CN101573325A - 氨基醇衍生物及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)化合物及其可药用盐，其中：R1是任选地被R8取代的芳基或杂芳基；R2是H或烷基或CH2(当构成含有R3、R4或R5的环的一部分时)；R3是H、烷基、CH2OH或CH2OR6并且可以是含有R2的环的一部分；R4是H、烷基、CH2OH或CH2OR6并且可以是含有R2的环的一部分；R5是H、烷基、CH2OH或CH2OR6并且可以是含有R2的环的一部分；R6是H、烷基、COH、COOR9、CON(R9)2、COR9、COR10、COR11、P(O)nR9、P(O)nR10S(O)nR10或S(O)nR9并且可以是含有R2、R3、R4或R5的环的一部分；R7是H、烷基、COOR9、COOR11、COR9或CON(R9)2并且可以是含有R2、R3、R4、R5或R6的环的一部分；R8是烷基、CF3、OR9、OCOR9、CONH2、CN、F、Cl、Br、I、N(R9)2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2R9、CON(R9)2、S(O)nR9、CH2OH或OCON(R9)2；R9是H、烷基或环烷基；R10是芳基或杂芳基(任选地被R8取代)或者四至七元环(任选地被R8取代并且可包含一个或更多个选自O、S(O)n和NR9的额外杂原子)；R11是任选地被R8或R10取代的烷基；以及n是0、1或2；前提是当R3、R4或R5是CH2OH时R6不是H，并且当R7是H且R3、R4和R5是烷基时R6不是H。本发明还涉及所述化合物在治疗与T细胞增殖相关或者由促炎细胞因子或抗炎细胞因子所介导的病症中的治疗用途。

Description

氨基醇衍生物及其治疗用途
技术领域
本发明涉及新型氨基醇衍生物，其为细胞因子的抑制剂并具有抗炎性质以及在细胞因子参与的疼痛病症中起到减轻疼痛的作用。本发明还涉及这些化合物的立体异构体和药物制剂。
背景技术
免疫驱动的炎性事件是多种慢性炎性疾病的重要病因，在这些疾病中，迁延的炎症造成组织破坏并导致受影响器官的广泛损伤和最终衰竭。这些疾病的病因是未知的，故常称为自身免疫病，因为它们似乎源自自我启动的个体免疫系统。病症包括涉及多个器官的那些，例如系统性红斑狼疮(SLE)和硬皮病。其它类型的自身免疫病可涉及特定的组织或器官，例如肌肉骨骼组织(类风湿性关节炎、强直性脊椎炎)、胃肠道(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(阿尔茨海默病、多发性硬化、运动神经元病、帕金森病和慢性疲劳综合征)、胰腺β细胞(胰岛素依赖性糖尿病)、肾上腺(爱迪生病)、肾脏(古德帕斯丘综合征(Goodpasture′ssyndrome)、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺体(舍格伦综合征和自身免疫性胰腺炎)和皮肤(银屑病和特应性皮炎)。
此外，还存在其病因或多或少已知但其炎症也是慢性和不间断的慢性炎性疾病。这些疾病也表现出大量的组织/器官破坏并且包括诸如骨关节炎的病症。这些病症在发展中国家中是重要的病因，并且不能通过现有疗法进行很好的治疗。
皮肤结构的炎症(皮炎)是一系列常见的病症。这些疾病通过各种疗法进行治疗，这些疗法中的很多种都具有非常严重的副作用。
当前用于免疫驱动病症的疾病缓解治疗(disease-modifying treatment)(如果有的话)包括中和抗体、细胞毒素类、皮质激素类、免疫抑制剂、抗组胺药和抗毒蕈碱药。这些治疗常常伴随不方便的施用途径以及导致顺从性问题的严重副作用。此外，某些药物类别仅对某些类型的炎性疾病有效，例如针对鼻炎的抗组胺药。
WO2006/027579公开了下式(1)的化合物，其中特别地，R1任选地被芳基或杂芳基取代，CR3R4R5是烷基或是含有R2的环的一部分，R6和R7是氢。
发明内容
根据本发明的第一方面，新型化合物具有通式(1)
其中：
R1是任选地被R8取代的芳基或杂芳基；
R2是H或烷基或CH2(当构成含有R3、R4或R5的环的一部分时)；
R3是H、烷基、CH2OH或CH2OR6并且可以是含有R2的环的一部分；
R4是H、烷基、CH2OH或CH2OR6并且可以是含有R2的环的一部分；
R5是H、烷基、CH2OH或CH2OR6并且可以是含有R2的环的一部分；
R6是H、烷基、COH、COOR9、CON(R9)2、COR9、COR10、COR11、P(O)nR9、P(O)nR10、S(O)nR10或S(O)nR9并且可以是含有R2、R3、R4或R5的环的一部分；
R7是H、烷基、COOR9、COOR11、COR9或CON(R9)2并且可以是含有R2、R3、R4、R5或R6的环的一部分；
R8是烷基、CF3、OR9、OCOR9、CONH2、CN、F、Cl、Br、I、N(R9)2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2R9、CON(R9)2、S(O)nR9、CH2OH或OCON(R9)2；
R9是H、烷基或环烷基；
R10是芳基或杂芳基(任选地被R8取代)或者四至七元环(可以任选地被R8取代并且可包含一个或更多个选自O、S(O)n和NR9的额外杂原子)；
R11是任选地被R8或R10取代的烷基；以及
n是0、1或2；
前提是当R3、R4或R5是CH2OH时R6不是H，并且当R7是H且R3、R4和R5是烷基时R6不是H。
应当理解，本发明提及的化合物包括其盐(例如盐酸盐)、代谢物和前药以及(I)的任意非对映异构体和对映异构体、溶剂化物、水合物和多晶型。
根据本发明的第二方面，所述化合物用于治疗与T细胞增殖相关或者由促炎细胞因子和/或抗炎细胞因子所介导的病症。
具体实施方式
本文中使用的“烷基”、“芳基”、“环烷基”和“杂芳基”具有本领域技术人员所理解的含义。它们可包括至多6或12个碳原子和4至7个环原子。任何环都可以是饱和或不饱和的。例如，R1可以是苯基或卤代苯基。R6可以形成酯。
(1)的非对映异构体或对映异构体可以对α或β肾上腺素受体具有很小活性或没有活性。该活性可利用合适的体外方法测定。
根据本发明的式(1)化合物可用于治疗包括但不限于以下疾病的炎性疾病：涉及多个器官的自身免疫疾病，诸如系统性红斑狼疮(SLE)和硬皮病；涉及特定组织或器官的自身免疫疾病，诸如肌肉骨骼组织(类风湿性关节炎、强直性脊椎炎)、胃肠道(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、中枢神经系统(阿尔茨海默病、多发性硬化、运动神经元病、帕金森病和慢性疲劳综合征)、胰腺β细胞(胰岛素依赖性糖尿病)、肾上腺(爱迪生病)、肾脏(古德帕斯丘综合征、IgA肾病、间质性肾炎)、外分泌腺体(舍格伦综合征和自身免疫性胰腺炎)和皮肤(银屑病和特应性皮炎)；慢性炎性疾病，诸如骨关节炎、牙周病、糖尿病肾病、糖尿病溃疡、视网膜病变、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宫内膜异位症、慢性肝炎和结核病，IgE介导的(I型)过敏性反应如鼻炎、哮喘、过敏反应、皮炎和眼科疾病。皮炎病症包括：光化性角化病、酒渣鼻痤疮、寻常痤疮、变态反应性接触性皮炎、血管性水肿、特应性皮炎、大疱性类天疱疮(bullous pemiphigoid)、皮肤药物反应、多形性红斑、红斑狼疮、光照性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、硬皮病和荨麻疹。眼科疾病包括年龄相关性黄斑变性(ARMD)、干眼、葡萄膜炎和青光眼。
可根据本发明使用这些化合物，此时患者还可施用或联用选自以下的其它治疗剂：皮质激素类(实例包括皮质醇(cortisol)、可的松、氢化可的松、二氢可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、地夫可特、氟尼缩松、伯克纳(beconase)、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)，疾病缓解抗风湿药(DMARD)(实例包括柳氮磺胺吡啶(azulfidine)、金硫丁二酸盐(aurothiomalate)、布西拉明、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、咪唑立宾、青霉胺和柳氮磺吡啶(sulphasalazine))，免疫抑制剂(实例包括硫唑嘌呤、环孢霉素和霉酚酸酯)，COX抑制剂(实例包括醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸(alcofenac)、阿明洛芬、阿洛普令、氨芬酸、氨基比林、安拉非宁、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、苯噁洛芬、苄达明、布替布芬、塞来昔布、氯乙嗪、水杨酸胆碱、氯美他辛(chlometacin)、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依匹唑、依托度酸、苯氯布宗、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非宁、水杨酸羟乙酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、乳酰基非那替丁(lactyl phenetidin)、洛索洛芬、甲芬那酸、安乃近(metamizole)、莫非布宗、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、奥沙美辛、非那西丁、哌布宗、普拉洛芬、异丙安替比林、普罗喹宗、罗非昔布、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸和佐美酸)，中和抗体(实例包括依那西普和英夫单抗)以及抗体(实例包括多西环素和米诺环素)。
式(I)化合物在动物模型中表现出镇痛活性。这些化合物的活性可通过合适的体内方法进行测定。
本发明还涉及患有慢性、急性或神经病理性疼痛的患者(包括人和/或乳制品、肉类或毛皮工业中饲养的或作为宠物的哺乳动物)的治疗方法，更具体地，涉及包括施用作为活性成分的式(I)化合物的治疗方法。
因此，式(I)化合物可尤其用于疼痛病症的治疗，例如急性和慢性疼痛(以及但不限于与癌症、手术、关节炎、牙科手术、创伤、肌肉骨骼损伤或疾病、内脏疾病、膀胱疼痛综合征相关的疼痛)和偏头痛。此外，所述疼痛病症可以是神经病理性的(手术后神经痛、糖尿病神经病、药物诱导的神经病、HIV介导的神经病、反射性交感神经营养不良或灼性神经痛、纤维肌痛、肌筋膜痛、嵌压性神经病、幻肢痛、三叉神经痛)。神经病理性病症包括与中风、多发性硬化、脊髓损伤、蛛网膜炎、肿瘤、脊髓空洞症、帕金森病和癫痫相关的中枢痛)。
将式(I)化合物与其它药物联合用于疼痛治疗常常是有利的。这样的其它药物可以是阿片类药物或非阿片类药物，例如巴氯芬。尤其是对于神经病理性疼痛的治疗而言，与加巴喷丁共施用是优选的。其它可用的化合物包括乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、麻醉镇痛药、局部麻醉剂、NMDA拮抗剂、神经安定药、抗惊厥药、抗痉挛药、抗抑郁剂或肌肉松弛剂。
在使用中，可利用任何合适的施用途径。例如，任何口服、局部、胃肠外、眼科、直肠、阴道、吸入、口含、舌下和鼻内递送途径都可以是合适的。为此，可使用合适的药物组合物。
含有活性成分的药物组合物可以采取适于口服施用的形式，例如作为片剂、锭剂(troche)、糖锭(lozenge)、水混悬液或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或者糖浆或酏剂。所述组合物可以是即时释放或控制释放的形式。
可以根据药物组合物制备领域中已知的任何方法来制备旨在用于口服施用的组合物，这样的组合物可以包含一种或更多种选自以下物质的试剂以提供药学上美观适口的制剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂含有与适于片剂生产的无毒可药用赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收从而提供长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟性材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以利用US4256108、US4166452或US4265874中所描述的技术将其包衣以形成用于控制释放的渗透治疗片。
用于口服施用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水混悬液含有与适于水混悬液生产的赋形剂相混合的活性成分。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物例如硬脂酸聚氧乙烯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七亚乙氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯与源自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液还可含有一种或更多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或更多种着色剂、一种或更多种调味剂、以及一种或更多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
可通过将活性成分混悬于植物油(例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰油)或矿物油(例如液体石蜡)中而配制油混悬液。所述油混悬液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加如上所述的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸而贮存。
适于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒通过添加水而提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或更多种防腐剂相混合的活性成分。举例说明合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或落花生油；或者矿物油，例如液体石蜡；或者它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及源自脂肪酸与己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)一起配制。这些制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂以及调味剂和着色剂。所述药物组合物可以是无菌注射水混悬液或无菌注射油混悬液的形式。该混悬液可以根据已知技术利用上述已提及的那些合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂进行配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或无菌注射混悬液(例如1，3-丁二醇中的溶液)。在可接受的载体和溶剂中，可用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油作为溶剂或助悬介质而常规使用。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，发现脂肪酸(如油酸)可用于注射剂的制备中。
式(1)化合物还可以通过用于直肠施用药物的栓剂的形式施用。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合而制得，所述合适的非刺激性赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下则是液体，并因此在直肠中熔化而释放出药物。这样的材料是可可油和聚乙二醇。
对于局部施用而言，施用含有式(1)化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或混悬液等。对此施用目的而言，局部施用包括漱口剂(mouthwash)和含漱剂(gargle)。
可以与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量取决于所治疗的客体和具体施用方式而变化。例如，旨在供人口服施用的制剂可以在总组合物的约5％至约95％之间变化。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的活性成分。
然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、施用时的饮食时间、施用途径、排泄速率、药物联用以及经历治疗的具体疾病的严重程度。
可通过本领域中已知的任何合适方法和/或以下所描述的方法来制备通式(1)的化合物。应当理解，在需要式(1)的特定立体异构体的情况下，可利用合适的纯手性起始原料使用本文中所述的合成方法，和/或可利用常规分离技术(例如HPLC)从混合物中拆分异构体。
可利用本领域中已知的任何合适的方法来制备式(1)化合物。具体地，其可通过以下方法制得。应当理解，在任何反应进行之前，存在于所述各种化合物中希望保留的官能团(如氨基、羟基或羧基)可能需要处于被保护的形式。在这些情况下，所述保护基团的脱除可能是特定反应中的最后步骤。这些官能团的合适保护基团对本领域技术人员而言是显而易见的。对于具体详情，参见“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Wiley Interscience，T W Greene，PGM Wuts。
制备通式(1)化合物的方法包括通过与活化的羰基衍生物(例如酰氯)反应而转化例如醇(2)或(3)中的醇部分。所述醇和羰基衍生物可商业购得，或者可容易地由合成有机化学领域中的技术人员通过可商业购得的原料得到。
可基于各成分的物理化学差异，通过已知方式将所得的最终产物或中间体的任何混合物分离成纯的最终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分级结晶、或通过形成盐(如果在所述条件下合适或可能的话)。
以下实施例举例说明本发明。
实施例1
(+)-(赤式)-乙酸2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙酯
在室温和N2下，向(+)-(赤式)-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙醇(2.0g，8.27mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(1.01g，8.27mmol)、三乙胺(5.8mL，41.35mmol)和乙酰氯(0.57mL，9.92mmol)。搅拌所得的橙色溶液16小时。通过TLC(DCM∶MeOH∶NEt3(98∶2∶0.1))监测反应，然后以Na2CO3水溶液(50mL)猝灭反应。将混合物萃取进二氯甲烷(3×50mL)中，将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩，得到橙色油(1.82g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.98(9H，s)，0.99(3H，bs)，2.12(3H，s)，3.01-3.02(1H，m)，5.51-5.53(1H，m)，7.23-7.31(4H，m).13C NMR(100MHz，CDCl3)19.6，21.3，30.0，50.9，51.4，77.4，125.4，127.3，127.8，129.3，134.1，140.0，170.4.
实施例2
(+)-(赤式)-异丁酸2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙酯
Figure A20078004586300131
在室温和N2下，向(+)-(赤式)-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙醇(2.0g，8.27mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(1.01g，8.27mmol)、三乙胺(5.8mL，41.35mmol)和异丁酰氯(1.04mL，9.92mmol)。搅拌所得的橙色溶液16小时。通过TLC(DCM∶MeOH∶NEt3(98∶2∶0.1))监测反应，然后以Na2CO3水溶液(50mL)猝灭反应。将混合物萃取进二氯甲烷(3×50mL)中，将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩，得到橙色油(2.15g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.97(9H，s)，1.05(3H，d)，1.21(6H，t)，2.62-2.64(1H，m)，3.02-3.03(1H，m)，5.51(1H，d)，7.22-7.30(4H，m).13CNMR(100MHz，CDCl3)19.1，19.6，30.0，34.3，50.9，51.6，79.2，125.2，127.1，127.7，129.3，134.1，141.6，176.5.
实施例3
(+)-(赤式)-3-甲氧基丙酸2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙酯
Figure A20078004586300132
将3-甲氧基丙酸(2.0g，19.21mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，小心地加入草酰氯(3.35mL，38.42mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。减压下除去溶剂，得到棕色油状的3-甲氧基丙酰氯。该物质不经进一步纯化而使用(2.2g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.08(2H，t)，3.33(3H，s)，3.65(2H，t).
在室温和N2下，向(+)-(赤式)-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙醇(2.0g，8.27mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(1.01g，8.27mmol)、三乙胺(5.8mL，41.35mmol)和3-甲氧基丙酰氯(1.22g，9.92mmol)。搅拌所得的橙色溶液16小时。通过TLC(DCM∶MeOH∶NEt3(98∶2∶0.1))监测反应，然后以Na2CO3水溶液(50mL)猝灭反应。将混合物萃取进二氯甲烷(3×50mL)中，将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩，得到橙色油(1.2g，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.02(9H，s)，1.04(3H，d)，2.67(2H，t)，3.00-3.03(1H，m)，3.35(3H，s)，3.68-3.70(2H，m)，5.58(1H，d)，7.22-7.32(4H，m).13C NMR(100MHz，CDCl3)19.4，30.0，35.5，51.0，51.5，58.8，68.1，79.7，125.2，127.1，127.7，129.3，134.1，141.9，171.2.
实施例4
(+)-(赤式)-四氢吡喃-4-羧酸2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙酯
Figure A20078004586300141
将四氢吡喃-4-羧酸(0.92g，7.07mmol)溶于亚硫酰氯(5.7mL，77.8mmol)中并回流2.5小时。然后，将混合物冷却至室温并蒸发至干。向所得的油中加入甲苯(50mL)，将混合物蒸发至干，得到棕色油状的四氢吡喃-4-碳酰氯。该物质不经进一步纯化而使用(1g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.85-1.90(2H，m)，1.91-2.0(2H，m)，2.94-2.96(1H，m)，3.42-3.43(2H，m)3.97-4.00(2H，s).
在室温和N2下，向(+)-(赤式)-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙醇(1.2g，4.96mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.96mmol)、三乙胺(3.45mL，24.8mmol)和四氢吡喃-4-碳酰氯(0.89g，5.96mmol)。将所得的橙色溶液搅拌过夜。通过TLC(DCM∶MeOH∶NEt3(98∶2∶0.1))监测反应，然后以Na2CO3水溶液(50mL)猝灭反应。将混合物萃取进二氯甲烷(3×50mL)中，将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩，得到橙色油(0.72g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.97(9H，s)1.04(3H，d)1.80-1.87(4H，m)2.62-2.64(1H，m)3.03-3.04(1H，m)3.42-3.45(2H，m)3.95-3.96(2H，m)5.54(1H d)7.22-7.28(4H，m).13C(100MHz，CDCl3)19.5，28.4，29.9，40.4，51.0，51.6，67.2，79.4，125.2，127.1，127.8，129.4，134.1，141.3，173.7.
角叉菜胶足爪浮肿试验
将禁食(18小时)的雄性Wistar大鼠(105-130g)称重，通过将右后爪浸没入汞中直到胫跗关节而读取该右后爪的汞基器官充满度测量仪(basal mercury plethysmometer)的读数。然后，通过经口管饲(10ml/kg)施用载体、参比物和试验品。处理后半小时，向右后爪的足底下区域(subplanatar area)中注入0.1ml在0.9％盐水中的2％角叉菜胶。在施用角叉菜胶后的第1、2、3、4和5小时利用器官充满度测量仪再次测量右爪。脚爪体积效应表示为脚爪体积随时间变化曲线下的面积。活性(脚爪体积的抑制)表示为相对于载体对照的抗炎活性的百分数。
实施例1至4的化合物显示了抵抗角叉菜胶诱导的足底内脚爪浮胀的抗炎作用。

Claims (22)

1.式(1)化合物及其可药用盐，
Figure A2007800458630002C1
其中：
R1是任选地被R8取代的芳基或杂芳基；
R2是H或烷基或CH2(当构成含有R3、R4或R5的环的一部分时)；
R3是H、烷基、CH2OH或CH2OR6并且可以是含有R2的环的一部分；
R4是H、烷基、CH2OH或CH2OR6并且可以是含有R2的环的一部分；
R5是H、烷基、CH2OH或CH2OR6并且可以是含有R2的环的一部分；
R6是H、烷基、COH、COOR9、CON(R9)2、COR9、COR10、COR11、P(O)nR9、P(O)nR10S(O)nR10或S(O)nR9并且可以是含有R2、R3、R4或R5的环的一部分；
R7是H、烷基、COOR9、COOR11、COR9或CON(R9)2并且可以是含有R2、R3、R4、R5或R6的环的一部分；
R8是烷基、CF3、OR9、OCOR9、CONH2、CN、F、Cl、Br、I、N(R9)2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2R9、CON(R9)2、S(O)nR9、CH2OH或OCON(R9)2；
R9是H、烷基或环烷基；
R10是芳基或杂芳基(任选地被R8取代)或者四至七元环(任选地被R8取代并且可包含一个或更多个选自O、S(O)n和NR9的额外杂原子)；
R11是任选地被R8或R10取代的烷基；以及
n是0、1或2；
前提是当R3、R4或R5是CH2OH时R6不是H，并且当R7是H且R3、R4和R5是烷基时R6不是H。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为单一的对映异构体或非对映异构体。
3.权利要求1的化合物，所述化合物为
(+)-(赤式)-乙酸2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙酯，
(+)-(赤式)-异丁酸2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙酯，
(+)-(赤式)-3-甲氧基丙酸2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙酯，或
(+)-(赤式)-四氢吡喃-4-羧酸2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙酯。
4.用于治疗或预防与T细胞增殖相关或者由促炎细胞因子和/或抗炎细胞因子所介导的病症的权利要求1至3中任一项的化合物。
5.权利要求4的化合物，其中所述病症是慢性变性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松。
6.权利要求4的化合物，其中所述病症是慢性脱髓鞘病，如多发性硬化。
7.权利要求4的化合物，其中所述病症是呼吸疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺病。
8.权利要求4的化合物，其中所述病症是炎性肠病(IBD)，如溃疡性结肠炎或克罗恩病。
9.权利要求4的化合物，其中所述病症是皮肤病症，如银屑病、硬皮病或特应性皮炎。
10.权利要求4的化合物，其中所述病症是牙科疾病，如牙周病或龈炎。
11.权利要求4的化合物，其中所述病症是糖尿病肾病、狼疮肾炎、IgA肾病或肾小球肾炎。
12.权利要求4的化合物，其中所述病症是系统性红斑狼疮(SLE)。
13.权利要求4的化合物，其中所述病症是移植物抗宿主病。
14.权利要求4的化合物，其中所述病症是眼科疾病，如ARMD、干眼、葡萄膜炎和青光眼。
15.权利要求4的化合物，其中所述病症是疼痛病症。
16.权利要求15的化合物，其中所述疼痛病症是慢性疼痛，如慢性背痛、恶性疼痛、慢性头痛(包括偏头痛和丛集性头痛)或关节炎疼痛。
17.权利要求15的化合物，其中所述疼痛病症是急性疼痛，如术后疼痛、创伤后疼痛或急性疾病诱发的疼痛。
18.权利要求15的化合物，其中所述疼痛病症是神经病理性疼痛。
19.一种用于治疗的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1或3中任一项的化合物以及可药用稀释剂或载体。
20.权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗或预防如权利要求4至18任一项中所定义病症的药物中的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中还对患者施用选自以下的其它治疗剂：皮质激素类、细胞毒素类、抗生素、免疫抑制剂、非甾体抗炎药、麻醉镇痛药、局部麻醉剂、NMDA拮抗剂、神经安定药、抗惊厥药、抗痉挛药、抗抑郁药和肌肉松弛剂。
22.根据权利要求21的用途，其中所述化合物和所述其它治疗剂以组合形式提供。
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