NL8401317A - Nieuwe acylaminofenolderivaten. - Google Patents

Description

. * »

Nieuwe acylaminofenolderivaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op nieuwe acylaminofenolderivaten met waardevolle farmaceuti sche eigenschappen alsmede op werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten, farmaceutische preparaten, die ze bevatten en hun gebruik als geneesmiddelen.

Het Britse octrooischrift 1.583.602 beschrijft 10 een klasse van N-acetylaminothioalkaanzuuresterderivaten van N-acetyl-p-aminofenol met analgetische werking, hoewel zij betrekkelijk vrij van hepatoxisch effekt zijn, wanneer zij in overdosis worden genomen. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe klasse van aminofenolesters met inbegrip 15 van nieuwe esters van N-acetyl-p-aminofenol/ N-(4-hydroxyfenyl)-acetamide of paracetamol^/, waarin de esterrest struktureel geheel verschilt van die van het bekende voorstel en waarvan ook is gevonden, dat zij analgetische werking hebben en daarnaast betrekkelijk vrij van hepatoxisch effekt zijn, wanneer 20 zij in overdosis worden genomen. De derivaten van de uitvinding hebben, naar is aangetoond, voordelige farmakologische eigenschappen, bijvoorbeeld nog verder verbeterde tolereerbaarheid, vergeleken met bovengenoemde bekende derivaten.

De onderhavige uitvinding verschaft meer in 25 het bijzonder een verbinding met de formule 1, waarin n een geheel getal van 1 tot 5 is.

In de verbindingen met de formule 1 is n bij voorkeur 1.

Zoals blijkt hebben de verbindingen van de 30 uitvinding een asymmetrisch koolstofatoom en kunnen dienover eenkomstig zowel in racemische als in optisch aktieve isomere vorm voorkomen. Verstaan wordt, dat de onderhavige uitvinding betrekking heeft op zowel individuele D- en L-optisch aktievë isomeren van de verbindingen van de uitvinding als op mengsels 35 daarvan. De L-isomeren verdienen de voorkeur.

8401317 3* - 4 - 2 -

De onderhavige uitvinding geeft ook een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1, ______ waarbij men een verbinding met de formule 2, waarin n de voor formule 1 gegeven betekenis heeft, laat reager^n-met 2-oxo-. " 5 thiazolidine-4-carbonzuur of een reaktje-fr'cierivaat daarvan.

Geschikte reaktieve derivaten van 2-oxo-thia-zolidine-4-carbonzuur zijn-de zuurhalogeniden, in het bijzonder -chloriden. De reaktie kan goed worden uitgevoerd in aanwezigheid van een inert oplosmiddel of verdunningsmiddel, zoals 10 . azijnzuumitril en/of dimethylformamide, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een zuurbindend middel, zoals pyridine, bij bijvoorbeeld —10°C tot kamertemperatuur. De bij bovenstaande werkwijze te gebruiken uitgangsstoffen zijn bekend of kunnen op bekende wijzen worden bereid.

15 Optisch aktieve isomeren van de verbindingen met de formule 1 kunnen rechtstreeks worden bereid door gebruikmaking van het overeenkomstige optisch aktieve uitgangsmateriaal, bijvoorbeeld (L)-2-oxo-thiazolidine~4-carbonzuur of een reaktief derivaat daarvan, onder verkrijging van het L-isomeer- 20 produkt, of door splitsing van aanvankelijk verkregen racemische mengsels volgens standaardmethoden.

Het volgende voorbeeld licht de werkwijze ter bereiding van de verbindingen van de uitvinding toe.

25 Voorbeeld

Bereiding van (4-acetamido-fenyl)-2-oxo-thiazolidine-4-carboxylaat.

30 Men voegt 0,85 ml oxalylchloride bij -10°C

toe aan een mengsel van 10 ml azijnzuumitril en 2,2 ml dimethylformamide en roert het geheel 15 minuten alvorens het te combineren met 1,3 g (L)-2-oxo-thiazolidine-4-carbonzuur. Na nog 15 minuten voegt men druppelsgewijze bij -10°C 3,3 g N-(4-hy- 35 droxyfenyl)acetamide in 2,2 ml pyridine toe. Men verwarmt het '84 0 1 3 1 7 £- *·.

’ -3- reaktiemengsel tot kamertemperatuur en roert het een nacht.

Het verkregen precipitaat wordt afgefiltreerd, met tetrahydro-furan gewassen en uit azijnzuurnitril herkristalliseerd onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding in de vorm 5 van haar L-isomeer: smpt = 204-205°C.

De verbindingen van de uitvinding vertonen waardevolle farmaceutische, in het bijzonder analgetische, eigenschappen, als in standaardproeven is aangetoond, zoals 10 bijvoorbeeld: I) de arthritis pijnproef (gebaseerd op de methode van A.W. Pircio et al., Eur. J. Pharmacol. 31, 207-215, 1975) en IX) de Randall-Selittoproef op de ontstoken 15 ratteachterpoot (Arch. Int. Pharmacodyn. 61, 409-419, 1957).

Verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bij bovenstaande proef I aktief bij doses in het gebied van 150 tot 300 mg/kg lichaamsgewicht p.o. en bij bovenstaande proef II bij doses van 200 tot 500 mg/kg lichaamsgewicht p.o.

20 De verbindingen van de uitvinding zijn dien overeenkomstig geïndiceerd voor gebruik als analgetica, bijvoorbeeld bij de behandeling van pijn van variërende etiologie.

Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt in het gebied van ongeveer 1 tot ongeveer 4 g, die oraal in één maal, in deeldoses 25 2 tot 4 maal daags of in een vorm met aanhoudende afgifte wordt toegediend en doseervormen voor orale toediening bevatten geschikt ongeveer 250 mg tot ongeveer 2 g verbinding met de formule 1, naast een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.

30 Resultaten, die bij bovengenoemde proeven I en II voor de verbindingen (L)-(4-acetamido-fenyl)-2-oxo-thiazolidine-4-carboxylaat (verbinding A) volgens de uitvinding en het bekende analgeticum paracetamol (verbinding B) zijn verkregen, worden getoond in de volgende tabel.

35 8401317 - 4 - % ED^g (mg/kg p.o.)

Verbinding A Verbinding B

Proef I 1 uur ca. 162 75 3 uren 162 142 5 uren 264 261

Proef II 310 203

Zoals bekend is, wordt er bij inneming van paracetamol in hoge doses ernstige leverbeschadiging veroorzaakt en dit kan leiden tot de dood. Volgens de onderhavige uitvinding werd verrassenderwijs gevonden, dat verbindingen met de 5 formule 1 aanzienlijk minder hepatoxiciteit vertonen vergeleken bij paracetamol, als kan worden aangetoond door bepaling van GOT (glutamaat-oxalacetaat-transaminase) en GPT (glutamaat-pyruvaat-transaminase) spiegels in muisserum (c.f. "Remmington's Pharmaceutical Sciences" (1980), 544-545 en Jungermann and 10 Möhler, "Biochemie", Springer Verlag (1980), 555). Aldus wordt bij toediening van 1000 mg/kg p.o. van verbinding A volgens de uitvinding aan muizen geen toeneming in GOT en GPT spiegels waargenomen ten opzichte van spiegels bij niet behandelde con-troledieren (40 tot 80 eenheden/liter) en geen sterfte geregi-15 streerd. In tegenstelling daartoe worden bij toediening van ver binding B (paracetamol) in een dosis van 560 mg/kg p.o. tot 3800 eenheden/liter verhoogde GOT-spiegels en tot 3000 eenheden verhoogde GPT-spiegels en bij toediening van verbinding B in een dosis van 1000 mg/kg p.o. sterfte van 2 van 5 proefdieren 20 geregistreerd.

Aldus is. bij de verbindingen van de uitvinding het risico van sterfte via onjuiste geneesmiddeltoediening, bijvoorbeeld in geval van poging tot zelfmoord, overeenkomstig sterk verminderd, vergeleken bij het risico met het bekende anal-25 geticum paracetamol. De verbindingen van de uitvinding geven dus "veiligere" geneesmiddelen met kleiner risico of gevaar van ver- 8401317 4t ^ ·«

•V

- 5 - gissing.

In overeenstemming met het bovenstaande verschaft de onderhavige uitvinding ook: I) een farmaceutisch preparaat, dat een ver- 5 binding met de formule 1 als boven gedefinieerd omvat, even tueel in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbaar ver-dunningsmiddel of drager, II) een verbinding met de formule 1 als boven gedefinieerd ten gebruike als geneesmiddel, bijvoorbeeld voor 10 gebruik als analgeticum en III) een werkwijze voor het behandelen van pijn bij een patient, die aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, waarbij men aan de patient een analgetisch doeltreffende hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 als boven 15 gedefinieerd toedient.

8401317

Claims (10)

1. Nieuwe verbinding, met het kenmerk, dat zij de formule 1 heeft, waarin n een geheel getal van 1-5 is.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n 1 is.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat zij een L-isomeer is.

4. (L)-(4-acetamido-fenyl)-2-oxo-thiazolidine- 4-carboxylaat.

5. Werkwijze voor het bereiden van een ver- 10 binding met de formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmèrk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin n de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, laat reageren met 2-oxo-thiazolidine-4-carbonzuur of een reaktief derivaat daarvan.

6. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding bevat als gedefinieerd in een der conclusies 1-4, eventueel in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.

7. Verbinding volgens een der conclusies 1 20 tot 4 ten gebruike als geneesmiddel,

8. Verbinding als gedefinieerd in conclusie 7 ten gebruike als analgeticum.

9. Werkwijze voor het behandelen van pijn bij een patient, die aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, 25 met het kenmerk, dat men aan de patient een analgetische doel treffende hoeveelheid van een verbinding als gedefinieerd in een der conclusies 1 tot 4 toedient.

10. Nieuwe werkwijze, nieuw produkt of enig ander nieuw aspekt of combinatie daarvan, nagenoeg als beschre- 30 ven in de beschrijving en/of het voorbeeld. 8401317