JPS624238A - コリンエステル塩を用いた薬剤の胃腸管吸収増加 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中、Ｒは飽和アシル（Ｃｔ−Ｃ２゜）、二重結合数
１〜６のアシル（Ｃ２−Ｃｚｏ）　、水酸基数１〜３の
ヒドロキシアシル（Ｃ，−Ｃ２゜）。

ケトアシル（Ｃ４−０２０）　＋不飽和ヒドロキシ７シ
ルー（Ｃ，−Ｃ，）、カルバルコキシアシル（Ｃ５０２
０）又はカルボキシアシル（Ｃ４−Ｑ！Ｏ）及びＸは医
薬として適当なカウンターイオンであシ）のコリンエス
テル吸収増加剤を含み、経口的に又は直腸的に吸収可能
な投与形態を投与する事を含んでなる経口的に又は直腸
的に投与した薬剤の胃腸管吸収速度を増加せしめる方法
。

８　該薬剤がセホキシチン、アンピシリン。

セファマンドール、セフアマンドール、セホタキシム、
セファクロール、セフアレキシン、セフトリアキソン、
セフチゾキシム、サルモキサシリン、Ｎ−ホルムアミジ
ニル−チエナマイシン、セファドロキシル、ペニシリン
Ｇ、及びペニシリンＶ、から成る群より選出したβ−ラ
クタム抗生物質；ゲンタマイシン、ネオマイシン、クリ
ンダマイシン。

アスト口ミシン、ベタミシン及びジヨサマイシンから成
る群より選出したアミノグリコサイド；シタラビン、ア
シクロビール。

トリフルオリジン及びとダラビンから成る群より選出し
た抗ビールス剤；メチルドーパ、レボドーパ及びカルビ
ドーパから成る群より選出したアミノ酸；チオフィリン
。

アミノフィリン、ザンチノールニアシネート及びグルコ
フィリンから成る群より選出した平滑筋弛緩薬；ガスト
リン、ソマトスタチン、インシュリン及びシクロ（Ｎ−
Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ　
−Ｐｈｅ　）アセテートから成る群より選出したポリペ
プチド；インドメタシン及びスリンダックから成る群よ
り選出した抗炎症剤；ヒドロクロロチアジド、アミロラ
イド及びクロロチアジドから成る群より選出した利尿剤
であり、該吸収増加剤がヘキサノイルコリン、オクタノ
イルコリン、デカノイルコリン、ラウロイルコリン、ミ
リストイルコリン、パルミトイルコリン、ステアロイル
コリン、２−ヘキサノイルコリン、９−デセノイルコリ
ン、９−ヘキサデセノイルコリン、α−リノレオイルコ
リン、２−ヒドロキシラウロイルコリン、２−ヒドロキ
シミリストイルコリン、６−ケドデカノイルコリン、１
２−ヒドロキシ−１２−オクタデセノイルコリン。

ω−エトキシカルボニルオクタノイルコリン及び２−ヒ
ドロキシパルミトイルコリンから成る群から選出したも
のである、特許請求の範囲第７項に記載の方法。

９　該β−ラクタム抗生物質がセホキシチンでア勺、該
アミノグリコサイドがゲンタマイシンであり、該抗ビー
ルス剤がシタラビンであり、該アミノ酸がメチルドーパ
であり、該平滑筋弛緩剤がチオフィリンであり、該ポリ
ペプチドが、シクロ（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｚａ　−Ｔｙｒ−
Ｄ　−’ｒｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　）　７　セ
テートテあり、該抗炎症剤が、インドメタシンであシ、
該利尿剤が、ヒドロクロロチアジドであシ、及び該吸収
増加剤がパルミトイルコリン、ラウロイルフリン、ミリ
スイイルコリン、ステアロイルコリン又はその塩である
特許請求の範囲第８項に記載の方法。

１０　　該吸収増加剤が、ラウロイルコリンクロライド
又はパルミトイルコリンアイオダイドである特許請求の
範囲第８項に記載の方法。

３、明の詳細な説明 含有せしめて、薬剤の胃腸管吸収を増加せしめる新規薬
剤組成物及びその吸収増加法に関連する。

胃腸管°は薬剤移送の好適な経路であるが、全ての薬剤
がこの部位で、良く吸収されるわけではない。多くの場
合、この吸収は薬剤の極性又は親水性による。これらの
薬剤は、すみやかな吸収が妨げられる為に、酸及び酵素
分解によって薬剤の生物有効性を少なくしてしまう胃腸
環境中に長時間滞留する事となる。

それ故吸収速度を増加せしめる因子が改善された臨床効
果を示すことは明らかである。近年吸収されにぐい薬剤
を胃腸で吸収増加せしめる薬剤の開発に多くの努力がな
されてきた。

例えば、界面活性剤（ジョージ（Ｇｅｏｒｇｅ）、サラ
ター（　３ｕｔｔｅｒ）　、ファインゴールド（１；”
ｉｎｅ−ｇｏｌｄ　）　、　　Ｊ．　Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄ
ｉＳ．　１３６，　８２２　（１９７７））。

キレート剤（キャラシブイー（Ｃａｓ　ｓ　ｉｄｙ）　
、テッドボーＪＬ．　（Ｔｉｄｂａｌｌ）、　Ｊ，　Ｃ
ｅｌ　ｌ　Ｂｉｏｌ，　３　２，　６　７　２（１９６
７））、サリチレート（ヒグチ（Ｈｉｇｕｃｈｉ）等，
米国特許番号，　４，４６２，９９１（１９８４））。

抗炎症剤（ヤギヌｖ　（　ｙａｇｉｎｕｍａ　）等，　
（’ｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，　２９．　１９７４（１９８１
）及びフェノチアシン類（アレキサンダー（Ａｌ　ｅｘ
ａｎｄｅｒ）。

フィックス（　Ｆｉｘ　）　、米国特許番号４、　４２
５，　３３７（１９８４））が種々の薬剤の胃腸透過性
を増する事が報告された。

胃腸吸収を促進するため、本発明のコリンエステルの使
用により、従来の吸収促進剤よりも多くの長所が得られ
る。コリンエステル、特に中鎖及び長鎖脂肪酸成分を有
するコリンエステルは今日使用されている吸収促進剤よ
りも効力がある。例えば、水性溶液中においてコリンエ
ステルは吸収促進剤として０．０５％程度の低いレベル
の景で効果があるのに対し、既知の他の吸収促進剤は、
有意に高い値を示す。すなわちナトリウムサリチレート
−１％，界面活性剤−１％，キレート剤−２％である。

この効力の違いは、投与形態の必要とする大きさを小さ
くシ、副作用を潜在的に最少にするのに機会を与える。

コリンエステルは標的薬剤に対する胃腸透過性の可逆的
変化を起こす。この事は、永久変化が起きない事を示し
ている。界面活性剤の如き他の吸収促進剤は胃腸透過性
に関し相対的な永久変化を起こし、粘膜細胞の交替によ
ってのみ、これを克服できるが、その過程の完結には数
日を必要とする。これに比べ、コリンエステルの胃腸管
からの除去により、２時間たたないうちに正常の透過性
にもどる。この事は、薬剤吸収を急速で可逆的に増加せ
しめる事により、潜在的に有毒か又は有害な要因も吸収
されるような時間的な間隔を長びかせないという点で長
所がある。コリンエステルの他の潜在的長所は、ＥＤＴ
Ａの如きキレート剤と異なり、細胞の正常機能に必要な
二価カチオン（ｋｌｇ−ｕ−又はＣａ＋）を必ずしも分
離しないという点である。言いかえれば、薬剤吸収を有
意に増加するコリンエステルの濃度では、組織損傷がな
い。これに比べ、ラウリル硫酸ナトリウムを用いた界面
活性剤での研究では一般にある程度細胞損傷をともなう
事が報告されている。この組織損傷がない事により、薬
剤を胃腸で吸収させる場合、コリンエステルを使用する
のが長所となる。更なる長所は、コリンエステルは体中
の正常な代謝され得る事である。こうして、酵素的加水
分解により、コリンエステルは、コリンと脂肪酸に加水
分解される。この両者は正常な体内成分及び栄養素であ
る。この事により体中の正常な生化学的過程に存在しな
い物質（例えばサリチレート、　ＥＤＴＡ等）を生産す
るという問題が解消する。

吸収しにくい薬剤を経口的に又は全開としテ投与スる場
合、コリンエステル塩吸収促進剤をそこに加えることに
より薬剤の生物有効性が増加する事が判明した。

したがって、本発明の目的は、吸収しにくい薬剤をコリ
ンエステル塩吸収促進剤との併用により、経口的に又は
直腸的に投与し、薬剤の生物有効性を増加せしめる事で
ある。

更に本発明の目的は、治療剤と共に経口的又は直腸的に
投与するとその治療剤の血中濃度が増加する一連のコリ
ンエステルを利用する新規投与形態を提供する事にある
。

本発明の他の目的は、正常の粘膜細胞の形態を変化しな
い濃度で胃腸及び直腸からの薬剤吸収全促進するコリン
エステル吸収促進剤を提供する事である。

更に又、本発明の目的は、体内に存在し、正常な代謝過
程で代謝され得る一連のコリンエステル吸収促進剤を提
供する事である。

本発明の他の目的、特徴及び長所は以下の本発明の詳細
な記載から、当業者にとって明白となろう。

上述の全ての目的は、吸収しにくい薬剤の経口及び直腸
吸収を増加させる組成物と方法を提供する事により、容
易に達する事ができる。本方法は経口的又は直腸的薬物
移送するのに適した投与形態及び、効果的な単位投与量
の吸収しにくい薬剤、コリンエステル塩吸収剤【この吸
収剤は治療剤の経口及び直腸吸収の速度を増加するのに
効果があるための十分量、上述の投与形態に存在する）
、及び医薬として容認しうる賦形剤を含有する投与形態
を製造する工程を含んでなる。

本発明は経口的に又は直腸的に投与した薬剤の胃腸吸収
速度を増加せしめる方法に関する。一般に本方法は経口
的にまたは直腸的に投与されうる投与形態を投与するこ
とからなシ、その投与形態は治療に効果的な量の吸収し
にくい薬剤とコリンエステル塩吸収増加剤とから成る。

尚そのコリンエステルは経口及び直腸吸収速度を増大す
るのに効果のある十分な景で、その投与形態の中に存在
する。

本方法で吸収増加剤として用いらｎる化合物及び組成物
は以下に示す式のコリン脂肪酸エステル塩である。

（（ＣＨ３）３Ｎ＋ＣＨ２ＣＨ２０Ｒ）ｘ一式中のＲは
： ａ）アセチル、ヘキサノイル、オクタノイル。

デカノイル、ラウロイル、ミリストイル。

パルミトイル、ステアロイル等の如きＣ２−２０飽和ア
シル； ｂ）２−へキゼノイル、９−デセノイル、９−へキサデ
セノイル（パルミトレオイル）。

オレオイル、ミリストレオイル、９．１２−ヘキサデカ
ジェノイル、α−リルオイル。

ｒ−リルオイル、アラキトイル等の如き二重結合数１〜
６のＣ２−Ｃ２０アシル；Ｃ）　　２−ヒドロキシラウ
ロイル、２−ヒドロキシミリストイル、２−ヒドロキシ
パルミトイル等の如き水酸基数１〜３のＣ，−Ｃ２゜ヒ
ドロキシアシル； ｄ）　　５−ケトデカノイル、４−ケト−９，１１，１
３−オクタデカトリエノイル等の如きＣ４−Ｃ２０ケト
アシル； ｅ）２−ヒドロキシ−１２−オクタデセノイル等の如き
ｃｓ−ｃ２ｏ不飽和ヒドロキシアシル；ｆ）　ω−エト
キシカルボニルオクタノイル等の如ｅ　Ｃｓ　−Ｃｚｏ
カルバルコキシアシル；ｇ）　ω−カルボキシウンデカ
ノイル等の如きＣ１−０２０カルボキシアシル；そして Ｘはクロライド、サルフェート、ニトレート。

バークロレート、プロミド、アイオダイド。

ホスフェート、アセテート、ベンゾエート。

タートレート、シトレート、プロピオネート。

グルコネート、ラクテート、マレエート、フマレート、
ベンジレート、カムシレートウニジレート、グルセプテ
−トヨメシレート、ナプシレート等の如き医薬として容
認できるカウンターイオンである。

上式の所望な経口及び直腸吸収増加剤は以下に示すもの
である。

１、ヘキサノイルコリン ２、ラウロイルコリン ３、オクタノイルコリン ４、ミリストイルコリン ５、ノでルミトイルコリン ６、ステアロイルコリン ７．２−ヘキサノイルコリン ８．９−デセノイルコリン ９．９−ヘキサデセノイルコリン １０、α−リノレオイルコリン １１．２−ヒドロキシラウロイルコリン１２６−ケトデ
カノイルコリン １３、ω−エトキシカルボニルオクタノイルコリン１４
．２−ヒドロキシパルミトイルコリン本方法及び投与形
において有益な最も好ましい吸収増加剤は以下に示すも
のである。

１、ヘキサノイルコリン ２、オクタノイルコリン ３、デカノイルコリン ４、ラウロイルコリン ５、ミリストイルコリン ６．７でルミトイルコリン ７、ステアロイルコリン 本発明の実施において用いられるコリンエステル塩吸収
増加剤は市販の既知化合物であシ、その製法は文献に記
載さｎている。

様々な活性剤を患者に投与すると、有益な効果が得られ
る。本発明に従いそれらの吸収を増加せしめる事により
、更に有益ならしめる薬剤を以下の薬剤の分類で例示す
るが、これに限定するわけではない。

■）セホキシチン、Ｎ−ホルムアミジニルチェナマイシ
ン、アンピシリン、アズロシリン、バカンビシリン、カ
ルベニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セ
ファマンドール、セファトリジン、セフアマンドール、
セホニシド、セファペラシン、セホラニド、セホタキシ
ム、セホチアム、セフロキサジン、セフスロジン、セフ
タジジム。

セフトリ７キソン、セフチゾキシム、セファレキシン、
セファログリシン、セファロリジン、セフアラジン、ミ
クラシリン、クロキサシリン、シシ口キサシリン、フロ
キサシリン、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、オ
キサシリン、サルモキサシリン。

サルピシリン、ダラムビシリン、チカリシリン、ペニシ
リンＧ、、ペニシリンｖ、、ビバムビリシン、ピペラジ
リン、ビルペニシリン等の如きβ−ラクタム抗生物質 ２）ゲンタマイシン、アミカシン、アストロミシン、ベ
タミシン、プチ力シン、ブチロシン、クリンダマイシン
、ジヨサマイシン。

カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、トブラマ
イシン等の７ミノグリコサイド抗生物質。

３）　アラＣ（シタラビン）、アシクロビール。

フロウスリジン。リバビリン、ビダラビン。

イドウスリジン。トリフルリジン等の抗ビールス剤。

４）メチルドーパ、カルビドーパ、レボドーパ、フルダ
ラニン、ｒ−アミノ酪酸等のアミノ酸 ５）チオフィリン、アミノフィリン、ジフイリン、オキ
ストリフイリン、アムブフイリン、フエネチリン、グア
チリン、ペントキシフィリン、キサンチノールニアシネ
ート。

グルコフィリン等の如き平滑筋弛緩剤。

６）シクロ（Ｎ−ｙｒｅ　−Ａ／ａ−Ｔｙｒ　−Ｉ）−
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　−ｖａｌ−Ｐｈｅ　）アセテート、ソ
マトスタチン。

インシュリン、ガストリン、カエルレイン。

コレシストキニン等の如きポリペプチド。

７）インドメタシン、スリンダック、クプロフエン等の
如き抗炎症剤。

８）アルダクトン、ヒドロクロロチアジド。

アミロライド、クロロチアジド、フロセマイド 等の如き利尿剤。

本発明に従い薬剤の吸収増加は上述の多くの薬剤に限定
されることなく、一般に鎮痛剤。

等色剤、アンドローケン２食欲増進剤、アドレナリン作
働薬、抗アドレナリン作動薬、抗アレルギー剤、抗バク
テリア剤、コリン抑制剤、抗抑制剤、抗糖尿病薬、抗カ
ビ剤、降圧剤、抗腫瘍剤、抗精神病剤、鎮静剤、心、臓
脈管剤、抗潰瘍薬、抗凝固剤、駆虫剤、放射線不透薬、
放射性核種診断薬等の如き他の薬剤に応用できる。

吸収しにくい薬剤の量は広範囲に変化できるが、選出し
た吸収しにくい薬剤の治療効果のある単位投与量は、所
望の結果を得るためには、当業者間で知られた量に依存
する。

一般に本発明の実施に用いられる補助薬の量は各単位投
与あたり０．０５−５００ｆｆｉ９の範囲である。薬剤
と補助薬全量に対する補助薬の割合は０．０５−５０％
であり、好ましい割合は０．５−２５％である。残シの
割合は、薬剤及び必要により加えた他の賦形剤である。

経口投与には処方は、液剤、懸濁液、カプセル、錠剤、
糖衣錠、及びその他当業界で知られる標準的な方法で製
造した処方として製造する事ができる。好ましい処方は
認容できる組成物とするため最低１ｍｇのコリンエステ
ルを薬理学的に必要な量の薬剤及び十分量の賦形剤とか
らなる圧縮錠剤である。直腸への適用には、微細注腸剤
（ｍｉｃｒｏｅｎｅｍａｓ　）　、全開、直腸錠、その
他当業界で知られる標準的な方法で製造した処方として
製造する事ができる。好ましい処方は、許容できる組成
物とするため、最低１　ｍｑのコリンエステルを薬理学
的に必要な量の薬剤及び十分量の賦形剤とからなる固形
全開である。賦形剤と生薬基剤の選択と製法は当業者間
で良く知られておシ、上述の処方の組成物は、本発明で
は、錠剤又は固形生薬に限定されない。

以下の実施例は本発明の種々の組成物の製造を例示した
ものであシ、これに限定したものというよりむしろ例示
と解釈すべきである。

実　　施　　例　　ｌ 薬剤本体の直腸吸収に関するラウロリルコリンクロライ
ド及びパルミトイルコリンアイオ直腸内に微細注腸剤を
注入したラットで検定を行った。微細注腸水は５■のラ
ウロイルコリンクロライド又はパルミトイルコリンアイ
オダイドの存在下又は非存在下で標的薬剤本体（表に示
す量）を含有していた。血中濃ｉｔ測定し、吸収した薬
剤の量は静脈内投与に対して計算し、パーセント生物有
効性として表わした。

パーセント生物有効性 （平均±ＳＤ） ラウロイル　パルミトイル コリン　　コリン 楽 ＊＊　　　　　　　０．１１Ｗ９＃ノｌ（；ｌ）２ド　
　７±３．５１３２±４３．３　２７±９．８＊＊シク
ロ（Ｎ−Ｍｅ　−ｈｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＬＹＳ　−Ｖａ
Ｉ−Ｐｈｅ　）アセテート−＊（比較例）、薬剤はそれ
自体良く吸収される。

ナトリウムセホキシチンＣβ−ラクタム抗生物質）及び
シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙ
ｓ−Ｖａ　ｌ　−Ｐｈｅ）７セテート（ポリペプチド）
の直腸吸収に関する種々のコリンエステルの効果 各動物に微細注腸水を投与した。この注腸水はｐＨ６で
２．５ｒＩＱのナトリウムセホキシチン又は０．１ｍ９
のシフｏ　（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　）アセテート及び５　ｍｇの
本発明の一般式における種々のコリジエステルを含有し
ている。血液を採取し、ナトリウムセホキシチン又はシ
クロ（Ｎ−Ｍｅ　−Ｍａ−Ｔｙ　ｒ　−Ｄ　−Ｔｒｐ−
ＬＹＳ−ｖａｌ　−Ｐｈｅ　）　７　セテ−トに検定Ｌ
ｆｃ。

吸収された薬剤量は静脈内投与に対するパーセント生物
有効性として表わした。

パーセント生物有効性（平均ｉＤ　） 無添加　　　　　　社１．１７±３．５ラウロイルコリ
ン−α　１０吐１３．２　　　　　１３２＋４３．３ミ
リストイルコリン→’Ｅｌ　　　３２ｔ４．６　　　　
　　１００”：４ａ　Ｏパルミトイルコリン−Ｉ　　　
　５６±４．１　　　　　　　　２７±９８８＊β−ラ
クタム抗生物質 ＊＊シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ｍａ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｌ）’５−Ｖａｌ　−Ｐｈｅ）アセテート 実施例３ ナトリウムセホキシチンの直腸吸収【関する吸収促進効
果におけるコリンパルミトイルエステル納会の重要性 各動物に微細注腸水を投与した。この注腸剤￥ｉｐＨ６
で５　ｍｇのパルミチン酸、コリン又はパルミトイルコ
リンアイオダイドの存在下又は非存在下で２．５りのナ
トリウムセホキシチンを含有していた。血液を採取し、
ナトリウムセホキシチンを定量した。ナトリウムセホキ
シチンの吸収は、静脈内投与に対、するパーセント生物
有効性として表わした。

ナトリウムセホキシチン （平均上ＳＤ） 無添加　　　　　　　　　　２＋１・１パルミチン酸　
　　　　　　　　　１＋０．８コリン　　　　　　　　
　　　　１±０．６パルミトイルコリンーＩ５６±４．
１ 実施例４ コリンエステルの吸収促進効果に関する可逆性 ２種のコリンエステルを用いた２種の別々の検定は、こ
れらのエステルが薬剤吸収を効果的に増加する濃度では
直腸粘膜組織に永久的な変化を及ぼさない事を示してい
る。これらの検定では、動物に５．０　Ｉｎ９のラウロ
イルコリン−α又はパルミトイルコリン−■だけで処理
し、その後直ちに、又は回復の１時間後おるいは２時間
後のいずれかにナトリウムセホキシチンについて検定し
た。ナトリウムセホキシチシ吸収はパーセント生物有効
性として表わし、これはコリジエステル除去に関する吸
収促進効果の可逆性を示す。

０　　　　　　１００４−１３．２　　　　　　　５６
＋４．１ポリペプチドの小腸吸収に関するコリンエステ
ルの効果 十二指腸部位に水溶液を投与したラットで検定を行った
。その水溶液は５　ｍｇのコリンエステルの存在下又は
非存在下で標的薬剤本体０．１ｍ９の〔シクロ（Ｎ−Ｍ
ｅ−Ｎａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈ
ｅ　）アセテート〕を含有していた血中濃度を測定し、
吸収されたポリペプチドの量を静脈内投与に対して計算
して、パーセント生物有効性として表わした。

パーセント生物有効性 補助薬　　　　　　　　　（平均±ＳＤ）ラウロイルコ
リンクロライド　　　　　　８．６±１．４パルミトイ
ルコリンアイオダイド　　　　　６±２＊＊シクロ（Ｎ
−Ｍｅ　−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−’ｒｒｐ−ＬＹＳ−Ｖ
ａ　１−Ｐｈｅ）アセテート 実　　施　　例　　６ コホキシチンの小腸吸収に関するコリンエステルの効果 検定は実施例５と同様にして行った。水溶液Ｆｉ１ｏｍ
ｙ／に９のセホキシチン及び２０ｍ９７に９の吸収促進
剤を含有していた。セホキシチンの血中濃度を測定し、
吸収されたセホキシチンの生物有効性を静脈内投与に対
して計算した。

セホキシチンの１＜−セント 添加せず　　　　　　　　　　２土１．１ミリストイル
コリンクロ　　　　　３２±４．６ライト ステアロイルコリン　　　　　　２０．３±５．９アイ
オダイド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　治療する上で有効量の、吸収されにくい薬剤、及び
   式： 〔（ＣＨ＿３）＿３Ｎ＾＋ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＲ〕Ｘ＾
   −（式中Ｒは、飽和アシル（Ｃ＿２−Ｃ＿２＿０）、二
   重結合数１〜６のアシル（Ｃ＿２−Ｃ＿２＿０）、水酸
   基数１〜３のヒドロキシアシル（Ｃ＿２−Ｃ＿２＿０）
   、ケトアシル（Ｃ＿４−Ｃ＿２＿０）、不飽和ヒドロキ
   シアシル（Ｃ＿５−Ｃ＿２＿０）、カルバルコキシアシ
   ル（Ｃ＿５−Ｃ＿２＿０）、又は、カルボキシアシル（
   Ｃ＿４−Ｃ＿２＿０）であり、及びＸは薬学的に容認し
   うるカウンターイ オンである）のコリンエステル吸収増加剤 とを含んでなる経口的に又は直腸的に投与 した薬剤の胃腸管吸収を増加せしめるため の薬剤組成物。 ２　該薬剤が、セホキシチン、アンピシリン、セフアマ
   ンドール、セフアゾリン、セホタ キシム、セフアクロール、セフアレキシン、セフトリア
   キソン、セフチゾキシム、サル モキサシリン、Ｎ−ホルムアミジニル−チエナマイシン
   、セフアドロキシル、ペニシリ ンＧ．及びペニシリンＶ．から成る群より選出したβ−
   ラクタム抗生物質；ゲンタマイ シン、ネオマイシン、クリンダマイシン、 アストロミシン、ベタミシン及びジヨサマ イシンから成る群より選出したアミノグリ コサイド；シタラビン、アシクロビール、 トリフルリジン及びビダラビンから成る群 より選出した抗ビールス剤；メチルドーパ、レボドーパ
   及びカルビドーパから成る群よ り選出したアミノ酸；チオフィリン、アミ ノフィリン、ザンチノールニアシネート及 びグルコフィリンから成る群より選出した 平滑筋弛緩薬；ガストリン、ソマトスタチ ン、インシュリン、及びシクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔ
   ｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）アセテー
   トから成る群より選出したポリペプチド；インドメタシ
   ン及びスリンダツクから成る 群より選出した抗炎症剤；ヒドロクロロチ アジド、アミロライド及びクロロチアジド から成る群より選出した利尿剤であり；該 吸収増加剤がヘキサノイルコリン、オクタ ノイルコリン、デカノイルコリン、ラウロ イルコリン、ミリストイルコリン、パルミ トイルコリン、ステアロイルコリン、２− ヘキサノイルコリン、９−デセノイルコリ ン、９−ヘキサデセノイルコリン、α−リ ノレオイルコリン、２−ヒドロキシラウロ イルコリン、２−ヒドロキシミリストイ ルコリン、６−ケトデカノイルコリン、 １２−ヒドロキシ−１２−オクタデセノイルコリン、ω
   −エトキシカルボニルオクタノイルコリン及び２−ヒド
   ロキシパルミトイル コリンから成る群から選出したものである、特許請求の
   範囲第１項に記載の組成物。 ３　該β−ラクタム抗生物質が、セホキシチンであり、
   該アミノグリコサイドがゲンタ マイシンであり、該抗ビールス剤がシタラ ビンであり、該アミノ酸がメチルドーパで あり、該平滑筋弛緩剤がチオフィリンであ り、該ポリペプチドがシクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙ
   ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）−アセテー
   トであり、該抗炎症剤がインドメタシンであ り、該利尿剤がヒドロクロロチアジドであ り及び該吸収増加剤がパルミトイルコリン、ラウロイル
   コリン、ミリストイルコリン、 ステアロイルコリン又はその塩である特許 請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４　該吸収増加剤が、ラウリルコリンクロライドである
   特許請求の範囲第３項に記載の 組成物。 ５　該吸収増加剤がパルミトイルコリンアイオダイドで
   ある特許請求の範囲第３項に記 載の組成物。 ６　更に薬学的に容認しうる賦形剤を含有する特許請求
   の範囲第１項に記載の組成物。 ７　治療する上で有効量の、吸収されにくい薬剤及び式
   ： 〔（ＣＨ＿３）＿３Ｎ＾＋ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＲ〕Ｘ＾
   −（式中、Ｒは飽和アシル（Ｃ＿２−Ｃ＿２＿０）、二
   重結合数１〜６のアシル（Ｃ＿２−Ｃ＿２＿０）、水酸
   基数１〜３のヒドロキシアシル（Ｃ＿２−Ｃ＿２＿０）
   、ケトアシル（Ｃ＿４−Ｃ＿２＿０）、不飽和ヒドロキ
   シアシル（Ｃ＿５−Ｃ＿２＿０）、カルバルコキシアシ
   ル（Ｃ＿５−Ｃ＿２＿０）又はカルボキシアシル（Ｃ＿
   ４−Ｃ＿２＿０）及びＸは医薬として適当なカウンター
   イオ ンであり）のコリンエステル吸収増加剤を 含み、経口的に又は直腸的に吸収可能な投 与形態を投与する事を含んでなる経口的に 又は直腸的に投与した薬剤の胃腸管吸収速 度を増加せしめる方法。 ８　該薬剤がセホキシチン、アンピシリン、セフアマン
   ドール、セフアゾリン、セホタ キシム、セフアクロール、セフアレキシン、セフトリア
   キソン、セフチゾキシム、サル モキサシリン、Ｎ−ホルムアミジニル−チ エナマイシン、セフアドロキシル、ペニシ リンＧ．及びペニシリンＶ．から成る群より選出したβ
   −ラクタム抗生物質；ゲンタマ イシン、ネオマイシン、クリンダマイシン、アストロミ
   シン、ベタミシン及びジヨサマ イシンから成る群より選出したアミノグリ コサイド；シタラビン、アシクロビール、 トリフルオリジン及びビダラビンから成る 群より選出した抗ビールス剤；メチルドー パ、レボドーバ及びカルビドーパから成る 群より選出したアミノ酸；チオフィリン、 アミノフィリン、ザンチノールニアシネー ト及びグルコフィリンから成る群より選出 した平滑筋弛緩薬；ガストリン、ソマトス タチン、インシュリン及びシクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−
   Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）アセテ
   ートから成る群より選出したポリペプチ ド；インドメタシン及びスリンダツクから 成る群より選出した抗炎症剤；ヒドロクロ ロチアジド、アミロライド及びクロロチア ジドから成る群より選出した利尿剤であり、該吸収増加
   剤がヘキサノイルコリン、オク タノイルコリン、デカノイルコリン、ラウ ロイルコリン、ミリストイルコリン、パル ミトイルコリン、ステアロイルコリン、２ −ヘキサノイルコリン、９−デセノイルコ リン、９−ヘキサデセノイルコリン、α−リノレオイル
   コリン、２−ヒドロキシラウロイルコリン、２−ヒドロ
   キシミリストイルコ リン、６−ケトデカノイルコリン、１２−ヒドロキシ−
   １２−オクタデセノイルコリン、ω−エトキシカルボニ
   ルオクタノイルコリ ン及び２−ヒドロキシパルミトイルコリン から成る群から選出したものである、特許 請求の範囲第７項に記載の方法。 ９　該β−ラクタム抗生物質がセホキシチンであり、該
   アミノグリコサイドがゲンタマ イシンであり、該抗ビールス剤がシタラビ ンであり、該アミノ酸がメチルドーパであ り、該平滑筋弛緩剤がチオフィリンであり、該ポリペプ
   チドが、シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒ
   ｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）アセテートであり、該抗
   炎症剤が、インドメタシンであ り、該利尿剤が、ヒドロクロロチアジドで あり、及び該吸収増加剤がパルミトイルコ リン、ラウロイルコリン、ミリスイイルコ リン、ステアロイルコリン又はその塩であ る特許請求の範囲第８項に記載の方法。 １０　該吸収増加剤が、ラウロイルコリンクロライド又
   はパルミトイルコリンアイオダイ ドである特許請求の範囲第８項に記載の方 法。