DE60029139T2 - Bupropion metabolite und verfahren zur deren synthese und verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von, Verfahren zur Verwendung von und Zusammensetzungen umfassend Bupropion-Metaboliten, ihrer Isomeren sowie Salzen hiervon.
  • Bupropion, eine racemische Mischung von (+)- und (–)-1-(3-Clorophenyl)-2-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-1-Propanon, ist ein Antidepressivum der Aminoketonklasse, welches in den US-Patenten 3,819,706 und 3,885,046 beschrieben ist. Das Chlorhydratsalz von Bupropion wird unter den Handelsnamen WELLBUTRIN® und WELLBUTRIN SR® (Glaxo Wellcome Inc.) zur Behandlung von Depressionen verkauft. Bupropion wird auch unter dem Handelsnamen ZYBAN® (Glaxo Wellcome Inc.) als ein Medikament verkauft, welches nützlich ist, um eine Entwöhnung vom Rauchen zu erreichen. Zusätzliche Vorteile von Bupropionmaleat werden in der Europäischen Patentanmeldung EP 118 036 berichtet.
  • Obwohl der Mechanismus der Wirkung von Bupropion nur schlecht verstanden ist, wird berichtet, dass Bupropion ein schwacher, aber selektiver Hemmer von Dopaminen ist. Seine Wirkungskraft als Wiederaufnahmehemmer von Norepinephrin (Noradrenalin) ist Berichten zufolge nur halb so groß wie diejenige für Dopamine; weiterhin zeigt Bupropion nur eine geringe Affinität für das seretonerge Transportsystem. Ascher, J. A., et al., J. Clin. Psychiatry, 56: 395–401 (1995).
  • Bupropion wird umfangreich im Menschen und in Tieren verstoffwechselt. Drei Metaboliten, welche im Plasma von gesunden Menschen, denen es verabreicht wurde gefunden werden, sind in Schema 1 gezeigt.
  • Figure 00020001
    Schema 1
  • Posner, J., et al., Eur. J. Clini. Pharmacol., 29: 97–103 (1985); Suckow, R. F., et al., Biomedical Chromatography, 11: 174–179 (1997). Unter Bezugnahme auf das Schema 1 hat der Metabolit 1 den chemischen Namen 2-(3-Chlorophenyl)-2-hydroxy-3,5,5,-trimethyl-morpholinol; Metabolit 2 hat den chemischen Namen 2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorophenyl)-propan-1-ol; und Metabolit 3 hat den chemischen Namen 1-(3-Chlorophenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon. Weil Bupropion als Racemat verabreicht wird und seine Metaboliten chiral sind, existieren als Folge der Verabreichung von Bupropion mit hoher Wahrscheinlichkeit stereomere Mischungen eines jeden der Metaboliten 1, 2 und 3 im menschlichen Plasma.
  • Der Bupropion-Metabolit 1, welcher oft als „Hydroxybupropion" bezeichnet wird, hat zwei chirale Kohlenstoffatome und kann somit theoretisch als zwei Paare von Enantiomeren existieren. Diese sind in Schema 2 gezeigt:
  • Figure 00030001
    Schema 2
  • Basierend auf Studien unter Verwendung von racemischen Bupropion in Mäusen wurde vorgeschlagen, dass racemisches Hydroxybupropion zur antidepressiven Charakteristik von racemischem Bupropion in depressiven Patienten beitragen kann. Kelley, J. L., et al., J. Med. Chem., 39: 347–349 (1996). Die Mischung 1a wurde aus menschlichem Plasma isoliert und angeblich in seine (S,S)- und (R,R)-Komponenten aufgetrennt. Suckow, R. F., et al., Biomedical Chromatography, 11: 174–179 (1997). Eine Aktivität der individuellen Enantiomere ist jedoch im Artikel von Suckow nicht berichtet worden.
  • Der Aminoalkoholmetabolit 2, welcher auch als „Dihydrobupropion" bezeichnet wird, kann gleichfalls als zwei Paare von Enantiomeren existieren. Diese sind in Schema 3 gezeigt:
  • Figure 00030002
    Schema 3
  • Das Paar, in welchem die Alkohol- und Amingruppen in cis-Stellung zueinander stehen, wird normalerweise als der erythro-Aminoalkoholmetabolit bezeichnet, wobei; dasjenige Paar, in welchem die zwei Gruppen in trans-Stellung zueinander stehen, wird als threo-Aminoalkoholmetabolit bezeichnet.
  • Der tert-Butylalkoholmetabolit 3 kann als eines von zwei Enantiomeren existieren. Dieser racemische Metabolit, dessen Ansammlung im menschlichen Plasma mit der Eliminierung einer einzigen Dosis von Bupropion zusammenfällt, wird von einigen als ein Vorläufer von Hydroxybupropion angesehen. Posner, J., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 29: 97–103 (1985); Suckow, R. F., et al., Biomedical Chromatography, 11: 174–179 (1997).
  • Es ist klar, dass resultiert der Metabolismus von Bupropion, welcher kompliziert und nur schlecht verstanden ist, in einer komplexen Anordnung von chiralen Verbindungen resultiert. Die Struktur von diesen Molekülen und ihre Chiralität stellen den Fachmann vor schwierige Probleme der asymmetrischen Synthese, chiralen Auflösung und pharmakologischen Aktivität.
  • WO 99/37305 offenbart das (+)-Enantiomer des Bupropion-Metaboliten (2S,3S)-2-(3-Chlorophenyl)-3,5,5,-trimethyl-w-morpholinol sowie pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate hiervon, pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend diese, und auch deren Verwendung in der Behandlung von Depression, Aufmerksamkeitsstörungen (Hyperaktivität), Fettleibigkeit, Migräne, Schmerz, sexuelle Fehlfunktionen, Parkinsonsche Krankheit, Alzheimer sowie Abhängigkeit von Kokain oder Nikotin-enthaltenden Produkten (insbesondere Tabak). WO 99/37305 offenbart auch das (–)-Enantiomer des Bupropion-Metaboliten (2R,3R)-2-(3-Chlorophenyl)-3,5,5,-trimethyl-2-morpholinol sowie pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate hiervon.
  • Kelley et al., J. Med. Chem. 39: 347–349 (1998), hat ein Programm durchgeführt, um die Struktur-Aktivität-Beziehungen von 2-Phenylmorpholinolen im Tiermodell zu studieren, welche Aussagen bezüglich der antidepressiven Aktivität im Menschen erlauben. (3,5-Difluorophenyl)morpholinol wird als ein potenter, selektiver Inhibitor für die Aufnahme von Norepinephrin (Noradrenalin) offenbart, wobei dieser in Tierverhaltensmodellen betreffend anti-Tetrabenazin, die auf klinisch effektive antidepressive Medikamente ansprechen, aktiv ist.
  • Adeoye et al., International Journal of Geriatric Psychopharmacology 2: 132–136 (2000), hat eine vorausblickende, randomisierte Doppelblindproben-Studie unter Verwendung fester Dosen von Bupropion an 15 älteren Subjekten durchgeführt, bei denen starke Depressionen diagnostiziert wurden, und hat die Konzentrationen von Bupropion, Hydroxybupropion (HB), Erythrobupropion (EB) und Threobupropion (TB) bestimmt. Es wurde gefunden, dass Bupropion-Plasmakonzentrationen kleiner als 30 ng/ml eine antidepressive Reaktion voraussagen und dass eine schwache antidepressive Reaktion mit erhöhten Werten von EB und TB assoziiert ist, nicht aber mit HB.
  • Pollock et al., Therapeutic Drug Monitoring 18: 581–585 (1996), hat die Bupropion-Plasmawerte und Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) Phänotypen untersucht. Diese Autoren haben Hydroxybupropion, Erythro- und Threohydrobupropion als Metaboliten von Bupropion identifiziert und daraus geschlossen, dass Bupropion weder von CYP2D6 verstoffwechselt wird noch dieses hemmt.
  • Racemisches Bupropion wird im großen Umfang dazu verwendet, Gemütskrankheiten bei Patienten zu behandeln, welche nicht auf andere Antidepressiva, so wie beispielsweise trizyklische Agenzien oder Monoaminoxidase-Hemmer, ansprechen oder diese nicht tolerieren können. Beispiele für Gemütskrankheiten sind Depressionen und bipolare manische Depressionen. Racemisches Bupropion ist auch für die Behandlung von anderen Krankheiten oder Zuständen, welche mit der Wiederaufnahme von neuronalen Monoaminen, so wie beispielsweise von Serotonin und Norepinephrin, verbunden sind, nützlich. Diese beinhalten gemäß Berichten: Schizophrenie (US-Patent 5,447,948); Aufmerksamkeitsstörungen; psychosexuelle Fehlfunktionen (US-Patent 4,507,323), Bulimie und andere Essstörungen; Parkinsonsche Krankheit; Migräne (US-Patent 5,753,712) und chronische Schmerzen. Racemisches Bupropion erhöht gemäß Berichten auch die Erfolgsrate in einigen Behandlungen betreffend das Entwöhnen vom Rauchen. Rose, J. E., Annu. Rev. Med., 47: 493– 507 (1996); Ferry, L. H., et al., J. Addict. Dis., 13: A9 (1994); und Lief, H. I., Am. J. Psychiatry, 153 (3): 442 (1996).
  • Weitere Verwendungsmöglichkeiten von racemischen Bupropion beinhalten Berichten gemäß die Behandlung von: Wirkungen von Ethanol (US-Patent 4,393,078), tardive Dyskinesie (US-Patent 4,425,363); Übelkeit (US-Patent 4,571,395 und 4,798,826); minimale Fehlfunktion des Gehirns (US-Patent 4,435,449), psychosexuelle Fehlfunktionen (US-Patent 4,507,323), Hypertropie der Prostata und sexuelle Fehlfunktionen (US-Patent 4,835,147); Abhängigkeit von Psychostimulantien (US-Patent 4,935,429); Drogenabhängigkeit (US-Patent 5,217,987); hohe Cholesterinwerte (US-Patent 4,438,138); sowie Gewichtszunahme (US-Patent 4,895,845).
  • Die Verwendung von Bupropion für die Behandlung von Krankheiten und Zuständen ist mit bestimmten Vorteile verbunden. Beispielsweise hemmt Bupropion weder Monoaminoxidase noch blockiert es die Wiederaufnahme von Serotonin; dies steht ganz im Gegensatz zu anderen neuronalen Monoamin-Wiederaufnahme-Hemmern.
  • Die Verabreichung von Bupropion kann somit viele unerwünschte Nebeneffekte vermeiden oder vermindern, welche üblicherweise mit der Verabreichung von anderen Antidepressiva, so wie beispielsweise von trizyklischen Agenzien und Monoaminoxidase-Hemmern, verbunden sind.
  • Unglücklicherweise ist racemisches Bupropion nicht frei von unerwünschten Nebeneffekten. Die Verabreichung des Medikamentes kann zu Anfällen führen, insbesondere bei Patienten, welche gleichzeitig den Monoaminoxidase-Hemmer Phenelzin nehmen. Andere häufig berichtete unerwünschte Nebeneffekte, welche mit der Verwendung von racemischen Bupropion in Zusammenhang gebracht werden, schließen ein: Übelkeit, Erbrechen, Aufgeregtheit, Unwohlsein, verschwommene oder verschwimmende Sicht, Unruhe, Haltungszittern, Halluzinationen/Zustände der Konfusion verbunden mit potenziellem Missbrauch, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Kopfweh und/oder Migräne, trockener Mund, Verstopfung, Tremor, Anfälle, Schlafstörungen, dermatologische Probleme (beispielsweise Ausschläge), neuropsychiatrische Anzeigen und Symptome (beispielsweise Illusionen und Paranoia) und Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme. Siehe beispielsweise Physicians' Desk Reference® 1252–1258 (53. Auflage, 1999). Diese Nebenwirkungen führen dazu, dass die Dosierung bei einer Reihe von Patienten begrenzt werden muss, und diese können insbesondere für Patienten mit Parkinson'scher Krankheit gefährlich sein.
  • Somit verbleibt ein Bedürfnis nach einem Medikament, welches die Vorteile von racemischem Bupropion hat, allerdings verbunden mit weniger Nachteilen. Dabei sind Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen gewünscht, welche für die Behandlung und die Vorbeugung von Krankheiten und von Zuständen verwendet werden können, wobei gleichzeitig unerwünschte Nebenwirkungen, welche mit der Gabe von racemischem Bupropion verbunden sind, reduziert oder vermieden werden.
  • Diese Erfindung umfasst Verfahren zum Herstellen und zur Verwendung von Bupropion-Metaboliten sowie pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Hydraten und Clathraten hiervon, und pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen umfassend Bupropion-Metaboliten und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate und Clathrate hiervon.
  • Die Erfindung stellt weiterhin eine Verwendung von therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Mengen an Bupropion-Metaboliten für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung von sexuellen Fehlfunktionen bereit.
  • Die Behandlung von sexuellen Fehlfunktionen umfasst die Gabe einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Menge eines Bupropion-Metaboliten, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvates, Hydrates oder Clathrates hiervon, an einen menschlichen Patienten, welcher einer solchen Behandlung bedarf. Zusätzlich kann die Behandlung einer sexuellen Fehlfunktion weiterhin die Verwendung von zumindest einem zusätzlichen physiologisch aktiven Agens umfassen, so wie beispielsweise eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers („SSRI"), eines 5-HT3-Antagonisten, oder Nikotin, mit einem Bupropion-Metaboliten gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch oder prophylaktisch effektive Menge an einem Bupropion-Metaboliten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvates, Hydrates oder Clathrates hiervon, und optional zumindest ein weiteres physiologisch aktives Agens, so wie beispielsweise ein SSRI,5-HT3-Antagonist oder Nikotin.
  • So wie er hier verwendet wird, umfasst der Begriff „Patient" Menschen.
  • So wie der Begriff „Bupropion-Metabolit" hier verwendet wird, bezieht sich dieser auf einen jeden Metaboliten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (R,R)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorophenyl)-propan-1-ol (auch bekannt als (R,R)-Dihydrobupropion); (S,R)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorophenyl)-propan-1-ol (auch bekannt als (S,R)-Dihydrobupropion); (S,S)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-Chlorophenyl)-propan-1-ol (auch bekannt als (S,S)-Dihydrobupropion); (R,S)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorophenyl)-propan-1-ol (auch bekannt als (R,S)-Dihydrobupropion); (R)-1-(3-Chlorophenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon; und (S)-1-(3-Chlorophenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]1-propanon.
  • So wie vorliegend die Begriffe „optisch rein", „optisch reines Enantiomer" und „stereomer rein" verwendet werden, um eine Verbindung zu beschreiben, so bedeuten diese, dass die Verbindung mehr als ungefähr 90 Gewichtsprozent des gewünschten Stereoisomers enthält, vorzugsweise mehr als 95 Gewichtsprozent des gewünschten Stereoisomers, und am meisten bevorzugt mehr als ungefähr 99 Gewichtsprozent des gewünschten Stereoisomers, wobei die besagte Angabe Gewichtsprozent sich auf das Gesamtgewicht des Stereoisomers der Verbindung bezieht.
  • Der Begriff „adjuvativ verabreicht", wie er vorliegend verwendet wird, bezieht sich auf die Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen zusätzlich zum Bupropion-Metaboliten, entweder gemeinsam mit dem Bupropion-Metaboliten oder in bestimmten Intervallen vorher, nachher oder während der Verabreichung des Bupropion-Metaboliten, um hierdurch den gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Effekt zu erreichen.
  • So wie die Begriffe „Diastereomere" und „diastereomerisch" hier verwendet werden, beziehen sie sich auf Stereoisomere, welche unterschiedliche dreidimensionale Orientierungen haben und keine Enantiomere sind. Insbesondere beziehen sich diese Begriffe auf Verbindungen, die zwei oder mehr chirale Zentren haben.
  • So wie der Begriff „Stereoisomere" vorliegend verwendet wird, bezieht er sich auf Verbindungen, die zumindest ein chirales Zentrum aufweisen, d.h. Verbindungen, die zumindest ein Kohlenstoff-Atom haben, an welchem vier verschiedene Gruppen gebunden sind.
  • So wie der Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" vorliegend verwendet wird, bezieht er sich auf ein Salz, welches aus einer pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säure oder Base hergestellt wird. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, welche basischer Natur sind, sind dazu in der Lage, eine große Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Säuren, welche dazu verwendet werden können, pharmazeutisch akzeptable Salze durch Säurezugabe zu basischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen, sind solche, welche nicht-toxische Salze durch Säurezugabe bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, so wie beispielsweise: Chlorhydrat, Bromhydrat, Iodhydrat, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Formiat, Acetat, Propionat, Succinat, Kampfersufonat, Citrat, saures Citrat, Fumarat, Gluconat, Isothionat, Lactat, Malat, Mucat, Gentisat, Isonicotinat, Saccharat, Tartrat, Bitartrat, para-Toluolsulfonat, Glycolat, Glucuronat, Maleinat, Furoat, Glutamat, Ascorbat, Benzoat, Anthranilat, Salicylat, Phenylacetat, Mandelat, Embonat (Pamoat), Methan-Sulfonat, Ethan-Sulfonat, Pantothenat, Benzolsulfonat, Stearat, Sulfanilat, Alginat, p-Toluolsulfonat und Galacturonat. Besonders bevorzugte Anionen sind Bromhydrat, Chlorhydrat, Phosphat, saures Phosphat, Maleinat, Sulfat und saures Phosphat. Die am meisten bevorzugten Anionen sind Chlorhydrat und Maleinat.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, welche saurer Natur sind, sind in der Lage, mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Basen Salze zu bilden. Diese Basen, welche dazu verwendet werden können, pharmazeutisch akzeptable Salze durch Zugabe von Basen zu solchen sauren Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu bilden, sind diejenigen, welche nicht-toxische Salze durch Basenzugabe bilden, d.h. Salze, welche pharmazeutisch akzeptable Kationen enthalten, so wie beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, und dabei insbesondere die Salze von Calcium, Magnesium, Natrium oder Kalium. Geeignete organische Basen beinhalten N,N-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumai-(N-Methylglucamin), Lysin und Procain.
  • So wie vorliegend der Begriff „Vermeiden von unerwünschten Nebenwirkungen" verwendet wird, bedeutet dieser, dass zumindest ein unerwünschter Nebeneffekt, welcher mit der Verabreichung einer bestimmten Verbindung oder Mischung von Verbindungen assoziiert ist, eliminiert oder reduziert wird.
  • So wie der Begriff „unerwünschte Nebenwirkungen assoziiert mit racemischem Bupropion" vorliegend verwendet wird, beinhaltet dieser Begriff: Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Aufregung, Aufgeregtheit, verschwommene oder verschwimmende Sicht, Unruhe, Haltungszittern, Halluzinationen/Zustände der Konfusion mit der Neigung zu Missbrauch, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Kopfweh und/oder Migräne, trockener Mund, Verstopfung, Zittern, Schlafstörungen, dermatologische Probleme (beispielsweise Ausschläge), neuropsychia trische Anzeichen und Symptome (beispielsweise Illusionen und Paranoia) sowie Gewichtszunahme.
  • So wie vorliegend der Begriff „unerwünschte Nebenwirkungen assoziiert mit der Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin" verwendet wird, beinhaltet dieser Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Aufregung, Aufgeregtheit, verwischte oder verwischende Sicht, Unruhe, Haltungszittern, Halluzinationen/Zustände der Konfusion mit der Neigung zu Missbrauch, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Kopfweh und/oder Migräne, trockener Mund, Verstopfung, Zittern, Schlafstörungen, dermatologische Probleme (beispielsweise Ausschläge), neuropsychiatrische Anzeichen und Symptome (beispielsweise Illusionen und Paranoia) sowie Gewichtszunahme.
  • So wie vorliegend die Begriffe „Krankheit, wie sie durch die Hemmung der Wiederaufnahme von neuronalen Monoamin verbessert wird" sowie „Krankheit verbunden mit der Wiederaufnahme von neuronalen Monoaminen" verwendet werden, bedeuten diese eine akute oder chronische Krankheit, Störung oder Zustand, welche Symptome aufweisen, welche durch das Hemmen der Wiederaufnahme von neuronalen Monoaminen reduziert oder verbessert werden, und dabei insbesondere durch die Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin (oder Noradrenalin) und Serotonin. Krankheiten, welche durch die Hemmung der Wiederaufnahme von neuronalen Monoaminen gebessert werden, beinhalten: erektile Dysfunktion, Gemütskrankheiten, Störungen der Hirnfunktion, Rauchen von Zigaretten und Inkontienz.
  • So wie der Begriff „sexuelle Dysfunktion" vorliegend verwendet wird, umfasst dieser die sexuelle Dysfunktion bei Männern und Frauen, verursacht durch psychologische und/oder physiologische Faktoren. Beispiele für sexuelle Dysfunktion beinhalten erektile Dysfunktion, vorzeitiger Samenerguss, trockene Vagina, Vaginismus, verringerte Libido, Mangel an sexueller Erregung, Anorgasmie oder die Unfähigkeit, einen Orgasmus zu haben. Der Begriff „sexuelle Dysfunktion" umfasst weiterhin psychosexuelle Dysfunktion. Beispiele für psychosexuelle Dysfunktion beinhalten: inhibiertes Sexualbedürfnis, inhibierte sexuelle Erregung, inhibierter weiblicher Orgasmus, inhibierter männlicher Orgasmus, vorzeitiger Samenerguss, funktionale Dyspareunie, funktionaler Vaginismus, sowie atypische psychosexuelle Dysfunktion.
  • Neue Aspekte der vorliegenden Erfindung können unter Bezugnahme auf die unten beschriebene Figur besser verstanden werden:
  • 1 illustriert die chemischen Strukturen von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Bupropion-Metaboliten, insbesondere von optisch reinen Metaboliten und von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Hydraten und Clathraten hiervon, sowie auch deren Verwendung zum Verhindern einer Vielzahl von Krankheiten oder Zuständen bei Menschen. Beispielsweise umfasst die Erfindung Zusammensetzungen, welche die Wiederaufnahme von neuronalen Monoaminen (beispielsweise von Norepinephrin) hemmen. Die Erfindung stellt hierbei die Verwendung von Bupropion-Metaboliten, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen für die Behandlung oder die Vorbeugung von sexueller Dysfunktion bereit.
  • Die Verwendungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen gemäß der Erfindung umfassen einen Bupropion-Metaboliten, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat hiervon. Bevorzugte Bupropion-Metaboliten sind optisch rein. Bupropion-Metaboliten werden aus der Gruppe bestehend aus optisch reinem (R,R)-Dihydrobupropion (d.h. (R,R)-2-(tert-Butylamino-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (S,R)-Dihydrobupropion (d.h. (S,R)-2-(tert-Butylamino-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (S,S)-Dihydrobupropion (d.h. (S,S)-2-(tert-Butylamino-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (R,S)-Dihydrobupropion (d.h. (R,S)-2-(tert-Butylamino-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon; und (S)-1-(3-Chlorophenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon ausgewählt.
  • Gemäß eines ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Menge an einem Bupropion-Metaboliten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R,R)-2(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (S,R)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (S,S)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (R,S)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino)-1-propanon oder (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon zur Herstellung eines Medikamentes für die Verwendung in der Behandlung von sexueller Dysfunktion bereitgestellt, umfassend das Verabreichen der besagten Menge an Bupropion-Metabolit, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvates, Hydrates oder Clathrates hiervon, an einen menschlichen Patienten.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gemäß des ersten Aspektes sind unten oder in den abhängigen Ansprüchen beschrieben.
  • Gemäß einer Ausführungsform wird der Bupropion-Metabolit oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat hiervon adjuvant mit einer zusätzlich pharmakologisch aktiven Verbindung verabreicht, d.h. der Bupropion-Metabolit und die zusätzliche pharmakologisch aktive Verbindung werden als eine Kombination verabreicht, und zwar gemeinsam aber getrennt, oder in Sequenz, und zwar in jeder geeigneten Verabreichungsform (d.h. oral, über die Haut oder über die Schleimhaut).
  • Zusätzliche pharmakologisch aktive Verbindungen sind SSRIs, 5-HT3-Inhibitoren und Nikotin. SSRIs sind Verbindungen, welche die Aufnahme von Serotonin im zentralen Nervensystem hemmen, wobei sie eine reduzierte oder eine limitierte Affinität für andere neurologisch aktive Rezeptoren aufweisen. SSRIs werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citalopram (CELEXA®, Parke-Davis); Fluoxetin (PROZAC®, Eli Lilly & Co.), Fluvoxamin (LUVOX®, Sovay Pharmaceuticals, Inc.); Paroxetin (PAXIL®, SmithKine Beecham Pharmaceuticals); Sertralin (ZOLOFT®, Pfizer); Venlafaxin (EFFEXOR®, Wyeth-Ayerst Laboratories); und optisch reinen Stereoisomeren, aktiven Metaboliten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Hydraten und Clathraten hiervon. Bevorzugte 5-HT3-Antagonisten sind Antiemetica. 5-HT3-Antagonisten werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Granisetron (KYTRIL®, SmithKline Beecham Pharmaceuticals), Metoclopramid (REGLAN®, A. H. Robins), Ondansetron (ZOFRAN®, Glaxo Wllcome Inc.), Norcisaprid, Renzaprid, Zacoprid, Tropisetron und optisch reinen Stereoisomeren, aktiven Metaboliten, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvate, Hydraten und Clathrate hiervon.
  • Gemäß einer Ausführungsform wird der Bupropion-Metabolit oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat hiervon über die Haut oder über die Schleimhaut (beispielsweise über die Nase, unter der Zunge, oder über die Mundschleimhaut) verabreicht.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Bupropion-Metaboliten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R,R)-2(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (S,R)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (S,S)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (R,S)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino)]-1-propanon oder (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Hydraten oder Clathraten hiervon, und einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsstoff.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Einheitsdosierungsform umfassend einen Bupropion-Metaboliten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R,R)-2(tert-Butylamino)-1-(3-chiorphenyl)-propan-1-ol; (S,R)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (S,S)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)-propan-1-ol; (R,S)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Hydraten oder Clathraten hiervon, und einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsstoff.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gemäß ihrer zweiten und dritten Aspekte sind unten beschrieben oder in den abhängigen Ansprüchen definiert.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, wie sie von diesen Aspekten umfasst sind, können weiterhin zumindest eine zusätzliche pharmakologisch aktive Verbindung, ausgewählt aus SSRI, 5-HT3-Inhibitoren und Nikotin, wie oben beschrieben, umfassen.
  • Gemäß eines vierten Aspektes der vorliegenden Erfindung wird optisch reines (R)-1-3-Chlorphenyl)-2-[1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon Chlorhydrat bereitgestellt.
  • Gemäß eines fünften Aspektes der vorliegenden Erfindung wird optisch reines (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon Chlorhydrat bereitgestellt.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung in ihren vierten und fünften Aspekten werden unten beschrieben oder in den abhängigen Ansprüchen definiert.
  • Der Metabolismus von Bupropion, welcher von Art zu Art verschieden ist, ist komplex und nur schlecht verstanden. Es wurde gezeigt, dass Bupropion jeweils einen eigenen Stoffwechsel in Mäusen, Ratten und Hunden induziert, und dies auch bei menschlichen Patienten tun kann, welchen das Medikament über lange Zeiträume verabreicht wurde. Im Plasma von gesunden Menschen, welchen das Medikament verabreicht wurde, wurden jedoch zumindest drei wesentliche Metabolite gefunden. Siehe beispielsweise Physicians' Desk Reference®, 1252–1258 (53. Auflage 1999). Jeder dieser wesentlichen Metaboliten ist chiral. Dies bedeutet, dass nach einer Verabreichung des Medikamentes eine Gesamtheit von zumindest zehn optisch reinen Bupropion-Metaboliten in verschiedenen Konzentrationen im Plasma von Patienten vorliegt.
  • Es ist möglich, Enantiomere von Bupropion und racemischem threo-Dihydrobupropion herzustellen, und zwar unter Verwendung von Techniken, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Siehe beispielsweise Musso et al., Chirality, 5: 495–500 (1993). Es ist auch möglich, eine Mischung der Stereoisomere der Aminoalkoholmetaboliten von Bupropion (beispielsweise 1-(2-Chlorphenyl)-2-[1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanol) herzustellen, und zwar unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Techniken. Siehe beispielsweise das Japanische Patent mit der Nr. 63091352. Die optisch reinen Formen dieses Metaboliten können durch jede dem Fachmann bekannte Methode aus der hieraus resultierenden Mischung isoliert werden, und zwar unter Einschluss von Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) und der Bildung und Kristallisierung von chiralen Salzen. Siehe beispielsweise Jacques, J., et al., Enantiomere, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedran, 33: 2725 (1977); und Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, Seite 268 (E. L. Elien, Hrsg., Univ. of Notre Dame Presss, Notre Dame, IN, 1972). Bevor die vorliegende Erfindung gemacht wurde, haben diese Verfahren jedoch geringe Ausbeuten und einen geringen enantiomeren Überschuss erbracht. Außerdem war die Auflösung/Auftrennung sehr teuer und nicht für eine Produktion im großen Maßstab geeignet.
  • Diastereomere Salze werden gebildet, wenn eine Mischung von enantiomeren Basen mit einer optisch aktiven Säure in Wechselwirkung tritt. Diese diastereomeren Salze haben verschiedene physikalische Eigenschaften und können in vorteilhafter Weise durch Methoden getrennt werden, welche auf diesen Unterschieden aufbauen, wobei diese Methoden die Destillation, die chromatographische Trennung und die fraktionierte Kristallisation beinhalten. Beispielhaft kann eine chirale Säure dazu verwendet werden, racemisches Hydroxybupropion (welches nicht Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist) aufzulösen (zu trennen), um die zugehörigen diastereomeren Salze zu erhalten. Geeignete chirale Säuren schließen optisch reine Derivate von Kamper, α-Hydroxy Essigsäure, Weinsäure, Hydroxybernsteinsäure (malic acid) und Mandelsäure ein. Außerdem wird der Fachmann erkennen, dass eine Auflösung/Trennung dadurch erreicht werden kann, dass eine jede chirale Säure mit einer racemischen Base reagiert wird, um ein diastereomeres Salz zu bilden. Siehe beispielsweise Juaristi, E., Introduction to Stereochemistry & Conformational Analysis, Seiten 144–151 (John Wiley and Sons, New York, 1991), Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds, Seiten 49–53 (McGraw-Hill, New York, 1962); Fitzi, R., und Seebach, D., Angew. Chem. Int. Ed., 25: 345 (1986); Gharpure, M. M., und Rao, A. S., Synthesis 410 (1988).
  • Beispielsweise kann die freie Base (R,R)-Hydroxybupropion (welche nicht Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist) dadurch isoliert werden, dass das diastereomer reine Salz mit einer Base, so wie beispielsweise mit Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Ammoniumhydroxid reagiert, um somit das optisch reine Enantiomer zu erhalten. Das Verhältnis von auflösender Säure zu racemischem Hydroxybupropion reicht von ungefähr 0,01:1 bis hin zu ungefähr 5:1. Zusätzlich kann das racemische Hydroxybupropion, welches in der Mutterlauge eines Kristallisationstrennungsschrittes vorliegt, mit einer zweiten chiralen Säure behandelt werden, um hierdurch ein diastereomeres Salz zu erhalten, welches mit einer Base aufgelöst/getrennt werden und dann reagiert werden kann, um optisch reines (S,S)-Hydroxybupropion (welches nicht Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist) zu erhalten.
  • Verschiedene Lösemittelsysteme können für die Schritte der Trennung/Auflösung durch chirale Säure verwendet werden, einschließlich Acetonitril, Ketonen, Alkoholen, Estern, Ethern, Wasser, und Kombinationen hiervon.
  • Es ist möglich, eine Mischung der Stereoisomere des tert-Butylalkohol-Metaboliten von Bupropion (d.h. 1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon herzustellen. Aus der daraus resultierenden Mischung von Verbindungen können individuelle Stereoisomere dadurch getrennt/aufgelöst werden, dass konventionelle Mittel, so wie beispielsweise die Hochleistungs flüssigchromatographie (HPLC) und die Bildung und Kristallisation von chiralen Salzen verwendet werden.
  • Ein effizientes Syntheseverfahren für die Synthese von racemischem Erythrodihydrobupropion ist in Schema 6 gezeigt:
  • Figure 00180001
    Schema 6
  • Racemisches erythro-Dihydrobupropion wird dadurch synthetisiert, dass racemisches Bupropion in einem nicht-polaren Lösungsmittel, so wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und Mischungen hiervon, reduziert wird. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist ein metallisches Hydrid, am meisten bevorzugt Red-Al. Das erythro-Dihydrobupropion kann mit einer Säure behandelt werden, bevorzugt mit Salzsäure, und kann dann durch Rückflussieren in Alkohol auskristallisiert werden; der Alkohol ist hierbei Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol oder eine Mischung hiervon. Isopropanol ist ein bevorzugter Alkohol.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinem erythro-Dihydrobupropion ist in Schema 7 gezeigt:
  • Figure 00190001
    Schema 7
  • Gemäß dieser Methode wird 3-Chlorpropionphenon in Ether als Lösungsmittel mit einer Base in Kontakt gebracht, vorzugsweise mit LDA oder LiHMDS, optional in der Gegenwart von chelatbildenden Agenzien so wie beispielsweise Hexamethylphosphoramid (HMPA). Beispiele für Lösungsmittel der Ether-Klasse schließen Tetrahydrofuran ein. Die Mischung wird bei geringer Temperatur gerührt, vorzugsweise bei ungefähr –78°C. Dann wird ein Silylhalogenid, so wie beispielsweise tert-Butyldimethylsilylchlorid hinzugefügt, um das Enolat einzufangen. Die Vinylgruppe der Verbindung wird dann asymmetrisch dihydroxyliert, um das Keton zu erhalten. Es wurde gefunden, dass die Auswahl des Reagens', welches dazu verwendet wird, die Verbindung asymmetrisch zu hydroxylieren, die Stereochemie des resultierenden Produktes beeinflusst, sowie auch dessen optische Reinheit (enantiomerer Überschuss). Geeignete asymmetrische Hydroxylierungsreagenzien schließen beispielsweise die Oxide von Übergangsmetallen ein, so wie beispielsweise Mangan und Osmium, wiewohl AD-mix-α und AD-mix-β bevorzugte Reagenzien sind.
  • So kann beispielsweise ein Silylenolat asymmetrisch unter Verwendung von AD-mix-β und Methansufonamid hydroxyliert werden, um 3'Chloro-(R)-hydroxylpropiophenon zu erhalten. Die Hydroxylgruppe wird dann in eine austretende Gruppe umgewandelt. Hiernach wird tert-Butylamin hinzugefügt, gefolgt vom Reduktionsschritt, vorzugsweise unter Verwendung eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, besonders bevorzugt unter Verwendung von Red-Al, um erythro-(R,S)-Dihydrobupropion zu erhalten. In einem besonderen Verfahren wird dieses Produkt dann in einem Ether aufgelöst, vorzugsweise in Methyl-tert-butylether, und dann in Säure gerührt, vorzugsweise in Salzsäure, und anschließend in Alkohol rückflussiert, vorzugsweise in Isopropanol.
  • Gemäß einer Alternative zum Verfahren, wie es in Schema 7 gezeigt ist, kann AD-mix-α verwendet werden, um erytrho-(S,R)-Dihydrobupropion zu erhalten.
  • Ein Verfahren zur Synthese von racemischem threo-Dihydrobupropion ist in Schema 8 gezeigt:
  • Figure 00200001
    Schema 8
  • Gemäß dieser Methode wird racemisches Bupropion-Chlorhydrat mit einem Reduktionsmittel reduziert, so wie beispielsweise mit THF-Boran, um eine Erythro/Threo-Mischung von Dihydrobupropion-Chlorhydrat zu erhalten. Diese Mischung wird dann beispielsweise durch Behandlung mit Säure gereinigt, vorzugsweise mit Salzsäure. Durch Rückflussieren in einem Alkohol, so wie beispielsweise Isopropanol, gefolgt von einer Kristallisation, gelangt man zu reinem racemischem threo-Dihydrobupropion.
  • Bupropionmetaboliten können bezüglich ihrer Fähigkeit, die Wiederaufnahme der neuronalen Monoamine Norepinephrin (NE), Dopamin (DA) und Serotonin (5-HT) gescreent werden. Die Hemmung der Wiederaufnahme von Neuropinephrin kann unter Verwendung der allgemeinen Verfahren, wie sie in Moisset, B., et al., Brain Res., 92: 157–164 (1975) beschrieben sind, bestimmt werden; die Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin kann unter Verwendung der allgemeinen Verfahren, wie sie in Janowsky, A., et al., J. Neurochem. 46: 1272–1276 (1986) beschrieben sind, bestimmt werden; die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin kann unter Verwendung der allgemeinen Verfahren, wie sie in Perovic, S., und Muller, W. E. G., Brain Res. 92: 157–164 (1995) beschrieben sind, bestimmt werden. Andere Nachweisverfahren, wie sie dem Fachmann im vorliegenden Fachgebiet bekannt sind, können auch verwendet werden.
  • Die Höhe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis eines aktiven Inhaltsstoffes für die akute oder chronische Behandlung einer Störung oder eines Zustandes wird jeweils in Abhängigkeit von der Schwere der Störung oder des Zustandes, welcher behandelt werden soll, abhängen, sowie auch von der Art der Verabreichung. Die Dosis und vielleicht auch die Häufigkeit der Dosis wird auch vom Alter, vom Körpergewicht, vom Ansprechen auf das Medikament und von der medizinischen Geschichte des Patienten abhängen. Geeignete Dosierungsbereiche können vom Fachmann unter Berücksichtigung der genannten Faktoren leicht bestimmt werden.
  • Geeignete tägliche Dosen für die Behandlung oder die Vorbeugung von sexueller Dysfunktion können vom Fachmann leicht bestimmt werden. Eine empfohlene Dosis von racemisch oder optisch reinem Bupropionmetaboliten reicht von 1 mg bis 750 mg pro Tag, jeweils verabreicht als eine Einzeldosis einmal am Tag am Morgen oder als eine einzelne oder geteilte Dosis, die über den Tag verteilt wird. Vorzugsweise beträgt die tägliche Dosis 5 mg bis 700 mg pro Tag, weiter bevorzugt von 10 mg bis 650 mg pro Tag.
  • Geeignete Tagesdosierungsbereiche von zweiten pharmakologisch aktiven Verbindungen, welche adjuvant gemeinsam mit dem racemisch oder optisch reinen Bupropionmetaboliten verabreicht werden, können leicht vom Fachmann bestimmt werden, wobei dieser den Dosierungsbereichen, wie sie in der Literatur und in Physician's Desk Reference® (53. Auflage, 1999) beschrieben sind, folgen wird.
  • Beispielsweise können geeignete tägliche Dosierungsbereiche von 5-HT3-Antagonisten leicht vom Fachmann bestimmt werden und werden variieren, und zwar jeweils abhängig von Faktoren wie den oben beschriebenen sowie von den besonderen 5-HT3-Antagonisten, welche verwendet werden. Im Allgemeinen beträgt die tägliche Gesamtdosis eines 5-HT3-Antagonisten für die Behandlung oder die Vorbeugung einer Krankheit, wie sie hier beschrieben ist, 0,5 mg bis 500 mg, vorzugsweise 1 mg bis 350 mg, und weiter bevorzugt 2 mg bis 250 mg pro Tag.
  • Geeignete tägliche Dosierungsbereiche für Nikotin können gleichfalls vom Fachmann leicht bestimmt werden und werden in Abhängigkeit von den oben beschriebenen Faktoren variieren. Im Allgemeinen liegt die gesamte tägliche Dosis an Nikotin für die Behandlung oder die Vorbeugung einer hier beschriebenen Krankheit im Bereich von 1 mg bis 60 mg, vorzugsweise von 8 mg bis 40 mg, und weiter vorzugsweise von 10 mg bis 25 mg pro Tag.
  • Die therapeutische oder prophylaktische Verabreichung eines aktiven Inhaltsstoffes gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise bei einer geringeren Dosierung begonnen, beispielsweise von 1 mg bis 75 mg an Bupropionmetabolit und optional von 15 mg bis 60 mg an 5-HT3-Antagonisten, und wird dann erhöht, notwendigenfalls bis hin zur empfohlenen täglichen Dosis, entweder als eine einzelne Dosis oder als aufgeteilte Dosen, jeweils davon abhängig, wie der Patient insgesamt auf das Medikament anspricht. Es ist weiterhin empfehlenswert, dass Patienten im Alter von über 65 Jahren Dosierungen von Bupropionmetaboliten im Bereich von 1 mg bis 375 mg pro Tag erhalten, jeweils abhängig davon, wie die Patienten insgesamt auf das Medikament ansprechen. Es kann notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden, welche dann leicht vom Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik bestimmt werden können.
  • Die Dosierungsmengen und Häufigkeiten, wie oben dargestellt, werden von den Begriffen „therapeutisch effektiv", „prophylaktisch effektiv", und „therapeutisch oder prophylaktisch effektiv", wie sie hierin verwendet werden, umfasst. Wenn diese Begriffe im Zusammenhang mit einer Menge an optisch reinem Bupropionmetaboliten verwendet werden, so umfassen diese Begriffe weiterhin eine Menge an optisch reinen Bupropionmetaboliten, welche geringere oder weniger schwere unerwünschte Nebenwirkungen induziert, als diese mit der Verabreichung von racemischem Bupropion assoziiert sind.
  • Jede denkbare Verabreichungsform kann dazu verwendet werden, den Patienten mit einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Dosis eines aktiven Wirkstoffes zu versorgen. So können beispielsweise orale Verabreichungsformen verwendet werden, die Verabreichung über Schleimhäute (beispielsweise über die Nase, sublingual, über die Mundhöhle, rektal, vaginal), unter Umgehung des Verdauungstraktes (beispielsweise intravenös oder intramuskulär), transdermal oder durch Einspritzen unter die Haut. Bevorzugte Verabreichungsformen sind die orale, transdermale und die über Schleimhäute erfolgende Verabreichung. Wie oben erwähnt wurde, ist die Verabreichung eines aktiven Wirkstoffes für die Behandlung oder die Vorbeugung von erektiler Dysfunktion vorzugsweise der Verabreichungsweg über die Schleimhäute oder transdermal. Geeignete Dosierungsformen für solche Verabreichungswege schließen perkutane Pflaster, Augen tropfen, Sprays sowie Aerosole ein. Transdermale Zusammensetzungen können auch in Form von Cremes, Lotionen und/oder Emulsionen vorliegen, welche Bestandteil eines geeigneten Haftmittels sind, welches auf der Haut aufgebracht werden kann, oder welches in einem perkutanen Pflaster oder einer Matrix oder einem Reservoir enthalten ist, so wie diese auf diesem Fachgebiet und zu diesem Zweck bekannt sind.
  • Eine bevorzugte Möglichkeit für die transdermale/perkutane Applikation ist ein Pflaster vom Typ „Reservoir" oder „Matrix", welches auf der Haut aufgebracht wird und für eine spezifisch angegebene Zeit auf dieser getragen wird, um das Eindringen einer gewünschten Menge des aktiven Wirkstoffes zu ermöglichen. Beispiele von über die Haut (transdermal) erfolgenden Dosierungsformen und Verfahren der Anwendung, welche dazu eingesetzt werden können, die aktiven Inhaltsstoffe der vorliegenden Erfindung zu verabreichen, beinhalten diejenigen, welche in den US-Patenten mit den Nummern 4,624,665; 4,655,767; 4,687,481; 4,797,284; 4,810,499; 4,834,978; 4,877,618; 4,880,633; 4,917,895; 4,927,687; 4,956,171; 5,035,894; 5,091,186; 5,163,899; 5,232,702; 5,234,690; 5,273,755; 5,273,756; 5,308,625; 5,356,632; 5,358,715; 5,372,579; 5,421,816; 5,466,465; 5,494,680; 5,505,958; 5,554,381; 5,560,922; 5,585,111; 5,656,285; 5,667,798; 5,698,217; 5,741,511; 5,747,783; 5,770,219; 5,814,599; 5,817,332; 5,833,647; 5,879,322; und 5,906,830 offenbart sind.
  • Ein Beispiel für eine transdermale Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst einen Bupropionmetaboliten und/oder eine zweite pharmakologisch aktive Verbindung in Form eines Pflasters (patches). Das Pflaster wird für 24 Stunden getragen und stellt eine gesamte tägliche Dosis von ungefähr 1 mg bis zu ungefähr 750 mg pro Tag bereit. Bevorzugt ist eine tägliche Dosis von ungefähr 5 mg bis zu ungefähr 700 mg pro Tag, weiter bevorzugt von ungefähr 10 mg bis zu ungefähr 650 mg pro Tag. Das Pflaster kann notwendigenfalls durch ein frisches Pflaster ersetzt werden, um die konstante Verabreichung des aktiven Inhaltsstoffes an den Patienten zu gewährleisten.
  • Andere Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, Dispersionen, Suspensionen, Suppositorien, Salben, Cataplasmen (Umschläge), Pasten, Pulver, Anrührungen, Cremes, Pflaster, Lösungen, Kapseln, weiche elastische Gelatinkapseln, Formulierungen mit lang anhaltender Wirkstoff-Freisetzung sowie Pflaster.
  • In einer Ausführungsform umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen optisch reinen Bupropionmetaboliten, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat hiervon, und optional eine zweite pharmakologisch aktive Verbindung, so wie beispielsweise einen SSRI, einen 5-HT3-Antagonisten oder Nikotin, wie oben definiert.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen können einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff und optional andere therapeutische Inhaltsstoffe, wie diese dem Fachmann bekannt sind, enthalten.
  • In der praktischen Anwendung kann ein aktiver Inhaltsstoff/Wirkstoff in einer engen Vermengung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial kombiniert werden, wie dieses gemäß konventionellen pharmazeutischen Techniken zur Herstellung von Gemischen bekannt ist. Das Trägermaterial kann eine Vielzahl von verschiedenen Formen annehmen, jeweils abhängig von der gewünschten Herstellungsform in Bezug auf die Art der Verabreichung. Sollen die Zusammensetzungen für eine orale Verabreichungsweise präpariert werden, so kann ein jedes der üblichen pharmazeutischen Medien als Arzneimittelträger verwendet werden, so wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmackstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe usw., jeweils bezogen auf flüssige Präparate für die orale Verabreichung (beispielsweise als Suspensionen, Lösungen und Elixiere), oder auch für Aerosole; es können aber auch Trägermaterialien wie Stärke, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsstoffe, Granulierungsstoffe, Gleitstoffe, Binder sowie Trennungsmittel im Fall der oralen Verabreichung von festen Präparaten verwendet werden, vorzugsweise ohne die Verwendung von Laktose. Geeignete Trägermaterialien schließen beispielsweise ein: Pulver, Kapseln und Tabletten, wobei feste Präparate für die orale Verabreichung gegenüber flüssigen Präparaten bevorzugt sind.
  • Wegen ihrer einfachen Verabreichungsweise stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einheit für die orale Verabreichung dar, gesetzt den Fall, dass feste pharmazeutische Trägermaterialien verwendet werden. Falls dies gewünscht ist, können die Tabletten mit den üblichen wässrigen oder nicht-wässrigen Techniken beschichtet werden.
  • Zusätzlich zu den üblichen Verabreichungsformen, wie sie oben beschrieben wurden, kann ein aktiver Wirkstoff auch dadurch verabreicht werden, dass Mittel zur kontrollierten Freisetzung oder Mittel zur Anlieferung verwendet werden, die für den Fachmann wohlbekannt sind, so wie beispielsweise diejenigen, die in den folgenden US Patenten beschrieben sind: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5 674 533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 und 5,733,566.
  • Diese Arten der Verabreichungen können dazu verwendet werden, eine langsame oder eine kontrollierte Freisetzung von einem oder von mehreren aktiven Inhaltsstoffen zu erreichen, und zwar unter Verwendung von beispielsweise Hydropropylmethylzellulose oder anderen Polymermatrizen, Gelen, durchlässigen Membranen, osmotischen Systemen, Mehrschichtensystemen, Mikropartikeln, Liposomen oder Mikrokügelchen, oder eine Kombination hiervon, um das gewünschte Freisetzungsprofil in sich ändernden Verhältnissen bereitstellen zu können. Geeignete Formulierungen für die kontrollierte Freisetzung, welche dem Fachmann bekannt sind, einschließlich denjenigen, wie sie hier beschrieben sind, können leicht für eine Verwendung mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb Einzeldosierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, so wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Caplets, welche für eine kontrollierte Freisetzung adaptiert sind.
  • Alle pharmazeutischen Produkte für das kontrollierte Freisetzen von Wirkstoffen haben das ihnen gemeinsame Ziel, die Behandlung mit Medikamenten gegenüber einer Vorgehensweise zu verbessern, bei welcher die Wirkstoffe nicht kontrolliert freigesetzt werden. Idealerweise ist das optimierte kontrollierte Freisetzen einer Zusammensetzung für die medizinische Behandlung dadurch charakterisiert, dass eine minimale Menge der Wirkstoffsubstanz dazu verwendet wird, einen auftretenden Zustand im schnellstmöglichen Zeitraum zu behandeln oder zu kontrollieren. Vorteile des kontrollierten Freisetzens von pharmazeutischen Formulierungen schließen ein: 1) verlängerte Aktivität des Medikamentes; 2) reduzierte Dosierungshäufigkeit; und 3) erhöhte Compliance von Seiten des Patienten. Zusätzlich kann das kontrollierte Freisetzen von Formulierungen dazu verwendet werden, den Zeitpunkt, bei welchem die Wirksamkeit beginnt, zu beeinflussen, oder andere Charakteristika, so wie beispielsweise den Medikamentenspiegel im Blut, wodurch somit das Auftreten von Nebenwirkungen beeinflusst werden kann.
  • Die meisten Formulierungen für das kontrollierte Freisetzen sind so gestaltet, dass zunächst eine bestimmte Menge des Medikaments freigesetzt wird, die schnell den gewünschten therapeutischen Effekt erzeugt, und dass dann graduell und kontinuierlich andere Mengen des Medikamentes freigesetzt werden, um diesen Grad an therapeutischen Effekt über einen längeren Zeitraum aufrecht zu erhalten. Um ein konstantes Niveau des Medikamentes im Körper aufrecht zu erhalten, muss das Medikament aus der Dosierungsform mit einer solchen Rate freigesetzt werden, dass die Menge an Medikament, welche verstoffwechselt und aus dem Körper ausgeschieden wird, jeweils ersetzt wird. Das kontrollierte Freisetzen eines aktiven Wirkstoffes kann durch verschiedene Induktoren stimuliert werden unter Einschluss von pH-Wert, Temperatur, Enzymen, Wasser oder andere physiologischen Bedingungen oder Verbindungen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, können in abgetrennten Dosierungsformen angeboten werden, so wie beispielsweise als Kapseln, Cachets oder Tabletten, oder Aerosolsprays, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Wirkstoffes als Pulver oder als Granulat, als Lösung, als Suspension in einer wässrigen oder in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, als flüssiger Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl Emulsion, enthalten. Solche Verabreichungsformen können mit Hilfe eines jeden Verfahrens, welches aus der Pharmazie bekannt ist, hergestellt werden, wobei alle Verfahren den Schritt enthalten, dass der aktive Wirkstoff in eine Wechselwirkung mit dem Trägermaterial gebracht wird, welches einen oder mehrere notwendige(n) Inhaltsstoff(e) darstellt. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen dadurch hergestellt, dass der aktive Wirkstoff einheitlich und in enger Vermischung mit flüssigen Trägerstoffen oder mit fein verteilten festen Trägerstoffen, oder mit beidem, vermischt wird, und dann das Produkt notwendigenfalls in die gewünschte Darreichungsform geformt wird.
  • So kann beispielsweise eine Tablette dadurch hergestellt werden, dass diese verpresst oder gesformt wird, optional mit einem oder mehreren Hilfsstoff(en). Komprimierte Tabletten können dadurch hergestellt werden, dass der aktive Wirkstoff durch Zusammenpressen in einer geeigneten Maschine hergestellt wird, wobei dieser in einer frei fließenden Form verpresst wird, so wie beispielsweise als Pulver oder als Granulat, optional gemischt mit einem Hilfsstoff, so wie beispielsweise, ohne allerdings darauf beschränkt zu sein, einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsstoff und/oder einer oberflächenaktiven Substanz oder einem Dispersionsmittel. Ausgeformte Tabletten können dadurch hergestellt werden, dass eine Mischung der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine ausgeformt wird.
  • Diese Erfindung umfasst weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die frei von Laktose sind. Da die hauptsächlichen Metaboliten von Bupropion im Menschen sekundäre Amine sind, können diese sich potenziell mit der Zeit zersetzen, wenn sie Laktose ausgesetzt sind. Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die Bupropionmetaboliten enthalten, enthalten vorzugsweise wenig bzw. überhaupt keine Laktose oder andere Mono- oder Disaccharide. So wie dieser hier verwendet wird, bedeutet der Begriff „frei von Laktose", dass die Menge an Laktose, die vorliegt, sofern überhaupt welche vorliegt, nicht ausreicht, um die Zersetzungsrate eines aktiven Inhaltsstoffes substantiell zu erhöhen.
  • Zusammensetzungen, die frei von Laktose sind, können Hilfsstoffe enthalten, welche auf dem Fachgebiet wohl bekannt sind und welche in der USP (XXI)/NF/XVI) aufgeführt sind.
  • Im Allgemeinen umfassen Zusammensetzungen, die frei von Laktose sind, einen aktiven Wirkstoff, ein Bindemittel/ein Füllmittel sowie ein Gleitmittel, jeweils in pharmazeutisch kompatiblen und in pharmazeutisch akzeptablen Mengen. Vorzugsweise umfassen Dosierungsformen, die frei von Laktose sind, einen aktiven Wirkstoff, mikrokristalline Zellulose, vorgelierte Stärke sowie Magnesiumstearat.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen, umfassend einen aktiven Wirkstoff, da Wasser die Zersetzung von einigen Verbindungen begünstigen kann. So ist beispielsweise der Zusatz von Wasser (beispielsweise 5%) aus dem Fachgebiet der Pharmazie weitgehend als eine Möglichkeit akzeptiert, Langzeit-Lagerbedingungen zu simulieren, um somit charakteristische Größen wie die Haltbarkeitszeit oder die Stabilität von Formulierungen über längere Zeiträume zu bestimmen. Siehe beispielsweise Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2. Auflage, Marcel Dekker, New York, NY, 1995, Seiten 379–80. Tatsächlich beschleunigen Wasser und Wärme die Zersetzung. Somit kann der Effekt, den Wasser auf eine Formulierung ausübt, von großer Bedeutung sein, da Feuchtigkeit und/oder Luftfeuchtigkeit während der Herstellung, des Handlings, des Verpackens, des Lagerns, des Versendens und während der Verwendung der Formulierungen üblicherweise anzutreffen sind.
  • Wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung können dadurch hergestellt werden, dass wasserfreie oder nur gering feuchte Inhaltsstoffe verwendet werden, sowie unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit oder geringer Luftfeuchtigkeit. Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen von optisch reinen Bupropionmetaboliten, welche Laktose enthalten, sind vorzugsweise wasserfrei, für den Fall, dass ein substantieller Kontakt mit Feuchtigkeit und/oder Luftfeuchtigkeit während des Herstellens, Verpackens und/oder während der Lagerung erwartet wird.
  • Eine wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung sollte so hergestellt und gelagert werden, dass deren wasserfreie Natur aufrecht erhalten wird. Entsprechend werden wasserfreie Zusammensetzungen vorzugsweise so verpackt, dass Materialien verwendet werden, welche das Zusammenkommen mit Wasser verhindern, so dass diese Zusammensetzung in geeigneten Formulierungssätzen (formulary kits) eingesetzt werden können. Beispiele für solche geeigneten Verpackungsarten schließen die folgenden ein: hermetisch abgeschlossene Folien, Plastik oder ähnliches, Container mit einer Einheitsdosierung, Blister-Packungen sowie Streifenpackungen.
  • In diesem Zusammenhang umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Formulierung umfassend einen aktiven Wirkstoff, wobei das Verfahren das Vermischen dieses aktiven Wirkstoffes und eines Hilfsstoffes (beispielsweise von Laktose) unter wasserfreien Bedingungen umfasst, oder unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit bzw. geringer Luftfeuchtigkeit, wobei die Einsatzstoffe im Wesentlichen frei von Wasser sind. Das Verfahren kann weiterhin umfassen, dass die wasserfreie oder nicht-hygroskopische feste Formulierung unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit verpackt wird. Wird unter solchen Bedingungen gearbeitet, so ist das Risiko des Kontaktes mit Wasser reduziert und ein Zersetzen des aktiven Inhaltsstoffes kann verhindert oder zumindest wesentlich verringert werden.
  • Bindemittel, welche für die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen geeignet sind, schließen ein: Maisstärke, Kartoffelstärke oder andere Stärken, Gelatine, natürliche und synthetische Gummiarten so wie Akazie, Natriumalginat, Algininsäure oder andere Alginate, gepulvertes Tragacanth, Guargummi, Zellulose und dessen Derivate (beispielsweise Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Carboxymethylzellulosecalcium, Natriumcarboxymethylzellulose), Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, vorgelierte Stärke, Hydroxypropylmethylzellulose (beispielsweise mit den Nummern 2208, 2906, 2910), mikrokristalline Zellulose sowie Mischungen hiervon.
  • Geeignete Formen mikrokristalliner Zellulose schließen beispielsweise die Materialien ein, welche als AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC581 und AVICEL-PH-105 (erhältlich von FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, USA) verkauft werden. Ein beispielhaft geeignetes Bindemittel ist eine Mischung von mikrokristalliner Zellulose und Natriumcarboxymethylzellulose, welche als AVICEL RC-581 verkauft wird. Geeignete wasserfreie Arzneimittelträgerstoffe oder Arzneimittelträgerstoffe geringer Feuchtigkeit oder Hilfsstoffe beinhalten beispielsweise AVICEL-PH-103TM sowie Stärke vom Typ 1500 LM.
  • Beispiele für geeignete Füllstoffe zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen, wie sie hier offenbart sind, schließen ein: Talk, Calciumcarbonat (beispielsweise als Granulat oder als Pulver), mikrokristalline Zellulose, pulverförmige Zellulose, Dextrate, Kaolin, Mannitol, Kieselsäure, Sorbitol, Stärke, vorgelierte Stärke sowie Mischungen hiervon. Das Bindemittel/Füllmittel in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung liegt typischerweise in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 50 bis ungefähr 99 Gew.-% bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung vor.
  • Disintegrierungsmittel werden in den Zusammensetzungen verwendet, um Tabletten bereitzustellen, welche disintegrieren, wenn sie einem wässrigen Medium ausgesetzt werden. Wird zu viel von einem solchen Disintegrationsmittel verwendet, so erhält man Tabletten, welche innerhalb der Flasche disintegrieren können. Wird zu wenig verwendet, so kann dies nicht ausreichend sein, dass eine Disintegrierung stattfindet und kann somit dazu führen, dass die Geschwindigkeit und das Ausmaß des Freisetzens des aktiven Wirkstoffes bzw. der aktiven Wirkstoffe aus der Dosierungsform verändert wird. Somit sollte für die hier offenbarten Dosierungsformen der hier offenbarten Verbindungen eine genügende Menge an Disintegrationsmittel verwendet werden, die weder zu gering ist noch zu groß ist, um die Freisetzung des aktiven Wirkstoffes bzw. der aktiven Wirkstoffe nicht negativ zu verändern. Die Menge an Disintegrierungsmittel, die verwendet wird, variiert jeweils abhängig von der Art von Formulierung und der Verabreichungsart und ist für den Fachmann leicht erkennbar. Typischerweise können ungefähr 0,5 bis ungefähr 15 Gew.-% an Disintegrationsmittel, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gew.-% an Disintegrationsmittel in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Disintegrationsmittel, welche dazu verwendet werden können, pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen zu bilden, schließen ein: Agar-Agar, Alginsäure, Calciumcarbonat, mikrokristalline Zellulose, Natriumcroscarmellose, Crospovidon, Natriumpolacrilin, Natriumstärkeglykolat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, andere Stärken, vorgelierte Stärke, andere Stärken, Tone, andere Alginate, andere Zellulosen, Gummi oder Mischungen hiervon.
  • Gleitmittel, welche verwendet werden können, um pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen zu bilden, schließen ein: Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöle, leichte Mineralöle, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglykol, andere Glykole, Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Talk, hydrierte Pflanzenöle (beispielsweise Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl), Zinkstearat, Ethyloleat, Ethyllaureat, Agar oder Mischungen hiervon. Zusätzliche Gleitmittel schließen beispielsweise ein: ein Syloidsiliciumgel (AEROSIL 200 wie von W. R. Grace Co. in Baltimore, MD, hergestellt), ein koaguliertes Aerosol aus synthetischem Siliciumdioxid (wie von Degussa Co. in Plano, Texas vertrieben), CAB-O-SIL (ein pyrogenes Siliciumdioxidprodukt, wie von Cabot Co. in Boston, MASS verkauft), oder Mischungen hiervon. Die Zugabe eines Gleitmittels ist optional, typischerweise wird der pharmazeutischen Zusammensetzung eine Menge von weniger als 1 Gew.-% zugegeben.
  • Pharmazeutische Stabilisatoren können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Akzeptable Stabilisatoren beinhalten L-Zystein, Glycinchlorhydrat, Hydroxy-Bernsteinsäure, Natriummetasulfit, Zitronensäure, Weinsäure und L-Zystindichlorhydrat. Siehe beispielsweise die US-Patente 5,731,000; 5,763,493; 5,541,231 und 5,358,970.
  • Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, welche einen Bupropionmetaboliten umfassen, enthalten vorzugsweise von ungefähr 1 mg bis zu ungefähr 750 mg des Metaboliten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvates, Hydrates oder Clathrates hiervon. Beispielsweise enthält jede Tablette oder Kapsel von ungefähr 1 mg bis zu ungefähr 750 mg des aktiven Inhaltsstoffes. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform enthält die Tablette oder die Kapsel eine von drei Dosierungen, beispielsweise ungefähr 25 mg, ungefähr 50 mg oder ungefähr 75 mg des optisch reinen Bupropionmetaboliten (als angeritzte, laktosefreie Tablette, der bevorzugten Dosierungsform).
  • Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden weiter unter Bezugnahme auf die Beispiele definiert.
  • Vergleichsbeispiel 1:
  • Synthese von (S,S)-Hydroxybupropion
  • Diese Synthese, welche dem Schema 5 der detaillierten Beschreibung folgt, umfasst drei Schritte.
  • Z-1-(3-Chlorophenyl)-1-tert-butyldimethylsilyloxy-1-propen: Eine Mischung von LDA (33,0 mmol) in THF (100 mL) wurde auf –78°C gekühlt und HMPA (5 mL) hinzugefügt. Das Keton [1-(3-Chlorophenyl)-propanon] wurde langsam über einen Zeitraum von 45 Minuten zu dieser schnellgerührten Mischung hinzugegeben. Nach weiteren drei Minuten bei –78°C wurde TBSCI (33,0 mL, 1,0 M in Hexan) hinzugegeben. Diese Mischung wurde bei –78°C für fünf Minuten gerührt und es wurde dieser ermöglicht, über einen Zeitraum von 40 Minuten auf Raumtemperatur zu erwärmen. NaHCO3 (60 mL, gesättigte wässrige Lösung) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit CH2Cl2 (2 × 80 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Lauge gewaschen, über Mg2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, um eine Rohmischung zu erhalten. Das Produkt wurde mit Hilfe von Flash-Chromatography gereinigt, und zwar eluiert Elusion mit Hexan/TEA (99,5/0,5), resultierend in 13,4 g des Produktes (Z/E Verhältnis > 99). 1H NMR(CDCl3): δ 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,75 (d, 3H), 5,25 (q, 1H), 7,2–7,42 (m, 4H).
  • (R)-3'-(Chlor-2-hydroxy-propionphenon: Z-1-(3'-Chlorphenyl-tert-butyldimenthylsilyloxy-1-propen (12,0 g, 44 mmol) wurde zu einer wohlgerührten Mischung von AD-mix-β (80 g) und CH3SO2NH2 (4,2 g, 44 mmol) in einer tert-Butyl Alkohol/Wasser Mischung (220 mL/220 mL) hinzugegeben und bei einer Temperatur von 0°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 28 Stunden gerührt. Festes Natriumsulfit (40 g) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde für weitere 45 Minuten gerührt und mit CH2Cl2 (2 × 100 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit NaHCO3 und mit Lauge gewaschen und verdampft. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelkolonne hindurchgeführt, um das gewünschte Produkt zu erhalten (7,0 g) 1H NMR (CDCl3): δ 1,45 (d, 3H), 5,15 (q, 1H), 7,2–7,9 (m, 4H).
  • (S,S)-Hydroxybupropion: Zu einer Lösung von (R)-3'-Chlor2-hydroxyl-propionphenon (300 mg) in CH2Cl2 (6 mL) wurde bei –78°C Trifuoromethansulfonsäure Anhydrid (0,5 g) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von 2,6-Lutidin (0,26 g). Es wurde der Reaktionsmischung ermöglicht, auf –40°C aufzuwärmen; sie wurde bei dieser Temperatur für 40 Minuten gerührt. 2-Amin-2-methyl-1-propanol (0,4 g, 2,5 eq) wurde hinzugefügt und für 2 Stunden bei –40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Diese wurde mit CH2Cl2 (10 mL) extrahiert. Das Extrakt wurde mit NaHCO3, Wasser und Lauge gewaschen und zu einem Rückstand aufkonzentriert. Das finale Produkt wurde durch Chromatographie aufgereinigt, eluiert mit CH3CN (180 g, e.e. > 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 0,78 (d, 3H), 1,1 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,2 (q, 1H), 3:4 (d, 1H), 3,8 (d, 2H), 7,2–7,65 (m, 4H). [α] = +66 (c = 1, EtOH). (S,S)-Hydroxybupropion-freie Base wurde mit HCl in Diethylether behandelt, um das entsprechende HCl-Salz zu erhalten. [α] = +30,6° (c = 1, EtOH).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,0 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,4 (s, 1H), 3,4 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 7,5 (m, 5H), 8,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H). ee 99,4% wie mit Hilfe von HPLC mit einer chiralen Kolonne, ChiralCEl GD bestimmt. 4,6 × 250 mm, 10 nm, Hexan/Ethanol/Diethylamin (98:2:0,1).
  • (R,R)-Hydroxybupropion wurde aus (S)-3'-Chloro-2-hydroxyl-propiophenon mit 97% e.e. hergestellt, wie mit Hilfe von HPLC mit chiraler Kolonne, ChiralCEl GD bestimmt. 4,6 × 250 mm, 10 nm, Hexan/Ethanol/Diethylamin (98:2:0,1).
  • Vergleichsbeispiel 2:
  • Synthese von optisch reinem Hydroxybupropion
  • 3'-Chloro-2-bromo-propiophenon: Zu einer Lösung von 3'-Chloro-2-bromo-propiophenon (50,0 g, 297 mmol) in Acetonitril (595 mL) wurde Brom (16,67 mL, 327 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Lösung von rot-gelber Färbung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Vakuum aufkonzentriert, um einen rötlichen Feststoff zu erhalten. Das Rohmaterial wurde in 400 mL Ethylacetat gelöst und mit 400 mL Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), gefiltert und in Vakuum aufkonzentriert, um 72,6 g (98%) an Rohprodukt zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 1,90 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,21 (q, J = 6 Hz, 1H), 7,37–7,88 (m, 3H), 7,98 (s, 1H).
  • 2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin: Zu einer Lösung von 3'-Chloro-2-bromo-propiophenon (61,2 g, 247 mmol) in Acetonitril (752 mL) wurde 2-Amino-2-methyl-1-propanol (56,5 g, 630 mmol) hinzugefügt. Es wurde der Reaktionsmischung ermöglicht, für 8 Stunden zu rückflussieren, anschließend wurde diese auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde in Vakuum aufkonzentriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Das Rohmaterial wurde in 600 ml Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser gewaschen (300 mL × 2). Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet (MgSO4), gefiltert und im Vakuum aufkonzentriert, um das Produkt in 90% Ausbeute zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 3,19 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,2–7,65 (m, 4H).
  • (S,S)-2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin di-p-Toluoyl-L-Weinsäuresalz: Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl-3,5,5-trimethylmorpholin (20 g, 78 mmol) in Ethylacetat (200 mL) wurden 30,1 g (78 mmol) an di-p-Toluoyl-L-Weinsäure hinzugeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 10–30 Minuten erwärmt. Die Aufschlämmung wurde schnell klar, wobei sich langsam ein Ausfällungsprodukt gebildet hat. Die Lösung wurde langsam über einen Zeitraum von 1 Stunde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann gefiltert und mit Ethylacetat (25 mL) gewaschen. Das Ausfällungsprodukt wurde unter Vakuum getrocknet, um 24,0 g des 2-Hydroxy-2-(3'chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin di-p-Toluoyl-L-Weinsäuresalzes (47% Ausbeute, 91% e.e.) zu erhalten. Das Filtrat (Mutterlauge) wurde für die Herstellung des (R,R)-Isomeren verwendet.
  • (R,R)-2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl')-3,5,5-trimethylmorpholin di-p-Toluoyl-D-Weinsäuresalz: Zu den Mutterlaugen wie oben beschrieben (260 mL) wurde eine Lösung von Natriumcarbonat (16 g, 3 Äquivalente) in Wasser (60 mL) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 Minuten gerührt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Ehtylacetatphase wurde mit Wasser (30 mL) und Lauge (40 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und abfiltriert. Dem Filtrat wurde di-p-Toluoyl-D-Weinsäure (15 g) hinzugefügt, und dieses für 5 Stunden auf 75°C erwärmt und anschließend für 2 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Ausfällungsprodukte wurden mit Hilfe von Filtration gesammelt, resultierend in 33 g an nassem Filterkuchen (getrocknet 24 g). Der Enantiomerenüberschuss des Produktes wurde mit Hilfe von chiraler HPLC zu 90% bestimmt, und zwar unter Verwendung einer Chiralpak AD Kolonne unter Verwendung von Hexan/EtOH/DEA 85:15:01 als Eluent sowie einer Strömungsrate von 1,0 mL pro Minute. Das (R,R)-Isomere von Hydroxybupropion hat den ersten Peak (~6,4 Minuten), das (S,S)-Isomere hat den zweiten (~7,4 Minuten).
  • Anreicherung des Diastereomeren-Salzes: (selbe Prozedur für beide Diastereomere): Zu einem 500 mL Rundhalskolben wurde (S,S)-2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin di-p-touoyl-L-Weinsäuresalz (24,0 g, 37,4 mmol, 91% ee) zugegeben, weiterhin wurden 70 mL Methanol hinzugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluss erhitzt und der Reaktion wurden 90 mL EtOAc hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 20 Minuten erwärmt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Nachdem die Reaktionsmischung für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde diese im Vakuum abfiltriert, um 10,8 g an (S,S)-2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl-3,5,5-trimethylmorpholin di-p-Toluoyl-L-Weinsäuresalz (24,0 g, 37 4 mmol, 91% ee) zu erhalten. In Bezug auf (R,R)-2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin di-p-Toluoyl-D-Weinsäuresalz wurden insgesamt 10,5 g mit > 99,9% ee erhalten. 1H NMR(CDCl3) δ 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,39 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,49 (m, 4H), 7,88 (m, 4H). Die optische Rotation des (R,R)-2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin di-p-Toluoyl-D-Weinsäuresalzes betrug: [α]d = +41,88 (c = 0,42, MeOH).
  • (2S,3S)-2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl-3,5,5-trimethylmorpholin) freie Base: Ein 500 mL Rundhalskolben wurde mit 10,6 g (16,5 mmol) an 2-Hydroxy-2-(3'- chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin di-p-Toluoyl-L-Weinsäuresalz (100% ee) befüllt. Diesem Kolben wurden 150 mL Wasser, 150 mL an EtOAc und 4,36 mL (5,0 eq) 50% wässrige NaOH hinzugefügt. Nachdem für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit NaHCO3 (150 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert, um 4,3 g an Rohprodukt in 100% Ausbeute zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 3,19 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,2–7,65 (m, 4H). Die freie Base des (R,R)-Isomeren wurde mit dem selben Verfahren erhalten. Die optische Rotation des (R,R)-Isomeren der freien Base beträgt: [α]d = –37,7° (c = 0,13, MeOH).
  • (2S,3S)-2-Hydroxy-2-(3'chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin HCl: Ein Dreihals 250 mL Rundhalskolben wurde mit 4,0 g (15,68 mmol) an (2S,3S)-2-Hydroxy-2-(3'-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin und mit 100 mL MTBE befüllt. Dieser Reaktion wurden langsam 31,3 mL (31,3 mmol) an IN HCl in Ether hinzugefügt. Nachdem für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden die weißen Kristalle mit Hilfe von Filtration gesammelt, um 4,4 g (96%) des rohen HCl-Salzes zu erhalten. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,41 (bs, 1H), 3,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (m, 4H), 8,90 (m, 1H), 10,41 (m, 1H). 13C NMR (DMSO) δ 13,5, 20,4, 23,2, 53,0, 54,5, 65,9, 95,9, 126,1, 127,1, 129,5, 130,7, 133,5, 143,6. Die optische Rotation des (S,S)-Isomeren HCl-Salzes beträgt: [α]d = +31,2 (c = 0,64, 85% EtOH).
  • Beispiel 3:
  • Synthese von optisch reinem Dihydrobupropion
  • (Racemisches erythro)-Dihydrobupropion: Ein Dreihals 1 L Rundhalskolben wurde mit 3,0 g (10,8 mmol) an racemischem Bupropion befüllt. Dem Kolben wurden 30 mL an trockenem Toluol hinzugefügt. Die Suspension wurde auf –78°C abgekühlt und es wurden langsam 7,2 mL (23,7 mmol) einer 3,3 M Lösung an Red-Al hinzugefügt. Nachdem diese für zwei Stunden bei –78°C gerührt wurde, wurde es der Reaktion ermöglicht, langsam über Nacht auf 23°C zu erwärmen. 5 N NaOH wurden der Reaktion hinzugefügt, und diese wurde für 30 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert, um 2,6 g (86%) des Rohproduktes zu erhalten (Verhältnis Erythro:Threo: 15:1).
  • (Racemisches erytrho)-Dihydrobupropion Chlorhydrat: Erythro-Dihydrobupropion (2,5 g, 10,3 mmol) als Rohprodukt wurde in 25 mL Methyl-tert-butylether aufgelöst. Die Lösung wurde bei 0°C gerührt, während wasserfreies 2 N HCl in Ether (7,76 mL, 15,5 mmol) langsam hinzugefügt wurde. Nachdem für eine Stunde bei 0°C gerührt wurde, wurde der Feststoff mit Hilfe der Filtration gesammelt, mit Methyl-tert-butylether (2 × 5,0 mL) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,8 g eines weißen Feststoffes gewonnen wurde (97%). 1,0 g des rohen HCl-Salzes wurde in rückflussierendem IPA (25 mL) aufgelöst und es wurde diesem ermöglicht, langsam auf Raumtemperatur abzukühlen. Nachdem für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden die Feststoffe mit Hilfe der Filtration gesammelt, wobei 0,7 g (70% Rückgewinnung, > 95% dr) an (+/–)-Erythro-dihydrobupropion HCl als ein weißer Feststoff gewonnen wurde. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C: δ 12,8, 26,1, 55,4, 58,8, 71,4, 125,5, 126,5, 127,9, 130,7, 133,7, 143,8. MS m/z 241,67. Analyse berechnet für C13H20NOCl: C, 56,12; H, 7,61; N, 5,03. Gefunden: C, 55,84; H, 7,67; N, 4,91.
  • Z-1-(3-Chlorophenyl-1-tert-butyldimethylsilyloxy)-1-propen: Eine Lösung von LDA (33,0 mmol) in THF (100 mL) wurde auf –78°C gekühlt, und es wurde Hexamethylphosphoramid (HMPA) (45 mL, ca. 20–25% v/v) hinzugefügt. Zu dieser schnell gerührten Lösung wurde tröpfchenweise Keton (8,6 g, 51 mmol) in 20 mL THF über einen Zeitraum von 45 Minuten hinzugegeben. Nach weiteren drei Minuten bei –78°C wurde TBSCI (33,0 mL) 1,0 M in Hexan hinzugegeben. Diese Mischung wurde bei –78°C für fünf Minuten gerührt. Danach wurde es der Lösung ermöglicht, über einen Zeitraum von 40 Minuten auf Raumtemperatur zu erwärmen. Hierzu wurde NaHCO3 (60 mL wässrig gesättigt) hinzugefügt und die Mischung wurde mit CH2Cl2 (80 mL × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Lauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt, wobei dieses mit Hexan/TEA (99,5/0,5) eluiert wurde, um 13,4 g des reinen Produktes zu erhalten. (Z:E > 99:1). 1H NMR (CDCl3): δ 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,75 (d, 3H), 5,25 (q, 1H), 7,2–7,42 (m, 4H).
  • 3'-Chloro-2-(R)-hydroxyl-propiophenon: Zu einer gut gerührten Mischung von AD-mix-β (80 g) und CH3SO2NH2 (4,2 g, 44 mmol) in tert-Butyl Alkohol/Water (220 ml/220 ml) wurde bei 0°C E-1-(3-Chlorophenyl-1-tert-butyldimethylsilyloxy)-1-propen (12,0 g, 44 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für ungefähr 20 Stunden bei 0°C gerührt. Festes Natriumsulfit (40 g) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde für weitere 45 Minuten gerührt. CH2Cl2 und Wasser wurden der Reaktionsmischung hinzugefügt und nach Phasentrennung wurde wässrige Phase ein weiteres Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit NaHCO3 und mit Lauge gewaschen, gefolgt von einer Verdampfung. Das Rohmaterial wurde durch eine kurze Kolonne aus Kieselsäure hindurchgeführt und mit 85% bis 80% Hexanethylacetat eluiert, um das Produkt zu erhalten (7,0 g, 98% ee). Ee wurde in einer chiralen OD-Kolonne analysiert und mit Hexan/IPA (99/1) eluiert. 1H NMR (CDCl3). 1H: δ 1,45 (d, 3H), 5,15 (q, 1H), 7,2–7,9 (m, 4H). 13C: δ 22,3, 69,7, 126,9, 128,9, 130,4, 134,1, 135,2, 135,5, 201,5. Das andere Enantiomer dieses Produktes wurde durch Ersetzen von AD-mix-β mit AD-mix-α hergestellt (das Produkt wurde in einer Ausbeute > 97% ee isoliert).
  • Erythro-(R,S)-Dihydrobupropion: Zu einer Lösung von 3'-Chloro-(R)-hydroxylpropiophenon (4,0 g, 21,6 mmol) in CH2Cl2 (80 mL) wurde bei –78°C Trifluoromethansulfonsäureanhydrid (3,96 mL, 23,5 mmol) hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von 2,6-Lutidin (3,73 mL, 51,84 mmol). Der Reaktionsmischung wurde es ermöglicht, auf –40°C aufzuwärmen, und diese wurde bei dieser Temperatur für 40 Minuten gerührt. Danach wurde tert-Butylamin (5,66 mL, 53,8 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde für zwei Stunden bei –40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C erwärmt und für zwei Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit NaHCO3 (100 mL) gelöscht. Die organische Phase wurde mit Wasser und Lauge gewaschen. Ein 250 mL Rundhalskolben wurde mit einer rohen Dichloromethanlösung wie oben beschrieben gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C gekühlt. 14,4 mL (47,52 mmol) einer 3,3 M Lösung an Red-Al in Toluol wurde tropfenweise bei –78°C hinzugefügt. Der auf –78°C befindlichen Lösung wurde es ermöglicht, über Nacht langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen. Die Reaktion wurde mit 50 mL einer 5 N NaOH-Lösung bei Raumtemperatur gelöscht. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und in Vakuum aufkonzentriert, um den rohen Aminoalkohol zu erhalten. Das Endprodukt wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt und mit 5–15% MeOH/EtOAc eluiert (1,93 g, 96% dr). 1H NMR (CDCl3) δ 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 3,15 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H).
  • (R,S)-Dihydrobupropion Chlorhydrat: Rohes (R,S)-Dihydrobupropion (1,85 g, 7,66 mmol) wurde in 18,5 mL Methyl-tert-butylether aufgelöst. Die Lösung wurde bei 0°C gerührt, während wasserfreie 2 N HCl in Ether (5,74 mL, 11,5 mmol) langsam hinzugefügt wurde. Nachdem diese für eine Stunde bei 0°C gerührt wurde, wurde der Feststoff mit Hilfe der Filtration aufgesammelt, mit tert-Butylether (2 × 5,0 mL) gewaschen und in Vakuum getrocknet, wobei 1,93 g eines weißen Feststoffes (90%) erhalten wurden. Das rohe HCl-Salz wurde in rückflussierendem IPA (47 mL) aufgelöst und es wurde diesem langsam ermöglicht, auf Raumtemperatur abzukühlen. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurden die Feststoffe mit Hilfe der Filtration gesammelt, um 0,90 g (42% 100% ee, > 95% dr) an (R,S)-Dihydrobupropion HCl als einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (in, 4H). 13C: δ 12,8, 26,1, 55,4, 58,8, 71,4, 125,5, 126,5, 127,9, 130,7, 133,7, 143,8. MS m/z 241,67. Analyse berechnet für C13H20NOCl: C, 56,12; H, 7,61; N, 5,03. Gefunden: C, 55,84; H, 7,67; N, 4,91.
  • (S,R)-Dihydrobupropion: Zu einer Lösung von 3'-Chloro-(S)-hydroxylpropiophenon (2,8 g, 15,2 mmol) in CH2Cl2 (56 mL) wurde bei –78°C Trifluoromethansulfonsäureanhydrid (2,77 mL, 16,4 mmol) hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von 2,6-Lutidin (2,61 mL, 22,4 mmol). Der Reaktionsmischung wurde es ermöglicht, auf –40°C aufzuwärmen; diese wurde bei dieser Temperatur für 40 Minuten gerührt. Dann wurde tert-Butylamin (3,96 mL, 37,6 mmol) der Mischung hinzugegeben und die Mischung wurde für zwei Stunden bei –40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C aufgewärmt und für zwei Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit NaHCO3 (100 mL) gelöscht. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Lauge gewaschen. Ein 250 mL Rundhalskolben wurde mit der rohen Dichloromethanlösung wie oben beschrieben befüllt. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C abgekühlt. 10,08 mL (33,26 mmol) an einer 3,3 M-Lösung an Red-Al in Toluol wurde tröpfchenweise bei –78°C hinzugefügt. Der auf –78°C befindlichen Lösung wurde es ermöglicht, langsam über Nacht auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Die Reaktion wurde mit 35 mL einer 5 N NaOH-Lösung bei Raumtemperatur gelöscht. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um den rohen Aminoalkohol zu erhalten. Das Endprodukt wurde mit Chromatographie aufgereinigt, eluiert mit 5–15% MeOH/EtOAc (2,07 g, (S,R)-Dihydrobupropion 92,3% dr). 1H NMR(Cl3) δ 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 3,15 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H).
  • (S,R)-Dihydrobupropion HCl: (S,R)-Dihydrobupropion (1,94 g, 8,03 mmol) wurde als Rohprodukt in 20 mL Methyl-tert-butylether aufgelöst. Die Lösung wurde bei 0°C gerührt, während wasserfreie 2 N HCl in Ether (6,02 mL, 12,05 mmol) langsam hinzugefügt wurde. Nach Rühren für eine Stunde bei 0°C wurde der Feststoff mit Hilfe der Filtration gesammelt, mit Methyl-tert-butylether (2 × 5,0 mL) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff hat 1,85 g (88%) gewogen. Das rohe HCl-Salz wurde in rückflussierendem IPA (35 mL) aufgelöst und diesem wurde es ermöglicht, langsam auf Raumtemperatur abzukühlen. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurden die Feststoffe mit Hilfe der Filtration gesammelt, um 1,25 g (59%, 98,3% ee, > 95% dr) an (S,R)-Dihydrobupropion HCl als einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C: δ 12,8, 26,1, 55,4, 58,8, 71,4, 125,5, 126,5, 127,9, 130,7, 133,7, 143,8. MS m/z 241,67. Analyse berechnet für C13H20NOCl: C, 56,12; H, 7,61; N, 5,03. Gefunden: C, 55,69; H, 7,58; N, 4,73.
  • (Racemisches threo)-Dihydrobupropion: Ein Dreihals 1 L Rundhalskolben wurde mit 25,0 g (90,5 mmol) an racemischen Bupropion HCl befüllt. Dem Kolben wurden 330 mL an trockener THF hinzugefügt. Die Suspension wurde auf 0°C herabgekühlt und es wurden langsam 225 mL (225 mmol) einer 1 M-Lösung an Boran-THF hinzugefügt. Nachdem diese bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt wurde, wurden der Reaktionsmischung 187 mL MeOH hinzugefügt. Die verdampfbaren Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Den Feststoffen wurden 187 mL an 2 N NaOH hinzugefügt und die Reaktion wurde bei 100°C für 30 Minuten erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dieser wurden 291 mL an 2 N HCl hinzugefügt.
  • Die Reaktion wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden der Lösung 40% K2CO3 hinzugefügt, bis ein pH > 11 erreicht wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 mL EtOAc gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 25,2 g an rohem Product (85:15 dr) zu erhalten.
  • (Racemisches threo)-Dihydrobupropion HCl: Ein 500 mL Dreihals-Rundkolben wurde mit 25.0 g (103.5 mmol) an rohem racemischen threo-Dihydrobupropion und 200 mL MTBE befült.
  • Der Reaktion wurden langsam 62.1 mL (124.2 mmol) 2 N HCl in Ether hinzugefügt.
  • Nachdem diese für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden weiße Kristalle mit Hilfe der Filtration gesammelt, resultierend in 25,2 g (87%) an rohem HCl-Salz. Das rohe HCl-Salz (25,2 g) wurde in rückflussierender IPA (250 mL) aufgelöst, und es wurde dieser ermöglicht, langsam auf Raumtemperatur abzukühlen. Nachdem diese für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden die Feststoffe mit Hilfe der Filtration aufgesammelt, um 17,4 g (69% Ausbeute, 90% dr) an racemischem Threodihydrobupropion HCl als einen weißen Feststoff zu erhalten. Das rohe HCl-Salz (17,4 g) wurde in rückflussierender IPA (174 mL) aufgelöst und es wurde diesem ermöglicht, langsam auf Raumtemperatur abzukühlen. Nachdem diese Feststoffe für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurden, wurden diese mit Hilfe der Filtration aufgesammelt, resultierend in 13,8 g (79%, Ausbeute, > 95% dr) an racemischem threo-Dihydrobupropion HCl als einem weißen Feststoff.
  • (Racemisches threo)-Dihydrobupropion: Ein 500 mL Rundhalskolben wurde mit 12,3 g (44,24 mmol) an (racemischem threo)-Dihydrobupropion HCl befült. Dem Kolben wurden 70 mL an Wasser, 100 mL an EtOAc und 30,5 g an 40% K2CO3 hinzugefügt. Nachdem diese Mischung für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit NaHCO3 (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 11,1 g (100%) an Rohprodukt zu erhalten. 1H NMR(CDCl3) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H); (> 95% dr).
  • (R,R)-Dihydrobupropion L-Weinsäure: Eine Mischung von 10,6 g (43,9 mmol) racemisches threo-Dihydrobupropion (> 95% dr) und 9,55 g (64 mmol) L-Weinsäure in 44,63 mL an Wasser wurden zum Sieden erhitzt. Das dickflüssige Ausfällungsprodukt, welches sich gebildet hat, hat sich in eine klare Lösung verwandelt. Der Lösung wurde es ermöglicht, langsam auf Raumtemperatur abzukühlen und diese wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 7,8 g (45%) an (R,R)-Dihydrobupropion L-Weinsäure als einen weißen Feststoff zu erhalten. Rekristallisation aus 23 mL Wasser ergab 4,8 g (28%, 99,1% ee) als einen weißen Feststoff. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 3,36 (m, 1H), 3,99 (s, 2h), 4,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H).
  • (R,R)-Dihydrobupropion: Ein 100 mL Rundhalskolben wurde mit 3,7 g (9,44 mmol) (R,R)-Dihydrobuprion L-Weinsäure befüllt. Dem Kolben wurden 25 mL Wasser, 25 mL MTBE und 3,78 g 50% NaOH-Lösung zugegeben. Nachdem diese für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden die Phasen abgetrennt. Die organische Phase wurde mit NaHC3 (25 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 2,1 g an Rohprodukt in 91% Ausbeute zu erhalten. 1H NMR(Cl3) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H).
  • (R,R)-Dihydrobupropion HCl: Ein Dreihals 100 mL Rundhalskolben wurde mit 2,1 g (8,69 mmol) (R,R)-Dihydrobupropion und 16,8 mL MTBE befüllt. Der Reaktion wurden langsam 5,2 mL (10,43 mmol) an 2 N HCl in Ether hinzugegeben. Nachdem diese für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden die weißen Kristalle mit Hilfe der Filtration gesammelt, um 2,3 g (95%) an rohem HCl-Salz zu erhalten. 1H NMR. (DMSO-D6) δ 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,49 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,41 (m, 1H). 13C: δ 17,5, 26,5, 56,3, 58,9, 74,4, 127,1, 127,9, 128,7, 130,8, 133,7, 143.9. MS m/z 241,67. Analyse bereinigt für C13H20NOCl: C, 56,12; H, 7,61; N, 5,03. Gefunden: C, 56,06; H, 7,72; N, 4,73.
  • (S,S)-Dihydrobupropion D-Weinsäure: Eine Mischung von 10,6 g (23,6 mmol) threo-Dihydrobupropion (> 95% dr, gewonnen aus der Auflösung/Trennung von (R,R)-Dihydrobupropion mit L-Weinsäure) und 5,19 g (34,7 mmol) D-Weinsäure in 23,9 mL Wasser wurde zum Sieden erhitzt. Die dickflüssige Ausfällung, welche sich anfangs bei der Reaktion gebildet hat, hat sich in eine klare Lösung verwandelt. Der Lösung wurde es ermöglicht, langsam auf Raumtemperatur abzukühlen. Diese wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abgefiltert und getrocknet, um 4,7 g (50%) an (S,S)-Dihydrobupropion D-Weinsäure als einen weißen Feststoff zu erhalten. Rekristallisation aus 13,8 mL Wasser ergab 3,4 g (36%, 100% ee) an einem weißen Feststoff. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 3,36 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 4.27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H).
  • (S,S)-Dihydrobupropion: Ein 100 mL Rundhalskolben wurde mit 2.4 g (6,12 mmol) an (S,S)-Dihydrobupropion D-Weinsäure befüllt. Dem Kolben wurden 16 mL Wasser, 16 mL MTBE und 2,45 g 50% NaOH-Lösung hinzugefügt. Nachdem diese Mischung für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden die Phasen abgetrennt. Die organische Phase wurde mit NaHCO3 (25 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um 1,3 g an Rohprodukt in 88% Ausbeute zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H).
  • (S,S)-Dihydrobupropion HCl: Ein Dreihals 100 mL Rundhalskolben wurde mit 1,3 g (5,38 mmol) (S,S)-Dihydrobupropion und 10,4 mL MTBE befült. Der Reaktion wurde langsam 3,2 mL (6,45 mmol) 2 N HCl in Ether hinzugefügt. Nachdem diese Mischung für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden die weißen Kristalle mit Hilfe der Filtration gesammelt, um 1,32 g (89%) des rohen HCl-Salzes zu erhalten. 1H NMR(DMSO-D6) δ 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,49 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,41 (m, 1H). 13C: δ 17,5, 26,5, 56,3, 58,9, 74,4, 127,1, 127,9, 128,7, 130,8, 133,7, 143,9. MS m/z 241,67. Analyse berechnet für C13H20NOCl: C, 56,32; H, 7,61; N, 5,03. Gefunden: C, 55,82; H, 7,72; N, 4,82.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • Hemmung der Wiederaufnahme von neuronalen Monoaminen
  • Die Fähigkeiten von racemischem Bupropion [BP(±)] und der Bupropion-Metaboliten (S,S)-Hydroxybupropion [HBP(S,S)], (R,S)-Hydroxybupropion [HBP(R,S)] und (S,R)-Hydroxybupropion [HBP(S,R)], die Wiederaufnahme von neuronalen Monoaminen zu hemmen, wurde unter Verwendung der allgemein bekannten Verfahren von Moisset, B., et al., Brain Res. 92: 157–164 (1975), Janowsky, A., et al., J. Neurochem. 46: 1272–1276 (1986) und Perovic, S., und Muller, W. E. G., Brain Res. 92: 157–164 (1995) bestimmt.
  • Die Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin (NE) wurde unter Verwendung von Hypothalamus der Ratte als Gewebeprobe und unter Verwendung von Protryptilin als Referenzverbindung durchgeführt. Die Hemmung der Wiederaufnahme von Dopaminen (DA) wurde unter Verwendung von Corpus Striatum der Ratte als Gewebeprobe und von GBR 12909 als Referenzverbindung bestimmt. Die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT) wurde unter Verwendung von Rattengehirn als Gewebeprobe und von Imipramin als Referenzverbindung durchgeführt. Die spezifischen Bedingungen für jedes Assay sind in der Tabelle 1 gezeigt:
  • Tabelle 1
    Figure 00470001
  • Dabei wurden die beobachteten Endprodukte durch die Inkorporation von [3H]NE, [3H]DA und [3H]5-HT in Synoptosome gebildet. Die Radioaktivität wurde mit Hilfe eines Szintillationszählers (Topcount, Packard) bestimmt, unter Verwendung eines flüssigen Szintillationscocktails (Microscint 0, Packard).
  • Racemisches Bupropion und die Bupropion-Metaboliten wurden zunächst in jedem Assay bei 10 μM doppelt oder dreifach getestet. Im Falle von Assays, in welchen die Wiederaufnahme um mehr als 50% bei dieser Konzentration gehemmt wurde, wurden diese zusätzlich für acht weitere Konzentrationen doppelt getestet, um die vollen Hemmungskurven zu erhalten. In jedem Experiment wurde die jeweilige Referenzverbindung doppelt für die acht Konzentrationen getestet, um somit eine Inhibitionskurve zu erhalten, welche das vorliegende Experiment validiert.
  • IC50-Werte und Hill-Koeffizienten (nH) wurden sowohl für die Referenzverbindungen als auch für die Testverbindung (d.h. Bupropion und Metaboliten von Bupropion) mit Hilfe der nicht-linearen Regressionsanalyse der Inhibitionskurven bestimmt. Diese Parameter wurden mit Hilfe der Anpassung der Kurve an die Hill-Gleichung bestimmt.
  • Keine der getesteten Verbindungen hat die Wiederaufnahme von 5-HT signifikant gehemmt. Die für diese Verbindungen gefundenen IC50-Werte in Bezug auf die Wiederaufnahme von Norepinephrin und von Dopamin sind in der Tabelle 2 gezeigt:
  • Tabelle 2
    Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Die gemessene biologische Aktivität von optisch reinen Bupropion-Metaboliten ist unerwarteter Weise verschieden von der Aktivität von Bupropion selber. So hemmt beispielsweise racemisches Bupropion, d.h. ±1-(3-Chlorophenyl)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-propanon) die Wiederaufnahme von Norepinephrin mit einem IC50-Wert von ungefähr 746 nM, wohingegen der optisch reine Metabolit (S,S)-Hydroxybupropion die Wiederaufnahme von (S,S)-2-(3-Chlorophenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethyl-morpholinol) Norepinephrin mit einem dramatisch kleineren IC50-Wert von 229 nM hemmt. Und während racemisches Bupropion die Wiederaufnahme von Dopamin hemmt, und zwar mit einem IC50-Wert von ungefähr 294 nM, so hemmt der optisch reine Metabolit (S,S)-2-(3-Chlorophenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethyl-morpholinol die Aufnahme von Dopaminen nicht signifikant und hat einen IC50-Wert von ungefähr 1.400 nM. Genauso wie racemisches Bupropion hemmt dieser optisch reine Metabolit jedoch die Aufnahme von Serotonin nicht messbar.
  • Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die biolotische Aktivität eines jeden der Bupropion-Metaboliten dramatisch und unerwartet anders ist als diejenige von Bupropion. Diese Ergebnisse zeigen weiterhin, dass Bupropion-Metaboliten in Bezug auf ihre Fähigkeiten, bestimmte Krankheiten zu behandeln, als überlegen anzusehen sind. So ist beispielsweise optisch reines (S,S)-Hydroxybupropion überraschend selektiv im Hinblick auf die Hemmung der Wiederaufnahme neuronaler Monoamine und kann deshalb dazu verwendet werden, die Wiederaufnahme von Norepinephrin (Noradrenalin) zu hemmen.
  • Beispiel 5
  • In-vivo-Aktivität: Anfalls-Modell
  • Die pharmakologischen Effekte eines Bupropion-Metaboliten in Tieren können auf eine Vielzahl von Wegen bestimmt werden. So kann beispielsweise die Fähigkeit, künstlich induzierte Anfälle in Mäusen zu hemmen, informativ sein.
  • Unter Verwendung der Verfahren von Green und Murray, J. Pharm. Pharmacol. 41: 879–880 (1989), wird eine Gruppe von 4–6 Ratten leicht gehemmt und es wird ihnen eine 10 mg/mL-Lösung des krampferzeugenden Medikamentes Pentetrazol als Infusion mit einer Nadel der Größe 25 verabreicht und zwar durch Einschub der Nadel in die Vene des Schwanzes einer jeden Ratte und durch Einflößen mit einer Geschwindigkeit von 2,6 mL/Min. Dann wird die Zeit von der Einführung der krampferzeugenden Substanz bis hin zum Erzeugen des ersten myoklonischen Zuckens (welches bei der ersten Anomalie des EEG auftritt) gemessen, und es wird daraus die Dosis bestimmt, welche notwendig ist, um den Anfall zu erzeugen. Der Grenzwert für den Anfall wird dann in mg/kg ausgedrückt und kann unter Verwendung der folgenden Formel berechnet werden: (I × C × T)/60 × W),wobei I die gemessene Infusionsrate in mL pro Minute ist; C ist die Konzentration des Medikaments in Vielfachen von 10 mg/mL; T ist die Zeit bis hin zum Zucken in Sekunden; und W ist das Gewicht der Ratte in kg.
  • Bupropion-Metaboliten werden mit Hilfe von intraperitonealer oder intravenöser Injektion 15 Minuten vor der Bestimmung des Grenzwertes für den Anfall verabreicht.
  • Beispiel 6
  • In-vivo-Aktivität: Phenylquinon Krümmungsassay
  • Die pharmakologische Wirkung von Bupropion-Metaboliten kann auch mit Hilfe des anti-Phenylchinon Krümmungstestes bestimmt werden, welcher eine Standardprozedur für das Bestimmen und den Vergleich von schmerzlindernder Aktivität in Laboratoriumstieren ist. Der Vorteil dieses Tests besteht darin, dass er normaler Weise gut mit menschlicher Effizienz korreliert ist. Als Antwort auf eine injizierte lokal irritierende Lösung zeigen die Tiere Krümmungen, welche durch die Verabreichung von Schmerzmitteln gehemmt werden.
  • Mäuse, denen zumindest zwei verschiedene Dosierungs-Niveaus an Bupropion-Metaboliten gegeben wurden, werden mit Phenyl-p-benzochinon (PPQ, welches intraperitoneal gegeben wird, belastet; anschließend wird das charakteristische Streck-Krümmungssyndrom beobachtet. Die Abwesenheit von Krümmung entspricht einer positiven Antwort. Der Grad an schmerzlinderndem Schutz kann auf der Basis des Unterdrückens von Krümmung relativ zu Tieren aus einer Kontrollgruppe, welche am selben Tag untersucht wurde, berechnet werden. Daten betreffend die zeitliche Verzögerung können auch erhalten werden. Die Beobachtungen werden frühzeitig genug nach der Verabreichung vorgenommen, um Unterschiede bezüglich des Begfinns der Wirkung festzustellen.
  • Beispielsweise können die folgenden Protokolle verwendet werden, wobei zehn Mäuse pro Dosierungsgruppe verwendet werden:
    Herstellung von Phenylchinon: PPQ wird als eine 0,02% wässrige Lösung in Ethylalkohol hergestellt. PPQ (20 mg) wird gemahlen und in einem Gewebe-Homogenisator in 5 mL Ethylalkohol aufgelöst; danach wird das Volumen mit flüssigem Wasser auf 100 mL aufgefüllt und auf 45°C vorgeheizt. Die resultierende Lösung sollte eine klare Bernsteinfarbe aufweisen. PPQ-Lösungen werden wegen der Tendenz von PPQ, aus der Lösung auszufallen, zweimal am Tag frisch angesetzt, notwendigenfalls auch ungefähr alle vier Stunden.
    Dosierungen: 0,1, 0,3, 1,0, 10,0, 30,0 und 100,0 mg/kg.
    Positive Vergleichskontrolle: Aspirin – 200 mg/kg.
    Krümmung: PPQ-Lösung wird intraperitoneal unter Verwendung einer 5/8''-langen Nadel der Größe 25 auf einer 1 mL-Spritze verabreicht. Jedes Tier in der Gruppe erhält 0,25 mL: Die Gruppe von zehn Mäusen pro Dosierungsniveau wird genau für zehn Minuten beobachtet, um Zeichen der Krümmung festzustellen. Die Stabilität der PPQ-Lösung(en), welche dazu dienen soll, die Krümmungen zu induzieren, wird für jede Zubereitung für die zehn Mäuse, welchen die zu untersuchende Substanz vor der Verabreichung von PPQ gegeben wurde, überprüft.
    Charakteristische Muster in Bezug auf die Krümmung bestehen in Verdrehungen des Unterleibes und des Torax, sowie darin, dass die Hinterfüße nah an den Körper gezogen werden und dass die Fersen der hinteren Füße vom Boden gezogen werden.
    Beobachtungszeiten: Referenz und positive Kontrollartikel-Aktivität wird 60 Minuten nach der Verabreichung untersucht. Ist das vorbestimmte Absorptions-Zeitintervall für eine Gruppe abgelaufen, so werden die Mäuse mit PPQ belastet. Jede Maus erhält eine Dosis von 0,25 mL PPQ. Nach der Verabreichung von PPQ wird jede Maus in einen individuellen Plexiglas-Würfel der Maße 4'' × 4'' × 5'' gebracht und sorgfältig für einen Zeitraum von zehn Minuten daraufhin untersucht, ob es Zeichen für das Krümmungssyndrom gibt.
    Bestimmen der Messwerte: Es wird die gesamte Anzahl an Krümmungen für jede Maus notiert. Die mittlere Anzahl an Krümmungen für die Vergleichssubstanz und für jede positive Kontroll- und Referenzgruppe wird verglichen; hieraus wird eine Prozentzahl für die Hemmung ausgerechnet.
  • Beispiel 7
  • In-vivo-Aktivität: Formalin-Test
  • Die pharmakologischen Effekte eines Bupropion-Metaboliten können auch mit Hilfe von anderen Modellen bestimmt werden; einige hiervon werden in Bannon, A. W., et al., Science 279: 77–81 (1998) diskutiert. Eines dieser Modelle ist der Formalin-Test.
  • Der Formalin-Test ist ein Tiermodell in Bezug auf lang anhaltenden Entzündungsschmerz. Im Formalin-Test wird die zweite Phase der zweiphasigen noziceptiven Antwort konzeptionell durch eine Sensibilisierung der neuronalen Funktion auf dem Niveau des Rückenmarkes vermittelt und soll somit die klinische Beobachtung widerspiegeln, dergemäß mit der Verletzung von Gewebe eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit einhergeht.
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Dubusson, D., und Dennis, S. G., Science 4: 161 (1977) wird es Ratten erlaubt, sich an die Umgebung ihrer individuellen Käfige für 20 Minuten anzupassen, woraufhin ihnen 50 mL einer 5% Formalin-Lösung in die dorsale Seite einer ihrer Hinterfüße eingespritzt wird. Die Ratten werden dann in durchsichtige Beobachtungskäfige gegeben, welche oberhalb von Spiegeln befindlich sind. Nur die Phase 2 des Formalin-Testes kann vermessen werden, wobei diese Phase 2 definiert ist als eine 20minütige Zeitdauer von 30 bis 50 Minuten nach der Injektion von Formalin. Der Wissenschaftler notiert während einer Untersuchung nozifensives Verhalten in der injizierten Pfote von vier Tieren. Dabei wird jedes Tier 15 Sekunden während eines einminütigen Zeitintervalles beobachtet. Nozifensives Verhalten beinhaltet Zucken, Lecken oder das Beißen in die Pfote, in welche das Formalin injiziert wurde. In Studien, betreffend die Reaktion auf bestimmte Dosierungen, wird die Testverbindung (oder eine Salzlösung hiervon) 5 Minuten vor der Injektion von Formalin verabreicht. In Antagonist-Studien wird der Antagonist oder eine Salzlösungs-Infusion 10 Minuten vor der Behandlung verabreicht.
  • Beispiel 8
  • In-vivo-Aktivität: Neuropathisches Schmerzmodell
  • Ein anderes pharmakologisches Modell wird von Bannon, A. W., et al., Science 279: 77–81 (1998) diskutiert und ist der neuropathische Schmerztest. Gemäß dieses neuropathischen Schmerzmodelles resultiert die Verletzung von Nerven in neuroplastischen Veränderungen, welche zu einer Allodynie führen, einem Zustand, welcher durch nozifensive Reaktionen als Verhaltensweise charakterisiert sind, und zwar als Reaktion auf normaler Weise nicht störende Stimuli, welche mit Hilfe von Aβ-Fasern durchgeführt werden. Gemäß des Chung-Modelles für neuropathischen Schmerz wird eine Allodynie im hinteren Bein ipsilateral durch Abbinden der LS- und der L6-Rückenmarksnerven erzeugt. S. H. Kim und J. M. Chung, Science 50, 355 (1992). Gemäß dieses Modelles wird ein „within-subjects design" für die Studien bezüglich der Reaktion auf bestimmte Dosierungen verwendet, d.h. ein Design, in welchem alle Tiere alle Behandlungen erhalten.
  • Unter Verwendung des Chung-Modelles werden Werte für die Grundlinien-Allodynie für alle Tiere bestimmt, und zwar vor dem Start der Medikamentenstudien. Für weitere Tests werden nur Ratten berücksichtigt, welche Grenzwert-Testwerte zeigen, die als allodyn angesehen werden. Medikamentenstudien (getrennte Studien für jede Verbindung) beginnen ungefähr zwei Wochen nach der Operation, in welcher die Nerven abgebunden wurden. In Bezug auf die Experimente betreffend die Reaktion auf bestimmte Dosierungen werden die Tiere über einen 2-Wochen-Zeitraum hin getestet. Testtage sind durch Zeiträume von zwei bis drei Tagen getrennt, in welchen keine Tests durchgeführt werden und keine Behandlung gegeben wird. An Testtagen werden die Tiere in individuelle Kammern gegeben, und es wird ihnen ermöglicht, sich an diese für 15 bis 20 Minuten zu gewöhnen. Nach der Akklimatisation werden die Grundlinien-Testwerte bestimmt. Im nächsten Schritt werden die Tiere behandelt, und es werden 15, 30, 50 und 120 Minuten nach der Behandlung Testwerte aufgenommen. Diese Prozedur wird an Testtagen wiederholt, bis jedes Tier alle Behandlungen für den jeweiligen Tag erhalten hat. Die Reihenfolge der Behandlung wird zwischen den Tieren jeweils abgeglichen. Zu Zwecken der statistischen Analyse wird der Zeitpunkt des höchsten Effektes verglichen.
  • Beispiel 9
  • Orale Formulierung
  • Tabelle 3 zeigt die Inhaltsstoffe für eine laktosefreie Tablette zur Verabreichung eines Bupropion-Metaboliten: Tabelle 3
    Figure 00550001
    • * Wasser verdampft während der Herstellung
  • Der aktive Inhaltsstoff (Bupropion-Metabolit) wird mit der Zellulose gemischt, bis eine einheitliche Mischung erhalten wird. Die geringere Menge an Maisstärke wird mit einer geeigneten Menge an Wasser vermischt, um eine Maisstärke-Paste zu erhalten. Diese wird dann mit der homogenen Mischung gemischt, bis eine einheitliche nasse Masse geformt ist. Die verbleibende Menge an Maisstärke wird dann der resultierenden nassen Masse hinzugefügt und diese wird gemischt, bis ein einheitliches Granulat erhalten wird. Dieses Granulat wird mit Hilfe einer geeigneten Mahlmaschine gesiebt, und zwar unter Verwendung eines 1/4 inch rostfreien Stahlsiebes. Das gemahlte Granulat wird dann in einem geeigneten Trocknungsofen getrocknet, bis der gewünschte Feuchtigkeitsgehalt erhalten wird. Das getrocknete Granulat wird dann durch eine geeignete Mahlmaschine gemahlen, und zwar unter Verwendung eines Siebes mit einer 1/4 Maschenweite aus rostfreiem Stahl. Dann wird das Magnesiumstearat hinzugemischt und die so erhaltene Mischung wird in Tabletten der gewünschten Form, Dicke, Härte und Disintegration gepresst. Die Tabletten werden mit Hilfe von Standardverfahren der wässrigen und der nicht-wässrigen Technik beschichtet.
  • Eine andere Formulierung für die Dosierung von Tabletten, welche für die Verwendung mit den aktiven Inhaltsstoffen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist in Tabelle 4 gezeigt:
  • Tabelle 4
    Figure 00560001
  • Der aktive Inhaltsstoff wird gesiebt und mit Zellulose, Stärke und vorgelierter Maisstärke gemischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden hinzugefügt und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das Granulat wird dann in Tabletten komprimiert, und zwar unter Verwendung einer Stanze.
  • Tabletten von anderer Stärke können durch Verändern des Verhältnisses von aktivem Inhaltsstoff zu pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial hergestellt werden sowie durch Verändern des Kompressionsgewichts oder durch Verwenden einer anderen Stanze.
  • Beispiel 10
  • Orale Formulierung
  • Tabelle 5 zeigt die Inhaltsstoffe für eine kapselartige Dosierungsform für einen Bupropion-Metaboliten:
  • Tabelle 5
    Figure 00570001
  • Der aktive Inhaltsstoff, Zellulose und Maisstärke, werden gemischt, bis sie homogen sind; dann wird das Magnesiumstearat dem resultierenden Pulver hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird in eine geeignete zweiteilige Kapsel aus hartem Gelatin eingekapselt, und zwar unter Verwendung geeigneter Maschinen. Andere Dosierungen können dadurch hergestellt werden, dass das Verhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu pharmazeutisch akzeptablem Trägermaterial geändert wird, oder das Füllungsgewicht. Notwendigenfalls kann auch die Größe der Kapsel geändert werden.
  • Der aktive Inhaltsstoff, Zellulose und Maisstärke, werden gemischt, bis sie homogen sind; dann wird das Magnesiumstearat dem resultierenden Pulver hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird in eine geeignete zweiteilige Kapsel aus hartem Gelatin eingekapselt, und zwar unter Verwendung geeigneter Maschinen. Andere Dosierungen können dadurch hergestellt werden, dass das Verhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu pharmazeutisch akzeptablem Trägermaterial geändert wird, oder das Füllungsgewicht. Notwendigenfalls kann auch die Größe der Kapsel geändert werden.

Claims (21)

  1. Verwendung einer therapeutisch oder vorbeugend wirksamen Menge Bupropionmetabolit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-C(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer sexuellen Funktionsstörung umfassend das Verabreichen der Menge an Bupropionmetabolit oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Hydrats oder Clathrats desselben einem menschlichen Patienten.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient männlich ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient weiblich ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die sexuelle Funktionsstörung eine erektile Funktionsstörung ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Bupropionmetabolit oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben als Hilfsmittel zusammen mit einem 5-HT3-Antagonisten verabreicht wird, wobei der 5-HT3-Antagonist ein Antiemetikum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Granisetron, Metoclopramid, Ondansetron, Renzaprid, Zacoprid, Norcisaprid, Tropisetron und optisch reinen Stereoisomeren, aktiven Metaboliten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten, Solvaten und Clathraten derselben ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei mit der Verabreichung von racemischem Bupropion verbundene negative Auswirkungen reduziert oder vermieden werden.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Bupropionmetabolit oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben als Hilfsmittel zusammen mit einer zweiten pharmakologisch aktiven Verbindung verabreicht wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin, Granisetron, Metoclopramid, Ondansetron, Renzaprid, Zacoprid, Norcisaprid, Tropisetron und optische reinen Stereoisomeren, aktiven Metaboliten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten, Solvaten und Clathraten derselben und Nicotin.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Bupropionmetabolit oder das pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat desselben oral, transdermal oder durch die Schleimhaut verabreicht wird.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Bupropionmetaboliten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder einem pharmazeutisch akzeptable Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat derselben und einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel.
  10. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform umfassend einen Bupropionmetaboliten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder einem pharmaceutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat derselben und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel.
  11. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 10, wobei die Dosierungsform in einem sterilen Behälter gelagert wird.
  12. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 10, wobei die Dosierungsform fest ist.
  13. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 10, wobei die Dosierungsform eine sterile Lösung oder Dispersion ist.
  14. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 10, wobei die Dosierungsform ein transdermales Pflaster ist.
  15. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 10, wobei die Dosierungsform für die orale Verabreichung, die Verabreichung durch die Schleimhaut oder die transdermale Verabreichung bei einem Patienten geeignet ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 10, wobei die Dosierungsform des Weiteren eine zweite pharmakologisch aktive Verbindung umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin, Granisetron, Metoclopramid, Ondansetron, Renzaprid, Zacoprid, Norcisaprid, Tropisetron und optische reinen Stereoisomeren, aktiven Metaboliten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten, Solvaten und Clathraten derselben und Nicotin.
  17. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform, die zur transdermalen Verabreichung einem Patienten geeignet ist, die Nicotin und einen Bupropionmetaboliten umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat derselben.
  18. Lactosefreie feste pharmazeutische Einheitsdosierungsform umfassend einen Bupropionmetaboliten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,R)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (S,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R,S)-2(tert.Butylamino)-1-(3-chlorphenyl)propan-1-ol; (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanon oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Hydrat oder Clathrat derselben und einem Nichtlactoseträger, -verdünnungsmittel oder -vehikel.
  19. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 18, wobei die Dosierungsform eine orale Dosierungsform ist.
  20. Optisch reines (R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanonhydrochlorid.
  21. Optisch reines (S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanonhydrochlorid.
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