CN111830151B - 盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸安非他酮缓释片的系统适用性溶液对照品的制备，包括以下步骤：（1）盐酸安非他酮与催化剂三水合乙酸钠混合均匀，常温反应，得安非他酮；（2）步骤1得到的安非他酮在60℃水浴条件下反应，得含有杂质C和间氯苯甲酸的混合物1；（3）混合物1在温度为105℃鼓风干燥箱中加热反应，得混合物2；（4）混合物2趁热加入乙醇，搅拌溶清，冷却，过滤，滤液溶剂挥干后，水浴加热至稠膏状，再转移至100℃鼓风干燥箱不超过10min，冷却，加入适量甲醇复溶，得混合物3。用稀释剂稀释至适当浓度，即得系统适用性对照品。本发明提供了一种稳定的系统适用性溶液对照品，降低了检测成本。

Description

盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，特别涉及盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品（包含盐酸安非他酮杂质F、盐酸安非他酮杂质C、间氯苯甲酸）及制备方法。
背景技术
盐酸安非他酮（Bupropion Hydrochloride），化学名称（±）-1-（3-氯苯基）-2-[（1,1-二甲基乙基）氨基]-1-丙酮盐酸盐，由英国Glaxo-Wellcome公司研制成功，并于1989年在美国首次上市，商品名为Wellbutrin。盐酸安非他酮缓释片（BupropionHydrochloride Sustained-release Tablets）由GlaxoSmithKline研制开发，于1996年10月04日在美国上市，商品名有Wellbutrin SR、Zyban等，由于其良好的治疗效果和较小的副作用，被广泛应用于抑郁症、吸烟上瘾和其他多种疾病的治疗当中。
盐酸安非他酮缓释片收载于《美国药典》（USP）中，其执行标准中含量测定及有关物质均需要配制系统适用性溶液，该溶液由杂质F、杂质C及间氯苯甲酸等三种对照品配制而成，含量测定中要求：杂质F浓度为0.02mg/ml，杂质C浓度为0.002 mg/ml时，两种杂质间的分离度不小于1.3；有关物质测定要求：杂质F浓度为0.002mg/ml，杂质C浓度为0.002 mg/ml，间氯苯甲酸浓度为0.0012mg/ml时，杂质F与杂质C、杂质C与间氯苯甲酸之间的分离度均不小于1.3。上述两种系统适用性溶液浓度要求存在差异，配制过程复杂繁琐，效率较低。三种杂质对照品均价格昂贵，购买渠道均为国外进口，规格均为每支40mg，但品质不一，进口三种杂质工作对照品各40mg总价约在23000元左右，且仅用于系统适用性判定，各杂质贮备液配制后没有其他用途。此外，杂质F及杂质C对照品贮存条件严格，须冷冻保存，存储或运输稍有不当便发生降解，进口对照品一旦开封，便发生降解，无法再作为对照品使用，导致产品的检测费用居高不下。
基于高效液相色谱法原理，色谱峰的响应值与样品浓度成正比，而色谱峰间的分离度与响应值成反比，即随着样品浓度增大，相应色谱峰响应值增加，而分离度随之下降，因此对于盐酸安非他酮缓释片的含量测定和有关物质测定的系统适用性要求，若三种杂质浓度均高于标准规定时，分离度仍能够满足标准要求，那么即可认为该方法的系统适用性通过了验证。盐酸安非他酮缓释片含量测定与有关物质测定的系统适用性溶液的差别在于：含量测定时杂质F的浓度是有关物质测定时的10倍，杂质C浓度一致，有关物质测定时须增加间氯苯甲酸的考察，因此在含量测定要求的浓度下，杂质F与杂质C的分离度若符合要求，那么有关物质测定要求的浓度下也一定能够符合要求，而在含量测定要求的系统适用性溶液中按有关物质测定的要求浓度添加间氯苯甲酸是合理的。基于上述构划，本发明旨在合成一种同时含有三种杂质，且稳定可靠、节约成本的混合对照品，使用时仅需一步配制，即可得到含有上述三种杂质且浓度均在标准规定之上的溶液，应用于盐酸安非他酮缓释片含量测定与有关物质测定时的系统适用性研究。
Figure 528426DEST_PATH_IMAGE001
发明内容
发明目的：提供一种稳定且方便使用的盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品及其制备方法，以降低盐酸安非他酮制剂的质量控制成本。
本发明的技术方案是：
一种盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品，含有杂质F、杂质C及间氯苯甲酸和盐酸半胱氨酸，其中，杂质F浓度不低于2mg/ml，杂质C浓度不低于0.2 mg/ml，间氯苯甲酸浓度不低于0.12mg/ml。
本发明所述盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品，还含有盐酸半胱氨酸，浓度为5g/ml，以增加系统适用性对照品的稳定性。
本发明所述盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品，经稀释100倍后，杂质F与杂质C、杂质C与间氯苯甲酸之间的分离度均不小于1.3，稀释剂选自甲醇或体积比为20:80的甲醇-0.001mol/L 盐酸混合液。
本发明所述盐酸安非他酮组合物，包括普通盐酸安非他酮制剂，或者盐酸安非他酮缓释片。
本发明所述盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：盐酸安非他酮与催化剂三水合乙酸钠混合均匀，常温反应，得安非他酮；
本步骤三水合乙酸钠用量为盐酸安非他酮的30%。
步骤2：步骤1得到的安非他酮在60℃水浴条件下反应，得含有杂质C和间氯苯甲酸的混合物1；
本步骤反应时间不低于30min。
反应结束后，可通过搅拌使其混匀，不需要降温及再加入催化剂，直接进行步骤3的操作。
Figure 301210DEST_PATH_IMAGE002
混合物1
步骤3：步骤2所得混合物1，在温度为105℃鼓风干燥箱中加热反应30min。
本步骤鼓风干燥箱兼具加热反应及干燥的效果。
本步骤部分杂质C转化为杂质F和间氯苯甲酸，最终得到主要含有杂质F、杂质C和间氯苯甲酸的混合物2；
Figure 107491DEST_PATH_IMAGE003
混合物2
本发明技术方案中，步骤1、步骤2、步骤3为固相反应，不加溶剂，如果添加溶剂，不能实现本发明目的。
步骤4：制备混合物3；
步骤3所得混合物2，趁热加入乙醇，搅拌溶清，冷却至室温后，过滤，保留滤液，并将溶剂挥干，水浴加热至稠膏状，挥干乙醇后，冷却至室温并放置30min，再加入适量甲醇复溶，复溶得混合物3。
步骤4中所得混合物3进行减压旋蒸浓缩后，采用反向高效液相色谱方法，对三种目标化合物进行分离纯化，减压浓缩，通过核磁共振法鉴定其结构，具体如下：
杂质F的分离方法为：Waters e2695高效液相色谱仪，Dikama C18（4.6*150mm，5μm）色谱柱；流动相：水-甲醇-四氢呋喃（50：39：11）；流速：1ml/min；柱温：30℃；检测波长：210nm；收集出峰时间5min~6min的组分。
间氯苯甲酸的分离方法为：Waters e2695高效液相色谱仪，Waters symmetry C8（3.9*150mm，5μm）色谱柱；流动相A：0.1%三氟乙酸水溶液，流动相B：甲醇，梯度洗脱：0~15min：65%A-35%B；15~35min：65%A-35%B~20%A-80%B；35~40min：20%A-80%B；40~45min：20%A-80%B~65%A-35%B；45~50min：65%A-35%B；流速：1.1ml/min；柱温：30℃；检测波长：250nm；收集出峰时间15.5min~16.5min的组分。
杂质C的分离方法为：Waters e2695高效液相色谱仪，Welch Ultimate PFP（II）（4.6*250mm，5μm）色谱柱；流动相：甲醇-水溶液（用三氟乙酸调节pH值至2.5）（70：30）；流速：0.8ml/min；柱温：30℃；检测波长：230nm；收集出峰时间为6.5min~7.5min的组分。
用HPLC法测定得到目杂质F、杂质C、间氯苯甲酸在混合物3中的绝对含量；根据测定的结果，将步骤4中得到的混合物3用稀释剂稀释至适当浓度，即得系统适用性对照品。
所述稀释剂可以是甲醇或甲醇-0.001mol/L 盐酸混合液（体积比20：80）。稀释溶剂的加入量，应保证终产品作为系统适用性对照品，在使用时经一步稀释，即可满足系统适用性溶液对三种杂质含量的要求。例如，将系统适用性对照品稀释100倍即得系统适用性溶液，则终产品中盐酸安非他酮杂质F的含量不得少于2mg/ml，盐酸安非他酮杂质C的含量不得少于0.2mg/ml，间氯苯甲酸的含量不得少于0.12mg/ml。
所用HPLC含量测定方法为：Waters symmetry C18（4.6*100mm，3.5μm）色谱柱；流动相A：水-乙腈-三氟乙酸（90：10：0.04）；流动相B：水-乙腈-三氟乙酸（5：95：0.03），梯度洗脱：0~3min：90%A-10%B；3~6.4min：90%A-10%B~87%A-13%B；6.4~13.0min：87%A-13%B~15%A-85%B；13.0~13.1min：15%A-85%B~0%A-100%B；13.1~16.0min：0%A-100%B；16.0~16.2min：0%A-100%B~90%A-10%B；16.2~22.0min：90%A-10%B。流速1.5ml/min；柱温：40℃；检测波长：226nm。
步骤4中得到的混合物3，也可以用液质进行鉴别。
本发明所述系统适应性对照品，其中含盐酸半胱氨酸为5g/m，盐酸半胱氨酸为保护其各成分稳定。
有益效果：本发明提供了一种盐酸安非他酮缓释片系统适用性对照品及制备方法，通过控制催化剂的比例以及反应条件，最终获得的对照品经过一步稀释后，溶液中三种杂质浓度均不低于药典要求，可以用于盐酸安非他酮缓释片的含量及有关物质测定中的系统适用性研究，且相较于三种杂质对照品分别配制贮备液、逐步稀释混合的过程更为高效简洁，从而提高了成品检测过程的效率，降低了质量检测成本。
此外，本发明还可用于三种杂质的定位，相较于原标准中采用相对保留时间定位具有更好的准确性。最后，本发明中遗留的起始物料能够在贮存期间继续降解，以保证各杂质含量的维持，同时，保护剂盐酸半胱氨酸的存在，能够抑制杂质F和杂质C定向生成间氯苯甲酸的程度，保证杂质含量持续满足要求，反应产量较高，所用物料、溶剂、试剂廉价易得。
附图说明：
图1实施例1所得杂质F核磁共振氢谱图；
图2实施例1所得杂质C核磁共振氢谱图；
图3实施例1所得杂质C核磁共振碳谱图；
图4实施例1所得间氯苯甲酸核磁共振氢谱图；
图5实施例1所得间氯苯甲酸核磁共振碳谱图；
图6实施例1所得对照品前体液质DAD图谱；
图7实施例1所得对照品前体中杂质F质谱图；
图8实施例1所得对照品前体中杂质C质谱图；
图9实施例1所得对照品前体中间氯苯甲酸质谱图；
图10实施例1所得对照品前体HPLC含量测定；
图11实施例1外购对照品配制溶液HPLC图；
图12实施例1自制对照品配制溶液HPLC图；
图13实施例1外购对照品配制溶液UV图；
图14实施例1自制对照品配制溶液UV图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步说明。
实施例1
（1）精密称取盐酸安非他酮约2g，置50ml烧杯中，加入三水合乙酸钠约0.6g，混匀，并平整铺于烧杯底部，于60℃水浴敞口加热30min后，转移置105℃鼓风干燥箱，敞口放置30min后取出，并立即加入100ml乙醇，放冷后，经0.45μm有机滤膜过滤后，滤液于90℃水浴挥散20min后，取出放冷至室温，得黄色膏状物，加100ml甲醇复溶，得淡黄色的液体，作为对照品前体。
（2）对照品前体中各成分的确认
按说明书技术方案所述方法，分别经反向高效液相色谱法分离并减压浓缩得到杂质F、杂质C、间氯苯甲酸。
高效液相法检测杂质F、杂质C、间氯苯甲酸纯度分别为91.3%、99.4%、100.0%。
核磁共振法鉴别结果，图谱详见附图1~5，结果如下：
杂质F：1H NMR (600 MHz, CDCl3):7.321-7.355 (s, 3H, -C6H4), 7.233-7.282(t, 1H, -C6H4), 5.077-5.087 (s, 1H, -CH), 4.322-4.332(s, 1H, -OH), 2.103-2.126(t, 3H, -CH3)。
杂质C：1H NMR ( 600 MHz, CDCl3 ):7.910 ( s, 1H, -C6H4 ), 7.790-7.803 (d, 1H, -C6H4 ), 7.594-7.601 ( d, 1H, -C6H4 ), 7.447-7.473, ( t, 1H, -C6H4 ),5.073-5.141 ( m, 1H, -CH ), 1.449-1.460 ( d, 3H, -CH3 ) ；13C NMR ( 150MHz,CDCl3 ) δ: 201.267 (C = O), 135.267 (benzene C ), 134.901 (benzene C ),133.894 ( benzene C ), 130.194 ( benzene C ), 128.660 ( benzene C ), 126.658( benzene C ), 69.468 ( CH-OH ), 22.101 ( -CH3 )。
间氯苯甲酸：1H NMR （ 600 MHz， DMSO-d6 ）:13.367（s，1H，-COOH），7.909-7.922（m，2H，-C6H4）， 7.704-7.721（d，1H，-C6H4），7.544-7.571（t，1H，-C6H4）。13C NMR （ 150MHz，DMSO-d6 ） δ: 166.499 （C = O）， 133.764 （benzene C ）， 133.329 （benzene C ），133.115 （ benzene C ）， 131.040 （ benzene C ）， 129.255 （ benzene C ）， 128.332（ benzene C ）。
（3）对照品前体ESI-MS测定图谱详见图6~9.
测定结果为：本品DAD色谱图中盐酸安非他酮杂质F峰所对应的质谱结果，测得该物质的分子离子峰[M+NH4]+，其质荷比m/z为202.0623，与盐酸安非他酮杂质F的分子离子峰（分子式：C9H9ClO2，精确分子量：184.62）一致。
本品DAD色谱图中盐酸安非他酮杂质C峰所对应的质谱结果，测得该物质的分子离子峰[M+H]+，其质荷比m/z为185.0359，与盐酸安非他酮杂质C的分子离子峰（分子式：C9H9ClO2，精确分子量：184.62）一致。
本品DAD色谱图中间氯苯甲酸峰所对应的质谱结果，测得该物质分子离子峰[M+H]+，其质荷比m/z为157.0043，与间氯苯甲酸分子离子峰（分子式：C7H5ClO2，精确分子量：156.57）一致。
（4）精密量取对照品前体1ml，置100ml量瓶中，用甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比 20:80）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照说明书技术方案所述含量测定方法，测定对照品前体中含有盐酸安非他酮杂质F为8.127mg/ml，含有盐酸安非他酮杂质C为2.041mg/ml，含有间氯苯甲酸为0.652mg/ml。详见图10。
以终产品稀释100倍作系统适用性溶液为目标，因此，将剩余对照品前体82ml与100ml甲醇混合，摇匀，取100ml加入保护剂盐酸半胱氨酸5g（100×5%），即得，系统适用性对照品。
剩余82ml未添加盐酸半胱氨酸的样品，作为对照例进行稳定性对比考察。
（5）对上述（4）中所制备系统适用性对照品进行色谱鉴别、紫外鉴别以及含量标定。
外购对照品配制溶液：精密称取新开封杂质F对照品约20mg，置100ml量瓶，加甲醇溶解后稀释至刻度，摇匀，即得杂质F贮备液。精密称取新开封杂质C对照品约10mg，置100ml量瓶，加甲醇溶解后稀释至刻度，摇匀，即得杂质C贮备液。精密称取新开封间氯苯甲酸对照品约12mg，置200ml量瓶，加甲醇溶解后稀释至刻度，摇匀，即得间氯苯甲酸贮备液。分别精密量取上述杂质F贮备液1ml，杂质C贮备液0.2ml，间氯苯甲酸贮备液0.2ml，置同一10ml量瓶，用甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比20:80）稀释至刻度，摇匀，即得。
自制对照品配制溶液：精密量取系统适用性对照品1ml，置100ml量瓶，甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比20:80）稀释至刻度，摇匀，即得。
照说明书技术方案所述含量测定方法测定外购对照品配制溶液与自制对照品配制溶液。
测定结果显示，自制对照品配制溶液高效液相图谱中盐酸安非他酮杂质F、盐酸安非他酮杂质C、间氯苯甲酸的保留时间与外购对照品配制溶液一致，详见图11~12；
自制对照品配制溶液紫外图谱中盐酸安非他酮杂质F、盐酸安非他酮杂质C、间氯苯甲酸的紫外吸收光谱与外购对照品配制溶液一致，详见图13~14。
系统适用性对照品中盐酸安非他酮杂质F含量为3.448mg/ml，盐酸安非他酮杂质C含量为1.039mg/ml，间氯苯甲酸含量为0.372mg/ml。在测定盐酸安非他酮缓释片有关物质和含量时稀释100倍后作为系统适用性溶液使用，其结果均在标准要求的浓度以上，系统适用性结果将比标准更为严格，有助于提高该产品质量控制的灵敏度与准确性。
对照例1：不同催化剂的对比。
（1）精密称取两份盐酸安非他酮，每份约2g，分别置于两个50ml烧杯中，分别加入氢氧化钠、十二水合磷酸氢二钠各约0.6g，混匀，并平整铺于烧杯底部，于60℃水浴敞口加热30min后，转移置105℃鼓风干燥箱，敞口放置30min后取出，并立即加入100ml乙醇，放冷后，经0.45μm有机滤膜过滤后，滤液于90℃水浴挥散20min后，取出放冷至室温，得淡黄色的膏状物，加100ml甲醇复溶，得淡黄色液体，作为对照品前体。
（2）精密量取上述两个对照品前体各1ml，分别置于100ml量瓶中，用甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比20:80）〕稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照说明书技术方案所述含量测定方法分别测定含量。
结果显示：氢氧化钠作为催化剂的反应过于强烈，导致对照品前体中杂质F、杂质C全部反应生成间氯苯甲酸（1.126mg/ml）；十二水合磷酸氢二钠作为催化剂的反应相对温和，但对照品前体中杂质F、杂质C的生成量分别为0.183mg/ml、0.081mg/ml，间氯苯甲酸生成量为0.489mg/ml，不能满足要求。
对照例2：催化剂用量的筛选
（1）精密称取四份盐酸安非他酮，每份约2g，分别置于四个50ml烧杯中，分别加入三水合乙酸钠约0.2g（10%）、0.6g（30%）、1.0g（50%）、1.4g（70%），混匀，并平整铺于烧杯底部，于60℃水浴敞口加热30min后，转移置105℃鼓风干燥箱，敞口放置30min后取出，并立即加入100ml乙醇，放冷后，经0.45μm有机滤膜过滤后，滤液于90℃水浴挥散20min后，取出放冷至室温，得黄色膏状物，加100ml甲醇复溶，得黄色液体，分别作为对照品前体。
（2）分别精密量取上述四个对照品前体各1ml，分别置于100ml量瓶中，用甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比20:80）稀释至刻度，摇匀，分别作为供试品溶液。
照说明书技术方案所述含量测定方法，分别测定供试品溶液含量。
结果显示：催化剂用量为10%时，产生的杂质C较少，几乎全部转化为杂质F（2.533mg/ml）和间氯苯甲酸（0.977mg/ml）；催化剂用量为50%时，间氯苯甲酸（2.934mg/ml）过量生成，杂质F（9.752mg/ml）与杂质C（2.411mg/ml），但杂质C与间氯苯甲酸之间产生了多余的杂质；催化剂用量为70%时，杂质C大量转化为杂质F（16.210mg/ml）及间氯苯甲酸（2.725mg/ml），导致杂质C含量仅为0.059mg/ml，且杂质C与间氯苯甲酸之间有多余杂质。
对照例3：反应条件的控制
（1）精密称取两份盐酸安非他酮，每份约2g，分别置于两个50ml烧杯中，分别加入三水合乙酸钠约0.6g，混匀，并平整铺于烧杯底部。
第一份于60℃水浴敞口加热2h后，取样约1.3g并立即加入100ml乙醇，放冷后，经0.45μm有机滤膜过滤后，滤液于90℃水浴挥散20min后，取出放冷至室温，得黄色的膏状物，加100ml甲醇复溶，得淡黄色的液体，作为对照品前体1；
剩余1.3g样品转移置105℃鼓风干燥箱，敞口放置1h后取出，并立即加入100ml乙醇，放冷后，经0.45μm有机滤膜过滤后，滤液于90℃水浴挥散20min后，取出放冷至室温，得棕黄色的膏状物，加100ml甲醇复溶，得黄色的液体，作为对照品前体2。
第二份于105℃鼓风干燥箱，敞口放置2h后取出，并立即加入100ml乙醇，放冷后，经0.45μm有机滤膜过滤后，滤液于90℃水浴挥散20min后，取出放冷至室温，得淡黄色的膏状物，加适量甲醇复溶，得淡黄色的液体，作为对照品前体3。
（2）精密量取上述3个对照品前体各1ml，分别置于100ml量瓶中，用甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比20:80）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
照说明书技术方案所述含量测定方法，分别测定供试品溶液。
结果显示：对照品前体1测定结果中，杂质F浓度0.081mg/ml，杂质C浓度为9.835mg/ml，间氯苯甲酸浓度为0.121mg/ml；对照品前体2测定结果中，杂质F浓度为10.213mg/ml，杂质C浓度为0.129mg/ml，间氯苯甲酸浓度为1.845mg/ml；对照品前体3测定结果中，杂质F浓度为0.105mg/ml，杂质C浓度为0.085mg/ml，间氯苯甲酸浓度为2.875mg/ml。由此可以看出，水浴加热是杂质C生成的关键环节，水浴后高温是杂质C转化为杂质F的关键环节，而两步反应中均会生成间氯苯甲酸，若直接进行高温条件的反应，则将会生成大量的间氯苯甲酸，因此应严格控制反应顺序，反应条件以及反应时间。
对照例4：在水溶液中反应
（1）精密称取盐酸安非他酮约200mg，置50ml烧杯中，加入约60mg三水合乙酸钠，再加入10ml超纯水，溶解并搅匀后，于60℃敞口水浴至稠膏状，转移至105℃鼓风干燥箱，敞口放置30min后取出，并立即加入100ml乙醇，放冷后，经0.45μm有机滤膜过滤后，滤液于90℃水浴挥散20min后，取出放冷至室温，得黄色膏状物，加100ml甲醇复溶，得淡黄色的液体，作为对照品前体。
（2）精密量取上述对照品前体1ml，置100ml量瓶中，用甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比20:80）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
照说明书技术方案所述含量测定方法，测定供试品溶液。
结果显示：水溶液中反应会额外产生大量杂质，并且干扰目标杂质分离，无法测定，可能是水提供了大量的质子和羟基基团，使反应更加复杂所致。
试验例1：稳定性考察
标准系统适用性溶液：精密称取新开封杂质F对照品约20mg，置100ml量瓶，加甲醇溶解后稀释至刻度，摇匀，即得杂质F贮备液。精密称取新开封杂质C对照品约10mg，置100ml量瓶，加甲醇溶解后稀释至刻度，摇匀，即得杂质C贮备液。精密称取新开封间氯苯甲酸对照品约12mg，置200ml量瓶，加甲醇溶解后稀释至刻度，摇匀，即得间氯苯甲酸贮备液。分别精密量取上述杂质F贮备液1ml，杂质C贮备液0.2ml，间氯苯甲酸贮备液0.2ml，置同一10ml量瓶，用甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比20:80）稀释至刻度，摇匀，即得。
实施例1系统适用性溶液：取实施例1中已加入盐酸半胱氨酸的系统适用性对照品，精密量取1ml，置100ml量瓶，用甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比20:80）稀释至刻度，摇匀，即得。
对照例系统适用性溶液：取实施例1中未添加盐酸半胱氨酸系统适用性对照品，精密量取1ml，置100ml量瓶，用甲醇-0.001mol/l盐酸混合溶液（体积比20:80）稀释至刻度，摇匀，即得。
分别于0、30、60、180、360天用贮备液配制 “标准系统适用性溶液”、“实施例1系统适用性溶液”、“对照例系统适用性溶液（不加盐酸半胱氨酸）”，照说明书技术方案所述含量测定方法，分别测定各杂质含量。试验结果见表1。
表1
Figure 282121DEST_PATH_IMAGE004
试验结果表明，标准系统适用性溶液在2个月内杂质F、杂质C的含量即不能够满足标准要求；实施例1系统适用性溶液与对照例系统适用性溶液由于主成分的持续降解体系，能够在2个月内保证各杂质含量没有明显降低，12个月时仍能够满足要求；但未添加盐酸半胱氨酸的溶液中的杂质F与杂质C的降解程度明显高于实施例1，与标准系统适用性溶液几乎一致，因此，可以说明盐酸半胱氨酸对于抑制间氯苯甲酸生成，保护杂质F、杂质C的降解具有显著作用。
总结：本发明通过特殊的制备方法，提供了一种同时含有三种杂质的混合对照品，该方法能够以简便快捷的方法获得同时含有三种杂质的混合对照品，可以用于盐酸安非他酮缓释片的质量控制，对盐酸安非他酮缓释片的质量和杂质研究意义重大，不但节约成本，提高配制过程效率，还能用于杂质定位，此外，本发明中的杂质含量存在稳定体系并添加了保护剂，贮存期可达一年。使用过程中能够保证检测方法的稳定、可靠，从而为盐酸安非他酮缓释片的用药安全提供保障。

Claims (4)

1.一种盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品的制备方法，所述盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品含有杂质F、杂质C及间氯苯甲酸和盐酸半胱氨酸，其中，杂质F浓度不低于2mg/ml，杂质C浓度不低于0.2 mg/ml，间氯苯甲酸浓度不低于0.12mg/ml，盐酸半胱氨酸浓度为5g/ml，其特征在于，所述制备方法为固相反应，具体包括以下步骤：
步骤1、盐酸安非他酮与催化剂三水合乙酸钠混合均匀，常温反应，得安非他酮，其中，三水合乙酸钠用量为盐酸安非他酮用量的30%；
步骤2、步骤1得到的安非他酮在60℃水浴条件下反应，得含有杂质C和间氯苯甲酸的混合物1；
Figure 311369DEST_PATH_IMAGE001
混合物1
步骤3、步骤2所得混合物1，在温度为105℃鼓风干燥箱中加热反应30min，得含有杂质F、杂质C和间氯苯甲酸的混合物2；
Figure 4519DEST_PATH_IMAGE002
混合物2
步骤4、步骤3所得混合物2，趁热加入乙醇，搅拌溶清，冷却至室温后，过滤，保留滤液，并将溶剂挥干，水浴加热至稠膏状，挥干乙醇后，冷却至室温并放置30min，再加入适量甲醇复溶，复溶得混合物3；
步骤5、混合物3用稀释剂稀释至适当浓度，加入盐酸半胱氨酸，即得系统适用性对照品，所述稀释剂为甲醇或体积比为20:80的甲醇-0.001mol/L 盐酸混合溶液。
2.根据权利要求1所述盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品的制备方法，其特征在于，所述盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品稀释100倍后，杂质F与杂质C、杂质C与间氯苯甲酸之间的分离度均不小于1.3，稀释剂选自甲醇或体积比为20:80的甲醇-0.001mol/L 盐酸混合液。
3.根据权利要求1所述盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品的制备方法，其特征在于，步骤2反应结束后，可通过搅拌使其混匀，不需要降温及再加入催化剂，直接进行步骤3的操作。
4.根据权利要求1所述盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品的制备方法，其特征在于，步骤2反应时间不低于30min。
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