JP2003529563A - ビュープロピオン代謝産物並びにその合成および使用方法 - Google Patents

ビュープロピオン代謝産物並びにその合成および使用方法

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JP2003529563A JP2001561322A JP2001561322A JP2003529563A JP 2003529563 A JP2003529563 A JP 2003529563A JP 2001561322 A JP2001561322 A JP 2001561322A JP 2001561322 A JP2001561322 A JP 2001561322A JP 2003529563 A JP2003529563 A JP 2003529563A
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hydroxy
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metabolite
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ファン，クン，ケイ．
セナナヤク，クリサンタ，エイチ．
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Abstract

(57)【要約】 ニューロンのモノアミン再取込みを阻害することにより改善される障害を治療するためにビュープロピオン代謝産物を利用する方法並びに組成物を開示する。そのような障害として、制限するものではないが、性機能障害、情動障害、大脳機能障害、喫煙、失禁が含まれる。光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物の調製方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、2000年2月22日に提出された係属中の出願第09/510,241号の一部継
続出願であり、これは、1999年8月11日に提出された仮出願第60/148,324号と、1
999年3月1日に提出された仮出願第60/122,277号に対する優先権を請求する。な
お、これらの仮出願はすべて本明細書中に参照により組み入れるものとする。
【０００２】 １．発明の技術分野 本発明は、ビュープロピオン代謝産物、それらの異性体、またはそれらの塩の
合成、使用方法、並びにそれらを含む組成物に関する。
【０００３】 ２．発明の背景 ビュープロピオン、すなわち、(+)-および(-)-1-(3-クロロフェニル)-2-[(1,1
-ジメチルエチル)アミノ]-1-プロパノンは、アミノケトンクラスの抗うつ薬であ
り、これについては、米国特許第3,819,706号および第3,885,046号に記載されて
いる。ビュープロピオンの塩酸塩は、うつ病の治療を目的として、WELLBUTRIN（
登録商標）およびWELLBUTRIN SR（登録商標）（Glaxo Wellcome Inc.）の商品名
で市販されている。ビュープロピオンはまた、禁煙を達成するのに有用な薬剤と
して、ZYBAN（登録商標）（Glaxo Wellcome Inc.）の商品名でも市販されている
。マレイン酸ビュープロピオンの別の利点は、欧州特許出願第118036号に記載さ
れている。
【０００４】 その作用機構はあまりよく理解されていないものの、ビュープロピオンは、ド
ーパミンの弱くはあるが、選択的阻害物質であることが報告されている。報告に
よれば、ノルエピネフリン再取込みの阻害薬としての効力は、ドーパミンの半分
しかなく、セロトニンの輸送系に対する親和力はほとんどない。Ascher, J. A.
ら、J. Clin. Psychiatry, 56：395-401（1995）。
【０００５】 ビュープロピオンは、ヒトおよび動物において広範に代謝される。ビュープロ
ピオンを投与された健康なヒトの血漿に3種の代謝産物が見出されており、これ
らをスキーム１に示す：
【化１】 Posner, J.ら、Eur. J. Clin Pharmacal., 29：97-103（1985）；Suckow, R.F.
ら、Biomedical Chromatography, 11：174-179（1997）。スキーム１を参照にす
ると、代謝産物１は、2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-
モルホリノールの化学名；代謝産物２は、2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロ
フェニル)-プロパン-1-オールの化学名；また代謝産物３は、1-(3-クロロフェニ
ル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンの化学名がそれぞれつ
いている。ビュープロピオンは、ラセミ体として投与するが、その代謝産物は、
ビュープロピオンの投与後にヒト血漿に存在すると思われる代謝産物１、２およ
び３の各々のキラルな立体異性体混合物である。
【０００６】 ビュープロピオン代謝産物１は、しばしば「ヒドロキシビュープロピオン」と
呼ばれ、2個のキラルな炭素原子を有するため、理論的には、2対の鏡像異性体と
して存在することができる。これらをスキーム２に示す：
【化２】 マウスにラセミ体ビュープロピオンを用いた実験から、ラセミ体ヒドロキシビュ
ープロピオンは、うつ病患者におけるラセミ体ビュープロピオンの抗うつ薬プロ
ファイルに寄与することが示された。Kelley, J. L.ら、J. Med. Chem., 39：34
7-349（1996）。混合物1aは、ヒト血漿から単離され、報告によれば、その（S,S
）および（R,R）成分に分離された。Suckow, R.F.ら、Biomedical Chromatograp
hy, 11：174-179（1997）。しかし、個々の鏡像異性体の活性は、Suckowには報
告されていない。
【０００７】 アミノアルコール代謝産物２は、「ジヒドロビュープロピオン」とも呼ばれ、
やはり、2対の鏡像異性体として存在することができる。これらをスキーム３に
示す：
【化３】 アルコールおよびアミン成分が、互いに対してシス（cis）である対は、一般に
エリトロ（erythro）−アミノアルコール代謝産物と呼ばれ、また、両成分が、
互いに対してトランス（trans）である対は、一般にトレオ（threo）−アミノア
ルコール代謝産物と呼ばれる。
【０００８】 tert-ブチルアルコール代謝産物３は、２つの鏡像異性体の１つとして存在す
ることができる。このラセミ代謝産物の、ヒト血漿における蓄積は、１回量のビ
ュープロピオンの排除と同時に起こるが、該ラセミ代謝産物は、ヒドロキシビュ
ープロピオンの前駆体ではないかと考える者もいる。Posner, J.ら、Eur. J. Cl
in. Pharmacol., 29：97-103（1985）；Suckow, R.F.ら、Biomedical Chromatog
raphy, 11：174-179（1997）。
【０００９】 ビュープロピオンの代謝は複雑で、よくわかっていないが、この代謝によって
、キラル化合物の複合体アレイが生成されることは明らかである。これら分子の
構造およびそれらのキラリティは、非対称合成、キラル分割、および薬理活性の
困難な問題を当業者に提示する。
【００１０】 ラセミ体ビュープロピオンは、三環系薬剤またはモノアミンオキシダーゼ阻害
剤のようなその他の抗うつ薬に応答しない、もしくはこれらの薬剤を許容できな
い患者の情動障害を治療するのに広く用いられている。情動障害の例として、う
つ病および双極性躁うつ病がある。ラセミ体ビュープロピオンはまた、セロトニ
ンやノルエピネフリンのようなニューロンモノアミンの再取込みに関連するその
他の疾患または病状の治療にも有用である。報告によれば、これらの疾患として
、下記のものが挙げられる：精神分裂病（米国特許第5,447,948号）；注意欠陥
障害；性機能障害（米国特許第4,507,323号）；過食およびその他の摂食障害；
パーキンソン病；片頭痛（米国特許第5,753,712号）；ならびに、慢性疼痛。さ
らに、ラセミ体ビュープロピオンは、いくつかの禁煙治療の成功率を高めること
も報告されている。Rose, J.E., Annu. Rev. Med., 47：493-507（1996）；Ferr
y, L.H.ら、J. Addict. Dis., 13:A9（1994）；ならびに、Lief, H.I., Am. J.
Psychiatry, 153(3):422（1996）。
【００１１】 ラセミ体ビュープロピオンの更なる用途として、下記の治療が報告されている
：エタノールの作用（米国特許第4,393,078号）；遅発性ジスキネジー（米国特
許第4,425,363号）；嗜眠状態（米国特許第4,571,395号および第4,798,826号）
；微小脳機能不全（米国特許第4,435,449号）；精神性機能障害（米国特許第4,5
07,323号）；前立腺肥大および性機能障害（米国特許第4,835,147号）；精神刺
激薬嗜癖（米国特許第4,935,429号）；物質乱用（（米国特許第5,217,987号）；
高コレステロール（米国特許第4,438,138号）；ならびに、体重増加（（米国特
許第4,895,845号）。
【００１２】 ビュープロピオンを疾患および病状の治療に用いる上でいくつかの利点がある
。例えば、ビュープロピオンは、他のニューロンモノアミン再取込み阻害薬のよ
うに、モノアミンオキシダーゼを阻害したり、セロトニンの再取込みを阻止した
りしない。従って、ビュープロピオンの投与により、三環系薬剤やモノアミンオ
キシダーゼ阻害剤のようなその他の抗うつ薬に関連する多くの有害な作用を解消
または軽減することができる。
【００１３】 残念なことに、ラセミ体ビュープロピオンは、有害な作用がないわけではない
。この薬剤を投与すると、特に、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、フェネルジン
を現在摂取している患者は、発作を引き起こす恐れがある。ラセミ体ビュープロ
ピオンの使用に関連して、よく報告されるその他の有害作用として、下記のもの
がある：吐気、嘔吐、興奮、激昂、目のかすみおよび視界のぼやけ、不穏状態、
姿勢振戦、乱用の可能性を伴なう幻覚／混乱状態、不安、不眠症、頭痛および／
または片頭痛、口内乾燥、便秘、振戦、発作、睡眠障害、皮膚疾患（例えば、発
疹）、神経精神病学的徴候および症状（例えば、妄想およびパラノイア）、なら
びに、体重の減少または増加。例えば、Physicians’ Desk Reference（登録商
標）1252-1258（第53版、1999）を参照されたい。これらの作用は、多数の患者
で用量を制限する要因となり、特に、パーキンソン病では危険である。
【００１４】 従って、ラセミ体ビュープロピオンの利点をもたらしつつ、しかも欠点の少な
い薬剤が求められる。ラセミ体ビュープロピオンの投与に関連する有害作用を軽
減または解消すると同時に、疾患や病状の治療および予防に用いることができる
化合物および医薬組成物が望ましい。
【００１５】 ３．発明の概要 本発明は、ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物もしくは包接体、ならびに、ビュープロピオン代謝産物またはその
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含有する医薬組成物
および剤形の調製および使用方法を包含する。特に、本発明は、光学的に純粋な
(S,S)-ヒドロキシビュープロピオン、光学的に純粋な(R,R)-ヒドロキシビュープ
ロピオンの合成方法を提供する。加えて、本発明は、光学的に純粋な(S,S)-ジヒ
ドロビュープロピオン、(R,R)-ジヒドロビュープロピオン、(S,R)-ジヒドロビュ
ープロピオン、および(R,S)-ジヒドロビュープロピオンの合成方法を提供する。
【００１６】 本発明はさらに、限定するものではないが、性機能障害、情動障害、大脳機能
障害、物質乱用、喫煙、ならびに失禁などの病状を治療および予防する方法を提
供する。本発明の方法は、このような治療または予防を必要とする患者に、治療
または予防に有効な量のビュープロピオン代謝産物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる。本発明
の別の方法は、さらに、本発明のビュープロピオン代謝産物と一緒に、選択的セ
ロトニン再取込み阻害薬（SSRI）、5-HT3アンタゴニストもしくはニコチンのよ
うな少なくとも１種の別の生理活性薬剤を使用することを含む。
【００１７】 本発明の医薬組成物および剤形は、治療または予防に有効な量のビュープロピ
オン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接
体を、場合によっては、SSRI、5-HT3アンタゴニストもしくはニコチンのような
少なくとも１種の別の生理活性薬剤と共に、含有する。
【００１８】 3.1. 定義 本明細書で用いる「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを含む。
【００１９】 本明細書で用いる「ビュープロピオン代謝産物」という用語は、限定するもの
ではないが、2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリ
ノール（ヒドロキシビュープロピオンとしても知られる）、2-(tert-ブチルアミ
ノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール（ジヒドロビュープロピオンとし
ても知られる）、および1-(3-クロロフェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)ア
ミノ]-1-プロパノンを含む。本明細書で用いる「光学的に純粋なビュープロピオ
ン代謝産物」という用語は、限定するものではないが、光学的に純粋な：(R,R)-
2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール（(R,R)
-ヒドロキシビュープロピオンとも呼ばれる）；(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール（(S,S)-ヒドロキシビュープロピ
オンとも呼ばれる）；(R,R)-2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プ
ロパン-1-オール（(R,R)-ジヒドロビュープロピオンとも呼ばれる）；(S,R)-2-(
tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール（(S,R)-ジヒド
ロビュープロピオンとも呼ばれる）(S,S)-2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロ
フェニル)-プロパン-1-オール（(S,S)-ジヒドロビュープロピオンとも呼ばれる
）；(R,S)-2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール（
(R,S)-ジヒドロビュープロピオンとも呼ばれる）；(R)-1-(3-クロロフェニル)-2
-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン；および(S)-1-(3-クロロフ
ェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンを含む。
【００２０】 本明細書で用いる「実質的に光学的に純粋な」、「光学的に純粋な」、「光学
的に純粋な鏡像異性体」および「立体異性体として純粋な」という用語は、化合
物が、約90重量％以上の所望の立体異性体、好ましくは、約95重量％以上の所望
の立体異性体、最も好ましくは、約99重量％以上の所望の立体異性体を含むこと
を意味する。なお、上記重量パーセントは、該化合物の立体異性体の全重量に基
づく。化合物を説明するのに本明細書で用いられる用語「〜を実質的に含まない
」とは、該化合物が、約10重量％以下の、好ましくは、約5重量％以下の、最も
好ましくは、約1重量％以下の不要な立体異性体を含むことを意味する。
【００２１】 本明細書で用いる「付加的に投与する」という用語は、ビュープロピオン代謝
産物に加えて、所望の治療または予防効果を達成するために、ビュープロピオン
代謝産物と同時に、ビュープロピオン代謝産物投与の前、その途中または後に間
隔を置いて、１種以上の化合物を投与することを意味する。
【００２２】 本明細書で用いる「ジアステレオマー」および「ジアステレオマーの」という
用語は、鏡像異性体ではない異なる三次元配向を有する立体異性体を意味する。
特に、これらの用語は、２以上のキラル中心を有する化合物を指す。
【００２３】 本明細書で用いる「立体異性体」という用語は、少なくとも１つのキラル中心
を有する化合物、すなわち、４つの異なる基が結合した少なくとも１個の炭素原
子を含む化合物を意味する。
【００２４】 本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され
る非毒性の無機酸または有機酸または塩基から形成された塩を意味する。本来塩
基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸を用いて、非常に多様
な塩を形成することができる。本発明のこのような塩基性化合物の薬学的に許容
される付加塩を生成するのに用いることができる酸は、非毒性の酸付加塩、すな
わち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものであり、この
ようなアニオンとして、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化素
酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、酸性クエン酸、フマル酸、グルコン
酸、イソチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、
サッカリン酸、酒石酸、酸性酒石酸、p-トルエンスルホン酸、グリコール酸、グ
ルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、安息香酸、
アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(embonat
e)（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼン
スルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、p-トルエンスルホン
酸、およびガラクツロン酸のアニオンが挙げられる。特に好ましいアニオンは、
臭化水素酸、塩酸、リン酸、酸性リン酸、マレイン酸、硫酸および酸性リン酸の
アニオンである。最も好ましいものは、塩酸とマレイン酸のアニオンである。
【００２５】 本来酸性である本発明の化合物は、様々な薬学的に許容される塩基を用いて、
塩を形成することができる。本発明のこのような酸性化合物の薬学的に許容され
る塩基付加塩を生成するのに用いることができる塩基は、非毒性の塩基付加塩、
すなわち、薬理学的に許容されるカチオンを含有する塩を形成するものであり、
このような塩として、限定するものではないが、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムまたはカリウム塩が挙
げられる。好適な有機塩基としては、限定するものではないが、N,N-ジベンジル
エチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレン
ジアミン、メグルマイン（N-メチルグルカミン）、リシンおよびプロカインが挙
げられる。
【００２６】 本明細書で用いる「有害作用を解消する」および「有害作用を軽減する」とい
う用語は、特定の化合物または化合物の混合物の投与に関連する少なくとも１つ
の有害作用を排除もしくは軽減することを意味する。
【００２７】 本明細書で用いる「ラセミ体ビュープロピオンに関連する有害作用」という用
語は、限定するものではないが、発作、吐気、嘔吐、興奮、激昂、目のかすみお
よび視界のぼやけ、不穏状態、姿勢振戦、乱用の可能性を伴なう幻覚／混乱状態
、不安、不眠症、頭痛および／または片頭痛、口内乾燥、便秘、振戦、睡眠障害
、皮膚疾患（例えば、発疹）、神経精神病学的徴候および症状（例えば、妄想お
よびパラノイア）、ならびに、体重増加を含む。
【００２８】 本明細書で用いる「ドーパミン再取込みの阻害に関連する有害作用」という用
語は、限定するものではないが、発作、吐気、嘔吐、興奮、激昂、目のかすみお
よび視界のぼやけ、不穏状態、姿勢振戦、乱用の可能性を伴う幻覚／混乱状態、
不安、不眠症、頭痛および／または片頭痛、口内乾燥、便秘、振戦、睡眠障害、
皮膚疾患（例えば、発疹）、神経精神病学的徴候および症状（例えば、妄想およ
びパラノイア）、ならびに、体重の増加を含む。
【００２９】 本明細書で用いる「ニューロンのモノアミン再取込みの阻害により改善される
障害」および「ニューロンのモノアミン再取込みに関連する障害」という用語は
、ニューロンのモノアミン再取込みの阻害、特に、ノルエピネフリン（またはノ
ルアドレナリン）およびセロトニン再取込みの阻害により軽減もしくは改善され
る、急性または慢性疾患、障害、もしくは病状を意味する。ニューロンのモノア
ミン再取込みの阻害により改善される障害としては、限定するものではないが、
勃起不全、情動障害、大脳機能障害、喫煙および失禁が挙げられる。
【００３０】 本明細書で用いる「情動障害」という用語は、限定するものではないが、うつ
病、不安障害、注意欠陥障害、多動を伴う注意欠陥障害、双極性および躁状態、
過食、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害
、月経前症候群、物質嗜癖または乱用、ならびに、ニコチン嗜癖を含む。
【００３１】 本明細書で用いる「物質嗜癖」という用語は、限定するものではないが、コカ
イン、ヘロイン、ニコチン、アルコール、オピオイド、抗不安薬および催眠薬、
大麻（マリファナ）、アンフェタミン、幻覚薬、フェンシクリジン、揮発性溶剤
および揮発性亜硝酸化合物に対する嗜癖を含む。ニコチン嗜癖には、あらゆる既
知形態のニコチン嗜癖が含まれ、例えば、タバコ、葉巻および／またはパイプの
喫煙や、噛みタバコへの嗜癖が挙げられる。
【００３２】 本明細書で用いる「注意欠陥障害（ADD）」、「多動を伴う注意欠陥障害（ADD
H）」、および「注意欠陥／多動障害（AD/HD）」という用語は、当技術分野で受
け入れられている意味で用いられる。例えば、Diagnostic and Statistical Man
ual of Mental Disorders、第5版、American Psychiatric Association, 1997（
DSM-IV（登録商標））およびDiagnostic and Statistical Manual of Mental Di
sorders、第3版、American Psychiatric Association（1981）（DSM-IIITM）を
参照されたい。
【００３３】 本明細書で用いる「うつ病」という用語は、気分の変動、強い悲しみの気持ち
、絶望、精神遅滞、集中力の喪失、悲観的心配、激昂、および自己卑下を特徴と
する疾患または病状を含む。本発明の方法により軽減または改善することができ
るうつ病の身体的症状としては、不眠症、食欲不振、体重減少、エネルギーおよ
びリビドー（性欲）の減少、および異常ホルモン概日リズムが挙げられる。
【００３４】 本明細書で用いる「大脳機能障害」という用語は、限定するものではないが、
下記のような知的欠陥を伴う障害を含む：老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、
記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意低下、言語障
害、パーキンソン病、レノックス症候群、自閉障害、自閉症、多動症候群および
精神分裂病。また、限定するものではないが、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、脳
静脈血栓症、頭部損傷などの脳血管疾患によって起こる障害もこの用語の意味の
範囲に含まれ、これら障害の症状には、意識障害、老人性痴呆、昏睡、注意低下
および言語障害などがある。
【００３５】 本明細書で用いる「パーキンソン病の治療方法」という用語は、限定するもの
ではないが、徐々に悪化する随意運動障害、振戦、運動緩徐、硬直、および姿勢
障害などを含むパーキンソン病の症状の改善を意味する。
【００３６】 本明細書で用いる「性機能障害」という用語は、精神的および／または生理的
要因によって起こる男女の性機能障害を包含する。性機能障害の例として、限定
するものではないが、勃起不全、早漏、膣の乾燥、膣痙、性欲の低下、性的興奮
の欠如、無オルガズム症、またはオルガズムを得られないことが挙げられる。用
語「性機能障害」はさらに、精神性機能障害も包含する。精神性機能障害の例と
しては、限定するものではないが、抑制された性欲、抑制された性的興奮、抑制
された女性オルガズム、抑制された男性オルガズム、早漏、機能性性交疼痛、機
能性膣痙、および異型の精神性機能障害が挙げられる。
【００３７】 本明細書で用いる「性機能障害の治療または予防方法」という用語は、性機能
障害もしくは性機能障害の１以上の症状の予防または改善を意味する。
【００３８】 本明細書で用いる「精神性機能障害の治療または予防方法」という用語は、抑
制された性欲、抑制された性的興奮、抑制された女性オルガズム、抑制された男
性オルガズム、早漏、機能性性交疼痛、機能性膣痙および異型の精神性機能障害
の予防または改善を意味する。
【００３９】 本明細書で用いる「肥満または体重増加の治療方法」という用語は、減量、過
体重の改善、体重増加の改善、もしくは肥満の改善を意味し、通常、これらの症
状はすべて、食物の過剰消費によって起こるものである。
【００４０】 本明細書で用いる「失禁の治療または予防方法」という用語は、便または尿の
不随意の排泄、便または尿の垂れもしくは漏れを含めて、失禁の症状の予防また
は改善を意味し、これらの症状は、限定するものではないが、以下に挙げる１以
上の原因によると考えられる：括約筋制御を改変する病理、認識機能の喪失、膀
胱の過剰膨満、反射亢進および／または不随意の尿道弛緩、膀胱に関連する筋肉
の弱さ、あるいは、神経異常。本明細書で用いる「尿失禁」という用語は、腹圧
性尿失禁および切迫尿失禁を包含する。
【００４１】 3.2. 図面の簡単な説明 本発明の新規の特徴は、以下に示す図面を参照にしてさらによく理解すること
ができるだろう。
【００４２】 図１は、本発明の化合物の化学的構造を示す図である。
【００４３】 ４．本発明の詳細な説明 本発明は、ビュープロピオン代謝産物、特に、光学的に純粋な代謝産物、およ
びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物および包接体の調製、なら
びに、哺乳動物、特にヒトにおける様々な疾患または病状を治療または予防する
ためのそれらの使用に関する。例えば、本発明は、ニューロンのモノアミン（例
えば、ノルエピネフリン）の再取込みを阻害する方法および組成物を包含する。
従って、本発明は、ニューロンのモノアミン再取込みの阻害により改善される障
害の治療または予防のための方法、医薬組成物、ならびに、投与形態を提供する
。尚、これらの障害としては、限定するものではないが、性機能障害、情動障害
、大脳機能障害、物質嗜癖、喫煙、ナルコレプシーおよび失禁が挙げられる。
【００４４】 本発明の方法、医薬組成物、および投与形態は、ビュープロピオン代謝産物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含ん
でなる。好ましいビュープロピオン代謝産物は光学的に純粋である。具体的な好
ましいビュープロピオン代謝産物としては、下記のものが挙げられる：光学的に
純粋な(S,S)-ヒドロキシビュープロピオン（すなわち、(S,S)-2-(3-クロロフェ
ニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール）、および(R,R)-ヒドロ
キシビュープロピオン（すなわち、(R,R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-
3,5,5-トリメチル-モルホリノール）。その他の具体的な好ましいビュープロピ
オン代謝産物としては、下記のものが挙げられる：(RS,RS)-ヒドロキシビュープ
ロピオン（すなわち、(RS,RS)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリ
メチル-モルホリノール）；(RS,RS)-ジヒドロビュープロピオン（すなわち、(RS
,RS)-2-(tertブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール）；(R,R
)-ジヒドロビュープロピオン（すなわち、(R,R)-2-(tertブチルアミノ)-1-(3-ク
ロロフェニル)-プロパン-1-オール）；(S,R)-ジヒドロビュープロピオン（すな
わち、(S,R)-2-(tertブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール
）；(S,S)-ジヒドロビュープロピオン（すなわち、(S,S)-2-(tertブチルアミノ)
-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール）；(R,S)-ジヒドロビュープロピオ
ン（すなわち、(R,S)-2-(tertブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1
-オール）；(RS)-1-(3-クロロフェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-
1-プロパノン；(R)-1-(3-クロロフェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ
]-1-プロパノン；および(S)-1-(3-クロロフェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノー
ル)アミノ]-1-プロパノン。
【００４５】 特に好ましいビュープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオ
ンであり、これは、ドーパミン再取込みをあまり阻害しない、予想外に選択的な
ノルエピネフリン再取込み阻害剤である。従って、これを用いて、ドーパミン再
取込みの阻害に関連する有害な作用を招くことなく、ノルエピネフリン再取込み
に関連する障害を治療または予防することができる。また、これを用いて、ラセ
ミ体のビュープロピオンに関連する有害な作用を軽減もしくは回避しながら、ノ
ルエピネフリン再取込みに関連する障害を治療または予防することもできる。
【００４６】 本発明の第１の実施形態は、ニューロンのモノアミン再取込みの阻害により改
善される障害を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を
必要とする患者に、治療または予防に有効な量のビュープロピオン代謝産物、ま
たはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与す
ることを含んでなる方法を包含する。好ましくは、ビュープロピオン代謝産物は
、光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物である。好ましい光学的に活性なビ
ュープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオン、(S,S)-ジヒド
ロビュープロピオン、(R,R)-ジヒドロビュープロピオン、(R,S)-ジヒドロビュー
プロピオンおよび(S,R)-ジヒドロビュープロピオンである。特に好ましい光学的
に活性なビュープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオンであ
る。この実施形態により包含される好ましい方法では、ドーパミン再取込みの阻
害に関連する有害な作用を軽減または回避することができる。この実施形態に包
含される別の方法では、ビュープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許
容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を、付加的に、別の薬理学的に活
性の化合物と一緒に投与する。すなわち、ビュープロピオン代謝産物と、別の薬
理学的に活性の化合物とを組み合わせて、あらゆる好適な経路（例えば、経口的
に、径皮的にもしくは粘膜を介して）により、別々ではあるが並行的に、あるい
は、順次的に投与する。
【００４７】 別の薬理学的に活性の化合物として、限定するものではないが、SSRI、5-HT3
阻害剤、およびニコチンが挙げられる。SSRIは、セロトニンの中枢神経系再取込
みを阻害すると同時に、他の神経活性受容体に対する親和力が低下または限定さ
れた化合物である。SSRIの例として、限定するものではないが、下記のものが挙
げられる：シタロプラム（CELEXA（登録商標）、Parke-Davis）；フルオキセチ
ン（PROZAC（登録商標）、Eli Lilly & Co.）；フルボックスアミン（LUVOX（登
録商標）、Solvay Pharmaceuticals, Inc.）；パロキセチン（PAXIL（登録商標
）、SmithKline Beecham Pharmaceuticals）；セルトラリン（ZOLOFT（登録商標
）、Pfizer）；ベンラファキシン（EFFEXOR（登録商標）、Wyeth-Ayerst Labora
tories）；および光学的に純粋な立体異性体、活性代謝産物、ならびに、それら
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物および包接体。好ましい5-HT3アン
タゴニストは、制吐薬である。好適な5-HT3アンタゴニストの例として、限定す
るものではないが、下記のものを挙げることができる：グラニセトロン（KYTRIL
（登録商標）、SmithKline Beecham Pharmaceuticals）；メトクロプラミド（RE
GLAN（登録商標）、A.H.Robins）、オンダンセトロン（ZOFRAN（登録商標）、Gl
axo Wellcome Inc.）、ノルシサプリド、レンザプリド、ザコプリド、トロピセ
トロン、およびそれらの光学的に純粋な立体異性体、活性代謝産物、ならびに、
それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物および包接体。
【００４８】 本発明の第２の実施形態は、性機能障害を治療または予防する方法であって、
このような治療または予防を必要とする患者に、治療または予防に有効な量のビ
ュープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水
和物もしくは包接体を投与することを含んでなる方法を包含する。好ましくは、
ビュープロピオン代謝産物は、光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物である
。好ましい光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュ
ープロピオン、(S,S)-ジヒドロビュープロピオン、(R,R)-ジヒドロビュープロピ
オン、(R,S)-ジヒドロビュープロピオンおよび(S,R)-ジヒドロビュープロピオン
である。特に好ましい光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒド
ロキシビュープロピオンである。この実施形態により包含される１方法では、ビ
ュープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水
和物もしくは包接体は、経皮的にまたは粘膜（例えば、鼻内、舌下もしくは口腔
）を介して投与する。この実施形態により包含される別の方法では、ビュープロ
ピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もし
くは包接体は、付加的に、5-HT3アンタゴニストと一緒に投与する。この実施形
態により包含される別の方法は、勃起不全を治療または予防する方法である。
【００４９】 本発明の第３の実施形態は、情動障害を治療または予防する方法であって、こ
のような治療または予防を必要とする患者に、治療または予防に有効な量のビュ
ープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和
物もしくは包接体を投与することを含んでなる方法を包含する。この実施形態は
、限定するものではないが、うつ病、不安障害、注意欠陥障害、活動過多を伴な
う注意欠陥障害、注意欠陥活動過多障害、双極性および躁状態、性機能障害、精
神的性機能障害、過食、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群
、季節性情動障害、月経前症候群、麻薬中毒または乱用などの情動障害の治療ま
たは予防を包含する。好ましくは、ビュープロピオン代謝産物は、光学的に純粋
なビュープロピオン代謝産物である。好ましい光学的に純粋なビュープロピオン
代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオン、(S,S)-ジヒドロビュープロピ
オン、(R,R)-ジヒドロビュープロピオン、(R,S)-ジヒドロビュープロピオンおよ
び(S,R)-ジヒドロビュープロピオンである。特に好ましい光学的に純粋なビュー
プロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオンである。この実施形
態により包含される１方法は、うつ病を治療または予防する方法である。この実
施形態により包含される別の方法は、ナルコレプシーを治療または予防する方法
である。この実施形態により包含されるさらに別の方法は、ニコチン嗜癖を治療
または予防する方法である。
【００５０】 本発明の第４の実施形態は、大脳機能障害を治療または予防する方法であって
、このような治療または予防を必要とする患者に、治療または予防に有効な量の
ビュープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる方法を包含する。この実施形
態は、限定するものではないが、老人性痴呆、アルツハイマー痴呆、記憶喪失、
健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意低下、言語障害、パーキ
ンソン病、レノックス症候群、自閉障害、自閉症、運動過多症候群、精神分裂病
、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、脳静脈血栓症、および頭部損傷などの大脳機能
障害の治療または予防を包含する。好ましくは、ビュープロピオン代謝産物は、
光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物である。好ましい光学的に純粋なビュ
ープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオン、(S,S)-ジヒドロ
ビュープロピオン、(R,R)-ジヒドロビュープロピオン、(R,S)-ジヒドロビュープ
ロピオンおよび(S,R)-ジヒドロビュープロピオンである。特に好ましい光学的に
純粋なビュープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオンである
。この実施形態により包含される具体的方法は、パーキンソン病を治療または予
防する方法である。この実施形態により包含される別の方法は、てんかんを治療
または予防する方法である。
【００５１】 本発明の第５の実施形態は、禁煙を誘導する方法であって、喫煙患者に、治療
に有効な量のビュープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる方法を包含する
。好ましくは、ビュープロピオン代謝産物は、光学的に純粋なビュープロピオン
代謝産物である。好ましい光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物は、(S,S)-
ヒドロキシビュープロピオン、(S,S)-ジヒドロビュープロピオン、(R,R)-ジヒド
ロビュープロピオン、(R,S)-ジヒドロビュープロピオンおよび(S,R)-ジヒドロビ
ュープロピオンである。特に好ましい光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物
は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオンである。この実施形態により包含される
１方法では、ビュープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物もしくは包接体は、経口的に、粘膜を介してまたは経皮的に
投与する。好ましい方法では、ビュープロピオン代謝産物またはそれらの薬学的
に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を経皮投与する。この実施形
態により包含される別の方法では、ビュープロピオン代謝産物、またはそれらの
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体は、付加的に、所定量
のニコチンまたはムスカリン受容体アンタゴニスト（限定するものではないが、
臭化イプラトロピウムなど）と一緒に投与する。好ましくは、ニコチンおよび／
または、ビュープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物もしくは包接体は、経口的に、粘膜を介してまたは経皮的に投与
する。さらに好ましくは、ニコチンおよび／またはビュープロピオン代謝産物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体は、経
皮投与する。
【００５２】 本発明の第６の実施形態は、失禁を治療または予防する方法であって、このよ
うな治療または予防を必要とする患者に、治療または予防に有効な量のビュープ
ロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物も
しくは包接体を投与することを含んでなる方法を包含する。好ましくは、ビュー
プロピオン代謝産物は、光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物である。好ま
しい光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロ
ピオン、(S,S)-ジヒドロビュープロピオン、(R,R)-ジヒドロビュープロピオン、
(R,S)-ジヒドロビュープロピオンおよび(S,R)-ジヒドロビュープロピオンである
。特に好ましい光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシ
ビュープロピオンである。この実施形態により包含される１方法は、腹圧性尿失
禁を治療または予防する方法である。この実施形態により包含される別の方法で
は、患者は、年齢が50歳以上または13歳以下のヒトである。
【００５３】 本発明の第７の実施形態は、ビュープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学
的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含んでなる医薬組成物お
よび投与形態を包含する。好ましくは、ビュープロピオン代謝産物は、光学的に
純粋なビュープロピオン代謝産物である。好ましい光学的に純粋なビュープロピ
オン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオン、(S,S)-ジヒドロビュープ
ロピオン、(R,R)-ジヒドロビュープロピオン、(R,S)-ジヒドロビュープロピオン
および(S,R)-ジヒドロビュープロピオンである。特に好ましい光学的に純粋なビ
ュープロピオン代謝産物は、(S,S)-ヒドロキシビュープロピオンである。この実
施形態により包含される医薬組成物および投与形態は、さらに、少なくとも１種
の別の薬理学的に活性の化合物を含んでもよい。別の薬理学的に活性の化合物と
しては、前述したように、SSRI、5-HT3阻害剤、およびニコチンが挙げられるが
、これらに限定されるわけではない。
【００５４】 本発明の第８の実施形態は、光学的に純粋な(S,S)-ヒドロキシビュープロピオ
ンの調製方法であって、Z-1-(3-クロロフェニル)-1-tertブチルジメチルシリル
オキシ-1-プロペンの非対称ジヒドロキシル化により、中間体を形成し；(S,S)-2
-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールの形成に
適した反応条件下で、上記中間体を2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールと接触さ
せた後；(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホ
リノールを単離することを含んでなる方法を包含する。好ましくは、非対称ジヒ
ドロキシル化により形成される中間体は、トリフルオロメタン無水スルホン酸に
より活性化されるαヒドロキシケトンである。上記段階では、様々な溶媒系を用
いることができ、このような溶媒系として、限定するものではないが、アセトニ
トリル、アセトン、アルコール、エステル、エーテル、水およびこれらの組合せ
を挙げることができる。
【００５５】 本発明の第９の実施形態は、光学的に純粋な (R,R)-ヒドロキシビュープロピ
オンの調製方法であって、Z-1-(3-クロロフェニル)-1-tertブチルジメチルシリ
ルオキシ-1-プロペンの非対称ジヒドロキシル化により、中間体を形成し；該中
間体を2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールと反応させて、(R,R)-2-(3-クロロフ
ェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールを形成した後；(R,R)-
2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールを単離
することを含んでなる方法を包含する。好ましくは、非対称ジヒドロキシル化に
より形成される中間体は、トリフルオロメタン無水スルホン酸により活性化され
るαヒドロキシケトンである。上記段階では、様々な溶媒系を用いることができ
、限定するものではないが、アセトニトリル、アセトン、アルコール、エステル
、エーテル、水およびこれらの組合せを挙げることができる。
【００５６】 本発明の第10の実施形態は、光学的に純粋な2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロ
キシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールまたはそれらの薬学的に許容される塩、
溶媒和物、水和物もしくは包接体の調製方法であって、2-クロロプロピオフェノ
ンを臭素化することにより、中間体を形成し；該中間体を2-アミノ-2-メチル-1-
プロパノールと反応させて、ラセミ体の2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,
5,5-トリメチル-モルホリノールを形成し；該ラセミ体の2-(3-クロロフェニル)-
2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールを分割した後；光学的に純粋な
2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールを単離
することを含んでなる方法を包含する。上記ラセミ体の化合物の分離には様々な
分割方法を用いることができ、そのような方法として、限定するものではないが
、キラルクロマトグラフィー、酵素分割、ジアステレオマーへの変換などが挙げ
られる。具体的な実施形態では、上記分割は、ラセミ体の化合物を酸と接触させ
て、ジアステレオマー塩を形成することを含んでもよい。この実施形態により包
含される好ましい方法では、ジアステレオマー塩の形成とジアステレオマー塩の
分離により、母液が得られ、この母液を第２のキラルな酸で処理することにより
、第２のジアステレオマー塩が形成され、これを分離し、塩基で処理することに
より、光学的に純粋な鏡像異性体が得られる。前記の段階では、様々な溶媒系を
用いることができ、このような溶媒系として、限定するものではないが、アセト
ニトリル、アセトン、アルコール、エステル、エーテル、水およびこれらの組合
せを挙げることができる。
【００５７】 本発明の第11の実施形態は、ラセミ体のエリトロ−ジヒドロビュープロピオン
またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の調製
方法であって、適した還元剤でラセミ体のビュープロピオンを還元することによ
り、ラセミ体のエリトロ／トレオ混合物を形成した後、エリトロ−ジヒドロビュ
ープロピオンを精製することを含んでなる方法を包含する。精製のための好まし
い方法としては、限定するものではないが、結晶化、ろ過およびクロマトグラフ
ィーが挙げられる。前記の段階では、様々な溶媒系を用いることができ、このよ
うな溶媒系として、限定するものではないが、アセトニトリル、アセトン、アル
コール、エステル、エーテル、水およびこれらの組合せを挙げることができる。
【００５８】 本発明の第12の実施形態は、光学的に純粋なエリトロ−ジヒドロビュープロピ
オンまたはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体の
調製方法であって、Z-1-(3-クロロフェニル)-1-シリルオキシ-1-プロペンの形成
に適した反応条件下で、3-クロロプロピオフェノンをハロゲン化シリルと接触さ
せ、Z-1-(3-クロロフェニル)-1-シリルオキシ-1-プロペンの非対称ジヒドロキシ
ル化により、3-クロロ-2-(R)-ヒドロキシル-プロピオフェノンを生成し；適切な
条件下で、3-クロロ-2-(R)-ヒドロキシル-プロピオフェノンをtertブチルアミン
と反応させ、得られた生成物を還元および精製することにより、光学的に純粋な
エリトロ−ジヒドロビュープロピオンを得ることを含んでなる方法を包含する。
特定の実施形態では、エリトロ−ジヒドロビュープロピオンを酸中で攪拌した後
、結晶化させることにより、光学的に純粋なエリトロ−ジヒドロビュープロピオ
ン酸塩を得る。好ましい実施形態では、3-クロロプロピオフェノンとハロゲン化
シリルは、塩基の存在下で反応させる。このような塩基として、限定するもので
はないが、リチウムジイソピルアミド（LDA）およびリチウムヘキサメチルジシ
リルアミド（LiHMDS）がある。別の好ましい実施形態では、ハロゲン化シリルは
、限定するものではないが、塩化トリメチルシリル（TMSCl）、塩化トリブチル
シリル、および塩化tert-ブチルジメチルシリルからなる群より選択される。ハ
ロゲン化シリルは、好ましくは、塩化tert-ブチルジメチルシリルである。別の
好ましい実施形態では、3-クロロ-2-(R)-ヒドロキシル-プロピオフェノンのヒド
ロキシ基は、脱離基、好ましくは、トシレート、メシレート、またはノシレート
、さらに好ましくは、トリフレートに変換する。別の実施形態では、ケトンの還
元は、水素化金属、さらに好ましくは、Red-Alを用いて達成する。精製方法とし
ては、限定するものではないが、ろ過、結晶化およびクロマトグラフィーが挙げ
られる。前記の段階では、様々な溶媒系を用いることができ、このような溶媒系
として、限定するものではないが、アセトニトリル、アセトン、アルコール、エ
ステル、エーテル、水およびこれらの組合せを挙げることができる。
【００５９】 4.1 ビュープロピオン代謝産物の合成 種によって多様なビュープロピオンの代謝産物は複雑で、よく理解されていな
い。ビュープロピオンは、マウス、ラットおよびイヌにおいて、それ特有の代謝
を誘発することがわかっており、該薬剤が長期間にわたって投与されたヒトの患
者でも同様であると思われる。しかし、この薬剤が投与された健康なヒトの血漿
で、少なくとも３つの主要代謝産物がみいだされている。例えば、Physicians’
Desk Reference（登録商標）1252-1258（第53版、1999）を参照。これらの主要
代謝産物はいずれもキラルであり、これは、薬剤の投与後、患者の血漿には、合
計少なくとも10種の光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、様々な濃度で
存在することを意味する。
【００６０】 当業者には公知の技法を用いて、ビュープロピオンおよびラセミ体のトレオ−
ジヒドロビュープロピオンの鏡像異性体を生成することができる。例えば、Muss
oら、Chirality, 5：495-500（1993）を参照。また、当業者には公知の技法を用
いて、ビュープロピオンのアミノアルコール代謝産物（すなわち、1-(3-クロロ
フェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノール）の立体異性
体の混合物を調製することも可能である。例えば、日本国特許第63091352号を参
照。この代謝産物の光学的に純粋な形態は、高性能液体クロマトグラフィー（HP
LC）や、キラル塩の形成および結晶化などの当業者には公知のあらゆる方法によ
り、得られた混合物から単離することができる。例えば、Jacques, J.ら、Enant
iomers, Racemates and Resolutions（Wiley-Interscience、ニューヨーク、198
1）；Wilen, S.H.ら、Tetrahedron, 33：2725（1977）；Eliel, E. L., Stereoc
hemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H.
, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel
編、Univ. of Notre Dame Press、インディアナ州ノートルダム、1972）を参照
。しかし、本発明以前のこれらの方法では、低収率で、しかも鏡像異性体の過剰
も低かった。加えて、分割は非常に費用がかかり、大量生産には不向きであった
。
【００６１】 鏡像異性体塩基の混合物が、光学的に活性の酸と相互作用すると、ジアステレ
オマー塩が形成される。これらのジアステレオマー塩は、異なる物理的性質を有
し、これらの差違に基づいた方法により、有利に分離することができる。このよ
うな方法として、限定するものではないが、蒸留、クロマトグラフィー分離、お
よび分画結晶化が挙げられる。本発明により包含される１方法は、キラルな酸を
用いて、ラセミ体のヒドロキシビュープロピオンを分割することにより、そのジ
アステレオマー塩を取得する。好適なキラルな酸として、限定するものではない
が、ショウノウ、αヒドロキシ酢酸、酒石酸、リンゴ酸およびマンデル酸の光学
的に純粋な誘導体がある。さらに、当業者であれば、いずれかのキラルな酸をラ
セミ体の塩基と反応させて、ジアステレオマー塩を形成することにより、分割が
達成できることは、理解できるだろう。例えば、Juaristi, E., Introduction t
o Stereochemistry & Conformational Analysis pp. 144-151（John Wiley and
Sons, Inc.、ニューヨーク、1991）；Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon
Compounds pp. 49-53（McGraw-Hill, NY, 1962）；Fitzi, R.およびSeebach, D
., Angew. Chem. Int. Ed.、25：345（1986）；Gharpure, M.M.およびRao, A. S
., Synthesis 410（1988）を参照。
【００６２】 例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アン
モニウムのような塩基と、ジアステレオマーとして純粋な塩を反応させて、光学
的に純粋な鏡像異性体を得ることにより、(R,R)-ヒドロキシビュープロピオンの
遊離塩基を単離することができる。分割酸と、ラセミ体のヒドロキシビュープロ
ピオンとの比は、約0.01：１〜約５：１である。スキーム４に概要を示すように
、特別の実施形態では、結晶化分離段階の母液に存在するラセミ体のヒドロキシ
ビュープロピオンを第２のキラルな酸で処理することにより、ジアステレオマー
塩を得ることができ、これを分割し、塩基と反応させて、光学的に純粋な(S,S)-
ヒドロキシビュープロピオンを得ることができる：
【化４】
【００６３】 スキーム４に示す実施形態では、ラセミ体のヒドロキシビュープロピオンは、
L-DTTAのようなキラルな酸で分割することができ、次に、母液をD-DTTAで処理す
ることにより、それぞれ(S,S)-ヒドロキシビュープロピオンおよび(R,R)-ヒドロ
キシビュープロピオンを得ることができる。キラル酸分割段階には、様々な溶媒
系を用いることができ、このような溶媒系として、限定するものではないが、ア
セトニトリル、ケトン、アルコール、エステル、エーテル、水およびこれらの組
合せが挙げられる。
【００６４】 また、ビュープロピオンのtertブチルアルコール代謝産物（すなわち、1-(3-
クロロフェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン）の立体
異性体の混合物を調製することも可能である。得られた化合物の混合物から、高
性能液体クロマトグラフィー（HPLC）やキラル塩の形成および結晶化などの通常
の方法を用いて、個々の立体異性体を分割することができる。
【００６５】 以下のスキーム５に示す実施形態では、効果的で効率的、かつ新規の方法とし
て、1-(3-クロロフェニル)- 1-プロペンの保護アルコール誘導体を使用し、これ
をジヒドロキシル化した後、環化して、モルホリノール成分を形成する。光学的
に純粋な(R,R)-および(S,S)-ヒドロキシビュープロピオンを形成するのに用いる
ことができるこの方法の特定の実施形態をスキーム５に示す。
【００６６】
【化５】
【００６７】 この方法の好ましい実施形態では、化合物６は、工程（a）で生成され、この
工程で、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジド（LiHMDS）やリチウムジ
イソプロピルアミド（LDA）（しかし、これらに限定されるわけではない）のよ
うな強い塩基を用いて、ケトン４をそのエノレート（enolate）に変換する。好
ましい塩基はLDAである。次に、塩化tertブチル-ジメチルシリル（TBSCl）（し
かし、これに限定されるわけではない）のような保護剤を用いて、エノレートを
トラップする。化合物６は、好ましくは、工程（b）の前に単離する。
【００６８】 工程（b）により、化合物６のビニル基を非対称的にジヒドロキシル化するこ
とにより、ケトンを得る。化合物６を非対称的にジヒドロキシル化するのに用い
る試薬の選択によって、得られる生成物の立体化学、ならびに、その光学的純度
（鏡像異性体の過剰量）に影響を与えることがわかっている。好適な非対称ヒド
ロキシル化試薬としては、例えば、マンガンやオスミウムのような遷移金属の酸
化物が挙げられるが、好ましい試薬はAD-mixαおよびAD-mix-βである。これら
の試薬は、化合物６のビニル基を選択的にジヒドロキシル化して、ケトンを再形
成することがわかっている。AD-mix-βを用いると、(R)-3-クロロ-2-ヒドキシル
-プロピオフェノンが得られるのに対し、AD-mix-αを用いると、(S)-3-クロロ-2
-ヒドキシル-プロピオフェノンが得られる。必ずしも必要ではないが、この工程
で形成された中間体（例えば、化合物７）の光学的純度を確実なものにする処置
を施すことにより、最終生成物（すなわち、光学的に純粋なヒドロキシビュープ
ロピオン）の光学的純度が向上することが明らかにされている。従って、工程（
b）はさらに、例えば、カラムクロマトグラフィーによる精製を含むのが好まし
い。
【００６９】 実質的に光学的に純粋な(S,S)-ヒドロキシビュープロピオン１は、スキーム５
のステップ（C）において生成されるが、このステップは、化合物７：
【化６】 ［式中、Ｒはトリフレート（すなわち、−OSO2CF3）である］ のトリフレートの立体特異的置換を含む。本発明の化合物の合成に有用である可
能性のある他の化合物は、上記式中において、Ｒがメシレート、トシレートまた
はノシレートのものである。実質的に光学的に純粋な(R,R)-ヒドロキシビュープ
ロピオンは、好ましくは、逆の立体化学のトリフレートから形成される。
【００７０】 トリフレート化（triflation）は、好ましくは、ピリジン塩基を用いて行われ
る。好ましい塩基は、無水トリフルオロメタンスルホン酸と組み合せて用いられ
る場合にはルチジンである。環状化生成物１は、抽出により単離され、クロマト
グラフィーにより精製される。実質的に光学的に純粋な(R,R)-ヒドロキシビュー
プロピオンは、ステップ（ｂ）により(S)-3-クロロ-2-ヒドロキシル-プロピオフ
ェノンが得られる場合には同様にして形成される。
【００７１】 本発明は更に、スキーム６に示すラセミ体エリトロ-ジヒドロビュープロピオ
ンの合成の効率的な合成法を包含する。
【化７】
【００７２】 この方法によれば、エリトロジヒドロビュープロピオンは、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンおよびそれらの混合物（しかし、それらに限定されない）などの非
極性溶剤中でラセミ体ビュープロピオンを還元することにより合成される。好ま
しい還元剤は、金属水素化物、更に好ましくはRed-Alである。特定の実施形態に
おいて、エリトロ-ジヒドロビュープロピオンは、酸（好ましくは塩酸）で処理
し、次にアルコール中で還流することにより結晶化する。好ましい実施形態にお
いて、このアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
、イソプロパノール、またはそれらの混合物である。好ましいアルコールはイソ
プロパノールである。
【００７３】 本発明はまた、光学的に純粋なエリトロ-ジヒドロビュープロピオンの製造方
法を包含する。この方法の一例をスキーム７に示す。
【化８】
【００７４】 この方法によれば、エーテル系溶剤中の3-クロロプロピオフェノンを、場合に
よってはヘキサメチレンホスホルアミド（HMPA）などのキレート剤の存在下で、
塩基（好ましくはLDAまたはLiHMDS）と接触させる。エーテル系溶剤の例として
は、限定するものではないが、テトラヒドロフランが挙げられる。この混合物を
低温（好ましくは約−78℃）にて攪拌する。次に、塩化tert-ブチルジメチルシ
リルなどのハロゲン化シリルを添加して、エノレートを捕捉する。次に、化合物
のビニル基を非対称にジヒドロキシル化してケトンを得る。化合物を非対称にヒ
ドロキシル化するのに用いられる試薬の選び方によって、生じる生成物の立体化
学ならびにその光学的純度（エナンチオマー過剰率）は影響を受けることが判明
している。好適な非対称ヒドロキシル化用試薬としては、例えばマンガンやオス
ミウムなどの遷移金属の酸化物が挙げられるが、好ましい試薬はAD-ミックス-α
およびAD-ミックス-βである。
【００７５】 例えば、シリルエノレートをAD-ミックス-βおよびメタンスルホンアミドを用
いて非対称にヒドロキシル化して、3’-クロロ-2-(R)-ヒドロキシル-プロピオフ
ェノンを得ることができる。次に、そのヒドロキシル（水酸）基を脱離基に変換
し、tert-ブチルアミンを添加した後、還元（好ましくは金属水素化物還元剤、
更に好ましくはRed-Alを用いた還元）を行って、エリトロ-(R,S)-ジヒドロビュ
ープロピオンを得る。特定の実施形態では、次に、これをエーテル（好ましくは
メチルtert-ブチルエーテル）に溶解し、酸（好ましくは塩酸）中で攪拌し、続
いてアルコール（好ましくはイソプロパノール）中で還流する。
【００７６】 スキーム７に示す実施形態の別法では、AD-ミックス-αを用いて、エリトロ-(
S,R)-ジヒドロビュープロピオンを得ることができる。
【００７７】 本発明の別の実施形態は、ラセミ体トレオ-ジヒドロビュープロピオンの合成
方法を包含する。この実施形態の一例をスキーム８に示す。
【化９】
【００７８】 この方法によれば、ラセミ体ビュープロピオン塩酸塩を還元剤（限定するもの
ではないが、例えばTHF-ボラン）を用いて還元して、ジヒドロビュープロピオン
塩酸塩のエリトロ／トレオ混合物が得られる。次に、この混合物を、例えばそれ
を酸（好ましくは塩酸）で処理することにより精製する。アルコール（限定する
ものではないが、例えばイソプロパノール）中で還流し、続いて結晶化すること
により、純粋なラセミ体トレオ-ジヒドロビュープロピオンが得られる。
【００７９】 4.2 ビュープロピオン代謝産物の生物学的活性 ビュープロピオン代謝産物は、ニューロンのモノアミンであるノルエピネフリ
ン（NE）、ドーパミン（DA）およびセロトニン（5-HT）の再取込みを阻害するそ
れらの能力についてスクリーニングすることができる。ノルエピネフリン再取込
みの阻害は、Moisset, B.ら, Brain Res., 92:157-164(1975)により記載されて
いる一般的手順を用いて測定でき；ドーパミン再取込みの阻害は、Janowsky, A.
ら, J. Neurochem. 46:1272-1276(1986)により記載されている一般的手順を用い
て測定でき；セロトニン再取込みの阻害は、Perovic, S.およびMuller, W.E.G.,
Brain Res. 92:157-164(1995)により記載されている一般的手順を用いて測定で
きる。当業者に公知の他のアッセイも使用可能である。
【００８０】 4.3 医薬組成物および使用方法 障害または症状の急性（短期）または慢性（長期）管理における活性成分の予
防または治療のための用量の範囲は、治療しようとする障害または症状の重篤度
および投与経路によって様々に異なる。また、用量（そしておそらく投薬頻度）
は、患者の年齢、体重、応答性および過去の診療履歴によっても様々に異なる。
好適な投薬計画は、当業者であれば、そうした要因を十分に考慮した上で容易に
選択できる。
【００８１】 本明細書に記載されている障害の治療または予防のための好適な日用量は、当
業者であれば容易に決定できる。ラセミ体または光学的に純粋なビュープロピオ
ン代謝産物の推奨用量は、１日当たり約１mg〜約750mgであり、朝方に１日１回
の単回用量として、または１日にわたって単回もしくは分割（何回かに分けた）
用量として投与される。好ましくは、日用量は１日当たり約５mg〜約700mg、更
に好ましくは１日当たり約10mg〜約650mgである。
【００８２】 ラセミ体または光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物と共に付加的に投与
し得る第２の薬理学的に活性な化合物（薬理活性化合物）の好適な日用量範囲は
、当業者であれば、文献に報告されており且つPhysician's Desk Reference（登
録商標）（第53版, 1999年）で推奨されている投与量に従って容易に決定できる
。
【００８３】 例えば、5-HT3アンタゴニストの好適な日用量範囲は、当業者であれば容易に
決定でき、上記に記載したような要因および用いられる特定の5-HT3アンタゴニ
ストに応じて様々に異なる。一般に、本明細書に記載されている障害の治療また
は予防のための5-HT3アンタゴニストの総日用量は、１日当たり約0.5mg〜約500m
g、好ましくは約１mg〜約350mg、更に好ましくは約２mg〜約250mgである。
【００８４】 ニコチンの好適な日用量範囲もまた、当業者であれば容易に決定でき、上記に
記載したような要因によって様々に異なる。一般に、本明細書に記載されている
障害の治療または予防のためのニコチンの総日用量は、１日当たり約１mg〜約60
mg、好ましくは約８mg〜約40mg、更に好ましくは約10mg〜約25mgである。
【００８５】 本発明の活性成分の治療または予防を目的とする投与は、好ましくは低用量、
例えば約１mg〜約75mgのビュープロピオン代謝産物および場合により約15mg〜約
60mgの5-HT3アンタゴニストでスタートし、必要があれば患者の全体的な応答性
に応じて単回用量または分割用量のいずれかとして推奨日用量まで増やしていく
。年齢が65才を超える患者では、全体的な応答性に応じて１日当たり約１mg〜約
375mgの範囲のビュープロピオン代謝産物の用量を投与することが更に推奨され
る。これらの範囲以外の投与量を用いることが必要な場合もあるが、それは医療
分野における当業者であれば容易に決定することができる。
【００８６】 上記に示す投薬の量および頻度は、本明細書において用いられる「治療上有効
な」、「予防上有効な」および「治療上または予防上有効な」という用語により
包含される。ラセミ体または光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物の量に関
して用いられる場合、これらの用語は、ラセミ体ビュープロピオンの投与が関る
場合よりも重篤で不利な作用をほとんどまたはわずかにしか誘導しないラセミ体
または光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物の量を更に包含する。
【００８７】 患者に治療上または予防上有効な用量の活性成分を与えるためには、いずれの
好適な投与経路も採用し得る。例えば、経口、粘膜（例えば鼻、舌下、頬粘膜、
直腸、膣）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮および皮下経路を採用し
得る。好ましい投与経路としては、経口、経皮および粘膜投与が挙げられる。上
記で述べたように、勃起機能不全の治療または予防のための活性成分の投与は、
好ましくは粘膜または経皮投与である。そのような経路のための好適な剤形とし
ては、限定するものではないが、経皮パッチ、眼溶液、スプレーおよびエアロゾ
ルが挙げられる。経皮用組成物は、クリーム、ローションおよび／または乳濁液
の形態をとることもでき、それらは皮膚へ塗布するための適当な接着剤に含ませ
てもよいし、あるいは、この目的のために当業界で一般的なマトリックスタイプ
もしくはレザバータイプの経皮パッチに含ませてもよい。
【００８８】 好ましい経皮投与用剤形は「レザバータイプ」または「マトリックスタイプ」
のパッチであり、これは皮膚に適用し、特定の期間装着させて、目的の量の活性
成分を浸透させる。本発明の活性成分を投与するのに用い得る経皮用剤形および
投与方法の例としては、限定するものではないが、米国特許第4,624,665号、同
第4,655,767号、同第4,687,481号、同第4,797,284号、同第4,810,499号、同第4,
834,978号、同第4,877,618号、同第4,880,633号、同第4,917,895号、同第4,927,
687号、同第4,956,171号、同第5,035,894号、同第5,091,186号、同第5,163,899
号、同第5,232,702号、同第5,234,690号、同第5,273,755号、同第5,273,756号、
同第5,308,625号、同第5,356,632号、同第5,358,715号、同第5,372,579号、同第
5,421,816号、同第5,466,465号、同第5,494,680号、同第5,505,958号、同第5,55
4,381号、同第5,560,922号、同第5,585,111号、同第5,656,285号、同第5,667,79
8号、同第5,698,217号、同第5,741,511号、同第5,747,783号、同第5,770,219号
、同第5,814,599号、同第5,817,332号、同第5,833,647号、同第5,879,322号およ
び同第5,906,830号（それらの開示内容は参照により本明細書に組み入れられる
ものとする）に開示されているものが挙げられる。
【００８９】 本発明の経皮投与用剤形の一例は、ビュープロピオン代謝産物および／または
第２の薬理活性化合物をパッチの形態で含む。パッチは、24時間装着させて、１
日当たり約１mg〜約750mgの総日用量を投与するものである。好ましくは、日用
量は、１日当たり約５mg〜約700mg、更に好ましくは１日当たり約10mg〜約650mg
である。パッチは、必要であれば新しいパッチと交換して、患者に対し、一定の
活性成分を投与するようにする。
【００９０】 本発明の他の剤形としては、限定するものではないが、錠剤、コーティング錠
剤、キャプレット、トローチ、ロゼンジ、分散液、懸濁液、坐剤、軟膏、パップ
剤（湿布剤）、ペースト剤、粉剤、包帯剤、クリーム、硬膏剤、液剤、カプセル
剤、軟質ゼラチンカプセル剤、持続放出性（徐放性）製剤およびパッチが挙げら
れる。
【００９１】 １つの実施形態において、本明細書の医薬組成物および剤形は、ラセミ体もし
くは光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物、またはそれらの薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体と、場合により第２の薬理活性化合物
（例えばSSRI、5-HT3アンタゴニストまたはニコチン）とを含む。好ましい光学
的に純粋なビュープロピオン代謝産物は、(R,R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒド
ロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール；(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒ
ドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール；(R,R)-1-(3-クロロフェニル)-2-[
(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-プロパノール；(S,R)-1(3-クロロフェニル)-
2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノール；(S,S)-1(3-クロロフェ
ニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノール；および(R,S)-1-(
3-クロロフェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノールであ
る。上記医薬組成物および剤形は、薬学的に許容される担体、および場合により
当業者に公知の他の治療成分を含み得る。
【００９２】 実際の使用において、活性成分は、慣用の製薬配合法に従って、均質な混合物
として製薬担体と組み合せることができる。その担体は、投与に望まれる調製物
の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口投与用剤形のための組成物
の調製では、担体として通常の製薬媒体のいずれも使用でき、例えば、経口投与
用液状製剤（懸濁液、溶液およびエリキシルなど）やエアロゾルの場合には、水
、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤など；または、経
口投与用固形製剤（好ましくはラクトースフリー）の場合には、デンプン、糖、
微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの担体が
使用できる。例えば、好適な担体としては、粉剤、カプセル剤および錠剤が挙げ
られ、固体の経口投与用製剤が液状製剤よりも好ましい。
【００９３】 投与を容易にするという理由から、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投
与用単位剤形であり、その場合、固形の製薬担体が用いられる。所望により、錠
剤は、標準的な水系もしくは非水系の技法によりコーティングされていてもよい
。
【００９４】 上記で述べた通常の剤形に加えて、活性成分は、当業者に公知の制御放出手段
または送達装置により投与することもでき、そのような手段または装置としては
、例えば、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3
,598,123号、同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591
,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556
号および同第5,733,566号（これらの開示内容な参照により本明細書に組み入れ
られるものとする）に記載されているものが挙げられる。これらの剤形を用いれ
ば、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー性マトリックス
、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソームもしくは
ミクロスフェア、またはそれらの組合せを用いて１種以上の活性成分の遅延放出
または制御放出をもたらして、様々な比率で所望の放出プロフィールを提供する
ことができる。本明細書に記載されているものを含む当業者に公知である好適な
制御放出製剤（徐放性製剤）は、本発明の医薬組成物において使用するために容
易に選択できる。したがって、本発明は、経口投与に適する単一の単位剤形を包
含するものであり、例えば、限定するものではないが、制御放出用に適合させた
錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤およびキャプレット剤が挙げられる。
【００９５】 全ての制御放出医薬品には、それらの非制御型の製品によって達成される場合
よりも薬物療法を向上させる、という共通の最終目的がある。理想的には、最適
に設計された制御放出製剤の医療的処置における使用は、できる限り少ない量の
薬剤物質を用い、できるだけ時間をかけないで症状を治癒または調節することを
特徴とする。制御放出製剤の利点としては、１）薬剤の活性の時間的延長；２）
投薬頻度の低減；および３）患者のコンプライアンスの増大が挙げられる。更に
、制御放出製剤は、作用が顕われる時間または他の特性（薬剤の血中レベルなど
）に変化を及ぼすのに使用でき、したがって、副作用の発生に影響を与えること
ができる。
【００９６】 多くの制御放出製剤は、まず最初に目的の治療効果を速やかに発揮する薬剤の
量を放出し、徐々に且つ連続的に、長期にわたってこのレベルの治療効果を維持
するための別の量の薬剤を放出するように設計されている。体内でこの一定の薬
剤レベルを維持するためには、薬剤は、代謝されて体から排出される薬剤の量を
補充する速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限
定するものではないが、pH、温度、酵素、水または他の生理学的条件もしくは化
合物などの種々の誘発要因により刺激できる。
【００９７】 経口投与に適する本発明の医薬組成物は、離散性の剤形とすることができ、例
えば、個々が所定量の活性成分を、粉体として、または顆粒、溶液、水系もしく
は非水系液体中の懸濁液、水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液の中に含んで
いるカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、またはエアロゾル式スプレーが挙げら
れる。そのような剤形は、製薬方法のいずれかにより調製できるが、全ての方法
は活性成分を担体（１種以上の必要な成分を構成する）と結合させるステップを
含む。一般に、上記組成物は、活性成分を、液状担体もしくは微粉砕した固体担
体または両者と均一かつ均質に混合し、次に必要ならばその生成物を所望の提示
形状に成形することにより調製される。
【００９８】 例えば、錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形
することにより調製できる。圧縮型錠剤は、適当な機械で、フリーフロー形態（
例えば粉末または顆粒）の活性成分を圧縮することにより調製できるが、該活性
成分は、場合によっては（限定するものではないが）結合剤、滑沢剤、不活性希
釈剤および／または表面活性剤もしくは分散剤などの賦形剤と混合しておいても
よい。成形型錠剤は、適当な機械で、粉末化した化合物を不活性液状希釈剤で湿
潤させた混合物を成形することにより製造できる。
【００９９】 本発明は更に、ラクトースフリーの医薬組成物および剤形を包含する。ヒトの
ビュープロピオン代謝産物の多くは２級アミンなので、それらはラクトースに曝
露されると経時的に分解する可能性があり得る。ビュープロピオン代謝産物を含
む本発明の組成物は、好ましくは、ラクトースや他の単糖類または二糖類を（含
むとしても）ほとんど含まない。本明細書で用いる「ラクトースフリー」なる用
語は、（多少でも存在する場合には）存在するラクトースの量が、活性成分の分
解速度を実質的に上げるには不十分なものであることを意味する。
【０１００】 本発明のラクトースフリーの組成物は、当業界で公知であり、かつUSP（XXI）
／NF（XVI）（参照により本明細書に組み入れられるものとする）に掲載されて
いる賦形剤を含み得る。通常、ラクトースフリーの組成物は、活性成分、結合剤
／充填剤および滑沢剤を薬学的に混和可能であり且つ薬学的に許容される量で含
む。好ましいラクトースフリーの剤形は、活性成分、微結晶セルロース、α化デ
ンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０１】 本発明は更に、活性成分を含む、無水の医薬組成物および剤形を包含する。こ
の理由は、水がある種の化合物の分解を促進する可能性があるからである。例え
ば、水の添加（例えば５％）は、製剤の経時的な保存寿命または安定性などの特
性を調べるために長期保存のシミュレーション手段として製剤分野において広く
許容されている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles &
Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY 1995, 379-80頁を参照されたい。事
実、水および加熱は分解を促進する。したがって、通常は製剤の製造、取扱い、
包装、保存、輸送および使用の間に水分および／または湿気と接触するので、製
剤に及ぼす水の影響は非常に大きいと思われる。
【０１０２】 本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水もしくは低水分含有の成分およ
び低水分もしくは低湿度の条件を用いて調製できる。ラセミ体または光学的に純
粋なビュープロピオン代謝産物のラクトース含有医薬組成物および剤形は、製造
、包装および／または保存の間に水分および／または湿気との実質的な接触が予
期される場合には無水であることが好ましい。
【０１０３】 無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製・保存されなけ
ればならない。したがって、無水組成物は、好ましくは、水への曝露を防止する
ことが知られている材料を用いて包装されて、適切な処方キットに含めることが
できるようにする。好適な包装の例としては、限定するものではないが、気密封
止されたホイルやプラスチックなど、単回用量のための容器、ブリスターパック
、およびストリップパックが挙げられる。
【０１０４】 これに関して、本発明は、活性成分を含む固形の医薬製剤の製造方法を包含す
るものであり、この方法は、無水もしくは低い水分／湿度の条件下で、活性成分
と賦形剤（例えばラクトース）とを混合することを含み、但し、該成分は実質的
に水を含まない。この方法は更に、無水もしくは非吸湿性の固形製剤を低水分の
条件下で包装することを含み得る。そのような条件を用いることにより、水と接
触する危険性が低減し、活性成分の分解が防止されるかまたは実質的に低減され
る。
【０１０５】 医薬組成物および剤形で使用するための結合剤としては、限定するものではな
いが、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンもしくは他のデンプン、ゼラチン、天然
および合成ゴム（アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアル
ギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム）、セルロースおよびその誘導体（例
えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例え
ば、No. 2208、2906、2910）、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が挙
げられる。
【０１０６】 微結晶セルロースの好適な形態としては、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH
-103、AVICEL RC-581およびAVICEL-PH-105（FMC Corporation, American Viscos
e Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, U.S.A.から入手可能）として販
売されている物質が挙げられる。１つの代表的な結合剤は、AVICEL RC-581とし
て販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースと
の混合物である。好適な無水もしくは低水分の賦形剤または添加剤としては、AV
ICEL-PH-103（商標）およびStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１０７】 本明細書で開示されている医薬組成物および剤形において使用するのに好適な
充填剤の例としては、限定するものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例え
ば顆粒もしくは粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、
カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプンおよ
びそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物における結合剤／充填剤は
、典型的には該医薬組成物の約50〜約99重量％で存在する。
【０１０８】 本発明の組成物では、崩壊剤を用いて、水系の環境に曝露されると崩壊する錠
剤を提供する。崩壊剤が多すぎると、ビン内で崩壊する可能性のある錠剤となっ
てしまう。少なすぎると崩壊が起こるのに不十分であり、そのため、剤形からの
活性成分の放出の速度や程度が変わってしまう可能性がある。したがって、少な
すぎたり多すぎたりして活性成分の放出を不利に変えてしまうことがない十分な
量の崩壊剤を用いて、本明細書で開示されている化合物の剤形を形成すべきであ
る。用いられる崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与方法に基づいて様々に異
なり、当業者であれば容易に分かる。典型的には、約0.5〜約15重量％の崩壊剤
、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤が医薬組成物において使用できる。
【０１０９】 本発明の医薬組成物および剤形を形成するのに使用可能な崩壊剤としては、限
定するものではないが、アガー−アガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶
セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカ
リウム、デンプングリコール酸ナトリウム、馬鈴薯もしくはタピオカのデンプン
、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセル
ロース、ガム、もしくはそれらの混合物が挙げられる。
【０１１０】 本発明の医薬組成物および剤形を形成するのに使用可能な滑沢剤としては、限
定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコ
ール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化
植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油
および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、ア
ガー、またはそれらの混合物が挙げられる。更に別の滑沢剤としては、例えば、
シロイドシリカゲル（AEROSIL 200、Baltimore, MDのW.R. Grace Co.により製造
）、合成シリカの凝集エアロゾル（Plano, TexasのDegussa Co.により販売）、C
AB-O-SIL（Boston, MaassのCabot Co.により販売されている発熱性二酸化ケイ素
製品）、またはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意で添加でき、典型
的には該医薬組成物の約１重量％未満の量である。
【０１１１】 本発明の医薬組成物では、製剤用安定剤が使用可能である。許容される安定剤
としては、限定するものではないが、L-システイン塩酸塩、グリセリン塩酸塩、
リンゴ酸、メタ亜硫酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸およびL-シスチン二塩酸塩
が挙げられる。例えば、米国特許第5,731,000号、同第5,763,493号、同第5,541,
231号および同第5,358,970号を参照されたい（それらの全ては参照により本明細
書に組み入れられるものとする）。
【０１１２】 ビュープロピオン代謝産物を含む本発明の剤形は、好ましくは、約１mg〜約75
0mgの該代謝産物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または包
接体を含む。例えば、個々の錠剤、カシェ剤またはカプセル剤は、約１mg〜約75
0mgの活性成分を含む。最も好ましくは、その錠剤、カシェ剤またはカプセル剤
は、３種の投与量（例えば約25mg、約50mgまたは約75mg）のいずれか１つのラセ
ミ体または光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物を（好ましい剤形であるラ
クトースフリーの割線錠として）含む。
【０１１３】 本発明は、以下の実施例を参照することにより更に詳細に説明される。当業者
であれば、本発明の範囲から逸脱することなしに、材料および方法の双方につい
て多くの改変が実施可能であることが理解されよう。
【０１１４】 ５．実施例 5.1 実施例１：(S,S)-ヒドロキシビュープロピオンの合成 この合成は、「詳細な説明」のスキーム５に示される手順に従うものであり、
３つのステップを含む。
【０１１５】 Z-1-(3-クロロフェニル)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-プロペン： LDA（33.0mmol）のTHF（100mL）溶液を−78℃に冷却し、HMPA（５mL）を添加し
た。この素早く攪拌している混合物に、ケトン［1-(3-クロロフェニル)-プロパ
ン］（8.6ｇ）のTHF（20mL）溶液を45分間かけてゆっくり添加した。−78℃で更
に３分後に、TBSCI（33.0mL、1.0Ｍのヘキサン溶液）を添加した。この混合物を
−78℃で５分間攪拌し、40分間かけて室温まで温めた。NaHCO3（60mL、飽和水溶
液）を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した（２回×80mL）。有機性抽出物を合わ
せ、ブラインで洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、濃縮して、粗混合物を得た。この生成
物をヘキサン／TEA（99.5／0.5）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して、13.4ｇの生成物を得た（Ｚ／Ｅ比：＞99）。1H NMR（CDCl3）：
δ0.12(s,6H), 0.95(s,9H), 2.75(d,3H), 5.25(q,1H), 7.2-7.42(m,4H)。
【０１１６】 (R)-3’-クロロ-2-ヒドロキシル-プロピオフェノン： Z-1-(3’-クロロフェニル)-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-プロペン（12.
0ｇ、44mmol）を、十分に攪拌し０℃に維持されたAD-ミックス-β（80ｇ）とCH3 SO2NH2（4.2ｇ、44mmol）とのtert-ブチルアルコール／水混合物（220mL／220mL
）中の混合物に添加した。反応混合物を０℃で28時間攪拌した。固体亜硫酸ナト
リウム（40ｇ）を添加した。混合物を更に45分間攪拌し、CH2Cl2で抽出した（２
回×100mL）。合わせた有機性抽出物をNaHCO3およびブラインで洗浄し、蒸発さ
せた。残留物をシリカゲルカラムに流して、目的の生成物を得た（7.0ｇ）。1H
NMR（CDCl3）：δ1.45(d,3H), 5.15(q,1H), 7.2-7.9(m,4H)。
【０１１７】 (S,S)-ヒドロキシビュープロピオン： −78℃の(R)-3’-クロロ-2-ヒドロキシル-プロピオフェノン（300mg）のCH2Cl2
（６mL）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.5ｇ）を添加した後、2
,6-ルチジン（0.26ｇ）を添加した。反応混合物を−40℃まで温め、この温度に
て40分間攪拌した。2-アミン-2-メチル-1-プロパノール（0.4ｇ、2.5当量）を添
加し、−40℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。そ
れをCH2Cl2（10mL）で抽出した。抽出物をNaHCO3、水およびブラインで洗浄し、
濃縮して残留物を得た。最終生成物をCH3CNで溶出させるクロマトグラフィーに
より精製した（180mg、e.e. （エナンチオマー過剰率）＞99％）。1H NMR（CDCl3 ）：δ0.78(d,3H), 1.1(s,3H), 1.4(s,3H), 3.2(q,1H), 3:4(d,1H), 3.8(d,2H)
, 7.2-7.65(m,4H)。[α]＝＋66℃（ｃ＝１、EtOH）。(S,S)-ヒドロキシビュープ
ロピオン遊離塩基をジエチルエーテル中でHClで処理して、そのHCl塩を得た。[
α]＝＋30.6°（ｃ＝１、EtOH）。1H NMR（DMSO-d6）δ1.0(d,3H), 1.32(s,3H),
1.56(s,3H), 3.4(s,1H), 3.4(d,1H), 4.0(d,1H), 7.5(m,5H), 8.8(s,1H), 10.1
(s,1H)。キラルカラムChiralCEI GD. 4.6×250mm、10nm、ヘキサン／エタノール
／ジエチルアミン（98：２：0.1）を用いたHPLCで測定した場合、e.e.は99.4％
。(R,R)-ヒドロキシビュープロピオンは、(S)-3’-クロロ-2-ヒドロキシル-プロ
ピオフェノンから調製したが、これは、キラルカラムChiralCEI GD. 4.6×250mm
、10nm、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（98：２：0.1）を用いたHPLC
で測定した場合に97％のe.e.を有していた。
【０１１８】 5.2 実施例２：光学的に純粋なヒドロキシビュープロピオンの合成 3’-クロロ-2-ブロモ-プロピオフェノン： 3’-クロロプロピオフェノン（50.0ｇ、297mmol）のアセトニトリル（595mL）溶
液に臭素（16.67mL、327mmol）を室温にて添加した。この赤黄色の溶液を室温で
18時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮して、赤色の固体を得た。この粗物質を40
0mLの酢酸エチルに溶解し、400mLの水で洗浄した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、
濾過し、減圧濃縮して、72.6ｇ（98％）の粗生成物を得た。1H NMR（CDCl3）：
δ1.90(d,J=6Hz,3H), 5.21(q,J=6Hz,1H), 7.37-7.88(m, 3H), 7.98(s,1H)。
【０１１９】 2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチルモルホリン： 3’-クロロ-2-ブロモ-プロピオフェノン（61.2ｇ、247mmol）のアセトニトリル
（752mL）溶液に、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（56.5ｇ、630mmol）を添
加した。反応混合物を８時間還流し、次に室温までゆっくり冷却した。この溶液
を減圧濃縮して、黄色の固体を得た。この粗生成物を600mLの酢酸エチルに溶解
し、水で洗浄した（300mL×２回）。酢酸エチル層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、
減圧濃縮して、生成物を90％の収率で得た。1H NMR（CDCl3）δ0.82(d,J=6.6Hz,
3H), 1.07(s,3H), 1.39(s,3H), 3.19(q,J=6.5Hz,1H), 3.42(d,J=11.2Hz,1H), 3.
83(d,J=11.2Hz,2H), 7.2-7.65(m,4H)。
【０１２０】 (S,S)-2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチルモルホリンジ -p-トルオイル-L-酒石酸塩 ： 2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチルモルホリン（20ｇ、78
mmol）の酢酸エチル（200mL）溶液に、30.1ｇ（78mmol）のジ-p-トルオイル-L-
酒石酸を添加した。反応混合物を10〜30分間にわたり加熱還流した。スラリーは
すぐに透明になり、ゆっくり沈殿を形成した。この溶液を１時間かけて室温まで
ゆっくり冷却し、次に濾過し、酢酸エチル（25mL）で洗浄した。沈殿を減圧乾燥
して、24.0ｇの2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチルモルホ
リンジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩を得た（47％の収率、91％のe.e.）。濾液（母
液）を、(R,R)-異性体の調製に用いた。
【０１２１】 (R,R)-2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチルモルホリンジ -p-トルオイル-D-酒石酸塩 ： 上記からの母液（260mL）に、炭酸カリウム（16ｇ、３当量）の水（60mL）溶液
を室温にて添加した。反応混合物を５分間攪拌し、有機相を分離した。酢酸エチ
ル層を水（30mL）、ブライン（40mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾
液にジ-p-トルオイル-D-酒石酸（15ｇ）を添加し、75℃まで５分間加熱し、２時
間かけて室温まで冷却した。濾過により沈殿を回収して、33ｇの湿潤ケーキを得
た（乾燥して24ｇ）。この生成物のエナンチオマー過剰率を、Chiralpal ADカラ
ムを用い溶離液としてヘキサン／EtOH／DEA（85：15：0.1）を用いて、流速1.0m
l/分でキラルHPLCにより求めたところ、90％であった。ヒドロキシビュープロピ
オンの(R,R)-異性体が最初のピーク（約6.4分）であり、(S,S)-異性体は２番目
（約7.4分）である。
【０１２２】 ジアステレオマー塩の富化：（２つのジアステレオマーについて同じ手順）：
500mL容の丸底フラスコに、(S,S)-2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5
-トリメチルモルホリンジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩（24.0ｇ、37.4mmol、91％
のe.e.）を入れ、70mLのMeOHを添加した。反応混合物を加熱還流し、その反応混
合物に90mLのEtOAcを添加した。反応混合物を20分間加熱還流し、次に室温まで
ゆっくり冷却した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濾過して、10.8
ｇの(S,S)-2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチルモルホリン
ジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩を得た（＞99.9％のe.e.）。(R,R)-2-ヒドロキシ-2
-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチルモルホリンジ-p-トルオイル-L-酒石酸
塩については、全部で10.5ｇ（e.e.が＞99.9％）が得られた。1H NMR（CDCl3）
δ0.86(d,J=6.3Hz,3H), 1.20(s,3H), 1.40(s,3H), 2.38(s,3H), 3.33(m,1H), 3.
39(d,J=11.9Hz,1H), 3.97(d,J=11.9Hz,1H), 5.67(s,2H), 7.33(m,4H), 7.49(m,4
H), 7.88(m,4H)。(R,R)-2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチ
ルモルホリンジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩の旋光性：[α]d＝＋41.88°（ｃ＝0.
42、MeOH）。
【０１２３】 (2S,3S)-2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン
遊離塩基： 500mL容の丸底フラスコに、10.6ｇ（16.5mmol）の2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロ
フェニル-3,5,5-トリメチルモルホリンジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩（100％のe.
e.）を充填した。このフラスコに、150mLの水、150mLのEtOAcおよび4.36mL（5.0
当量）の50％ NaOH水溶液を添加した。室温で１時間攪拌した後、層を分離させ
た。有機層はNaHCO3（150mL）で洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧
濃縮して、4.3ｇの粗生成物を100％の収率で得た。1H NMR（CDCl3）δ0.82(d,J=
6.6Hz,3H), 1.07(s,3H), 1.39(s,3H), 3.19(q,J=6.5Hz,1H), 3.42(d,J=11.2Hz,1
H), 3.83(d,J=11.2Hz,2H), 7.2-7.65(m,4H)。(R,R)-異性体の遊離塩基を同様の
手順で得た。この(R,R)-異性体遊離塩基の旋光性：[α]d＝−37.7°（ｃ＝0.13
、MeOH）。
【０１２４】 (2S,3S)-2-ヒドロキシ-2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチルモルホリン HCl ： 250mL容の３ツ首丸底フラスコに、4.0ｇ（15.68mmol）の(2S,3S)-2-ヒドロキシ-
2-(3’-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチルモルホリンおよび100mLのMTBEを充填
した。この反応混合物に、31.3mL（31.3mmol）の１Ｎ HClのエーテル溶液をゆっ
くり添加した。室温で１時間攪拌した後、白色の結晶を濾過により回収して、4.
4ｇ（96％）の粗HCl塩を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ1.04(d,J=6.5Hz,3H), 1.37(
s,3H), 1.60(s,3H), 3.41(bs,1H), 3.52(d,J=9.0Hz,1H), 4.03(d,J=9.0Hz,1H),
7.61(m,4H), 8.90(m,1H), 10.41(m,1H)。13C NMR（DMSO）δ13.5, 20.4, 23.2,
53.0, 54.5, 65.9, 95.9, 126.1, 127.1, 129.5, 130.7, 133.5, 143.6。(S,S)-
異性体HCl塩の旋光性：[α]d＝＋31.2°（ｃ＝0.64、85％のEtOH）。
【０１２５】 5.3. 実施例３：光学的に純粋なジヒドロビュープロピオンの合成 （ラセミ体エリトロ）−ジヒドロビュープロピオン：三つ口の1LのRBFに、ラ
セミ体ビュープロピオン3.0g(10.8mmol)を入れた。このフラスコに、乾燥トルエ
ン30mLを加えた。懸濁液を-78℃まで冷却し、そこへRed-Alの3.3M溶液7.2mL(23.
7mmol)をゆっくりと加えた。-78℃で２時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで
一晩かけてゆっくりと温めた。反応混合物に5N NaOHを加え、30分間撹拌した。相
分離を行い、有機相を水(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に
濃縮して粗生成物（エリトロ：トレオ比、15:1）2.6g(86%)を得た。
【０１２６】 （ラセミ体エリトロ）−ジヒドロビュープロピオン塩酸塩：粗エリトロジヒド
ロビュープロピオン(2.5g、10.3mmol)を、メチルｔ−ブチルエーテル25mLに溶解
した。この溶液に、エーテル中の無水2N HCl(7.76mL、15.5mmol)をゆっくりと加
えながら0℃で撹拌した。0℃で1時間撹拌した後、濾過によって固体を集め、メチル
ｔ−ブチルエーテル（2×5.0mL）ですすぎ、減圧下に乾燥して、白色固体2.80g(
97%)を得た。粗塩酸塩1.0gを、還流しているIPA(25mL)に溶解し、室温までゆっ
くりと冷却した。室温で１時間撹拌した後、濾過によって固体を集め、（＋／−
）−エリトロジヒドロビュープロピオン塩酸塩0.70g(70%回収、>95%dr)を白色固
体として得た。1H NMR (DMSO-D6) δ 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H)
, 3.63 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.25 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H). 13C:
δ 12.8, 26.1, 55.4, 58.8, 71 4, 125.5, 126 5, 127.9, 130.7, 133.7, 143
.8. MS m/z 241. 67。元素分析 C13H20NOCl 計算値：C, 56.12; H, 7.61; N,
5.03。実測値：C, 55.84; H, 7.67; N, 4.91。
【０１２７】 Ｚ−１−（３−クロロフェニル−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１ −プロペン ：LDA(33.0mmol)のTHF(100mL)溶液を-78℃まで冷却し、ヘキサメチル
ホスホルアミド(HMPA)（45mL、約20〜25容積／容積％）を加えた。この急速撹拌
溶液に、ケトン(8.6g、51mmol)を含むTHF20mLを、45分間かけて滴下した。-78℃
でさらに３分後、ヘキサン中1.0MのTBSCl(33.0mL)を加えた。この混合物を-78℃
で5分間撹拌し、次いで、40分間かけて室温まで温めた。NaHCO３（60mL飽和水溶液
）を加え、この混合物をCH2Cl2(80mL×2)で抽出した。次いで、有機相を塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥した。生成物を、ヘキサン／TEA（99.5/0.5）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物（Z:E＞99:1）13.4g
を得た。1H NMR (CDCL3): δ 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 2.75 (d, 3H), 5.2
5 (q, 1H), 7.2-7.42 (m, 4H)。
【０１２８】 ３’−クロロ−２−（Ｒ）−ヒドロキシル−プロピオフェノン：ｔ−ブチルア
ルコール／水（220mL/220mL）中のAD-mix-β（80g）及びCH3SO2NH2（4.2g、44mm
ol）からなる充分に撹拌された０℃の混合物に、Ｅ−１−（３−クロロフェニル
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロペン（12.0g、44mmol）を
加えた。反応混合物を０℃で約20時間撹拌した。固体状の亜硫酸ナトリウム（40
g）を加え、混合物をさらに45分間撹拌した。この反応混合物に、CH2Cl2及び水
を加え、相分離の後、水相を、CH2Cl2でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物
を、NaHCO3及び塩水で洗浄し、次いで蒸発させた。粗物質を、シリカゲルの短い
カラムに通し、85％〜80％のヘキサン／酢酸エチルで溶出し、生成物（7.0g、98
％ee）を得た。eeをキラルODカラムで分析し、ヘキサン／IPA（99/1）で溶出し
た。1H NMR (CDCl3): 1H: δ 1.45 (d, 3H), 5.15 (q, 1H), 7.2-7.9 (m, 4H). 13 C: δ 22.3, 69.7, 126.9, 128.9, 130.4, 134.1, 135.2, 135.5, 201. 5。
【０１２９】 この生成物のその他の光学異性体は、AD-mix-βをAD-mix-αで置き換えること
によって製造した（生成物は、＞97％eeで単離された。）。
【０１３０】 エリトロ（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロビュープロピオン：-78℃の３’−クロロ−（
Ｒ）−ヒドロキシルプロピオフェノン（4.0g、21.6mmol）のCH2Cl2（80mL）溶液
に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（3.96mL、23.5mmol）を加え、次いで
、２，６−ルチジン（3.73mL、51.84mmol）を加えた。この反応混合物を-40℃ま
で温め、この温度で40分間撹拌した。次いで、ｔ−ブチルアミン（5.66mL、53.8
mmol）を加え、混合物を-40℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、
２時間撹拌した。NaHCO3（100mL）で反応を停止させた。有機相を水及び塩水で
洗浄した。250mLのRBFに、上記の粗ジクロロメタン溶液を入れた。反応混合物を
-78℃まで冷却した。トルエン中のRed-Alの3.3M溶液14.4mL（47.52mmol）を、-7
8℃で滴下した。この-78℃の溶液を一晩かけてゆっくりと室温まで温めた。室温
の5N NaOH溶液50mLで反応を停止させた。相分離を行い、有機層を水（100mL）で
洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して、粗アミノアルコールを
得た。５〜15％のMeOH／EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによっ
て最終生成物を精製した（1.93g、96％d.r.）。1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (d, J=
6.7Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 3.15 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25
(m, 4H)。
【０１３１】 （Ｒ，Ｓ）−ジヒドロビュープロピオン塩酸塩：粗（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロビュ
ープロピオン（1.85g、7.66mmol）を、メチルｔ−ブチルエーテル18.5mLに溶解
した。この溶液に、エーテル中の無水2N HCl(5.74mL，11.5mmol）をゆっくりと
加えながら、０℃で撹拌した。０℃で１時間撹拌した後、濾過によって固体を集
め、メチルｔ−ブチルエーテル（2×5.0mL）ですすぎ、減圧下に乾燥して、白色
固体1.93gを得た（90％）。この粗塩酸塩を、還流しているIPA（47mL）中に溶解
し、室温までゆっくりと冷却した。室温で１時間撹拌した後、濾過によって固体
を集め、（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロビュープロピオン塩酸塩0.90g（42％、100％ee、
＞95％dr）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6) δ 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3
H), 1.44 (s, 9H), 3.63 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H),
7.34 (in, 4H). 13C: δ 12.8, 26.1, 55.4, 58.8, 71.4, 125.5, 126.5, 127.9
, 130.7, 133.7, 143.8. MS m/z 241.67。 元素分析 C13H20NOCl 計算値：C,
56.12; H,7.61; N, 5.03。実測値：C, 55.84; H, 7.67; N, 4.91。
【０１３２】 （Ｓ，Ｒ）−ジヒドロビュープロピオン：-78℃の３’−クロロ−（Ｓ）−ヒ
ドロキシル−プロピオフェノン（2.8g、15.2mmol）のCH2Cl2（56mL）溶液に、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物（2.77mL、16.4mmol）を加え、次いで、２，
６−ルチジン（2.61mL、22.4mmol）を加えた。反応混合物を-40℃まで温め、この
温度で40分間撹拌した。次いで、ｔ−ブチルアミン（3.96mL、37.6mmol）を加え
、混合物を-40℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、２時間撹拌し
た。NaHCO3（100mL）で反応を停止させた。有機相を、水及び塩水で洗浄した。2
50mLのRBFに、上記の粗ジクロロメタン溶液を入れた。反応混合物を-78℃まで冷
却した。Red-Alの3.3Mトルエン溶液10.08mL（33.26mmol）を、-78℃で滴下した
。この-78℃の溶液を一晩かけてゆっくりと室温まで温めた。室温の5N NaOH溶液
35mLで反応を停止させた。相分離を行い、有機相を水(100mL)で洗浄した。有機相を
MgSO４で乾燥し、減圧下に濃縮して、粗アミノアルコールを得た。最終生成物を
、５〜15％のMeOH／EtOAcで溶出するクロマトグラフィーで精製した（2.07g、（
Ｓ，Ｒ）−ジヒドロビュープロピオン、92.3％d.r.）。1H NMR (CDCl3) δ 0.81
(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 3.15 (m, 1H), 4.63 (d, J= 4.0 hz, 1H
), 7.25 (m, 4H)。
【０１３３】 （Ｓ，Ｒ）−ジヒドロビュープロピオン塩酸塩：粗（Ｓ，Ｒ）−ジヒドロビュ
ープロピオン（1.94g、8.03mmol）を、メチルｔ−ブチルエーテル20mLに溶解し
た。この溶液に、エーテル中の無水2N HCl(6.02mL、12.05mmol）をゆっくり加え
ながら、０℃で撹拌した。０℃で１時間撹拌した後、濾過により固体を集め、メ
チルｔ−ブチルエーテル（2×5.0mL）ですすぎ、減圧下に乾燥した。固体の重量
は1.85g（88％）であった。粗塩酸塩を、還流しているIPA（35mL）に溶解し、ゆ
っくりと室温まで冷却した。室温で１時間撹拌した後、濾過によって固体を集め
、（Ｓ，Ｒ）−ジヒドロビュープロピオン塩酸塩1.25g（59％、98.3％ee、＞95
％dr）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6) δ 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
, 1.44 (s, 9H), 3.63 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.25 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.3
4 (m, 4H). 13C: δ 12.8, 26.1, 55.4, 58.8, 71.4, 125.5, 126.5, 127.9, 13
0.7, 133.7, 143.8. MS m/z 241.67。 元素分析 C13H20NOCl 計算値：C, 56.
12; H, 7.61; N, 5.03。実測値：C, 55.69; H, 7.58; N,4.73。
【０１３４】 （ラセミ体トレオ）−ジヒドロビュープロピオン：三つ口の1LのRBFに、ラセ
ミ体ビュープロピオン塩酸塩25.0g（90.5mmol）を入れた。このフラスコに、乾
燥THF 333mLを加えた。懸濁液を０℃まで冷却し、ここに、ボラン−THFの1M溶液
225mL（225mmol）をゆっくりと加えた。室温で18時間撹拌後、メタノール187mL
を反応混合物に加えた。揮発性物質を減圧下に除去した。この固体に、2N NaOH
187mLを加え、反応混合物を100℃まで30分間加熱した。この溶液を室温まで冷却し
、ここに、2N HCl 291mLを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、溶液
のpHが＞11になるまで、40％K2CO3溶液を加えた。反応混合物を、EtOAc 150mLで
抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して、粗生成物（85:15 d.r.）25.2gを得
た。
【０１３５】 （ラセミ体トレオ）−ジヒドロビュープロピオン塩酸塩：三つ口の500mLのRBF
に、粗ラセミ体トレオジヒドロビュープロピオン25.0g（103.5mmol）及びMTBE20
0mLを入れた。エーテル中の2N HCl 62.1mL(124.2mmol)を、この反応混合物にゆっ
くりと加えた。室温で1時間撹拌した後、濾過により白色結晶を集め、粗塩酸塩25.2
g(87％)を得た。粗塩酸塩(25.2g)を、還流しているIPA(250mL)中に溶解し、室温ま
でゆっくりと冷却した。室温で１時間撹拌した後、濾過によって固体を集め、ラ
セミ体トレオジヒドロビュープロピオン塩酸塩17.4g（69％回収、90％dr）を白
色固体として得た。粗塩酸塩（17.4g）を、還流しているIPA（174mL）に溶解し
、ゆっくりと室温まで冷却した。室温で１時間撹拌した後、濾過によって固体を
集め、ラセミ体トレオジヒドロビュープロピオン塩酸塩13.8g（79％回収、＞95
％dr）を白色固体として得た。
【０１３６】 （ラセミ体トレオ）−ジヒドロビュープロピオン：500mLのRBFに（ラセミ体ト
レオ）−ジヒドロビュープロピオン塩酸塩12.3g（44.24mmol）を入れた。このフ
ラスコに、水70mL、EtOAc 100mL、及び40％K2CO3 30.5gを加えた。室温で１時間
撹拌した後、相分離を行った。有機相をNaHCO3（100mL）で洗浄した。有機相をM
gSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して、粗生成物11.1g（100％）を得た。1H NMR (CD
Cl3) δ 1.05 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 2.65 (m, 1H), 3.88 (d, J=8
.7 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.41 (m, 1H) ; ( ＞95% d.r.)。
【０１３７】 （Ｒ，Ｒ）−ジヒドロビュープロピオン Ｌ−酒石酸：水44.63mL中のラセミ
体トレオジヒドロビュープロピオン（＞95％dr）10.6g（43.9mmol）及びＬ−酒
石酸９．５５ｇ（64mmol）からなる混合物を、沸騰するまで加熱した。形成され
た濃い沈殿物が透明な溶液に変わった。この溶液を室温までゆっくりと冷却し、
一晩攪拌した。固体を濾別し、乾燥して、（Ｒ，Ｒ）−ジヒドロビュープロピオ
ン Ｌ−酒石酸7.8g（45％）を白色固体として得た。水23mLからの再結晶化によ
って、白色固体として4.8g（28％、99.1％ee）を得た。1H NMR (DMSO-D6) δ 0.
96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 3.36 (m, 1H), 3.99 (s, 2h), 4.27 (
d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.53 (s, 1H)。
【０１３８】 （Ｒ，Ｒ）−ジヒドロビュープロピオン：100mLのRBFに（Ｒ，Ｒ）−ジヒドロ
ビュープロピオン Ｌ−酒石酸3.7g（9.44mmol）を入れた。このフラスコに、水
25mL、MTBE 25mL、及び50％NaOH溶液3.78gを加えた。室温で１時間撹拌した後、相
分離を行った。有機相をNaHCO３（25mL）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、
減圧下に濃縮して、91％の収率で粗生成物2.1gを得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.05
(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 2.65 (m, 1H), 3.88 (d, J=8.7 Hz, 1H),
7.26 (m, 3H), 7.41 (m, 1H)。
【０１３９】 （Ｒ，Ｒ）−ジヒドロビュープロピオン塩酸塩：三つ口の100mLのRBFに（Ｒ，
Ｒ）−ジヒドロビュープロピオン2.1g（8.69mmol）及びMTBE 16.8mLを入れた。こ
の反応混合物に、エーテル中2N HCl 5.2mL(10.43mmol)をゆっくりと加えた。室温
で1時間撹拌した後、濾過によって白色結晶を集め、粗塩酸塩2.3g(95%)を得た。1H
NMR (DMSO-D6) δ 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.49 (m, 1H), 4
.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.41 (m, 1H). 13C : δ 17.5, 26.5
, 56.3, 58.9, 74.4, 127.1, 127.9, 128.7, 130.8, 133.7, 143.9. MS m/z 241
.67。 元素分析 C13H20NOCl 計算値：C, 56.12; H, 7.61; N, 5.03。実測値
：C, 56.06; H, 7.72; N, 4.73。
【０１４０】 （Ｓ，Ｓ）−ジヒドロビュープロピオン Ｄ−酒石酸：水23.9mL中のトレオジ
ヒドロビュープロピオン（＞95％dr、（Ｒ，Ｒ）−ジヒドロビュープロピオンの
Ｌ−酒石酸による分割から回収）10.6g（23.6mmol）及びＤ−酒石酸5.19g（34.7
mmol）からなる混合物を、沸騰するまで加熱した。反応混合物中に最初は形成さ
れていた濃い沈殿物が、透明な溶液に変わった。この溶液をゆっくりと室温まで
冷却し、一晩攪拌した。固体を濾別し、乾燥して、（Ｓ，Ｓ）−ジヒドロビュー
プロピオン Ｄ−酒石酸4.7g（50％）を白色固体として得た。水13.8mLからの再
結晶化により、3.4g（36％、100％ee）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6 ) δ 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 3.36 (m, 1H), 3.99 (s, 2H),
4.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.53 (s, 1H)。
【０１４１】 （Ｓ，Ｓ）−ジヒドロビュープロピオン：100mLのRBFに、（Ｓ，Ｓ）−ジヒド
ロビュープロピオン Ｄ−酒石酸2.4g（6.12mmol）を入れた。このフラスコに、
水16mL、MTBE 16mL、及び50％NaOH溶液2.45gを加えた。室温で１時間撹拌した後
、相分離を行った。有機相をNaHCO3（25mL）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥
し、減圧下に濃縮して、88％の収率で粗生成物1.3gを得た。1H NMR (CDC13) δ
1.05 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 2.65 (m, 1H), 3.88 (d, J=8.7 Hz, 1
H), 7.26 (m, 3H), 7.41 (m, 1H)。
【０１４２】 （Ｓ，Ｓ）−ジヒドロビュープロピオン塩酸塩：三つ口の100mLのRBFに（Ｓ，
Ｓ）−ジヒドロビュープロピオン1.3g（5.38mmol）及びMTBE 10.4mLを入れた。
この反応混合物に、エーテル中2N HCl 3.2mL（6.45mmol）をゆっくりと加えた。
室温で１時間撹拌した後、濾過により白色結晶を集め、粗塩酸塩1.32g（89％）
を得た。1H NMR (DMSO-D6) δ 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.49
(m, 1H), 4.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.41 (m, 1H).13C : δ
17.5, 26.5, 56.3, 58.9, 74.4, 127.1, 127.9, 128.7, 130.8, 133.7, 143.9.
MS m/z 241.67。 元素分析 C13H20NOCl 計算値：C, 56.32; H, 7.61; N, 5.0
3。実測値：C, 55.82; H, 7.72; N, 4.82。
【０１４３】 5.4. 実施例４：ニューロンのモノアミン再取込みの阻害 ラセミ体ビュープロピオン［ＢＰ（±）］、並びにビュープロピオン代謝産物
である、（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシビュープロピオン［ＨＢＰ（Ｓ，Ｓ）］、（Ｒ
，Ｓ）−ヒドロキシビュープロピオン［ＨＢＰ（Ｒ，Ｓ）］、及び（Ｓ，Ｒ）−
ヒドロキシビュープロピオン［ＨＢＰ（Ｓ，Ｒ）］の、ニューロンのモノアミン
再取込みを阻害する能力を、Moisset, B.ら., Brain Res. 92:157-164 (1975)、
Janowsky, A.ら., J. Neurochem. 46:1272-1276 (1986)、及びPerovic, S.及びM
uller, W. E. G., Brain Res. 92:157-164 (1995)の一般的方法を用いて測定し
た。
【０１４４】 組織供給源としてラットの視床下部及び対照化合物としてプロトリプチリンを
用いて、ノルエピネフリン（ＮＥ）の再取込み阻害を測定した。組織供給源とし
てラットの線条体及び対照化合物としてGBR12909を用いてドーパミン（ＤＡ）の
再取込み阻害を測定した。組織供給源としてラットの脳及び対照化合物としてイ
ミプラミンを用いてセロトニン（５−ＨＴ）の再取込み阻害を測定した。各アッ
セイの詳細な条件を表１に示す：
【表１】 ここで、観察された最終生成物は、［３Ｈ］ＮＥ、［３Ｈ］ＤＡ、及び［３Ｈ］
５−ＨＴのシナプトソームへの取込みによって形成された。放射活性は、液体シ
ンチレーションカクテル（Microscint 0、Packard社製）を用いるシンチレーシ
ョンカウンター（Topcount、Packard社製）によって測定した。
【０１４５】 先ず、ラセミ体ビュープロピオン及びビュープロピオン代謝産物を、各アッセ
イ１０μMで２回反復又は３回反復して試験した。それらが、この濃度で再取込
みを５０％を超えて阻害したアッセイについては、８つの濃度で２回反復してさ
らに試験を行い、完全な阻害曲線を得た。各実験において、それぞれの対照化合
物を、この実験を検証するために、８つの濃度で２回反復して阻害曲線を得た。
【０１４６】 対照化合物及び試験化合物（すなわち、ビュープロピオン及びビュープロピオ
ンの代謝産物）について、それらの阻害曲線の非線形回帰分析によって、ＩＣ５ ０ 値及びヒル係数（ｎＨ）を決定した。これらのパラメーターは、ヒルの式のカ
ーブフィッティングによって得た。
【０１４７】 試験したどの化合物も５−ＨＴの再取込みを有意には阻害しなかった。ノルエ
ピネフリン及びドーパミン再取込みに関する、これらの化合物に対して決定され
たＩＣ５０値を表２に提示する：
【表２】
【０１４８】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物の測定された生物学的活性は、ビュ
ープロピオン自体の活性とは思いがけなく異なっている。例えば、ラセミ体ビュ
ープロピオン（すなわち、（±）１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１
−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノン）は、約７４６ｎＭのＩＣ５０で
ノルエピネフリンの取込みを阻害するが、一方、光学的に純粋な代謝産物である
（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシビュープロピオン（すなわち、（Ｓ，Ｓ）−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３，５，５−トリメチル−モルホリノール
）は、２２９ｎＭという劇的に低いＩＣ５０でノルエピネフリンの取込みを阻害
する。そして、ラセミ体ビュープロピオンは、約２９４ｎＭのＩＣ５０でドーパ
ミン取込みを阻害するが、光学的に純粋な代謝産物である（Ｓ，Ｓ）−２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３，５，５−トリメチル−モルホリノー
ルは、約１４００ｎＭのＩＣ５０を有し、ドーパミンの取込みを有意に阻害しな
い。しかし、ラセミ体ビュープロピオンと同様に、この光学的に純粋な代謝産物
は、セロトニン取込みを測定できるほどには阻害しない。
【０１４９】 これらの結果は、本発明のビュープロピオン代謝産物それぞれの生物学的活性
は、ビュープロピオンのそれと劇的に且つ思いがけなく異なっていることを示し
ている。これらの結果はさらに、ビュープロピオン代謝産物は、特定の疾患の治
療能力において優れていることを示している。例えば、光学的に純粋な（Ｓ，Ｓ
）−ヒドロキシビュープロピオンは、ニューロンのモノアミン再取込みの阻害に
対して驚くほど選択的であり、従って、ノルエピネフリン再取込みを阻害するの
に使用できる。
【０１５０】 5.5. 実施例５：in vivo活性：急発作モデル 動物でのビュープロピオン代謝産物の薬理学的効果は、多数の方法で測定でき
る。例えば、人工的に誘導されたマウスの急発作を抑制するためのその能力は、
参考になりうる。
【０１５１】 Green及びMurray, J. Pharm. Pharmacol. 41:879-880 (1989)の方法を用いて
、４〜６匹のラットのグループを軽く拘束し、痙攣薬であるペンテトラゾールの
１０ｍｇ／ｍＬ溶液を、２．６ｍＬ／分の速度で各ラットの尾静脈中に挿入した
２５ゲージ針を通して注入する。最初のミオクローヌス性攣縮（最初のＥＥＧ異
常を伴って起こる）を起こすのに必要な痙攣薬の注入時間を記録し、急発作を起
こすのに必要な薬用量を算出する。急発作閾値は、ｍｇ／ｋｇで示し、式： （Ｉ×Ｃ×Ｔ）／（６０×Ｗ） を用いて算出できる（式中、ＩはｍＬ／分で測定される注入速度であり；Ｃは１
０ｍｇ／ｍＬの薬物濃度であり；Ｔは秒で示した攣縮までの時間であり；Ｗはラ
ットのｋｇで示した体重である）。
【０１５２】 ビュープロピオン代謝産物を、急発作閾値測定の１５分前に、腹腔内又は静脈
内注射によって投与する。
【０１５３】 5.6. 実施例６：in vivo活性：フェニルキノン苦悶（writhing）アッセイ ビュープロピオン代謝産物の薬理学的効果は、実験動物での鎮痛活性を検出及
び比較するための標準方法である、抗フェニルキノン苦悶試験によっても測定で
きる。この試験の利点は、それが一般に、ヒトでの有効性と非常に良く相関して
いることである。注射された局所刺激溶液に応答して、動物は苦悶を呈するが、
この苦悶は鎮痛剤によって抑制される。
【０１５４】 ビュープロピオン代謝産物を少なくとも２つの用量濃度で投与したマウスを、
フェニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＰＱ）を腹腔内に与えて攻撃し、次いで、特徴
的な伸長−苦悶の行動パターンを観察する。苦悶の欠如を、陽性の応答とする。
鎮痛保護の程度は、同日に行われる対照動物に対する苦悶の抑制に基づいて算出
できる。時間応答データも得られる。兆候の差異を検出するために、投与後充分
に早く観察を行う。
【０１５５】 例えば、用量グループあたり１０匹のマウスを用いる、下記のプロトコールを
用いることができる： フェニルキノンの製造：ＰＰＱを、エチルアルコール中０．０２％水溶液とし
て調製する。ＰＰＱ（２０ｍｇ）を粉砕し、５ｍＬのエチルアルコール中に組織
ホモジナイザーで溶解し、蒸留水で容積を１００ｍＬとし、４５℃に予熱する。
得られる溶液は、透明な琥珀色になるはずである。ＰＰＱ溶液は、溶液から沈殿
しやすいため、一日に２回新たに調製し、必要ならば、約４時間毎に調製する。
【０１５６】 投与量：０．１、０．３、１．０、３．０、１０．０、３０．０、及び１００
．０ｍｇ／ｋｇ。
【０１５７】 陽性対照：アスピリン ２００ｍｇ／ｋｇ 苦悶：１ｍＬシリンジの長さ５／８”の２５ゲージ針を用いて、ＰＰＱ溶液を
腹腔内投与する。上記のグループの動物に、それぞれ０．２５ｍＬ注射する。用
量レベルにつき１グループ１０匹のマウスを、苦悶を呈している１０分の間、綿
密に観察する。苦悶応答を起こさせるためのＰＰＱ溶液の安定性は、ＰＰＱ投与
前にビヒクルを投与した１０匹のマウスで、各調製物について確認する。
【０１５８】 苦悶の特徴的なパターンは、腹部及び胸部のねじれ、後足の身体の近くへの引
き寄せ及び床からの後足のかかとの持ち上げである。
【０１５９】 観察時間：基準及び陽性対照物質の活性は、投与の６０分後に検討する。グル
ープの指定された吸収時間間隔が経過した後、マウスをＰＰＱで攻撃する。各マ
ウスはＰＰＱを０．２５ｍＬの用量で注射される。ＰＰＱ投与後、マウスを個別
のPlexiglas（登録商標）（正方形４”×４”×５”深さ）に入れ、苦悶の兆候
を呈している１０分の間綿密に観察する。
【０１６０】 スコア決定：各マウスの苦悶の総数を記録する。対照及び各陽性対照及び基準
グループに関する苦悶の平均数を比較し、抑制％を算出する。
【０１６１】 5.7. 実施例７：in vivo活性：ホルマリン試験 ビュープロピオン代謝産物の薬理学的効果は他のモデルによっても測定でき、
そのうちの幾つかはBannon, A. W., ら., Science 279:77-81 (1998)によって述
べられている。これらのモデルの１つがホルマリン試験である。
【０１６２】 ホルマリン試験は、持続的な炎症性疼痛に対する動物モデルである。ホルマリ
ン試験では、２相性の侵害受容応答の第２相が、脊髄のレベルでのニューロン機
能の増感により部分的に媒介され、組織損傷に関係する痛覚過敏の臨床的観察を
反映すると考えられている。
【０１６３】 Dubusson, D.,及びDennis, S. G., Science 4:161 (1977)の方法を用い、ラッ
トを２０分間、個々のケージに順応させた後、後足の掌の一方の背面に５％ホル
マリン溶液５０ｍLを注射する。次いで、ラットを、鏡板の上部に吊るされてい
る透明の観察ケージに戻す。ホルマリン試験の第２相のみをスコア化することが
でき、第２相は、ホルマリン注射後の３０分から５０分までの２０分の期間と定
義できる。研究者は、４匹の動物の注射した足において、各１分の間隔をおいて
１５秒の観察期間で各動物を観察することにより、活動中の侵害受容行動（noci
fensive behavior）を記録する。侵害受容行動には、注射した足を、引っ込める
（flinching）行為、なめる行為、又は噛む行為が含まれる。用量−応答研究に
おいては、試験化合物（又は生理食塩水）を、ホルマリン注射の５分前に投与す
る。アンタゴニスト研究においては、そのアンタゴニスト又は生理食塩水を、処
理の１０分前に投与する。
【０１６４】 5.8. 実施例８：in vivo活性：神経障害性疼痛モデル Bannon, A. W.ら、Science 279:77-81 (1988)によって述べられている別の薬
理学的モデルは、神経障害性疼痛試験である。神経障害性疼痛モデルでは、神経
損傷が、異痛(allodynia)、すなわち、Ａβ線維によって伝導される正常で有害
でない刺激に対する侵害受容行動応答によって特徴付けられる症状へと至る、神
経形成性変化（neuroplastic changes）を生じさせる。神経障害性疼痛のChung
モデルでは、ＬＳ及びＬ６脊髄神経の結紮によって後肢の同側に異痛が生じる。
S. H. Kim及びJ. M. Chung, Science 50, 355 (1992)。このモデルによれば、全
ての動物があらゆる処置を受ける被験者内デザイン（within-subjects design）
が、用量−応答研究に用いられる。
【０１６５】 Chungモデルを用い、ベースラインとなる異痛スコアを、薬物研究の開始前に
、全ての動物について決定する。閾値スコアを有するラットのみを異痛とみなし
、さらなる試験に用いる。薬物研究（各化合物について個別の研究）は、神経結
紮手術の約２週間後に開始する。用量−応答試験については、２週間にわたり動
物を試験する。試験日は２〜３日の間隔をおき、この期間には試験を行わず、処
置も施さない。試験日には、動物を個別のチャンバーに入れ、１５〜２０分間順
応させる。順応後、ベースラインスコアを決定する。次に、動物を処置し、処置
の１５、３０、５０、及び１２０分後にスコアを決定する。各動物が所定の薬物
について全ての処置を受け終わるまで、この手順を試験日に繰り返す。処置の順
序は、動物間で釣り合いをとる。統計分析のために、ピークの効果の時点を比較
する。
【０１６６】 5.9. 実施例９：経口製剤 表３は、ビュープロピオン代謝産物のラクトースフリーの錠剤剤形のための構
成成分を示す：
【表３】
【０１６７】 有効成分（ビュープロピオン代謝産物）を、均一なブレンドが形成されるまで
、セルロースとブレンドする。少量のコーンスターチを適量の水とブレンドし、
コーンスターチペーストを調製する。次いで、これを、均一な湿潤塊になるまで
、上記の均一なブレンドと混合する。残りのコーンスターチを、得られた湿潤塊
に加え、均一な顆粒が得られるまで混合する。次いで、この顆粒を、１／４イン
チのステンレススチール製の篩を用い、適当な粉砕機によって篩いにかける。次
いで、粉砕された顆粒を適当な乾燥オーブン中で、所望の水分量になるまで乾燥
する。次いで、乾燥した顆粒を１／４インチメッシュのステンレススチール製の
篩を用いて適当な粉砕機によって粉砕する。次いで、ステアリン酸マグネシウム
をブレンドし、得られた混合物を所望の形状、厚さ、強度及び崩壊性を有する錠
剤に圧縮する。標準的な水性（湿式）又は非水性（乾式）技術によって、錠剤を
コーティングする。
【０１６８】 本発明の有効成分と共に用いるのに好適な、別の錠剤投与処方例を表４に示す
：
【表４】
【０１６９】 有効成分を篩いにかけ、セルロース、デンプン、及びα化トウモロコシデンプ
ンとブレンドする。適量の精製水を加え、得られた粉末を顆粒状にする。乾燥後
、顆粒を篩いにかけ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次いで、この
顆粒をパンチを用いて錠剤に圧縮する。
【０１７０】 他の強度を有する錠剤は、製薬上許容される担体に対する有効成分の割合、圧
縮重量を変化させることによって、又は別のパンチを用いることによって製造で
きる。
【０１７１】 5.10. 実施例１０：経口製剤 表５に、ビュープロピオン代謝産物からなるカプセル剤形のための構成成分を
示す：
【表５】
【０１７２】 有効成分、セルロース、及びコーンスターチを、均一になるまでブレンドする
。次いで、ステアリン酸マグネシウムを、得られた粉末にブレンドする。得られ
た混合物を、適当な機械を用いて、適当なサイズのツーピース硬質ゼラチンカプ
セル中に封入する。他の用量のものは、製薬上許容される担体に対する有効成分
の割合、充填する重量を変化させることにより、必要ならば、適当なカプセルサ
イズに変えることによって製造できる。
【０１７３】 有効成分、セルロース、及びコーンスターチを均一になるまでブレンドする。
次いで、ステアリン酸マグネシウムを、得られた粉末にブレンドする。得られた
混合物を、適当な機械を用いて、適当なサイズのツーピース硬質ゼラチンカプセ
ル中に封入する。他の用量のものは、製薬上許容される担体に対する有効成分の
割合、充填する重量を変化させることにより、必要ならば、適当なカプセルサイ
ズに変えることによって製造できる。
【０１７４】 上記の本発明の実施形態は、単なる例示を意図するものであり、当業者であれ
ば、本明細書中に記載した特定の方法と同等な多数の方法を認識するか、又は日
常的な実験方法を用いて、確かめることができるであろう。そのような全ての同
等なものは、本発明の範囲内にあると考えられ、特許請求の範囲によって包含さ
れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の化合物の化学的構造を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/465 Ａ６１Ｋ 31/465 ４Ｈ００６ 31/5375 31/5375 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 13/00 13/00 15/10 15/10 25/00 25/00 25/08 25/08 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 25/34 25/34 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１４ １１４ Ｃ０７Ｄ 265/32 Ｃ０７Ｄ 265/32 // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 グローバー，ポール アメリカ合衆国 02038 マサチューセッ ツ州，フランクリン，ワーウィック ロー ド ４ Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA03 EA06 EB03 EC01 ED01 4C076 AA11 AA16 AA72 BB01 BB21 BB31 CC01 CC17 CC29 4C084 AA17 AA20 MA02 MA17 MA21 MA34 MA52 MA56 MA63 NA05 NA06 NA14 ZA012 ZA062 ZA122 ZA152 ZA162 ZA712 ZA812 ZC022 ZC392 ZC752 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC20 BC73 MA01 MA02 MA04 MA17 MA21 MA34 MA52 MA56 MA63 NA05 NA06 NA14 ZA01 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA71 ZA81 ZC02 ZC39 ZC75 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA10 MA01 MA02 MA04 MA37 MA41 MA54 MA72 MA76 MA83 NA05 NA06 NA14 ZA01 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA71 ZA81 ZC02 ZC39 ZC75 4H006 AA02 AC83

Claims (126)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ニューロンのモノアミン再取込みを阻害することにより改善
    される障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防が必
    要な患者に、治療または予防上有効な量のビュープロピオン代謝産物またはその
    薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与することを含ん
    でなる、上記方法。
  2. 【請求項２】 ビュープロピオン代謝産物が光学的に純粋である、請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、(R,R)-2-(3-
    クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (S,S)-2-(3
    -クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (R,R)-2-(
    tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,R)-2-(tert
    -ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,S)-2-(tert-ブ
    チルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R,S)-2-(tert-ブチル
    アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R)-1-(3-クロロフェニル)
    -2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン; または(S)-1-(3-クロロ
    フェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンである、請求項
    ２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、光学的に純粋
    な(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノー
    ルである、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ラセミ体ビュープロピオンの投与に伴う有害作用が軽減また
    は解消される、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される塩
    、溶媒和物、水和物もしくは包接体を、第２の薬理活性化合物と共に付加的に投
    与する、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 第２の薬理活性化合物が選択的セロトニン再取込み阻害薬、
    5-HT3阻害薬、およびニコチンからなる群より選択される、請求項６に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 性機能障害を治療または予防する方法であって、そのような
    治療または予防が必要な患者に、治療または予防上有効な量のビュープロピオン
    代謝産物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を
    投与することを含んでなる、上記方法。
  9. 【請求項９】 患者が男性である、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 性機能障害が勃起機能障害である、請求項９に記載の方法
    。
  11. 【請求項１１】 患者が女性である、請求項８に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ビュープロピオン代謝産物が光学的に純粋である、請求項
    ８に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、(R,R)-2-(3
    -クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (S,S)-2-(
    3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (R,R)-2-
    (tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,R)-2-(ter
    t-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,S)-2-(tert-ブ
    チルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R,S)-2-(tert-ブチル
    アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R)-1-(3-クロロフェニル)
    -2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン; または(S)-1-(3-クロロ
    フェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンである、請求項
    ８に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、光学的に純
    粋な(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノ
    ールである、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を経口的に、経皮的に、または粘膜に投与
    する、請求項８に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を、5-HT3アンタゴニストと共に付加的に
    投与する、請求項８に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 5-HT3アンタゴニストが制吐薬である、請求項１６に記載
    の方法。
  18. 【請求項１８】 5-HT3アンタゴニストが、グラニセトロン、メトクロプラ
    ミド、オンダンセトロン、レンザプリド、ザコプリド、ノルシサプリド、トロピ
    セトロン、およびそれらの光学的に純粋な立体異性体、活性代謝産物、ならびに
    それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物および包接体からなる群より
    選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 情動障害を治療または予防する方法であって、そのような
    治療または予防が必要な患者に、治療または予防上有効な量のビュープロピオン
    代謝産物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を
    投与することを含んでなる、上記方法。
  20. 【請求項２０】 ビュープロピオン代謝産物が光学的に純粋である、請求項
    １９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、(R,R)-2-(3
    -クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (S,S)-2-(
    3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (R,R)-2-
    (tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,R)-2-(ter
    t-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,S)-2-(tert-ブ
    チルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R,S)-2-(tert-ブチル
    アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R)-1-(3-クロロフェニル)
    -2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン; または(S)-1-(3-クロロ
    フェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンである、請求項
    ２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、光学的に純
    粋な(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノ
    ールである、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ラセミ体ビュープロピオンの投与に伴う有害作用が軽減ま
    たは解消される、請求項１９に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を、治療または予防上有効な量の第２の薬
    理活性化合物と共に付加的に投与する、請求項１９に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 第２の薬理活性化合物が選択的セロトニン再取込み阻害薬
    、5-HT3阻害薬、およびニコチンからなる群より選択される、請求項２４に記載
    の方法。
  26. 【請求項２６】 情動障害がうつ病である、請求項１９に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 情動障害がナルコレプシーである、請求項１９に記載の方
    法。
  28. 【請求項２８】 情動障害がニコチン嗜癖である、請求項１９に記載の方法
    。
  29. 【請求項２９】 大脳機能障害を治療または予防する方法であって、そのよ
    うな治療または予防が必要な患者に、治療または予防上有効な量のビュープロピ
    オン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接
    体を投与することを含んでなる、上記方法。
  30. 【請求項３０】 ビュープロピオン代謝産物が光学的に純粋である、請求項
    ２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、(R,R)-2-(3
    -クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (S,S)-2-(
    3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (R,R)-2-
    (tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,R)-2-(ter
    t-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,S)-2-(tert-ブ
    チルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R,S)-2-(tert-ブチル
    アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R)-1-(3-クロロフェニル)
    -2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン; または(S)-1-(3-クロロ
    フェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンである、請求項
    ２９に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、光学的に純
    粋な(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノ
    ールである、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を経口的に、経皮的に、または粘膜に投与
    する、請求項２９に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を、治療または予防上有効な量の第２の薬
    理活性化合物と共に付加的に投与する、請求項２９に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 大脳機能障害がパーキンソン病である、請求項２９に記載
    の方法。
  36. 【請求項３６】 大脳機能障害がてんかんである、請求項２９に記載の方法
    。
  37. 【請求項３７】 大脳機能障害がアルツハイマー病である、請求項２９に記
    載の方法。
  38. 【請求項３８】 大脳機能障害が痴呆である、請求項２９に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 禁煙を誘発する方法であって、それが必要な患者に、治療
    上有効な量のビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、溶媒
    和物、水和物もしくは包接体を投与することを含んでなる、上記方法。
  40. 【請求項４０】 ビュープロピオン代謝産物が光学的に純粋である、請求項
    ３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、(R,R)-2-(3
    -クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (S,S)-2-(
    3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (R,R)-2-
    (tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,R)-2-(ter
    t-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,S)-2-(tert-ブ
    チルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R,S)-2-(tert-ブチル
    アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R)-1-(3-クロロフェニル)
    -2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン; または(S)-1-(3-クロロ
    フェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンである、請求項
    ３９に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、光学的に純
    粋な(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノ
    ールである、請求項４１に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を経口的に、経皮的に、または粘膜に投与
    する、請求項３９に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を経皮的に投与する、請求項４３に記載の
    方法。
  45. 【請求項４５】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を、治療上有効な量のニコチンまたはムス
    カリン性受容体アンタゴニストと共に付加的に投与する、請求項３９に記載の方
    法。
  46. 【請求項４６】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を、治療上有効な量のニコチンと共に付加
    的に投与する、請求項３９に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 ニコチンおよび／またはビュープロピオン代謝産物または
    その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を経口的に、経皮
    的に、または粘膜に投与する、請求項４６に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 ニコチンおよび／またはビュープロピオン代謝産物または
    その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を経皮的に投与す
    る、請求項４６に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 失禁を治療または予防する方法であって、そのような治療
    または予防が必要な患者に、治療または予防上有効な量のビュープロピオン代謝
    産物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を投与
    することを含んでなる、上記方法。
  50. 【請求項５０】 ビュープロピオン代謝産物が光学的に純粋である、請求項
    ４９に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、(R,R)-2-(3
    -クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (S,S)-2-(
    3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (R,R)-2-
    (tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,R)-2-(ter
    t-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,S)-2-(tert-ブ
    チルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R,S)-2-(tert-ブチル
    アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R)-1-(3-クロロフェニル)
    -2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン; または(S)-1-(3-クロロ
    フェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンである、請求項
    ４９に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、光学的に純
    粋な(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノ
    ールである、請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 失禁が尿失禁である、請求項４９に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 尿失禁が腹圧性尿失禁である、請求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 患者が約50才以上または約13才以下の年齢のヒトである、
    請求項４９に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体、および製薬上許容される希釈剤、担体ま
    たは賦形剤を含有する医薬組成物。
  57. 【請求項５７】 ビュープロピオン代謝産物が光学的に純粋である、請求項
    ５６に記載の医薬組成物。
  58. 【請求項５８】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、(R,R)-2-(3
    -クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (S,S)-2-(
    3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (R,R)-2-
    (tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,R)-2-(ter
    t-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,S)-2-(tert-ブ
    チルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R,S)-2-(tert-ブチル
    アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R)-1-(3-クロロフェニル)
    -2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン; または(S)-1-(3-クロロ
    フェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンである、請求項
    ５６に記載の医薬組成物。
  59. 【請求項５９】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、光学的に純
    粋な(S,S)-ヒドロキシビュープロピオンである、請求項５８に記載の医薬組成物
    。
  60. 【請求項６０】 選択的セロトニン再取込み阻害薬、5-HT3阻害薬、および
    ニコチンからなる群より選択される第２の薬理活性化合物をさらに含有する、請
    求項５６に記載の医薬組成物。
  61. 【請求項６１】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体、および製薬上許容される希釈剤、担体ま
    たは賦形剤を含有する医薬単位剤形。
  62. 【請求項６２】 前記剤形が無菌容器に入っている、請求項６１に記載の医
    薬単位剤形。
  63. 【請求項６３】 前記剤形が固体である、請求項６１に記載の医薬単位剤形
    。
  64. 【請求項６４】 前記剤形が無菌の溶液または分散液である、請求項６１に
    記載の医薬単位剤形。
  65. 【請求項６５】 前記剤形が経皮パッチである、請求項６１に記載の医薬単
    位剤形。
  66. 【請求項６６】 ビュープロピオン代謝産物が光学的に純粋である、請求項
    ６１に記載の医薬単位剤形。
  67. 【請求項６７】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、(R,R)-2-(3
    -クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (S,S)-2-(
    3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール; (R,R)-2-
    (tert-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,R)-2-(ter
    t-ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (S,S)-2-(tert-ブ
    チルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R,S)-2-(tert-ブチル
    アミノ)-1-(3-クロロフェニル)-プロパン-1-オール; (R)-1-(3-クロロフェニル)
    -2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン; または(S)-1-(3-クロロ
    フェニル)-2-[(1,1-ジメチルエタノール)アミノ]-1-プロパノンである、請求項
    ６６に記載の医薬単位剤形。
  68. 【請求項６８】 光学的に純粋なビュープロピオン代謝産物が、光学的に純
    粋な(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノ
    ールである、請求項６７に記載の医薬単位剤形。
  69. 【請求項６９】 選択的セロトニン再取込み阻害薬、5-HT3阻害薬、および
    ニコチンからなる群より選択される第２の薬理活性化合物をさらに含有する、請
    求項６１に記載の医薬単位剤形。
  70. 【請求項７０】 前記剤形が患者に経口、粘膜または経皮投与するためのも
    のである、請求項６１に記載の医薬単位剤形。
  71. 【請求項７１】 ニコチンおよびビュープロピオン代謝産物またはその薬学
    的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を含有する、患者に経皮投
    与するための医薬単位剤形。
  72. 【請求項７２】 ビュープロピオン代謝産物またはその薬学的に許容される
    塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体、およびラクトース以外の担体、希釈剤ま
    たは賦形剤を含有する、ラクトースフリーの固体医薬単位剤形。
  73. 【請求項７３】 ビュープロピオン代謝産物が光学的に純粋である、請求項
    ７２に記載のラクトースフリーの固体医薬単位剤形。
  74. 【請求項７４】 前記剤形が経口剤形である、請求項７２に記載の医薬単位
    剤形。
  75. 【請求項７５】 光学的に純粋な(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキ
    シ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和
    物、水和物もしくは包接体を調製する方法であって、 2-クロロプロピオフェノンを臭素化して中間体を生成し、 該中間体を2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールと適切な反応条件下で接触させ
    て、ラセミ体の2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホ
    リノールを生成させ、 ラセミ体の2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリ
    ノールをキラルな酸と適切な反応条件下で接触させて、ジアステレオマー塩の混
    合物を形成させ、 該ジアステレオマー塩の混合物から、キラルな(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2
    -ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールの塩を単離し、そして キラルな(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モル
    ホリノールの塩を塩基と接触させる、 ことを含んでなる、上記方法。
  76. 【請求項７６】 ジアステレオマー塩の形成および／またはキラルな(S,S)-
    2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールの塩の
    単離により、母液が得られる、請求項７５に記載の方法。
  77. 【請求項７７】 前記母液を第２のキラルな酸と接触させて第２のジアステ
    レオマー塩の混合物を形成させ、該混合物からキラルな(R,R)-2-(3-クロロフェ
    ニル)-2-ヒドロキシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノールの塩を単離する、請求項
    ７６に記載の方法。
  78. 【請求項７８】 前記キラルな酸が、光学的に純粋なショウノウ、酒石酸、
    リンゴ酸およびマンデル酸の誘導体からなる群より選択される、請求項７７に記
    載の方法。
  79. 【請求項７９】 前記塩基が、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
    リウム、および水酸化アンモニウムからなる群より選択される、請求項７５に記
    載の方法。
  80. 【請求項８０】 前記キラルな酸がジ-p-トルオイル-L-酒石酸である、請求
    項７５に記載の方法。
  81. 【請求項８１】 ラセミ体のエリトロ-ジヒドロビュープロピオンまたはそ
    の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を調製する方法であ
    って、 ラセミ体のビュープロピオンを適当な還元剤で還元してラセミ体のエリトロ／
    トレオ-ジヒドロビュープロピオン混合物を生成させ、そして 該混合物からラセミ体のエリトロ-ジヒドロビュープロピオンを単離する、 ことを含んでなる、上記方法。
  82. 【請求項８２】 還元剤が金属水素化物である、請求項８１に記載の方法。
  83. 【請求項８３】 金属水素化物がRed-Alである、請求項８２に記載の方法。
  84. 【請求項８４】 前記酸が臭化水素酸、ヨウ化水素酸または塩酸である、請
    求項８１に記載の方法。
  85. 【請求項８５】 前記酸が塩酸である、請求項８４に記載の方法。
  86. 【請求項８６】 光学的に純粋なエリトロ(R,S)-ジヒドロビュープロピオン
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を調製する
    方法であって、 3-クロロプロピオフェノンを塩化シリルと、Z-1-(3-クロロフェニル-1-シリル
    オキシ)-1-プロペン中間体を生成させるのに適する反応条件下で接触させ、 該中間体を、2-(S)-ヒドロキシ中間体を生成させるのに適する反応条件下で、
    非対称的にジヒドロキシル化し、 2-(S)-ヒドロキシ中間体のヒドロキシル基を脱離基に変換して、t-ブチルアミ
    ンと反応させ、そして 該ケトンを還元する、 ことを含んでなる、上記方法。
  87. 【請求項８７】 前記塩基が、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)および
    リチウムヘキサメチルジシリルアミド(LiHMDS)からなる群より選択される、請求
    項８６に記載の方法。
  88. 【請求項８８】 塩化シリルが塩化トリメチルシリルおよび塩化トリブチル
    シリルからなる群より選択される、請求項８６に記載の方法。
  89. 【請求項８９】 塩化シリルが塩化tert-ブチルジメチルシリルである、請
    求項８６に記載の方法。
  90. 【請求項９０】 脱離基がトシレート、メシレート、ノシレートまたはトリ
    フレートである、請求項８６に記載の方法。
  91. 【請求項９１】 脱離基がトリフレートである、請求項９０に記載の方法。
  92. 【請求項９２】 還元剤が金属水素化物である、請求項８６に記載の方法。
  93. 【請求項９３】 還元剤がRed-Alである、請求項８６に記載の方法。
  94. 【請求項９４】 光学的に純粋なエリトロ(S,R)-ジヒドロビュープロピオン
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を調製する
    方法であって、 3-クロロプロピオフェノンをハロゲン化シリルと、Z-1-(3-クロロフェニル-1-
    シリルオキシ)-1-プロペン中間体を生成させるのに適する反応条件下で接触させ
    、 該中間体を、2-(R)-ヒドロキシ中間体を生成させるのに適する反応条件下で、
    非対称的にジヒドロキシル化し、 2-(R)-ヒドロキシ中間体のヒドロキシル基を脱離基に変換して、t-ブチルアミ
    ンと反応させ、そして 該ケトンを還元する、 ことを含んでなる、上記方法。
  95. 【請求項９５】 前記塩基がリチウムジイソプロピルアミド(LDA)およびリ
    チウムヘキサメチルジシリルアミド(LiHMDS)からなる群より選択される、請求項
    ９４に記載の方法。
  96. 【請求項９６】 ハロゲン化シリルが塩化トリメチルシリル、塩化トリブチ
    ルシリルおよび塩化tert-ブチルジメチルシリルからなる群より選択される、請
    求項９４に記載の方法。
  97. 【請求項９７】 脱離基がトシレート、メシレート、ノシレートまたはトリ
    フレートである、請求項９４に記載の方法。
  98. 【請求項９８】 脱離基がトリフレートである、請求項９４に記載の方法。
  99. 【請求項９９】 還元剤が金属水素化物である、請求項９４に記載の方法。
  100. 【請求項１００】 還元剤がRed-Alである、請求項９４に記載の方法。
  101. 【請求項１０１】 ラセミ体のトレオジヒドロビュープロピオンまたはその
    薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を調製する方法であっ
    て、 ラセミ体ビュープロピオンを還元して生成物を得、そして 該生成物を精製する、 ことを含んでなる、上記方法。
  102. 【請求項１０２】 還元剤が金属水素化物である、請求項１０１に記載の方
    法。
  103. 【請求項１０３】 還元剤がボラン-テトラヒドロフランである、請求項１
    ０１に記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 ラセミ体のエリトロ-ジヒドロヒドロキシビュープロピ
    オンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体を合成
    する方法であって、 ラセミ体のヒドロキシビュープロピオンを還元剤で還元し、そして ラセミ体のエリトロ-ジヒドロヒドロキシビュープロピオンを精製する、 ことを含んでなる、上記方法。
  105. 【請求項１０５】 還元剤が金属水素化物である、請求項１０４に記載の方
    法。
  106. 【請求項１０６】 前記精製がクロマトグラフィー、濾過または結晶化であ
    る、請求項１０４に記載の方法。
  107. 【請求項１０７】 光学的に純粋なエリトロ(R,S)-ジヒドロヒドロキシビュ
    ープロピオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接
    体を合成する方法であって、 (S,S)-ヒドロキシビュープロピオンを還元剤で還元し、そして 精製することにより光学的に純粋なエリトロ(R,S)-ジヒドロヒドロキシビュー
    プロピオンを得る、 ことを含んでなる、上記方法。
  108. 【請求項１０８】 還元剤が金属水素化物である、請求項１０７に記載の方
    法。
  109. 【請求項１０９】 前記精製がクロマトグラフィー、濾過または結晶化であ
    る、請求項１０７に記載の方法。
  110. 【請求項１１０】 光学的に純粋なエリトロ(S,R)-ジヒドロヒドロキシビュ
    ープロピオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接
    体を合成する方法であって、 (R,R)-ヒドロキシビュープロピオンを還元剤で還元し、そして 精製することにより光学的に純粋なエリトロ(S,R)-ジヒドロヒドロキシビュー
    プロピオンを得る、 ことを含んでなる、上記方法。
  111. 【請求項１１１】 還元剤が金属水素化物である、請求項１１０に記載の方
    法。
  112. 【請求項１１２】 前記精製がクロマトグラフィー、濾過または結晶化であ
    る、請求項１１０に記載の方法。
  113. 【請求項１１３】 光学的に純粋なトレオ(S,S)-ジヒドロヒドロキシビュー
    プロピオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体
    を合成する方法であって、 (S,S)-ヒドロキシビュープロピオンを還元剤で還元し、そして 精製することにより光学的に純粋なトレオ(S,S)-ジヒドロヒドロキシビュープ
    ロピオンを得る、 ことを含んでなる、上記方法。
  114. 【請求項１１４】 還元剤が金属水素化物である、請求項１１３に記載の方
    法。
  115. 【請求項１１５】 前記精製がクロマトグラフィー、濾過または結晶化であ
    る、請求項１１３に記載の方法。
  116. 【請求項１１６】 光学的に純粋なトレオ(R,R)-ジヒドロヒドロキシビュー
    プロピオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは包接体
    を合成する方法であって、 (R,R)-ヒドロキシビュープロピオンを還元剤で還元し、そして 精製することにより光学的に純粋なトレオ(R,R)-ジヒドロヒドロキシビュープ
    ロピオンを得る、 ことを含んでなる、上記方法。
  117. 【請求項１１７】 還元剤が金属水素化物である、請求項１１６に記載の方
    法。
  118. 【請求項１１８】 前記精製がクロマトグラフィー、濾過または結晶化であ
    る、請求項１１６に記載の方法。
  119. 【請求項１１９】 光学的に純粋な(R,R)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロ
    キシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール塩酸塩。
  120. 【請求項１２０】 光学的に純粋な(S,S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロ
    キシ-3,5,5-トリメチル-モルホリノール塩酸塩。
  121. 【請求項１２１】 光学的に純粋な(R,R)-2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-ク
    ロロフェニル)-プロパン-1-オール塩酸塩。
  122. 【請求項１２２】 光学的に純粋な(S,R)-2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-ク
    ロロフェニル)-プロパン-1-オール塩酸塩。
  123. 【請求項１２３】 光学的に純粋な(S,S)-2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-ク
    ロロフェニル)-プロパン-1-オール塩酸塩。
  124. 【請求項１２４】 光学的に純粋な(R,S)-2-(tert-ブチルアミノ)-1-(3-ク
    ロロフェニル)-プロパン-1-オール塩酸塩。
  125. 【請求項１２５】 光学的に純粋な(R)-1-(3-クロロフェニル)-2-[(1,1-ジ
    メチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン塩酸塩。
  126. 【請求項１２６】 光学的に純粋な(S)-1-(3-クロロフェニル)-2-[(1,1-ジ
    メチルエタノール)アミノ]-1-プロパノン塩酸塩。
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