JPS63500304A - 新規ソマトスタチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ソマトスタチン誘導体 本発明は一般式Ｉ： 〔式中基Ｘの少なくとも１つがアラニンまたはリシンの遊離アミン基に結合され た式■： （式中Ｒは７〜２６の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）の基を表わし、 および場合にょシ残シの基Ｘが水素原子を表わす〕に胸する。

さらに本発明はこのソマトスタチン誘導体の製法およびこの化合物を含有する医 薬調剤に関する。

ソマトスタチンは公知のように、殊に真性糖尿病および胃腸医患の治療のために 適用する、薬学作用物質である。（Ｓ、Ｍ、　マツカーフ　（ＭｃＣａｎｎ　） 　７７　、　デフ。

ファーマコル、トキシコル（Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｔｏｘｌｃｏｌ）　１９８２年、２２、第４９１〜５１５ページ、Ｋ、グルビッ ツ（Ｇｅｒｂｉｔｚ　）ナハル、ヒエム、テヒ＝　、　（Ｎａｃｈｒ、　Ｃｈｅ ｍ、　Ｔｅｃｈｎ、　）　１９７５年、２３、第３５５〜３５７ページ、Ｋ、イ ル（Ｇｙｒ　）　トレンズイン　ファーマコル、　サイ、　（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉ ｎ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　）　１９８３年、３、第６６７〜６６ ９ページおよびＳ、レイクリン（Ｒｅ１ｃｈｌｉｎ　）　Ｎ、　ｘ　ングル。

メト、　（Ｅｎｇｌ、　Ｍｅｄ、　）　１９８３年、３０９、第１４９５〜１５ ０１および第１５５６〜１５６３ページ〕この化合物の欠点は殊に、その不十分 な固有の作用２よびその急速な作用低下である。

一般式Ｉの本発明によるソマトスタチン誘導体は、ソマトスタチンそれ自体と同 じ作用方向を有し、しかしこの化合物に対して固有の作用およびよシ長い作用時 間により卓れでいる。

本発明によるソマトスタチン誘導体はソマトスタチンおよび一般式ｌの酸から、 ペゾチド合成で通常酸アミドー結合の製輩のために使用される条件下に製造され る（ホーベンーワイ＃　（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ７１　）、メト−デフ　ｆ’７　 オルガニッシエン　ヒエミー　（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈ ｅｎ　Ｃｈｅｉｉｅ　）、グオルク　チーメ　フエアラーク（Ｇｅｏｒｇ、　Ｔ ｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ）シュトウットガルトＢＲＤ、第４版、第χＶ／１巻 ペゾチドの合成、第１部、１９７４年、第２８ページ以降〕。

そこでたとえばカルボン酸七、公知条件下にソマトスタチンと、ジシクロヘキシ ルカルボジイミドの存在で反応させるか、酸を相当する酸塩化物または混合無水 物に移行し、これを自体公知の方法でソマトスタチンと反応させる。

出発物質として使用さ几る一般式ｌの酸は置換基Ｒとして同じかｌたけ異なる鎖 長の７〜２３の炭素原子を有するアルキル基を有する。このアルキル基は有利に 直鎖であシ、炭素原子の奇数を有する。アルキル基としてたとえば次のものが挙 げられる：へジチル基、ノニル基、ウンデシル基、トリデシル基、ペンタデシル 基、ヘプタデシル基、ノナデシル基、ヘンエイコシル基およびトリデシル基。

本発明による方法の出発物質としてたとえば次の酸が適している： Ｎ−バルミトイル−８−（２（Ｒ，Ｓ）、３−ジラウリルオキシ−プロピル〕− Ｌ−システィン、Ｎ−バルミトイル−８−（２（Ｒ，Ｓ）、３−ジパルミトイル オキシ−プロビル）−Ｌ−システィン、Ｎ−オクタノイル−８−（２（Ｒ，Ｓ） 、３−ジデカノイルオキシーゾロビル）−Ｌ−システィン、Ｎ−オクタノイル− ６−（，２［Ｒ，Ｓ）、３−シトデカノイルオキシ−ノロビル）−Ｌ−システィ ン、Ｎ−オクタノイル−８−（２（Ｒ，Ｓ）、３−ジオクタノイルオキシ−プロ ビル）−Ｌ−システィン、Ｎ−エイコサノイル−３−（２（Ｒ、Ｓ　）’　、　 ３−ジオフタノイルオキシ−プロピル〕−Ｌ−システィンＮ−テトラコサノイル −８−（２（Ｒ，Ｓ）、３−ジオクタノイルオキシ−プロビル）−Ｌ−システィ ンおよび Ｎ−ステアロイル−８−（２（Ｒ，Ｓ）、３−ジステアロイルオキシ−プロピル ）−Ｌ−システィン。

一般式層の酸は式■： ０ＣＨ２ Ｃ０ＮＨ の化合物のアシル化によシ製造でき、これはその方でヨーロッパ特許第１１４７ ８７号明細曹に記載された方法によシ合成できる。

本発明による化合物は常用の助剤および／またに担持ｍ質の添加により医薬調剤 に卯工できる。そこでたとえばよシ強く親水性の一般式ｌのソマトスタチン誘導 体ゆ場、いよシああ］（２ッ、７オーヤ（。１ｏ。。２□。っ（用１皿量係まで またはプロピレングリコール、緩衝物質（リン酸塩緩衝准、トリス−緩衝液〕、 食塩ｅｔｃ　３０厘量％まで〕の添顎下に注入水浴液ｌたは注射用水溶液に移行 できる。他方これは常用の担体（ラクトース、ガラクトース、低分子ポリビニル ピロリドンｅｔｃ　）のを加えられる、乾燥物質に加工される。一般式Ｉの親油 性ソマトスタチン誘導体は油状物（大豆油のような）および常用の乳化剤（レシ チンｌたはホスホリピド１０１量％までのような）を用いて、注入または注射、 のために好適な油−エマルジョンに移行できる。通常の予防によシ、配量毎に通 常作用物質１００μン〜５ｒＲ９を含有する、製造された調剤が無菌であること が保証される。

本発明による調剤はたとえば真性糖尿病または冑腸扶患の治療のために使用され る。通常投与すべき１日配量は５０μｙ〜２００μｙソマトスタチン誘導体／に ９体１である。

次の実施例につき本発明を詳述する。

例 ジメチルホルムアミド２容量部およびクロロホルム１容量部から成る混合物５ｕ 中、Ｎ−バルミトイル−８−（２−（Ｒ，Ｓ）、３−ジパルミトイル−プロピル ）−Ｌ−システィン２００ｍｇにブタノール３０■およびジシクロへキシルカル ボジイミド４５■を加え、０℃で３０分間攪拌する。その後反応混合物にジメチ ルホルムアミド−クロロホルム５紅甲のソマトスタチン９０Ｉｎ９およびＮ−メ チルモルホリン１６ｒｎｇ’Ｔｈ（記載されたような混合比で）添加し、室温で ６時間攪拌する。

反応混合物全真空中で＠縮し、残渣ラブルクロマトグラフィ＝（セファデックス （５ｅｐｈａｄｅｒ　）　ＬＨ２０、クロロホルム−メタノール１＋１）ｋ用い て精矢し、ト　リ　−　Ｎ−［Ｎ　−パル　ミ　ト　イ　ル　−８−（２［、Ｒ ，Ｓ）、３−ジパルミトイル−プロピル）−Ｌ−システイニルクーソマトスタチ ン４０ｍ９が得られる。

ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　’ａｒｌＥ　Ｉ？ＪＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨ ＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中基Ｘの少なくとも１つがアラニ ンまたはリジンの遊離アミノ基に結合された式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（Ｒは７〜２３の炭素原子を有する アルキル基を表わす）の基を表わし、および場合により残りの基Ｘが水素原子を 表わす〕で示されるソマトスタチン誘導体。
2. ２．基Ｒがそのつどｎ−ペンタデシル基またはｎ−ヘプタデシル基を表わす、請 求の範囲第１項記載の一般式Ｉのソマトスタチン誘導体。
3. ３．全ての基Ｒが水素とは区別される、請求の範囲第１項または第２項記載の一 般式Ｉのソマトスタチン誘導体。
4. ４．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中基Ｘの少なくとも１つがアラニ ンまたはリジンの遊離アミノ基に結合された式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（Ｒは７〜２３の炭素原子を有する アルキル基を表わす）の基を表わし、および場合により残りの基Ｘは水素原子を 表わす〕のソマトスタチン誘導体の製法において、ソマトスタチンが一般式ＩＩ Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ｒは前記のものを表わ す〕の酸またはその誘導体でＮ−アシル化されることを特徴とする、ソマトスタ チン誘導体の製法。
5. ５．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中基Ｘの少なくとも１つがアラニ ンまたはリジンの遊離アミノ基に結合された式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（Ｒは７〜２３の炭素原子を有する アルキル基を表わす）の基を表わし、および場合により残りの基Ｘは水素原子を 表わす〕のソマトスタチン誘導体の含量を有することを特徴とする、医薬調剤。