JP2009524588A - 抗炎症剤として有用なシネフリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｒ_１が、アシル基またはスルホニル基であり、Ｒ_２が、脂環式、芳香族または複素環モノカルボン酸に由来するアシル基、イミダゾリルカルボニル基およびトリアゾリルカルボニル基からなる群より選択されるアシル基であり、Ｒ_３が、水素またはアミノ保護基である、構造式を有する化合物、またはその溶媒和物、またはその塩に関し、抗炎症剤として有効なものである。

Description

発明の詳細な説明

〔発明の分野〕
本発明は、炎症性の病気または炎症性疾患の治療または予防に有用な新規シネフリン誘導体に関する。本発明はまた、上記化合物を調製する方法、そして上記化合物を治療上有効量含む薬剤組成物にも関する。

〔発明の背景〕
合成グルココルチコイドは、依然として、慢性的な炎症性の病気の治療のための最も有効な物質である。しかしながら、主たる副作用により、その治療上の使用が大幅に制限されている。グルココルチコイドの生理学的活性および治療活性は、同系の遺伝子プログラムを直接調節することに加え、例えばＮＦ−κＢを用いる他のシグナル経路もまた阻害できるリガンド誘導性転写因子ファミリーに属する核レセプターを、介している。

ＮＦ−κＢは、誘導性転写因子複合体であり、炎症応答および免疫応答に関わるさまざまな遺伝子の発現を調節している。これは、とりわけ、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦまたはＩＬ−１）、酸化剤（例えば、過酸化水素、オゾンまたはスーパーオキシド・アニオン）、細菌性化合物、ウイルス生成物、ＰＫＣ活性化物質（例えば、ホルボールエステルおよび血小板活性化因子）およびＵＶ−またはガンマ−線照射に、細胞をさらすことにより活性化される。それゆえ、ＮＦ−κＢは、抗炎症および免疫抑制療法の有望な標的である。グルココルチコイドによる遺伝子の促進作用も観察されてきているが、グルココルチコイドによるＮＦ−κＢ活性の抑制は、かなり実証されてきている。グルココルチコイドは、依然として、現在利用できる最も効果のある免疫抑制剤および抗炎症剤であり、とりわけ、慢性的なぜんそくまたは関節リウマチの治療において効果的であるが、視床下部−下垂体−副腎軸機能不全、糖尿病、脂質代謝の変化、ステロイド筋障害、骨粗しょう症、および感染性または神経精神合併症などの副作用により、かなりの数の患者、特に、上述した疾患の１つ以上にかかりやすい患者において、古典的なグルココルチコイドアゴニストの治療上の使用は、著しく制限されている。

ＷＯ０１／４５６９３では、抗炎症剤として、２−（４−アセトキシフェニル）−２−クロロ−Ｎ−メチルエチル−アンモニウムクロリドが開示されている。

それゆえ、顕著で特異的な抗炎症特性を有し、かつグルココルチコイドのような公知の有効な抗炎症剤の副作用を有していない新規な化合物は、この技術分野において一定の需要がある。新陳代謝および／または薬理動態学的ふるまいが向上しており、それゆえ、効果的な投与形態に、より容易に製剤できる有効な抗炎症剤は、この技術分野において一定の需要がある。完全に再現可能な、限られた数の合成処理工程を経て、市販されている物質から、収量および純度よく、容易に製造できるような新規化合物もまた、この技術分野において需要がある。

〔発明の概要〕
本発明は、特定の置換パターンを有する一部のシネフリンが、特定の抗炎症活性を示し得るという予期せぬ所見に関する。本発明におけるいくつかの実施形態によれば、この抗炎症活性の程度は、グルココルチコイドと類似したものであり得る。本発明の実施形態における利点は、この抗炎症活性は、グルココルチコイドおよび他の公知の抗炎症剤における重大な副作用を有さないであり得る点である。これらの誘導体は、完全に再現可能な、限られた数の処理工程を経て、シネフリンから、収量および純度よく、容易に製造できる。

それゆえ、本発明はまた、上記シネフリン誘導体を治療上有効量含み、薬事上許容される１つ以上のキャリヤを任意に含む薬剤組成物に関する。本発明はまた、抗炎症性疾患（特に、慢性的な炎症性の病気）を治療または予防するための薬剤を製造するための、上記シネフリン誘導体の利用に関する。本発明はまた、シネフリン誘導体を必要とする患者に対するシネフリン誘導体の投与による、抗炎症性疾患（特に、慢性的な炎症性の病気）の低減もしくは防止、または抗炎症性疾患（特に、慢性的な炎症性の病気）の治療の方法も包含する。シネフリン誘導体の投与は、任意で、一つ以上の他の薬物と組み合わせてもよく、そのようなものとして他の抗炎症剤があるが、これに限定されるものではない。とりわけ、本発明は、相乗的な活性を保持する上記複合物に関する。

〔図面の簡単な説明〕
図１Ａおよび１Ｂは、抗炎症アッセイにおける本発明の代表化合物の性能を、従来公知の化合物と比較して示している。図１Ａは、デキサメタゾンおよび化合物Ａの抗炎症活性を示している。図１Ｂは、１−[４−（ベンゾイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの抗炎症効果を示している。

図２は、本発明の一実施形態における、１−[４−（ナフトイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの抗炎症活性を示している。

図３は、本発明の一実施形態における、１−[４−（イソブタノイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの抗炎症活性を示している。

〔定義〕
本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「Ｃ_１−７アルキル」は、炭素原子数１から７の、直鎖状および分枝鎖状の、一価の飽和非環式炭化水素基を意図しており、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、およびｎ−ヘプチルなどが挙げられる。上記Ｃ_１−７アルキル基は、さらに、任意で、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、トリフルオロメチルおよびメトキシなどからなる群より、独立に選択される一つ以上の適した置換基を含むものであってもよい。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「Ｃ_２−１０アルキル」は、炭素原子数が２，３，４，５，６，７，８，９または１０の、直鎖状および分枝鎖状の、一価の飽和非環式炭化水素基を意図しており、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。上記Ｃ_２−１０アルキル基は、さらに、任意で、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルフヒドリル、トリフルオロメチルおよびメトキシなどからなる群より、独立に選択される一つ以上の適した置換基を含むものであってもよい。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「脂環式」および「Ｃ_３−１０シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなど、炭素原子数３から１０の、一価の単環式または多環式飽和炭化水素基を指すか、または、ノルボルニル、フェンキル、トリメチルトリシクロヘプチルもしくはアダマンチルなど、炭素数７から１０の、一価のＣ_７−１０多環式飽和炭化水素基を指す。

本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ_３−１０シクロアルキル−アルキル」は、Ｃ_３−１０シクロアルキル基（上記に定義したようなもの）が既に結合している、一価の脂肪族飽和炭化水素基（好ましくは、上記に定義したようなＣ_１−７アルキル基）を指し、例えば、シクロヘキシルメチルおよびシクロペンチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「芳香族」および「アリール」は、任意の、炭素原子数６から３０までの、一価の単環式または多環式芳香族炭化水素基を指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオランテニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニルおよびベンゾシクロオクテニルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではなく、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルなど、融合ベンゾＣ_４−８シクロアルキル基（後者は上記に定義したもの）を含む。上記基の全ては、任意で、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、スルフヒドリルおよびニトロからなる群より独立に選択される一つ以上の置換基により置換されている。例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニルおよび３，５−ジクロロフェニルなどが挙げられる。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「複素環」は、炭素原子数２から１５までで、かつ環内に１つ以上のヘテロ原子を含む、一価の単環式または多環式、飽和または一価不飽和もしくは多価不飽和炭化水素基を意図するものであり、上記環のそれぞれは、３から１０個の原子を有している（また、任意で、例えば、カルボニル基、チオカルボニル基またはセレノカルボニル基の形態で、上記環の１つ以上の炭素原子と結合している１つ以上のヘテロ原子、および／または、例えば、スルホン基、スルホキシド基、Ｎ−オキシド基、リン酸基、ホスホン酸基または酸化セレン基の形態で、上記環の１つ以上のヘテロ原子と結合している１つ以上のヘテロ原子をさらに含む）。上記ヘテロ原子のそれぞれは、窒素、酸素、硫黄、セレンおよびリンからなる群より独立に選択される。また、複素環が、例えば、ベンゾ融合、ジベンゾ融合またはナフト融合複素環基の形態で、１つ以上の芳香族炭化水素環と融合しているものも含む。この定義においては、複素環基は、以下のようなものがあるが、それらに限定されるものではない。またそれらの全てのあり得る異性体形態も含む。すなわち、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサアゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾ−ジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルフォリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル（naphtothioxolyl）、ナフトオキシインドリル（naphtoxindolyl）、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびその二酸化物、ジヒドロチエニル二酸化物、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル（quinuclidinyl）、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル（ベンゾチオフラニル）、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタルアジニル、ナフトイリジニル（naphthiridinyl）、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、オキセタノニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾ−カルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパルオキサジニル、フェントリアジニル（phentriazinyl）、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えば、フタルアジニル）、フタルイジル、フタルイミジニル、フタルアゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわち、キサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルサルチミル（benzylsultimyl）、およびベンジルサルタミル（benzylsultamyl）などがあるが、これらに限定されない。上記複素環の各炭素原子は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−７アルキル（例えば上記に定義したものであり、特に、メチル）、Ｃ_３−７アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヒドロキシ、スルフヒドリル、Ｃ_１−７アルコキシ（例えば上記に定義したものであり、特に、メトキシ）、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、チオＣ_１−７アルキル、チオＣ_３−１０シクロアルキル、チオアリール、アリールアルキルチオ、シアノ、およびカルボン酸またはそのエステルからなる群より選択される置換基により、独立に置換されていてもよい。上記環のそれぞれにおける不飽和の数によって、複素環基は、ヘテロ芳香族（または、「ヘテロアリール」）基、および非芳香族複素環基に、さらに分けられる。上記非芳香族複素基のヘテロ原子が窒素である場合には、後者は、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリール（各基のそれぞれは、本明細書において定義されているものである）からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「Ｃ_１−７アルコキシ」、「Ｃ_３−１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「チオＣ_１−７アルキル」、「チオＣ_３−１０シクロアルキル」、「アリールチオ」、および「アリールアルキルチオ」は、それぞれ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環基（これらのそれぞれは、本明細書において定義されているものである）が、酸素原子または二価の硫黄原子と単結合により結合している置換基を指し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオシクロプロピル、チオシクロブチル、チオシクロペンチル、チオフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル、およびクレゾキシ（cresoxy）などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群より選択される任意の原子を意図している。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「Ｃ_２−７アルケニル」は、１つ以上のエチレン性不飽和を有している、炭素原子数２から７の、直鎖状または分枝鎖状の、一価の非環式炭化水素基を指し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、１，３−ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、およびヘプタトリエニルなどが挙げられる。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「複素環置換アルキル」は、アリールまたは複素環基（上記に定義したようなもの）が結合している、一価の飽和またはエチレン性不飽和脂肪族炭化水素基（好ましくは、上記に定義したような、Ｃ_１−７アルキル、またはＣ_２−７アルケニル）を指す。上記脂肪族基、アリール基または複素環基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、Ｃ_１−７アルキル、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基により、任意で、置換されていてもよく、例えば、ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−ｔｅｒ−ブチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−[４−ヒドロキシ−フェニル]エチル、１−アミノ−２−[インドール−２−イル]エチル、スチリル、ピリジルメチル（この全ての異性体を含む）、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルフォリニルエチル、イミダゾール−１−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチル、および２−フリルメチルなどがあるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「アルキルアリール」および「アルキル置換複素環」は、１つ以上の飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基が結合している、好ましくは、１つ以上の上記に定義したようなＣ_１−７アルキル基、Ｃ_２−７アルケニル基もしくはＣ_３−１０シクロアルキル基が結合している、アリールまたは複素環ラジカル（上記に定義したようなもの）を指し、例えば、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、３，４−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、ｏ−シメニル、ｍ−シメニル、ｐ−シメニル、メシチル、ｔｅｒ−ブチルフェニル、ルチジニル（すなわち、ジメチルピリジル）、２−メチルアジリジニル、メチルベンズイミダゾリル、メチルベンゾフラニル、メチルベンゾチアゾリル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルベンゾオキサゾリル、およびメチルベンズセレナゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「アシル」は、有機モノカルボン酸、カルボン酸、カルバミン酸（結果として、カルバモイル置換基になる）もしくはチオ酸または上記酸に対応するイミド酸（結果として、カルバミドイル置換基になる）などの酸に由来する置換基を指す。また、用語「スルホニル」は、有機スルホン酸に由来する置換基を指し、上記酸は、分子内に、脂肪族基、芳香族基または複素環基を含んでいる。上記定義の範囲内におけるより具体的な「アシル」の種類としては、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたは複素環基（これら全ては、本明細書において定義されているものである）に結合したカルボニル（オキソ）基を指す。アシル基の適した例は、下記に見られるものである。

脂肪族または脂環式モノカルボン酸に由来するアシル基およびスルホニル基は、本明細書において、脂肪族または脂環式アシル基およびスルホニル基として表され、以下のものを含むが、それらに限定されるものではない：
‐ アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイルなど）；
‐ シクロアルカノイル（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルおよび１−アダマンタンカルボニルなど）；
‐ シクロアルキル−アルカノイル（例えば、シクロヘキシルアセチルおよびシクロペンチルアセチルなど）；
‐ アルケノイル（例えば、アクリロイル、メタクリロイルおよびクロトノイルなど）；
‐ アルキルチオアルカノイル（例えば、メチルチオアセチルおよびエチルチオアセチルなど）；
‐ アルカンスルホニル（例えば、メシル、エタンスルホニルおよびプロパンスルホニルなど）；
‐ アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニルなど）；
‐ アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルなど）；
‐ （Ｎ−アルキル）−チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−メチル）−チオカルバモイルなど）；
‐ アルキルカルバミドイル（例えば、メチルカルバミドイルなど）；および
‐ アルコキサリル（例えば、メトキサリル、エトキサリルおよびプロポキサリル）。

アシル基およびスルホニル基は、芳香族モノカルボン酸に由来するものであってもよく、以下のものを含むが、それらに限定されるものではない：
‐ アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、１−ナフトイルおよび２−ナフトイルなど）；
‐ アラルカノイル（aralkanoyl）（例えば、フェニルアセチルなど）；
‐ アラルケノイル（aralkenoyl）（例えば、シンナモイルなど）；
‐ アリールオキシアルカノイル（例えば、フェノキシアセチルなど）；
‐ アリールチオアルカノイル（例えば、フェニルチオアセチルなど）；
‐ アリールアミノアルカノイル（例えば、Ｎ−フェニルグリシルなど）；
‐ アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニルなど）；
‐ アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニルなど）；
‐ アラルコキシカルボニル（例えば、ベンジロキシカルボニルなど）；
‐ アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイルおよびナフチルカルバモイルなど）；
‐ アリールグリオキシロイル（例えば、フェニルグリオキシロイルなど）；
‐ アリールチオカルバモイル（例えば、フェニルチオカルバモイルなど）；および
‐ アリールカルバミドイル（例えば、フェニルカルバミドイルなど）。

アシル基は、複素環モノカルボン酸に由来するものであってもよく、以下のものを含むが、それらに限定されるものではない：
‐ 複素環−カルボニルであって、当該複素環基が、本明細書において定義したもの、好ましくは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を当該環内に有する５から７員環の芳香族または非芳香族複素環である、複素環‐カルボニル（例えば、チオフェノイル、フロイル、ピロールカルボニルおよびニコチノイルなど）；
‐ 複素環−アルカノイルであって、当該複素環基が、本明細書において定義したもの、好ましくは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を当該環内に有する５から７員環の芳香族または非芳香族複素環である、複素環‐アルカノイル（例えば、チオフェンネアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチルおよび２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチルなど）。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「立体異性体」は、本発明の化合物がとり得る配座形態のみならず、相違するあり得る異性体の形態の全てを指す。特に、基礎分子構造の、全てのあり得る立体化学的および立体配座的異性体形態、全てのジアステレオマー、鏡像異性体および／または配座異性体を指す。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「鏡像異性体」は、本発明の化合物における光学活性を有する形態の個々を意図しており、光学純度またはエナンチオマー過剰率（この技術分野において標準的な方法により測定されるものでよい）が少なくとも８０％（すなわち、一方の鏡像異性体が少なくとも９０％であり、もう一方の鏡像異性体は多くても１０％である）であり、少なくとも９０％であることが好ましく、少なくとも９８％であることがより好ましい。

本明細書で用いられる場合、かつ他の規定がなされていない限り、用語「溶媒和物」は、適した無機溶媒と本発明の誘導体とにより形成される（例えば、水和物）、または適した有機溶媒と本発明の誘導体とにより形成される、任意の複合体である。有機溶媒としては、例えば、アルコール、ケトンおよびエステルなどであるが、これらに限定されない。

〔発明の詳細な説明〕
第１の態様において、本発明は、下記構造式（Ｉ）で表される化合物の一群に関するものであり：

Ｒ_１は、アシル基またはスルホニルであり、とりわけ、Ｒ_１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_４または−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_４であり、
Ｒ_４は、Ｒ_５，−ＯＲ_５，−ＮＨＲ_５および−ＳＲ_５からなる群より選択され、
Ｒ_５は、水素ならびにＣ_２−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、アリールアルキルおよび飽和、部分不飽和または芳香族複素環基などの、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族基または脂環式基または芳香族基からなる群より選択され、
Ｒ_２は、脂環式、芳香族もしくは複素環モノカルボン酸由来のアシル、イミダゾリルカルボニルまたはトリアゾリルカルボニルからなる群より選択されるアシル基であり、とりわけ、Ｒ_２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６であり、
Ｒ_６は、Ｃ_２−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、アリールアルキルおよび飽和、部分不飽和または芳香族複素環基などの脂肪族基または脂環式基または芳香族基からなる群より選択され、
Ｒ_３は、水素、またはアミノ保護基であり、とりわけ、Ｒ_３は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_７，−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_７またはアリール−Ｃ_１−７アルキルであり、
Ｒ_７は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、アリール、またはアリール−Ｃ_１−１０アルキルであり、当該アルキル基、アルケニル基またはアリール基のそれぞれは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つ以上の置換基により、独立に、置換されていてもよく、
該化合物の立体異性体、該化合物の溶媒和物または該化合物の塩もまた同様である。

本発明のこの幅広い受け入れ範囲内において、例えば、「アシル」、「スルホニル」、「複素環」、「脂環式」および「芳香族」などであって、これらに限定されない各総称は、互いに独立に、上述の定義に示したこれらの特定の意味のいずれかに従って、理解されてもよい。

本発明のこの態様における第１の実施形態は、Ｒ_１が脂肪族、脂環式、芳香族または複素環モノカルボン酸に由来するアシル基である化合物に関する。特にＲ_１が脂肪族アシル基である場合には、Ｒ_１はＲ_２と異なるものであってよい。あるいは、本発明のこの態様における第２の実施形態によれば、Ｒ_１が脂環式、芳香族または複素環モノカルボン酸に由来するアシル基である場合には、Ｒ_１はＲ_２と同じであってよい。

出発原料の商業的入手性の観点から、本発明のこの態様における好ましい実施形態は、Ｒ_１がベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフタレンカルボニル、２−ナフタレンカルボニル、４−モルフォリノカルボニル、１−ピペリジノカルボニル、１−イミダゾリジノカルボニル、１−ピロリジノカルボニル、２−チアゾールカルボニル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル、２−フランカルボニル、３−フランカルボニル、３−ピリジンカルボニル、４−ピリジンカルボニル、２−チオフェンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、１−アダマンタンカルボニル、ピペコリニルおよび２−ノルボルナンカルボニルからなる群より選択される化合物に関する。

本発明のこの態様における別の実施形態は、Ｒ_１がアセチル、ホルミル、プロパノイル、ブタノイルおよびペンタノイルからなる群より選択される化合物に関する。

本発明のこの態様における別の実施形態は、Ｒ_３とＲ_２とが同じである化合物に関する。

Ｒ_３に必要とされるような適したアミノ保護基は、この技術分野において周知であり、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアリールアルキルオキシカルボニルからなる群より選択されることが好ましい。適したアミノ保護基のいくつかの限定されない例としては、ベンジルオキシカルボニル（これは、アルカリ条件下におけるクロロギ酸ベンジルとの反応により導入でき、例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素塩を利用する）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（これは、クロロギ酸９−フルオレニルメチルとの反応により導入できる）がある。アミノ保護基の別の例としては、アルカリ条件下におけるジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により導入できるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がある。Ｒ_３の他の適したアミノ保護基としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジルおよびトリフェニルメチル（トリチル）を含むアラルキル型保護基；ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ｓｅｃ−ブチリル、ピバロイル（ｔｅｒｔ−ブチリルとしても知られている）、シクロプロパノイル、ベンゾイル、ｏ−ニトロベンゾイルおよびアルファ−クロロブチリルを含む代替アシル型保護基；または、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミロキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニルを含む他のウレタン型保護基が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のさらに別の実施形態は、構造式（Ｉ）によって表される化合物であって、Ｒ_４がＲ_５でありかつＲ_１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_４である場合に、複素環基Ｒ_５（すなわちＲ_４）はその中のヘテロ原子の１つによってＲ_１のカルボニル基の炭素原子と結合していてもよい化合物に関する。

本発明のさらに別の実施形態は、構造式（Ｉ）によって表される化合物であって、複素環基Ｒ_６はその中のヘテロ原子の１つによってＲ_２のカルボニル基の炭素原子と結合していてもよい化合物に関する。

薬剤としての使用、特に、生体に適切に利用し得る薬剤の製剤のために、本発明の化合物は、上述の構造式により定義される化合物でＲ_３が水素であるところの、非毒酸付加塩（non-toxic acid addition salt）の形態がとりわけ好ましく、薬事上許容される酸を添加した塩がより好ましい。

上記の後者の形態は、（好ましくは薬事上許容される）塩形成物質を用いて本発明の化合物により形成し得る、任意の、治療効果のある非毒付加塩である。上記付加塩は、本発明の化合物を、有効量（好ましくは、少なくとも化学量論的量）の適当な塩形成酸により処理することによって、都合よく得られる。このときの反応条件（例えば、温度、圧力および時間などであるが、これらに限定されない）は、上記処理における従来技術である。例えば、本発明のアミノ化合物のような、基礎特性を有する化合物は、従来の手順の後に遊離塩基形態を適量の適当な酸により処理することによって、治療効果のある対応する非毒酸付加塩の形態に都合よく転換される。このような適当な塩形成酸の例としては、例えば、ハロゲン化水素塩（例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、炭酸塩および重炭酸塩などであるが、これらに限定されない塩を結果として形成する無機酸；および、例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロパン酸塩、２−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモン酸塩、酸性酒石酸塩、カンファースルホン酸塩、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩およびステアリン酸塩ならびにエタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸およびシクロヘキサンスルファミン酸に由来する塩などであるが、これらに限定されない塩を結果として形成する有機モノカルボン酸またはジカルボン酸が挙げられる。

本発明の利点は、上述した構造式により定義される化合物を、処理工程の数が限られておりかつ市販されている物質から出発できる合成手法により、収量および純度よく、容易に入手できる点にある。

限定されるものではない、本発明の化合物の調製方法における典型例は、
（ａ）シネフリンを、アミノ保護剤と反応させて、アミノ保護シネフリンを形成する工程と、
（ｂ）上記アミノ保護シネフリンを、カルボン酸塩化物、カルバミン酸塩化物、クロロギ酸エステル、チオカルボン酸塩化物、イミド酸塩化物およびスルホン酸塩化物からなる群より選択される塩化物と反応させて、４−[２−（Ｎ−保護−メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル]フェニルエステル、とりわけ、安息香酸４−[２−（Ｎ−保護−メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル]フェニルを製造する工程と、
（ｃ）上記４−[２−（Ｎ−保護−メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル]フェニルエステル、とりわけ、上記安息香酸４−[２−（Ｎ−保護−メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル]フェニルを、カルボン酸塩化物、カルバミン酸塩化物、クロロギ酸エステル、チオカルボン酸塩化物、イミド酸塩化物、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび１，１’−カルボニルジトリアゾールからなる群より選択される活性カルボニル化合物と反応させる工程と、を含む。

本発明の化合物の合成における使用に適したカルボン酸塩化物としては、以下のようなベンゾイル塩化物があるが、それらに限定されるものではない。すなわち、塩化ベンゾイル、ｐ−アニソイル−クロリド、２−ブロモベンゾイルクロリド、４−ブロモベンゾイルクロリド、３−クロロベンゾイルクロリド、ペンタフルオロベンゾイルクロリド、２−クロロベンゾイルクロリド、ｐ−トルオイルクロリド、４−クロロベンゾイルクロリド、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド、４−ニトロベンゾイルクロリド、４−フルオロベンゾイルクロリド、２−フルオロ−ベンゾイルクロリド、ｏ−トルオイルクロリド、ｍ−トルオイルクロリド、４−シアノベンゾイルクロリド、３−ニトロベンゾイルクロリド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド、４−ビフェニルカルボニルクロリド、３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド、３−フルオロベンゾイルクロリド、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド、４−ブチルベンゾイルクロリド、４−ヘプチルオキシベンゾイルクロリド、４−ヘキシルベンゾイルクロリド、４−ヘキシルオキシベンゾイルクロリド、４−ペンチルベンゾイルクロリド、ｍ−アニソイルクロリド、２，６−ジフルオロ−ベンゾイルクロリド、２−ニトロベンゾイルクロリド、４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド、３，４−ジフルオロ−ベンゾイルクロリド、２−ヨードベンゾイルクロリド、１−ナフトイルクロリド、ｏ−アニソイルクロリド、２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、ｍ−アニソイルクロリド、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド、２−ニトロベンゾイルクロリド、４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド、２−ヨードベンゾイルクロリド、１−ナフトイルクロリド、ｏ−アニソイルクロリド、２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、３−（クロロ−メチル）−ベンゾイルクロリド、４−（クロロメチル）−ベンゾイルクロリド、３−（ジクロロメチル）−ベンゾイルクロリド、２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、２，３，４−トリフルオロベンゾイルクロリド、２，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド、２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイルクロリド、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド、４−ヘプチルベンゾイルクロリド、４−ヨードベンゾイルクロリド、４−オクチルベンゾイルクロリド、４−ペンチル−オキシベンゾイルクロリド、４−フェニルアゾベンゾイルクロリド、４−プロピルベンゾイルクロリド、４−クロロ−カルボニル安息香酸メチル、３，５−ジクロロベンゾイルクロリド、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド、２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド、ピペロニロイルクロリド、２，４−ジメトキシベンゾイルクロリド、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボニルクロリド、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニルクロリド、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニルクロリド、１−ベンゾフラン−５−カルボニルクロリド、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニルクロリド、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボニルクロリド、１，２，３−ベンゾチア−ジアゾール−５−カルボニルクロリド、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボニルクロリド、６−キノキサリン−カルボニルクロリド、４−（２−チエニル）−ベンゾイルクロリド、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−カルボニルクロリド、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゾイルクロリド、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニルクロリド、１−ベンゾチオフェン−５−カルボニルクロリド、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニルクロリド、４−[（ジプロピル−アミノ）スルホニル]ベンゼン−１−カルボニルクロリド、４−[３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−ベンゾイルクロリド、２−ブロモ−５−メトキシベンゼン−１−カルボニルクロリド、５−ブロモ−２，３，４−トリメチルベンゾイルクロリド、２−クロロ−６−フルオロベンゼン−１−カルボニルクロリド、２，３−ジメチルベンゼン−１−カルボニルクロリド、３，４−ジメチルベンゼン−１−カルボニルクロリド、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド、５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−カルボニルクロリド、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゼン−１−カルボニルクロリド、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、２，３，６−トリフルオロ−ベンゾイルクロリド、１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニルクロリド、１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニルクロリド、３−フルオロ−４−メチルベンゾイルクロリド、３−（シクロ−ペンチルオキシ）−４−メトキシベンゾイルクロリド、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニルクロリド、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾイルクロリド、１−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダ−ゾール−５−カルボニルクロリド、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボニルクロリド、２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリド、２−（２−チエニル）−ベンゾイルクロリド、３−シアノベンゾイルクロリド、アセチルサリチロイルクロリド、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルクロリドおよび４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルクロリドがあるが、これらに限定されない。

その他の多くのカルボン酸塩化物が当業者に公知であり、上述の反応工程において用いるアクリル化剤として使用するものが市販されている。本発明の方法に用いる具体的なカルボニル塩化物としては、シンナモイルクロリド、ヒドロシンナモイルクロリド、２−フェニルブチリルクロリド、フェニルアセチルクロリドおよび４−フルオロフェニルアセチルクロリドが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物の合成における使用に適したフェニルスルホニル塩化物（構造式Ｖ−Ｂにより表される）としては、以下のようなものがあるが、それらに限定されるものではない。すなわち、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、２−メシチレンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼン−スルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ペンタフルオロベンゼン−スルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、Ｎ−アセチルスルファニリルクロリド、２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド２−ナフタレンスルホニルスルホニルクロリド、４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド、ピプシルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−（クロロスルホニル）−安息香酸メチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−スルホニルクロリド、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド、２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジクロロベンゼン−スルホニルクロリド、３，４−ジメトキシベンゼンベンゼンスルホニルクロリド、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド、２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド、３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、２，３，５，６−テトラメチル−ベンゼンスルホニルクロリド、３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド、５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−（クロロスルホニル）−安息香酸、３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２−（メチルスルホニル）−ベンゼンスルホニルクロリド、４−（メチルスルホニル）−ベンゼン−スルホニルクロリド、３−（クロロ−スルホニル）−安息香酸、２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼン−スルホニルクロリド、４−（トリフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド、２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリド、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド、１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリド、２，１，３−ベンゾチアジアゾール４スルホニルクロリド、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−スルホニルクロリド、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−スルホニルクロリド、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホニルクロリド、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−スルホニルクロリド、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−（アセチルアミノ）−３−クロロ−ベンゼン−１−スルホニルクロリド、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−１−スルホニルクロリド、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−メチル−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−メチル−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド、５−クロロ−２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−スルホニルクロリド、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリド、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリド、３−（クロロスルホニル）−４−メトキシ安息香酸メチル、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド、２，２−ジメチル−６−クロマンスルホニルクロリド（2,2-dimethyl-6-chromanesulfonyl）、４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゼン−スルホニルクロリド、３−（２−メチル−４−ピリミジニル）ベンゼンスルホニルクロリド、２−シアノ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド、２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−スルホニルクロリド、４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、２−クロロ−４−（トリフルオロ−メチル）−ベンゼン−１−スルホニルクロリド、２−クロロ−４−シアノ−ベンゼン−１−スルホニルクロリド、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−１−スルホニルクロリド、３，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、２−ヨードベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−メチル−１−ナフタレンスルホニルクロリド、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、２，６−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド、２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、２，３，４−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド、３−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブロモ−２−エチル−ベンゼン−１−スルホニルクロリド、５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン−スルホニルクロリド、４−（２−クロロ−６−ニトロフェノキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、３，５−ジクロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ペンチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−エチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−プロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、３−トルエンスルホニルクロリド、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（２−クロロ−フェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド、４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−４−スルホニルクロリド、４’−フルオロ（１，１’−ビフェニル）−４−スルホニルクロリド、４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−スルホニルクロリド、３’，４’−ジクロロ−（１，１’−ビフェニル）−４−スルホニルクロリド、４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド、４’−メチル−（１，１’−ビフェニル）−４−スルホニルクロリド、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−スルホニルクロリド、３，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリド、１−アセチル−５−インドリンスルホニルクロリド、３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼン−スルホニルクロリド、および１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリドがあるが、これらに限定されない。

本発明の化合物の合成における使用に同様に適しているフェニルアセチル塩化物としては、フェニルアセチルクロリド、４−メトキシフェニルアセチルクロリド、２−（２−ナフチル）アセチルクロリド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノイルクロリド、２−（１−ナフチル）エタノイルクロリド、４−クロロフェニルアセチルクロリド、３−メトキシフェニルアセチルクロリド、および４−フルオロフェニルアセチルクロリドがあるが、これらに限定されない。

上述の方法によれば、上述の構造式によって表され、かつＲ_３が本明細書の上記において言及しているようなアミノ保護基である化合物、または追加の最終工程がある場合において、Ｒ_３が水素である化合物を提供できる。

保護工程（ａ）を行うための適した実験条件は、この技術分野において周知である。本発明の本方法における、典型的だがこれに限定されるものではない実施形態では、シネフリンをアミノ保護チアゾリジン−２−チオンと反応させる反応工程を含む、工程（ａ）を含む。アミノ保護チアゾリジン−２−チオンまたは他のアミノ保護剤は、上記工程（ａ）において使用するために、エーテルなどの有機溶媒に溶解されていることが好ましい。また、シネフリンに対して少なくとも１：１、より好ましくは、１：１から約２：１のモル比で使用されることが好ましい。好ましくは、工程（ａ）の反応は、水、低級アルコール（例えば、メタノールであるが、これに限定されない）および任意でさらなる有機溶媒（例えば、アミノ保護チアゾリジン−２−チオンまたは他のアミノ保護剤の導入の際に用いられる溶媒）を含んで構成される溶媒システムにおいて、行われる。

工程（ａ）において用いられるアミノ保護チアゾリジン−２−チオンが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジン−２−チオンである場合には、工程（ａ）において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護シネフリンが結果として生じ、これは、状況に応じて精製することなく、その後の工程（ｂ）にすぐに利用し得る中間体である。

工程（ｂ）において、適切な置換基Ｒ_１を導入するために、上記Ｎ−保護シネフリンを、適した塩化物と反応させる。ステップ（ｂ）におけるアクリル化またはスルホン化を行うための適した実験条件、とりわけ、選択したアクリル化剤またはスルホン化剤とＮ−保護シネフリンとの間のモル比は、この技術分野において周知であり、選択したアクリル化剤またはスルホン化剤によって、およびアクリル化またはスルホン化される水酸基の数によって異なるものであり、必要以上の実験を行うことなく自由に調整され得る。

工程（ｃ）において、適切な置換基Ｒ_２を導入するために、Ｎ−保護され、かつアクリル化またはスルホン化されている上記シネフリンを適した活性カルボニル化合物と反応させる。上記工程（ｃ）を行うための適した実験条件は、この技術分野において周知であり、選択した活性カルボニル化合物によって異なるものであり、必要以上の実験を行うことなく自由に調整され得る。しかしながら、Ｒ_２がイミダゾリルカルボニルまたはトリアゾリルカルボニルである場合、置換基Ｒ_２を効率よく導入するために利用し得る活性カルボニル化合物の数は限られている。後者の状況である場合、活性カルボニル化合物としては、それぞれ、カルボニルジイミダゾールおよびカルボニルジトリアゾールであることが好ましい。両者は何れも、選択的活性能力をもつものとして周知である。

上述の構造式により表され、かつＲ_３が水素である化合物を所望する場合には、上記に言及した全般的な合成方法に、好ましくはさらに、工程（ｃ）により生じた化合物のアミノ基の選択的な脱保護を上記化合物中のＲ_１およびＲ_２の何れの基にも影響を及ぼすことなく行う、工程（ｄ）を含む。例えば、アミノ保護基を、この技術分野における従来技術である脱保護の方法により、取り除くことができる。このような方法としては、例えば、以下のようなものがある。
‐ アミノ保護基がフェニルメトキシカルボニル基である場合には、水素添加分解によるベンジル系エーテル基（benzylic ether function）の開裂、例えば、２５℃において、Ｈ２、Ｐｄ−Ｃを用いる方法、または強酸性条件下におく方法（例えば、臭化水素酸（bromhydric acid）を用いる方法）。
‐ アミノ保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、酸により処理する方法、例えば、当該分子のさらなる開裂を回避する十分穏やかな条件化において、塩酸水溶液またはトリフルオロ酢酸水溶液を用いる方法。
‐ アミノ保護基が９−フルオレニルメトキシカルボニル基である場合には、ピペリジンなどの塩基により処理する方法。

この技術分野において周知のように、上記工程（ｄ）の方法は、アミノ基の選択的脱保護を実現することと、非毒性酸付加塩の形成とを、同時に行うことができる。当該非毒性酸付加塩は、Ｒ_３が水素である本発明の化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などであるが、これらに限定されない。上記塩の水への溶解性が、対応する上記化合物の遊離塩基形態の溶解性と比較して極めて高いことが予期されるために、上記化合物が薬剤への製剤に意図されている場合には、本発明のこの特有の態様は実用的である。

別の態様において、上記に規定した新規シネフリン誘導体が生物活性特性を示すことに基づけば、本発明は、上述の構造式（Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３のそれぞれは、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３として可能な形態の何れかである）により規定される化合物の治療有効量と、任意で、１つ以上の薬剤上許容されているキャリヤまたは賦形剤とを含んで構成される薬剤組成物に関する。上記薬剤組成物は、本発明の新規シネフリン誘導体を、唯一の生物活性成分として、または、いわゆる併用療法のための複合製剤における１つ以上の他の薬物と組み合わせた生物活性成分として、含んで構成されてよい。

本明細書において薬剤組成物および複合製剤と関連して用いられている場合、用語「薬剤上許容されているキャリヤまたは賦形剤」は、例えば、上記組成物を、溶解し、分散させ、もしくは拡散させることによって治療部位に対する適用または治療部位への伝播を容易にするため、および／または、その有効性を低下させることなく、保存、輸送もしくは取り扱いを容易にするために、生物活性主成分、すなわちシネフリン誘導体および上記１つ以上の他の薬物とともに製剤に用いられてもよい任意の材料および物質を意図している。薬剤上許容されるキャリヤは、個体または液体、または液体を形成させるために圧縮されている気体であってよい。すなわち、本発明の組成物は、濃縮物、乳化物、溶液、顆粒、粉末（dust）、噴霧、エアロゾル、小丸または粉剤の形態で好適に用いることができるが、これらに限定されるものではない。

上記薬剤組成物およびそれらの製剤において好適に用いられる薬剤キャリヤまたは賦形剤は、当業者に周知である。本発明に用いる場合においてその選択に特に制限はないが、本発明のシネフリン誘導体の水への溶解性が低いまたは非常に低い場合には、期待されている持続放出特性の観点から、適した製剤において助力となり得る、適したキャリヤの組み合わせの選択に特に注意を払う必要がある。好適な薬剤キャリヤまたは賦形剤としては、例えば、湿潤剤、分散剤、固着剤（stickers）、粘着剤、乳化剤、界面活性剤、増粘剤、錯化剤、ゲル化剤、溶剤、被覆剤、抗菌剤および抗真菌薬（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、ならびに等張剤（例えば、糖または塩化ナトリウム）などであるが、これらに限定されるものではなく、同じものが標準薬務（standard pharmaceutical practice）と整合性がとれている、すなわち、上記薬剤を処方される哺乳動物、とりわけヒトに対して、深刻かつ／または永続的な損傷を生じさせないキャリヤおよび添加物である。本発明の薬剤組成物は、この技術分野において周知である任意の方法により調製できる。たとえば、一工程の処理または複数工程の処理において、選択されたキャリヤ物質と共に、また必要に応じて界面活性剤など他の添加物と共に、生物活性成分を均一に混和、溶解、吹き付け乾燥、被覆および／または粉砕することにより、調製できる。本発明の薬剤組成物はまた、例えば、直径が通常約１μｍから約１０μｍであるミクロスフィア形状の薬剤組成物を得るという観点から、すなわち、制御されたまたは持続する上記生物活性成分の放出のためのマイクロカプセルを製造するために、微紛化により調製されてもよい。

本発明の薬剤組成物における薬剤上許容されるキャリヤまたは賦形剤として有用な適した界面活性剤としては、優れた乳化特性、分散特性および／または湿潤特性を有する非イオン性、カチオン性および／またはアニオン性の界面活性剤がある。好適なアニオン性界面活性剤としては、水溶性せっけんおよび水溶性合成界面活性剤がある。好適なせっけんとしては、高級脂肪酸（Ｃ_１０−Ｃ_２２）のアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、非置換もしくは置換アンモニウム塩があり、例えば、オレイン酸もしくはステアリン酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩などが挙げられ、またはココナッツ油もしくは獣脂油から得られる天然脂肪酸混合物のアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、非置換もしくは置換アンモニウム塩がある。合成界面活性剤としては、ポリアクリル酸のナトリウムもしくはカルシウム塩；脂肪スルホン酸塩もしくは脂肪硫酸塩；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホン酸塩がある。脂肪スルホン酸塩または脂肪硫酸塩は、通常、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩、または８個から２２個の炭素原子を有するアルキルラジカルもしくはアシルラジカルと置換しているアンモニウム塩の形態であり、例えば、リグノスルホン酸もしくはドデシルスルホン酸のナトリウム塩またはカルシウム塩、天然脂肪酸由来高級アルコール硫酸エステル塩混合物のナトリウム塩またはカルシウム塩、硫酸エステルもしくはスルホン酸エステル（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、および脂肪アルコール／エチレン酸化物のスルホン酸のアルカリまたはアルカリ土類金属塩が挙げられる。好適なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体としては、好ましくは、８個から２２個の炭素原子を含むものである。アルキルアリールスルホン酸塩の例としては、ドデシルベンゼンスルホン酸もしくはジブチルナフタレンスルホン酸の、またはナフタレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のナトリウム塩、カルシウム塩またはアルカノールアミン（alcanolamine）塩がある。対応するリン酸塩もまた適しており、例えば、エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドとｐ−ノニルフェノールとの付加物と、リン酸エステルとの塩、またはリン脂質がある。この目的に適したリン脂質は、ケファリン型またはレシチン型の天然（動物細胞または植物細胞由来のもの）または合成リン脂質があり、例えば、ホスファチジルエタノールアミオン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびこれらの混合物が挙げられる。

本発明の薬剤組成物における薬剤上許容されるキャリヤまたは賦形剤として有用な適した非イオン性界面活性剤としては、アルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、分子内に少なくとも１２個の炭素原子を含む脂肪族アミンもしくはアミド、アルキルアレーンスルホン酸塩およびジアルキルスルホコハク酸塩のポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体があり、例えば、脂肪族および脂環式アルコール、飽和および不飽和脂肪酸ならびにアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体が挙げられる。上記誘導体として、好ましくは、３個から１０個のグリコールエーテル基および８個から２０個の炭素原子を（脂肪族）炭化水素部分内に含んでおり、また６個から１８個の炭素原子をアルキルフェノールのアルキル部分に含んでいる。さらに適した非イオン性界面活性剤としては、ポリプロピレングリコール、アルキル鎖に１個から１０個の炭素原子を含むエチレンジアミノポリプロピレングリコールとポリエチレンオキシドとの水溶性付加物があり、この付加物は、２０個から２５０個のエチレングリコールエーテル基および／または１０個から１００個のプロピレングリコールエーテル基を含んでいる。このような化合物は、通常、プロピレングリコールユニットにつき１個から５個のエチレングリコールユニットを含んでいる。非イオン性界面活性剤の典型的な例としては、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、キャスターオイルポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコール、およびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールが挙げられる。ポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタントリオレインエステル）、グリセロールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、ショ糖の脂肪酸エステル、およびペンタエリスリトールの脂肪酸エステルもまた、非イオン性界面活性剤として適している。

本発明の薬剤組成物における薬剤上許容されるキャリヤまたは賦形剤として有用な適したカチオン性界面活性剤としては、第４級アンモニウム塩があり、好ましくはハロゲン化物であり、ハロゲン、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシに任意で置換している、４つの炭化水素ラジカルを有している。例えば、Ｎ−置換基として少なくとも１つのＣ_８−Ｃ_２２アルキルラジカル（例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチルおよびオレイルなど）を含み、またさらなる置換基として非置換もしくはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび／または水酸化低級アルキルラジカルを含む、第４級アンモニウム塩がある。

この目的に適した界面活性剤に関するより詳細な説明は、“McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual”(MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981)、“Tensid-Taschenbuch”, 2^nd ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981)、および“Encyclopaedia of Surfactants” (Chemical Publishing Co., New York, 1981)に見られる。

本発明の薬剤組成物および複合製剤には、構造形成剤、増粘剤またはゲル形成剤が含まれていてもよい。このような物質として適したものとしては、とりわけ、高度に分散したケイ酸、例えば、商品名「Ａｅｒｏｓｉｌ」として市販されている製品；ベントナイト；モンモリロナイトのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、商品名「Ｂｅｎｔｏｎｅ」として市販されている製品）であって、各アルキル基が１個から２０個の炭素原子を含むもの；セトステアリルアルコールおよび変性キャスターオイル製品（例えば、商品名「Ａｎｔｉｓｅｔｔｌｅ」として市販されている製品）がある。

本発明の薬剤組成物および複合製剤に含まれ得るゲル化剤としては、カルボキシメチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；アラビアゴム、キサンタンガム（xanthum gum）、トラガカントゴムおよびグアールガムなどの天然ゴム；ゼラチン；二酸化ケイ素；カルボマーなどの合成ポリマー、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ゼラチンおよび変性セルロースは、ゲル化剤の好ましい種類である。

本発明の薬剤組成物および複合製剤に含まれ得る他の任意の賦形剤としては、酸化マグネシウムなどの添加物；アゾ染料；酸化チタンなどの有機および無機顔料；ＵＶ−吸収剤；安定剤；におい遮へい剤；粘度増進剤；例えば、アスコルビン酸パルミテート、重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムなど、ならびにこれらの混合物である酸化防止剤；例えば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、没食子酸プロピル、ベンジルアルコール、メチルパラベンおよびプロピルパラベンなどの防腐剤；エチレンジアミン四酢酸などの金属イオン封鎖剤；天然バニリンなどの着香料、クエン酸および酢酸などのバッファー；シリケート、珪藻土、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウムなどの増量剤または充填剤；マグネシウム塩などの緻密化剤（densification agent）；およびこれらの混合物がある。

生物活性成分の作用持続時間を制御するために、本発明の組成物および複合製剤には、さらなるキャリヤまたは賦形剤が含まれていてもよい。適切なポリマーキャリヤを選択することにより、放出が制御された組成物を得ることができる。このようなポリマーキャリヤとしては、例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニル−ピロリドン、エチレン−酢酸ビニル共ポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび硫酸プロタミンなどがある。高分子材料でできている粒子、例えばマイクロカプセルに、活性成分を取り込むことによっても、薬物放出の速度および作用の持続時間を調節できる。このような高分子材料としては、ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリメチルメタクリレート、およびその他の上述したポリマーなどがある。このような方法としては、リポソーム、ミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセルなどの、コロイド薬物送達システムがある。投与経路によっては、本発明の薬剤組成物または複合製剤は、保護被膜を必要としてもよい。注射の使用に適した薬剤形態としては、無菌の水溶液または水性分散体（dispersion）、およびこれらを即時調製するための無菌の粉剤がある。この目的のための典型的なキャリヤまたは賦形剤としては、生体適合性のある水性バッファー、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、複合化剤（シクロデキストリンおよびマルトデキストリンなどであるが、これらに限定されない）、およびこれらの混合物がある。

別の実施形態において、本発明は、上述の構造式により表される１種以上のシネフリン誘導体と、いくつかの抗炎症剤からなる群より好んで選択される１種以上の生物活性薬物との複合物、好ましくは相助作用複合物を提供する。従来技術のように、個々の薬物間の相互作用の定量化をChou et al. Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27に記載の半数影響原理（median effect principle）を用いて分析することによって、薬物内における相乗効果を評価できる。簡単にいえば、この原理によれば、二つの薬物間の相互作用を、下記式により定義される組み合わせ指数（本明細書において、以後、「ＣＩ」と称す）を用いることにより定量化できる：

ＥＤ_ｘは、第１もしくは第２の薬物のそれぞれを単独で用いたとき（１ａ，２ａ）の用量、または第２もしくは第１の薬物と組み合わせて用いたとき（１ｃ，２ｃ）の用量であり、所定の効果を奏するのに必要な用量である。上記第１薬物および第２薬物は、ＣＩ＜１、ＣＩ＝１、またはＣＩ＞１の場合によって、それぞれ、相乗効果、相加効果、拮抗作用を有する。本明細書において後でより詳細に説明するように、この原理は、炎症に対する活性などいくつかの所望の作用に適用され得るが、炎症に対する活性への適用に限定されない。例として、本発明は、炎症に対する相乗効果を有する薬剤組成物または複合製剤に関する。

さらに別の実施形態において、本発明は、炎症性の病気または疾患の予防用または治療用薬剤を製造するための、上述の構造式（Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３のそれぞれは、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３として可能な形態の何れかである）により表されるシネフリン誘導体の使用を提供する。本発明の化合物は、グルココルチコイドに匹敵する抗炎症、鎮痛および解熱活性を有しており、これらの副作用がなく、したがって、ＮＦ−κＢならびに／または非限定的にＩＬ−６、ＩＬ−８およびＥ−ｓｅｌｅｃｔｉｎなどのＮＦ−κＢのターゲット遺伝子が関与している病気または病状を治療または予防する方法に、安全に使用できる。このような病気および病状としては、例えば変形性関節症、関節リウマチおよび強直性脊椎炎などの炎症または組織損傷を含むもの、および他のリウマチ症状または痛みの症状があるが、これらに限定されない。炎症が含まれ、本発明の新規化合物が治療に有用である他の病気としては、喘息、乾癬、敗血性ショックおよび炎症性大腸炎があるが、これらに限定されない。ＮＦ−κＢはアポトーシスにも関連しているので、本発明の化合物は、組織および／または細胞傷害を制限するのに有用であり、また、虚血性疾患、神経損傷または心筋梗塞にも有用である。本発明の化合物は、アルツハイマー病の発症を先延ばし、この病気の進行を遅らせることによる、アルツハイマー病の治療または予防に有用である。

上述の予防方法または治療方法の観点によれば、本発明の上記化合物（Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３のそれぞれは、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３として可能な形態の何れかである）またはその薬剤組成物（製剤）は、経口注入および非経口注射（例えば、皮下、腹腔内、血管または筋肉注射）を含む任意の従来の方法により、投与できる。治療は、予め定められた期間にわたる、生物活性成分の一回の投薬または複数回の投薬からなるものであってよい。

したがって、本発明は、本発明の新規シネフリン化合物の治療有効量を投与することによって、炎症または炎症関連疾患に罹っている患者を治療する方法を包含する。それゆえ本発明は、非限定的に、患者の炎症の治療、および痛み、頭痛または発熱などその他の炎症関連疾患の治療に有用である。本発明の化合物はまた、関節炎の治療にも有用である。このような関節炎としては、関節リウマチ、脊椎関節炎、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎があるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、喘息、気管支炎、生理痛、腱炎、滑液包炎、ならびに乾癬、湿疹、にきび、やけどおよび皮膚炎などの皮膚関連の病気の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物はまた、胃腸の炎症の病気の治療にも有用である。このような胃腸の炎症の病気としては、炎症性大腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がんまたは白血病などのがんによる炎症の治療または予防にも有用である。本発明の化合物はさらに、血管疾患、偏頭痛、頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、塑性貧血（plastic anemia）、ホジキン病、慢性リンパ性白血病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎および心筋虚血などの病気における炎症の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、光恐怖症（ocular photophobia）および眼の組織に対する急性損傷などの眼の病気による炎症の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ウイルス感染または嚢胞性線維症などが関与している肺疾患の炎症の治療にも有用である。本発明の化合物はさらに、特定の中枢神経系障害の治療に有用である。このような中枢神経系障害としては、皮質痴呆、アルツハイマー病および多発性硬化症があるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化、および脳卒中、虚血または精神的外傷を生じさせる中枢神経障害の治療にも有用である。ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明の化合物はまた、ペットおよび家畜などの高等哺乳動物の治療にも有用である。このような動物としては、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジおよびブタが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において用いられる限り、用語「治療上有効」は、炎症の過酷さを改善することができる、抗炎症の治療において使用される生物活性剤の量を指し、任意の実用的な方法または再現可能な方法により決定することができる。経口投与の場合には、本発明の薬剤組成物は、予め定められた量の生物活性成分を含む一回分の投薬形態であってもよい。このような一回分の投薬形態としては、錠剤またはカプセルがある。

投与可能な化合物の治療効果量、ならびに本発明の化合物および／または薬剤組成物を用いた炎症性の病気治療における用法用量は、年齢、体重および性別、ならびに患者の病状および病気の重度、ならびに投薬の経路および頻度、ならびに使用した特定の化合物など、さまざまな要素に左右されるものであり、したがって、上記要素に従って異なるものである。

薬剤組成物は、本発明の生物活性成分を、一回分の投薬形態につき、約０．１ｍｇから約２０００ｍｇの範囲で含んでいてもよく、約０．５ｍｇから５００ｍｇであることが好ましく、約１ｍｇから１００ｍｇであることがより好ましい。ヒトへの投与に適した一日の用量は、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、好ましくは、約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、より好ましくは、約０．１から１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。一日の用量は、一日あたり１回から４回にわけて、適切に投薬されてもよい。乾癬および他の皮膚炎の病気の場合には、本発明の化合物の局所用製剤を、一日あたり２回から４回、患部に塗布することが好ましい。

以下の実施例は、本発明を例証するために示すものであり、多少なりとも本発明の範囲を制限するものではない。また、以下の実施例は、下記の概略スキーム１を参照して説明されるだろう。

＜実施例１：Ｎ−保護シネフリンの調製＞
以下、スキーム１の工程（ａ）によるＮ−保護シネフリンの調製について述べる。

シネフリン（上記のスキーム１においては、式１３として記載）（１．６５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、水（２５ｍｌ）とメタノール（１２ｍｌ）との沸騰混合物中に溶解した。この熱溶液を激しく攪拌し、次いで、この熱溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解しているＮ−アシルチアゾリジン−２−チオン（上記のスキーム１においては、式１４として記載；本実施例のためにＮ−アセチル−チアゾリジン−２−チオン（１４ａ）を用いた）（１．５９２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の黄色の溶液を一部ずつ（portion-wise）添加した。黄色の色は即座に消失するが、反応が完全に進むことを確実にするために、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後に、結果として生じた無色の溶液を４０℃まで冷却し、回転エバポレータを用いて減圧下で濃縮した。２００ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、また、３００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノール混合物（９８：２の容積比）およびその後のＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノール混合物（９４：６の容積比）によって溶出することにより、粗生成物を精製した。所望の産物（１．４０ｇ、収率７２％）を、酢酸エチルから再結晶化してもよい。

＜実施例２：Ｎ−Ｂｏｃ−シネフリンの調製：[２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル]メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル＞
Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオンとして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルチアゾリジン−２−チオン（Ｎ−Ｂｏｃ−チアゾリジン−２−チオン）を用いた以外は、実施例１と同様にして、Ｎ−Ｂｏｃシネフリンの合成を行った。Ｎ−Ｂｏｃ−チアゾリジン−２−チオンは、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下においてジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを１，３−チアゾリジン−２−チオンと反応させることにより、容易に得ることができる。

１モル当量のＮ−Ｂｏｃチアゾリジン−２−チオンを、シネフリンを含むメタノールと水との沸騰溶液に添加し、次いで、１モル当量のトリエチルアミンを添加した。この溶液を７０℃に保った。ＣＨ_２Ｃｌ_２とＭｅＯＨとの混合物（９８：２の容積比）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、結果として生じた粗生成物を精製し、収率８５％で、純粋な結晶性物質を得た。

＜実施例３：Ｎ−保護−ジ−Ｏ−アシル−シネフリンの調製＞
以下、スキーム１の工程（ｂ）によるＮ−保護ジ−Ｏ−アセチルシネフリンの調製について述べる。

実施例１において得られたＮ−保護シネフリン（１．７１ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌ丸底フラスコに、乾燥（dry）塩化メチレン（１７ｍｌ）およびトリエチルアミン（３４６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。わずかに濁った溶液が得られるまで、この混合物を室温にて攪拌した。このフラスコを窒素圧下におき、氷浴に浸漬させた。次いで、この冷やした溶液中に、塩化アシル（３．４２ｍｍｏｌ）を、４分間のうちに、液滴により（drop-wise）添加した。添加が終了してから２分後に、氷浴を取り除き、この反応溶液を室温にて４３時間攪拌した。反応させたフラスコを氷浴中において冷やし、０．２５倍量のトリエチルアミンを添加した後、０．２５倍量の同じ塩化アシルを液滴により添加した。１時間後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（容積比９８：２のＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール混合物を使用）を行った。その結果、反応が完了したことが示された。反応溶液を塩化メチレンにより希釈し、反応溶液について、半飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて抽出を行った。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４により乾かし、ろ過し、オイル中に濃縮した。得られた粗精物を、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、容積比９８：２のＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール混合物）により精製した。その結果、所望の産物が、収率約７０％で得られた。

＜実施例４：安息香酸４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}フェニルおよび関連する誘導体の調製＞
以下、主に、スキーム１の工程（ｃ）によるＮ−保護シネフリン誘導体の調製について述べる。

Ｎ−保護シネフリンに対して、とりわけ本実施例のために、６ｍｌのメタノールに溶解している実施例２において得られたＮ−ＢＯＣシネフリン（１．７５ｍｍｏｌ）に対して、固形水酸化カリウム（８５ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。ＫＯＨが完全に溶解するまで混合物を攪拌し、次いで、減圧下でメタノールを取り除いた。結果として生じた残留物を真空乾燥し、窒素雰囲気中におき、次いで、３ｍｌの乾燥（dry）ＤＭＦ中で攪拌した。ひとたび溶解が生じたら、塩化ベンゾイル（ベンゾイルクロリド）（１．５１６ｍｍｏｌ）などの塩化アシルを、発熱がごくわずか生じるように液滴により添加した。容積比９６：４のＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール混合物を用いたＴＬＣ分析により、１５分内に反応が完了したことが示された。最終的に、反応混合物を塩化メチレンにより希釈し、反応混合物について、水を用いて抽出を行った。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４により乾かし、ろ過し、濃縮し、そしてＤＭＦを完全かつ確実に除去するために、高真空下で乾燥した。結果として生じた結晶性の粗精物を、カラムクロマトグラフィー（９０ｇのシリカゲル、２００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノール混合物（段階的に、容積比９９：１から９６：４まで）により溶出）により精製した。所望の産物（４０９ｍｇ）が、収率７３％で得られた。

＜実施例５−７：イソ酪酸４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}フェニル；ヘキサン酸４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}フェニル；および１−ナフトエ酸４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}フェニルの調製＞
攪拌子を含むフラスコを窒素によりパージし、Ｎ−Ｂｏｃシネフリン（実施例２において得られたもの）を加えた。ラバーセプタムをこのフラスコに取り付け、このフラスコを窒素圧下においた。乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．０５モル当量）を添加した。ひとたび溶解が完了したら、わずかに濁った溶液を含むフラスコを、氷浴中に浸漬させた。十分に冷却した後、適した塩化アシル（１モル当量；本実施例のために、それぞれ、塩化イソブチリル、塩化ヘキサノイルおよび塩化１−ナフトイル）を、液滴により、攪拌している溶液中に添加した。ひとたび添加が完了したら、数分後に氷浴を取り除き、透明になった溶液を室温にて攪拌した。反応の進行を、９８／２（ｖ／ｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２とＭｅＯＨとの混合物を用いたシリカ上のＴＬＣにより、モニターした。反応の完了が観察された後に、反応溶液を塩化メチレンにより希釈し、結果として生じた溶液について最初に水を用いて抽出を行い、次いで飽和ＮａＣｌを用いて抽出を行った。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４により乾かし、ろ過し、回転エバポレータにより濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い、最終化合物を９８／２（ｖ／ｖ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨによって溶出することにより、粗精物を精製した。この方法により、以下の化合物を得た。
‐ イソ酪酸４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}フェニル（実施例５）、収率９２％；
‐ ヘキサン酸４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}フェニル（実施例６）、収率８２％；
‐ ナフトエ酸４−{２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]−１−ヒドロキシエチル}フェニル（実施例７）、収率８９％。

＜実施例８：１−[４−（ベンゾイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの合成＞
以下、主に、スキーム１の工程（ｄ）によるＮ−保護シネフリン誘導体の調製について述べる。

２−[４−（ベンゾイルオキシ）フェニル]−２−ヒドロキシ−１−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えたフラスコ内に重さを量って入れ、システムを窒素でパージした。乾燥塩化メチレン（１ｍｌ）を添加し、溶液が得られるまで混合物を攪拌した。この溶液に対し、室温において、１，１’−カルボニルジイミダゾール（本明細書において、以後、ＣＤＩと称する。２３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行を、ＴＣＬ分析によりモニターした。追加分のＣＤＩを、攪拌から３時間後（６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４．５時間後（６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および６時間後（３．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に導入した。７．５時間後、反応溶液を塩化メチレンにより希釈し、結果として生じた溶液について、水を用いて２回抽出を行った。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４により乾かし、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を真空下で乾燥した。所望の産物を量的に（quantitatively）得た（収率１００％）。

＜実施例９−１１：１−[４−（イソブタノイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート、１−[４−（ヘキサノイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートおよび１−[４−（ナフトイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの調製＞
１−[４−（イソブタノイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（実施例９）、１−[４−（ヘキサノイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（実施例１０）および１−[４−（ナフトイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（実施例１１）の合成を、それぞれ、実施例５から７の化合物を出発原料として、実施例８に記載のように行った。標記産物は、すベて量的収量（quantitative yield）で得られた（９８％より高い収率）。

＜実施例１２：酢酸４−[１−（アセチルオキシ）−２−（メチルアミノ）エチル]フェニル・塩酸塩＞
以下、スキーム１の工程（ｆ）によるジ−Ｏ−アシル−シネフリン塩の調製について述べる。実施例２により得られた化合物（０．２４６ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌを含む１ｍｌのジオキサンに溶解した。結果として生じた溶液を、室温にて１時間攪拌した。１時間後に行ったＴＬＣ分析（容積比９８：２のＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール混合物を使用）により、出発原料が完全に消失していることが示された。次いで、この溶液をエチルエーテルにより希釈した。ＨＣｌを除去するために、結果として生じた濁った溶液をＮ_２によりパージした。室温に１時間おくと、反応溶液は透明になり、白いビーズ状の沈殿物が生じた。エーテルによる洗浄を４回繰り返した。結果として生じた所望の産物を真空下で乾燥し、８５％の収率（６０ｍｇ）で得た。

＜実施例１３：ｐＥ−ｓｅｌｅｃｔｉｎｅ−Ｌｕｃトランスフェクト細胞を用いた生物学的評価＞
５％のウシ新生仔血清および５％のウシ胎仔血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、ならびに０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補充添加されているＤＭＥＭにおいて、Ｌ９２９ｓＡ細胞を培養した。De Bosschar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997) 94:13504-13509に記載のリン酸カルシウム沈降法により、ｐＥ−ｓｅｌｅｃｔｉｎｅ−Ｌｕｃ（ｐＥＬＡＭ−ｌｕｃとも称する）を、Ｌ９２９ｓＡマウス繊維芽細胞に安定的にトランスフェクトした。Ｇ４１８耐性を付与し、かつ構成的β−ガラクトシダーゼ酵素活性を発現する、共トランスフェクトプラスミドｐＰＧＫβＧｅｏｂｐＡを、内部コントロールとして用いた。De Bosschar et al（上述）に記載のＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクション法により、Ｌ９２９ｓＡ細胞は、一過的にトランスフェクトされた。

この技術分野において標準的な方法により、組み換えマウス腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を生産した。デキサメタゾン（本明細書において、以後、ＤＥＸと称する）はシグマ社から市販されており、また２−（４−アセトキシフェニル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−エチルアンモニウムクロリド（本明細書において、以後、化合物Ａと略記する）はLouw et al., Biochemical Pharmacology (1997) 53:189-197に従って合成した。ストック溶液をエタノール（ＤＥＸ用）またはＤＭＳＯ（比較化合物Ａ用、および本発明に係る実施例６の化合物（すなわち、１−[４−（ベンゾイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート）用）を用いて調製し、等分し、−７０℃で保存した。最終的な濃度の有機溶媒は何れのアッセイも阻害しないことを、コントロール実験により確認した。

少なくとも２回行うそれぞれ独立の実験において、誘導を３度行った。１μＭ、１０μＭまたはそれぞれ示されているその他の濃度において、ＤＥＸ、化合物Ａによる誘導または本発明の実施例６における化合物のための誘導を、−２時間の時点から８時間行った。また、０時間の時点でＴＮＦ（２０００ＩＵ／ｍｌ）を添加し、そのままの状態で細胞を６時間おいた。誘導後、細胞を溶解バッファー（トロピックス社（ベッドフォード、マサチューセッツ）から市販）により溶解し、添付の使用説明書（プロメガ・バイオテック社）に従って、サンプルをアッセイした。プロモータ活性は、β−ガラクトシダーゼに対するルシフェラーゼの割合を１００倍することにより表している。

化合物Ａまたは本発明に係る実施例６の化合物の阻害効果がＮＦ−κＢ促進遺伝子の転写レベルをターゲットとしているかどうかを調べるために、ＮＦ−κＢ依存性生理的プロモータコンストラクト、Ｌ９２９ｓＡ細胞に安定的にトランスフェクトされたｐＥ−ｓｅｌｅｃｔｉｎｅ−Ｌｕｃについて試験を行った。図１Ｂに示すように、本発明に係る実施例６の化合物を介したＴＮＦ誘導遺伝子の発現阻害が、容量反応様式であることが観察された。ＤＥＸを介した、およびＡを介したＴＮＦ誘導遺伝子の発現阻害を、コントロールとして用いた（図１Ａ）。添付の図面において、ＮＩは、非誘導（ｎｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ）（エタノールまたはＤＭＳＯなどのいずれかの溶媒コントロールの存在下）を表している。

＜実施例１４：ｐ（ＩＬ６−ｋＢ）_３−５０ｈｕ．ＩＬ６Ｐ−ｌｕｃ＋トランスフェクト細胞を用いた生物学的評価＞
５％のウシ新生仔血清および５％のＦＣＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、ならびに０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補充添加されているＤＭＥＭにおいて、Ｌ９２９ｓＡマウス繊維芽細胞を培養した。この技術分野において周知のリン酸カルシウム沈降法により、プラスミドｐ（ＩＬ６−ｋＢ）_３−５０ｈｕ．ＩＬ６Ｐ−ｌｕｃ＋を、Ｌ９２９ｓＡマウス繊維芽細胞に安定的にトランスフェクトした。Ｇ４１８耐性を付与し、かつ構成的β−ガラクトシダーゼ酵素活性を発現する、共トランスフェクトプラスミドｐＰＧＫβＧｅｏｂｐＡを、内部コントロールとして用いた。

ＴＮＦ、デキサメタゾン、および化合物Ａを、実施例１３に記載のように、入手し、取り扱った。

少なくとも２回行うそれぞれ独立の実験において、誘導を３度行った。１ｍＭ、１０ｍＭまたはそれぞれ示されている濃度において、ＤＥＸ、化合物Ａまたは本発明のシネフリン誘導体による誘導を、−２時間の時点から８時間行った。また、０時間の時点でＴＮＦ（２０００ＩＵ／ｍｌ）を添加し、そのままの状態で細胞を６時間おいた。このプロトコールに従って試験したシネフリン誘導体は、１−[４−（イソブタノイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチル−アミノ]−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート、および１−[４−（ナフトイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートである。

ＴＮＦによる誘導後、細胞を溶解バッファー（トロピックス社（ベッドフォード、マサチューセッツ）から市販）により溶解し、添付の使用説明書（プロメガ・バイオテック社）に従って、細胞のタンパク質またはβ−ガラクトシダーゼ内容物およびルシフェラーゼ活性について、サンプルをアッセイした。プロモータ活性を、β−ガラクトシダーゼに対するルシフェラーゼの比として算出し、これを「誘導フォールド（induction fold）」と表現する。このとき、溶媒処理した分画のプロモータ活性を任意に選んで１とした。

これらシネフリン誘導体が抗炎症剤であることを実証するために、また、その作用機序がＮＦ−ｋＢ促進遺伝子（炎症性サイトカイン遺伝子の発現を促進するキーとなる調節転写因子として、広く受け入れられているＮＦ−ｋＢと共に）の転写レベルをターゲットとしていることを実証するために、Ｌ９２９ｓＡ細胞内に安定的にトランスフェクトした、組み換えＮＦ−ｋＢ促進プロモータコンストラクトｐ（ＩＬ６−ｋＢ）_３−５０ｈｕ．ＩＬ６Ｐ−ｌｕｃ＋について試験を行った。そして、特定の、かつ選択したシネフリン誘導体について、炎症性ＴＮＦ誘導遺伝子発現の阻害が、容量反応様式で観察された。

図２は、１−[４−（ナフトイルオキシ）−フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（図２においては、Ｎａｐｈｔｈと表している）の抗炎症作用を示している。図３は、１−[４−（イソブタノイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（図３においては、Ｉｓｏｂｕｔと表している）の抗炎症作用を示している。デキサメタゾンおよび化合物Ａ（図２および３において、それぞれ、ＤＥＸおよびＣｐｄＡと表している）は、これらの公知の抗炎症作用に基づき、ポジティブコントロールとして用いた。ネガティブコントロールとして、溶媒コントロール（ｓｏｌｖｅｎｔ Ｃｔｒｌ）について同様に行った。

その結果、本発明のシネフリン誘導体は、際立った抗炎症の潜在能力を示した。活性化合物の抗炎症の有効性は、デキサメタゾンまたは化合物Ａなどの公知の抗炎症化合物を用いて得られる有効性に匹敵する。

抗炎症アッセイにおける本発明の代表化合物の性能を、従来公知の化合物と比較して示す図であり、デキサメタゾンおよび化合物Ａの抗炎症活性を示している。 抗炎症アッセイにおける本発明の代表化合物の性能を、従来公知の化合物と比較して示す図であり、１−[４−（ベンゾイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの抗炎症効果を示している。 本発明の一実施形態における、１−[４−（ナフトイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの抗炎症活性を示す図である。 本発明の一実施形態における、１−[４−（イソブタノイルオキシ）フェニル]−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチルアミノ]エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの抗炎症活性を示す図である。

Claims (21)

1. 下記構造式（Ｉ）で表される化合物であって、
   

   

   Ｒ_１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_４または−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_４であり、
   Ｒ_２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６であり、
   Ｒ_３は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_７，−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_７またはアリール−Ｃ_１−７アルキルであり、
   Ｒ_４は、Ｒ_５，−ＯＲ_５，−ＮＨＲ_５および−ＳＲ_５からなる群より選択され、
   Ｒ_５は、水素、Ｃ_２−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、アリール−Ｃ_１−７アルキル、および飽和、部分不飽和または芳香族複素環基からなる群より選択され、
   Ｒ_６は、Ｃ_２−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、アリールアルキル、および飽和、部分不飽和または芳香族複素環基からなる群より選択され、
   Ｒ_７は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、アリール、およびアリール−Ｃ_１−１０アルキルからなる群より選択され、該アルキル基またはアリール基のそれぞれは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つ以上の置換基により、独立に、置換されていてもよく、
   立体異性体、溶媒和物または塩形態を包含する、化合物。
2. Ｒ_１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_４であり、Ｒ_４は、Ｒ_５から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_４であり、Ｒ_４は、Ｒ_５から選択され、Ｒ_１とＲ_２とは同じであることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_１は、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフタレンカルボニル、２−ナフタレンカルボニル、４−モルフォリノカルボニル、１−ピペリジノカルボニル、１−イミダゾリジノカルボニル、１−ピロリジノカルボニル、２−チアゾールカルボニル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル、２−フランカルボニル、３−フランカルボニル、３−ピリジンカルボニル、４−ピリジンカルボニル、２−チオフェンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、１−アダマンタンカルボニル、ピペコリニルおよび２−ノルボルナンカルボニルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
5. Ｒ_１は、アセチル、ホルミル、プロパノイル、ブタノイルおよびペンタノイルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
6. Ｒ_３とＲ_２とが同じであることを特徴とする請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
7. Ｒ_３は、アリールカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアリールアルキルオキシカルボニルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
8. Ｒ_３は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであることを特徴とする請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
9. Ｒ_３が水素である、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物の非毒酸付加塩。
10. （ａ）シネフリンを、アミノ保護剤と反応させて、アミノ保護シネフリンを形成する工程と、
    （ｂ）上記アミノ保護シネフリンを、カルボン酸塩化物、カルバミン酸塩化物、クロロギ酸エステル、チオカルボン酸塩化物、イミド酸塩化物およびスルホン酸塩化物からなる群より選択される塩化物と反応させて、４−[２−（Ｎ−保護−メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル]フェニルエステルを製造する工程と、
    （ｃ）上記４−[２−（Ｎ−保護−メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル]フェニルエステルを、カルボン酸塩化物、カルバミン酸塩化物、クロロギ酸エステル、チオカルボン酸塩化物、イミド酸塩化物、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび１，１’−カルボニルジトリアゾールからなる群より選択される活性カルボニル化合物と反応させる工程とを含むことを特徴とする、請求項１から９の何れか１項に記載の化合物の調製方法。
11. 工程（ａ）は、シネフリンをアミノ保護チアゾリジン−２−チオンと反応させる工程を含むことを特徴とする請求項１０に記載の調製方法。
12. 工程（ａ）において用いる上記アミノ保護チアゾリジン−２−チオンは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジン−２−チオンであり、工程（ａ）においてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護シネフリンが生じることを特徴とする請求項１１に記載の調製方法。
13. 工程（ｂ）において、上記Ｎ−保護シネフリンを、カルボン酸塩化物と反応させることを特徴とする請求項１０から１２の何れか１項に記載の調製方法。
14. Ｒ_１およびＲ_２の何れの基にも影響を及ぼさずに、工程（ｃ）により生じる化合物におけるアミノ基の脱保護を選択的におこなう工程（ｄ）を、さらに含むことを特徴とする請求項１０から１３の何れか１項に記載の調製方法。
15. 上記工程（ｄ）では、非毒酸付加塩も同時に形成されることを特徴とする請求項１４に記載の調製方法。
16. 治療有効量の請求項１から９の何れか１項に記載の化合物と、任意で、薬剤上許容される１つ以上のキャリヤとを含んで構成される薬剤組成物。
17. 治療量の１つ以上の抗炎症薬物をさらに含んで構成される請求項１６に記載の薬剤組成物。
18. 炎症性の病気または疾患の予防用または治療用薬剤を製造するための、請求項１から９の何れか１項に記載の化合物の使用。
19. 請求項１から９の何れか１項に記載のシネフリン誘導体、請求項１０から１５の何れか１項に記載の方法により製造されたシネフリン誘導体または請求項１６もしくは１７に記載の組成物を、炎症性の病気または疾患の改善、予防または治療を必要としている患者に投与する工程を含むことを特徴とする、炎症性の病気または疾患を改善、予防または治療する方法。
20. Ｒ_４はＲ_５であり、かつＲ_１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_４であり、複素環基Ｒ_５は該Ｒ_５のヘテロ原子を介してＲ_１のカルボニル基の炭素原子に結合していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
21. 複素環基Ｒ_６は該Ｒ_６のヘテロ原子を介してＲ_２のカルボニル基の炭素原子に結合していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

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