DE3805523A1 - Pharmazeutische praeparate zur transdermalen applikation von heparin - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate zur transdermalen Applikation von Heparin.

Die Haut ist eine natürliche Barriere für den menschlichen Körper. Viele Stoffe, die ihre Wirkung im Körper systemisch entfalten, seien es Schadstoffe, seien es Arzneimittel, können diese natürliche Schutzbarriere nicht oder nur sehr schwer überwinden und entfalten ihre systemische Wirkung erst nach bewußter Umgehung dieser Schutzbarriere - wie manche Arzneimittel auf peroralem Weg oder Heparin durch Injektion - oder nach unbewußter Überbrückung - durch perorale Einnahme von Schadstoffen. Die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen gelingt nur in Ausnahmefällen - wie beim Nitroglycerin. Sie stößt auf Schwierigkeiten insbesondere bei Wirkstoffmolekülen polarer Natur, wie sie in der Natur häufig vorkommen, wie bei dem Wirkstoff Heparin.

Seit über 20 Jahren wird versucht, den hochmolekularen anionischen Elektrolytkörper Heparin topisch bei denjenigen Krankheiten einzusetzen, bei denen thrombotische Vorgänge, Verkürzungen der Blutgerinnungszeit und/oder Fibrinolyse im Vordergrund stehen. Die bisherigen Ergebnisse sind so mangelhaft, daß keine zur transdermalen Applikation von Heparin geeigneten transdermalen Präparate unter systemischer Entfaltung der Wirksamkeit des Heparins auf den Markt gekommen sind.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines pharmazeutischen Präparats zur transdermalen Applikation von Heparin unter Aufhebung bzw. wesentlicher Verminderung der Schutzbarrierenfunktion der Haut.

Die Lösung der Aufgabe ist dadurch gegeben, daß man Heparin mit einem Salz des Cholins und einer Fettsäure mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen im Alkylrest kombiniert in eine übliche Salbengrundlage einbringt. Vorzugsweise handelt es sich bei der Fettsäure um eine solche mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest mit gesättigter Kette, insbesondere um Stearinsäure. Vorzugsweise ist die Fettsäure bezogen auf die Cholinbase in einem bis zu 2-molarem Überschuß gegenüber der äquivalenten Menge zur Salzbildung anwesend.

Bei den Salbengrundlagen handelt es sich vorzugsweise um Ö/W-Emulsionen (Öl-in-Wasser-Emulsionen). Ganz besonders bevorzugt ist die Salbengrundlage die des Produktes CHOMELANUM®.

Das Verhältnis zwischen Heparin und Cholinsalz liegt im Bereich von vorzugsweise 100 000 bis 10 000 000 I.E. pro Mol des angegebenen besonderen Cholinsalzes. Es können auch größere Mengen je nach der Aufnahmefähigkeit des Salbengrundlagematerials für das jeweilige Heparinpräparat eingesetzt werden. Angestrebt ist, daß das pharmazeutische Präparat möglichst viel Heparin pro Fläche Haut anbietet, um einen möglichst hohen Heparin-"Abgabedruck" des salbigen Präparats an die Haut zu schaffen. Die pharmazeutischen Präparate enthalten dabei das Cholinfettsäuresalz in einer Menge von 2-10 g pro 100 g fertiges pharmazeutisches Präparat, vorzugsweise 2-5 g pro 100 g fertiges pharmazeutisches Präparat.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die natürliche Barrierenfunktion der Haut bei Heparin aufgehoben und die geringen Flußraten von Heparin durch die Haut stark erhöht werden können, wenn sie der Haut zusammen mit dem Cholinfettsäuresalz in Salben, insbesondere in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen angeboten werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Verfahren zur Herstellung derartiger wirkstoffhaltiger, auf die Haut zu applizierenden Produkte wie durch Salben durch Vermischen der Komponenten in hierfür geeigneten Vorrichtungen hergestellt.

Beispiel

Rezeptur "Chomelanum Salbe" auf 100 g:

  4,425 g Cholinstearat 66%
  2,250 g Stearinsäure
  8,500 g Emulg. Cetylstearylalkohol (Lanette N)
  0,025 g Base Bois PH 799 997
  0,500 g Benzylalkohol
  0,500 g 2-Phenoxyethanol
 83,800 g Wasser, gereinigtes
100,00 g

Diese Salbengrundlage wird mit einem üblichen 50 000 I.E. enthaltenden Heparinpräparat innig vermischt, so daß eine 50 000 I.E. pro 2,92 g reinem Cholinstearat und überschüssiger äquimolarer freier Stearinsäure enthaltende Ö/W-Emulsion als salbenförmiges Präparat erhalten wird.

Claims (4)

1. Pharmazeutische Präparate zur transdermalen Applikation von Heparin, dadurch gekennzeichnet, daß die Präparate zusätzlich zu dem Wirkstoff ein Salz des Cholins und einer Fettsäure mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen für eine Salbengrundlage enthält.

2. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cholinsalz der Fettsäure ein solches einer Fettsäure mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen im Fettsäurerest mit gesättigter Kette ist.

3. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Cholinfettsäuresalz Cholinstearat ist.

4. Pharmazeutische Präparate zur transdermalen Applikation von Heparin gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Heparin und Cholinsalz in einer Salbe auf der Grundlage Ö/W-Emulsion vorliegen.