CN114874084B - 一种盐酸安非他酮杂质f的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物有机合成技术领域，公开了一种盐酸安非他酮杂质F的制备方法，包括以下步骤：以2‑溴‑3'‑氯苯丙酮为原料，进行水解反应，制得1‑(3‑氯苯基)‑2‑羟基丙烷‑1‑酮；以1‑(3‑氯苯基)‑2‑羟基丙烷‑1‑酮为原料，加入氧化剂，进行氧化反应，制得1‑(3‑氯苯基)丙烷‑1,2‑二酮；以1‑(3‑氯苯基)丙烷‑1,2‑二酮为原料，加入还原剂，进行还原反应，制得盐酸安非他酮杂质F。本发明以2‑溴‑3'‑氯苯丙酮为起始原料，经过水解反应、氧化反应和还原反应制备盐酸安非他酮杂质F，整个合成路线的原料易得，转化率高，且后处理的分离纯化操作简便易行，制得的产物具有较高的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物有机合成技术领域，尤其涉及一种盐酸安非他酮杂质F的制备方法。
背景技术
盐酸安非他酮(bupropion hydrochloride)，化学名为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮·盐酸盐，是一种氨基酮类抗抑郁药。近年来的研究表明，盐酸安非他酮对戒烟也有良好的治疗效果，可提高患者戒烟的成功率。目前，常见抗抑郁药主要有选择性5-HT再摄取抑制剂、选择性NE再摄取抑制药、单胺氧化酶抑制药和三环类抗抑郁药，临床应用最多的则为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为主，但它们对血压的影响和心脏的毒性都比较大。
盐酸安非他酮治疗抑郁症的机理是选择性抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，和其他抗抑郁药的作用机理相比较，其治疗抑郁的作用更有效、更安全。在戒烟方面，盐酸安非他酮就属于非尼古丁类替代药物，安全、戒烟率高、而且副作用小，对人体没有什么伤害。自从1989年上市后，市场对盐酸安非他酮的需求逐日上升，这种药物在许多方面的优越性使其更加具有价值，药物企业公司对它的需求也逐日增加。因此，不论是作为抗抑郁药还是戒烟药物，对盐酸安非他酮的研究是有意义的。
在国家药品标准中，对照品可以用于检验、鉴定、含量测定、杂质及相关物质的检验等标准物质的操作，因此，杂质对照品在药物质量控制中起着十分重要的作用。目前，盐酸安非他酮的制备方法公开较多，但对于杂质的研究并不多，有关安非他酮杂质制备的文献公开也较少。
盐酸安非他酮杂质F的化学结构式如下：
文献(Journal of the American Chemical Society,141(24),9521-9526；2019)中报道了一种盐酸安非他酮杂质F的合成路线：
以间氯苯甲醛和乙基三苯基溴化膦为原料，先进行叶立德反应得到1-(3-氯苯基)丙烯(收率79％)。该烯烃产物进一步在以碳酸氢钠/单过硫酸氢钾/三氯化钌为试剂，以水、乙腈、乙酸乙酯为混合溶剂的体系中发生氧化反应，得到1-(3-氯苯基)-2-羟基-1-丙酮(即盐酸安非他酮杂质C)和1-(3-氯苯基)-1-羟基-2-丙酮(即盐酸安非他酮杂质F)的混合物，混合物收率46％，甲基酮(杂质F)与芳基酮(杂质C)的比例为1.4:1。该方法所用原料种类多，收率低，并且，获得的产物是杂质F和杂质C的混合物，需要进一步分离，才能得到比较纯的盐酸安非他酮杂质F，但杂质F和杂质C的结构相似，性质相近，导致两者的分离难度较大，分离出的盐酸安非他酮杂质F纯度较低。
发明内容
为了解决现有技术中产物分离难度大、纯度低的技术问题，本发明提供了一种盐酸安非他酮杂质F的制备方法。采用本发明的方法制备盐酸安非他酮杂质F，反应原料易得，转化率高，且后处理的分离纯化操作简便易行，制得的产物具有较高的纯度。
本发明的具体技术方案为：
一种盐酸安非他酮杂质F的制备方法，包括以下步骤：
(1)以2-溴-3'-氯苯丙酮为原料，进行水解反应，制得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮；
(2)以1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮为原料，加入氧化剂，进行氧化反应，制得1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮；
(3)以1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮为原料，加入还原剂，进行还原反应，制得盐酸安非他酮杂质F。
本发明以盐酸安非他酮制备过程中的中间体溴化物(2-溴-3'-氯苯丙酮)为原料，先通过水解反应，使-Br转变成羟基，而后通过氧化反应，将羟基氧化成羰基，最后通过还原反应，选择性地将其中一个羰基还原成羟基，获得盐酸安非他酮杂质F。整个过程的合成路线如下：
在上述过程中，从1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮(化合物3)制备盐酸安非他酮杂质F(IP-F)的还原反应具有较高的选择性，能确保获得的产物纯度较高，副产物盐酸安非他酮杂质C的含量较少，原因在于：受苯环影响，苯环α位羰基更活泼，更容易让电子进入使得分子带上负电，导致质子的进攻，进而生成醇。
采用本发明的方法制备盐酸安非他酮杂质F，整个合成路线的原料易得，反应条件温和，后处理的分离纯化操作简便易行，制备方法的重复性好，且转化率高，能够制得高收率、高纯度的盐酸安非他酮杂质F，适用于作为盐酸安非他酮的杂质对照品。
作为优选，步骤(3)中，所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二氧化硫、硼氢化钠、硼氢化钾、铁粉和锌粉中的一种或多种。
进一步地，步骤(3)中，所述还原剂为铁粉和/或锌粉。
相较于其他还原剂而言，苯环α位羰基比β位羰基更容易从铁粉或锌粉获得电子，形成“负离子”，然后随即与供质子剂提供的质子结合生成醇，因此，当采用铁粉和/或锌粉作为还原剂时，能够使产物具有更高的纯度。进一步地，步骤(3)中，所述还原剂为铁粉，1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮与还原剂的摩尔比为1:2.0～10.0，还原反应的温度不高于35℃，时间为4～12h。
进一步地，步骤(3)中，所述还原剂为硼氢化钾，1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮与还原剂的摩尔比为1:0.5～2.0，还原反应的温度为0～5℃，时间为2～2.5h。
在本发明中，还原剂的用量以及还原反应的温度和时间均会影响产物的纯度和收率，具体而言：当还原剂的用量过小，或者还原反应温度过低或时间过短时，会导致苯环α位羰基无法被充分还原，造成产物收率过低；当还原剂的用量过大，或者还原反应温度过高或时间过长时，则会导致苯环β位羰基也被还原为醇，进而导致产物纯度过低。
作为优选，步骤(1)中，所述水解反应在酸性条件或碱性条件下进行。
进一步地，步骤(1)的具体过程如下：将2-溴-3'-氯苯丙酮、酸或碱、相转移催化剂和水混合，在20～100℃下水解反应4～6h后，分离产物，获得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮。
进一步地，步骤(1)中，所述酸或碱在水中的质量分数为0.1～10wt％。
进一步地，步骤(1)中，所述酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸和甲酸中的一种或多种；所述碱包括NaOH、KOH、Na2CO3和NaHCO3中的一种或多种。
作为优选，步骤(2)中，所述氧化剂包括过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、三氧化铬、高锰酸钾、次氯酸钠、过硼酸钠和PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)中的一种或多种。
进一步地，所述氧化剂为PCC。
本发明人团队发现，当1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮被过度氧化时，会转变成间氯苯甲酸，导致产物纯度降低。因此，本发明优选PCC，它是一种温和条件下，专门针对醇类氧化反应的氧化剂，相较于其他氧化剂而言，能够减少间氯苯甲酸的生成，使产物具有较高的纯度。
作为优选，步骤(2)中，所述氧化反应的温度为0～50℃，时间为3～24h。
随着氧化反应温度的升高和时间的延长，1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮到1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮的转化率增加，产物收率增大。但当氧化温度过高或时间过长时，1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮会被过度氧化成间氯苯甲酸，导致产物纯度过低。本申请将氧化反应温度和时间分别控制在0～50℃和3～24h范围内，能使反应兼具较大的收率和较高的产物纯度。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明以2-溴-3'-氯苯丙酮为起始原料，经过水解反应、氧化反应和还原反应制备盐酸安非他酮杂质F，整个合成路线的原料易得，转化率高，并能利用1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮还原反应的高选择性，获得高纯度的盐酸安非他酮杂质F；
(2)本发明通过控制氧化反应和还原反应的条件，如氧化剂和还原剂的选择、氧化反应和还原反应的温度和时间、还原剂的用量，能够减少副产物的生成，提高产物纯度，同时使反应具有较高的收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
通过以下步骤制备盐酸安非他酮杂质F：
(1)水解反应：
将2-溴-3'-氯苯丙酮、酸或碱、相转移催化剂和水混合，所述酸或碱在水中的质量分数为0.1～10wt％，所述酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸和甲酸中的一种或多种，所述碱包括NaOH、KOH、Na2CO3和NaHCO3中的一种或多种，在20～100℃下回流反应4～6h后，分离产物，制得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮；
(2)氧化反应：
以1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮为原料，加入氧化剂，所述氧化剂包括过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、三氧化铬、高锰酸钾、次氯酸钠、过硼酸钠和PCC中的一种或多种，在0～50℃下进行氧化反应3～24h，制得1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮；
(3)还原反应：
以1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮为原料，加入还原剂，所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二氧化硫、硼氢化钠、硼氢化钾、铁粉和锌粉中的一种或多种，进行还原反应，制得盐酸安非他酮杂质F。
实施例1
通过以下步骤制备盐酸安非他酮杂质F：
(1)水解反应：
取2-溴-3'-氯苯丙酮25g(0.1mol)，加入水200mL、硫酸10g(0.1mol)和苄基三乙基氯化铵0.5g。在60℃下加热水解反应5h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本水解完全。用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，水洗，减压浓缩。残留物用100mL正庚烷结晶，过滤，烘干，制得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮，HPLC纯度96.1％，收率65％。
(2)氧化反应：
取1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮9.2g(0.05mol)，加入二氯甲烷100mL搅拌溶清。慢慢加入PCC氧化剂22g(0.11mol)，加完后，将温度控制在30±5℃，搅拌反应24h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本氧化反应完全。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩，残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮，HPLC纯度96.5％，收率74％。
(3)还原反应：
取1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮5.5g(0.03mol)，加入冰醋酸100mL搅拌溶清。将温度控制在35℃以下，分批加入铁粉11.2g(0.2mol)。加完后，在30±5℃下搅拌12h，取样TLC跟踪反应完全。过滤，用醋酸洗涤滤饼，滤液减压浓缩。浓缩物加入100mL甲苯溶解，用水洗甲苯相2次，甲苯相减压浓缩干。残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得盐酸安非他酮杂质F，HPLC纯度98.7％，收率81％。
实施例2
通过以下步骤制备盐酸安非他酮杂质F：
(1)水解反应：
取2-溴-3'-氯苯丙酮25g(0.1mol)，加入水200mL、氢氧化钠10g(0.25mol)和苄基三乙基氯化铵0.5g。在50℃下加热水解反应5h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本水解完全。用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，水洗，减压浓缩。残留物用100mL正庚烷结晶，过滤，烘干，制得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮，HPLC纯度98.3％，收率74％。
(2)氧化反应：
取1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮9.2g(0.05mol)，加入二氯甲烷100mL搅拌溶清。慢慢加入40wt％高锰酸钠溶液35.5g(0.1mol)，加完后，将温度控制在25±5℃，搅拌反应3h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本氧化反应完全。加入10wt％亚硫酸钠溶液处理过量的高锰酸钠。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液分层。有机层减压浓缩，残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮，HPLC纯度93.4％，收率62％。
(3)还原反应：
取1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮5.5g(0.03mol)，加入乙醇100mL搅拌溶清。将温度控制在2.5±2.5℃，分批加入硼氢化钾2.1g(0.039mol)。加完后，继续在2.5±2.5℃下反应2h，取样TLC跟踪反应完全。加入醋酸破坏硼氢化钾，减压浓缩。浓缩物加入100mL甲苯溶解，用水洗甲苯相2次，甲苯相减压浓缩干。残留物过柱纯化，采用洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得盐酸安非他酮杂质F，HPLC纯度97.3％，收率73％。
实施例3
通过以下步骤制备盐酸安非他酮杂质F：
(1)水解反应：
取2-溴-3'-氯苯丙酮25g(0.1mol)，加入水200mL、硫酸10g(0.1mol)和苄基三乙基氯化铵0.5g。在60℃下加热水解反应5h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本水解完全。用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，水洗，减压浓缩。残留物用100mL正庚烷结晶，过滤，烘干，制得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮，HPLC纯度96.3％，收率65％。
(2)氧化反应：
取1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮9.2g(0.05mol)，加入二氯甲烷100mL搅拌溶清。慢慢加入PCC氧化剂22g(0.11mol)，加完后，将温度控制在30±5℃，搅拌反应24h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本氧化反应完全。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩，残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮，HPLC纯度96.2％，收率76％。
(3)还原反应：
取1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮5.5g(0.03mol)，加入冰醋酸100mL搅拌溶清。将温度控制在35℃以下，分批加入锌粉13g(0.2mol)。加完后，在30±5℃下搅拌12h，取样TLC跟踪反应完全。过滤，用醋酸洗涤滤饼，滤液减压浓缩。浓缩物加入100mL甲苯溶解，用水洗甲苯相2次，甲苯相减压浓缩干。残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得盐酸安非他酮杂质F，HPLC纯度98.1％，收率85％。
实施例4
通过以下步骤制备盐酸安非他酮杂质F：
(1)水解反应：
取2-溴-3'-氯苯丙酮25g(0.1mol)，加入水200mL、硫酸10g(0.1mol)和苄基三乙基氯化铵0.5g。在60℃下加热水解反应5h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本水解完全。用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，水洗，减压浓缩。残留物用100mL正庚烷结晶，过滤，烘干，制得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮，HPLC纯度96.0％，收率66％。
(2)氧化反应：
取1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮9.2g(0.05mol)，加入二氯甲烷100mL搅拌溶清。慢慢加入PCC氧化剂22g(0.11mol)，加完后，将温度控制在30±5℃，搅拌反应24h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本氧化反应完全。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩，残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮，HPLC纯度96.4％，收率73％。
(3)还原反应：
取1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮5.5g(0.03mol)，加入乙醇100mL搅拌溶清。将温度控制在2.5±2.5℃，分批加入硼氢化钾2.1g(0.039mol)。加完后，继续在2.5±2.5℃下反应2h，取样TLC跟踪反应完全。加入醋酸破坏硼氢化钾，减压浓缩。浓缩物加入100mL甲苯溶解，用水洗甲苯相2次，甲苯相减压浓缩干。残留物过柱纯化，采用洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得盐酸安非他酮杂质F，HPLC纯度96.5％，收率71％。
比较实施例1、3和4中步骤(3)还原反应获得的产物纯度，发现当采用锌粉或铁粉作为还原剂时，产物纯度明显高于硼氢化钾，推测原因在于：相较于其他还原剂而言，苯环α位羰基比β位羰基更容易从铁粉或锌粉获得电子，形成“负离子”，然后随即与供质子剂提供的质子结合生成醇，因此，当采用铁粉或锌粉作为还原剂时，能够使产物具有更高的纯度。
实施例5
通过以下步骤制备盐酸安非他酮杂质F：
(1)水解反应：
取2-溴-3'-氯苯丙酮25g(0.1mol)，加入水200mL、硫酸10g(0.1mol)和苄基三乙基氯化铵0.5g。在60℃下加热水解反应5h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本水解完全。用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，水洗，减压浓缩。残留物用100mL正庚烷结晶，过滤，烘干，制得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮，HPLC纯度96.4％，收率66％。
(2)氧化反应：
取1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮9.2g(0.05mol)，加入二氯甲烷100mL搅拌溶清。慢慢加入40wt％高锰酸钠溶液35.5g(0.1mol)，加完后，将温度控制在25±5℃，搅拌反应3h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本氧化反应完全。加入10wt％亚硫酸钠溶液处理过量的高锰酸钠。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液分层。有机层减压浓缩，残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮，HPLC纯度92.3％，收率61％。
(3)还原反应：
取1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮5.5g(0.03mol)，加入冰醋酸100mL搅拌溶清。将温度控制在35℃以下，分批加入铁粉11.2g(0.2mol)。加完后，在30±5℃下搅拌12h，取样TLC跟踪反应完全。过滤，用醋酸洗涤滤饼，滤液减压浓缩。浓缩物加入100mL甲苯溶解，用水洗甲苯相2次，甲苯相减压浓缩干。残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。收集需要的部分，减压浓缩至干，制得盐酸安非他酮杂质F，HPLC纯度93.7％，收率79％。
比较实施例1与实施例5中步骤(2)氧化反应获得的产物纯度，发现当采用PCC作为氧化剂时，产物纯度和收率明显高于高锰酸钠，推测原因在于：PCC作为一种温和条件下专门针对醇类氧化反应的氧化剂，相较于其他氧化剂而言，能够在一定程度上避免1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮过度氧化，减少副产物间氯苯甲酸的生成，使氧化产物具有较高的纯度。
对比例1
本对比例与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，铁粉的用量为19.5g(0.35mol)，其余制备过程均与实施例1相同。
在本对比例中，步骤(3)制得的盐酸安非他酮杂质F的HPLC纯度为91.2％，收率为78％，产物纯度明显低于实施例1，说明当还原剂铁粉的用量过大时，会造成产物纯度过低，原因在于：还原剂用量过大会导致1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮被过度还原，苯环β位羰基也被还原成醇，导致副产物增多。
对比例2
本对比例与实施例2的区别仅在于，步骤(3)中，硼氢化钾的用量为3.8g(0.07mol)，其余制备过程均与实施例2相同。
在本对比例中，步骤(3)制得的盐酸安非他酮杂质F的HPLC纯度为90.8％，收率为70％，产物纯度明显低于实施例2，说明当还原剂硼氢化钾的用量过大时，会造成产物纯度过低。
对比例3
本对比例与实施例3的区别仅在于，步骤(3)中，锌粉的用量为22.9g(0.35mol)，其余制备过程均与实施例3相同。
在本对比例中，步骤(3)制得的盐酸安非他酮杂质F的HPLC纯度为90.6％，收率为82％，产物纯度明显低于实施例3，说明当还原剂锌粉的用量过大时，会造成产物纯度过低。
对比例4
本对比例与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，在40±5℃下搅拌12h，其余制备过程均与实施例1相同。
在本对比例中，步骤(3)制得的盐酸安非他酮杂质F的HPLC纯度为92.0％，收率为79％，产物纯度明显低于实施例1，说明当采用铁粉作为还原剂时，还原反应温度过高会造成产物纯度过低，原因在于：当还原反应温度过高时，会导致1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮被过度还原，苯环β位羰基也被还原成醇，造成副产物增多。
对比例5
本对比例与实施例2的区别仅在于，步骤(3)中，在10±2.5℃下反应2h，其余制备过程均与实施例2相同。
在本对比例中，步骤(3)制得的盐酸安非他酮杂质F的HPLC纯度为90.4％，收率为71％，产物纯度明显低于实施例2，说明当采用硼氢化钾作为还原剂时，还原反应温度过高会造成产物纯度过低。
对比例6
本对比例与实施例3的区别仅在于，步骤(3)中，在40±5℃下搅拌12h，其余制备过程均与实施例3相同。
在本对比例中，步骤(3)制得的盐酸安非他酮杂质F的HPLC纯度为91.3％，收率为82％，产物纯度明显低于实施例3，说明当采用锌粉作为还原剂时，还原反应温度过高会造成产物纯度过低。
对比例7
本对比例与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中，将温度控制在55±5℃，搅拌反应24h。
在本对比例中，步骤(2)制得的1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮的HPLC纯度为93.0％，收率为71％；步骤(3)制得的盐酸安非他酮杂质F的HPLC纯度为94.9％，收率为79％。说明当采用PCC作为氧化剂时，氧化反应温度过高会造成产物纯度下降，原因在于：当氧化温度过高时，1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮会被过度氧化成间氯苯甲酸，导致产物纯度下降。
对比例8
本对比例与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中，将温度控制在55±5℃，搅拌反应3h。
在本对比例中，步骤(2)制得的1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮的HPLC纯度为84.3％，收率为59％；步骤(3)制得的盐酸安非他酮杂质F的HPLC纯度为86.6％，收率为66％。说明当采用高锰酸钠作为氧化剂时，氧化反应温度过高会造成产物纯度过低。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (3)
1.一种盐酸安非他酮杂质F的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将2-溴-3'-氯苯丙酮、硫酸或氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵和水混合，在20~100℃下水解反应4~6h后，分离产物，获得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮；
（2）以1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮为原料，加入氧化剂PCC，在0~50℃下进行氧化反应3~24h，制得1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮；
（3）以1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮为原料，加入还原剂，进行还原反应，制得盐酸安非他酮杂质F；所述还原剂为铁粉时，1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮与还原剂的摩尔比为1:2.0~10.0，还原反应的温度不高于35℃，时间为4~12h；所述还原剂为硼氢化钾时，1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮与还原剂的摩尔比为1:0.5~2.0，还原反应的温度为0~5℃，时间为2~2.5h。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述硫酸或氢氧化钠在水中的质量分数为0.1~10wt%。
3.一种盐酸安非他酮杂质F的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取2-溴-3'-氯苯丙酮25g，加入水200mL、硫酸10g和苄基三乙基氯化铵0.5g，在60℃下加热水解反应5h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本水解完全，用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，水洗，减压浓缩，残留物用100mL正庚烷结晶，过滤，烘干，制得1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮；
（2）取1-(3-氯苯基)-2-羟基丙烷-1-酮9.2g，加入二氯甲烷100mL搅拌溶清，慢慢加入PCC氧化剂22g，加完后，将温度控制在30±5℃，搅拌反应24h，取样TLC跟踪反应进程，至原料基本氧化反应完全，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩，残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液，收集需要的部分，减压浓缩至干，制得1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮；
（3）取1-(3-氯苯基)丙烷-1,2-二酮5.5g，加入冰醋酸100mL搅拌溶清，将温度控制在35℃以下，分批加入锌粉13g，加完后，在30±5℃下搅拌12h，取样TLC跟踪反应完全，过滤，用醋酸洗涤滤饼，滤液减压浓缩，浓缩物加入100mL甲苯溶解，用水洗甲苯相2次，甲苯相减压浓缩干，残留物过柱纯化，洗脱剂采用体积比为1:8的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液，收集需要的部分，减压浓缩至干，制得盐酸安非他酮杂质F。
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