩剤
、ポリペプチド、抗炎症剤、利尿剤からなる群よ）選択
され、およびリジンエステル吸収強化剤がヘキシルリジ
ネート、デシルリジネート、テトラデシルリジネート、
ヘキサデシルリジネート及びデコシルリジネートからな
る群より選択されることを特徴とする特許請求の範囲第
３項に記載の組成物。 ９、式 で示される化合物を一般弐Ｒ−ＯＨで示されるアルコー
ルと室温で不活性溶媒と脱水剤の存在下で反応させるこ
と及び２．５規定の酸を少なくとも１０％含む不活性溶
媒中で撹拌することによＩｔ−ブチロキシカルボニル保
護基の除去することを含むことを特徴とする式 （式中Ｒは、直鎖又は分枝鎖炭素原子５個から２２個か
らなるアルキル基である）で示される化合物の製造方法
。 １０、Ｒがペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、
テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデ
シル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエ
イコシル及びトコシルからなる群よシ選択されるアルキ
ル基であることを特徴とする特許請求の範囲第９項に記
載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/604,349 US4749694A (en) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | Novel lysine esters used as absorption |
| US604349 | 1984-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60233041A true JPS60233041A (ja) | 1985-11-19 |
Family
ID=24419249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60089123A Pending JPS60233041A (ja) | 1984-04-26 | 1985-04-26 | 吸収強化剤として使われる新規なリジンエステル類 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4749694A (ja) |
| EP (1) | EP0162747B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60233041A (ja) |
| DE (1) | DE3566611D1 (ja) |
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2006502213A (ja) * | 2002-10-10 | 2006-01-19 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 脂肪族アルコール類の塩基性エステルおよび抗炎症薬または免疫調整薬としての使用 |
| JP2014512366A (ja) * | 2011-04-14 | 2014-05-22 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 経口ペプチド送達のための脂肪酸アシル化アミノ酸 |
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| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| US4994451A (en) * | 1988-01-19 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin salts and injectable compositions |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
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| DE3806852A1 (de) * | 1988-03-03 | 1989-09-14 | Knoll Ag | Neue (alpha)-aminodicarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| PL212929B1 (pl) * | 2002-10-31 | 2012-12-31 | Metabasis Therapeutics Inc | Pochodna cytarabiny, jej zastosowania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ta pochodna |
| FR2925491B1 (fr) * | 2007-12-19 | 2010-09-03 | Oz Biosciences Sas | Nouvelle classe de lipides cationiques pour le transport d'agents actifs dans les cellules |
| CN114404427A (zh) | 2014-02-13 | 2022-04-29 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
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- 1984-04-26 US US06/604,349 patent/US4749694A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1985-04-18 DE DE8585400771T patent/DE3566611D1/de not_active Expired
- 1985-04-18 EP EP85400771A patent/EP0162747B1/en not_active Expired
- 1985-04-26 JP JP60089123A patent/JPS60233041A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006502213A (ja) * | 2002-10-10 | 2006-01-19 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 脂肪族アルコール類の塩基性エステルおよび抗炎症薬または免疫調整薬としての使用 |
| JP2014512366A (ja) * | 2011-04-14 | 2014-05-22 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 経口ペプチド送達のための脂肪酸アシル化アミノ酸 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0162747B1 (en) | 1988-12-07 |
| DE3566611D1 (en) | 1989-01-12 |
| US4749694A (en) | 1988-06-07 |
| EP0162747A1 (en) | 1985-11-27 |
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