TW201504240A - 安定的ｓｎｓ-５９５組合物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示製備實質上純的SNS-595物質之方法。本發明亦提供包含SNS-595物質之組合物，該等組合物係實質上純的且基本上不含可見粒子。

Description

安定的SNS-595組合物及其製備方法
本發明提供製備實質上純的(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸以及包含該物質之組合物的方法。
本申請案主張於2009年9月4日提出申請之美國臨時申請案第61/240,161號之權益，該申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
化合物(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基胺基-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸具有以下化學結構：
該化合物亦稱為SNS-595或AG-7352。美國名稱選定委員會(United States Adopted Names Council)(USANC)為該化合物指定名稱「沃薩若辛(vosaroxin)」。
SNS-595因其抗腫瘤活性為人所知(參見，Tsuzuki等人，J.Med.Chem.,47：2097-2106,2004及Tomita等人，J.Med.Chem.,45：5564-5575,2002)。在該文獻中已提出使用SNS-595來治療各種癌症，且 SNS-595已顯示對抗各種癌細胞系及異種移植物之臨床前活性。已報導使用該化合物之各種投藥方案。例如，參見美國專利申請公開案第2005-0203120 A1號；第2005-0215583 A1號及第2006-0025437 A1號，所有該等專利之全部內容均以引用方式併入本文中。SNS-595目前正在臨床試驗中進行測試以評估在人類癌症患者中之安全性及功效，且已展示治療急性髓樣白血病及卵巢癌之臨床活性。
SNS-595可利用彼等熟習此項技術者已知之技術來製備。參見，例如，美國專利第5,817,669號(1998年10月6日頒佈)；日本專利申請案第Hei 10-173986號(1998年6月26日公開)；WO 2007/146335(2007年12月21日公開)；Tsuzuki等人，J.Med.Chem.,47：2097-2106,2004及Tomita等人，J.Med.Chem.,45：5564-5575,2002，該等專利之全部內容均以引用方式併入本文中。
國際專利申請案第WO 2007/146335號闡述用於合成SNS-595之例示性方法。如方案1中所展示，該合成經由中間體1來進行，該中間體與化合物2在鹼(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺)存在下發生反應以形成化合物3。化合物3之酯基隨後經水解以提供SNS-595。
然而，方案1中所述之途徑通常生成不期望量之雜質，即反應副產物，自SNS-595藥物及SNS-595藥品難以消除或去除該等副產物。
儘管某些副產物可存在於SNS-595製劑中，但減少該等雜質在藥物及最終藥品中之量甚為重要。由於癌症患者經歷大量化學療法及放 射療法且因此可能具有受損之免疫系統，因此向該等患者遞送以高純度為特徵之藥品甚為有益。此外，就靜脈內或動脈內投與藥品而言，由於藥品直接進入血流中，因此藥品之純度及物理特性亦甚為重要。
因此，仍需要製備實質上不含污染物之SNS-595的改良方法，藉以提供呈實質上純淨形式之藥物，其非常適於調配成用於治療癌症之醫藥產品，而無需費力的純化步驟。
本發明提供可生成實質上純的SNS-595物質之方法。另外，該等方法可按比例放大以達成實質上純的SNS-595物質之商業製造。
在一些實施例中，提供製備實質上純的SNS-595物質之方法，其包含：(a)使化合物3
與第一鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得一級SNS-595水合物；(b)使步驟(a)之一級SNS-595水合物脫水且使脫水產物與第二鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得二級SNS-595水合物；及(c)使步驟(c)中獲得之二級SNS-595水合物脫水以獲得實質上純的SNS-595物質。
在一些情形中，可能期望使步驟(c)中獲得之實質上純的SNS-595物質與又一鹼水溶液反應，進行中和，且隨後脫水以進一步改良實質上純的SNS-595產物之純度。第一鹼水溶液、第二鹼水溶液及又一(些)鹼水溶液可相同或不同。同樣，在中和步驟期間所用之酸可相同 或不同。可將藉助利用鹼水溶液進行處理、中和及脫水之所述步驟使實質上純的SNS-595物質再循環實施多次以依序進一步純化SNS-595物質直至獲得期望純度之實質上純的SNS-595物質。
在一些實施例中，提供製備實質上純的SNS-595物質之方法，其包含：(a)使化合物1
與化合物2
在N,N-二異丙基乙基胺及水之存在下反應以獲得實質上純的化合物3 及(b)使化合物3與鹼水溶液反應以形成實質上純的SNS-595物質。
在一些實施例中，本文提供包含實質上純的SNS-595物質之組合物，其中在產生該等組合物時，基於實質上純的SNS-595物質之總重量，實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.01%之化合物4
在一些實施例中，本文提供包含實質上純的SNS-595物質之組合物，其中在產生該等組合物時，基於實質上純的SNS-595物質之總重量，實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.02%之化合物5
在一些實施例中，提供包含SNS-595及水之組合物，其中每10mL組合物中存在約100mg SNS-595，其中該等組合物基本上不含可見粒子，且其中該等組合物在產生後可保持安定(例如)3個月、6個月、9個月、12個月或24個月。
在一些實施例中，提供包含SNS-595及水之組合物，其中每10mL組合物中存在約100mg SNS-595，其中該等組合物基本上不含顯微鏡下可見(sub-visible)之粒子，且其中該等組合物在產生後可保持安定(例如)3個月、6個月、9個月、12個月或24個月。
在一些實施例中，按公斤規模實施本文所述方法。
圖1繪示所觀察的自具有不同量之化合物4之藥物所調配SNS-595原料藥品溶液中化合物6之量之間的關係。
圖2繪示所觀察的SNS-595藥物中化合物4之量與用來製備該藥物之化合物3中殘餘化合物1之量之間的關係。
圖3繪示所觀察的SNS-595藥物中化合物5之量與用來製備該藥物之化合物3中殘餘化合物1之量之間的關係。
4.1定義
除非另有定義，否則本文所用所有技術及科學術語皆具有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。所有專利、申請案、已公開申請案及本文所提及之其他出版物之全文皆以引用方式併入本文中。
本文所用「SNS-595」係指(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基胺基-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸以及該化合物之任一離子形式、鹽、溶劑合物(例如，水合物)或其他形式，包括其混合物。因此，包含SNS-595之組合物包括(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基胺基-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸，或者在一些實施例中，包括其離子形式、該化合物之鹽、溶劑合物(例如，水合物)、多晶形物、假像或其他形式。在一些實施例中，SNS-595係以醫藥上可接受之鹽形式提供。SNS-595亦稱作AG-7352、沃雷洛辛(voreloxin)及沃薩若辛。
本文所用「實質上純的SNS-595物質」係指基本上由SNS-595組成之組合物，即基於該組合物之總重量(wt%)包含小於約1.0%之任一其他個別化合物或雜質。舉例而言，在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物包含約0%至0.5%、約0%至0.1%、約0%至0.05%、約0%至0.03%、約0%至0.02%或約0%至0.01%之化合物4。
在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物基本上由0%至0.5%、0%至0.1%、0%至0.05%、0%至0.03%、0%至0.02%或0%至0.01%之化合物4組成。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物具有0%至0.5%、0%至0.1%、0%至0.05%、0%至0.03%、0%至0.02%或0%至0.01%之化合物4。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，該等組合物具有小於等於0.02%之化合物4。
在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物包含約0%至0.04%、約0%至0.03%或約0%至0.02%之化合物5。
在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物基本上由0%至0.04%、0%至0.03%或0%至0.02%之化合物5組成。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物具有0%至0.04%、0%至0.03%或0%至0.02%之化合物5。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，該等組合物具有小於等於0.15%之化合物5。為實質上純的SNS-595物質之其他組合物闡述於本文中。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物包含約0%至0.5%、約0%至0.1%、約0%至0.05%、約0%至0.03%、約0%至0.02%或約0%至0.01%之化合物6。
在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物基本上由約0%至0.5%、約0%至0.1%、約0%至0.05%、約0%至0.03%、約0% 至0.02%或約0%至0.01%之化合物6組成。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物具有約0%至0.5%、約0%至0.1%、約0%至0.05%、約0%至0.03%、約0%至0.02%或約0%至0.01%之化合物6。
在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物包含約0%至0.5%、約0%至0.1%、約0%至0.05%、約0%至0.03%、約0%至0.02%或約0%至0.01%之化合物7。
在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物基本上由約0%至0.5%、約0%至0.1%、約0%至0.05%、約0%至0.03%、約0%至0.02%或約0%至0.01%之化合物7組成。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物具有約0%至0.5%、約0%至0.1%、約0%至0.05%、約0%至0.03%、約0%至0.02%或約0%至0.01%之化合物7。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，該等組合物具有小於等於0.15%之化合物7。
本文所用「SNS-595物質」係指包含SNS-595及一或多種其他化合物之組合物。在一些實施例中，SNS-595物質包含SNS-595及化合物4及/或化合物5。
本文所用且除非另有說明，否則「約」係指所指示值至多增加或減少10%。舉例而言，「約0.01%」係指0.009%至0.011%，「約25℃」係指22.5℃至27.5℃，且「約0.6M」係指0.54M至0.66M。在一些實施例中，約係指所指示值至多增加或減少9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。類似地，就數值之範圍而言，使用「約」指所述範圍之上限及下限二者。
關於pH值之術語「約」意指該pH值可接受之誤差不大於0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1個pH單位。在某些實施例中，pH值之誤差不大於0.02個pH值(參見，方法791(Method 791)，USP XXVI(2003)，其全部內容以引用方式併入本文中)。
本文所用「鹼水溶液」係指一或多種鹼之任一水溶液，其在一些實施例中，為一或多種強鹼(pKa>13)。強鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬及鹼土金屬之氫氧化物或氫氧化銨。鹼水溶液可係有機或無機鹼之水溶液。在一些實施例中，鹼係以氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化銨之水溶液形式提供。在一些實施例中，鹼水溶液之莫耳濃度為約0.6M至1.1M。在一些實施例中，鹼水溶液係莫耳濃度為約0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1.0M或約1.1M之氫氧化物之水溶液。在一些實施例中，鹼可以固體形式提供。在一些實施例中，固體形式係微粒或粉末。
本文所用且除非另有說明，否則術語「水合物」意指化合物或其鹽，其進一步包括化學計量量或非化學計量量的藉由非共價分子間力結合之水。本文所用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」意指由一或多個溶劑分子結合至本文所提供化合物所形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包括水合物(例如，單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及諸如此類)。SNS-595之溶劑合物可為結晶或非結晶。
本文所用「SNS-595水合物」係指含有藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量的水的SNS-595。在一些實施例中，SNS-595水合物係結晶或非結晶。在一些實施例中，SNS-595水合物每莫耳SNS-595包含約0.8莫耳至1.2莫耳當量水。在一些實施例中，SNS-595水合物每莫耳SNS-595包含約1莫耳當量水。
本文所用「脫水」係指去除SNS-595水合物中與SNS-595結合之 水。脫水方法為彼等熟習此項技術者已知。在一些實施例中，脫水係藉由使SNS-595水合物與能夠去除SNS-595水合物中與SNS-595結合之水的化合物接觸來達成。此等化合物包括脫水溶劑。在一些實施例中，該溶劑係吸水性溶劑及/或質子溶劑。例示性溶劑包括(但不限於)甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或彼等熟習此項技術者所易知之其他溶劑。在一些實施例中，該溶劑係無水溶劑。在一些實施例中，該溶劑係無水乙醇。在一些實施例中，無水乙醇包含小於0.5%之水。在一具體實施例中，脫水係藉由在約25℃至80℃、約40℃至80℃、約60℃至80℃或約80℃下使SNS-595水合物與無水乙醇接觸來達成。在一些情形中，脫水可在沒有溶劑下，藉由加熱法達成。
水合物中之水量可使用業內所瞭解之多種技術來分析。舉例而言，水量可根據所觀測熱重分析(TGA)溫譜圖中之重量損失來測定。另外，TGA爐之排氣裝置可偶聯至化學分析儀(例如質譜儀或紅外光譜儀)，以驗證加熱後所發出水蒸氣之化學純度。水分損失亦可藉由直接重量分析法(例如美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)中所述「Loss on Dying<731>」)來定量，該藥典之全部內容以引用方式併入本文中。可使用卡爾費雪(Karl Fischer)(KF)分析來分析水合物試樣之水分含量。可使用Mettler Toledo DL39卡爾費雪滴定器或其他設備來進行水分測定之電量KF分析。在一種方法中，將大約14mg至32mg試樣置於含有用於電量KF滴定之HYDRANAL®-Coulomat AD試劑的KF滴定容器中，並混合60秒以確保溶解。隨後藉助發生器電極來滴定該試樣，該發生器電極藉由電化學氧化產生碘。重複分析以確保量測之重現性。
本文所用「中和(neutralizing或「neutralization)」係指將溶液之pH調節至中性或接近中性(例如pH為6.0至8.0、7.0至8.0或7.3至7.7)之過程。
本文所用「顆粒物質」係指因不可溶或部分可溶於水或水性混合物中之SNS-595合成製劑的副產物所形成之任一物質。在一些實施例中，顆粒物質包含可見粒子。包括諸如棉絨、玻璃、金屬及諸如此類等顆粒之其他雜質可以向人類個體投與以治療疾病所允許之濃度下或低於該濃度下存在於SNS-595組合物中。
本文所用「可見粒子」係指人眼可見的溶於液體溶液(例如水溶液)中之不可溶或部分可溶固體。在一些實施例中，可見粒子在自然光、白光、螢光照明或白熾照明下係可見的。在其他實施例中，可見粒子在具有以下強度之照明下觀察時係可見的：600lux至7000lux、900lux至4000lux、850lux至4650lux或2000lux至3750lux。在一些實施例中，該等粒子在檢測約1秒至60秒、1秒至30秒、1秒至15秒、1秒至10秒、1秒至5秒或5秒時係可見的。
在一具體實施例中，可見粒子在根據歐洲藥典5.0(European Pharmacopeia 5.0)(第2.9.20節)所闡述之方法進行測試時係可見的，該藥典之全部內容以引用方式併入本文中。在該方法中，使用具有檢視站之裝置，其包含(1)適宜尺寸之無光澤黑色面板，其固持於垂直位置中；(2)適宜尺寸之無眩光白色面板，其靠近該黑色面板固持於垂直位置中；及(3)可調節燈座，其裝配有適宜的經遮蔽白光源及適宜的散光器(例如，檢視照明器，其含有兩個各長525mm之13W螢光管)。檢視點處之照明強度維持在介於2000lux與3750lux之間。對於玻璃及塑膠容器可使用更高值。自含有欲測試試樣之容器去除黏附標籤。洗滌容器外部並使其乾燥。在確保不引入氣泡的同時輕輕地渦旋或翻轉容器，且在白色面板前將容器觀察約5秒以確定是否存在可見粒子。隨後在黑色面板前將容器觀察約5秒以確定是否存在可見粒子。在一些實施例中，可見粒子對著白色面板係可見的。在一些實施例中，可見粒子對著黑色面板係可見的。
在一些實施例中，可見粒子之平均直徑為至少50μm、至少75μm、至少100μm、至少150μm或至少200μm。在一些實施例中，可見粒子之平均直徑為約50μm至500μm、約50μm至300μm、約100μm至500μm或約100μm至300μm。
本文所用「顯微鏡下可見之粒子」係指可藉由美國藥典(<788>Particulate Matter in Injections)中所述光阻粒子計數測試(Light Obscuration Particle Count Test)或顯微粒子計數測試(Microscopic Particle Count Test)檢測之顆粒物質，該藥典之全部內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，可見及/或顯微鏡下可見之粒子包含來自藥物組合物產生過程之物質，該過程包括(但不限於)藥物合成或調配或組合物之封裝。在一些實施例中，可見粒子包含金屬、玻璃、棉絨或諸如此類。
在某些實施例中，可見及/或顯微鏡下可見之粒子包含以下之一或多者：化合物5 及/或化合物6
及/或化合物7
本文所用「基本上不含可見粒子」係指不含有可見粒子的包含SNS-595之液體(例如水性)組合物。在一些實施例中，當藉由上文所論述歐洲藥典5.0(第2.9.20節)所述之方法來判斷時，該組合物不含有可見粒子。
本文所用「基本上不含顯微鏡下可見之粒子」係指不含有顯微鏡下可見之粒子的包含SNS-595之液體(例如水性)組合物。
本文所用「安定」係指包含SNS-595之組合物，當儲存於容器或小瓶中時，在規定時段(例如1個月、3個月、6個月或9個月)內，其可保持基本上不含可見或顯微鏡下可見之粒子，或可維持規定量之可見及/或顯微鏡下可見之粒子。舉例而言，基本上不含可見粒子且對可見粒子安定6個月之水性組合物係指在參照起始點(例如當向容器中產生及/或添加組合物時之時間)至製得組合物後6個月之時期期間的時間內之任一點下皆斷定為基本上不含可見粒子之水性組合物。另外，若安定組合物係塊狀組合物，則該組合物能夠被分佈於多個容器(例如，小瓶)中，其中含有所分佈組合物(在產生該批料時，該組合物基本上不含可見粒子)之任一容器在規定時段(例如，1個月、3個月、6個月或9個月)內均能夠保持基本上不含可見粒子。在一些實施例中，該組合物可安定至少1天、2天、4天、6天、8天、10天、12天、15天、20天或25天。在一些實施例中，該組合物可安定至少1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、42個月或48個月。在一些實施例中，該組合物自產生時開始即保持安定。
本文所用「產生時間」係指產生包含SNS-595之SNS-595組合物或容器時之時間內之點。在一些實施例中，「產生時間」係將期望量之實質上純的SNS-595物質、山梨醇、水及甲磺酸混合時之時間。在其他實施例中，「產生時間」係將期望量之實質上純的SNS-595物質、山梨醇、水及甲磺酸混合並添加至容器(例如，小瓶)時之時間。在一些實施例中，該時間小於在產生包含SNS-595之組合物或容器後7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些實施例中，該時間小於在產生包含SNS-595之組合物或容器後20小時、16小時、12小時、8小時、4小時或2小時。
本文所用且除非另有說明，否則術語「醫藥上可接受之鹽」包括(但不限於)可存在於本發明所提供化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。在某些酸性條件下，化合物可與各種無機酸及有機酸形成眾多種鹽。可用以製備此等鹼性化合物之醫藥上可接受之鹽的酸係彼等形成包含藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該等鹽包括(但不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、羥基萘酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate,mesylate)、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽、三乙基碘化物及雙羥萘酸鹽。在某些鹼性條件下，化合物可與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此等鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，且尤其包括 鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。
本文所用「再處理」係指使SNS-595(通常自化合物3之皂化獲得)經受二次或更多次皂化條件。在一些實施例中，對SNS-595再處理一次以上。在一些實施例中，皂化條件利用水性氫氧化鈉、乙醇及乙酸。在一些實施例中，皂化條件包含使化合物3與鹼水溶液反應，之後進行中和以形成SNS-595水合物並使SNS-595水合物脫水。
本文所用「實質上純的化合物3」係指基本上由化合物3組成之組合物。
在一些實施例中，基於該組合物之總重量，實質上純的化合物3之組合物可包含0%至0.3%、0%至0.25%、0%至0.2%、0%至0.1%、0%至0.05%或0%至0.01%之化合物1。
在一些實施例中，基於該組合物之總重量，實質上純的化合物3之組合物可基本上由0%至0.3%、0%至0.25%、0%至0.2%、0%至0.1%、0%至0.05%或0%至0.01%之化合物1組成。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，實質上純的化合物3之組合物可具有0%至0.3%、0%至0.25%、0%至0.2%、0%至0.1%、0%至0.05%或0%至0.01%之化合物1。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物包含0%至0.1%或0%至0.05%之化合物1。
本文所提供實質上純的SNS-595物質或實質上純的化合物3之純度以及本文所提及其他化合物之量可藉由彼等熟習此項技術者所用標準分析方法(例如高效液相層析(HPLC))來測定。在本申請案中，所提及任一組份為「0」之組合物意指至少該組份之量測量低於使用此等分析方法之檢測限或為0.001% w/w或更低。
4.2製備方法
國際專利申請案第WO 2007/146335號及美國臨時申請案第61/141,856號闡述用於合成SNS-595化合物之業內已知的例示性方法。如方案2中所展示，該合成經由中間體1來進行，該中間體與化合物2在三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺存在下發生反應以形成化合物3。化合物3之酯基隨後經水解以提供SNS-595。
然而，當依照該方法進行時，可形成若干雜質。特定而言，如方案3中所展示，在鹼性條件下使化合物3皂化後，在反應產物中除SNS-595以外，亦可觀測到大約0.04%之化合物4及小於0.05%之化合物5。
不受任一理論限制，化合物5可係在皂化步驟期間由化合物1之存在所引起。實際上，如方案4中所展示，自在三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺存在下化合物1與化合物2之反應所分離之產物可含有大約0.3重量%至0.6重量%之殘餘化合物1。
不受任一理論限制，化合物4可能係化合物1與氫氧化物之間可能藉助水之1,4-加成反應而獲得。實際上，當用水性氫氧化鈉處理化 合物1時，除化合物5以外，亦可獲得化合物4，如方案5中所繪示。
4.2(a) 再處理方法
在某些實施例中，提供藉由再處理SNS-595物質來製備實質上純的SNS-595物質之方法。
如本文所述，化合物1與化合物2之反應可形成化合物3與殘餘化合物1之混合物。隨後用鹼水溶液(即，皂化條件)處理該混合物可形成SNS-595、化合物4與化合物5之混合物。然而，當使該混合物再次經受皂化條件(即，再處理)時，所得產物可含有具有較小量化合物4之SNS-595，如方案6中所展示。
其他實驗表明數輪此再處理可用來依序進一步降低化合物4在組合物中之殘餘量。在一些實施例中，藉由習用方法(例如彼等本文或業內所揭示者)將再處理實施多次以足以使化合物4之量降至低於檢測限值。
在某些實施例中，再處理係藉由依次用鹼水溶液使SNS-595水合物溶解、用酸進行中和、脫水來達成。
在某些實施例中，本文提供製備實質上純的SNS-595物質之方法，其包含：(a)使化合物3
與第一鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得一級SNS-595水合物；(b)使步驟(a)之一級SNS-595水合物脫水且使脫水產物與第二鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得二級SNS-595水合物；及(c)使步驟(b)中獲得之二級SNS-595水合物脫水以獲得實質上純的SNS-595物質。
第一及第二鹼水溶液可相同或不同。在一些實施例中，步驟(a)及(b)之第一及第二鹼水溶液各自獨立地為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰。在一些實施例中，步驟(a)及(b)之第一及第二鹼水溶液各自獨立地為氫氧化鈉或氫氧化鋰。在一些實施例中，第一或第二鹼水溶液皆為氫氧化鈉。在一些實施例中，第一或第二鹼水溶液之莫耳濃度各自獨立地為約0.6M至1.1M。在一些實施例中，第一或第二鹼水溶液係氫氧化物水溶液，其中第一或第二鹼水溶液之莫耳濃度各自獨立 地為約0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1.0M或約1.1M。
各脫水步驟可藉由用彼等熟習此項技術者已知之脫水溶劑進行處理來獨立地實施。舉例而言，脫水可藉由用吸水性溶劑及/或質子溶劑處理欲脫水材料來達成。例示性溶劑包括(但不限於)乙醇、甲醇、異丙醇及丙酮。在一些實施例中，脫水溶劑係無水溶劑。
在一些實施例中，步驟(b)或(c)之SNS-595水合物係用乙醇來脫水。在某些實施例中，該乙醇係無水乙醇。在具體實施例中，無水乙醇包含小於0.5%之水。在一些實施例中，步驟(c)之二級SNS-595水合物係在約25℃至80℃、約40℃至80℃、約60℃至80℃或約80℃之溫度下用無水乙醇來脫水。
中和步驟可利用彼等熟習此項技術者已知之任一酸來獨立地完成。可利用無機酸、有機酸或其組合。酸亦可係水性的。例示性酸包括(但不限於)乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、碳酸、磷酸、草酸或硝酸。在一些實施例中，中和係利用乙酸來完成。在一些實施例中，中和步驟將pH調節至6.0至8.0。在某些實施例中，將pH調節至7.0至8.0。在某些實施例中，將pH調節至約7.3至7.7。
在某些實施例中，步驟(a)及(b)之第一及第二鹼水溶液皆為氫氧化鈉；在中和期間利用乙酸將pH調節至約7.3至7.7；步驟(a)及(b)係在乙醇存在下來實施；且脫水步驟係在介於約25℃與80℃之間之溫度下利用無水乙醇來完成。
鹼水溶液反應及中和可在彼等熟習此項技術者已知之有機溶劑存在下來實施。在某些實施例中，當用鹼水溶液處理時，該溶劑能夠溶解SNS-595-水合物且同時，在隨後中和後能夠使SNS-595水合物沉澱。在一些實施例中，步驟(a)或步驟(b)係在乙醇或甲醇存在下來實施。在一些實施例中，步驟(a)或步驟(b)係在乙醇存在下來實施。在一些實施例中，步驟(a)及步驟(b)皆係在乙醇存在下來實施。彼等熟 習此項技術者可容易地測定適於實施步驟(a)或(b)之乙醇或甲醇之體積。在某些實施例中，步驟(a)或步驟(b)係在乙醇或甲醇存在下來實施，其中鹼水溶液係約1體積%至約20體積%之乙醇或甲醇。在具體實施例中，鹼水溶液係約3體積%、5體積%、10體積%或15%乙醇。
在一些實施例中，基於實質上純的SNS-595物質之總重量，自步驟(c)獲得之實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.03%之化合物4。在一些實施例中，基於實質上純的SNS-595物質之總重量，自步驟(c)獲得之實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.02%之化合物4。在一些實施例中，基於實質上純的SNS-595物質之總重量，自步驟(c)獲得之實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.01%之化合物4。在一些實施例中，基於實質上純的SNS-595物質之總重量，自步驟(c)獲得之實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.03%、0%至0.02%、0%至0.01%之化合物4。
化合物3可藉由使化合物1
與化合物2反應來獲得。
化合物1可藉由彼等熟習此項技術者認為適宜之任一來源或方法 來製備或獲得。例示性方法闡述於WO 2007/146335中，該專利之全部內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於該混合物之總重量，該混合物包含約0%至0.7%之化合物1。在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於該混合物之總重量，該混合物包含約0%至0.6%之化合物1。在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於該混合物之總重量，該混合物包含約0%至0.3%之化合物1。在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於該混合物之總重量，該混合物具有0%至0.7%、0%至0.6%或0%至0.3%之化合物1。在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於該混合物之總重量，該混合物包含0%至0.7%、0%至0.6%或0%至0.3%之化合物1。在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於該混合物之總重量，該混合物基本上由0%至0.7%、0%至0.6%或0%至0.3%之化合物1組成。
4.2(b) 濕N,N-二異丙基乙基胺法
在某些實施例中，可在存於乙腈中之N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)及水之存在下使化合物1與化合物2反應以獲得實質上純的化合物3，其隨後可與鹼水溶液反應以獲得實質上純的SNS-595物質。
當在存於水中之DIPEA及乙腈之存在下使化合物1與化合物2反應時，可觀察到，與無水時所進行的反應相比，所得化合物3可具有更低含量之化合物1雜質。如方案7中所展示，隨後利用鹼水溶液進行皂化可提供化合物4與化合物5二者之含量均低於化合物1與化合物2在無水時於DIPEA中之反應的SNS-595。
在一些實施例中，化合物3
係藉由使化合物1
與化合物2
在DIPEA及水中反應以獲得化合物3來製備。
在一些實施例中，使用0.5%至10%存於乙腈中之水。在一些實施例中，使用2%至8%存於乙腈中之水。在一些實施例中，使用4%至6%存於乙腈中之水。
在一些實施例中，可在反應開始時、在反應期間或在反應結束時添加水。
在一些實施例中，該方法係在約25℃下實施。在一些實施例中，可加熱反應混合物以消耗化合物1。在一些實施例中，該方法起初係在約25℃之溫度下實施且隨後在更高溫度下實施。在一些實施例中，該更高溫度低於回流溫度。在一具體實施例中，反應開始時之溫度係25℃；將此溫度維持期望時間，此後將溫度升至約40℃至50℃並維持在約40℃至50℃下達第二期望時期。在其他實施例中，該方法起初係在約25℃之溫度下實施約12小時(hr)且隨後在約40℃至45℃之溫度下實施約3hr至5hr。
在一些實施例中，基於實質上純的化合物3之總重量，所得實質上純的化合物3包含約0%至0.1%、約0%至0.05%或約0%至0.03%之化合物1
在一些實施例中，所得實質上純的化合物3包含0%至0.1%、0%至0.05%或0%至0.03%之化合物1。
在一些實施例中，本文提供製備實質上純的SNS-595物質之方法，其包含：(a)使化合物1
與化合物2
在DIPEA及水中反應以獲得實質上純的化合物3 及(b)使實質上純的化合物3與鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得一級SNS-595水合物；及 (c)使步驟(b)中獲得之一級SNS-595水合物脫水以獲得實質上純的SNS-595物質。
在一些實施例中，步驟(a)係在乙腈存在下來實施。
在一些實施例中，使用0.5%至10%存於乙腈存於水。在一些實施例中，使用2%至8%存於乙腈中之水。在一些實施例中，使用4%至6%存於乙腈中之水。
在一些實施例中，可在反應開始時、在反應期間或在反應結束時添加水。
在一些實施例中，該方法係在約25℃下實施。在一些實施例中，可加熱反應混合物以消耗化合物1。在一些實施例中，該方法起初係在約25℃之溫度下實施且隨後在更高溫度下實施。在一些實施例中，該更高溫度低於回流溫度。在一具體實施例中，反應開始時之溫度係25℃；將此溫度維持期望時間，此後將溫度升至約40℃至50℃並維持在約40℃至50℃下達第二期望時期。在一些實施例中，步驟(a)起始係在約25℃下實施且隨後在約40℃至45℃下實施。在一具體實施例中，步驟(a)起初係在約25℃下實施約12hr且隨後在約40℃至45℃下實施約3hr至5hr。在一些實施例中，步驟(a)係在約25℃下實施。
在一些實施例中，基於實質上純的化合物3之總重量，所得實質上純的化合物3包含約0%至0.1%、約0%至0.05%或約0%至0.03%之化合物1
在一些實施例中，所得實質上純的化合物3包含0%至0.1%、0% 至0.05%或0%至0.03%之化合物1。
在一些實施例中，鹼水溶液係氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰。在一些實施例中，鹼水溶液係氫氧化鈉或氫氧化鋰。在一些實施例中，鹼水溶液係氫氧化鈉。在一些實施例中，鹼水溶液之莫耳濃度為約0.6M至1.1M。在一些實施例中，鹼水溶液係莫耳濃度為約0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1.0M或約1.1M之氫氧化物之水溶液。
在一些實施例中，步驟(b)係在乙醇或甲醇存在下來實施。在一些實施例中，步驟(b)係在乙醇存在下來實施。彼等熟習此項技術者可容易地測定適於實施步驟(b)之乙醇或甲醇之體積。在某些實施例中，步驟(b)係在乙醇或甲醇存在下來實施，其中鹼水溶液係約1體積%至約20體積%之乙醇或甲醇。在具體實施例中，鹼水溶液係約3體積%、5體積%、10體積%或約15%乙醇。
在一些實施例中，在使化合物3與鹼水溶液反應後在步驟(b)中添加酸以將pH調節至6.0至8.0。適宜酸包括(但不限於)乙酸、鹽酸、硫酸及諸如此類。在某些實施例中，該酸係乙酸。在某些實施例中，將pH調節至約7.3至7.7。
在某些實施例中，步驟(b)之鹼水溶液係氫氧化鈉；在步驟(b)中使化合物3與氫氧化鈉反應後，利用乙酸將pH調節至約7.3至7.7；且步驟(b)係在乙醇存在下來實施。
在一些實施例中，步驟(c)之一級SNS-595水合物係用乙醇來脫水。在某些實施例中，該乙醇係無水乙醇。在具體實施例中，無水乙醇包含小於0.5%之水。在一些實施例中，步驟(c)之一級SNS-595水合物係在約25℃至80℃、約40℃至80℃、約60℃至80℃或約80℃之溫度下用無水乙醇來脫水。
在某些實施例中，基於實質上純的SNS-595物質之總重量，自步驟(b)獲得之實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.02%或約0%至 0.01%之化合物4
在一些實施例中，自步驟(b)獲得之實質上純的SNS-595物質具有0%至0.02%或0%至0.01%之化合物4。在一些實施例中，自步驟(b)獲得之實質上純的SNS-595物質基本上由0%至0.02%或0%至0.01%之化合物4組成。在一些實施例中，自步驟(b)獲得之實質上純的SNS-595物質包含0%至0.02%或0%至0.01%之化合物4。
在一些實施例中，基於實質上純的SNS-595物質之重量，自步驟(b)獲得之實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.02%之化合物5
在一些實施例中，自步驟(b)獲得之實質上純的SNS-595物質具有0%至0.02%之化合物5。在一些實施例中，自步驟(b)獲得之實質上純的SNS-595物質基本上由0%至0.02%之化合物5組成。在一些實施例中，自步驟(b)獲得之實質上純的SNS-595物質包含0%至0.02%之化合物5。
在一些實施例中，對在步驟(b)中獲得之實質上純的SNS-595物質進行再處理。在一些實施例中，本文提供製備實質上純的SNS-595物質之方法，其包含： (a)使化合物1
與化合物2
在DIPEA及水之存在下反應以獲得實質上純的化合物3 (b)使實質上純的化合物3與第一鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得一級SNS-595水合物；(c)使步驟(b)中獲得之一級SNS-595水合物脫水，以形成SNS-595物質；(d)使步驟(c)之SNS-595物質與第二鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得二級SNS-595水合物；及(e)使步驟(d)中獲得之二級SNS-595水合物脫水以獲得實質上純的SNS-595物質。
4.3組合物
本發明提供包含實質上純的SNS-595物質之組合物。本發明亦提供基本上由實質上純的SNS-595物質組成之組合物。本發明亦提供由 實質上純的SNS-595物質組成之組合物。
在一些實施例中，提供組合物，其中基於實質上純的SNS-595物質之總重量，實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.03%之化合物4
在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.02%或約0%至0.01%之化合物4。在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質包含0%至0.03%、0%至0.02%或0%至0.01%之化合物4。
在一些實施例中，所提供實質上純的SNS-595物質基本上由SNS-595及約0.03wt%或更低、約0.02wt%或更低或約0.01wt%或更低之化合物4組成。在一些實施例中，組合物基本上由SNS-595及0.03wt%或更低、0.02wt%或更低或0.01wt%或更低之化合物4之組成。在一些實施例中，組合物由SNS-595及0.03wt%或更低、0.02wt%或更低或0.01wt%或更低之化合物4組成。
在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質在產生時包含約0%至0.03%、約0%至0.02%或約0%至0.01%之化合物4。在一些實施例中，組合物在產生時包含0%至0.03%、0%至0.02%或0%至0.01%之化合物4。
在一些實施例中，所提供實質上純的SNS-595物質在產生時基本上由SNS-595及約0.03wt%或更低、約0.02wt%或更低或約0.01wt%或更低之化合物4組成。在一些實施例中，組合物在產生時基本上由SNS-595及0.03wt%或更低、0.02wt%或更低或0.01wt%或更低之化合物4組成。在一些實施例中，組合物在產生時由SNS-595及0.03wt% 或更低、0.02wt%或更低或0.01wt%或更低之化合物4組成。
在一些實施例中，提供組合物，其中基於實質上純的SNS-595物質之總重量，實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.04%之化合物5
在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.03%或約0%至0.02%之化合物5。在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質包含0%至0.04%、0%至0.03%或0%至0.02%之化合物5。
在一些實施例中，所提供實質上純的SNS-595物質基本上由SNS-595及約0.04wt%或更低、約0.03wt%或更低或約0.02wt%或更低之化合物5組成。在一些實施例中，組合物基本上由SNS-595及0.04wt%或更低、0.03wt%或更低或0.02wt%或更低之化合物5組成。在一些實施例中，組合物由SNS-595及0.04wt%或更低、0.03wt%或更低或0.02wt%或更低之化合物5組成。
在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質在產生時包含約0%至0.04%、約0%至0.03%或約0%至0.02%之化合物5。在一些實施例中，組合物在產生時包含0%至0.04%、0%至0.03%或0%至0.02%之化合物5。
在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質在產生時基本上由SNS-595及約0.04wt%或更低、約0.03wt%或更低或約0.02wt%或更低之化合物5組成。在一些實施例中，組合物在產生時基本上由SNS- 595及0.04wt%或更低、0.03wt%或更低或0.02wt%或更低之化合物5組成。在一些實施例中，組合物在產生時由SNS-595及0.04wt%或更低、0.03wt%或更低或0.02wt%或更低之化合物5組成。
在一些實施例中，提供實質上純的SNS-595物質，其中基於該等組合物之總重量，該實質上純的SNS-595物質包含約0%至0.07%之化合物4與化合物5組合之總和。在一些實施例中，組合物包含約0%至0.05%之化合物4與化合物5之組合之總和。在一些實施例中，實質上純的組合物包含約0%至0.03%之化合物4與化合物5之組合之總和。在一些實施例中，組合物包含0%至0.07%、0%至0.05%或0%至0.03%之化合物4與化合物5之組合之總和。
在一些實施例中，所提供實質上純的SNS-595物質基本上由SNS-595及約0.07wt%或更低、約0.05wt%或更低或約0.03wt%或更低之化合物4與化合物5之組合之總和組成。在一些實施例中，組合物基本上由SNS-595及0.07wt%或更低、0.05wt%或更低或0.03wt%或更低之化合物4與化合物5之組合之總和組成。在一些實施例中，組合物由SNS-595及0.07wt%或更低、0.05wt%或更低或0.03wt%或更低之化合物4與化合物5之組合之總和組成。
在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質在產生時包含約0%至0.07%、約0%至0.05%或約0%至0.03%之化合物4與化合物5之組合之總和。在一些實施例中，組合物在產生時包含0%至0.07%、0%至0.05%或0%至0.03%之化合物4或化合物5之組合之總和。
在一些實施例中，所提供實質上純的SNS-595物質在產生時基本上由SNS-595及約0.07wt%或更低、約0.05wt%或更低或約0.03wt%或更低之化合物4與化合物5之組合之總和組成。在一些實施例中，組合物在產生時基本上由SNS-595及0.07wt%或更低、0.05wt%或更低或0.03wt%或更低之化合物4與化合物5之組合之總和組成。在一些實 施例中，組合物在產生時由SNS-595及0.07wt%或更低、0.05wt%或更低或0.03wt%或更低之化合物4與化合物5之組合之總和組成。
包含SNS-595及水之溶液中存在化合物5可產生顯微鏡下可見之顯微粒子。顯微粒子或顯微鏡下可見之粒子之存在可藉由熟習此項技術者認為適宜之任一技術來測定。舉例而言，粒子之數量可藉由USP-NF通則788(USP-NF General Chapter 788)中所規定之光阻法來測定，該文獻之全部內容以引用方式併入本文中且闡述於下文中。或者，可使用流動成像技術(例如自Brightwell Technologies公司獲得者)來測定組合物之顆粒物質含量。
在一些實施例中，提供組合物，其中每10mL組合物中存在約100mg實質上純的SNS-595物質，且其中每10mL組合物中大於或等於25微米之粒子不超過80個、不超過70個、不超過60個、不超過50個、不超過40個、不超過30個、不超過20個、不超過15個、不超過10個或不超過5個。
在一些實施例中，提供組合物，其中每10mL組合物中存在約100mg SNS-595物質，且其中每10mL組合物中大於或等於10微米之粒子不超過3000個、不超過2500個、不超過2000個、不超過1500個、不超過1000個、不超過800個、不超過645個、不超過600個、不超過300個或不超過100個。
在一些實施例中，提供組合物，其包含SNS-595及以每克SNS-595計0.3mg或更低、0.2mg或更低或0.1mg或更低之化合物4。在一些實施例中，該等組合物係實質上純的SNS-595物質之水溶液，例如每100mL溶液每10gm實質上純的SNS-595物質含有3mg或更低之化合物4。在一些實施例中，該等組合物進一步包含山梨醇。在一些實施例中，山梨醇之含量可形成4.5%山梨醇水溶液。在一些實施例中，該等組合物進一步包含甲磺酸。在一些實施例中，甲磺酸之含量可提 供溶液2.5之pH。
在一些實施例中，組合物基本上係由以下組成之水溶液：每100mL溶液包含(a)10g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595及化合物4組成，其中每克該實質上純的SNS-595物質含有0.3mg或更低之化合物4；(b)4.5g山梨醇；及(c)足量甲磺酸，用以提供2.5之pH。亦提供包含含有等份此溶液(例如，10mL此溶液)之容器之產品。
組合物包含SNS-595及以每克SNS-595計0.4mg或更低、0.3mg或更低或0.2mg或更低之化合物5。在一些實施例中，組合物係實質上純的SNS-595物質之水溶液，例如每100mL溶液中每10gm實質上純的SNS-595物質含有0.4mg或更低之化合物5。在一些實施例中，該等組合物進一步包含山梨醇。在一些實施例中，山梨醇之含量可形成4.5%山梨醇水溶液。在一些實施例中，該等組合物進一步包含甲磺酸。在一些實施例中，甲磺酸之含量可提供溶液2.5之pH。
在一些實施例中，組合物係基本上由以下組成之水溶液：每100mL溶液包含(a)10g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595及化合物5組成，其中每克該實質上純的SNS-595物質含有0.4mg或更低之化合物5；(b)4.5g山梨醇；及(c)足量甲磺酸，用以提供2.5之pH。亦提供包含含有等份此溶液(例如，10mL此溶液)之容器之產品。
組合物包含SNS-595及以每克SNS-595計0.7mg或更低之總化合物4及化合物5。組合物包含SNS-595及以每克SNS-595計0.4mg或更低、0.3mg或更低或0.2mg或更低之化合物5。在一些實施例中，組合物係實質上純的SNS-595物質之水溶液，例如每100mL溶液中每10 gm實質上純的SNS-595物質含有4mg或更低之化合物5。在一些實施例中，該等組合物進一步包含山梨醇。在一些實施例中，山梨醇係以提供4.5%山梨醇水溶液之量存在。在一些實施例中，該等組合物進一步包含甲磺酸。在一些實施例中，甲磺酸係以提供溶液2.5之pH之量存在。
在一些實施例中，組合物係基本上由以下組成之水溶液：每100mL溶液包含(a)10g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595、化合物4及化合物5組成，其中每克該實質上純的SNS-595物質含有0.7mg或更低之化合物4與化合物5之組合之總和；(b)4.5g山梨醇；及(c)足量甲磺酸，用以提供2.5之pH。亦提供包含含有等份此溶液(例如，10mL此溶液)之容器之產品。
此外，包含SNS-595及水之溶液中存在化合物4可形成可見粒子。不受任一理論限制，可見粒子可包含化合物6 其可自化合物4獲得。不受任一理論限制，化合物4在暴露於甲醛時可反應以形成化合物6。實際上，當利用甲醛處理化合物4時，已觀察到化合物6之形成。
在一些實施例中，所提供之方法當與業內已知之方法相比時產生實質上純的SNS-595物質，該物質包括更低量之化合物4及5，且因 此當此實質上純的SNS-595物質以水溶液提供時，產生更低量之粒子(例如，化合物6)。
在一些實施例中，所提供之方法當與業內已知之方法相比時產生實質上純的SNS-595物質，該物質包括更低量之化合物7。
在一些實施例中，提供包含實質上純的SNS-595物質之組合物，其中該組合物基本上不含可見粒子且隨時間而安定。在一些實施例中，該組合物可安定1天、2天、4天、6天、8天、10天、12天、15天、20天或25天。在一些實施例中，該組合物可安定1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月或42個月。在一些實施例中，該組合物自產生時開始係保持安定。在一些實施例中，該組合物當與甲醛接觸時係保持安定。在一些實施例中，該組合物當與能夠將化合物4
轉化為化合物6
之化合物接觸時，保持安定。
如本文所述，在一些實施例中，可見粒子可之平均直徑為至少50μm、至少75μm、至少100μm、至少150μm或至少200μm。在一些實施例中，可見粒子之平均直徑為約50μm至500μm、約50μm至300μm、100μm至500μm或約100μm至300μm。
結晶度及結晶習性可使用彼等熟習此項技術者已知之方法來測定。舉例而言，結晶度及結晶習性可藉由偏振光顯微術來評估。在一些實施例中，可見粒子係結晶粉末。在一些實施例中，可見粒子之結晶習性係結晶成約45μm至約150μm或約50μm至約100μm之板。
組合物中可見粒子之檢測可藉由熟習此項技術者認為適宜之任一技術來測定。舉例而言，可見粒子可藉由歐洲藥典5.0(第2.9.20節)中所規定之方法來檢測，該藥典之全部內容以引用方式併入本文。某些例示性技術更詳細地闡述於下文中。
在一些實施例中，可見粒子之存在係在介於約2000lux與3750lux之間之照明強度下來測定。
在一些實施例中，可見粒子包含化合物6。
在一些實施例中，可見粒子包含化合物7。
在一些實施例中，所提供之方法當與業內已知之方法相比時產生實質上純的SNS-595物質，該物質包括更低量的顯微鏡下可見之粒子，該等顯微鏡下可見之粒子係藉由如美國藥典<788>Particulate Matter in Injections中所述光阻粒子計數測試來檢測，該藥典之全部內容以引用方式併入本文中。在一些實施例中，顯微鏡下可見之粒子包含化合物5、6及/或7中之一或多者。
在一些實施例中，本文提供包含實質上純的SNS-595物質之組合物，其中該等組合物含有每小瓶不超過6000個大於等於10μm之顯微鏡下可見之粒子、每小瓶不超過3000個大於等於10μm之顯微鏡下可 見之粒子或每小瓶不超過1000個大於等於10μm之顯微鏡下可見之粒子，如藉由光阻法所量測。在一些實施例中，本文提供包含實質上純的SNS-595物質之組合物，其中該等組合物含有藉由光阻法所測得每小瓶不超過600個大於等於25μm之顯微鏡下可見之粒子、每小瓶不超過300個大於等於25μm之顯微鏡下可見之粒子或每小瓶不超過100個大於等於25μm之顯微鏡下可見之粒子。在一些實施例中，本文提供包含實質上純的SNS-595物質之組合物，其中該等組合物含有每小瓶不超過3000個大於等於10μm之顯微鏡下可見之粒子、每小瓶不超過1500個大於等於10μm之顯微鏡下可見之粒子或每小瓶不超過300個大於等於10μm之顯微鏡下可見之粒子，如藉由顯微評估所量測。在一些實施例中，本文提供包含實質上純的SNS-595物質之組合物，其中該等組合物含有每小瓶不超過300個大於等於25μm之顯微鏡下可見之粒子、每小瓶不超過150個大於等於25μm之顯微鏡下可見之粒子或每小瓶不超過30個大於等於25μm之顯微鏡下可見之粒子，如藉由顯微評估所量測。
在一些實施例中，該組合物包含山梨醇。在其他實施例中，該組合物包含甲磺酸。在又一些實施例中，山梨醇係以提供4.5%山梨醇水溶液之量存在。在一些實施例中，甲磺酸係以提供2.5之pH之量存在。在一些實施例中，該組合物係保持安定。
在一些實施例中，該組合物基本上由100mg實質上純的SNS-595物質、450mg D-山梨醇、水及甲磺酸組成，其中甲磺酸係以提供2.5之pH之量存在，且其中水係以提供10mL之總組合物體積之量存在。在一些實施例中，該組合物係保持安定。
在一些實施例中，該組合物基本上由水、實質上純的SNS-595物質、山梨醇及甲磺酸組成。在一些實施例中，該組合物係保持安定。
在一些實施例中，提供基本上由SNS-595及0.03wt%或更低之化 合物4組成之組合物。
在一些實施例中，提供基本上由SNS-595及0.04wt%或更低之化合物5組成之組合物。
在一些實施例中，提供基本上由SNS-595及0.07wt%或更低之總化合物4及化合物5組成之組合物。
在一些實施例中，提供包含SNS-595及以每克SNS-595計0.3mg或更低之化合物4之組合物。
在一些實施例中，提供包含SNS-595及以每克SNS-595計0.4mg或更低之化合物5之組合物。
在一些實施例中，提供包含SNS-595及以每克SNS-595計0.7mg或更低之總化合物4及化合物5之組合物。
在一些實施例中，提供基本上由以下組成之組合物：每100mL溶液包含(a)10g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595及化合物4組成，其中每克該實質上純的SNS-595物質含有3mg或更低之化合物4
(b)4.5g山梨醇；及(c)足量甲磺酸，用以提供2.5之pH。在一些實施例中，提供包含含有10mL此溶液之容器之產品。
在一些實施例中，提供基本上由以下組成之水溶液：每100mL溶液包含 (a)10g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595及化合物5組成
其中每克該實質上純的SNS-595物質含有4mg或更低之化合物5；(b)4.5g山梨醇；及(c)足量甲磺酸，用以提供2.5之pH。在一些實施例中，提供包含含有10mL此溶液之容器之產品。
在一些實施例中，提供基本上由以下組成之水溶液：每100mL溶液包含(a)10g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595、化合物4及化合物5組成
其中每克該實質上純的SNS-595物質含有7mg或更低之化合物4與化合物5之組合之總和；(b)4.5g山梨醇；及(c)足量甲磺酸，用以提供2.5之pH。在一些實施例中，提供包含含有10mL此溶液之容器之產品。
本文亦提供式6化合物
或其醫藥上可接受之鹽。
本文亦提供式7化合物
或其醫藥上可接受之鹽。
6.實例
藉由以下非限制性實例來闡釋所主張標的物之某些實施例。
實例1：藉由再處理來減少化合物4
如本文所述，化合物1與化合物2之反應可形成化合物3與殘餘化合物1之混合物。隨後用鹼水溶液(即，具有(例如)水性氫氧化鈉之皂化條件)處理該混合物可形成SNS-595、化合物4與化合物5之混合物。然而，當使該混合物再次經受皂化條件(即，再處理)時，所得產物可含有具有較低量化合物4之SNS-595，如上文方案6中所見。
實施實驗以評估SNS-595物質之此再處理對化合物4殘餘量之效應。該等實驗之結果呈現於表1中。
1使用具有0.02%化合物4之SNS-595
NA=未獲得；ND=未檢測出
實驗1：向氫氧化鈉(0.15g)存於水(5mL)中之溶液中添加SNS-595(0.98g)、化合物4(0.010g)及乙醇(EtOH)(1mL)。將該混合物過濾且濾液之HPLC分析顯示化合物4為約0.7%(面積)。藉由緩慢添加乙酸將濾液之pH調節至6並加熱溶液以使SNS-595水合物沉澱。將漿液冷卻並過濾以得到SNS-595水合物。固體之HPLC分析顯示其具有0.06%(面積)之化合物4，表明化合物4已減少約9/10。使用水性氫氧化鈉(0.18g，存於6mL水中)及EtOH(1mL)對固體再實施再處理，隨後利用水性乙酸 進行pH調節。在加熱後，將固體過濾，得到具有小於0.01%化合物4之SNS-595水合物，表明污染物之量進一步減少至少5/6。
實驗2：將1%化合物4摻入SNS-595(約1g)中。該摻加的試樣在再處理條件(即，利用NaOH處理)後之HPLC分析顯示0.89面積%之化合物4。隨後調節該材料之pH並如上文所述分離固體。HPLC分析顯示0.06面積%之化合物4，表明化合物4減少約9/10，此與上文第一實驗一致。該材料在再次經受再處理條件時提供具有不可檢測之化合物4之SNS-595物質，表明該污染物之量減少至少5/6。
可擴縮性實驗：實施實驗3至9以評估該方法之可擴縮性。實驗8之程序係作為例示性程序提供。實驗3至9之結果匯總於下文及表1中。
大規模再處理之例示性程序(實驗8)：向NaOH(0.2kg)存於水(4.8kg)中之溶液中添加具有化合物4(約0.24重量%)之SNS-595(1.49kg)。向該混合物中添加EtOH(0.13kg)。將該溶液過濾並藉由緩慢添加水性乙酸將濾液之pH調節至7.3至7.7。將混合物加熱至55℃至60℃，冷卻並過濾。將濾餅用水、EtOH洗滌並在真空下乾燥，得到具有0.013%(重量)化合物4之SNS-595水合物(1.36kg)。藉由在67℃至78℃下於EtOH(23kg)中進行漿化將該水合物(1.36kg)脫水。在冷卻後，將混合物過濾，用EtOH洗滌並在65℃至75℃下於真空下乾燥，得到具有小於0.005%化合物4之SNS-595物質(1.0kg)。
可擴縮性實驗之匯總：在實驗3中，使25g具有0.3%化合物4之SNS-595經受再處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得SNS-595之HPLC分析顯示0.01面積%之化合物4，表明化合物4已減少約29/30。
在實驗4中，使25g具有0.2%化合物4之SNS-595經受再處理條 件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得SNS-595之HPLC分析顯示0.005面積%之化合物4，表明化合物4已減少約39/40。
在實驗5中，使25g具有0.1%化合物4之SNS-595經受再處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得SNS-595之HPLC分析顯示0.002面積%之化合物4，表明化合物4已減少約49/50。
在實驗6中，使40g具有0.02%化合物4之SNS-595經受再處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得SNS-595之HPLC分析顯示0.004面積%之化合物4，表明化合物4已減少約4/5。
在實驗7中，使200g具有0.02%化合物4之SNS-595經受再處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得SNS-595之HPLC分析顯示小於0.005面積%之化合物4，表明化合物4已減少約3/4。
在實驗8中，使1.49kg具有0.02%化合物4之SNS-595經受再處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節。HPLC分析顯示小於0.005面積%之化合物4，表明化合物4已減少約3/4。
在實驗9中，使1.2kg具有0.02%化合物4之SNS-595經受再處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得SNS-595之HPLC分析顯示小於0.015面積%之化合物4，表明化合物4已減少約1/2。
實例2：化合物6之量之減少
如本文所述，SNS-595溶液中存在化合物4可伴隨可見粒子之形成，不受任一理論限制，該等粒子包含化合物6。實施實驗以評估減少化合物4之量對化合物6隨時間而形成之效應。
自具有下表2中所述不同量之化合物4的藥物製備4種不同的試樣藥品溶液。試樣1使用自實驗6(實例1中所述)獲得之再處理產物且具有小於0.005%之化合物4。每次外部添加化合物4時，首先將化合物4溶解於5mM NaOH水溶液中。出於一致性目的，將總計2%之NaOH水溶液添加至各藥品試樣中。
藉助0.22μm PVDF SteriCup過濾器將各藥品試樣過濾2次。在製備且在室溫(RT)下蔽光儲存6天後，分析該等預先經高壓釜處理之過濾藥品試樣的化合物4含量。圖1及表2顯示，藥品中化合物6之量與SNS-595藥物中化合物4之量直接相關。
隨後將過濾藥品試樣填入30mL Schott玻璃小瓶中並加塞。小瓶填充及加塞係在層流通風櫥中實施。在使用前，用過濾水沖洗本研究中所用小瓶及塞子並使其在層流通風櫥中乾燥。在使用前對小瓶不實施去熱原化且對塞子不實施滅菌。將經填充及加塞之小瓶捲曲密封，經高壓釜處理且在40℃/75%相對濕度(RH)下豎立蔽光儲存。在儲存65天後，檢測小瓶中是否存在可見粒子並藉由HPLC來分析其化合物6含量。具有小於0.01%之化合物4(條目1)之試樣的分析顯示，在65天後所得藥品不具有可見粒子及可檢測量之化合物6。利用具有大於等於0.02%化合物4之試樣所實施的實驗顯示，在相同時段期間化合物6及可見粒子大量形成(試樣2至4)。65天後，化合物6之量與SNS-595物質中化合物4之初始量直接相關。
實例3：經由濕DIPEA來減少化合物4及5
實施實驗以評估在DIPEA存在下水對化合物1與化合物2間之反應之效應。亦實施實驗來比較在反應開始期間添加水與在反應結束時添 加水之效應。
當在無水時使化合物1與化合物2於40℃至45℃下反應時，產物分析顯示介於0.26面積%與0.31面積%之間之殘餘化合物1。
在第二系列實驗中，在RT下使化合物1與化合物2反應12hr，並隨後將其加熱至40℃至45℃且保持3hr至5hr。在該等實驗中，在反應開始時添加水。產物分析顯示介於0.01面積%與0.08面積%之間之殘餘化合物1。
在第三系列實驗中，在RT下使化合物1與化合物2反應12hr，並隨後將其加熱至45℃且保持3hr。在該等實驗中，在反應結束時添加水。產物分析顯示0.03面積%至0.09面積%之殘餘化合物1。
上述實驗匯總於下表中。
*在275nm下分析
以下係上表3中所述實驗之例示性程序。
向化合物2(1.55kg)存於乙腈(ACN；10L)中之漿液中添加DIPEA(4L)及水(0.5L)。向該溶液中添加化合物1(1kg)及ACN(1L)並將反應物在RT下攪拌約12hr。隨後將反應混合物加熱至約45℃，並保持約2hr至6hr。冷卻後，將產物過濾，用ACN(4L)洗滌並在真空下乾燥，得到化合物3(1.1kg)。HPLC分析顯示該材料含有小於0.1%之化合物1。
實施實驗以確定殘餘化合物1之量對SNS-595製造期間所得化合物4之量之影響。該等實驗表明化合物3中化合物1之量與所得SNS-595物質中化合物4之量之間的相關性。實驗室規模之實驗亦表明，使用具有小於0.1%之化合物1之化合物3物質提供具有小於0.01%之化合物4的SNS-595物質。該等實驗之結果匯總於下表4及圖2中。
以下係上表4中所述實驗之例示性程序。
將化合物3(0.9kg)(具有小於0.1%之化合物1)添加至氫氧化鈉(0.14kg)存於水(3.3kg)及EtOH(0.16L)中之溶液中。將該混 合物攪拌約12hr並過濾以去除不溶性材料。利用水性乙酸將濾液之pH調節至7.3至7.7。將所得混合物加熱至約60℃並保持2hr至4hr，冷卻並過濾。將濾餅用水、EtOH洗滌並在真空下乾燥。在約70℃下將所得SNS-595水合物於EtOH(20L)中漿化約4hr，冷卻並過濾。將濾餅用EtOH洗滌並在55℃至75℃下於真空下乾燥，得到具有小於0.005%之化合物4的SNS-595物質(0.66kg)(表4，條目7)。
以類似方式實施實驗以確定殘餘化合物1之量對SNS-595中化合物5之量的影響。該等實驗表明化合物3中化合物1之量與SNS-595中化合物5之量之間的相關性。該等實驗結果匯總於下表5及圖3中。
實例4：適於注射或靜脈內輸注之醫藥組合物及粒子雜質之測定
適宜SNS-595醫藥組合物之說明性實例包含：10mg實質上純的SNS-595藥物/mL 4.5%山梨醇水溶液，已利用甲磺酸將該水 溶液調節至pH 2.5。製備此溶液之一種方案包括用於製備100mg/10mL溶液之以下步驟：將100mg實質上純的SNS-595物質(依照本文所述方法製備)及450mg D-山梨醇添加至蒸餾水中；使體積達到10mL體積；並利用甲磺酸將所得溶液之pH調節至2.5。
所得SNS-595組合物基本上不含可見粒子且係保持安定。
如本文所述，顆粒物質之存在可使用任一習用技術來測定。舉例而言，可見粒子之存在可根據歐洲藥典5.0(第2.9.20節)所述方法來測定，該藥典之全部內容以引用方式併入本文中。特定而言，使用具有檢視台之裝置，其包含(1)適宜尺寸之無光澤黑色面板，其固持於垂直位置中；(2)適宜尺寸的無眩光白色面板，其靠近該黑色面板固持於垂直位置中；及(3)可調節燈座，其裝配有適宜的經遮蔽白光源及適宜的散光器(例如，檢視照明器，其含有兩個各長525mm之13W螢光管)。檢視台處之照明強度維持在介於2000lux與3750lux之間。去除容器上之黏附標籤。洗滌容器外部，並使外部乾燥。在確保不引入氣泡的同時輕輕地渦旋或翻轉容器，且在白色面板前觀察容器約5秒，以測定可見粒子之存在。隨後在黑色面板前觀察容器約5秒，以測定可見粒子之存在。若自任一面板前檢視時檢測出可見粒子，則棄用該相應容器。
此外，可使用USP-NF通則788中所述光阻粒子計數測試，其全部內容以引用方式併入本文中。特定而言，使用基於光阻原理之適宜裝置，其可以自動測定粒徑及根據粒徑測定粒子數量。使用介於10μm與25μm之間的已知尺寸之球形粒子分散液(USP粒子計數參照標準)對裝置實施校準。將該等標準粒子分散於無粒子水中。分散期間應注意避免粒子聚集。
在限制顆粒物質之條件(例如在層流箱中)下實施測試。利用溫和 洗滌劑溶液極其仔細地洗滌除膜過濾器以外之所用玻璃器具及過濾設備並用大量水沖洗以去除所有痕量的洗滌劑。在即將使用前，利用無粒子水自頂部至底部、外部及隨後內部對設備進行沖洗。
應注意不將氣泡引入欲檢查之製劑中，尤其在將製劑部分轉移至欲實施測定之容器中時。實施以下測試以核查環境是否適於測試，玻璃器具是否經適當清潔且所用水是否不含粒子：根據下文所述方法測定5個無粒子水試樣(各5mL)中之顆粒物質。對於合併的25mL而言，若10μm或更大尺寸粒子之數量超過25個，則針對該測試所採取之預防措施不夠充分。重複準備步驟直至環境、玻璃器具及水皆適於該測試為止。
藉由將容器連續緩慢翻轉20次來混合試樣之內含物。若需要，可小心地移除密封蓋。使用無粒子水射流清潔容器開口外表面並移除蓋，以避免內容物之任一污染。藉由適宜措施(例如使試樣靜置2min或藉由超音波處理)來消除氣泡。
就體積小於25mL之小體積非經腸產品而言，在清潔容器中將10個或更多個單位之內含物合併以獲得不小於25mL之體積；可藉由以下方式來製備測試溶液：將適宜數量之小瓶之內容物混合並利用無粒子水或適宜的無粒子溶劑(當無粒子水不適宜時)將其稀釋至25mL。體積為25mL或更多之非經腸產品可進行個別地測試。測試樣品之數量應能提供統計學上顯著之評估。就大體積非經腸產品而言或就體積為25mL或更多之小體積非經腸產品而言，根據適宜取樣方案，可測試10個以下之單位。
自樣品取出4份均不小於5mL之試樣，並對直徑分別等於或大於10μm及25μm之粒子進行計數。棄去自第一試樣獲得之結果，並計算樣品之粒子之平均數。
實例5：化合物4之合成
將化合物1(100g；1.0當量)添加至25g LiOH-H2O(0.25當量)存於625mL水及125mL EtOH中之溶液中。將所得漿液混合且在25℃至30℃下攪拌過夜。隨後將反應混合物過濾並用500mL水及500mL EtOH洗滌。然後在50℃下將固體於真空中乾燥過夜，獲得化合物4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.95(s,1H),8.5(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=4Hz,1H),7.88(d,J=3.2Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)：193.0,171.2,162.0,155.6,153.7,152.0,140.9,137.9,124.4,119.9,110.9,106.4；MS：m/z 310,308(M+H)+。
實例6：化合物6之合成
將化合物4(10g)吸收於500mL乙酸中。在氮氣氛下將所得漿液於RT下攪拌15分鐘(min)。隨後將漿液添加至含有4.5L 37%甲醛水溶液之10L 3頸圓底燒瓶中。然後將所得漿液在60℃至62℃下攪拌過夜且冷卻至25℃至30℃。隨後將反應混合物過濾，且在真空下將所得白色粉末於25℃至30℃下乾燥過夜。將固體再懸浮於150mL乙酸中且在RT下攪拌3天。然後將所得漿液過濾，且在真空中將固體乾燥過 夜，獲得化合物6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(d,J=8.8Hz,2H),7.97(d,J=3.6Hz,2H),7.89(d,J=3.6Hz,2H),7.46(d,J=8Hz,2H),3.89(s,2H)；MS：m/z 571,573,575(M+H)+。
藉由偏振光顯微術來分析化合物6以評估其結晶度及結晶習性。化合物6在偏振光顯微鏡下似乎為結晶粉末，此乃因其展示強雙折射。當乙酸分離時，其結晶習性係結晶成50μm至100μm之板。
實例7：自2,6-二氯菸酸及N-Boc-3-吡咯啉製備實質上純的SNS-595物質
自2,6-二氯菸酸製備化合物1
將羰基二咪唑(CDI)(16.4kg)存於四氫呋喃THF中之溶液添加至2,6-二氯菸酸(化合物A)(16kg)存於THF中之漿液中。約2hr後，添加丙二酸乙酯單鉀鹽(EtO2CCH2CO2K)(19.4kg)、三乙胺(25.9kg)及氯化鎂(11.9kg)，並將反應攪拌約24hr。將反應混合物用稀HCl驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮，用NaCl與NaHCO3之水溶液混合物洗滌。將有機層用甲基環己烷稀釋並藉由真空蒸餾進行乾燥。在約90℃至110℃下用原甲酸三乙酯(17.1kg)及乙酸酐(59kg)處理溶液。判斷反應完成後，藉由與甲基環己烷一起蒸餾去除過量乙酸酐。將粗製產物用2-胺基噻唑(8.2kg)存於THF中之溶液進行處理。約2hr後，用碳酸鉀(13.6kg)處理反應混合物，並將混合物攪拌約6hr。藉由添加水使產物沉澱，藉由過濾進行分離，用ACN-水、ACN洗滌，並乾燥，得到化合物1(13.1kg)。
自N-Boc-3-吡咯啉製備化合物2
(±)-3-溴-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2)。(Tetrahedron Asymmetry,12(2002)2989-2997)
將N-Boc-3-吡咯啉B(296g，1.75莫耳)添加至1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(270g，0.94莫耳)存於乙腈(ACN,1800mL)及水(296mL)中之漿液中，同時將容器溫度維持在0℃至10℃。添加後，使反應混合物升溫至RT並攪拌，直至判斷反應完成(TLC或HPLC)。藉由添加5%硫代硫酸鈉水溶液(600mL)使反應驟冷，並利用二氯甲烷(2×750mL)萃取產物。利用水(300mL)及鹽水(200mL)洗滌合併之有機層。將有機層經無水Na2SO4(75g)乾燥，並在減壓下濃縮，得到化合物B(450g)，其直接用於下一步驟中。
6-氧雜-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(化合物D)。將氫氧化鈉水溶液(NaOH,1.55L,2N)添加至化合物C(450g，1.69莫耳)中，並將反應在約RT下攪拌2hr。利用二氯甲烷(2×1.25L)萃取產物，並利用水(2×750mL)將合併之有機層洗滌至中性pH值，並隨後經無水Na2SO4乾燥。在減壓下蒸發得到環氧化物D(291.0g)。
(±)-3-羥基-4-甲基胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物E)。在RT下，將甲胺水溶液(40%溶液，812mL，3.8mol)添加至環氧化物D(140g,0.65mol)中，並攪拌反應，直至反應完成。藉由在減壓下蒸餾去除過量甲胺。向所獲得之殘留物中添加二異丙基醚(800mL)，並將混合物攪拌約30min。過濾出固體，利用二異丙基醚(200mL)洗滌，隨後乾燥得到化合物E(135g)。
(±)-3-羥基-4-甲基胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物E)，來自化合物C。
將十克(10g)溴醇(化合物C)用40%甲胺水溶液(50mL)及碳酸氫鈉(3.1g)在RT下進行處理，得到化合物E(8.5g)。
(±)-3-羥基-4-甲基胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之拆分，使用L-(-)-蘋果酸。在RT下，將胺基醇(化合物E)(100g，0.46莫耳)溶解於丙酮(600mL)與水(13mL)之混合物中。將反應混合物加熱至約40℃，並添加L-(-)-蘋果酸(62g，0.48莫耳)。將混合物加熱至約50℃至55℃以形成澄清溶液，且隨後逐漸冷卻至室溫且隨後至5℃至10℃。過濾出所形成之晶體，利用丙酮(2×70mL)洗滌，並在減壓下乾燥，得到蘋果酸鹽F(60g,37%)，其中藉由對掌性HPLC測定之S對R對映異構體之純度比率(S：R)=100：0。
少量試樣之對映異構體純度係藉由轉化成化合物G並藉由對掌性HPLC(Chiracel OD-H SC\522；流動相：己烷：IPA 95：5；1mL/min)分析所得化合物G進行分析。S-對映異構體之保留時間係7.725min。
(±)-3-羥基-4-甲基胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯之拆分，使用(L)-(-)-焦麩胺酸。使用(L)-(-)-焦麩胺酸(3.58g)於丙酮(120mL)及水(4mL)中對化合物E(10g)進行拆分，得到焦麩胺酸鹽(5.7g)。自丙酮-水結晶，得到4.2g PGA鹽，其中非對映異構體比率為94：6。自丙酮-水額外重結晶，得到非對映異構體純PGA鹽(2.3g,>99% de)。
自L-(-)-蘋果酸鹽(化合物F)製備3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物G)。
在RT下，向化合物F(57g，0.16莫耳)存於甲醇(MeOH,220mL)中之混合物中添加K2CO3(68.0g，0.49莫耳)。經約1hr將Boc酸酐(40g，0.18莫耳)逐滴添加至反應混合物中，並攪拌反應混合物，直至反應完成(約2hr)。在減壓下在約55℃至60℃下蒸餾出甲醇，向反應混合物中添加水(150mL)，並利用甲基第三丁基醚(MTBE,2×150mL)萃取產物。將合併之有機層用水(200mL)及鹽水(100mL)洗滌，並隨後經無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮，得到白色固體狀化合物G(52g)。
3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物H)。
將化合物G(52g,0.16mol)存於THF(150mL)中之懸浮液在RT下攪拌約30min，並冷卻至-10℃至-15℃。緩慢添加六甲基二甲矽烷基醯胺鉀溶液(KHMDS，存於THF中之40%溶液，144mL，0.256mol)，同時將溫度控制在介於-5℃與-15℃之間。15min後，將硫酸二甲酯(18.7mL,1.20mol)逐滴添加至反應混合物中，同時將溫度維持在介於-10℃與0℃之間，並隨後將所得反應混合物在該溫度下攪拌約30min。藉由添加水(100mL)、隨後添加乙酸(50mL)使反應混合物驟冷。利用甲基第三丁基醚(2×150mL)萃取產物。將合併之有機層用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。在減壓下蒸發，得到油狀化合物H(54g)。
(+)-(4-甲氧基-吡咯啶-3-基)-甲基-胺(化合物2)，使用甲苯-4-磺酸製備(2：1)。向化合物H(54.0g，0.163莫耳)存於THF(180mL)及MeOH(90mL)中之溶液中添加對-甲苯磺酸單水合物(84g，0.442莫耳)，並將反應混合物加熱至55℃至60℃，保持約5hr，此時完成去保護。在冷卻至約40℃至45℃後，向反應混合物中添加0.2g化合物2之晶種，導致立即結晶。將漿液在40℃至45℃下維持約30分鐘，並隨後逐漸冷卻至0℃至5℃。在於0℃至5℃下攪動2hr後，過濾出固體，利用THF(2×50mL)洗滌，並乾燥，得到白色固體狀甲苯磺酸鹽化合物2(66g)，且HPLC純度=98.9%。
HPLC條件如下：管柱：Chiralcel AD-H,SC\523；流動相：庚烷：IPA(0.5%TFA)=85：15；流速：1.0mL/min，及運行時間：20min。
化合物2之保留時間係12.66min。該材料之對映異構體過量大於99% ee。
經由再處理製備實質上純的SNS-595物質。
在約5℃下，向化合物2(8.0kg)存於ACN中之漿液中添加DIPEA(8.7kg)。約15min後，向反應混合物中添加化合物1(5.0kg)。將反應混合物加熱至約45℃，保持約3hr，冷卻並過濾出產物。將濾餅用ACN洗滌並乾燥，得到化合物3。
向NaOH(0.8kg)存於水(19.5kg)中之溶液中添加化合物3(5.5kg)及EtOH(0.5kg)。將反應混合物過濾並藉由添加乙酸將濾液酸化至pH 7.3-7.7。隨後將混合物加熱至約55℃至65℃，並保持約2hr。冷卻至環境溫度後，將反應混合物過濾，並用水且隨後用EtOH洗滌。在真空下乾燥濾餅。將粗製產物在約80℃下於EtOH中漿化。冷卻後，將產物過濾，用EtOH洗滌並乾燥，得到SNS-595混合物。
接下來，向NaOH(0.2kg)存於水(4.8kg)中之溶液中添加上文所得SNS-595混合物(1.49kg)及EtOH(0.13kg)。將反應混合物過濾並藉由添加水性乙酸(自0.9kg乙酸及2.9kg水製得)將濾液酸化至pH 7.3-7.7。隨後將混合物加熱至約55℃至65℃，並保持約2hr。冷卻至環境溫度後，將反應混合物過濾，並用水且隨後用EtOH洗滌。在真空下乾燥濾餅。將粗製產物在約80℃下於EtOH中漿化。冷卻後，將產物過濾，用EtOH洗滌並乾燥，得到實質上純的SNS-595物質。
經由濕N,N-二異丙基乙基胺製備實質上純的SNS-595物質。
向化合物2(1.55kg)存於乙腈(ACN；10L)中之漿液中添加二異丙基乙基胺(DIPEA；4L)及水(0.5L)。向該溶液中添加化合物1(1kg)及乙腈(1L)並將反應物在RT下攪拌約12hr。隨後將反應混合物加熱至約45℃，並保持約2hr至6hr。冷卻後，將產物過濾，用ACN(4L)洗滌並在真空下乾燥，得到化合物3(1.1L)。HPLC分析顯示該材料含有小於0.1%之化合物1。
向NaOH(0.135kg)存於水(3.3L)中之溶液中添加實質上純的化合物3(0.9kg)及EtOH。水解完成後，將反應混合物過濾，並藉由添加水性乙酸將濾液酸化至pH 7.3-7.7。隨後將混合物加熱至約55℃至65℃，並保持約2hr。冷卻至環境溫度後，將反應混合物過濾，並用水且隨後用EtOH洗滌。在真空下乾燥濾餅。將粗製產物在約80℃下於EtOH中漿化。冷卻後，將產物過濾，用EtOH洗滌並乾燥，得到實質上純的SNS-595物質(0.66kg)。
上文所述所主張標的物之實施例意欲僅為實例性的，且彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識到或能夠確定具體化合物、材料及程序之諸多等效物。所有此等等效物皆視為在所主張標的物之範圍內，且由隨附申請專利範圍所涵蓋。

Claims (15)

  1. 一種製備(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質之方法，其包括：(a)使化合物3 與第一鹼水溶液反應，隨後進行中和，獲得一級(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸水合物；(b)使步驟(a)之該一級(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸水合物脫水，且使該脫水產物與第二鹼水溶液反應，隨後進行中和，獲得二級(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸水合物；及(c)使在步驟(b)中獲得之該二級(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸水合物脫水，獲得該(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質。
  2. 如請求項1之方法，其中該第一及第二鹼水溶液係選自氫氧化 鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰。
  3. 如請求項1之方法，其中步驟(a)及(b)之該等中和係利用乙酸來完成。
  4. 如請求項1之方法，其中步驟(b)及(c)之該脫水係利用乙醇來完成。
  5. 如請求項2之方法，其中該第一及第二鹼水溶液係氫氧化鈉。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中基於該(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質之總重量計，該自步驟(c)獲得之(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質包含至多0.02%之化合物4
  7. 如請求項6之方法，其中該自步驟(c)獲得之(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質包含至多0.01%之化合物4。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中基於該(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質之總重量計，該自步驟(c)獲得之(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質包含至多0.02%之化合物5
  9. 如請求項1至5中任一項之方法，其中基於該(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質之總重量計，該自步驟(c)獲得之(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質包含至多0.1%之化合物7
  10. 如請求項1至5中任一項之方法，其中基於該(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質之總重量計，該自步驟(c)獲得之(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質包含：至多0.01%之化合物4 至多0.02%之化合物5 及至多0.1%之化合物7
  11. 如請求項1之方法，其中化合物3係藉由化合物1 與化合物2之反應而獲得
  12. 如請求項1之方法，其包括：(a)使化合物1 與化合物2 在DIPEA及水之存在下反應，獲得化合物3 (b)使該化合物3與第一鹼水溶液反應，隨後進行中和，獲得一級(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸水合物；(c)使該在步驟(b)中獲得之該一級(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸水合物脫水，獲得(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質；(d)使步驟(c)之該(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質與第二鹼水溶液反應，隨後進行中和，獲得二級(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸水合物；及(e)使在步驟(d)中獲得之該二級(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸水合物脫水，獲得(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)-1-吡咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-甲酸物質。
  13. 如請求項12之方法，其中該第一及第二鹼水溶液係選自氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰。
  14. 如請求項12之方法，其中步驟(b)及(d)之該等中和係利用乙酸來完成。
  15. 如請求項12之方法，其中步驟(c)及(e)之該脫水係利用乙醇來完成。
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