CN104177359B - 稳定的sns-595组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了制备基本上纯的SNS‑595物质的方法。也提供了包含基本上纯的并且基本上不含可见颗粒的SNS‑595物质的组合物。

Description

稳定的SNS-595组合物及其制备方法
本申请是申请日为2010年09月03日、申请号为201080050160.7、名称为“稳定的SNS-595组合物及其制备方法”的发明申请的分案。
本申请要求于2009年9月4日提交的美国临时申请No.61/240,161的权益，该临时申请被整体并入本文作为参考。
1.发明领域
提供了制备基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸的方法，及包含该物质的组合物。
2.发明背景
化合物(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸具有如下的化学结构：
该化合物也被称为SNS-595或AG-7352。美国使用名委员会[The United StatesAdopted Names Council(USANC)]已对该化合物指定名称为“vosaroxin”。
SNS-595由于其抗肿瘤活性而闻名(参见，Tsuzuki等人，J.Med.Chem.，47:2097-2106，2004和Tomita等人，J.Med.Chem.，45:5564-5575，2002)。文献中已经提议了用SNS-595治疗多种癌症，而SNS-595已经展现出对多种癌细胞系和异种移植物的临床前活性。已经报道了该化合物的多种剂量方案。例如，参见美国专利申请公开号2005-0203120A1，2005-0215583A1，和2006-0025437A1，所有这些文献以其整体并入本文作为参考。SNS-595目前被用于临床试验的测试以评估其在人类癌症患者中的安全性和有效性，并且已经证实其在急性骨髓白血病和卵巢癌的治疗中的临床活性。
SNS-595可以通过本领域普通技术人员已知的技术来制备。参见，例如，美国专利号5,817,669，1998年10月6日公布；日本专利申请号平10-173986，1998年6月26日公开；WO2007/146335，2007年12月21日公开；Tsuzuki等人，J.Med.Chem.，47:2097-2106，2004；以及Tomita等人，J.Med.Chem.，45:5564-5575，2002，所有这些文献以其整体并入本文作为参考。
国际专利申请号WO2007/146335描述了合成SNS-595的示例性工艺。如方案1所示，该合成工艺通过中间体1，其在存在碱例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的情况下与化合物2反应，以形成化合物3。化合物3的酯基团随后被水解以产生SNS-595。
方案1
然而，方案1所描述的途径，典型地产生不希望的数量的杂质，即反应副产物，其很难从SNS-595药物物质和SNS-595药物产品中去除或移除。
尽管在SNS-595制备中存在某些副产物，减少药物物质和最终的药物产品中的这些杂质的量是很重要的。由于癌症患者经受显著的化学治疗和放射治疗并从而会具有衰弱的免疫系统，因此向这些患者递送具有高纯度特征的药物产品是很有利的。进一步，对于药物产品的静脉内或动脉内给药，所述药物产品的纯度和物理特征是很重要的，因为所述药物产品直接进入血流。
因此，仍需要制备基本上不含污染物的SNS-595的改进方法，从而以基本上纯的形式提供药物物质，其适合于配制成癌症治疗的药学产品，而不需要繁杂的纯化步骤。
3.发明概述
提供了可产生基本上纯的SNS-595物质的方法。另外，所述方法能放大为基本上纯的SNS-595物质的商业化生产。
在某些实施方式中，提供了制备基本上纯的SNS-595物质的方法，包括：
(a)将化合物3
与第一水性碱反应，随后中和以获得初级SNS-595水合物；
(b)将来自步骤(a)的初级SNS-595水合物脱水，且将脱水产物与第二水性碱反应，随后中和以获得次级SNS-595水合物；和
(c)将从步骤(c)获得的次级SNS-595水合物脱水，以获得基本上纯的SNS-595物质。
在一些情况下，可能需要使在步骤(c)获得的基本上纯的SNS-595物质与进一步的水性碱反应、中和、并然后脱水以进一步提升所述基本上纯的SNS-595产品的纯度。所述第一水性碱、第二水性碱和所述进一步的水性碱可以是相同或不同的。同样，中和步骤中使用的酸可以是相同或不同的。基本上纯的SNS-595物质通过上述用水性碱处理、中和和脱水的步骤的循环可以进行多次从而进一步纯化所述SNS-595物质，直到获得所需要的纯度水平的基本上纯的SNS-595物质。
在某些实施方式中，提供了制备基本上纯的SNS-595物质的方法，包括：
(a)在N,N-二异丙基乙胺和水存在下，将化合物1
与化合物2
反应以获得基本上纯的化合物3
和
(b)将化合物3与水性碱反应以形成基本上纯的SNS-595物质。
在某些实施方式中，本文提供了包含基本上纯的SNS-595物质的组合物，其中在生成所述组合物时，所述基本上纯的SNS-595物质包含以所述基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.01％的化合物4
在某些实施方式中，本文提供了包含基本上纯的SNS-595物质的组合物，其中在生成所述组合物时，所述基本上纯的SNS-595物质包含以所述基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.02％的化合物5
在某些实施方式中，提供了包含SNS-595和水的组合物，其中每10mL所述组合物中存在大约100mg SNS-595，其中所述组合物基本上没有可见的颗粒，并且其中所述组合物在例如生成后的3、6、9、12或24个月仍然稳定。
在某些实施方式中，提供了包含SNS-595和水的组合物，其中每10mL所述组合物中存在大约100mg SNS-595，其中所述组合物基本上没有亚可见的颗粒，并且其中所述组合物在例如生成后的3、6、9、12或24个月仍然稳定。
在某些实施方式中，本文描述的方法以千克的尺度来进行。
4.附图概述
图1示出了观察到的从具有不同量的化合物4的药物物质配制的SNS-595原料药产品溶液中化合物6的量之间的关系。
图2示出了观察到的SNS-595药物物质中化合物4的量与用于制备所述药物物质的化合物3中残留的化合物1的量之间的关系。
图3示出了观察到的SNS-595药物物质中化合物5的量与用于制备所述药物物质的化合物3中残留的化合物1的量之间的关系。
5.发明详述
4.1定义
除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常的理解相同的含义。本文提及的所有专利、申请、公开的申请和其它公开出版物均以其整体并入本文作为参考。
如本文所用，“SNS-595”是指(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸，以及该化合物的任何离子形式、盐、溶剂化物(例如水合物)，或其他形式，包括其混合物。因此，包含SNS-595的组合物包括(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸，或者，在某些实施方式中，包括其离子形式、盐、溶剂化物(例如水合物)\多晶型、假晶(pseudomorph)，或该化合物的其他形式。在某些实施方式中，SNS-595作为药学上可接受的盐来提供。SNS-595也被称为AG-7352、voreloxin和vosaroxin。
如本文所用，“基本上纯的SNS-595物质”是指基本上由SNS-595组成的组合物，即，以所述组合物的总重量计(wt％)，包含少于大约1.0％的任何其他独立化合物或杂质。例如，在某些实施方式中，这样的组合物包含以所述组合物的总重量计(wt％)大约0-0.5％、大约0-0.1％、大约0-0.05％、大约0-0.03％、大约0-0.02％、或大约0-0.01％的化合物4
在某些实施方式中，这样的组合物基本上由以所述组合物的总重量计0-0.5％、0-0.1％、0-0.05％、0-0.03％、0-0.02％或0-0.01％的化合物4组成。在某些实施方式中，这样的组合物具有以所述组合物的总重量计0-0.5％、0-0.1％、0-0.05％、0-0.03％、0-0.02％或0-0.01％的化合物4。在某些实施方式中，所述组合物具有以所述组合物的总重量计≤0.02％的化合物4。
在某些实施方式中，这样的组合物包含以所述组合物的总重量计大约0-0.04％、大约0-0.03％、或大约0-0.02％的化合物5。
在某些实施方式中，这样的组合物基本上由以所述组合物的总重量计0-0.04％、0-0.03％、或0-0.02％的化合物5组成。在某些实施方式中，这样的组合物具有以所述组合物的总重量计0-0.04％、0-0.03％、或0-0.02％的化合物5。在某些实施方式中，这样的组合物具有以所述组合物的总重量计≤0.15％的化合物5。
本文也描述了是基本上纯的SNS-595物质的其他组合物。
在某些实施方式中，这样的组合物包含以所述组合物的总重量计大约0-0.5％、大约0-0.1％、大约0-0.05％、大约0-0.03％、大约0-0.02％、或大约0-0.01％的化合物6
在某些实施方式中，这样的组合物基本上由以所述组合物的总重量计大约0-0.5％、大约0-0.1％、大约0-0.05％、大约0-0.03％、大约0-0.02％、或大约0-0.01％的化合物6组成。在某些实施方式中，这样的组合物具有以所述组合物的总重量计大约0-0.5％、大约0-0.1％、大约0-0.05％、大约0-0.03％、大约0-0.02％、或大约0-0.01％的化合物6。
在某些实施方式中，这样的组合物包含以所述组合物的总重量计大约0-0.5％、大约0-0.1％、大约0-0.05％、大约0-0.03％、大约0-0.02％、或大约0-0.01％的化合物7
在某些实施方式中，这样的组合物基本上由以所述组合物的总重量计大约0-0.5％、大约0-0.1％、大约0-0.05％、大约0-0.03％、大约0-0.02％、或大约0-0.01％的化合物7组成。在某些实施方式中，这样的组合物具有以所述组合物的总重量计大约0-0.5％、大约0-0.1％、大约0-0.05％、大约0-0.03％、大约0-0.02％、或大约0-0.01％的化合物7。在某些实施方式中，这样的组合物具有以所述组合物的总重量计≤0.15％的化合物7。
如本文所用，“SNS-595物质”是指包含SNS-595和一或多种其他化合物的组合物。在某些实施方式中，所述SNS-595物质包含SNS-595物质和化合物4和/或化合物5。
如本文所用并且除非另外声明，“大约”是指指定数值的正或负10％。例如，“大约0.01％”是指0.009％至0.011％，“大约25℃”是指22.5℃至27.5℃，且“大约0.6M”是指0.54M至0.66M。在某些实施方式中，大约是指指定数值的正或负9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％。类似的，对于数值范围，使用“大约”是指指定范围的上限和下限两者。
关于pH值的术语“大约”意指该pH值的可接受误差不大于0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1pH单位。在一些实施方式中，pH值的误差不大于0.02pH单位(参见，Method791in USP XXVI(2003)，以其整体并入本文作为参考)。
如本文所用，“水性碱”是指一或多种碱的水溶液，在某些实施方式中，其是一或多种强碱(pKa>13)。强碱的实例包括但不限于碱金属和碱土金属的氢氧化物或氢氧化铵。水性碱可以是有机或无机碱的水溶液。在某些实施方式中，所述碱以氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化铵的水溶液的形式提供。在某些实施方式中，所述水性碱具有大约0.6-1.1M的摩尔浓度。在某些实施方式中，所述水性碱是具有大约0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1.0M、或大约1.1M摩尔浓度的氢氧化物的水溶液。在某些实施方式中，所述碱以固体形式提供。在某些实施方式中，所述固体形式是块状或粉末。
如本文所用并且除非特别声明，术语“水合物”意指化合物或其盐，进一步包含以非共价分子间力相结合的化学计量的或非化学计量的量的水。如本文所用并且除非特别声明，术语“溶剂化物”意指由一或多种溶剂分子与本文提供的化合物结合所产生的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(即，一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。SNS-595的溶剂化物可以是晶体或非晶体。
如本文所用，“SNS-595水合物”是指具有通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水的SNS-595。在某些实施方式中，所述SNS-595水合物是晶体或非晶体。在某些实施方式中，所述SNS-595水合物包含每摩尔SNS-595大约0.8-1.2摩尔当量的水。在某些实施方式中，所述SNS-595水合物包含每摩尔SNS-595大约1摩尔当量的水。
如本文所用，“脱水”是指去除结合在SNS-595水合物的SNS-595上的水。脱水方法是本领域普通技术人员公知的。在某些实施方式中，脱水是通过使SNS-595水合物与能去除结合到所述SNS-595水合物的SNS-595上的水的化合物接触而完成的。这样的化合物包括脱水溶剂。在某些实施方式中，所述溶剂是吸水的和/或质子性的。示例性的溶剂包括但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮，或对本领域普通技术人员而言显而易见的其他溶剂。在某些实施方式中，所述溶剂是无水的。在某些实施方式中，所述溶剂是无水乙醇。在某些实施方式中，所述无水乙醇包含少于0.5％的水。在一具体实施方式中，脱水通过将SNS-595水合物与无水乙醇在大约25-80℃、大约40-80℃、大约60-80℃、或大约80℃下接触而完成。在某些情况下，脱水可以通过不存在溶剂时的热处理而完成。
水合物中水的量可使用本领域可理解的多种技术来分析。例如，水的量可以以热解重量分析(TGA)的热解图中观测到的重量损失来确定。另外，来自TGA熔炉的排气可以与化学分析仪器(例如质谱仪或红外光谱仪)相连结以确定加热后放出的水蒸气的化学纯度。失水量也可以通过直接的重量分析方法例如在美国药典中描述的“Loss on Dying<731>”来定量，其整体并入本文作为参考。Karl Fischer(KF)分析可以用于分析水合物样品的水含量。库仑KF水定量分析可以使用Mettler Toledo DL39Karl Fischer滴定仪或其他设备来进行。在一个方法中，将大约14-32mg样品置于包含用于库仑KF滴定的-Coulomat AD试剂的KF滴定容器中，并混合60秒以确保溶解。然后所述样品通过发生器电极来滴定，其通过电化学氧化而产生碘。重复所述分析以确保测量的再现性。
如本文所用，“中和”是指调节溶液的pH至中性或大致中性的过程，例如，pH为6.0-8.0、7.0-8.0或7.3-7.7。
如本文所用，“颗粒物质”是指在SNS-595合成制备中作为副产物形成的任何物质，其不溶于或部分不溶于水或水性混合物。在某些实施方式中，所述颗粒物质包含可见颗粒。其他杂质包括颗粒，例如皮棉、玻璃、金属等，可能以处于或低于向疾病治疗中的人类个体给药所允许的水平出现在SNS-595组合物中。
如本文所用，“可见颗粒”是指在液体溶液(例如水溶液)中不溶或部分可溶的固体，其是人眼可见的。在某些实施方式中，所述可见颗粒在自然光、白光、荧光照明或白炽照明下是可见的。在进一步的实施方式中，所述可见颗粒在具有光强度为600-7000lux、900-4000lux、850-4650lux、或2000-3750lux的光照下观察时是可见的。在某些实施方式中，在观察大约1-60、1-30、1-15、1-10、1-5或5秒时，所述颗粒是可见的。
在一具体实施方式中，所述可见颗粒是当根据欧洲药典5.0，第2.9.20部分描述的方法进行测试的时候可见的，其整体并入本文作为参考。在该方法中，使用一个具有观察站的仪器，所述观察站包含(1)一个合适大小的无光黑色平板以垂直位置放置；(2)一个合适大小的不闪光白色平板以垂直位置紧接所述黑色平板放置；和(3)一个可调节灯座，装配有合适的、遮罩的和白色的光源和合适的光扩散器(例如，包含两个13W荧光管的观察照明器，每个荧光管长525mm)。在观察点的照明强度维持在2000lux和3750lux之间。较高数值可以用于玻璃和塑料容器。从含有待测样品的容器中去除粘贴的标签。清洗所述容器的外面并干燥。轻柔涡旋振荡或倒置所述容器并确保不引入气泡，所述容器在所述白色平板之前观察大约5秒以确定是否存在可见颗粒。然后所述容器在所述黑色平板之前观察大约5秒以确定是否存在可见颗粒。在某些实施方式中，所述可见颗粒相对白色平板是可见的。在某些实施方式中，所述可见颗粒相对黑色平板是可见的。
在某些实施方式中，所述可见颗粒具有至少50μm、至少75μm、至少100μm、至少150μm、或至少200μm的平均直径。在某些实施方式中，所述可见颗粒具有大约50-500μm、大约50-300μm、大约100-500μm、或大约100-300μm的平均直径。
如本文所用，“亚可见颗粒”是指可以通过描述于美国药典<788>注射剂中的颗粒中的物质光昏暗颗粒计数测试(Light Obscuration Particle Count Test)或显微镜颗粒测试(Microscopic Particle Count Test)观察到的颗粒物质，所述文献以其整体并入本文作为参考。
在某些实施方式中，所述可见和/或亚可见颗粒包含来自药物物质组合物的制备过程的物质，所述过程包括但不限于，所述药物物质的合成或配制、或所述组合物的分装。在某些实施方式中，所述可见颗粒包含金属、玻璃、皮棉等。
在某些实施方式中，所述可见和/或亚可见颗粒包含一或多种化合物5
和/或化合物6
和/或化合物7
如本文所用，“基本上不含可见颗粒”是指包含SNS-595的液相例如水相组合物，其不含可见颗粒。在某些实施方式中，所述组合物用描述于上文所述的欧洲药典5.0，2.9.20部分的方法判定时不包含可见颗粒。
如本文所用，“基本上不含亚可见颗粒”是指包含SNS-595的液相例如水相组合物，其不含亚可见颗粒。
如本文所用，“稳定”是指包含SNS-595的组合物，当储存在容器或小瓶中时，其能够保持基本上不含可见或亚可见颗粒，或能维持指定量的可见和/或亚可见颗粒一段指定的时间，例如，1、3、6或9个月。例如，基本上不含可见颗粒并对于可见颗粒在6个月内保持稳定的水相组合物是指这样的水相组合物，其判定为在参考开始时间点(例如，所述组合物被生成或加入容器中的时间)起至所述组合物制备后6个月后的时间段内的任何时间点上均基本上不含可见颗粒。另外，如果所述稳定组合物是散装组合物，则该组合物能够分配至大量容器(例如小瓶)中，其中含有所述分配的在其生产时基本上不含可见颗粒的组合物的任何容器均能够保持在指定时间内不含可见颗粒，例如，1、3、6或9个月内。在某些实施方式中，所述组合物在至少1、2、4、6、8、10、12、15、20、或25天内是稳定的。在某些实施方式中，所述组合物在至少1、3、6、9、12、18、24、36、42、或48个月内是稳定的。在某些实施方式中，所述组合物自其生成时间开始就是稳定的。
如本文所用，“生成的时间”是指SNS-595组合物或包含SNS-595的容器被生成时的时间点。在某些实施方式中，“生成的时间”是期望量的基本上纯的SNS-595物质、山梨醇、水和甲磺酸被混合的时间。在另外的实施方式中，“生成的时间”是期望量的基本上纯的SNS-595物质、山梨醇、水和甲磺酸被混合并加入容器例如小瓶中的时间。在某些实施方式中，所述时间为包含SNS-595的所述组合物或容器产生之后少于7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在某些实施方式中，所述时间为包含SNS-595的所述组合物或容器生成之后少于20、16、12、8、4或2小时。
如本文所用并且除非另外声明，术语“药学上可接受的盐”包括但不限于，本文提供的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。在一定的酸性条件下，所述化合物能与多种无机或有机酸形成很多种盐。可以用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的盐的酸是形成包含药学上可接受的阴离子的盐的那些酸，所述盐包括但不限于，乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重碳酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐、哈胺(Hydrabamine)、羟基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、硫酸二甲酯盐、muscate、萘磺酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、三乙基碘、和扑酸盐。在一定的碱性条件下，所述化合物能与多种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的非限制性实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾、和铁盐。
如本文所用，“再处理”是指将SNS-595(典型地由化合物3的皂化而获得)第二次或更多次置于皂化条件下。在某些实施方式中，所述SNS-595被再处理多于一次。在某些实施方式中，所述皂化条件使用水性氢氧化钠、乙醇、和乙酸。在某些实施方式中，所述皂化条件包含使化合物3与水性碱反应继而中和以形成SNS-595水合物，并将所述SNS-595水合物脱水。
如本文所用，“基本上纯的化合物3”是指基本上由化合物3组成的组合物
在某些实施方式中，基本上纯的化合物3组合物可以包含以所述组合物的总重量计0-0.3％、0-0.25％、0-0.2％、0-0.1％、0-0.05％、或0-0.01％的化合物1
在某些实施方式中，基本上纯的化合物3组合物可以基本上由以所述组合物的总重量计0-0.3％、0-0.25％、0-0.2％、0-0.1％、0-0.05％、或0-0.01％的化合物1组成。在某些实施方式中，基本上纯的化合物3组合物可以具有以所述组合物的总重量计0-0.3％、0-0.25％、0-0.2％、0-0.1％、0-0.05％或0-0.01％的化合物1。在某些实施方式中，这样的组合物包含以所述组合物的总重量计0-0.1％或0-0.05％的化合物1。
本文提供的基本上纯的SNS-595物质或基本上纯的化合物3的纯度，以及本文提及的其他化合物的量，可以通过本领域普通技术人员使用的标准分析方法来确定，例如高效液相色谱(HPLC)。在本申请中，提及一种组合物具有“0”的任何组分意指至少所述组合物的测定量低于使用此类分析方法的检测极限或者是0.001％w/w或更少。
4.2制备方法
国际专利申请号WO2007/146335和美国临时专利申请号61/141,856描述了本领域已知的合成所述SNS-595化合物的示例性工艺。如方案2所示，该合成工艺通过中间体1，其与化合物2在三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下反应以生成化合物3。化合物3的酯基团随后被水解以产生SNS-595。
方案2
然而，当采取该工艺时，会形成多种杂质。特别地，如方案3所示，在碱性条件下将化合物3皂化之后，除了SNS-595之外，在反应产物中可以观察到大约0.04％的化合物4和<0.05％的化合物5。
方案3
不限于任何理论，化合物5可能是由于皂化步骤中化合物1的存在而引起的。事实上，如方案4所示，从三乙胺或N,N-二异丙基乙胺存在下化合物1和2的反应中分离出来的产物会包含大约0.3-0.6％重量的残留化合物1。
方案4
不限于任何理论，化合物4可能是化合物1和氢氧化物之间的反应的结果，可能通过水的1,4-加成。事实上，当化合物1用水性氢氧化钠处理时，除化合物5之外，能获得化合物4，如方案5所示。
方案5
4.2(a)再处理方法
在某些实施方式中，提供了通过再处理SNS-595物质而制备基本上纯的SNS-595物质的方法。
如前所述，化合物1和化合物2的反应会导致形成化合物3和残留化合物1的混合物。随后用水性碱即皂化条件处理该混合物会导致形成SNS-595、化合物4和化合物5的混合物。然而，当将该混合物再次置于所述皂化条件即再处理时，生成的产物可包含SNS-595以及更少量的化合物4，如方案6所示。
方案6
另外的实验显示可以使用若干次循环的所述再处理从而进一步减少组合物中化合物4的残留量。在某些实施方式中，所述再处理进行多次，所述次数足以将化合物4的水平降低至传统方法的检测极限之下，例如本文公开的或本领域已知的方法。
在某些实施方式中，再处理通过如下步骤来完成，即将SNS-595水合物用水性碱溶解后继之以用酸中和，然后脱水。
在某些实施方式中，本文提供制备基本上纯的SNS-595物质的方法，包括：
(a)将化合物3
与第一水性碱反应，随后中和以获得初级SNS-595水合物；
(b)将来自步骤(a)的所述初级SNS-595水合物脱水，并将所述脱水产物与第二水性碱反应，随后中和以获得次级SNS-595水合物；和
(c)将由步骤(b)获得的次级SNS-595水合物脱水以获得基本上纯的SNS-595物质。
所述第一和第二水性碱可以是相同或不同的。在某些实施方式中，步骤(a)和(b)的所述第一和第二水性碱分别独立地是氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。在某些实施方式中，步骤(a)和(b)的所述第一和第二水性碱分别独立地是氢氧化钠或氢氧化锂。在某些实施方式中，所述第一和第二水性碱分别是氢氧化钠。在某些实施方式中，所述第一或第二水性碱分别独立地具有大约0.6-1.1M的摩尔浓度。在某些实施方式中，所述第一或第二水性碱是氢氧化物的水溶液，其中所述第一或第二水性碱分别独立地具有大约0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1.0M、或大约1.1M的摩尔浓度。
所述脱水步骤，独立地，可以通过本领域普通技术人员已知的脱水溶剂处理而实现。例如，脱水可以通过用吸湿的和/或质子性溶剂处理材料来脱水以完成。示例性的溶剂包括但不限于，乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮。在某些实施方式中，所述脱水溶剂是无水的。
在某些实施方式中，使用乙醇将步骤(b)或(c)的所述SNS-595水合物脱水。在某些实施方式中，所述乙醇是无水的。在具体实施方式中，所述无水乙醇包含少于0.5％的水。在某些实施方式中，在大约25-80℃、大约40-80℃、大约60-80℃、或大约80℃的温度下，用无水乙醇将步骤(c)的所述次级SNS-595水合物脱水。
中和步骤，独立地，可以用本领域普通技术人员已知的任何酸来完成。可使用无机酸、有机酸、或其组合。酸也可以是水性的。示例性的酸包括但不限于，乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、碳酸、磷酸、草酸、或硝酸。在某些实施方式中，中和用乙酸来完成。在某些实施方式中，所述中和步骤调节pH至6.0-8.0。在某些实施方式中，pH调节为7.0-8.0。在某些实施方式中，pH调节为大约7.3-7.7。
在某些实施方式中，步骤(a)和(b)的所述第一和第二水性碱分别是氢氧化钠；在中和步骤中用乙酸将pH调节为大约7.3-7.7；步骤(a)和(b)在乙醇存在下进行；并且脱水步骤用无水乙醇在大约25-80℃的温度下完成。
所述水性碱反应和中和可以在本领域普通技术人员已知的有机溶剂存在下进行。在某些实施方式中，当用水性碱处理时所述溶剂能溶解SNS-595-水合物，并且同时，能在随后的中和中沉淀SNS-595水合物。在某些实施方式中，步骤(a)或步骤(b)在乙醇或甲醇存在下进行。在某些实施方式中，步骤(a)或步骤(b)在乙醇存在下进行。在某些实施方式中，步骤(a)和步骤(b)分别在乙醇存在下进行。适合实现步骤(a)或(b)的乙醇或甲醇的体积可以由本领域普通技术人员容易地确定。在某些实施方式中，步骤(a)或步骤(b)在乙醇或甲醇存在下进行，其中所述水性碱是大约1-20％体积的乙醇或甲醇。在具体实施方式中，所述水性碱是大约3％、5％、10％或15％体积的乙醇。
在某些实施方式中，由步骤(c)获得的所述基本上纯的SNS-595物质包含以基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.03％的化合物4。在某些实施方式中，由步骤(c)获得的所述基本上纯的SNS-595物质包含以基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.02％的化合物4。在某些实施方式中，由步骤(c)获得的所述基本上纯的SNS-595物质包含以基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.01％的化合物4。在某些实施方式中，由步骤(c)获得的所述基本上纯的SNS-595物质包含以基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.03％、0-0.02％、或0-0.01％的化合物4。
化合物3可以通过化合物1
与化合物2
的反应获得。
化合物1可以由本领域普通技术人员认为合适的任何来源或方法来制备或获得。示例性的方法描述于WO2007/146335，其以整体并入本文作为参考。
在某些实施方式中，化合物3以混合物形式存在，所述混合物包含以混合物的总重量计大约0-0.7％的化合物1。在某些实施方式中，化合物3以混合物形式存在，所述混合物包含以混合物的总重量计大约0-0.6％的化合物1。在某些实施方式中，化合物3以混合物形式存在，所述混合物包含以混合物的总重量计大约0-0.3％的化合物1。在某些实施方式中，化合物3以混合物形式存在，所述混合物具有以混合物的总重量计0-0.7％、0-0.6％或0-0.3％的化合物1。在某些实施方式中，化合物3以混合物形式存在，所述混合物包含以混合物的总重量计0-0.7％、0-0.6％或0-0.3％的化合物1。在某些实施方式中，化合物3以混合物形式存在，所述混合物基本上由以混合物的总重量计0-0.7％、0-0.6％或0-0.3％的化合物1组成。
4.2(b)湿N,N-二异丙基乙胺法
在某些实施方式中，化合物1在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和水存在下在乙腈中与化合物2反应以获得基本上纯的化合物3，其随后与水性碱反应以获得基本上纯的SNS-595物质。
当化合物1在DIPEA和水存在下在乙腈中与化合物2反应时，相比于在水不存在时进行的所述反应，可以观察到能获得具有更低水平的化合物1杂质的化合物3。如方案7所示，相比于化合物1和化合物2在DIPEA中在水不存在时进行的反应，随后用水性碱皂化能提供具有更低水平的化合物4和化合物5的SNS-595。
方案7
在某些实施方式中，通过将化合物1
与化合物2
在DIPEA和水中反应获得化合物3来制备化合物3
在某些实施方式中，使用含0.5％-10％水的乙腈。在某些实施方式中，使用含2％-8％水的乙腈。在某些实施方式中，使用含4％-6％水的乙腈。
在某些实施方式中，水可以在反应开始、期间或结束时加入。
在某些实施方式中，所述方法在大约25℃下进行。在某些实施方式中，所述反应混合物可以被加热以实现化合物1的消耗。在某些实施方式中，所述方法初始时在大约25℃下进行，随后在更高的温度下。在某些实施方式中，所述更高的温度低于回流温度。在具体实施方式中，所述反应起始时的温度是25℃；该温度保持一段指定时间，之后温度升至大约40-50℃并保持大约在40-50℃持续第二段指定时间。在进一步的实施方式中，所述方法起始时在大约25℃下进行大约12小时(hr)并随后在大约40-45℃下进行大约3-5hr。
在某些实施方式中，获得的所述基本上纯的化合物3包含以基本上纯的化合物3的总重量计大约0-0.1％、大约0-0.05％、或大约0-0.03％的化合物1
在某些实施方式中，获得的所述基本上纯的化合物3包含0-0.1％、0-0.05％或0-0.03％的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供制备基本上纯的SNS-595物质的方法，包括：
(a)将化合物1
与化合物2
并且
(b)将所述基本上纯的化合物3与水性碱反应，继之以中和，以获得初级SNS-595水合物；和
(c)将在步骤(a)中获得的所述初级SNS-595水合物脱水以获得基本上纯的SNS-595物质。
在某些实施方式中，步骤(a)在乙腈存在下进行。
在某些实施方式中，使用含0.5％-10％水的乙腈。在某些实施方式中，使用含2％-8％水的乙腈。在某些实施方式中，使用含4％-6％水的乙腈。
在某些实施方式中，水可以在反应开始、期间或结束时加入。
在某些实施方式中，所述方法在大约25℃下进行。在某些实施方式中，所述反应混合物可以被加热以实现化合物1的消耗。在某些实施方式中，所述方法初始时在大约25℃下进行，随后在更高的温度下。在某些实施方式中，所述更高的温度低于回流温度。在具体实施方式中，所述反应起始时的温度是25℃；该温度保持一段指定时间，之后温度升至大约40-50℃并保持在大约40-50℃持续第二段指定时间。在某些实施方式中，步骤(a)起始时在大约25℃下进行，并随后在大约40-45℃下进行。在具体实施方式中，步骤(a)起始时在大约25℃下进行大约12小时(hr)并随后在大约40-45℃下进行大约3-5hr。在某些实施方式中，步骤(a)在大约25℃下进行。
在某些实施方式中，获得的所述基本上纯的化合物3包含以基本上纯的化合物3的总重量计大约0-0.1％、大约0-0.05％、或大约0-0.03％的化合物1
在某些实施方式中，获得的所述基本上纯的化合物3包含0-0.1％、0-0.05％、或0-0.03％的化合物1。
在某些实施方式中，所述水性碱是氢氧化钾、氢氧化钠、或氢氧化锂。在某些实施方式中，所述水性碱是氢氧化钠或氢氧化锂。在某些实施方式中，所述水性碱是氢氧化钠。在某些实施方式中，所述水性碱具有大约0.6-1.1M的摩尔浓度。在某些实施方式中，所述水性碱是氢氧化物的水溶液并具有大约0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1.0M、或大约1.1M的摩尔浓度。
在某些实施方式中，步骤(b)在乙醇或甲醇存在下进行。在某些实施方式中，步骤(b)在乙醇存在下进行。适合完成步骤(b)的乙醇或甲醇的体积可以由本领域普通技术人员容易地确定。在某些实施方式中，步骤(b)在乙醇或甲醇存在下进行，其中所述水性碱是大约1到大约20％体积乙醇或甲醇。在具体实施方式中，所述水性碱是大约3％、5％、10％或大约15％体积乙醇。
在某些实施方式中，在步骤(b)中将化合物3与水性碱反应后加入酸以调节pH至6.0-8.0。合适的酸包括但不限于乙酸、盐酸、硫酸等。在某些实施方式中，所述酸是乙酸。在某些实施方式中，pH被调节至大约7.3-7.7。
在某些实施方式中，步骤(b)的所述水性碱是氢氧化钠；步骤(b)中，在将化合物3与氢氧化钠反应之后用乙酸调节pH至大约7.3-7.7；并且步骤(b)在乙醇存在下进行。
在某些实施方式中，用乙醇将步骤(c)的所述初级SNS-595水合物脱水。在某些实施方式中，所述乙醇是无水的。在具体实施方式中，所述无水乙醇包含少于0.5％的水。在某些实施方式中，在大约25-80℃、大约40-80℃、大约60-80℃、或大约80℃下用无水乙醇将步骤(c)的所述初级SNS-595水合物脱水。
在某些实施方式中，由步骤(b)获得的所述基本上纯的SNS-595物质包含以基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.02％或大约0-0.01％的化合物4
在某些实施方式中，由步骤(b)获得的所述基本上纯的SNS-595物质具有大约0-0.02％或大约0-0.01％的化合物4。在某些实施方式中，由步骤(b)获得的所述基本上纯的SNS-595物质基本上由大约0-0.02％或大约0-0.01％的化合物4组成。在某些实施方式中，由步骤(b)获得的所述基本上纯的SNS-595物质包含0-0.02％或0-0.01％的化合物4。
在某些实施方式中，由步骤(b)获得的所述基本上纯的SNS-595物质包含以基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.02％的化合物5
在某些实施方式中，由步骤(b)获得的所述基本上纯的SNS-595物质具有0-0.02％的化合物5。在某些实施方式中，由步骤(b)获得的所述基本上纯的SNS-595物质基本上由0-0.02％的化合物5组成。在某些实施方式中，由步骤(b)获得的所述基本上纯的SNS-595物质包含0-0.02％的化合物5。
在某些实施方式中，对由步骤(b)获得的所述基本上纯的SNS-595物质进行再处理。在某些实施方式中，本文提供制备基本上纯的SNS-595物质的方法，包括：
(a)将化合物1
与化合物2
在DIPEA和水存在下反应以获得基本上纯的化合物3
(b)将基本上纯的化合物3与第一水性碱反应，继之以中和以获得初级SNS-595水合物；
(c)将步骤(b)中获得的初级SNS-595水合物脱水以形成SNS-595物质；
(d)将步骤(c)中获得的SNS-595物质与第二水性碱反应，继之以中和以获得次级SNS-595水合物；和
(e)将步骤(d)中获得的次级SNS-595水合物脱水以获得基本上纯的SNS-595物质。
4.3组合物
提供了包含基本上纯的SNS-595物质的组合物。也提供了基本上由基本上纯的SNS-595物质组成的组合物。还提供了由基本上纯的SNS-595物质组成的组合物。
在某些实施方式中，提供了组合物，其中所述基本上纯的SNS-595物质包含以基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.03％的化合物4
在某些实施方式中，所述基本上纯的SNS-595物质包含大约0-0.02％或大约0-0.01％的化合物4。在某些实施方式中，所述基本上纯的SNS-595物质包含0-0.03％、0-0.02％或0-0.01％的化合物4。
在某些实施方式中，提供了基本上纯的SNS-595物质，其基本上由SNS-595和大约0.03wt％或更少、大约0.02wt％或更少、或大约0.01wt％或更少的化合物4组成。在某些实施方式中，所述组合物基本上由SNS-595和0.03wt％或更少、0.02wt％或更少、或0.01％或更少的化合物4组成。在某些实施方式中，所述组合物由SNS-595和0.03wt％或更少、0.02wt％或更少、或0.01wt％或更少的化合物4组成。
在某些实施方式中，所述基本上纯的SNS-595物质在其生成时包含大约0-0.03％、大约0-0.02％、或大约0-0.01％的化合物4。在某些实施方式中，所述组合物在其生成时包含0-0.03％、0-0.02％、或0-0.01％的化合物4。
在某些实施方式中，提供了基本上纯的SNS-595物质，所述物质在其生成时基本上由SNS-595和大约0.03wt％或更少、大约0.02wt％或更少、或大约0.01wt％或更少的化合物4组成。在某些实施方式中，所述组合物在其生成时基本上由SNS-595和0.03wt％或更少、0.02wt％或更少、或0.01％或更少的化合物4组成。在某些实施方式中，所述组合物在其生成时由SNS-595和0.03wt％或更少、0.02wt％或更少、或0.01wt％或更少的化合物4组成。
在某些实施方式中，提供了组合物，其中所述基本上纯的SNS-595物质包含以基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.04％的化合物5
在某些实施方式中，所述基本上纯的SNS-595物质包含大约0-0.03％或大约0-0.02％的化合物5。在某些实施方式中，所述基本上纯的SNS-595物质包含0-0.04％、0-0.03％或0-0.02％的化合物5。
在某些实施方式中，提供了基本上纯的SNS-595物质，其基本上由SNS-595和大约0.04wt％或更少、大约0.03wt％或更少、或大约0.02wt％或更少的化合物5组成。在某些实施方式中，所述组合物基本上由SNS-595和0.04wt％或更少、0.03wt％或更少、或0.02wt％或更少的化合物5组成。在某些实施方式中，所述组合物由SNS-595和0.04wt％或更少、0.03wt％或更少、或0.02wt％或更少的化合物5组成。
在某些实施方式中，所述基本上纯的SNS-595物质在其生成时包含大约0-0.04％、大约0-0.03％、或大约0-0.02％的化合物5。在某些实施方式中，所述组合物在其生成时包含0-0.04％、0-0.03％、或0-0.02％的化合物5。
在某些实施方式中，提供了基本上纯的SNS-595物质，所述物质在其生成时基本上由SNS-595和大约0.04wt％或更少、大约0.03wt％或更少、或大约0.02wt％或更少的化合物5组成。在某些实施方式中，所述组合物在其生成时基本上由SNS-595和0.04wt％或更少、0.03wt％或更少、或0.02wt％或更少的化合物5组成。在某些实施方式中，所述组合物在其生成时由SNS-595和0.04wt％或更少、0.03wt％或更少、或0.02wt％或更少的化合物5组成。
在某些实施方式中，提供了基本上纯的SNS-595物质，其中所述基本上纯的SNS-595物质包含以所述组合物的总重量计总共大约0-0.07％的化合物4和化合物5的组合。在某些实施方式中，所述组合物包含总共大约0-0.05％的化合物4和化合物5的组合。在某些实施方式中，所述组合物包含总共大约0-0.03％的化合物4和化合物5的组合。在某些实施方式中，所述组合物包含总共0-0.07％、0-0.05％、或0-0.03％的化合物4和化合物5的组合。
在某些实施方式中，提供了基本上纯的SNS-595物质，其基本上由SNS-595和总共大约0.07wt％或更少、大约0.05wt％或更少、或大约0.03wt％或更少的化合物4和化合物5的组合组成。在某些实施方式中，所述组合物基本上由SNS-595和总共0.07wt％或更少、0.05wt％或更少、或0.03wt％或更少的化合物4和化合物5的组合组成。在某些实施方式中，所述组合物由SNS-595和总共0.07wt％或更少、0.05wt％或更少、或0.03wt％或更少的化合物4和化合物5的组合组成。
在某些实施方式中，所述基本上纯的SNS-595物质在其生成时包含总共大约0-0.07％、大约0-0.05％、或大约0-0.03％的化合物4和化合物5的组合。在某些实施方式中，所述组合物在其生成时包含总共0-0.07％、0-0.05％、或0-0.03％的化合物4和化合物5的组合。
在某些实施方式中，提供了基本上纯的SNS-595物质，该物质在其生成时基本上由SNS-595和总共大约0.07wt％或更少、大约0.05wt％或更少、或大约0.03wt％或更少的化合物4和化合物5的组合组成。在某些实施方式中，所述组合物在其生成时基本上由SNS-595和总共0.07wt％或更少、0.05wt％或更少、或0.03wt％或更少的化合物4和化合物5的组合组成。在某些实施方式中，所述组合物在其生成时由SNS-595和总共0.07wt％或更少、0.05wt％或更少、或0.03wt％或更少的化合物4和化合物5的组合组成。
在包含SNS-595和水的溶液中化合物5的存在会导致亚可见的显微镜可见颗粒。显微镜可见或亚可见颗粒的存在能通过本领域已知的任何合适技术来确定。例如，颗粒的数目能通过昏暗测试法来确定，其描述于USP-NF General第788章，以其整体并入本文作为参考以及下文描述。可选地，流动成像技术(例如可以从Brightwell Technologies公司获得的)可以用于确定组合物中颗粒物质的含量。
在某些实施方式中，提供这样的组合物，其中每10mL所述组合物中存在大约100mg基本上纯的SNS-595物质；且其中每10mL所述组合物中具有不多于80、不多于70、不多于60、不多于50、不多于40、不多于30、不多于20、不多于15、不多于10、或不多于5个颗粒≥25微米。
在某些实施方式中，提供这样的组合物，其中每10mL所述组合物中存在大约100mgSNS-595；且其中每10mL所述组合物中具有不多于3000、不多于2500、不多于2000、不多于1500、不多于1000、不多于800、不多于645、不多于600、不多于300、或不多于100个颗粒≥10微米。
在某些实施方式中，提供这样的组合物，其包含SNS-595和每克SNS-595中0.3mg或更少、0.2mg或更少，或0.1mg或更少的化合物4。在某些实施方式中，所述组合物是基本上纯的SNS-595物质的水溶液，例如，每100mL溶液中每10gm的基本上纯的SNS-595物质中3mg或更少的化合物4。在某些实施方式中，所述组合物进一步包含山梨醇。在某些实施方式中，山梨醇以提供4.5％的山梨醇水溶液的量存在。在某些实施方式中，所述组合物进一步包含甲磺酸。在某些实施方式中，甲磺酸以提供溶液pH为2.5的量存在。
在某些实施方式中，所述组合物是水溶液，其基本上由以下物质组成：
每100mL所述溶液中
(a)10g基本上纯的SNS-595物质，其由SNS-595和化合物4组成，其中每克所述基本上纯的SNS-595物质包含0.3mg或更少的化合物4；
(b)4.5g的山梨醇；和
(c)足以提供pH为2.5的甲磺酸。
也提供包含容器的产品，所述容器含有等份的所述溶液，例如10mL的所述溶液。
组合物包含SNS-595和每克SNS-595中0.4mg或更少、0.3mg或更少、或0.2mg或更少的化合物5。在某些实施方式中，所述组合物是基本上纯的SNS-595物质的水溶液，例如，每100mL溶液中每10gm的基本上纯的SNS-595物质中0.4mg或更少的化合物5。在某些实施方式中，所述组合物进一步包含山梨醇。在某些实施方式中，山梨醇以提供4.5％的山梨醇水溶液的量存在。在某些实施方式中，所述组合物进一步包含甲磺酸。在某些实施方式中，甲磺酸以提供溶液pH为2.5的量存在。
在某些实施方式中，所述组合物是水溶液，其基本上由以下物质组成：
每100mL所述溶液中
(a)10g基本上纯的SNS-595物质，其由SNS-595和化合物5组成，其中每克所述基本上纯的SNS-595物质包含0.4mg或更少的化合物5；
(b)4.5g的山梨醇；和
(c)足以提供pH为2.5的甲磺酸。
也提供包含容器的产品，所述容器含有等份的所述溶液，例如，10mL的所述溶液。
组合物包含SNS-595和每克SNS-595中总共0.7mg或更少的化合物4和化合物5。组合物包含SNS-595和每克SNS-595中0.4mg或更少、0.3mg或更少、或0.2mg或更少的化合物5。在某些实施方式中，所述组合物是基本上纯的SNS-595物质的水溶液，例如，每100mL溶液中每10gm的基本上纯的SNS-595物质中0.4mg或更少的化合物5。在某些实施方式中，所述组合物进一步包含山梨醇。在某些实施方式中，山梨醇以提供4.5％的山梨醇水溶液的量存在。在某些实施方式中，所述组合物进一步包含甲磺酸。在某些实施方式中，甲磺酸以提供溶液pH为2.5的量存在。
在某些实施方式中，所述组合物是水溶液，其基本上由以下物质组成：
每100mL所述溶液中
(a)10g基本上纯的SNS-595物质，其由SNS-595、化合物4和化合物5组成，其中每克所述基本上纯的SNS-595物质包含总共0.7mg或更少的化合物4和化合物5的组合；
(b)4.5g的山梨醇；和
(c)足以提供pH为2.5的甲磺酸。
也提供包含容器的产品，所述容器含有等份的所述溶液，例如，10mL的所述溶液。
进一步地，包含SNS-595和水的溶液中化合物4的存在会导致形成可见颗粒。不受限于任何理论，所述可见颗粒可以包含可源自于化合物4的化合物6
不受限于任何理论，当化合物4暴露于甲醛时，能反应而形成化合物6。事实上，当化合物4用甲醛处理时，已经观察到化合物6的形成。
在某些实施方式中，提供了这样的方法，其相比于本领域已知的方法，生成的基本上纯的SNS-595物质包含更少量的化合物4和5，且因此当以水溶液形式提供这样的基本上纯的SNS-595物质时，其包含更少量的颗粒，例如化合物6。
在某些实施方式中，提供这样的方法，其相比于本领域已知的方法，生成的基本上纯的SNS-595物质包含更少量的化合物7
在某些实施方式中，提供了包含基本上纯的SNS-595物质的组合物，其中所述组合物基本上没有可见颗粒并且随着时间保持稳定。在某些实施方式中，所述组合物在1、2、4、6、8、10、12、15、20、或25天内保持稳定。在某些实施方式中，所述组合物在1、3、6、9、12、18、24、36、或42个月内保持稳定。在某些实施方式中，所述组合物从生成时开始保持稳定。在某些实施方式中，所述组合物在与甲醛接触时保持稳定。在某些实施方式中，所述组合物在与能够将化合物4
转化为化合物6
的化合物接触时保持稳定。
如所讨论的，在某些实施方式中，可见颗粒可以具有平均直径为至少50μm、至少75μm、至少100μm、至少150μm或至少200μm。在某些实施方式中，所述可见颗粒具有平均直径为大约50-500μm、大约50-300μm、大约100-500μm、或大约100-300μm。
可以使用本领域普通技术人员已知的方法来确定结晶度(crystallinity)和结晶习性(crystalline habit)。例如，结晶度和结晶性特性可以通过偏振光显微镜法(polarized light microscopy)来评估。在某些实施方式中，所述可见颗粒是晶体粉末。在某些实施方式中，所述可见颗粒的结晶习性为大约45μm至大约150μm、或大约50μm至大约100μm的片体。
组合物中可见颗粒的检测可以由本领域普通技术人员认为合适的任何技术来确定。例如，可见颗粒可以通过描述与欧洲药典5.0，2.9.20部分的方法来检测，所述文献以其整体并入本文作为参考。这样的示例性技术在下文中更详细地描述。
在某些实施方式中，存在的可见颗粒在发光强度大约2000-3750lux之间来确定。
在某些实施方式中，所述可见颗粒包含化合物6。
在某些实施方式中，所述可见颗粒包含化合物7。
在某些实施方式中，提供了这样的方法，其相比于本领域已知的方法，生成的基本上纯的SNS-595物质包含更低量的亚可见颗粒，如通过描述于美国药典<788>注射物中的颗粒物质中的光昏暗颗粒计数测试(Light Obscuration Particle Count Test)所检测的，所述文献整体并入本文作为参考。在某些实施方式中，所述亚可见颗粒包含化合物5、6和/或7中的一种或多种。
在某些实施方式中，本文提供包含基本上纯的SNS-595物质的组合物，其中如通过光昏暗法所检测的，每小瓶所述组合物包含不多于6000个≥10μm的亚可见颗粒、不多于3000个≥10μm的亚可见颗粒、或不多于1000个≥10μm的亚可见颗粒。在某些实施方式中，本文提供包含基本上纯的SNS-595物质的组合物，其中如通过光昏暗法所检测的，每小瓶所述组合物包含不多于600个≥25μm的亚可见颗粒、不多于300个≥25μm的亚可见颗粒、或不多于100个≥25μm的亚可见颗粒。在某些实施方式中，本文提供包含基本上纯的SNS-595物质的组合物，其中如通过显微镜评价来测量的，每小瓶所述组合物包含不多于3000个≥10μm的亚可见颗粒、不多于1500个≥10μm的亚可见颗粒、或不多于300个≥10μm的亚可见颗粒。在某些实施方式中，本文提供包含基本上纯的SNS-595物质的组合物，其中如通过显微镜评价来测量的，每小瓶所述组合物包含不多于300个≥25μm的亚可见颗粒、不多于150个≥25μm的亚可见颗粒、或不多于30个≥25μm的亚可见颗粒。
在某些实施方式中，所述组合物包含山梨醇。在进一步的实施方式中，所述组合物包含甲磺酸。在进一步的实施方式中，山梨醇以提供4.5％的山梨醇水溶液的量存在。在某些实施方式中，甲磺酸以提供pH2.5的量存在。在某些实施方式中，所述组合物是稳定的。
在某些实施方式中，所述组合物基本上由下列物质组成：100mg基本上纯的SNS-595物质、450mg的D-山梨醇、水和甲磺酸，其中所述甲磺酸以提供pH2.5的量存在，并且其中所述水以提供10mL的组合物总体积的量存在。在某些实施方式中，所述组合物是稳定的。
在某些实施方式中，所述组合物基本上由水、基本上纯的SNS-595物质、山梨醇和甲磺酸组成。在某些实施方式中，所述组合物是稳定的。
在某些实施方式中，提供的组合物基本上SNS-595和0.03wt％或更少的化合物4组成
在某些实施方式中，提供的组合物基本上SNS-595和0.04wt％或更少的化合物5组成
在某些实施方式中，提供的组合物基本上SNS-595和总量为0.07wt％或更少的化合物4和化合物5组成
在某些实施方式中，提供的组合物包含SNS-595以及每克SNS-595中0.3mg或更少的化合物4
在某些实施方式中，提供的组合物包含SNS-595以及每克SNS-595中0.4mg或更少的化合物5
在某些实施方式中，提供的组合物包含SNS-595和每克SNS-595中总共0.7mg或更少的化合物4和化合物5
在某些实施方式中，提供的组合物基本上由以下物质组成：
每100mL的所述溶液中
(a)10g基本上纯的SNS-595物质，其由SNS-595和化合物4组成，其中每克所述基本上纯的SNS-595物质包含3mg或更少的化合物4
(b)4.5g山梨醇；和
(c)足以提供pH2.5的甲磺酸。
在某些实施方式中，提供了包含容器的产品，所述容器包含10mL所述溶液。
在某些实施方式中，提供的水溶液基本上由以下物质组成：
每100mL的所述溶液中
(a)10g基本上纯的SNS-595物质，其由SNS-595和化合物5组成
其中每克所述基本上纯的SNS-595物质包含4mg或更少的化合物5；
(b)4.5g山梨醇；和
(c)足以提供pH2.5的甲磺酸。
在某些实施方式中，提供了包含容器的产品，所述容器包含10mL所述溶液。
在某些实施方式中，提供的水溶液基本上由以下物质组成：
每100mL的所述溶液中
(a)10g基本上纯的SNS-595物质，其由SNS-595、化合物4和化合物5组成
其中每克所述基本上纯的SNS-595物质包含总共7mg或更少的化合物4和化合物5的组合；
(b)4.5g山梨醇；和
(c)足以提供pH2.5的甲磺酸。
在某些实施方式中，提供了包含容器的产品，所述容器包含10mL所述溶液。
本文也提供式6的化合物或其药学上可接受的盐
本文也提供式7的化合物或其药学上可接受的盐
6.实施例
通过下列的非限制性实例来阐明所主张的技术方案的某些实施方式。
实施例1：通过再处理来减少化合物4
已经知道，化合物1与化合物2反应能导致产生化合物3和残留化合物1的混合物。随后用水性碱即皂化条件(使用例如氢氧化钠水溶液)对该混合物的处理会导致形成SNS-595、化合物4和化合物5的混合物。然而，当将该混合物再次置于所述皂化条件，即再处理时，获得的产物会包含SNS-595和更少量的化合物4，如方案6所示。
进行了实验以评估此种对SNS-595物质的再处理对化合物4的残留水平的影响。这些实验的结果呈现于表1中。
1使用具有0.02％的化合物4的SNS-595
NA＝不适用；ND＝未检测到
实验1：
向氢氧化钠(0.15g)的水溶液(5mL)加入SNS-595(0.98g)、化合物4(0.010g)和乙醇(EtOH)(1mL)。过滤该混合物并且滤液的HPLC分析显示化合物4为大约0.7％(以面积计)。通过缓慢加入乙酸将滤液的pH调节至6，溶液被加热以沉淀SNS-595水合物。冷却悬浮液并过滤以得到SNS-595水合物。该固体的HPLC分析显示其具有0.06％的化合物4(以面积计)，显示化合物4减少了约10倍。对该固体进行再处理，使用氢氧化钠(0.18g在10mL水中)和EtOH(1mL)，继之以乙酸水溶液调节pH。加热之后，滤出固体以得到SNS-595水合物，其具有少于0.01％的化合物4，证明污染物的量至少进一步减少了6倍。
实验2：
在SNS-595(约1g)添加了1％化合物4。该加标样品(spiked sample)在使用再处理条件即用NaOH处理后的HPLC分析显示0.89％的化合物4(以面积计)。然后调节该材料的pH，并如上所述分离固体。HPLC分析显示0.06％的化合物4(以面积计)，表明化合物4减少了约10倍，与上述第一个实验相一致。当将该材料再次置于再处理条件时，生成的SNS-595物质中没有可检测的化合物4，证明污染物的量至少减少了6倍。
放大实验：
进行了实验3-9以评价该方法的可放大性。实验8的步骤作为示例性步骤提供。实验3-9的结果总结在下文和表1。
大规模再处理的示例性步骤(实验8)：
向氢氧化钠(0.2kg)的水溶液(4.8kg)加入具有化合物4(约0.24％，以体积计)的SNS-595(1.49kg)。向混合物中加入EtOH(0.13kg)。过滤该混合物并通过缓慢加入乙酸水溶液将滤液的pH调节至7.3-7.7。混合物被加热至55-65℃，冷却，过滤。滤饼用水和EtOH洗后真空干燥以获得具有0.013％(以重量计)化合物4的SNS-595水合物(1.36kg)。水合物(1.36kg)通过在67-78℃下在EtOH(23kg)中调成浆体以脱水。冷却之后，过滤混合物，用EtOH洗涤后在65-75℃下真空干燥后获得具有少于0.005％化合物4的SNS-595物质(1.0kg)。
放大实验的总结：
在实验3中，将具有0.3％化合物4的25g SNS-595置于再处理条件(即氢氧化钠)，随后调节pH并脱水。得到的SNS-595的HPLC分析显示以面积计0.01％化合物4，表明化合物4减少了约30倍。
在实验4中，将具有0.2％化合物4的25g SNS-595置于再处理条件(即氢氧化钠)，随后调节pH并脱水。得到的SNS-595的HPLC分析显示以面积计0.005％化合物4，表明化合物4减少了约40倍。
在实验5中，将具有0.1％化合物4的25g SNS-595置于再处理条件(即氢氧化钠)，随后调节pH并脱水。得到的SNS-595的HPLC分析显示以面积计0.002％化合物4，表明化合物4减少了约50倍。
在实验6中，将具有0.02％化合物4的40g SNS-595置于再处理条件(即氢氧化钠)，随后调节pH并脱水。得到的SNS-595的HPLC分析显示以面积计0.004％化合物4，表明化合物4减少了约5倍。
在实验7中，将具有0.02％化合物4的200g SNS-595置于再处理条件(即氢氧化钠)，随后调节pH并脱水。得到的SNS-595的HPLC分析显示以面积计0.005％化合物4，表明化合物4减少了约4倍。
在实验8中，将具有0.02％化合物4的1.49kg SNS-595置于再处理条件(即氢氧化钠)，随后调节pH并脱水。得到的SNS-595的HPLC分析显示以面积计<0.005％的化合物4，表明化合物4减少了约4倍。
在实验9中，将具有0.02％化合物4的1.2kg SNS-595置于再处理条件(即氢氧化钠)，随后调节pH并脱水。得到的SNS-595的HPLC分析显示以面积计<0.015％的化合物4，表明化合物4减少了约2倍。
实施例2：化合物6的量的减少
如前所述，SNS-595溶液中化合物4的存在可能伴随着可见颗粒的形成，不限于任何理论，所述可见颗粒包含化合物6。进行了实验以评价随着时间化合物4水平的降低对化合物6的形成的影响。
从具有不同水平的化合物4的药物物质制备4份不同的药物产物样品溶液，列于下文表2。样品1使用由实验6获得的再处理产物(描述于实施例1)并具有<0.005％的化合物4。无论何时加入额外的化合物4，化合物4首先被溶于5mM的NaOH水溶液中。出于一致性目的，总共2％的所述NaOH水溶液加入各所述药物产物样品中。
各种药物产物样品通过0.22μm PVDF SteriCup过滤器过滤2次。这些预先高压灭菌、过滤的药物产物样品在室温下(RT)避光制备和保存6天之后分析其化合物4含量。图1和表2显示了所述药物产物中化合物6的量与SNS-595药物物质中化合物4的水平的直接关联。
然后将所述过滤的药物产物样品装入30mL肖特玻璃瓶(Schott glass vial)并加塞。瓶的填装和加塞在层流罩中进行。本研究所用的瓶和塞在使用前用过滤水刷洗并允许在层流罩中干燥。在使用之前瓶不去热并且塞不灭菌。装满并加塞的瓶卷边密封，高压灭菌，竖立并避光40℃/75％相对湿度下(RH)储存。储存65天后，检查瓶中可见颗粒的存在并用HPLC分析化合物6的含量。具有少于0.01％化合物4(序号1)的样品的分析显示得到的药物产物在65天后没有可见颗粒和可检测量的化合物6。具有>0.02％化合物4的样品的实验显示在相同的时间段内显著形成化合物6和可见颗粒(样品2-4)。65天后化合物6的量与SNS-595物质中化合物4的起始量直接相关。
实施例3：通过湿DIPEA法减少化合物4和5
进行了实验以评价水对在DIPEA存在下化合物1和化合物2的反应的影响。也进行了实验以比较在反应开始时加入水和在反应结束时加入水的影响。
当化合物1和化合物2在40-45℃在没有水存在下反应时，产物的分析显示以面积计0.26％-0.31％之间的残留化合物1。
在第二个系列的实验中，化合物1和化合物2在室温下反应12小时，随后加热至40-45℃持续3-5小时。在这些实验中，在反应开始时加入水。产物的分析显示以面积计0.01％-0.08％之间的残留化合物1。
在第三个系列的实验中，化合物1和化合物2在室温下反应12小时，随后加热至45℃持续3小时。在这些实验中，在反应结束时加入水。产物的分析显示以面积计0.03％-0.09％之间的残留化合物1。
上述实验总结在下表中。
*在275nm下分析
下面是上文表3中描述的实验的示例性过程。
向化合物2(1.55kg)在乙腈(ACN；10L)中的浆体中加入DIPEA(4L)和水。向该溶液加入化合物1(1kg)和ACN(1L)，反应在搅拌下室温进行12小时。然后加热反应混合物至45℃保持约2-6小时。冷却之后，将产物过滤，用ACN(4L)洗涤并真空干燥以获得化合物3(1.1kg)。HPLC分析显示该材料包含<0.1％的化合物1。
进行了实验以确定残留化合物1水平对SNS-595制备期间产生的化合物4水平的影响。这些实验证明了化合物3中化合物1的水平与产物SNS-595物质中化合物4的水平之间的关系。实验室规模的实验也证明了使用具有<0.1％化合物1的化合物3物质产生具有<0.01％化合物4的SNS-595物质。这些实验的结果总结在下文表4和图2。
下面是上文表4中描述的实验的示例性过程。
将化合物3(0.9kg)(具有<0.1％的化合物1)加入氢氧化钠(0.14kg)在水(3.3kg)和EtOH(0.16L)中的溶液。混合物搅拌12小时后过滤以移除不溶材料。用乙酸水溶液调节滤液的pH至7.3-7.3。将获得的混合物加热至大约60℃保持2-4小时，冷却并过滤。滤饼用水、EtOH洗涤并真空干燥。产生的SNS-595水合物在70℃下在EtOH(20L)中制成浆体保持约4小时，冷却并过滤。滤饼用水和EtOH洗涤并在55-75℃下真空干燥以获得SNS-595物质(0.66kg)，其具有少于0.005％的化合物4(表4，记录7)。
以类似的方式进行了实验以确定残留化合物1的水平对SNS-595中化合物5水平的影响。这些实验证明了化合物3中化合物1的水平与SNS-595中化合物5的水平之间的关系。这些实验的结果总结在下文表5和图3。
化合物4：适合注射或静脉灌输的药物组合物以及颗粒杂质的确定
合适的SNS-595药物组合物的说明性实例包括：每毫升4.5％山梨醇水溶液中10mg基本上纯的SNS-595药物物质，所述溶液用甲磺酸调节pH至2.5。制备此类溶液的一种流程包括下述的制备100mg/10mL产物的步骤：向蒸馏水加入100mg基本上纯的SNS-595物质(依照本文描述的方法制备)和450mg D-山梨醇；将其体积补为10mL；用甲磺酸将生成的溶液的pH调节至2.5。
生成的SNS-595组合物是基本上不含可见颗粒并稳定的。
已经知道，能用任何方便的技术来确定颗粒物质的存在。例如，可见颗粒的存在能根据描述于欧洲药典5.0，2.9.20部分的方法来确定，其整体并入本文作为参考。特别地，使用一个具有观察站的仪器，所述观察站包含(1)一个合适大小的无光黑色平板以垂直位置放置；(2)一个合适大小的不闪光白色平板以垂直位置紧接所述黑色平板放置；和(3)一个可调节灯座，装配有合适的、遮罩的和白色的光源和合适的光扩散器(例如，包含两个13W荧光管的观察照明器，每个荧光管长525mm)。在观察点的照明强度维持在2000lux和3750lux之间。从含有待测样品的容器中去除粘贴标签。清洗所述容器的外面并干燥。轻柔涡旋振荡或倒置所述容器以确保不引入气泡，所述容器在所述白色平板之前观察大约5秒以确定是否存在可见颗粒。然后所述容器在所述黑色平板之前观察大约5秒以确定是否存在可见颗粒。如果在任意一个平板前的视野里检测到可见颗粒，相应的容器被舍弃。
进一步，可以使用描述于USP-NF General第788章的光昏暗颗粒技术测试法，所述文献以其整体并入本文作为参考。特别地，使用以光阻法原理的合适仪器，所述仪器可以自动确定颗粒的大小和根据大小自动确定颗粒的数目。依照USP颗粒技术参考标准，使用大小在10μm-25μm之间的已知球形颗粒的分散来校准该仪器。这些标准颗粒分散在无颗粒水中。小心操作以避免分散过程中颗粒的聚集。
该测试在限制颗粒物质的条件下进行，例如在层流罩中。用温和的去污剂溶液小心清洗所用的除薄膜滤器以外的玻璃器皿和过滤器设备，并且足量水漂洗以移除去污剂的所有残留。在使用之前即刻用无颗粒水从上到下、从外到里漂洗所述设备。
小心操作以避免将气泡引入要检测的制备物中，尤其在所述制备物的部分被转入容器，且检测将在该容器中进行时。为了确定环境适合所述测试，玻璃器皿被正确清洁且待用的水是无颗粒的，进行下述测试：根据下文描述的方法，检测无颗粒水的5份样品中的颗粒物，每份5mL。如果总共25mL中10μm或更大尺寸颗粒的数目超过25，则该测试的预备是不充分的。重复预备步骤直到环境，玻璃器皿和水都适合该测试。
缓慢颠倒所述容器连续20次以混合所述样品的内容物。如果需要，小心地移除封口型闭合。用无颗粒水的喷射来清洗所述容器开放的外表面，移除闭合，避免其内容物的任何污染。通过适当的测量例如允许样品静置2分钟或通过超声来去除气泡。
对于体积小于25mL的小体积肠胃外产品，10个或更多单位的内容物在清洁容器中混合以获得不少于25mL的体积；通过下述方法来制备测试溶液：混合合适数目的小瓶的内容物并用无颗粒水或者当无颗粒水不适用时用合适的无颗粒溶剂稀释至25mL。可以分别测试具有25mL或更大体积的肠胃外产品。
测试样本的数目足以提供统计学上有意义的评价。对大体积肠胃外或具有25mL或更大的小体积肠胃外药物，根据合适的取样计划，可以测试少于10个单位。
从所述样本取出4份样品，每份不少于5mL，分别计数具有等于或大于10μm和25μm直径的颗粒。由第一份样品获得的结果被忽略，计算样本的平均颗粒数目。
实施例5：化合物4的合成
将化合物1(100g；1.0当量)加入25g LiOH-H2O(0.25当量)在625mL水和125mLEtOH的溶液中。将生成的浆体在25-30℃下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并用500mL水和500mL EtOH洗涤。固体在50℃下真空干燥过夜以获得化合物4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.5(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝4Hz，1H)，7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：193.0，171.2，162.0，155.6，153.7，152.0，140.9，137.9，124.4，119.9，110.9，106.4；MS：m/z310，308(M+H)+。
实施例6：化合物6的合成
将化合物4(10g)加入500mL乙酸中。将生成的浆体在室温下氮气氛围中搅拌15分钟(min)。然后将浆体加入含有4.5L37％甲醛水溶液的10L的3颈圆底烧瓶中。然后将生成的浆体在60-62℃下搅拌过夜并冷却至25-30℃。然后过滤反应混合物，将获得的白色粉末在25-30℃下真空干燥过夜。将固体重悬于150mL乙酸中并室温下搅拌3天。然后过滤生成的浆体，并将固体真空干燥过夜以获得化合物6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝3.6Hz，2H)，7.89(d，J＝3.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，3.89(s，2H)；MS：m/z571，573，575(M+H)+。
用偏振光显微法分析化合物6以评价其结晶度和结晶习性。化合物6在偏振光显微镜下显示为晶体粉末，因为其呈现强烈的双折射。其结晶习性为从乙酸中分离时，50-100μm片体。
实施例7：由2,6-二氯烟酸和N-Boc-3-吡咯啉制备基本上纯的SNS-595物质
由2,6-二氯烟酸制备化合物1
向2,6-二氯烟酸(化合物A)(16kg)在四氢呋喃(THF)中的浆体中加入羰基二咪唑(CDI)(16.4kg)的THF溶液。约2小时后，加入丙二酸乙酯钾盐(EtO2CCH2CO2K)(19.4kg)、三乙胺(25.9kg)和氯化镁(11.9kg)，反应在搅拌下进行24小时。反应混合物用稀盐酸淬灭，并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，用NaCl和NaHCO3水溶液混合物洗涤。有机层用甲基环己烷稀释后真空蒸馏干燥。溶液用原甲酸三乙酯(17.1kg)和乙酸酐(59kg)在大约90-110℃下处理。在反应被判断为完成之后，通过用甲基环己烷蒸馏去除过量的乙酸酐。粗产品用2-氨基噻唑(8.2kg)的THF溶液处理。约2小时后，反应混合物用碳酸钾(13.6kg)处理，将混合物搅拌约6小时。加入水来沉淀产物，过滤分离，用ACN-水、ACN洗涤，并干燥以获得化合物1(13.1kg)。
制备化合物2N-Boc-3吡咯啉
(±)-3-溴-4-羟基-吡咯啉-1-羧酸，叔丁酯(2)。(Tetrahedron Asymmetry，12(2002)2989-2997)
将N-Boc-3-吡咯啉B(296g，1.75摩尔)加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(270g，0.94摩尔)在乙腈(ACN，1800mL)和水(296mL)中的浆体中，同时维持容器温度在0-10℃之间。加入之后，反应混合物温至室温并搅拌直到反应判断为完成(TLC或HPLC)。通过加入5％的硫代硫酸钠水溶液(600mL)来淬灭反应，产物用二氯甲烷(2×750mL)萃取。有机层用无水Na2SO4(75g)干燥并在减压下浓缩以获得化合物B(450g)，其直接用于下一步骤。
6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸，叔丁酯(化合物D)。将氢氧化钠水溶液(NaOH，1.55L，2N)加入化合物C(450g，1.69摩尔)，反应在大约室温下搅拌2小时。产物用二氯甲烷(2×1.25L)萃取，合并的有机层用水(2×750mL)洗涤至中性pH，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸发以获得环氧化物D(291.0g)。
(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯啉-1-羧酸，叔丁酯(化合物E)。将甲胺水溶液(40％溶液，812mL，3.8mol)在室温下加入环氧化物D(140g，0.65mol)，反应在搅拌下进行直到完成。通过减压蒸发去除过量的甲胺。对于获得的残留物，加入二异丙醚(800mL)，混合物搅拌30分钟。过滤固体，用二异丙醚(200mL)洗涤，然后干燥以获得化合物E(135g)。
从化合物C制备(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯啉-1-羧酸，叔丁酯(化合物E)。
将10克(10g)溴醇(化合物C)用40％的甲胺水溶液(50mL)和碳酸氢钠(3.1g)在室温下处理以获得化合物E(8.5g)。
使用L-(-)-苹果酸对(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯啉-1-羧酸，叔丁酯的溶解。将氨基醇(化合物E)(100g，0.46摩尔)在室温下溶于丙酮(600mL)和水(13mL)的混合物中。将反应混合物加热至约40℃并加入L-(-)-苹果酸(62g，0.48摩尔)。混合物加热至约50-55℃以形成清澈溶液，然后逐渐冷却至室温，然后到5-10℃。过滤形成的晶体，用丙酮(2×70mL)洗涤，减压干燥以获得苹果酸盐F(60g，37％)，其S对R对映体的手性HPLC比例的纯度(S:R)＝100:0。
通过转化为化合物G并通过手性HPLC(Chiracel OD-H SC\522；流动相：己烷：IPA95：5；1mL/分钟)分析产生的化合物G，来分析一小份样品的对映体纯度。S-对映体的保留时间是7.725分钟。
使用(L)-(-)-焦谷氨酸对(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯啉-1-羧酸，叔丁酯的溶 解。化合物E(10g)和(L)-(-)-焦谷氨酸(3.58g)溶解在丙酮(120mL)和水(4mL)中得到焦谷氨酸盐(5.7g)。从丙酮-水中结晶得到4.2g的PGA盐，具有94:6比例的非对映异构体。从丙酮-水进行额外的再结晶得到了非对映异构体纯的PGA盐(2.3g，>99％de)。
从L-(-)-苹果酸盐(化合物F)制备3-(叔丁氧羰基-甲基-胺)-4-羟基-吡咯啉-1-羧酸，叔丁酯。
室温下向化合物F(57g，0.16摩尔)在甲醇(MeOH，220mL)中的混合物中加入K2CO3(68.0g，0.49摩尔)。经历约1小时向反应混合物逐滴加入Boc酸酐(40g，0.18摩尔)，反应混合物被持续搅拌直到反应完成(约2小时)。在约55-60℃下减压蒸馏除去甲醇，向反应混合物加入水(150mL)，产物用甲基叔丁基醚(MTBE，2×150mL)萃取。合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压浓缩得到白色固体的化合物G(52g)。
3-(叔丁氧羰基-甲基-胺)-4-甲氧基-吡咯啉-1-羧酸，叔丁酯(化合物H)。
将化合物G(52g，0.16mol)在THF(150mL)中的悬浮液在室温下搅拌约30分钟后冷却至-10到-15℃。缓慢加入六甲基二硅胺钾溶液(KHMDS，40THF溶液，144mL，0.256摩尔)，同时控制温度在-5至-15℃之间。15分钟后，向反应混合物逐滴加入硫酸二甲酯(18.7mL，1.20摩尔)同时保持温度在-10℃和0℃之间，然后在室温下搅拌生成的反应混合物约30分钟。通过加入水(100mL)随后加入乙酸(50mL)来淬灭反应混合物。产物用甲基叔丁基醚(2×150mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发获得油状化合物H(54g)。
用甲苯-4-磺酸(2:1)制备(+)-(4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(化合物2)。向化合物H(54.0g，0.163摩尔)的THF(180mL)和MeOH(90mL)的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(84g，0.442摩尔)，将反应混合物加热至55-60℃持续大约5小时，此时脱保护完成。冷却至约40-45℃后，向反应混合物加入0.2g化合物2的种子晶体以导致立即结晶。将悬浮液保持在40-45℃下约30分钟，然后逐渐冷却至0-5℃。0-5℃下搅拌2小时后，滤出固体，用THF(2×50mL)洗涤并干燥以获得白色固体的甲磺酸盐化合物2(66g)，HPLC纯度＝98.9％。
HPLC条件如下：柱：Chiralcel AD-H，SC\523；流动相：庚烷:IPA(0.5％TFA)＝85:15；流动速率：1.0mL/分钟，以及运行时间：20分钟。
化合物2的保留时间为12.66分钟。该材料的对映异构体过量为大于99％ee。
通过再处理制备基本上纯的SNS-595物质。
在约5℃下，向化合物2(8.0kg)在ACN中的浆体重加入DIPEA(8.7kg)。15分钟后，向反应混合物添加化合物1(5.0kg)。将反应混合物加热至约45℃保持3小时，冷却并过滤产物。滤饼用ACN洗涤并干燥以获得化合物3。
向NaOH(0.8kg)的水溶液(19.5kg)加入化合物3(5.5kg)和EtOH(0.5kg)。过滤反应混合物，通过加入乙酸将滤液酸化至pH7.3-7.7。然后将混合物加热至约55-65℃保持约2小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物并用水洗涤然后EtOH洗涤。滤饼真空干燥。粗产品在约80℃下在EtOH中制成浆体。冷却之后，过滤产物，用EtOH洗涤并干燥以获得SNS-595混合物。
下一步，向NaOH(0.2kg)的水溶液(4.8kg)加入如上获得的SNS-595混合物(1.49kg)和EtOH(0.13kg)。过滤反应混合物，通过加入乙酸水溶液(由0.9kg乙酸和2.9kg水制备)将滤液酸化至pH7.3-7.7。混合物然后加热至约55-65℃保持约2小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物并用水洗涤然后EtOH洗涤。滤饼真空干燥。在约80℃下将粗产品在EtOH中制成浆体。冷却之后，过滤产物，用EtOH洗涤并干燥以获得基本上纯的SNS-595物质。
通过湿N,N-二异丙基乙胺来制备基本上纯的SNS-595物质。
向化合物2(1.55kg)在乙腈(ACN；10L)中的浆体中加入二异丙基乙胺(DIPEA；4L)和水(0.5L)。向溶液加入化合物1(1kg)和乙腈(1L)，反应在室温下搅拌进行约12小时。然后将反应混合物加热至约45℃保持约2-6小时。冷却之后，过滤产品，用ACN(4L)洗涤，真空干燥以获得化合物3(1.1kg)。HPLC分析显示该材料包含<0.1％的化合物1。
向NaOH(0.135kg)的水溶液(3.3L)加入基本上纯的化合物3(0.9kg)和EtOH。水解完成后，过滤反应混合物，通过加入乙酸水溶液将滤液酸化至pH7.3-7.7。然后加热混合物至约55-65℃保持约2小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物并用水洗涤然后EtOH洗涤。滤饼真空干燥。在约80℃下，将粗产品在EtOH中制成浆体。冷却之后，过滤产物，用EtOH洗涤并干燥以获得基本上纯的SNS-595物质(0.66kg)。
上文描述的所主张的主题的实施方式仅仅意在是示例性的，本领域技术人员将认识到，或者将能够仅通过常规实验而确定特定化合物、材料和方法的众多等价替换。所有这些等价替换被认为是在所主张的主题的范围之内并包含在所附的权利要求之中。

Claims (14)

1.包含(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的水溶液，其中该组合物由以下组成：(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐，以所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的总重量计0.001％-0.02％的化合物4，
和少于1.0％的任何其它的单个化合物，并且
所述水溶液在生成后3个月仍然稳定，或每10mL所述水溶液具有不超过1000个颗粒≥10微米，其中每10mL该水溶液中存在100mg的所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物。
2.权利要求1的水溶液，其由100mg(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸物质或其盐或水合物、450mg山梨醇、水和甲磺酸组成，其中所述甲磺酸存在的量能将该水溶液的pH调节至2.5，且其中所述水以提供10mL的溶液总体积的量存在。
3.权利要求1的水溶液，其由(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐或水合物，以水溶液的总重量计0.001％-0.02wt％的化合物4
和0.001％-0.1wt％的化合物7组成
4.权利要求1的水溶液，其由(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐或水合物，以水合物的总重量计0.001％-0.02wt％的化合物4、
0.001％-0.02wt％的化合物5
和0.001％-0.1wt％的化合物7组成
5.权利要求1的水溶液，其中所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物由(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐或水合物，以所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的总重量计0.001％-0.02wt％的化合物4、
0.001％-0.02wt％的化合物5
和0.001％-0.1wt％的化合物7组成
6.权利要求1的水溶液，其中所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物由以下组成：(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐，和以所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的总重量计0.001％-0.02％的化合物5
7.权利要求3的水溶液，其中所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物由以下组成：(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐，和以所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的总重量计合计0.001％-0.03％的化合物4和化合物5。
8.权利要求1的水溶液，其中所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物由以下组成：(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐，和以所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的总重量计0.001％-0.01％的化合物4。
9.权利要求1的水溶液，其中所述水溶液还包含甲磺酸，该甲磺酸的量使得水溶液的pH为2.5。
10.权利要求1的水溶液，其中所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物由以下组成：(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐，和以所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的总重量计0.001％-0.1％的化合物7
11.权利要求1的水溶液，其中所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物由以下组成：(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐，和以所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的总重量计0.001％-0.02％的化合物6
12.权利要求10的水溶液，其中所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物由以下组成：(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐，和以所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的总重量计0.001％-0.01％的化合物6。
13.权利要求11的水溶液,其中所述水溶液在生成后的至少一个月没有亚可见和可见颗粒。
14.制备包含(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸的水溶液的方法,其中所述方法包括使如下组合物与水混合，所述组合物由以下组成：(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐，和以所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物的总重量计0.001％-0.02％的化合物4
和少于1.0％的任何其它的单个化合物，混合得到的水溶液在生成后3个月仍然稳定，或每10mL所述水溶液具有不超过1000个颗粒≥10微米，其中每10mL该水溶液中含有100mg的所述(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸组合物。
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