JP2010512378A - アミノアルコール誘導体およびその治療用途 - Google Patents

アミノアルコール誘導体およびその治療用途 Download PDF

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Abstract

医薬上許容可能なその塩を含む式（１）の化合物
Figure 2010512378

［式中、R1は任意にR8で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；R2はHもしくはアルキルまたはCH2(R3、R4またはR5と共に環の一部を形成する場合)であり；R3はH、アルキル、CH2OHもしくはCH2OR6であるか、R2と共に環の一部であってよく；R4はH、アルキル、CH2OHもしくはCH2OR6であるか、R2と共に環の一部であってよく；R5はH、アルキル、CH2OHもしくはCH2OR6であるか、R2と共に環の一部であってよく；R6はH、アルキル、COH、COOR9、CON(R9)2、COR9、COR10、COR11、P(O)nR9、P(O)nR10、S(O)nR10もしくはS(O)nR9であるか、R2、R3、R4もしくはR5と共に環の一部であってよく；R7はH、アルキル、COOR9、COOR11、COR9もしくはCON(R9)2であるか、R2、R3、R4、R5もしくはR6と共に環の一部であってよく；R8はアルキル、CF3、OR9、OCOR9、CONH2、CN、F、Cl、Br、I、N(R9)2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2R9、CON(R9)2、S(O)nR9、CH2OHまたはOCON(R9)2であり；R9はH、アルキルまたはシクロアルキルであり；R10はアリールもしくはヘテロアリール(任意にR8で置換されている)または４〜７員環(任意にR8で置換され、O、S(O)nおよびNR9から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい)であり；R11は任意にR8またはR10で置換されたアルキルであり、nはO、1または2であるが、但しR3、R4またはR5がCH2OHである場合にはR6はHではなく、R7がHでありR3、R4およびR5がアルキルである場合にはR6はHではない］は、Ｔ細胞増殖に関連する病状または前炎症性サイトカインおよび／もしくは抗炎症性サイトカインによって媒介される病状の治療において治療上有用である。

Description

本発明は、サイトカイン阻害剤であって、かつ、抗炎症特性を有すると共に、サイトカインが関連する疼痛状態において疼痛を軽減するのに作用する新規のアミノアルコール誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物の立体異性体および医薬製剤にも関する。
免疫主導型の炎症性事象は、多くの慢性炎症性疾患の重大な原因であり、長期の炎症が、組織破壊を引き起こし、侵された臓器の広範な損傷および最終的な不全をもたらす。これらの疾患の原因は未知であり、したがって多くの場合、自己免疫性と呼ばれるが、これは、これらの疾患が、自己を攻撃する個体の免疫系に由来すると思われるためである。病状には、多臓器が関与するもの、例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）および強皮症などが含まれる。他の種類の自己免疫疾患は、特定の組織または臓器、例えば、筋骨格組織（関節リウマチ、強直性脊椎炎）、消化管（クローン病および潰瘍性大腸炎）、中枢神経系（アルツハイマー病、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病および慢性疲労症候群）、膵β細胞（インスリン依存性糖尿病）、副腎（アジソン病）、腎臓（グッドパスチャー症候群、ＩｇＡ腎症、間質性腎炎）、外分泌腺（シェーグレン症候群および自己免疫性膵炎）、ならびに皮膚（乾癬およびアトピー性皮膚炎）などに関与し得る。
さらに、病因は大体分かってはいるが、その炎症が慢性的かつ間断のない慢性炎症性疾患が存在する。これらは、大規模な組織／臓器破壊を示し、例えば変形性関節症などの病状を含む。これらの病状は、発展途上国において、疾病の主原因であり、現在の療法によっては十分に治療されていない。
皮膚構造の炎症（皮膚炎）は、一般的な一連の病状である。これらの疾患は、多様な療法を用いて治療され、その多くは、非常に重篤な副作用を有する。
免疫主導型病状のための現在の疾患修飾性治療薬（もしあれば）として、中和抗体、細胞毒、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、および抗ムスカリン剤が挙げられる。これらの治療薬は、多くの場合、投与経路の不便さおよび重篤な副作用に関係しており、このことが服薬遵守問題を引き起こす。さらに、ある特定の種類の薬物は、ある特定の種類の炎症性疾患にのみ有効であり、例えば、鼻炎用の抗ヒスタミン剤である。
WO2006/027579は、下記の式（１）の化合物、とりわけ、式中R1が任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、CR3R4R5がアルキルであるか、またはR2と共に環の一部であり、R6およびR7が水素である化合物を開示している。
本発明の第１の態様によれば、新規の化合物は一般式（１）
Figure 2010512378
 ［式中、
R1は任意にR8で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
R2はHもしくはアルキルまたはCH2(R3、R4またはR5と共に環の一部を形成する場合)であり；
R3はH、アルキル、CH2OHもしくはCH2OR6であるか、R2と共に環の一部であってよく；
R4はH、アルキル、CH2OHもしくはCH2OR6であるか、R2と共に環の一部であってよく；
R5はH、アルキル、CH2OHもしくはCH2OR6であるか、R2と共に環の一部であってよく；
R6はH、アルキル、COH、COOR9、CON(R9)2、COR9、COR10、COR11、P(O)nR9、P(O)nR10、S(O)nR10もしくはS(O)nR9であるか、R2、R3、R4もしくはR5と共に環の一部であってよく；
R7はH、アルキル、COOR9、COOR11、COR9もしくはCON(R9)2であるか、R2、R3、R4、R5もしくはR6と共に環の一部であってよく；
R8はアルキル、CF3、OR9、OCOR9、CONH2、CN、F、Cl、Br、I、N(R9)2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2R9、CON(R9)2、S(O)nR9、CH2OHまたはOCON(R9)2であり；
R9はH、アルキルまたはシクロアルキルであり；
R10はアリールもしくはヘテロアリール(任意にR8で置換されている)または４〜７員環(任意にR8で置換され、O、S(O)nおよびNR9から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい)であり；
R11は任意にR8またはR10で置換されたアルキルであり、
nはO、1または2であるが、
但しR3、R4またはR5がCH2OHである場合にはR6はHではなく、R7がHでありR3、R4およびR5がアルキルである場合にはR6はHではない］
で表される。
本発明の化合物についての言及は、その塩（例えば塩酸塩）、代謝物、およびプロドラッグ、ならびに式（１）の化合物の任意のジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびにまた溶媒和物、水和物、および多形体(polymorphs)を指すことが理解されるであろう。
本発明の第２の態様によれば、化合物は、Ｔ細胞増殖に関連する病状または前炎症性サイトカインおよび／もしくは抗炎症性サイトカインによって媒介される病状の治療に用いられる。
（好ましい実施形態の説明）
本明細書において使用される場合、「アルキル」、「アリール」、「シクロアルキル」、および「ヘテロアリール」は当業者によって理解される意味を有する。これらは、最大６個または１２個の炭素原子および４〜７個の環原子を含み得る。いずれの環も、飽和であっても良いし、不飽和であっても良い。例えば、R1はフェニルまたはハロフェニルであって良い。R6はエステルを形成しても良い。
式（１）の化合物のジアステレオマーまたはエナンチオマーは、αまたはβアドレナリン受容体でほとんどまたは全く活性を有しないものであって良い。この活性は、適切なin vitroアッセイを用いて測定することができる。
本発明による式（１）の化合物は、多臓器（例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）および強皮症など）、特定の組織または臓器（例えば、筋骨格組織（関節リウマチ、強直性脊椎炎））、消化管（クローン病および潰瘍性大腸炎）、中枢神経系（アルツハイマー病、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、および慢性疲労症候群）、膵β細胞（インスリン依存性糖尿病）、副腎（アジソン病）、腎臓（グッドパスチャー症候群、ＩｇＡ腎症、間質性腎炎）、外分泌腺（シェーグレン症候群および自己免疫性膵炎）、および皮膚（乾癬およびアトピー性皮膚炎）に関連する自己免疫疾患；慢性炎症性疾患（例えば、変形性関節症、歯周病、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、網膜症、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、移植片対宿主病、慢性骨盤内炎症性疾患、子宮内膜症、慢性肝炎、および結核など）；ＩｇＥ媒介性（Ｉ型）過敏症（例えば、鼻炎、喘息、アナフィラキシー、皮膚炎、および眼の疾患など）を含むが、これらに限られない、炎症性疾患を治療するのに用いられ得る。皮膚炎の病状としては、光線性角化症、酒さ性ざ瘡、尋常性ざ瘡、アレルギー性接触皮膚炎、血管性浮腫、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、皮膚薬剤反応、多形性紅斑、紅斑性狼瘡、光線皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、強皮症、および蕁麻疹が挙げられる。眼の症状としては、加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ドライアイ、ブドウ膜炎、および緑内障が挙げられる。
これらの化合物は、患者が、コルチコステロイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ジヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デフラザコルト、フルニソリド、ベコナーゼ、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾンを含む）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、アザルフィジン、金チオリンゴ酸塩、ブシラミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、レフルノミド、メトトレキサート、ミゾリビン、ペニシラミン、およびスルファサラジンを含む）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノレートを含む）、ＣＯＸ阻害剤（例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク(alcofenac)、アルミノプロフェン、アロキシプリン(aloxipirin)、アンフェナク、アミノフェナゾン、アントラフェニン(antraphenine)、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ブチブフェン、セレコキシブ、クロルテノキサジン(chlorthenoxacine)、コリンサリチラート、クロメタシン(chlometacin)、デキスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、ヒドロキシルエチルサリチラート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェン、メフェナム酸、メタミゾール、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフェナゾン、オキサメタシン、フェナセチン、ピペブゾン、プラノプロフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、サルサレート、スリンダク、スプロフェン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、およびゾメピラクを含む）、中和抗体（例えば、エタネルセプトおよびインフリキシマブを含む）、抗生物質（例えば、ドキシサイクリンおよびミノサイクリンを含む）から選択される別の治療剤もまた投与される場合か、またはこれらの治療剤と組み合わせて投与される場合に、本発明に従って用いることができる。
式（１）の化合物は、動物モデルにおいて鎮痛活性を示す。これらの化合物の活性は、適切なin vivoアッセイを用いることによって測定することができる。
本発明はまた、慢性、急性または神経障害性の疼痛を患っている患者（ヒト、および／あるいは、酪農、食肉もしくは毛皮業界において、またはペットして育てられる哺乳動物を含む）のための治療方法に関し、より具体的には、活性成分として式（１）の化合物の投与を伴う治療方法に関する。
したがって、式（１）の化合物は、とりわけ、疼痛状態、例えば、急性および慢性の疼痛（ならびに（それだけに限らないが）癌、手術、関節炎、歯の手術、外傷、筋骨格の傷害または疾患、内臓疾患に関係する疼痛、疼痛性膀胱症候群）、および片頭痛などの治療に用いることができる。さらに、有痛性の病状は、神経障害性（帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、薬物誘発性神経障害、ＨＩＶ媒介性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィーまたは灼熱痛、線維筋痛症、筋筋膜痛、エントラップメントニューロパチー、幻肢痛、三叉神経痛）であり得る。神経障害性の病状としては、脳卒中に関連する中枢痛、多発性硬化症、脊髄損傷、クモ膜炎、新生物、脊髄空洞症、パーキンソン病、およびてんかんが挙げられる。
疼痛療法に用いられる別の薬物と組み合わせて式（１）の化合物を用いることは、多くの場合有利となる。そのような別の薬物は、オピエートまたは非オピエート（例えばバクロフェンなど）であって良い。特に、神経障害性疼痛の治療に関しては、ギャバペンチンとの同時投与(coadministration)が好ましい。用いることのできる他の化合物としては、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経遮断薬、抗痙攣薬(anti-convulsant)、鎮痙薬(anti-spasmodic)、抗うつ薬、または筋弛緩薬が挙げられる。
使用に際しては、任意の適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、局所的、非経口、眼内、直腸、膣内、吸入、口腔、舌下、および鼻腔内の送達経路のいずれもが、適切となり得る。この目的のために、適切な医薬組成物を用いることができる。
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であって良い。組成物は、即時放出形態または制御放出形態であって良い。
経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための、当業者に知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬上洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬上許容可能な賦形剤と混合して、活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム）；ならびに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であって良い。錠剤は、コーティングされなくても良いし、あるいは、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために知られている技術を用いてコーティングされ、それにより長期間に渡って作用を持続させても良い。例えば、時間遅延物質（例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）を用いても良い。錠剤はまた、米国特許第4256108号、第4166452号、または第4265874号に記載された技術を用いてコーティングされ、制御放出用の浸透性治療用錠剤を作製することができる。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合された硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは活性成分が水または油性媒質（例えばラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提供されても良い。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合して、活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然リン脂質（例えばレシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物など（例えばポリオキシエチレン ソルビタン モノオレアート））であって良い。水性懸濁液はまた、１以上の保存剤（例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル）、１以上の着色剤、１以上の矯味剤、および１以上の甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリン）を含んで良い。
油性懸濁液は、植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油）または鉱油（例えば流動パラフィン）中に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えばミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含んで良い。上述したような甘味剤、および矯味剤を添加して、口当たりの良い経口用製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適する、分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１以上の保存剤と混合して、活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は例示されており、たとえは甘味剤、矯味剤、および着色剤もまた存在して良い。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であって良い。油層は、植物油（例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油）または鉱油（例えば流動パラフィン）あるいはこれらの混合物であって良い。適切な乳化剤は、天然ゴム（例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然リン脂質（例えば大豆レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物とから得られるエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、および上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレン ソルビタン モノオレアート）であって良い。乳剤はまた、甘味剤および矯味剤を含むことができる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース）を用いて製剤化することができる。このような製剤はまた、粘滑剤(demulcent)、保存剤、ならびに矯味剤および着色剤を含んで良い。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であっても良い。この懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従い製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口投与に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として）の形態であっても良い。使用できる許容可能なベヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒質として従来から用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な製剤の調製に用いられる。
式（１）の化合物はまた、薬剤を直腸投与するための坐剤の形態で投与されても良い。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬物とを混合することにより調製することができる。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
局所使用のためには、式（１）の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁剤などが用いられる。この適用の目的のために、局所適用には、洗口液および含嗽剤が含まれる。
担体材料と組み合わせられて単回投与形態を作製することができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方法により変化するものである。例えば、ヒトの経口投与を意図される製剤は、組成物の総量の約５〜約９５％の間で変化し得る。投与単位形態は一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
しかしながら、任意の特定の患者についての特定の投与レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、投与に関連する食事時間(diet time of administration)、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に因ることが理解されるであろう。
一般式（１）の化合物は、当技術分野で知られている任意の適切な方法を用いて、および／または下記に記載される方法を用いて調製することができる。式（１）の化合物の特定の立体異性体が必要である場合には、適切なホモキラルの出発物質を用いて本明細書に記載される合成方法を使用することができること、および／または、従来の分離技術（例えばＨＰＬＣ）を用いて異性体を混合物から光学分割することができることが認識されるであろう。
式（１）の化合物は、当技術分野で知られている任意の適切な方法を用いて調製することができる。詳細には、化合物は下記の方法を用いて調製することができる。記載される様々な化合物に存在し、かつそれを保持することが望まれる、例えばアミノ基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基などの官能基は、任意の反応が開始される前に保護された形態にすることが必要である場合があることが認識されるであろう。このような例では、保護基の除去が、特定の反応における最終ステップであり得る。このような官能性に適する保護基は、当業者には明らかである。具体的な詳細については、"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, T W Greene, PGM Wutsを参照のこと。
一般式（１）の化合物を調製する方法は、活性化カルボニル誘導体（例えば酸クロリド）を用いる反応により、例えばアルコール（２）または（３）のアルコール部分を変換することを含む。アルコールおよびカルボニル誘導体は、市販で入手可能であるか、または有機合成化学の分野における当業者によって市販で入手可能な物質から容易に得られる。
Figure 2010512378
得られる最終産物または中間体の任意の混合物は、構成成分の物理化学的な違いに基づいて、知られた方法（例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶(fractional crystallization)により、または状況により適切もしくは可能であれば塩の形成により）で、純粋な最終産物または中間体に分離することができる。
下記の実施例は、本発明を説明する。
実施例１ (+)-(エリトロ)-酢酸2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロピルエステル
Figure 2010512378
 ジクロロメタン(50 mL)中の(+)-(エリトロ)-2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパノール(2.0 g, 8.27 mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、N,N-ジメチルアミノピリジン(1.01 g, 8.27 mmol)、トリエチルアミン(5.8 mL, 41.35 mmol)、およびアセチルクロリド(0.57 mL, 9.92 mmol)を添加した。得られた橙色溶液を１６時間撹拌した。反応はTLC（DCM:MeOH:NEt3 (98:2:0.1)）でモニターし、その後Na2CO3水溶液(50 mL)で反応を停止させた。混合物をジクロロメタン(3 x 50 mL)中に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して橙色油状物質(1.82 g, 77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (9H, s), 0.99 (3H, bs), 2.12 (3H, s), 3.01 - 3.02 (1H, m), 5.51 - 5.53 (1H, m), 7.23 - 7.31 (4H, m)。
13C NMR (100MHz, CDCl3) 19.6, 21.3, 30.0, 50.9, 51.4, 77.4, 125.4, 127.3, 127.8, 129.3, 134.1, 140.0, 170.4。
実施例２ (+)-(エリトロ)-イソ酪酸2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロピルエステル
Figure 2010512378
 ジクロロメタン(50 mL)中の(+)-(エリトロ)-2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパノール(2.0 g, 8.27 mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、N,N-ジメチルアミノピリジン(1.01 g, 8.27 mmol)、トリエチルアミン(5.8 mL, 41.35 mmol)、およびイソブチリルクロリド(1.04 mL, 9.92 mmol)を添加した。得られた橙色溶液を１６時間撹拌した。反応はTLC（DCM:MeOH:NEt3 (98:2:0.1)）でモニターし、その後Na2CO3水溶液(50 mL)で反応を停止させた。混合物をジクロロメタン(3 x 50 mL)中に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して橙色油状物質(2.15 g, 83 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (9H, s), 1.05 (3H, d), 1.21 (6H, t), 2.62 - 2.64 (1H, m), 3.02 - 3.03 (1H, m), 5.51 (1H, d), 7.22 - 7.30 (4H, m)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 19.1, 19.6, 30.0, 34.3, 50.9, 51.6, 79.2, 125.2, 127.1, 127.7, 129.3, 134.1, 141.6, 176.5。
実施例３ (+)-(エリトロ)-3-メトキシ-プロピオン酸2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロピルエステル
Figure 2010512378
 3-メトキシプロピオン酸(2.0 g, 19.21 mmol)を無水ジクロロメタン(30 mL)中に溶解させ、オキサリルクロリド(3.35 mL, 38.42 mmol)を注意深く添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、3-メトキシプロピオニルクロリドを褐色油状物質として得た。この物質は、さらに精製することなく用いた(2.2 g, 94%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 3.08 (2H, t), 3.33 (3H, s), 3.65 (2H, t)。
ジクロロメタン(50 mL)中の(+)-(エリトロ)-2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパノール(2.0 g, 8.27 mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、N,N-ジメチルアミノピリジン(1.01 g, 8.27 mmol)、トリエチルアミン(5.8 mL, 41.35 mmol)、および3-メトキシプロピオニルクロリド(1.22 g, 9.92 mmol)を添加した。得られた橙色溶液を１６時間撹拌した。反応はTLC（DCM:MeOH:NEt3 (98:2:0.1)）でモニターし、その後Na2CO3水溶液(50 mL)で反応を停止させた。混合物をジクロロメタン(3 x 50 mL)中に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して橙色油状物質(1.2g, 44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.02 (9H, s), 1.04 (3H, d), 2.67 (2H, t), 3.00 - 3.03 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 - 3.70 (2H, m), 5.58 (1H, d), 7.22 - 7.32 (4H, m)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 19.4, 30.0, 35.5, 51.0, 51.5, 58.8, 68.1, 79.7, 125.2, 127.1, 127.7, 129.3, 134.1, 141.9, 171.2。
実施例４ (+)-(エリトロ)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロピルエステル
Figure 2010512378
 テトラヒドロピラン-4-カルボン酸(0.92g, 7.07 mmol)をチオニルクロリド(5.7 mL, 77.8 mmol)に溶解させ、２．５時間還流した。この後、混合物を室温まで冷却し、蒸発乾燥させた。トルエン(50 mL)を加え、得られた油状物質および混合物を蒸発乾燥させて、テトラヒドロピラン-4-カルボニルクロリドを褐色油状物質として得た。この物質は、さらに精製することなく用いた(1 g, 95%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.85 - 1.90 (2H, m), 1.91 - 2.0 (2H, m), 2.94 - 2.96 (1H, m), 3.42 - 3.43 (2H, m), 3.97 - 4.00 (2H, s)。
ジクロロメタン(50 mL)中の(+)-(エリトロ)-2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパノール(1.2 g, 4.96 mmol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下、N,N-ジメチルアミノピリジン(0.6 g, 4.96 mmol)、トリエチルアミン(3.45 mL, 24.8 mmol)、およびテトラヒドロピラン-4-カルボニルクロリド(0.89 g, 5.96 mmol)を添加した。得られた橙色溶液を一晩撹拌した。反応はTLC（DCM:MeOH:NEt3 (98:2:0.1)）でモニターし、その後Na2CO3水溶液(50 mL)で反応を停止させた。混合物をジクロロメタン(3 x 50 mL)中に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して橙色油状物質(0.72g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (9H, s), 1.04 (3H, d), 1.80- 1.87 (4H, m), 2.62 - 2.64 (1H, m), 3.03 - 3.04 (1H, m), 3.42 - 3.45 (2H, m), 3.95 - 3.96 (2H, m), 5.54 (1H, d), 7.22 - 7.28 (4H, m)。
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 19.5, 28.4, 29.9, 40.4, 51.0, 51.6, 67.2, 79.4, 125.2, 127.1, 127.8, 129.4, 134.1, 141.3, 173.7。
カラギーナン肢浮腫アッセイ(Carrageenan paw oedema assay)
絶食させた（１８時間）オスのＷｉｓｔａｒラット（１０５〜１３０ｇ）を計量し、肢を脛骨足根骨関節まで水銀中に浸すことによって、水銀足容積測定装置での基礎測定値を、右後肢について測定した。引き続いて、ベヒクル、参照物質および試験物質を、強制経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）によって投与した。処置から３０分後に、０．９％生理食塩水中２％のカラギーナン０．１ｍｌを、右後肢の足底部に注射した。カラギーナン投与から１、２、３、４、および５時間後に、足容積測定装置で右肢を再び測定した。足容積効果は、時間に対する足容積についての曲線下面積として表された。活性（足容積の阻害）は、ベヒクル対照に対する抗炎症活性（％）として表された。
実施例１〜４の化合物は、足底内投与カラギーナン誘発肢浮腫に対する抗炎症効果を示した。

Claims (22)

  1. 医薬上許容可能なその塩を含む式（１）の化合物
    Figure 2010512378
     ［式中、
    R1は任意にR8で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
    R2はHもしくはアルキルまたはCH2(R3、R4またはR5と共に環の一部を形成する場合)であり；
    R3はH、アルキル、CH2OHもしくはCH2OR6であるか、R2と共に環の一部であってよく；
    R4はH、アルキル、CH2OHもしくはCH2OR6であるか、R2と共に環の一部であってよく；
    R5はH、アルキル、CH2OHもしくはCH2OR6であるか、R2と共に環の一部であってよく；
    R6はH、アルキル、COH、COOR9、CON(R9)2、COR9、COR10、COR11、P(O)nR9、P(O)nR10、S(O)nR10もしくはS(O)nR9であるか、R2、R3、R4もしくはR5と共に環の一部であってよく；
    R7はH、アルキル、COOR9、COOR11、COR9もしくはCON(R9)2であるか、R2、R3、R4、R5もしくはR6と共に環の一部であってよく；
    R8はアルキル、CF3、OR9、OCOR9、CONH2、CN、F、Cl、Br、I、N(R9)2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2R9、CON(R9)2、S(O)nR9、CH2OHまたはOCON(R9)2であり；
    R9はH、アルキルまたはシクロアルキルであり；
    R10はアリールもしくはヘテロアリール(任意にR8で置換されている)または４〜７員環(任意にR8で置換され、O、S(O)nおよびNR9から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい)であり；
    R11は任意にR8またはR10で置換されたアルキルであり、
    nはO、1または2であるが、
    但しR3、R4またはR5がCH2OHである場合にはR6はHではなく、R7がHでありR3、R4およびR5がアルキルである場合にはR6はHではない］。
  2. 単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態である請求項１に記載の化合物。
  3. (+)-(エリトロ)-酢酸2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロフェニル)-プロピルエステル、
    (+)-(エリトロ)-イソ酪酸2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロフェニル)-プロピルエステル、
    (+)-(エリトロ)-3-メトキシ-プロピオン酸2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロフェニル)-プロピルエステル、または
    (+)-(エリトロ)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロフェニル)-プロピルエステル
    である請求項１に記載の化合物。
  4. Ｔ細胞増殖に関連する病状または前炎症性サイトカインおよび／もしくは抗炎症性サイトカインによって媒介される病状の治療または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記病状が、慢性変性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症または骨粗鬆症などである、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記病状が、慢性脱髄性疾患、例えば多発性硬化症などである、請求項４に記載の化合物。
  7. 前記病状が、呼吸器疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患などである、請求項４に記載の化合物。
  8. 前記病状が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば潰瘍性大腸炎またはクローン病などである、請求項４に記載の化合物。
  9. 前記病状が、皮膚疾患、例えば乾癬、強皮症またはアトピー性皮膚炎などである、請求項４に記載の化合物。
  10. 前記病状が、歯の疾患、例えば歯周病または歯肉炎などである、請求項４に記載の化合物。
  11. 前記病状が、糖尿病性腎症、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症または糸球体腎炎である、請求項４に記載の化合物。
  12. 前記病状が全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）である、請求項４に記載の化合物。
  13. 前記病状が移植片対宿主病である、請求項４に記載の化合物。
  14. 前記病状が、目の疾患、例えばＡＲＭＤ、ドライアイ、ブドウ膜炎、緑内障などである、請求項４に記載の化合物。
  15. 前記病状が疼痛状態である、請求項４に記載の化合物。
  16. 前記疼痛状態が、慢性疼痛、例えば慢性背痛、悪性疼痛、慢性頭痛（片頭痛および群発性頭痛を含む）、または関節痛である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 前記疼痛状態が、急性疼痛、例えば術後痛、外傷後疼痛、または急性疾患誘発性疼痛などである、請求項１５に記載の化合物。
  18. 前記疼痛状態が神経障害性疼痛である、請求項１５に記載の化合物。
  19. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、および医薬上許容可能な希釈剤または担体を含む、治療に用いるための医薬組成物。
  20. 請求項４〜１８のいずれか１項に定義された病状の治療または予防のための医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  21. 患者が、コルチコステロイド、細胞毒、抗生物質、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経遮断薬、抗痙攣薬、鎮痙薬、抗うつ薬、および筋弛緩薬から選択される別の治療剤もまた投与される、請求項２０に記載の使用。
  22. 前記化合物および前記別の治療剤が組み合わせて提供される、請求項２１に記載の使用。
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