JP6250394B2 - 軽度の認知障害(mci)および関連障害の処置方法 - Google Patents
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Description
本出願は、全ての目的のためにここに参照により完全に本明細書に組み込まれる、2010年8月19日に出願の米国特許仮出願第61/401,907号への優先権および権益を主張する。
たは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける低減、ならびに/またはAβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比およびsAPPα/Aβ42比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける増加を含み、ならびに/または前記軽減は、哺乳動物の脳におけるプラーク負荷の低減を含み、ならびに/または前記軽減は、哺乳動物の脳におけるプラーク形成速度の低減を含み、ならびに/または前記軽減は、哺乳動物の認知能力の向上を含み、ならびに/または前記軽減は、哺乳動物の臨床認知症評価(CDR)の低下速度の向上、および/または安定化、および/または低減を含み、ならびに/または哺乳動物はヒトであり、前記軽減はヒトによって認知される生活の質の向上を含む。様々な実施形態では、化合物は、化合物を脳に到達させる(例えば、脳血液関門を通過または迂回させる)任意の様式で投与されてよい。特定の実施形態では、化合物は経口投与される。一部の実施形態では、投与は少なくとも3週間、例えば適宜少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12週間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は適宜少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12カ月間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は、対象の生涯の残りの期間である。特定の実施形態では、投与は、処置期間にわたって1日に1回、2回、3回または4回投与することを含む。特定の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック(isophoretic)送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために調剤される。特定の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック(isophoretic)送達、経皮送達(例えば経皮パッチによる)、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路によって投与される。特定の実施形態では、化合物アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、フペルジンA、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドス
チグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、ラドスチギル、ウンゲレミンなど)は、前記化合物と併用投与されない。特定の実施形態では、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパム、もしくはその薬学的に許容される塩(または他の薬学的に許容される形)、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩(または他の薬学的に許容される形)が、神経生理学的影響を有する対象に投与される唯一の剤である。特定の実施形態では、これらの化合物は、MCIの症状の軽減のために、またはMCIのADへの進行を阻害するか停止させるために対象に処方される唯一の活性剤である。
与される。一部の実施形態では、投与は少なくとも3週間、例えば適宜少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12週間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は適宜少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12カ月間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は、対象の生涯の残りの期間である。特定の実施形態では、投与は、処置期間にわたって1日に1回、2回、3回または4回投与することを含む。特定の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック(isophoretic)送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために調剤される。特定の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック(isophoretic)送達、経皮送達(例えば経皮パッチによる)、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路によって投与される。特定の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、フペルジンA、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、ラドスチギル、ウンゲレミンなど)は、前記化合物と併用投与されない。特定の実施形態では、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパム、またはその薬学的に許容される塩(または他の薬学的に許容される形)、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩(または他の薬学的に許容される形)が、神経生理学的影響を有する対象に投与される唯一の剤である。特定の実施形態では、これらの化合物は、アミロイド形成性病理(例えば、AD)の治療または予防のために対象に処方される唯一の活性剤である。
本明細書で用いるように、「投与すること」は、局所および全身の投与を指し、例えば、腸内、非経口、肺および局所/経皮投与を含む。本明細書に記載される方法で使用することができる化合物(例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよび/またはニメタゼパム)の投与経路には、例えば、経口(経口(P.O.))投与、経鼻もしくは吸入投与、坐薬としての投与、局所接触、経皮送達(例えば、経皮パッチによる)、髄腔内(IT)投与、静脈内(「iv」)投与、腹腔内(「ip」)投与、筋肉内(「im」)投与、病巣内投与、または皮下(「sc」)投与、または対象への緩効性装置、例えばミニ浸透ポンプ、デポ製剤などの移植が含まれる。投与は、非経口および経粘膜(例えば、経口、経鼻、経膣、直腸、経皮)を含む任意の経路によることができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、イオン泳動および脳内が含まれる。送達の他の様式には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される方法は、特定の化合物(例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパム、およびその様々な薬剤形態)が、非アミロイド形成性(「抗AD」)経路によってアミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質(「APP」)のプロセシングを促進し、アミロイド形成性(「AD促進」)経路によってAPPのプロセシングを低減または阻害するという予想外の発見に一部基づく。これは、脳のアミロイドプラークに堆積することができるAβ、および神経毒性をもたらすことが知られている他のアミロイド形成促進断片の生成の低減をもたらすと考えられている。
本明細書に記載される方法は主に軽度の認知障害(MCI)およびアルツハイマー病(AD)との関連で詳述されるが、アミロイド症を特徴とする他の病理にそれらを等しく適用することができると考えられている。アミロイドプラーク形成を特徴とする健康状態の例示的であるが、非限定的な一覧をTable 1(表1)に示す。
軽度認知障害(MCI、別名初期の認知症または独立した記憶障害)は、彼らの年齢および教育から予想されるものを越えるが、彼らの日常活動を一般的にあまり妨害しない認知障害を有する個体に与えられる診断である(例えばPetersenら(1999) Arch. Neurol. 56(3): 303〜308頁を参照)。多くの例では、それは正常な加齢と認知症の間の境界または移行の段階であるとみなされる。MCIは様々な症状を提示することができるが、記憶喪失が主症状であるときには、それは「健忘性MCI」と呼ばれ、アルツハイマー病の危険因子としてしばしば見られる(例えば、Grundmanら(2004) Arch. Neurol. 61(1): 59〜66頁;およびインターネット上のen.wikipedia.org/wiki/Mild_cognitive_impairment-cite_note-Grundman-1を参照)。個体が記憶以外のドメインでの障害を有するときには、それは非健忘性の単一ドメインまたは複数ドメインのMCIとしばしば分類され、これらの個体は他の認知症(例えばレーヴィ小体を伴う認知症)に転換する可能性がより高いと考えられている。健忘性MCI患者はアルツハイマー病の神経病理的基準を満たすことができないが、患者は発達中のアルツハイマー病の移行段階にいる可能性があることを示唆する証拠がある。この仮定の移行段階にある患者は、新皮質での散在性のアミロイド、および内側側頭葉での頻繁な神経原線維濃縮体を実証した(Petersenら(2006) Arch. Neurol. 63(5): 665〜72頁)。
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、アルツハイマー病(AD)の開始を予防するか減速すること、臨床AD診断へ対象が移行したときにADの重症度を低減すること、および/またはアルツハイマー病の1つまたは複数の症状を軽減することにおいて有益である。
本明細書に記載される方法は、1つまたは複数の化合物(例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオール、および/もしくはニメタゼパムまたはそれらの薬学的に許容される形)、および/またはそのアナログ、および/もしくはその薬学的に許容される形の投与が、脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患、例えばアルツハイマー病の処置および予防で用いることができるという発見に一部基づく。
ホオノキオールの例示的な有用なアナログは、例えば、Kuribaraら、Pharmacol Biochem Behav. (2000) 67(3):597〜601頁; Luoら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、(2009) 19(16):4702〜4705頁;Esumiら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004) 14(10): 2621〜2625頁;Ahnら、Mol Cancer Res (2006) 4:621頁;Friedら、Antioxid Redox Signal.(2009) 11(5): 1139〜1148頁;および国際公開第2008/137420号に記載されている。
予防目的のためには、対象は無症状であってもよいが、本明細書に記載される1つまたは複数の環境、ライフスタイルまたは遺伝的危険因子を有することができ、および/または既定の閾値年齢であってもよい。対象は、無症状であってもよいが、遺伝子検査(例えば、ApoE4または他のAD関連突然変異)、画像化検査(例えば、ピッツバーグ化合物Bスキャン(PIBスキャン)または他の検査)、または当技術分野で公知である他の予測的検査に基づいてADの危険性が高いと判断されてもよい。あるいは、対象は、疾患の初期症状、例えば軽度の認知障害(MCI)の症状を示していてもよく、またはMCIを有すると診断されてもよい。そのような場合、化合物(例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよび/またはニメタゼパム)、および/またはそのアナログの投与は、疾患の開始または疾患の後期段階へのMCIの進行、例えばアルツハイマー病への進行を予防することもしくは遅らせることができ、および/または発症したならば疾患の重症度を低減することができる。
様々な処置方法において、対象は既に疾患の症状を示すか、疾患を有すると診断されていてもよい。例えば、対象はMCIの症状を示すか、MCIを有すると診断されていてもよい。一部の実施形態では、対象はアルツハイマー病の症状を示すか、アルツハイマー病を有すると診断されていてもよい。そのような場合、化合物(例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオール、および/またはニメタゼパム)、および/またはそのアナログの投与は、疾患の症状の進行を反転させるか遅らせることができ、および/またはその重症度を低減することができる。
a.製剤
化合物(例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオール、および/またはニメタゼパム)および/またはそのアナログは、経口的、非経口的、(静脈内(IV)、筋肉内(IM)、デポIM、皮下(SQ)、およびデポSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、クモ膜下、経皮的(例えば、経皮パッチによって)、局所的、イオン泳動的または直腸に投与することができる。一般的に、剤形は、脳への送達(例えば、血液脳関門の通過)を促進するように選択される。これに関連して、本明細書に記載される化合物は脳へ容易に運ばれることが記されている。当業者に公知である剤形は、化合物の送達のために適する。
様々な実施形態では、化合物および/またはそのアナログは、経口的、非経口的(IV、IM、デポIM、SQ、およびデポSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、クモ膜下、経皮的(例えば、経皮パッチによって)、局所的または直腸に投与することができる。当業者に公知である剤形は、化合物および/またはそのアナログの送達のために適する。
特定の実施形態では、化合物および/またはそのアナログ(例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよび/もしくはニメタゼパム、またはそのアナログ)は、MCIおよび/またはADを含む、脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患を処置または予防するために用いられる他の治療薬または方法と一緒に用いることができる。そのような剤または方法には、以下のものが含まれる:アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(非限定的に、例えば、(-)-フェンセリン鏡像異性体、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、フペルジンA、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、ラドスチギルおよびウンゲレミンを含む);NMDA受容体アンタゴニスト(非限定的に、例えば、メマンチンを含む);ムスカリン受容体アゴニスト(非限定的に、例えば、タルサクリジン、AF-102B、AF-267B (NGX-267)を含む);ニコチン受容体アゴニスト(非限定的に、例えば、イスプロニクリン(AZD-3480)を含む);ベータセクレターゼ阻害剤(非限定的に、例えば、ロジグリタゾンおよびピオグリタゾンを含むチアゾリジンジオンを含む);ガンマセクレターゼ阻害剤(非限定的に、例えば、MK-0752、E-2012、BMS-708163、PF-3084014、ベガセスタット(GSI-953)およびNIC5-15を含む);Aβ凝集阻害剤(非限定的に、例えば、クリオキノール(PBT1)、PBT2、トラミプロセート(ホモタウリン)、Scyllo-イノシトール(a.k.a.、scyllo-シクロヘキサンヘキサオール、AZD-103およびELND-005)、Aβ断片(非限定的に、例えば、バピノイゼマブを含む)による受動免疫療法、およびエピガロカテキン-3-没食子酸塩(EGCg)を含む);シクロオキシゲナーゼII阻害剤などの抗炎症剤;ビタミンEおよびギンコリドなどの抗酸化剤;免疫学的方法、例えばAβペプチドによる免疫化または抗Aβペプチド抗体の投与;スタチン;ならびに直接的または間接的な神経栄養剤、例えばCerebrolysin (商標)、AIT-082(Emilieu、2000、Arch. Neurol. 57:454頁)、ネトリン(Luorenco、2009、Cell Death Differ 16、655〜663頁)、Netrin模倣体、NGF、NGF模倣体、BDNFおよび将来の他の神経栄養剤、神経形成を促進する剤、例えば幹細胞療法および/または遺伝子療法。MCIおよび/またはADを含む、脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患を処置または予防するために、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよび/またはニメタゼパムと併用することが有益であるさらなる薬理学的剤が、例えばMangialascheら、Lancet Neurol (2010) 9:702〜16頁に記載されている。
特定の理論に束縛されることなく、化合物(例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよび/またはニメタゼパム)および/またはそのアナログは、非アミロイド形成経路によってAPPのプロセシングを促進し、および/またはアミロイド形成経路によってAPPのプロセシングを低減もしくは阻害すると考えられている。非アミロイド形成経路では、APPはAβ配列の中でα-セクレターゼによって先ず切断されて、APPsα外部ドメイン(「sAPPα」)を放出する。対照的に、β-セクレターゼがAβのアミノ末端でAPPを切断し、それによってAPPsβ外部ドメイン(「sAPPβ」)を放出するときに、アミロイド形成経路が開始される。非アミロイド形成およびアミロイド形成経路によるAPPプロセシングは当技術分野で公知であり、例えば、Xu, J Alzheimers Dis (2009) 16(2):211〜224頁およびDe Strooperら、Nat Rev Neurol (2010) 6(2):99〜107頁にレビューされている。
化合物および/またはそのアナログの阻害活性を実証するために用いることができる例示的なアッセイは、例えば、国際公開第00/17369号、国際公開第00/03819号および米国特許第5,942,400号および第5,744,346号に記載されている。そのようなアッセイは、無細胞インキュベーションで、または、α-セクレターゼおよび/もしくはβ-セクレターゼを発現する細胞とα-セクレターゼおよびβ-セクレターゼの切断部位を有するAPP基質を用いる細胞性インキュベーションで実施することができる。
相対的なα-セクレターゼ活性とβ-セクレターゼの活性、および/またはアミロイド形成性対非アミロイド形成性のAβオリゴマーを放出するAPPのプロセシングに対する対象の化合物の活性を評価するために、多くの細胞ベースのアッセイを用いることができる。化合物および/またはそのアナログの存在下または非存在下でのAPP基質とα-セクレターゼおよび/またはβ-セクレターゼ酵素との細胞内での接触は、化合物またはそのアナログのα-セクレターゼ促進活性および/またはβ-セクレターゼ阻害活性を実証するために用いることができる。好ましくは、化合物またはそのアナログの存在下でのアッセイは、阻害されない対照と比較して、β-セクレターゼ酵素活性の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%の阻害を提供する。他の実施形態では、化合物またはそのアナログの存在下でのアッセイは、化合物の存在しない対照アッセイと比較して、α-セクレターゼ酵素活性の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%の増加を提供する。
α-セクレターゼ活性および/またはβ-セクレターゼの相対的な活性、および/またはAβを放出するAPPのプロセシングに対する対象の化合物の活性を分析するために、様々な動物モデルを用いることができる。例えば、APP基質、α-セクレターゼおよび/またはβ-セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物は、化合物の阻害活性を実証するために用いることができる。特定のトランスジェニック動物モデルが、例えば、米国特許第5,877,399号;5,612,486号;5,387,742号;5,720,936号;5,850,003号;5,877,015号および5,811,633号、ならびにGanesら、1995、Nature 373:523頁に記載されている。ADの病態生理と関連する特徴を示す動物が好ましい。本明細書に記載されるトランスジェニックマウスへの化合物の投与は、化合物の阻害活性を実証するための代替方法を提供する。薬学的に有効な担体での、および適当な治療量で標的組織に到達する投与経路による化合物の投与も好ましい。
様々な実施形態では、処置の効果は、化合物(例えば、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオール、および/またはニメタゼパム)および/またはそのアナログの投与が開始される前の疾患のパラメーターのベースライン測定を、化合物またはアナログが投与された後の1時点または複数時点における同じパラメーターと比較することによって判定することができる。測定することができる1つの例示的なパラメーターは、APPプロセシングのバイオマーカー(例えば、ペプチドオリゴマー)である。そのようなバイオマーカーには、それらに限定されないが、血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液(CSF)の中の、sAPPα、p3(Aβ17〜42またはAβ17〜40)、sAPPβ、可溶性Aβ40、および/または可溶性Aβ42のレベルの増加である。sAPPαおよび/またはp3のレベルの増加ならびにsAPPβおよび/またはAPPneoのレベルの低下の検出は、処置が有効であることの指標である。逆に、sAPPαおよび/またはp3のレベルの低下、ならびに/あるいはsAPPβ、APPneo、タウまたはリン酸化タウ(pTau)のレベルの増加の検出は、処置が有効でないことの指標である。
以下の実施例は請求される発明を例示するために提供され、限定するためではない。
7W APPトランスフェクション細胞でのALPHALISA(登録商標)アッセイ
この実施例は、測定値sAPPα、Aβ42およびAPPneoのための実験的方法を提供する
J20 (PDAPPマウスモデル)初代培養神経細胞
この実施例は、初代培養神経細胞でのsAPPα、Aβ42およびAPPneoの測定のための実験的方法を提供する
マウス脳取り込みおよびバイオマーカー試験
この実施例は、PDAPPマウスモデルでの化合物の脳浸透ならびにsAPPα、Aβ40/42およびAPPneoに対する影響のin vivo測定のための実験的方法を提供する。
ALPHALISA分析:脳ホモジネートからのsAPPα(cat#: AL254C)、sAPPβ(cat#: AL232C)、Aβ40(cat#: AL275C)、Aβ42(cat#: AL276C)およびタウ(cat#: AL271C)を定量化するために、Perkin Elmer(PE)のALPHALISA (登録商標)キットを用いた。試料は、AlphaPlate-384(cat#: 6005350)に加えられる。受容体ビーズ抗体混合液の20マイクロリットル(μl)を、各5μlの脳脊髄液(CSF)試料に加え、室温で1時間インキュベートさせた。次に、25μlのドナービーズを加え、室温で30分間、暗所でインキュベートさせた。次にEnsPire 96ウェルプレートリーダー(Perkin-Elmer)で、蛍光を測定した。
トロピセトロン塩酸塩:マウスでの脳取り込み試験は、トロピセトロン塩酸塩が脳血管障壁をよく透過し、ピークの薬剤レベルで約3の脳/血漿比であることを実証した。5日間にわたる皮下(sc)経路による1キログラムにつき0.3ミリグラム(mpk)でのAPPトランスジェニック(Tg)マウスでの試験は、マウスの海馬(Hip)および嗅内皮質(ECx)でのsAPPαレベルの有意な増加、ならびにAβ40およびAβ42の両方のレベルの有意な低下をもたらす。トロピセトロンのこの用量は、正常な成人の1日5ミリグラムのヒト用量にほぼ同等である。結果を図4〜7に示す。
Claims (10)
- 哺乳動物におけるアミロイド形成過程を特徴とする軽度の認知障害(MCI)の症状の進行を遅らせるための医薬を製造するための、トロピセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の使用方法であって、
前記の進行を遅らせることが、MCI(軽度の認知障害)のアルツハイマー病への進行を遅らせるか又は予防することからなり、
前記医薬が、可溶性Aβ40のレベルのCSF(脳脊髄液)における低減、および/もしくはsAPPαのレベルのCSF(脳脊髄液)における増加をもたらすものである、使用方法。 - 哺乳動物において非アミロイド形成経路によりアミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングを促進するための医薬を製造するための、トロピセトロンもしくはその薬学的に許容される塩の使用方法であって、
前記の非アミロイド形成経路によりアミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングを促進することが、可溶性Aβ40のレベルのCSF(脳脊髄液)における低減、および/もしくはsAPPαのレベルのCSF(脳脊髄液)における増加をもたらすことからなる、使用方法。 - トロピセトロンの薬学的に許容される塩を用いる、請求項1又は2に記載の使用方法。
- トロピセトロンもしくはその薬学的に許容される塩が経口投与のための医薬に製剤化される、請求項1又は2に記載の使用方法。
- 前記薬学的に許容される塩がHCl塩である、請求項1又は2に記載の使用方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1又は2に記載の使用方法。
- 前記哺乳動物がアルツハイマー病を発症する危険がある、請求項1又は2に記載の使用方法。
- 前記哺乳動物がアルツハイマー病を有する家族性の危険を有する、請求項7に記載の使用方法。
- 前記哺乳動物が家族性アルツハイマー病(FAD)突然変異を有する、請求項7に記載の使用方法。
- 前記哺乳動物がAPOEε4対立遺伝子を有する、請求項7に記載の使用方法。
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